JP2002502384A - 生理学上の媒体中において低い溶解性を有するペプチドの薬剤組成物 - Google Patents
生理学上の媒体中において低い溶解性を有するペプチドの薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
a)有効成分として、水性生理学塩溶液中で溶解性の乏しいペプチド;b)非イオン性の芳香性の向水性の(hydrotropic)薬学上受容可能な作用薬;およびc)生理学上の水溶液を含む、薬剤組成物を記載する。
Description
【発明の詳細な説明】
生理学上の媒体中において低い溶解性を有するペプチドの薬剤組成物発明の技術分野
本発明は、
a)有効成分として、水性生理学塩溶液中で溶解性の乏しいペプチド;
b)非イオン性の芳香性の向水性の(hydrotropic)薬学上受容可能な作用薬;
および
c)生理学上の水溶液
を含む、薬剤組成物に関する。
本発明の好ましい態様によれば、ペプチド(a)はLHRH類似体またはGR
Fペプチドである。発明の背景
薬剤の注射可能な製剤の効果的な臨床上の性能を達成するために、生理学上の
媒体中の薬剤の溶解性を改良する必要がしばしばある。ペプチド薬剤は、疎水性
置換基の存在のために生理学上の媒体中においてしばしば溶解性が乏しい。
溶解性の問題は投与のための他のルートによる乏しい吸着にも通じ得て、そし
ていくつかの場合においては適切な溶解作用薬が他のルート、例えば経口または
経鼻による薬剤の吸着を助け得る。
生理学上の媒体中にてよほど乏しい溶解性のペプチド薬剤の例は、LHRH類
似体および成長ホルモン放出因子(GRF)ペプチドである。
黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRHまたはGnRH)は、視床下部によ
り放出されるデカペプチドであり、そしてLHおよびFSHの両者の放出を誘導
することができる。それは、以下の式:pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-
Pro-Gly-NH2を有する。
LHRHは下垂体ゴナドトロピンの分泌を刺激するかまたは有力な阻害剤であ
り得る。正確な拍動パターンにおいて投与される場合、LHRHは正常な循環性
ゴナドトロピン分泌を復帰させることができる。コンピューター化ポンプを用い
たLHRHの拍動性投与は、視床下部機能不全を伴う無排卵の女性において排卵
の誘発の良好な結果を伴って使用された。慢性に投与された場合、LHRHまた
はそのアゴニストはゴナドトロピン分泌の有力な阻害剤であることが証明され、
一時の(完全に可逆性の)ゴナドトロピン特異的な医学上の下垂体切除を提供す
る。
これまで、アゴニストまたはアンタゴニストの何れかとして機能できる幾千も
のLHRH類似体が合成された。受容体を占有することにより機能するLHRH
アンタゴニストを生成するためには、LHRH分子上のいくつかのアミノ酸を置
換する必要がある。アンタゴニストも、受容体への高い結合親和性を達成するた
めには正確なトポロジー特性を必要とする。最近合成されたLHRH類似体が多
数存在し、アミノ酸がいわゆる向水性相互作用可能な芳香性または他の官能基を
含む。ゴナドトロピンの即座の阻害を伴うLHRHアンタゴニストの使用は、治
療領域例えば避妊およびホルモン依存性障害の治療において有用となるかもしれ
ない。ホルモン依存性障害の場合、LHRHアゴニストにより生じる初期の刺激
性の時期は特に有利かもしれない。LHRH類似体に関する総説については、Ka
rten and Rivier,1986を参照されたい。
アンチド(antide)は特に有力なLHRHアンタゴニストであり、式、生物活
性および製造法は欧州特許377,665に記載されているとおりである。
出願人により実施された研究から、例えば、そのアンチドは0.9% NaCl
溶液(溶解性25μg/ml)または他の等張媒体、例えばリン酸緩衝塩溶液(
溶解性は16μg/mlであった)中で極めて低い溶解性を有する。アンチドの
以前の水性製剤は低い生物利用性および薬物速度論再現性を示した。これは、ア
ンチドが25μg/ml以上の濃度において注射部位に存在するからであり、例
えば、生理学上の媒体と接触した沈殿物の形成を導く。この沈殿物はゼラチン状
の性質を有し、薬剤吸着に有害作用を有し、出願人により実施された臨床調査の
とおりである。
水溶液中の他のゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストはゲル構造を形成
でき、そしてさらに、溶解性が溶液のpHの低下と共に上昇することが知られて
おり、分子のイオン化による(Cannon J.B,et al.,1995)。
GRF(ソマトレリンとも呼ばれる)は視床下部により放出されるペプチドで
あり、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進する。天然に生じるのは、4
4−、40−および37−アミノ酸ペプチドであり;44−アミノ酸はおそらく
より小さな形態に変換されるが、全てが活性であると報告され、最初の29アミ
ノ酸残基に活性が存在する。ヒトGRFの1−29アミノ酸配列に相当するペプ
チド[hGRF(1−29)]はセルモレリンとも呼ばれ、欧州特許EP 105 759に
おいて記載されたとおり組換えDNA技術により製造された。
セルモレリンは成長ホルモン不全の診断および治療のために酢酸塩の形態で使
用されてきた。
GRFは特定の成長ホルモン関連疾患の治療に治療上の価値がある。GHの放
出を刺激するためのGRFの使用は、長期間の骨の成長および蛋白質の同化を誘
導する生理学上の方法である。
GRFの天然形態が水溶液中における化学的分解を被り得て、まず8位のAsn
が低下した生物効力をもたらすことはよく知られている(Friedman et al.,1991
;Bongers et al.,1992)。
GRFに生じる主要な加水分解反応はpHに感受性であり、以下のように報告
された:pH4−6.5におけるAsp3の再構成、pH2.5−4.5におけるAsp3
−Ala4結合の開裂、pH7以上におけるAsn8の脱アミドおよび再構成(Feliz A.
M.,1991)。組み合わされた分解経路のために、不安定な水溶液GRFはpH4
−5の範囲でもっとも安定である。Bongersら(Bongers et al.,1992)は、p
Hが3以上に上昇すると共に、Asn8における脱アミド化が迅速に増加することを
示した。
様々な研究者は、化学的安定性を改良するために天然GRF配列へのアミノ酸
置換によりGRF類似体を作成した(セロノシンポジア米国、1996;Friedman,1
991)。修飾は、安定性を改良して生物活性を保持するための効果的な手段であり
うるが、変更された免疫原性のために不所望であってよく、成長ホルモン欠損の
ような慢性治療の問題となりうる。
特定の場合において、蛋白質溶液への芳香性作用薬の添加は溶解性に負の作用
をもたらすことができ、沈殿を生じることが刊行物から知られている。例えば、
芳香性作用薬を組換えヒト成長ホルモン(rhGH)に接触させた場合、立体構
造の変化および変性が生じ、rhGH凝集物の形成をもたらした。(Maa Y.F.
and Hsu C.C.,1996)。さらに、これが一般的な現象ではなかったことを示すた
め、芳香性アミノ酸誘導体が溶解性を改良して成長ホルモンの吸着を増強したこ
とを示した(Leone Bay A,et al.,1996)。
ニコチンアミドは、向水性可溶化とも呼ばれる電荷転送複合体化のプロセスに
より慣用の薬学化合物(即ち、分子量1000ドルトン未満の非ペプチド)を可
溶化したと報告した。このプロセスは可溶化作用薬の芳香性官能基と薬剤分子上
の芳香性または他の適切な官能基の相互作用によりもたらされるかもしれない。
例えば、Rasool et al.,1991を参照されたい。
しかしながら、出願人は、相当するデータを実験部門において本明細書におい
て報告するとおり、向水性機構により相互作用しうる芳香性官能基例えばベンゾ
エートまたはサリチレートを含む他の分子が塩溶液中でLHRH類似体(アンチ
ド)の可溶性においてマイナーな改良しかもたらさないことを見いだした。
欧州特許出願0 649 655は、有用な注射可能な形態を生成するためにニコチン
アミドを用いた水不溶性抗潰瘍薬剤の可溶化を記載する。活性モイエティの有力
な誘導体の多くが請求されたが、しかしながら、改良された効率を証明するイン
ビボのデータは提示されなかった。
PCT出願WO 96/10417は、低血糖効果の作用の迅速な開始を達成するため
にAspB28ヒトインスリンおよびニコチンアミドとの同時投与を記載する。請求さ
れたニコチンアミド濃度範囲は、0.01から1M(0.1−12% w/w)であっ
たが、好ましくは0.05から0.5Mであった。該書類は、ブタにおけるインビ
ボ研究の間の速い吸着に関する証拠を与えるが、しかしながら、改良された吸着
が生じる機構には立ち向かわず、よって、一般化できる教示はこの書類からは引
き出され得ない。発明の記載
非イオン性芳香性向水性作用薬を、水性生理学上塩溶液中で通常は低い溶解性
のペプチド薬剤水溶液に加えると、その溶解性が増加してその結果の薬剤組成物
が優秀な安定性を示すことがわかった。
特に、ニコチンアミドをアンチドの塩溶液(0.9% NaCl)に加えると、
該分子がこの薬剤の溶解性を促進できることがわかった。以下に示すとおり、可
溶化したアンチドの最終濃度は加えられたアンチドの濃度に依存性であり、そし
て増加したニコチンアミド濃度と共に指数的に増加する。ゴナドトロピン放出ホ
ルモンアンタゴニストの溶解性は溶液のpHが低下するにつれて上昇することが
知られているが、しかしながら、アンチドに関して本明細書に報告されたデータ
は、増加した溶解性がpHの作用によらないことを示す。さらに、ニコチンアミ
ドも純粋な水性環境においてはアンチドの溶解性を増大できることがわかった。
よって、本発明の主な目的は、
a)有効成分として、水性生理学塩溶液中で溶解性の乏しいペプチド;
b)非イオン性の芳香性の向水性の薬学上受容可能な作用薬;および
c)生理学上の水溶液
を含む薬剤組成物を提供することである。
ペプチド活性成分は、LHRH類似体または成長ホルモン放出因子(GRF)
ペプチドであることができる。好ましくは、LHRH類似体はアンタゴニストで
ある。より好ましくは、それはアンチド、hGRFまたはそのPEG配合体であ
る。
本発明によれば、用語「hGRF」は、あらゆるヒトGRFペプチドを包含す
ることを意図し、特に1−44、1−40、1−29ペプチドおよびその相当す
るアミド(それらの末端において−NH2を含む)に関する。それらは全て市販の
化合物である。好ましいhGRFはhGRF(1−29)−NH2である。実施例
にて用いられたGRFペプチドは、「材料」の段落において特定された市販物で
ある。
hGRF水溶液へのニコチンアミドの添加はAsn8および付加的な分解産物のア
ミド化速度を減じることができることも発見され、全ては現在同定できた。Asn8
は水溶液中で分解して以下の分解産物:α-Asp8,β-Asp8およびスクシニミジル
-Asn8を形成できる。
GRFが非水性溶媒中に溶解できること、および溶液中で水の活性の必然の低
下によりAsn8位において脱アミド化が妨害されることも発見された。GRFがプ
ロピレングリコール(PG)中に溶解した場合、別の(完全に特性決定されてい
ない)分解経路が生じることもわかった。非水性溶媒、例えばPGへのニコチン
アミドの取り込みにより、これらの付加的な産物のいくつかの形成速度が低下す
ることもわかった。
適切な薬学上受容可能な非イオン性芳香性向水性作用薬の非限定リストは、ニ
コチンアミド、ニコチン酸、安息香酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、アスコルビ
ン酸、ヒスチジン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、クレゾール
、フェノール、キサンチン、ピロリドキシン、葉酸、サッカリンを含む。上記化
合物の任意の非イオン性誘導体も本発明の目的のために適用可能である。ニコチ
ンアミドが好ましい。
ニコチンアミドは薬剤生成物においてビタミンBの共通に使用される源であり
、主に経口ルートによるが注射によっても投与される。1日あたり500mgま
での投薬量(分割投薬量において)が薦められ、例えば、Martindaleを参照され
たい。
生理学上の水溶液は、等量塩溶液またはリン酸緩衝塩溶液または生理学上の媒
体として、同じ張度を有する無機塩を含むあらゆる適切な溶液でありうる。
本発明の組成物はあらゆる投与ルート、例えば、経口、非経口、経鼻または肺
動脈注射に関して適切で有り得る。それらは、流体の形態並びに均質混合物とし
ての固体の形態でありうる(例えば、以下のスプレー乾燥、凍結乾燥等)。それら
は、例えば(しかし限定ではない)、固体投薬形態、例えば経口投与のためのゼラ
チンカプセルまたは経鼻あるいは肺動脈吸入のために製剤化され得る。他の薬学
上受容可能な投薬形態は懸濁液、乳濁液、マイクロエマルジョン、超微粉砕粉末
、溶液、座剤、膣座剤、小球、微小球、移植等を用いることができ、それにより
ペプチド薬剤の吸着または安定性が非イオン性向水性作用薬との組み合わせによ
り改良される。経口ミクロエマルジョンは特に好ましい投与形態である。
よって、本発明の組成物は凍結乾燥もできて再構成可能であり、そしてさらに
一つまたは複数の安定化剤並びに一つまたは複数の薬学上受容可能な賦形剤を含
む。
注射可能な組成物のための例示の組成範囲は以下のとおりである:
アンチドまたはhGRF 0.1−20.0mg
ニコチンアミド 10−300mg
プロピレングリコール 0−800mg
水性相、q.s. 1.0ml。
本出願において使用される用語「ペプチド」は2つまたはそれ以上のアミノ酸
により構成されたあらゆる化合物を意味する。その中で、一つのアミノ酸のアミ
ノ(NH2)基は他方のカルボキシル(COOH)基に接続し、ペプチド結合を形成す
る。そのようなアミノ酸は天然に生じるか、化学合成するかまたは修飾すること
ができる。本発明によるペプチドは一般的に100アミノ酸までである。好まし
くは50までであり、より好ましくは20までである。
本出願において使用される用語「水性の生理学上の塩溶液中の低い溶解性」は
、そのような溶液中において室温にて酸または塩基の添加なしにペプチドが<1
mg/mlの溶解性を示すこと、および/または水性の生理学上の塩溶液におけ
る溶解性が同じ条件下で水のみにおける溶解性よりも1桁以上低いことを意味す
る。
本発明は以下の実施例により今記載され、本発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。実施例は本明細書において以下に特定された図面を参照する
ことになる。図面の簡単な説明
図1:0.9% NaCl溶液中のアンチド溶解性対ニコチンアミド濃度が報告さ
れる。セミログプロットは、アンチドの溶解性は存在するニコチンアミドの濃度
と対数関係にあることを示す。このプロフィールの直線性は重要であり、希釈効
果が正確であると考えることを可能にし、また、平衡溶解性がこれらの溶液中の
薬剤に関して到達したことも示す。実施例
材料
アンチドバルク(Bachem)、バッチ8901および9001
hGRF(1−29)-NH2(Bachem)、バッチ1299201および129
9202
ダルベッコのリン酸緩衝塩溶液(シグマ,D−8537)
塩酸ヒスチジン(メルク、1.04351−生化学グレード)
ニコチンアミド(フルカ、72345)、USPグレード
フェニルアラニン(メルク、7256)−生化学グレード
安息香酸ナトリウム(メルク、6290)、Ph.Eur/NFグレード
サリチル酸ナトリウム(シグマ、S−3007)−一般目的用試薬、35H12
07
塩酸チアミン(メルク8181)−生化学グレード
ゴムストッパー、ブチルゴム(Pharmagummi,art.1779 W
1816grey)
3mlバイアルDIN2RガラスタイプI(Nuova Ompi)
用いられた他の全ての試薬は、他に特定しない限り「分析用グレード」である。
装置
以下の装置を用いた:
・メルクヒタチHPLCシステム(L−6200ポンプ、L−4250検出器、
AS−2000A)
・水HPLCシステム(626ポンプ、600S制御器、994検出器、717
自動サンプル器、NEC PC,マキシマベースラインソフトウエア)
・フリーズドライヤー(エドワード、リオフレックスmod.06およびmod.
04)
アンチドの分析方法
RP−HPLC勾配溶出、C−18(例えば、Vydac 218 TP54,
250X4.6cm)カラム。215nmにおけるUV検出、注射体積15μl
、移動相A:pH4.5リン酸バッファー(0.1M),移動相B:アセトニトリ
ル、流速=1.0ml/分、稼働速度=23分。100μg/mlの外部標準溶
液濃度を、分析の間注入した。勾配は77%A,23%Bから52%A、48%
Bを30分間であった。
hGRFの分析方法
RP−HPLC法は、以下の分解産物を識別することができるGRF(1−2
9)-NH2分析に関して開発された。
酸化した:Met27において
遊離酸:GRF(1−29)OH
デスアミド:α-Asp8,β-Asp8およびスクシニミジル-Asn8
アセチル化:アセチルTyr1
異性体化:β-Asp3およびスクシニミジル-Asp3
末端削除:hGRF(4−29)-NH2,GRF(9−29)-NH2。
この方法は、4°および40℃の保存の間における多くのhGRF溶液の化学
純度を測定するために用い、以下の表に示されるとおりである。
条件はアンチドの条件と類似であり、ACN/H2Oからなる移動相を用い、リン酸
バッファーに代えてTFAを用いた。勾配は60分間にわたり操作して全部で8
0分間稼働した。
水溶液中のアンチドの安定性
−20℃、4℃、25℃および40℃における:0.1mg/mlアンチド溶
液の予備の安定性試験を実施することにより、pH2,3および4におけるそれ
らの安定性を評価した。0.1mg/mlの溶液は水中にアンチドを溶解するこ
とにより調製して0.01M塩酸を用いてpHを調節した。
水溶液中のhGRF安定性
ニコチンアミドを取り込んだ2.0mg/ml,5.0mg/mlおよび10.
0mg/mlのhGRF水溶液の4℃および40℃における安定性試験を実施す
ることにより、pH7.5におけるそれらの安定性を評価した。プロピレングリ
コールの添加の効果も評価した。
アンチドの溶解性の研究
溶解性研究を実施して、以下の効果を研究した:
・pH(酢酸または塩酸の何れかにより溶液を酸性化した)
・向水性作用薬(ニコチンアミド、サッカリンナトリウム、サリチル酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、塩酸ヒスチジン、塩酸チアミン、フェニルアラニン)
。
これらの研究において用いられた塩溶液は0.9%塩化ナトリウム溶液に相当
する。
以前の研究の結果に基づいて、過剰なアンチドを試験溶液に加え、視覚観察す
ることにより、25℃における一晩の平衡化後溶解性を評価した。視覚分析後に
、多くの溶液を、上記RP−HPLC法を用いた濾過(0.45μmフィルター
)および適切な希釈による溶解性の定量測定のために選択した。
hGRFの溶解性の研究
溶解性研究を実施して、hGRFの溶解性に対する塩溶液およびpH7リン酸
バッファーの効果を研究した。
溶解したhGRFの量の定量はHPLCによる希釈および分析の前に0.45
μmフィルターを通して平衡化溶液を濾過することにより実施した。
アンチド凍結乾燥製剤の製造
アンチド/ニコチンアミド凍結乾燥生成物の50のバイアルを以下のとおりに
製造した:
1)0.7gの酢酸アンチド(乾燥粉末として表される)を秤量し、3.5mgの
マニトールを秤量して、注射可能なように約50mlの水を加える(WFI)
2)穏やかな撹拌により両材料を溶液に入れる
3)WFIにより最終秤量70gにする
4)溶液1mlをバイアルに入れる
5)凍結乾燥サイクル。
生成物を室温に負荷する。
生成物を−40℃にして1.5時間維持し、そして次に真空を適用する。
2時間の初期乾燥を実施する。
棚の温度を+20℃に上げて16時間維持する。
棚の温度を+40℃に上げて5時間維持して完了する。結果と考察
水溶液中のアンチドの安定性
希釈塩酸を用いてpH2,3および4に調節し、そして−20℃、+4℃、+
25℃および+40℃において保存した、0.1mg/mlのアンチド溶液の3
カ月の安定性試験を表1および2に示す。分解のパーセンテージは観察された精
製値により定義されるとおり、pHの低下と共に増加した。pHが4より低い場
合、−20℃における保存が生成物の安定性に対して負に影響したことも観察さ
れた。
アンチドの溶解性の研究pHの効果
表3から7は、注射可能な水中のアンチド(WFI)、HClまたは酢酸により
酸性化されたWFI、塩溶液および酢酸により酸性化された塩溶液の、溶解性の
挙動に関する情報を得るために収集された観察結果を要約する。以前の結果と合
致して、pHの低下と共にアンチドの溶解性は増加した。
表3において、溶液中の酢酸アンチドの天然のpHは溶解した量に依存して4
.4から5.0である。アンチドは1.0mg/mlの濃度において水に容易に溶
解し得るが、しかしながら、さらなる酸性化無しには、溶解性の限度は8.1m
g/mlになることがわかった。溶液がゲル化した場合、pHは測定されなかっ
た。
アンチドを50mg/mlにおいて、塩酸によりpH3.0に調節した水に添
加した場合、ゲルが形成されて、部分的な溶解性が示唆された。これらの結果に
基づくと、この濃度において溶液を完全に溶解するためにはさらに酸を加える必
要がある。
表4および5は、顕著な量の酢酸が水中のアンチドを効果的に可溶化しなかっ
たことを示す。0.33M溶液に等しいと考えられる水中の2%酢酸の添加が(注
射可能な目的のために過度に濃縮されたと見なされる)、10から20mg/m
lのアンチドを効果的に可溶化したことがわかった。
1%酢酸への5mg/mlアンチドの添加は塩溶液の存在下でpH3.12の
溶液を与えた。乳光のまま残った溶液は、薬剤可溶性が5mg/mlであったこ
とを示し;正確な量は定量されなかった(表6)。
表7は、塩溶液中10mg/mlの濃度のアンチドが4%酢酸を用いてpHの
低下を達成した場合pH3.0または4.6において不溶であったことを示す。溶
液を調製したときにこのpHを測定して、その後、ゲルが徐々に形成されたこと
から、薬剤の部分的な可溶性が示唆される。pH3.0においては、塩溶液中の
薬剤の可溶性は、この溶液に関して自然pHが5.04において0.025mg/
m1の値に比較して、2.2mg/mlであることがわかった。アンチド可溶性に対する向水性可溶化作用薬の効果
異なる向水性作用薬(1.5%および15%w/w)の塩溶液の効果も評価し
て、表8および9に記載する。ニコチンアミドおよび塩酸チアミンがもっとも効
果的な可溶化作用薬であることが証明された。
表8は、薬剤の添加前に測定されたとおりに溶液のpHに関して選択された向
水性作用薬の低濃度(1.5% w/w)の効果を示すが、しかしながら、それらは
、塩溶液中10mg/mlのレベルにおいてはアンチドを可溶化することに効果
的でなかった。
表8に記載された実験を、低濃度の薬剤および高濃度の向水性作用薬を表9に
記載されるとおり用いて繰り返した。溶解したアンチドの量を定量する際、ニコ
チンアミドはアンチドのための極めて良好な可溶化作用薬であったことがわかり
、pH5.8において15%/ニコチンアミド/塩溶液中に3.3mg/ml溶解
した。塩酸チアミンも塩溶液中でアンチドを顕著な量溶解し、15% w/w塩溶液
中で3.0mg/ml溶解した。この場合、しかしながら、チアミンの酸塩によ
り引き起こされる酸性化はpHの3.3の実質上の低下を引き起こし、そして可
溶化粉末はこの溶液の酸性度に大きく依存した。イオン性向水性作用薬は塩溶液
中で良好なアンチドの可溶化をもたらさなかった。ニコチンアミド
塩溶液中におけるアンチドに対するニコチンアミドの効果を確認するため、お
よび使用のためのもっとも効果的な濃度を確立するため、さらに調査を実施した
。アンチドの溶解性に対するニコチンアミドの濃度の効果は、表10に示され、
塩溶液中の20%のニコチンアミドが8.5mg/mlのアンチドの可溶化を可
能にしたことがわかった。
これらの結果は、図1においてグラフにより示す。セミログプロットは、アン
チドの可溶性が存在するニコチンアミドの濃度に対数関係にあることを示す。希
釈効果が正確であると考えることを可能にし、そして平衡可溶性がこれらの溶液
中の該薬剤に関して達成されたことを示すとおり、このプロフィールの直線性は
重要である。
ニコチンアミドはアンチドのための極めて良好な可溶化作用薬であることが証
明されたので、ニコチンアミドとアンチドの間の化学的適合性を実証するために
さらなる研究に着手した。異なる濃度比におけるアンチドとニコチンアミドの4
つの製剤をpH5に調節して調製して、3カ月間+40℃、+25℃および+4
℃において試験した。安定性のデータは表11に報告される。
沈殿形成と共に増加する粘度を、10mg/mlアンチドおよび5%ニコチン
アミドを含む製剤について1週後の+40℃および+25℃において観察し;+
4℃において保存したサンプルに関しては変化が観察されなかった。これは、ニ
コチンアミド/塩溶液中のアンチドの溶解性が温度の上昇と共に減じられたこと
を示唆した。3カ月後の該製剤において化学的分解は観察されなかったことから
、調査された比率においては上記2つの物質の間には化学的不適合性はなかった
ことが示唆される。アンチドのクロマトグラフィーのトレースは、標準物のトレ
ースと同一であり、3.2分の保持時間において出現した初期溶出ニコチンアミ
ドの付加を伴った。
注射後のアンチドを可溶化するのに必要なニコチンアミドの量は、ニコチンア
ミドの等張濃度である4.5%より大きくてよい。よって、注射後、血管外の部
位において、体液が浸透圧バランスを調節するために再平衡化するはずであり、
可溶化作用薬の希釈をもたらす。起こり得る注射製剤の希釈の可能性の模擬の努
力において、リン酸バッファー溶液(PBS)中にアンチドとニコチンアミドを
含む製剤の希釈の効果を以下のインビトロ実験により研究した。PBSの添加に
よりニコチンアミド濃度を5%にした希釈液を作成した。1から5mg/mlの
濃度のアンチド溶液を15%ニコチンアミド/WFI中に調製して、係数3によ
りPBS中に希釈した。3時間観察を実施し、PBS中の希釈の効果を表12に
示す。
結果は、これらのシステムにおけるアンチドの測定された可溶性と良好に合致
し、表10に報告され、塩溶液中の5%ニコチンアミドの溶液が約0.5mg/
mlのアンチドを可溶化できる。データは、例えば15%ニコチンアミド中の2
mg/ml溶液のアンチド溶液を調製することにより、体液中にてアンチドの僅
かに飽和した溶液を生成することが可能であることを示す。5%への希釈に際し
て、これは、上記報告された研究の間に溶液中に残った0.67mg/mlのア
ンチドを含むはずである。
よって、例えば15%ニコチンアミドおよび2mg/mlアンチドあるいは5
%ニコチンアミドおよび0.5mg/mlニコチンアミドを含む適切な製剤は、
投与後に注射部位において沈殿を減らすかもしれない。他の適切な製剤、例えば
上記の製剤は、図1における可溶性プロフィールから決定でき、そして本発明に
従
えば好ましい。
上記実施例の結果として、アンチドは非イオン性向水性化合物である多くの作
用薬により効果的に可溶化でき、一方、イオン化された種の添加は水性溶解性を
減じる。アンチドの溶解性はpHを低下させると共に増加し、一方、アンチドの
化学安定性はpHがpH4以下に減じられると、低下する。
ニコチンアミドの存在下ではアンチドが化学的に安定なまま残ることもわかっ
た。
hGRFの可溶化の研究
hGRFの溶解性は25℃において水対塩溶液(平衡に達するまで1週間保存
した)および5日間保存したPBS中で測定した。溶解性は
WFI >1mg/ml
0.9% NaCl 0.042mg/ml
PBS 0.032mg/ml
であった。
40℃において1週間保存後、以下の溶解性を観察した:
0.9% NaCl 0.097mg/ml
0.9% NaCl +5%ニコチンアミド 0.875mg/ml。
hGRF溶液(5および20mg/ml)をpH3.0に調節した水中にて調
製して5%または20%ニコチンアミドを加えた。pHを増加させることにより
、hGRF沈殿のポイントを測定した。結果は、高いpHでさえもhGRFを可
溶化するニコチンアミドの能力を証明する。結果は表13に報告する。
水溶液中のhGRFの安定性
hGRFの水溶液へのニコチンアミドの取り込みにより、この作用薬がこのペ
プチドの化学的分解を劇的に減じる能力も有することが発見された。GRFは水
溶液中で脱アミド化を通して迅速に分解することは知られており、その速度はp
Hを4−5の領域以上に増加させることにより増加する。hGRFの水溶液を、
0、5または20%ニコチンアミドの何れかを含む、pH7.5に調節した水中
に調製し、4℃および40℃において12週間保存した。
表14および15に提示するデータは、脱アミド化速度がニコチンアミドの存
在により実質上減じられ、特にhGRF中の8位のアスパラギンにおける脱アミ
ド化が減じられ、低温において溶液はより安定であった。
脱アミド化が溶液中で起こるので、水の活性は分解速度を律する重要な因子で
ある。よって、hGRFはプロピレングリコールに溶解性であるから、脱アミド
化反応に対する効果を理解するために、この溶媒中の溶液におけるhGRFの安
定性を研究した。
表16および17に提示したデータは、8位におけるアスパラギンにおける脱
アミド化を通した分解がこの溶液においては極めて低く減じられたことを示す。
データは、プロピレングリコールに溶解したhGRFがまだ完全に決定されてい
ない経路による実質的な分解を示し、用いられたクロマトグラフィー条件下でh
GRFに関する主要なピーク後に溶出するピークとして莫大な新規分解産物を形
成することも示す。
プロピレングリコールに溶解したhGRF溶液に対するニコチンアミドの添加
がこれらの分解産物のレベルの実質上の低下を引き起こすことが、データから明
らかに観察できる。分解速度は温度により再び影響され、4℃の溶液は40℃よ
りも安定であった。
hGRFの水溶液中のニコチンアミドおよびプロピレングリコール両者の混合
の効果を評価するために、10mgのhGRFを60%プロピレングリコールお
よび20%ニコチンアミド含有溶液に溶解して、pH7.5に調節した水で体積
を上げた。
表18、19及び20に提示するデータは、8位のアスパラギンにおける脱ア
ミドによる分解がこの溶液において極めて低いレベルに減じられ、そして4℃に
おいて分解速度が薬学上の応用のためには十分に低いと考えられたことを示す。
これらのデータは、ニコチンアミドの使用およびプロピレングリコールの取り
込みによるhGRFの水溶液の安定化を示す。異なる薬学上の応用のためには、
上記組成物は最適化できること、または他の非水性溶媒を用いて水の活性を減じ
ることができることが考えられる。
しかしながら、ニコチンアミドの安定化作用は効果的な薬学上の性能のために
必要である。
表1
pH2,3および4における0.1mg/mlアンチド溶液の安定性;
Temp=+4℃および−20℃
表2
pH2,3および4における0.1mg/mlアンチド溶液の安定性;
Temp=+25℃および+40℃ 表3
WFI中のアンチドの溶解性
表4
WFI+4%酢酸中のアンチドの溶解性
表5
WFI+2%酢酸中のアンチドの溶解性
表6
WFI+1%酢酸中のアンチドの溶解性 表7
塩溶液中のアンチドの溶解性に対するpHの効果
表8
塩溶液中のアンチドの溶解性に対する1.5%向水性作用薬の効果
表9
塩溶液中のアンチドの溶解性に対する15%向水性作用薬の効果
表10
塩溶液中のアンチドの溶解性に対するニコチンアミドの効果
表11
4℃、25℃および40℃におけるニコチンアミド/アンチド製剤の安定性
表12
PBS中のアンチド/15%w/wニコチンアミド溶液の1:3希釈の効果
表13
水性ニコチンアミド溶液中のhGRF溶解性
説明(表1−13における略語)
ND=測定せず;W=週;Temp=温度;WFI=注射可能な水、
Ant.=アンチド、nic.=ニコチンアミド
表14
pH7.5に調節されたGRF(2mg/ml)+ニコチンアミド溶液に関する+40℃の安定性
表15
pH7.5に調節されたGRF(2mg/ml)+ニコチンアミド溶液に関する+4℃の安定性説明(表14−15における略語)
nr=分析せず。Succ-D3+Asp8はオーバーラップするピークとして溶出されるかも
しれない。
?=ピークの正体を確認するためにさらに特性決定を必要とする。
rtr=保持時間比
表16
pH7.5に調節されたGRF(5mg/ml)プロピレングリコール
+ニコチンアミド溶液に関する+4℃の安定性 表17
pH7.5に調節されたGRF(5mg/ml)プロピレングリコール
+ニコチンアミド溶液に関する+40℃の安定性 n=クロマトグラムにおいて生じた付加的なピークの数。
表18
pH7.5に調節されたGRF(10mg/ml)60%プロピレングリコール
+20%ニコチンアミド、20%H2Oに関する+4℃の安定性
クロマトグラフィーピークエリア(%)
表19
pH7.5に調節されたGRF(10mg/ml)60%プロピレングリコール
+20%ニコチンアミド、20%H2Oに関する+25℃の安定性
クロマトグラフィーピークエリア(%)
表20
pH7.5に調節されたGRF(10mg/ml)60%プロピレングリコール
+20%ニコチンアミド、20%H2Oに関する+40℃の安定性
クロマトグラフィーピークエリア(%)
(Succ-D3+Asp8は単一の未解析ピークとして溶出するかもしれない)
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SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,U
Z,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.a)有効成分として、水性生理学塩溶液中で溶解性の乏しいペプチド; b)非イオン性芳香性向水性薬学上受容可能な作用薬;および c)生理学上の水溶液 を含む、薬剤組成物。 2.ペプチド(a)がhGRFである、請求項1記載の薬剤組成物。 3.ペプチド(a)がLHRHアンタゴニストである、請求項1または2記載 の薬剤組成物。 4.ペプチド(a)がアンチドまたはヒトGRFである、請求項1乃至3の何 れか1項記載の薬剤組成物。 5.非イオン性芳香性向水性作用薬が、ニコチンアミド、ニコチン酸、安息香 酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、ヒスチジン、トリプトファン 、フェニルアラニン、チロシン、クレゾール、フェノール、キサンチン、ピロリ ドキシン、葉酸、サッカリン並びにそれらの非イオン性誘導体からなる群から選 択される、請求項1乃至4の何れか1項記載の薬剤組成物。 6.非イオン性芳香性向水性作用薬がニコチンアミドである、請求項1乃至5 の何れか1項記載の薬剤組成物。 7.凍結乾燥されて、再構成可能であり、そしてさらに一つまたは複数の安定 化作用薬を含む、請求項1乃至6の何れか1項記載の薬剤組成物。 8.プロピレングリコールをさらに含む、請求項1乃至7の何れか1項記載の 薬剤組成物。 9.非経口、経口、経鼻または肺動脈内投与経路に適切な、請求項1乃至8の 何れか1項記載の薬剤組成物。 10.さらに、一つまたは複数の薬学上受容可能な賦形剤を含む、請求項1乃 至9の何れか1項記載の薬剤組成物。 11.注射に適切な、請求項1乃至10の何れか1項記載の薬剤組成物。 12.アンチドまたはhGRF 0.1−20.0mg ニコチンアミド 10−300mg プロピレングリコール 0−800mg 水性相、q.s. 1.0ml の範囲の組成を有する、請求項10記載の薬剤組成物。
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