BG64668B1 - Фармацевтични състави на пептиди, притежаващи малка разтворимост във физиологична среда - Google Patents
Фармацевтични състави на пептиди, притежаващи малка разтворимост във физиологична среда Download PDFInfo
- Publication number
- BG64668B1 BG64668B1 BG103884A BG10388499A BG64668B1 BG 64668 B1 BG64668 B1 BG 64668B1 BG 103884 A BG103884 A BG 103884A BG 10388499 A BG10388499 A BG 10388499A BG 64668 B1 BG64668 B1 BG 64668B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- antide
- nicotinamide
- solubility
- peptide
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 131
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 75
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 75
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 65
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 65
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 65
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 41
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 7
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 claims 1
- KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N nicotianamine Natural products OC(=O)C(N)CCNC(C(O)=O)CCN1CCC1C(O)=O KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 abstract description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- -1 thyrosine Chemical compound 0.000 abstract description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 abstract description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 abstract description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 abstract description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 abstract description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 abstract description 2
- PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-4-methylphenol Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1O PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 abstract 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 9
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 description 3
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N chembl440262 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018548 hypothalamic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N somatorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002090 somatorelin Drugs 0.000 description 1
- 108010056001 somatotropin releasing hormone (1-29) Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, включващи: а) пептид, слабо разтворим във воден физиологичен солев разтвор, като активна съставка; б) нейоногенно хидротропно фармацевтично приемливо средство и в) физиологичен воден разтвор, в който пептидът (а) е LHRH аналог или GRF пептид и нейоногенното ароматно хидротропно средство (б) е подбрано от никотинамид, никотинова киселина, бензоенакиселина, салицилова киселина, гентизинова киселина, аскорбинова киселина, хистидин, триптофан, фенилаланин, тирозин, креозол, фенол, ксантини, пиродоксин, фолиева киселина, захарин, както и до техните нейоногенни производни.
Description
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, включващи:
а) пептид, слабо разтворим във воден физиологичен солев разтвор, като активна съставка;
б) нейоногенно хидротропно фармацевтично приемливо средство и
в) физиологичен воден разтвор.
Съгласно предпочитано изпълнение на изобретението пептидьт (а) е LHRH аналог или GRF пептид.
Предшестващо състояние на техниката
Често е необходимо да се подобри разтворимостта на лекарство във физиологична среда с оглед да се постигне ефективен клиничен ефект на инжекционните формулировки на лекарството. Пептидните лекарства са често трудно разтворими във физиологична среда, благодарение на присъствието на хидрофобни заместители.
Проблеми с разтворимостта могат също така да доведат до лошо абсорбиране при другите начини на приложение и в някои случаи подходящи солюбилизиращи средства могат да подпомогнат абсорбцията на лекарството в такива случаи, например при приложение през устата или носа.
Примери на пептидни лекарства, които са трудно разтворими във физиологична среда, са LHRH аналози и пептиди, освобождаващи растежен хормон фактори (GRF).
Хормонът, освобождаващ лутеинизиращия хормон (LHRH или GnRH), е един декапептид, отделян от хипоталамуса и способен да индуцира освобождаването и на двата LH и FSH. Той има следната формула: nnpoGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu Arg - Pro - Gly -NHj.
LHRH може или да стимулира хипофизната гонадотропна секреция или да е силен инхибитор. Когато се прилага с прецизно пулсиране, LHRH може да възстанови нормалната гонадотропинова секреция. Прилагане чрез пулсиране на LHRH, използвайки компютризирана помпа, дава добри резултати при индуциране на овулация при неовулиращи жени с хипоталамусна дисфункция. Когато се прилага хронично, LHRH или негови агонисти показват, че са силни инхибитори на гонадотропната секреция, осигуряващи временна (напълно обратима) гонаСинтезирани са хиляди LHRH аналози, които могат да действат или като агонисти или като антагонисти. С оглед да се произведат LHRH антагонисти, които действат чрез рецепторно завладяване, е необходимо да се заместят няколко аминокиселини в молекулата на LHRH. Антагонистите също изискват прецизни топологични характеристики, за да постигнат висок свързващ афинитет към рецептора. Има множество синтезирани напоследък LHRH аналози, в които аминокиселини съдържат ароматни или други функционални групи, способни на така наречено хидротропично взаимодействие. Използването на LHRH антагонисти с тяхното непосредствено инхибиране на гонадотрофиново освобождаване, може да се прилага в лечебни области, като противозачатъчно средство и при лечението на хормонзависещи смущения. В случай на хормонзависещи тумори, избягвайки първоначалната стимулираща фаза, предизвикана от LHRH, агонистите могат да са особено полезни. За преглед на LHRH аналозите виж Karten and River, 1986.
Антид е особено силен LHRH антагонист, с формула, биологична активност и методи за получаване, както са описани в ЕР патент 377 665.
От проведени от заявителите изследвания се оказва например, че антид има много слаба разтворимост в 0.9 % NaCl разтвор (разтворимост 25 pg/ml) или в други изотонични среди като фосфатно буфериран физиологичен разтвор (разтворимост 16 pg/ml). По-раншни водни формулировки на антид показват много слаба биодостъпност и фармакокинетична вьзпроизводимост. Това се дължи на антид, присъстващ например на мястото на инжектиране в концентрация над 25 pg/ml, което води до образуването на утайка при контакт с физиологичната среда. Тази утайка може да бъде по характер желатинообразна и има вреден ефект върху абсорбирането на лекарството, както се вижда от проведените от заявителя клинични изследвания.
Други гонадотрофин освобождаващи хормонални антагонисти могат да образуват във водни разтвори гелни структури и в допълнение, известно е, че благодарение на увеличено йонизиране на молекулата разтворимостта се увеличава с намаляване на pH на разтвора (Cannon I. В., et al., J. Pharm., Sci., 84,953-958,1995).
GRF (също наречен Somatorelin) е секретиран от хипоталамуса пептид, който предизвиква освобождаването на растежен хормон от предната хипофиза. Естествено той се среща като 44-, 40- и 37аминокиселинни пептиди; 44-аминокиселинната форма може вероятно да се превърне в по-малки форми, но за всички е докладвано, че са активни, като активността е присъща на първите 29 аминокиселинни остатъци. Пептид, отговарящ на 1-29 аминокиселинни последователности на човешки GRF [hGRF( 1-29)], наречен също серморелин (Sermorelin), е получен чрез рекомбинантна ДНК технология, както е описано в ЕР 105 759.
Серморелин е използван под формата на ацетат за диагностика и лечение на недостиг на растежен хормон.
GRF има лечебна стойност при някои свързани с растежния хормон смущения. Използването на GRF за стимулиране освобождаването на GH е физиологичен метод за индуциране растежа на дългите кости или протеинов анаболизъм.
Известно е, че естествената форма на GRF може да се разлага химически във воден разтвор, първоначално на Asn в позиция 8, което води до намалена биологическа активност (Friedman, A.R., et al., Int. J. Peptide. Protein Res., 37, 14 - 20, 1991; Bongers, J., et al., Int. J. Peptide. Protein Res., 39,364 374,1992).
Главните хидролитични реакции в GRF са чувствителност към pH и прегрупиране на Asp1 при pH 4 - 6.5, разцепване на Asp1 - А1а4връзката при pH 2.5 - 4.5, деаминиране и прегрупиране на Asn8 при pH над 7 (Felix А.М., et al., Peptrides, editors: Giralt E. and Andreu P., pp. 732 - 733, Escom Publishers 1991). Поради комбинираните пътища на разграждане, нестабилизирани водни разтвори на GRF са най-стабилни при pH в граници 4-5. Bongers et al., (Bongers et al., Int. J. Peptide. Protein Res., 39,364 - 374,1992) ca показали, че деаминиращата реакция при Asn8 бързо се увеличава, когато pH се покачи над pH 3.
Различни изследователи са получили аналози на GRF чрез заместване на аминокиселини в естествената GRF последователност с оглед да се увеличи химическата стабилност (Serono Symposia USA, Growth hormone secretagogyes, Chapter 3, editors, B. B. Bercu & R. F. Walker, Springer-Verlag, New York, 1996; Friedman et al., Int. J. Peptide. Protein Res., 37,14 - 20,1991). Докато модифицирането може да бъде ефективно средство за подобряване на стабилността и за запазване на биоактивностга, то може да е нежелано, поради променена имуногенност, което може да представлява проблем при хронично лечение като например недостиг на растежен хормон.
От литературата е известно, че в някои случаи прибавянето на ароматни средства към разтвори на протеини може да предизвика отрицателен ефект върху разтворимостта, проявяващ се в утаяване. Например, когато ароматни средства влязат в контакт с рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH), проявяват се конформационни промени или денатуриране, в резултат на което се образуват rhGH агрегати, (Maa Y.F. and Hsu С. С., Int. J. Pharm., 140 (2): 155-168,1996). Освентова, за да се установи, че това не е общ феномен, бе показано, че ароматни аминокиселинни производни подобряват разтворимостта и ускоряват абсорбцията на растежния хормон (Leone Bay A. et al., J. Med. Chem., 39 (13), 2571 2578,1996).
Известно е, че никотинамид солюбилизира обичайните фармацевтични съединения (т.е. непептиди с молекулно тегло, по-малко от 1000 D) по метод на трансферно комплексиране на зарядите, наречено също така хидротропично солюбилизиране. Този метод може да се дължи на взаимодействието на ароматни групи в солюбилизиращото средство и ароматни или други подходящи функционални групи в молекулата на лекарството. Виж например Rassol et al., J. Pharm., Sci. 80(4), 387 - 393,1991.
Заявителят обаче е намерил и съответните данни са изложени тук в експерименталната част, че други молекули, съдържащи ароматни групи, като бензоат или салицилат, които могат да взаимодействат чрез хидротропен механизъм (Jain N.K. and Patel V.V., The Eastern Pharmacist, November, 51-54, 1986 Physicians Desk Reference, Librium monograph, 47 Edition, 1993), дават само минимално подобряване на разтворимостта на LHRH аналога (антид) в солев разтвор.
Европейска патентна заявка 0 649 655 описва солюбилизирането на водонеразтворимо противоязвено лекарство чрез използване на никотинамид, за да се получи приложима инжекционна форма. Предявяват се претенции за множество производни на активните съединения, обаче няма никакви данни in vivo за доказване на подобрената ефективност.
РСТ заявка WO 96/10417 описва съвместното прилагане на Asp“8 човешки инсулин и никотинамид с оглед постигане на бързо настъпване на хипотикемичен ефект. Никотинамидните концентрации, за които се претендира, са в границите 0.01 до 1 М (0.1 -12 % т/т), но за предпочитане от 0.05 до 0.5 М. Документът дава доказателство за по-бързо абсорбиране при изследванията in vivo при прасета. Няма обаче посочен механизъм, по който настъпва по-добрата абсорбция и поради това не могат да се направят обобщени изводи от този документ.
Техническа същност на изобретението
Намерено е, че когато се прибави нейоногенно ароматно хидротропично средство към водни разтвори на пептидно лекарство, което обикновено е слабо разтворимо във воден физиологичен солев разтвор, се увеличава разтворимостта му и получените фармацевтични състави показват отлична стабилност.
По-конкретно е намерено, че когато се прибави никотинамид към физиологичен разтвор (0.9 % натриев хлорид) на антид, молекулата може да подобри разтворимостта на лекарството. Крайната концентрация на солюбилизирания антид зависи от концентрацията на прибавения никотинамид и се увеличава експоненциално с увеличаване на никотинамидната концентрация, както е показано по-долу. Известно е, че разтворимостта на гонадотрофин освобождаващи хормонални антагонисти се увеличава при намаляване на pH на разтвора. Докладваните обаче тук в експерименталната част данни за антид показват, че увеличената разтворимост не се дължи на pH ефекта. В допълнение бе намерено, че никотинамид може също да повиши разтворимостта на антид в чиста водна среда.
Поради това, главният предмет на настоящото изобретение е да осигури фармацевтичен състав, включващ:
а) пептид, слабо разтворим във воден физиологичен солев разтвор, като активна съставка;
б) нейоногенно хидротропно фармацевтично приемливо средство и
в) физиологичен воден разтвор.
Пептидната активна съставка може да бъде LHRH аналог или пептид, освобождаващ растежен хормонален фактор (GRF). Предпочита се LHRH аналогът да е антагонист. По-добре, той да е антид или негов PEG-конюгат.
Съгласно настоящото изобретение думата „hGRF” се има предвид да обхваща човешки GRF пептид, особено 1 - 44,1- 40,1 -29 пептиди и техните съответни амиди (съдържащи в края си -NH2 групи). Те всички са търговски достъпни съединения. Предпочитаният hGRF е hGRF( 1 - 29)-NH,. Използваният в примерите GRF пептид е търговски продукт, описан в раздела „материали”.
Установено е, че прибавянето на никотинамид към воден разтвор на hGRE може да намали скоростта на деаминиран на Asn8 и на допълнителните продукти от разлагането, не всички от които са до днес идентифицирани. Известно е, че Asn8 може да се разгради във воден разтвор, за да образува следните продукти на разлагане: a-Asn8; β- Asn8 и сукцинимидил-Asn8.
Намерено е също така, че GRF може да бъде разтворен в неводни разтворители и чрез последващото намаляване на активността на водата в разтвора да се предпази от деаминиране при позиция Asn8. Когато GRF се разтвори в пропиленгликол (PG), намерено е, че се появяват алтернативни (не напълно охарактеризирани) пътища на разграждане. Намерено е също така, че при включване на никотинамид в неводен разтвор, като PG, се намалява скоростта на образуване на някои от тези допълнителни продукти на разлагане.
Неограничаващ списък на подходящи фармацевтично приемливи нейоногенни ароматни хидротропни средства включва: никотинамид, никотинова киселина, бензоена киселина, салицилова киселина, гентизинова киселина, аскорбинова киселина, хистидин, триптофан, фенилаланин, тирозин, крезол, фенол, ксантини, пиридоксин, фолиева киселина, захарин. Нейоногенни производни на всяко от горните съединения също би било приложимо за целите на изобретението. Никотинамид е предпочитаното съединение.
Никотинамидът е обичайно използван източник за витамин В във фармацевтичните продукти и се прилага предимно през устата, но също така и като инжекции. Препоръчват се дозировки до 500 mg дневно (разделена на отделни индивидуални дози), например виж Martindale.
Физиологичният воден разтвор може да бъде изотоничен солев разтвор или фосфатно буфериран солев разтвор или какъвто и да е подходящ разтвор, съдържащ неорганични соли със същата тоничност както физиологичната среда.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат подходящи за всякакъв начин на приложение като орално, парентерално, през носа или чрез белия дроб. Те могат да са под формата на течност, както и в твърда форма като хомогенна смес (например след въздухоструйно сушене, лиофилизиране и т.н.). Те могат например да бъдат (без да се ограничава до тях) в твърда дозираща форма, като желатинова капсула за приложение през устата или да са формулирани за носови или белодробни инхалации, Други фармацевтично приемливи дозиращи форми могат да бъдат суспензии, емулсии, микроемулсии, микронизирани прахове, разтвори, супозитории, песарии, микросфери, наносфери, имплантати и т.н., в които абсорбцията и стабилността на пептидното лекарство е подобрена чрез комбинацията с нейоногенното хидротропно средство.
Оралните микроемулсии са особено предпочитана форма за приложение.
Съставите от настоящото изобретение могат също така да са лиофилизирани и да могат да се възстановяват преди употреба и освен това да съ- 5 държат едно или повече стабилизиращо средство, както и един или повече фармацевтично приемливи пълнители.
Примери за граници на съставките в инжек-
| ционния състав са следните: | |
| Антид или hGRF | 0.1 -20.0 mg |
| Никотинамид | 10-300 mg |
| Пропиленгликол | 0 - 800 mg |
| Водна фаза q.s. | до 1.0ml |
Терминът „пептид”, използван в това описа- 15 ние, означава съединение, съставено от две или повече аминокиселини. В него аминогрупата (NH2) на една аминокиселина е свързана към карбоксилната група (СООН) на друга, образувайки пептидна връзка. Такива аминокиселини могат да се срещат в при- 20 родата, да са химически синтезирани или да са модифицирани. Пептидите съгласно изобретението имат до 100 аминокиселини, за предпочитане до 50 и най-добре до 20.
Изразът „слабо разтворим във воден физио- 25 логичен солев разтвор”, използван в настоящото описание, означава такива разтвори, в които при стайна температура, без прибавяне на киселини или основи, петидьт има разтворимост < 1 mg/ml и/или че разтворимостта във воден физиологичен солев 30 разтвор е с една степен по-малка от разтворимостта само във вода при същите условия.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не са ограничаващи обхвата му. Примерите са във връзка с описаната по-долу фи- 35 гура.
Описание на приложените фигури
Фигура 1 представлява координатна линия на 40 разтворимостта на антид в 0.9 % разтвор на натриев хлорид във връзка с концентрации на никотинамид. Полулогаритмичната площ показва, че разтворимостта на антид има логаритмична зависимост по отношение на концентрацията на наличния никоти- 45 намид. Линейният характер на този профил е важен, тъй като позволява точното проследяване на ефектите от разреждането и също така показва, че е постигната равновесна разтворимост на лекарството в тези разтвори. 50
Примери за изпълнение на изобретението
Материали
Антид (Bachem), партиди 8901 и 9001 hGRF (1-29)-141^ (Bachem), партиди 1299201 и 1299202
Dulbecco’s фосфатен буферен солев разтвор (Sigma, D-8537) хистидин хидрохлорид (Merck, 1.04351-биохимична степен на чистота), никотинамид (Fluka 72345), фармакопейна чистота, фенилаланин (Merck, 7256)-биохимична степен на чистота, натриев бензоат (Merck, 6290), Ph. Eur/NF степен на чистота, натриев салицилат (Sigma, 8-3007)-реактив за общи цели, 35Н1207, тиамин хидрохлорид (Merck, 8181 биохимична степен на чистота, запушалки, гумени, бутилкаучук (Pharmagummi,art. 1779 W1816 сиви) ml епруветки DIN2R стъклен тип I(NuovaOmpi) всички други реактиви са с „аналитична чистота”, освен ако е казано друго.
Апаратура
Използва се следната апаратура:
* Merck Hitachi BETX система (L-6200 помпа, L-4250 детектор, AS-2000A Autosampler, Compaq PC, HPLC-Manager 2000 software), * Waters HPLC система (626 Pump, 600S Controller, 994 Detector, 717 Autosampler, NEC PC, Maxima Baseline software) * Freeze-dryer (Edwards, Lyoflex mod. 06 and mod. 04).
Аналитичен метод за антид
RP-BETX градиентно елуиране, С-18 (например Vydac 218 ТР54,250 х 4.6 mm) колона, UV дегектиране при 215 пт, обем на инжектиране 15 μΐ, подвижна фаза A: pH 4.5 фосфатен буфер (0.1 М), подвижна фаза В: ацетонитрил, скорост на протичане = 1.0 ml/min, време на протичане=23 min. Концентрации на екстерналните стандартни разтвори 100 g/ml, които се инжектират при анализа. Градиентьт е 77 % А, 23 % В до 52 % А, 48 % В в продължение на 30 min.
Аналитичен метод за hGRF
Разработен е RP-BETX метод за анализ на hGRF( 1 -29)-NH2, който е в състояние да диференцира следните продукти на разграждане:
Оксидирани: при Met27
Свободна киселина: GRF(l-29)-OH
Дезамино: a-Asn8, β-Asn8 и сукцинимидилAsn8
Ацетил ирани: ацетил Тут1
Изомеризирани: β-Asn3 и сукцинимидил-Asn3 Съкратени: hGRF(4-29>NH2, GRF(9-29)-NH2, Този метод е използван за определяне на химическата чистота на няколко разтвора от hGRF при съхранение при 4° и 40°С, както е показано на следващите таблици.
Условията са подобни на тези за антид, като се използва подвижна фаза, съставена от ACN/H2O и с трифлуороцетна киселина, вместо фосфатен буфер. Градиентът работи в продължение на период от 60 min, с общо време на протичане 80 min.
Стабилност на антид във водни разтвори
Предварителни изпитания за стабилност се провеждат, като се използват 0.1 mg/ml антидни разтвори при -20°С, 4°С, 25°С и 40°С, за да се прецени тяхната стабилност при pH 2,3 и 4. Разтворите от 0.1 mg/ml се приготвят чрез разтваряне на антид във вода и нагласяване на pH при използване на 0,01 М хлороводордна киселина.
Стабилност на hGRF във водни разтвори
Изпитания за стабилност се провеждат на 2.0 mg/ml, 5.0 mg/ml и 10 mg/ml hGRF водни разтвори при 4°С и 40°С, съдържащи никотинамид, за да се прецени тяхната стабилност при pH 7.5. Преценява се също ефектът от прибавяне на пропиленгликол.
Изследвания за разтворимост на антид
Проведени са изследвания за разтворимост за проследяване ефекта на:
- pH (разтворите се подкисляват или с оцетна или с хлороводородна киселина)
- хидротропни средства (никотинамид, натриев захарин, натриев салицилат, натриев бензоат, хистидин хидрохлорид, тиамин хидрохлорид, фенилаланин).
Солевият (физиологичният) разтвор, използван при тези изследвания, отговаря на 0.9 % разтвор на натриев хлорид.
Въз основа на резултатите от предишните изследвания, към изпитваните разтвори се прибавя излишък от антид и визуално се наблюдава за преценяване на разтворимостта след уравновесяване една нощ при 25°С. След визуалните анализи се подбират няколко разтвора за по-нататъшно количествено определяне на разтворимостта чрез филтруване (0.45 μ филтри) и подходящо разреждане при използване на RP-BETX метода, описан по-горе.
Изследвания за разтворимост на hGRF
Изследванията за разтворимост се провеж дат за проучване на ефекта на физиологичния разтвор и pH фосфатен буфер върху разтворимостта на hGRF.
Количественото определяне на разтворения hGRF се извършва чрез филтруване на уравновесения разтвор през 0.45 филтър и след това разреждане и анализ чрез ВЕТХ.
Получаване на антидна формулировка, изсушена чрез замразяване епруветки с антид/никотинамиден продукт, изсушен чрез замразяване, се получаващ както следва:
1) претеглят се 0.7 g антидацетат (под формата на сух прах), претеглят се 3.5 g манитол и се прибавя около 50 ml вода за инжекционни цели (WFI);
2) двата продукта се разтварят взаимно при леко бъркане;
3) долива се с WPI до крайно тегло 70 g;
4) епруветките се пълнят с по 1 ml от разтвора;
5) сушене чрез замразяване:
продуктът се зарежда при стайна температура, охлажда се до -40°С и продуктът се поддържа при тази температура 1.5 h и след това се прилага вакуум, провежда се първично изсушаване за 2 h, температурата се повишава до +20°С и се поддържа 16 h, температурата се повишава до +40°С и се поддържа 5 h за приключване на сушенето.
Резултати и изводи
Стабилност на антид във водни разтвори
На таблици 1 и 2 са показани резултатите от тримесечни изследвания за стабилност на 0,1 mg/ml антидни разтвори при pH 2, 3 и 4, нагласени с помощта на разредена хлороводородна киселина и съхранявани при -20°С, +4°С, +25°С и +40°С. Процентът на разграждане се увеличава с намаляване на pH, както се вижда от стойностите за чистота. Наблюдава се също така, че при съхранение при -20°С, стабилността на продукта се повлиява отрицателно, когато pH е по-ниско от 4.
Изследвания за разтворимост на антид
Ефект на pH
На таблици 3 до 7 са систематизирани наблюдения върху стабилността на антид във вода за инжекционни цели (WFI), в WFI, подкислена с НС1 или оцетна киселина, във физиологичен разтвор и в подкислен с оцетна киселина физиологичен разтвор. В съответствие с предишни изследвания, разтворимостта на антид се повишава с намаляване на pH.
На таблица 3, присъщото pH на антиден ацетат в разтвор е от 4.4 до 5.0 в зависимост от разтвореното количество. Антид се разтваря лесно във вода в концентрация 1.0 mg/ml, обаче без по-нататъшно подкисляване границата на разтворимост е 8.1 mg/ml. pH не е измерено при желиране на разтвора.
Когато се прибавя антид в количество 50 mg/ml в подкислена с хлороводородна киселина до pH 3.0 вода, се образува гел, което показва частична разтворимост. Само на базата на тези резултати ще е необходимо да се добави допълнително киселина с оглед да се солюбилизира напълно разтвор с тези концентрации.
От таблици 4 и 5 се вижда, че значителни количества оцетна киселина не повлияват ефективно върху солюбилизирането на антид във вода. Прибавянето на 2 % оцетна киселина във вода, което отговаря на 0.33 М разтвор (считано за много концентрирано за инжекционни цели), бе намерено, че солюбилизира между 10 и 20 mg/ml антид.
Прибавянето на 5 mg/ml антид към 1 % оцетна киселина дава разтвори с pH 3.12 в присъствието на физиологичен разтвор. Разтворът остава опалесцентен, което показва, че разтворимостта на лекарството е по-малко от 5 mg/ml; точното количество не е определяно количествено (таблица 6).
Таблица 7 показва, че антид в концентрация 10 mg/ml във физиологичен разтвор не е разтворим при pH 3.0 или 4.6 при използване на 4 % оцетна киселина за понижаване на pH. pH се измерва след приготвянето на разтвора, след което постепенно се образува гелът, показвайки частична разтворимост на лекарството. При pH 3.0 разтворимостта на лекарството във физиологичен разтвор бе намерено, че е 2.2 mg/ml, сравнена със стойност от 0.025 mg/ml при свойственото pH 5.04 за този разтвор.
Ефект на хидротропни солюбилизиращи средства върху разтворимостта на антид
Изследван е ефектът на различни хидротропни средства (1.5 и 15 % т/т) във физиологичен разтвор, данните от който са дадени на таблици 8 и 9. Никотинамид и тиамин хидрохлорид доказват, че са най-ефективните солюбилизиращи средства.
В таблица 8 е даден ефектът на ниски концентрации (1.5% т/т) хидротропни средства върху pH на разтвора, измерен преди прибавянето на лекарството. Те обаче не са ефективни в солюбилизиране на антид при количество 10 mg/ml във физиологичен разтвор.
Описаният в таблица 8 експеримент се повтаря, използвайки по-ниска концентрация лекарство и по-висока концентрация хидротропно средство, както се вижда от таблица 9. При количествено определяне на количеството на разтворен антид бе намерено, че никотинамид е много добро солюбили в 15 % т/т никотинамид/физиологичен разтвор при pH 5.8. Тиамин хидрохлорид също солюбилизира значителни количества антид във физиологичен разтвор при 3.0 mg/ml, разтворени в 15 % т/т физиологичен разтвор. В този случай обаче подкисляването, предизвикано от киселата сол на тиамин, предизвиква значително намаляване на pH до 3.3 и силата на солюбилизирането се дължи предимно на киселинността на разтвора. Йонни хидротропни средства не дават добро солюбилизиране на антида във физиологичен разтвор.
Никотинамид
Проведени са допълнителни изследвания за потвърждаване солюбилизиращия ефект на никотинамид върху антид във физиологичен разтвор и за определяне ефективната за използване концентрация. Ефектът на концентрацията на никотинамид върху разтворимостта на антид е показан на таблица 10, където бе намерено, че 20 % никотинамид във физиологичен разтвор позволява солюбилизирането на 8.5 mg/ml антид.
Тези резултати са показани графично на фигура 1. Полулогаритмичнзта площ показва, че разтворимостта на антид има логаритмична зависимост от концентрацията на наличния никотинамид. Линейният характер на този профил е важен, тъй като позволява ефектите при разреждане да се приемат за точни и също така показва, че е постигната равновесна разтворимост за лекарството в тези разтвори.
След като бе доказано, че никотинамид е много добро солюбилизиращо средство за антид, предприема се по-нататъшно изследване за потвърждаване химическата съвместимост между никотинамид и антид. Приготвят се четири формулировки на антид и никотинамид в различни концентрационни съотношения и нагласени на pH 5 и се проверяват в продължение на 3 месеца при +4°С, +25°С и +40°С. Данните от стабилността са посочени на таблица 11.
Повишаване на вискозността с образуване на утайка се наблюдава при формулировките, съдържащи 10 mg/ml антид и 5 % никотинамид след 1 седмица при +40°С и +25°С. Няма промени в пробата, съхранявана при +4°С. Това показва, че разтворимостта на антид в разтвори на никотинамид /физиологичен разтвор намалява с повишаване на температурата. След 3 месеца не се наблюдава химическо разграждане във формулировките, с което се доказва, че не съществува химическа несъвместимост между двете вещества в изследваните съотношения. Хроматографските резултати на антид са идентични на тези на стандарта, като се прибавя един по7 рано елуиращ се никотинамиден пик, който се появява при време на задържане 3.2 min.
Необходимите количества никотинамид за солюбилизиране на антид след инжектиране могат да са по-големи от изотоничната концентрация на никотинамид, която е 4.5 %. Поради това, след инжектиране на място извън кръвоносен съд телесните флуиди биха възстановили равновесието, за да настъпи осмотичен баланс, в резултат на което се получава разреждане на солюбилизиращото средство. В усилието да се симулира силно разреждане на инжекционна формулировка, което може да се появи, ефектът от разреждане на формулировки, съдържащи антид и никотинамид във фосфатно буфериран разтвор (PBS) се изследва чрез следващите in vitro експерименти. Разрежданията се правят така, че да се получи никотинамидна концентрация до 5 % след прибавянето на PBS. Приготвят се разтвори на антид при концентрация от 1 до 5 mg/ml в 15 % никотинамид / WFI, след разреждане в PBS при фактор 3. Наблюденията се провеждат за период от 3 h с ефект от разреждането в PBS, показани на таблица 12.
Резултатите са в съгласие с измерената разтворимост на антид в тази система, показана на таблица 10, където разтвор на 5 % никотинамид във физиологичен разтвор може да солюбилизира около 0.5 mg/ml антид. Данните показват, че е възможно да се получи леко свръхнаситен разтвор на антид в телесните флуиди чрез приготвяне например на 2 mg/ml разтвор на антид в 15 % никотинамид. При разреждане до 5 % той би съдържал 0.67 mg/ml от антида, който остава в разтвор в предходните изследвания.
Поради това, подходящи формулировки, съдържащи например 15 % никотинамид и 2 mg/ml антид или 5 % никотинамид и 0.5 mg/ml антид, могат да намалят утаяването на мястото след инжектиране. Други подходящи формулировки, както описаните по-горе, могат да се определят от профилите на разтворимост от фигура 1 и се предпочитат съгласно изобретението.
В резултат на горните примери, антид може ефективно да се солюбилизира чрез няколко средства, които са нейоногенни ароматни хидротропни съединения, докато прибавянето на йонизирани видове намалява водната разтворимост. Показано е, че антидната разтворимост се увеличава с намаляването на pH, докато химическата стабилност на антид намалява с намаляването на pH под стойност на pH 4.
Намерено бе, че антид остава стабилен химически в присъствието на никотинамид.
Изследвания за стабилност на hGRF
Разтворимостта на hGRF се измерва при 25°С във вода в сравнение с физиологичен разтвор (съхраняван в продължение на една седмица за постигане на равновесие) и PBS се съхранява 5 дни. Разтворимостите са
WFI > 1 mg/ml
0.9% NaCI 0.042 mg/ml
PBS 0.032 mg/ml
След съхраняване при 40°С за една седмица се наблюдават следните разтворимости:
0.9% NaCI 0.097 mg/ml
0.9 % NaCI + 5 % никотинамид 0.875 mg/ml Приготвят се hGRF разтвори (5 и 20 mg/ml) във вода с pH 3.0 и се прибавя 5 или 20 % никотинамид. Определя се утаяването на hGRF при повишаване на pH. Резултатите са дадени на таблица 13.
Стабилност на hGRF във водни разтвори
Чрез включването на никотинамид във водни разтвори на hGRF е установено, че това средство има способността изненадващо да намалява химическото разграждане на този пептид. Известно е, че GRF бързо се разгражда чрез деаминиране във воден разтвор, скоростта на което се увеличава с увеличаването на pH над 4-5. Водни разтвори на hGRF се получават във вода, нагласят се на pH 7,5 и съдържат 0,5 или 20 % никотинамид и се съхраняват до 12 седмици при 4° и 40°С.
Показаните на таблици 14 и 15 данни показват, че скоростта на деаминиране значително се намалява от присъствието на никотинамид, по-специално скоростта на деаминиране на аспарагина в позиция 8 на hGRF, като разтворите са по-стабилни при по-ниски температури.
Тъй като деаминирането настъпва в разтвор, активността на водата е важен фактор, определящ скоростта на разграждане. Поради това, тъй като hGRF е разтворим в пропиленгликол, изследвана е стабилността на hGRF в разтвор на този разтворител с оглед да се проучи ефектът на деаминиращите реакции.
Данните от таблици 16 и 17 показват, че разграждането чрез деаминиране на аспарагина в позиция 8 се намалява до много малка степен в този разтвор. Данните също показват, че hGRF, разтворен в пропиленгликол, показва значително разграждане по пътища, които все още не са достатъчно проучени, с множество нови продукти от разграждането, образуващи пикове, които се елуират след главния пик за hGRF при използваните хроматографски условия.
Може ясно да се види от данните, че прибавянето на никотинамид към разтвор на hGRF в пропиленгликол предизвиква значително намаляване ко8 личеството на тези продукти от разлагането. Скоростта на разграждане отново се повлиява от температурата, като разтворите при 4° са много по-стабилни от тези, съхранявани при 40°С.
За оценяване ефекта при комбиниране на никотинамид и пропиленгликол във воден разтвор на hGRF, 10 mg hGRF се разтварят в разтвор, съдържащ 60 % пропиленгликол и 20 % никотинамид, долива се с вода и се нагласява на pH 7.5.
Данните, представени на таблици 18,19 и 20, показват, че разграждането чрез деаминиране на аспарагина в позиция 8 се намалява до много малка степен в този разтвор и при 4°С скоростта на разпа дане е достатъчно малка, за да може той да се прилага фармацевтично.
Тези данни показват стабилизирането на водните разтвори на hGRF чрез използване на никоти5 намид и при включване на пропиленгликол. Счита се, че за различни фармацевтични приложения съставът може да се оптимизира или че могат да се използват други неводни разтворители, за да се намали активността на водата.
Стабилизиращото действие на никотинамида обаче е необходимо за ефективно използване във фармацията.
Таблица 1.
Стабилност на 0.1 mg/ml антидни разтвори при pH 2,3 и 4; температури=+4° и -20°С
| — | — | :20frC | +4 | °C | |
| формул. | опит | време=0 | 5 седмици | 5 седмици | 12 седмици |
| pH = 2 | |||||
| чистота (%) | 99.60 | 87.50 | 98.80 | 98.20 | |
| ί | | ЖТ | +4”С |
i.......... I....................... ...
време-0 | 5 седмици ' 5 седмици 12 седмици ι Г формул. j опит ’рН”= 3
...............I чистота (%) ί 99.60 · ' 93.50 J 99.40 ----------------1.............!-............чистота (%) I 99.50 i 99.30 ' 't ’ 99.2 [ ' 99/20 ____________________________________________________________________________________________________I_____________________________________________I______________________________________________________i_______________________________________________________!______________________________________ ι
+·
I
99.10
Таблица 2.
Стабилност на 0.1 mg/ml антидни разтвори при pH 2,3 и 4; температури = +25° и +40°С +40° С формул. ί опит’ pH =~2 ί ’ ......]~чйст. (%)
.....
време=0 седм.
седм. 5 седм.
седм.
.......65.0
1i | чист. (%)......99.6 Ί
99.0
98.8
Таблица 3.
Разтворимост на антид във вода за инжекционни цели
| антид (прибавено | номинално | вид | pH | разтворимост |
| количество | мг/мл) | (мг/мл) | ||
| 50 | гел | ND | ND | |
| 10 | опалесцира | 4.40 | 8.13 | |
| 1 | j бистър ------ - ---- 1---- | Г 5.00 _ | 1.00 |
Таблица 4.
Разтворимост на антид във вода за инжекционни цели + 4% оцетна киселина
| антид (прибавено номинално | вид | pH |
| количество мг/мл) | ||
| 100 | гел | ............ND........ |
| 50 | гел | ND |
| 33 | гел | ND |
| 25 | опалесцира | 3.18 |
Таблица 5.
Разтворимост на антид във вода за инжекционни цели + 2% оцетна киселина
| антид (прибавено номинално | вид | pH | |
| количество мг/мл) | |||
| 40 | гел | ND | |
| ...............20.............. | опалесцира | 3 31 | |
| 10 | бистър | 3.31 |
Таблица 6.
Разтворимост на антид във физиологичен разтвор +1% оцетна киселина
| антид (прибавено номинално | вид | рн | |
| количество | мг/мл) | ||
| 10 | гел | ND | |
| 5 | опалесцира | .....~3.ί2_ |
Таблица 7.
Влияние на pH върху разтворимостта на антид във физиологичен разтвор
| антид (прибавено номинално количество мг/мл) | РН | вид I ί I j | разтворимост (мг/мл) | |
| 1 | 5.04 | опал»есцентен ι 1' | 0.025 | |
| 16 | 4.6Ϊ | гел ! | ND | |
| 10 | 3.01 | опалесцентен ι L | 2.23 |
Таблица 8.
Ефектът на 1,5% хидротропни средства върху стабилността на антид във физиологичен разтвор антид (прибавено номинално количество мг/мл)
W
То
| хидротропно средство | pH | вид | разтворимост мг/мл |
| никотинамид | 4.89 | гел | ND | |
| захарин | 4.61 | гел | ND |
| натриев | 5.08 | гел | ND |
| салицилат | |||
| тиамин | 3.94 | гел | ND |
| хидрохлорид | _ |
Таблица9.
Ефект на 15% хидротропни средства върху разтворимостта на антид във физиологичен разтвор
| антид (прибавено номинално | хидротропно | pH | вид | разтво- | |
| количество | мг/мл) | средство | римост мг/мл | ||
| ..... -...........—-------- -...... | _ ------— -------- | ______________ | . . _____ . . . I | ||
| 5 | никотинамид | 5.79 | опалесцентен | 3.32 | |
| 5 | натриев салицилат | 5.81 | опалесцентен | 0.21 | |
| ------------------------------------ | ___________________ | ||||
| 5 | ,. J | тиамин хидрохлорид | 3/30 | опалесцентен | 3.01 |
| антид (прибавено номинално | хидротропно | pH | вид ί разтво- |
| количество мг/мл) | средство | j римост | |
| i ___ I | | мг/мл | ||
| 5 | натриев | 6.69 | опалес- < 0.072 |
| бензоат | центен | | ||
| 5 | хистидин | 4.17 | опалес- ! 0.0/6 |
| хидрохлорид | центен ! | ||
| (5%) | i - -I · | ||
| 5 | фенилаланин | 4.59 | опалес- i 0.066 |
| (1.7 %) | центен | ----1 - - - |
Таблица 10.
Ефект на никотинамидните концентрации върху разтворимостта на антид във физиологичен разтвор
| антид (прибавено номинално | никотинамид | pH1 | вид | | разтво |
| количество мг/мл) | (%) | 1 1 | римост | |
| . .J | ί | мг/мл | ||
| 5 | н 5 | ND | опалес- i | 3.32 |
| центен i | ||||
| 5 | 10 | 5.68 | опалес- ; | 0.21 |
| ! центен ι | ||||
| ........ .....5 | .... | ' 576 | опалес- ι | 3.01 |
| центен 1 | ||||
| ------- ------------ ------------~-----_--------- | ______._______________ .. ... .. | |||
| 10 | 20 | 5.64 1 | опалес- ' | 8.49 |
| L..... ι | центен | |
Таблица 11.
Стабилност на никотинамидни/антидни формулировки при 4°, 25° и 40°С
| I | s-4°C | +25° C | ;-------------------------------1 | -(-4011 | c | |||||||
| ант. ' | ник. | t=0 “ | 1 c- | 4 C. | 12c. | 1 c.' | 4 c. | 12C. | .......... 1 c. | 4 C. | T i | 12c. |
| мг/ . | ам. | i i | i I | |||||||||
| МЛ i | % | 1 i i | I i i | |||||||||
| 1 ; | 5 J _ | 1.0 | ND | ; 0.9 | 1.0 | 0.9 | 0.9 | i.o | 1.0 | r 0.9 | T i | 1.0 |
| 1 I | 25 I | 1.0 | ND | _____ | 1.0 | 1.1 | 1.0 | 1.0 | 1.1 | 1.0 | i.o | 1.1 | |
| ю ’ r | 5 | 9.7 | 10.3 | f 10.0 | Ί(λ5 | гел | гел“ | гел ’ | гел | гел | 1 1 I | гел |
| 10 ! L | 25j | 9.8 I | ND _ | ND _ | “9.8 _ | 9.5 _ | 11.1 _ | 10.7 | 9.4 | -t- 1 L | 10.2 |
Таблица 12.
Ефект при 1:3 разреждане на антид/15% т/т никотинамидни разтвори в PBS
| j ант.5мг/мл | ант.4мг/мл | ант.Змг/мл | ант.2мг/мл | ант. 1 мг/мл | |
| ник. 15 % | ник. 15 % | ник. 15 % | ник. 15 % | ник. 15 % | |
| време | разреж.1:3 | разреж.1:3 | разреж.1.3 | разреж.1.3 | разреж.1:3 |
| (мин) | (PBS) | (PBS) | (PBS) | (PBS) | (PBS) |
| 0 | опалесцен. | опалесцен. | бистър | бистър | бистър |
| г- V | утайка | утайка | бистър | бистър | бистър |
| 15 | утайка | утайка | опалесц. | бистър | бистър |
| 30 | утайка | утайка | утайка | бистър | бистър |
| 60 | утайка | утайка | утайка | бистър | бистър |
| 120 | утайка j утайка . 1. .. | Утайка | бистър | бистър | |
| 180 | утайка | утайка | утайка | бистър | бистър _ |
Таблица 13.
Разтворимост HahGRF във водни никотинамидни разтвори
| разтвори | начално | pH | точка на утаяване (pH) |
| ипг мг/мл във вода при рн GRF (20 мг/мл във вода при pH 3) | 4.Уо 4.94” | w.uy i 7 20 |
| GRF (5 мг/мл във вода при pH 3 + | 5.65 | j ' ' 12.28 |
| 5% никотинамид) | i | |
| GRF (20 мг/мл във вода при pH 3 | 5.30 | t 10.W |
| + 5 % никотинамид) | i I | |
| GRF (5 мг/мл във вода при pH 3 + | 6.76 | Ί 12.01 1 |
| 20% никотинамид) | ________ ... | t 1 |
| GRF (20 мг/мл във вода при pH 3 | 5.52 | ! 12.38 |
| + 20 % никотинамид) ------- - ---- I | _ | I I I |
Легенда за съкращенията в таблици 1-13: с = седмици
ND = не е определено ант. = антид ник. = никотинамид
Таблица 14.
Стабилност при +40°С на GRF (2 mg/ml) + никотинамидни разтвори, нагласени на pH 2,5 1 с· I % ник.' Т~ ’ ι
амид ί=
..............ι...
0i
5Г’
'.......20i сI %~HMK.~f”
I амид ' =
......5!-I
.....’20' хроматографски пикови площи в (%) по реда на елуиране +
'7 P-Asp8 i P-Asp3T Succ* I
3.8
5 ' '3 6'
Succ-D3
Asp8
5.2
3.9
3'1 ' nr
0.9
0.9 хроматографски пикови площи в”(%)
Succ-D3?+ ~Asp8’ ι β-Aspe I )-Asp3 I~Succ ! N8?
-4—
I -i. —
I
I
..
5.7
6.4 '
7.5
3.7
Т.9 η 4
Таблица 15.
Стабилност при +4°С на hGRF (2 mg/ml) + никотинамидни разтвори, нагласени на pH 7,5
| % ник. амид | хроматографски пикови площи в (%) по реда на елуиране | ||||||
| 4-29? | β-Αδρ8 | P-Asp3 | Succ- j GRF 1- | Succ-D3?+ Asp8 | |||
| N8? | 29 | ||||||
| време | 0.1 | 0.2 | 0 —1 | 0.3 | 97.6 | μ nr Γ 0.6 | |
| 0* | |||||||
| 4с f | 0.8..... | ||||||
| 0 | 0 | 1.4 | 0.1 | 0.1 | 95.4” | nr | |
| 5...... | б | 0.9 Ί | Н of - н | 0 _ | 96.8 | nr | 0.6....... |
| 20 | 0 | 0.8 | 0.1 i 0 .. _________ί | 97.4 j | nr j 0.6 | ||
| 8 с | |||||||
| 0 | 0 | 2.4 | r 0 2 | 0.1 | 93.2 | nr | 1.1 |
| 5 | 0 | 1.5 | 0.2 | 0.1 | 95.8 | for - | 0.9 |
| 20 | 0 ' | 0- 2 · · | o?T ' --1 | 96.3 | nr | 0.8 | |
| 12” с | у 3.39 ! 0.27 I | ||||||
| о........ | Ϊ .06...... | 0.07 | 89Ό....... | nr....... | ~ ϊ '2 9 ” | ||
| 5 | 0.28 | 2.12 | 0.26 | 0.11 | 94.6 I | nr | 0.97 |
| 20 | 0.Ϊ5- | 1.95 | 0.26 _ | 0.10 | 95.1 | nr _ | 0 97 |
Легенда на съкращенията в таблици 14-15: пг = не се разделят
Succ-D3 + Asp8 могат да се елуират като застъпващ се пик ? = необходимо е допълнително охарактеризиране за потвърждаване идентичността на пика rtr = съотношение на времето на задържане хроматографски пикови площи в (%) по реда на елуиране
Таблица 16.
Стабилност при +4°С на hGRF (5 mg/ml) в пропиленгликол + никотинамидни разтвори, нагласени нарН 7,5
| L-............ | ||||||||
| % ник. | ί Met- l | β- | Succ- | 1-29 | GRF | Succ-D3-r- | rtr 1.07 | |
| амид | ' Ох | Asp8 | N8 | OH | 1-29 | Asp8 | ||
| п 1299 | j 0Ό4 | L 0....... | 0.6..... | “ 6.3 | 977“ | 6.4.....Ί | 0.4...... | 0 |
| 201 | I | |||||||
| 0 | i 0.2 | 0 | 0.2 | 0.4 | 95.4 | k 0.5 | 1.0 | |
| 20 | j 0.3 1 0 | 6.4 | 0.4 __ | [ 97.5 _________ | 0.4 I | . .... 0.7 . . | ||
| 1 сед. | 1 хроматографски пикови площи в (%) по реда | на елуиране | ||||||
| 4°С | ί 1 | |||||||
| прод. | ‘ rtr 1.081 I | rtfTTT ......... .. | rtr 1.13 ! rtr 1.17 . ... . i .. .. | rtr 1.18 | rtr 1.20 | rtr 1.23 j rtr 1.39 | ||
| 0 | I 0.2 I 0.2 ! i | 0.4 | - | - | 0.9 | h 0.4 Ь 0.1 i | ||
| 20 | ι - - Λ. ... . _J____________ . j | - | 0.3 | 0.2 ; - ! 0.2 ... 1 ________ ι ... | ||||
| 4 сед. | ί хроматографски пикови площи в (%) | no реда | на елуиране | |||||
| 4°С | ί | |||||||
| % ник. | ί Met- | ’ β- | Succ- Ί | Ϊ-29 | r GRF...... | ‘ Succ-D3 + | rtr 1.07 | |
| амид | I Ox | Asp8 | N8 | OH | 1-29 | Asp8 | ||
| 0 | i 0.1 | o | 0.2 | 0.3 | 95.0 | 0.4 | 0.9 | 0.4 |
I i
4
---i_____________________________i__;______ι________ι_________j____________j________ хроматографски пикови площи в (%) по реда на елуиране ' 0.6 I -I ii) ........ο'.ϊ .....-..... 6.1“..........-......ί хроматографски пикови площи в (%Г~по
0.1 ' j“0T “8 сед. ι
4°C ι % ник?’$~МеТ [ ίι амид ? Ox
I 0.3
0.5 :0 сед. ι хроматографски пикови площи в (%) по реда на елуиране
4°С' β-“ 5ucc-~|~1 -29 “
Asp8 i N8 i OH j 0
- ! - ί °·1 реда на елуиране
Succ-бз + ~: rtr Ί.67’
Asp8 I
0.3 ; 92.2 ' T2 I Fir ί 0.7 ~0.3' I 95.’7 ί..... T8.....1 nr j 0.1 '
0.2
X
Таблица 17.
Стабилност при +40°С на hGRF (5 mg/ml) в пропиленгликол + никотинамидни разтвори, нагласени на pH 7,5
| 1 сед. | хроматографски пикови площи в (%) по реда на елуиране | |||||||
| 40°С | ||||||||
| % ник. | Met- | β- | Succ- | 1-29 -1 | GRF“1 | Succ-D3 + | ΊίΓ 1.07 | |
| амид | Ох | Asp8 | N8 | OH | 1-29 | Asp8 | ||
| 0 | 0.3 | 0 | 0 | 0.1 | 82.9 | 1.1 | 1.2 | - |
| 20 | ' 1.6 | ο...... | 0.3 | . ..... | 88.0 | 1.3 | “^Гб | - |
| 1 сед. 4°С | хроматографски пикови площи в (%) по реда | на елуиране | ||||||
| прод. | rtr 1.08 | rtr 1.11 | rtr 1.13 | rtr 1.17 ptr 1.18 | rtr 1.20 | rtr 1.23lrtr 1Ό9 | ||
| 0 | 0.5 | 3.2 | 1.4 | 0.3 | 3.9 | 2.6 | 1.37 | 0.3 |
| Γ-Ϊ-3-’ | ||||||||
| 20 | 0.3 1 | 1.4 | 0.4 | 0 | 1.0 | -1.2 | 0 | |
| 4 сед. 40°С | хроматографски пико | ви площи в (%) по реда | на елуиране | |||||
| % ник. | Met- | β- | Succ- | 1-29 | GRF | Succ-D3 + | rtr i.07 | |
| амид | Ох | Asp8 | N8 | OH | 1-29 | Asp8 | ||
| o' | 0.5 | • . | 0 | ......0........ | 44.6 | .....l.7~ ’ | .. .. .$ | ' 15.1 |
| 20 | 10.9 | 0.9 | 0 | 0.4 | 43.1 | 1.3 | 4 2 | H 10 3 |
| 4 сед. | хроматографски пикови площи в (%) | no реда | на елуиране | |||||
| 4°С | ||||||||
| прод.' | rtr 1.08 | ПГ 1.11 | rtr 1.13 | rtr' 1. Ϊ7 | ' rtr 1.18 | rtr 1.20’ | rtr 1.23 | rtr 1.36 |
| 1— | 14 ,' 3.4 | |||||||
| 0 | 15.3 | i8.4 | 1.4 | 2.1 | 1.2 | h 3.4 (n=8) | ||
| 20 | 8.9 _ | 4.3 | 2.5 | 2.0 | -2.0 1 ,,., | -0.9 | 8.4 (n=7) |
Таблица 18.
Стабилност при +4°С на hGRF (10 mg/ml) в 60% пропиленгликол + 20% никотинамид, 20% вода и нагласени на pH 7,5
| 1 | хроматографски пикови площи в (%) | |||||
| j GRF 1-29 I 1 ............. ...1.. .. . | оксид, пикове (%) | 4-29? | p-Asp8 | β-Αδρ3 | Succ- N8 | Succ- D3+ Asp8 |
| RT ' i СЪОТ, ! | 0.65- 0.67 | 0.87 | 0.89 | 0.96 | 0.98 | 1.06 |
| Т=0 98.17 | 0.07- 0.07 | 0.04 | 0.38 | 0.60 | ||
| 4 С 97.97 ί 8 С‘ ‘4‘ 97.97 г I | 0.06- 0.07 | 0.03 | Г~ 0.03I | 0.03 | 0.28 | 0.84 |
| 0.07- 0.11 | 0.03 | 0.04 0 06 | 0.03 | r 0.21 | 0.93 | |
| 12 с | 97.62 I i | 0.07- 0.07 | 0.08 | 0.09 | 0.16 | 0 93 |
Таблица 19.
Стабилност при +25°С на hGRF (10 mg/ml) в 60% пропиленгликол + 20% никотинамид, 20% вода и нагласени на pH 7,5
| хроматографск | |||
| GRF ' | оксид. | 4-29? | |
| 1-29 | пикове | ||
| ... | (%) | ||
| RT | 0.65- | 0.87 | |
| CbOT. | 0.67 | ||
| τ=ό...... | ‘98.17 | 0.07- | |
| 0.07 | |||
| 4 C | 96.28 | 0.08- | 0.03 |
| 0.09 j | |||
| 8 c | 93.69 | 0.12- | 0.03 |
| 0.15 | |||
| 12 c | 90.94 | 0.12- | 0.10 |
| I | 0.14 _ |
| U4 пикови | площи в | (%) | |
| β-Αερδ | p-Asp3 | Succ- | Succ- |
| N8 | D3-r | ||
| Asp8 | |||
| 0.89 | 0.96 | ~ Οδ’“’ | ” ϊ. οέ * |
| ~^0.04...... | *’0.38- | ~ 0’60 ’ | |
| 0.27 0.47 | 0.85 | 0.15 | 1.34 |
| 2.34 | 0.08 | 1.57 | |
| 0.60 | 3.54 | 0.10 | ' 1.73 |
Таблица 20.
Стабилност при +40°С на hGRF (10 mg/ml) в 60% пропиленгликол + 20% никотинамид, 20% вода и нагласени на pH 7,5
| хроматографски пикови площи в (%) | |||||||
| GRF 1-29 | оксид, пикове (%) | rtr= 0.76 | р Asp8 | p-Asp3 | Succ- N8 | Succ- D3 + Asp8 | |
| T=0 | 98.17 | 0.07- | 0.04 | — | 0.38 | 0.60 | |
| 0.07 | |||||||
| 4 c | 84.06 | 0.15- | 0.22 | 1.75 | 8.59 | 0.10 | 2.18 |
| -------------------------------------------------------------------------------------------------1 | _ | 0.16 | , | _ | _ | _ | .. |
Succ-D3 + Asp8 може да се елуира като един неразделен пик.
Claims (3)
1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва LHRH пептиден агонист, LHRH антагонист или растежен хормон, стимулиращ ос- 25 вобождаването на пептиден фактор, като активна съставка, никотинамин и физиологичен воден разтвор.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е 30 LHRH пептиден антагонист.
3. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че активната съставка е антид или човешки GRF.
4. Фармацевтичен състав съгласно всяка от 35 предходните претенции, характеризиращ се с това, че е лиофилизиран и може да се възстанови и също така включва един или повече стабилизиращи съставки.
5. Фармацевтичен състав съгласно всяка от 40 предходните претенции, характеризиращ се с това, че също така включва пропилен гликол.
6. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че е подходящ за следните начини на приложение - 45 парентерално, орално, назално или пулмонарно.
7. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че също така включва един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти. 50
8. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че е подходящ за инжектиране.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция
3, характеризиращ се с това, че включва следните съотношения в състава си:
Приложение: 1 фигура
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108593A EP0880968A1 (en) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
| EP97121246A EP0880969A1 (en) | 1997-05-28 | 1997-12-03 | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103884A BG103884A (bg) | 2000-07-31 |
| BG64668B1 true BG64668B1 (bg) | 2005-11-30 |
Family
ID=26145485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103884A BG64668B1 (bg) | 1997-05-28 | 1999-11-15 | Фармацевтични състави на пептиди, притежаващи малка разтворимост във физиологична среда |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6331520B1 (bg) |
| EP (2) | EP0880969A1 (bg) |
| JP (1) | JP2002502384A (bg) |
| KR (1) | KR100552546B1 (bg) |
| CN (1) | CN1159062C (bg) |
| AR (1) | AR012868A1 (bg) |
| AT (1) | ATE252909T1 (bg) |
| AU (1) | AU743152B2 (bg) |
| BG (1) | BG64668B1 (bg) |
| BR (1) | BR9809708A (bg) |
| CA (1) | CA2291765A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ298825B6 (bg) |
| DE (1) | DE69819322T2 (bg) |
| DK (1) | DK0984788T3 (bg) |
| EA (1) | EA002227B1 (bg) |
| EE (1) | EE04001B1 (bg) |
| ES (1) | ES2210772T3 (bg) |
| HK (1) | HK1029928A1 (bg) |
| IL (2) | IL133176A0 (bg) |
| NO (1) | NO323697B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ500777A (bg) |
| PL (1) | PL192647B1 (bg) |
| PT (1) | PT984788E (bg) |
| SI (1) | SI0984788T1 (bg) |
| SK (1) | SK284640B6 (bg) |
| TR (1) | TR199902865T2 (bg) |
| WO (1) | WO1998053844A1 (bg) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8343186B2 (en) | 2004-04-06 | 2013-01-01 | Arthrex, Inc. | Fully threaded suture anchor with transverse anchor pin |
| EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| US20020061838A1 (en) * | 2000-05-17 | 2002-05-23 | Barton Holmquist | Peptide pharmaceutical formulations |
| US20040229334A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-18 | Mendoza Christine B. | Process for manufacture of nematode-extracted anticoagulant protein (NAP) |
| KR20090130044A (ko) * | 2007-04-04 | 2009-12-17 | 쎄러테크놀로지스 인코포레이티드 | Ｇｈｒｈ 분자의 약제 제형 |
| EP2873422A4 (en) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
| US9018177B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-04-28 | L'oreal S.A. | Cosmetic compositions for increasing bioavailability of the active compounds baicalin and/or vitamin C |
| US9107853B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-18 | L'oreal S.A. | Compositions containing phenolic compounds and hydrotropes for cosmetic use |
| WO2014059228A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | L'oreal | Cosmetic compositions containing at least one hydrotrope and at least one active compound |
| US9072919B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-07-07 | L'oreal S.A. | Synergistic antioxidant cosmetic compositions containing at least one of baicalin and taxifolin, at least one of caffeine and nicotinamide, at least one of vitamin C and resveratrol and ferulic acid |
| US9023826B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-05-05 | L'oreal S.A. | Compositions containing adenosine and the hydrotropes caffeine and nicotinamide for cosmetic use |
| US9669242B2 (en) | 2013-07-01 | 2017-06-06 | L'oreal | Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use |
| JP6634758B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-01-22 | ニプロ株式会社 | 液体組成物及び凍結乾燥製剤 |
| JP7030720B2 (ja) | 2016-02-16 | 2022-03-07 | ストロングブリッジ ダブリン リミテッド | 先端巨大症、先端巨大症がん、ｓｓｔ－ｒ５発現腫瘍、２型糖尿病、高血糖症、及びホルモン関連腫瘍の治療において使用するための、生理学的条件において難溶性であるベルドレオチド |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0105759A2 (en) * | 1982-10-04 | 1984-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
| EP0377665A1 (en) * | 1987-08-24 | 1990-07-18 | Univ Texas | EFFECTIVE HORMONE ANTAGONISTS WITH LUTENIZATION HORMONE RELEASE RELEASING A NEGLIGIBLE QUANTITY OF HISTAMINE. |
| EP0649655A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solutions containing anti-ulcer benzimidazoles and amides |
| WO1996010417A1 (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Novo Nordisk A/S | PREPARATIONS CONTAINING AspB28 HUMAN INSULIN AND NICOTINAMIDE |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0374120A3 (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-31 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| US5382574A (en) * | 1989-12-21 | 1995-01-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide |
| AU653026B2 (en) * | 1991-06-07 | 1994-09-15 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
| DE69231536T2 (de) * | 1991-08-26 | 2001-06-13 | Abbott Lab | Verbindungen und methoden zur sublingualen oder buccalen verabreichung von therapeutischen agentien |
| US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
| US5446025A (en) * | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| CA2123144A1 (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-11 | David Bodmer | Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions |
| KR100236393B1 (ko) * | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
-
1997
- 1997-12-03 EP EP97121246A patent/EP0880969A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-26 ES ES98930729T patent/ES2210772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-26 CN CNB988054671A patent/CN1159062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 KR KR1019997010204A patent/KR100552546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 NZ NZ500777A patent/NZ500777A/en unknown
- 1998-05-26 EE EEP199900545A patent/EE04001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 PT PT98930729T patent/PT984788E/pt unknown
- 1998-05-26 CA CA002291765A patent/CA2291765A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-26 DE DE69819322T patent/DE69819322T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 EA EA199901089A patent/EA002227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 DK DK98930729T patent/DK0984788T3/da active
- 1998-05-26 JP JP50021999A patent/JP2002502384A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-26 SI SI9830555T patent/SI0984788T1/xx unknown
- 1998-05-26 WO PCT/EP1998/003079 patent/WO1998053844A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-26 BR BR9809708-3A patent/BR9809708A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-26 TR TR1999/02865T patent/TR199902865T2/xx unknown
- 1998-05-26 PL PL336982A patent/PL192647B1/pl unknown
- 1998-05-26 AT AT98930729T patent/ATE252909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 EP EP98930729A patent/EP0984788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-26 CZ CZ0423199A patent/CZ298825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 SK SK1597-99A patent/SK284640B6/sk unknown
- 1998-05-26 AU AU81062/98A patent/AU743152B2/en not_active Ceased
- 1998-05-26 IL IL13317698A patent/IL133176A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 AR ARP980102454A patent/AR012868A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-15 BG BG103884A patent/BG64668B1/bg unknown
- 1999-11-24 NO NO19995763A patent/NO323697B1/no unknown
- 1999-11-28 IL IL133176A patent/IL133176A/en unknown
- 1999-11-29 US US09/451,013 patent/US6331520B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-02 HK HK01100764A patent/HK1029928A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0105759A2 (en) * | 1982-10-04 | 1984-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
| EP0377665A1 (en) * | 1987-08-24 | 1990-07-18 | Univ Texas | EFFECTIVE HORMONE ANTAGONISTS WITH LUTENIZATION HORMONE RELEASE RELEASING A NEGLIGIBLE QUANTITY OF HISTAMINE. |
| EP0649655A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solutions containing anti-ulcer benzimidazoles and amides |
| WO1996010417A1 (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Novo Nordisk A/S | PREPARATIONS CONTAINING AspB28 HUMAN INSULIN AND NICOTINAMIDE |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001504442A (ja) | ペプチド類の水性配合物 | |
| BG64668B1 (bg) | Фармацевтични състави на пептиди, притежаващи малка разтворимост във физиологична среда | |
| JP2022535556A (ja) | Ｇｌｐ１／２二重アゴニストの非経口医薬組成物 | |
| US8431534B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
| EP1297850B1 (en) | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases | |
| US20210322519A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ghrh analogs and uses thereof | |
| US20230405088A1 (en) | Pharmaceutical Composition of GLP-1/GLP-2 Dual Agonists | |
| US20240024425A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| JP3555961B2 (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
| CA3037757A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ghrh analogs and uses thereof | |
| MXPA99010863A (en) | Pharmaceutical compostions of peptides having low solubility in physiological medium | |
| EP0880968A1 (en) | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium | |
| AU2005200879B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions |