KR20010012253A - 생리학적 매체에서 용해도가 낮은 펩티드로 구성된제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

상기에서 설명하는 제약학적 조성물은
(a) 활성 성분으로 수용성 생리학적 염 용액에서 용해도가 낮은 펩티드;
(b) 비-이온성 방향족 하이드로트로피 제약학적 수용 가능한 물질; 및
(c) 생리학적 수용성 용액으로 구성된다.

Description

생리학적 매체에서 용해도가 낮은 펩티드로 구성된 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PEPTIDES HAVING LOW SOLUBILITY IN PHYSIOLOGICAL MEDIUM}
주사용 약물 조성물의 임상학으로 효과적인 성능을 얻기 위해서는 생리학적 매체에서의 약물의 용해도를 개설시킬 필요가 있다. 펩티드 약물은 소수성 치환체가 존재하기 때문에 생리학적 매체에서 잘 용해되지 않는다.
용해도 문제로 인하여, 두여시에 흡수가 잘 안되고 일부 경우에서는 적절한 용해제를 첨가하여, 다른 경로 가령, 구강 또는 비강으로 약물이 흡수되는 것을 돕게된다.
생리학적 매체에 잘 용해되지 않는 펩티드 약물의 예를 들자면, LHRH 유사체 및 생장 호르몬 방출 인자(GRF) 펩티드를 들 수 있다.
황체화 호르몬 방출 호르몬(LHRH 또는 GnRH)는 해마에서 분비되는 10가-펩티드로써, LH 및 FSH 방출을 유도할 수 있다. 이는 다음과 같은 조성을 가진다; pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
LHRH는 뇌하수체 성선자극 호르몬(고나도트로핀) 방출을 자극하거나 강력한 저해물질이다. 정확한 박동 방식으로 투여하였을 경우에, LHRH는 정상적인 고나도트로핀 분비 과정을 복귀시킨다. 컴퓨터화된 펌프를 이용하여, 정확하게 박동방식으로 LHRH를 투여하면, 해마 기능이상을 가진 무배란 여성에서 배란을 유도할 수 있는 좋은 결과를 얻을 수 있다. 만성적으로 투여하였을 경우에, LHRH 또는 이의 작용제는 고나도트로핀 분비의 강력한 저해물질이 되어, 일시적인(완전하게 역전된) 고나도트로핀 특이적인 의학적 하수체절제가 된다.
현재까지, 길항제 또는 작용제로 작용할 수 있는 수천가지의 LHRH 유사체를 합성하였다. 수용체 점거에 의해 작용하는 LHRH 길항물질을 생산하기 위해서는 LHRH 분자에서 몇 가지 아미노산을 치환시켜야 한다. 길항물질 또한 수용체에 높은 결합 친화력을 얻기 위해서는 정확한 모양상의 특징을 요구한다. 최근에는 많은 LHRH 유사체가 합성되었는데, 여기에는 하이드로프로픽 상호작용을 할 수 있는 다른 기능기 또는 방향족 기능기를 포함한다. 고나도트로핀 방출을 즉각적으로 저해하는데, LHRH 길항물질을 이용하면, 피임 및 호르몬 의존성 질환과 같은 치료요법 분자에 유용할 것이다. 호르몬-의존성 종양의 경우에, LHRH 길항물질에 의해 생산되는 초기 촉진 상이 특히 유익하다. LHRH 유사체에 대해서는 Karten and River, 1986을 참고로 한다.
특히, 안티드(Antide)는 LHRH의 강력한 길항물질로써, 생물학적 활성을 가진 조성물에 대해서는 EP Patent 377,665에서 설명하고 있다.
출원인이 실행한 연구에 따르면, 안티드(Antide)는 0.9% NaCl에서 용해도가 매우 낮고(용해도는 25㎍/㎖), 인산염 완충액과 같은 다른 등장성 매체에서도 용해도가 상당히 낮았다(용해도는 16㎍/㎖). 기존의 안티드(Antide) 수용성 조성무릉?? 생체이용성이나 약리학적 재생성이 상당히 낮았다. 이는 주사 부위에 안티드(Antide)가 25㎍/㎖ 이상의 농도로 존재하기 때문에, 생리학적 매체와 접촉시에 침전물이 형성되기 때문이다. 이와 같은 침전물은 자연상태에서 젤라틴성을 가지고 있어, 출원인이 실시한 임상학적 조사에서 볼 수 있는 것과 같이 약물 흡수에 결정적인 영향을 준다.
다른 고나도트로핀 방출 호르몬 길항물질도 수용성 매체에서 겔 구조를 이루고, 또한 용액의 pH를 감소시키면 용해도가 증가되는데, 그 이유는 분자의 이온화정도가 증가되기 때문이다(Cannon J.B, et al., 1995).
GRF(Somatorelin이라고도 함)은 전 뇌하수체로부터 생장 호르몬 방출을 촉진시키는 해마에 의해 분비되는 펩티드이다. 이는 자연 발생적인 44-, 40-, 37개 아미노산 펩티드로써, 44-개 아미노산은 더 작은 형으로 전환할 수 있으나, 이들 모두 활성이 있고, 활성은 처음 29개 아미노산 잔기에 있다고 보고하고 있다. 사람의 GRF의 1-29개 아미노산 서열[hGRF(1-29)](Sermorelin이라고도 함)에 상응하는 펩티드는 European Patent EP 105 759에서 설명하는 것과 같이 재조합 DNA 기술을 이용하여 준비할 수 있다.
Sermorelin은 생장 호르몬 결핍을 진단하고 치료하기 위해 아세테이트 형태로 이용된다.
GRF는 특정 생장-호르몬 관련된 질환을 치료하는데 치료요법적인 가치를 가진다. GRF를 방출시키는데 GH는 장시간의 뼈 생장 및 단백질 동화를 유도하는 생리학적 방법에 이용한다.
자연형 GRF는 수용액에서 화학적으로 분해되는데, 특히, 8번 위치의 Asn이 주로 분해되어, 생물학적 능력이 감소된다는 것은 공지된 바 있다(Friedman et al., 1991; Bongers et al., 1992).
GRF에서 일어나는 주요 가수분해 반응은 pH에 감응성으로, pH4-6.5에서는 Asp3가 재배열되고; pH2.5-4.5에서는 Asp3-Ala4가 절단되고; pH 7이상에서는 디아미데이션 및 Asn8이 재배열된다는 것이다.(Felix A.M., 1991). 복합된 분해과정으로 인하여, 불안정한 수용액 GRF은 pH4-5에서 가장 안정하다. Bongers et al.(Bongers et al., 1992)는 Asn8에서 디아미데이션은 pH를 3이상으로 올렸을 경우에 급격하게 증가된다는 것을 설명하였다.
많은 작업자는 화학적 안정성을 개선시키기 위해 천연 GRF 아미노산서열에서 아미노산을 치환하여, GRF 유사체를 만들었다(Serono Symposia USA 1996; Friedman, 1991). 안정성을 개선시키면서, 생활성을 유지시키기 위해서는 변형이 가장 효과적인 수단이 되지만, 생장 호르몬 결핍과 같은 만성적인 치료법에서 면역원성이 변경됨으로써 문제를 일으킬 수도 있다.
특정 경우에 있어서는, 단백질 수용액에 방향족 물질을 첨가하여, 용해도에 나쁜 영향을 주게되고, 이로 인하여 침전이 야기된다. 예를 들면, 방향족 물질을 재조합 사람 생장 호르몬(rhGH)과 접촉시키면, 구조적인 변화 또는 변성이 일어나고, rhGH 응집체가 형성된다(Maa Y.F. and Hsu C.C., 1996). 또한, 이러한 것이 일반적인 현상이 아니라는 것을 보여주기 위해, 방향족 아미노산 유도체는 생장 호르몬의 흡수를 강화시키고, 용해도를 개선시킨다는 것을 보여주었다(Leone Bay A, et al., 1996).
니코틴아미드는 소위 하이드로트로피 용해반응(hydrotropic solubilisation)이라고 하는 전하 전달 복합체 형성과정(a process of charge transfer complexation)에 의해 통상적인 제약학적 화합물(가령, 분자량이 1000달톤 미만인 넌-펩티드)를 용해시킨다고 알려져 있다. 이 공정은 용해제에 있는 방향족 기와 약물 분자에 있는 방향족 또는 다른 적절한 기능기의 상호작용으로 인한 것이다. Rasool et al., 1991을 참고로 한다.
그러나, 출원인은 하이드로트로픽 기작(Jain N.K. and Patel V.V., 1986)에서 상호작용할 수 있는 벤조에이트 또는 살리실레이트와 같은 방향족 기를 포함하는 다른 분자는 염 용액에서 LHRH 유사체(안티드)의 용해도는 거의 개선하지 못하였다는 것을 실험으로 보여주었다.
European Patent Application 0 649 655에서는 유용한 주사형을 만들기 위해 니토틴아미드를 이용하여 물에 용해되지 않는 불용성 항-궤양성 약물의 용해과정에 대해 설명하고 있다. 그러나, 많은 활성 부분을 가진 유도체가 청구되었으나, 개선되 효과를 설명할만한 in vivo 자료는 없었다.
PCT Application WO 96/10417에서는 저혈당 효과를 즉각적으로 개시하기 위해 AspB28사람 인슐린 및 니코틴아미드를 동시에 투여하는 것에 대해 설명하고 있다. 청구된 니코틴아미드 농도 범위는 0.01 내지 1 M(0.1-12% w/w)이나, 적절하게는 0.05 내지 0.5M가 된다. 문헌에서는 돼지에서 in vivo 연구하였을 때, 더욱 신속하게 흡수되었다는 증거를 제공하지만, 개선된 흡수가 기작에 의한 것이 아니고, 이 문헌에서 보편적인 이론을 유도할 수는 없었다.
본 발명은
(a) 활성 성분으로 수용성 생리학적 염 용액에서 용해도가 낮은 펩티드;
(b) 비-이온성 방향족 하이드로트로피 제약학적 수용 가능한 물질; 및
(c) 생리학적 수용성 용액으로 구성된 제약학적 조성물에 관계한다.
본 발명의 적절한 구체예에서, 펩티드(a)는 LHRH 유사체 또는 GRF 펩티드가 된다.
도 1은 0.9% NaCl 용액에서 다양한 니코틴아미드 농도에 따른 안티드(Antide) 용해도를 나타낸 것이다. 세미 로그 플롯은 안티드(Antide) 용해도가 니코틴아미드 농도에 로그 관계에 있다는 것을 보여준자. 이 프로파일의 선형 특징이 매우 중요한데, 이는 상당히 정확하게 희석 효과를 보여주고, 이 용액에서 평형 용해도에 도달하였다는 것을 보여준다.
정상적으로 수용성 생리학적 염 용액에서 용해가 잘 안되는 펩티드 약물 수용액에 비-이온성 바향족 하이드로트로픽 물질을 첨가하면, 약물의 용해도가 증가되고, 생성되는 제약학적 조성물은 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
특히, 니코틴아미드를 안티드(Antide) 0.9% NaCl 용액에 첨가하였을 경우에, 분자는 이 약물의 용해도를 촉진시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 용해된 최종 안티드(Antide) 농도는 첨가된 니코틴아미드의 농도에 따라 달라지지만, 하기에서 나타낸 바와 같이 니코틴아미드 농도가 증가함에 따라 지수적으로 증가된다. 고나도트로핀 방출 호르몬 길항물질의 용해도는 용액의 pH가 감소됨에 따라 증가된다고 알려져 있으나, 여기에서 보고된 자료에 따르면, pH 효과로 인하여 용해도가 증가된 것이 아니라는 것이다. 또한, 니코틴아미드는 또한 순수한 수용성 환경에서 안티드(Antide)의 용해도를 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은
(a) 활성 성분으로 수용성 생리학적 염 용액에서 용해도가 낮은 펩티드;
(b) 비-이온성 방향족 하이드로트로피 제약학적 수용 가능한 물질; 및
(c) 생리학적 수용성 용액으로 구성된 제약학적 조성물에 관계한다.
펩티드 활성 성분은 LHRH 유사체 또는 생장 호르몬 인자(GRF) 펩티드가 될 수 있다. 적절하게는 LHRH 유사체는 길항물질이다. 좀더 적절하게는 이는 안티드(Antide), 이의 hGRF 또는 PEG-공액체이다.
본 발명에 따르면, "hGRF"는 임의 사람 GRF 펩티드로써, 특히 1-44, 1-40, 1-29 펩티드 및 이에 상응하는 아미드(이들 말단에 -NH2를 포함)를 포함한다. 이들은 모두 시판되는 화합물이다. 적절한 hGRF는 hGRF(1-29)-NH2이다. 실시예에 이용되는 GRF 펩티드는 "재료"에 명시된 상업적인 생성물이 된다.
hGRF 수용액에 니코틴아미드를 첨가하면, Asn8의 디아미데이션 속도가 감소되고, 추가로 생성물이 분해되는 것을 줄일 수는 있으나, 현재 모두 확인된 것은 아니다. Asn8는 수용액에서 α-Asp8, β-Asp8, 숙시니미딜-Asn8로 된다.
GRF는 비-수용성 용매에 용해되고, 용액에서 물의 활성이 감소되어, Asn8에서 디아미데이션이 방해를 받는다는 것을 발견하였다. GRF가 프로필렌 글리콜(PG)에 용해될 경우에는, 또다른 분해과정(완전히 확인되지는 않았슴)이 일어날 수도 있다. PG와 같은 비-수용성 용액으로 니코틴아미드가 결합됨으로써, 이와 가???? 추가 분해 생성물의 일부가 형성되는 속도가 감소된다.
적절한 제약학적으로 수용가능한 비-이온성 방향족 하이드로트로픽 물질의 예를 들자면, 니코틴아미드, 니코틴산, 벤조익산, 살리사이클릭산, 젠티식산, 아스코르브산, 히스티딘, 트립토판, 페닐알라닌, 트로신, 크레졸, 페놀, 산틴, 피리독신, 폴린산, 사카린등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 상기 화합물의 임의 비-이온성 유도체 또한 본 발명의 목적에 이용될 수 있다. 니코틴아미드가 가장 적절하다.
니코틴아미드는 제약학적 산물에서 비타민 B의 소스로 흔히 이용되고, 경구를 통하여 주로 투여되지만, 주사로도 제공될 수 있다. 하루에 섭취할 수 있는 최고 약량은 500㎎ 정도가 된다(Martindale).
생리학적 수용액은 등장성 염 또는 인산염 완충된 염 또는 생리학적 매체에서 동일한 강정성(tonicity)에서 무기염을 포함하는 임의 적절한 용액이 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의 적절한 경로, 가령, 구강, 장관외, 비강 또는 폐로 투여하는데 적합한 것이다. 이들의 액상형 및 초기 혼합물을 고체로 준비할 수 있다(예를 들면, 분무 건조 및 냉동건조). 또한, 구강 투여를 위한 젤라틴 캡슐 및 비강 또는 폐 흡입을 위한 고체 약형이 될 수 있느나, 이에 국한시키지는 않는다. 현탁액, 에멸젼, 마이크로에멸젼, 미세 분말, 용액, 좌약, 페서리, 미소구, 노노스페어, 이식물등의 다른 제약학적 수용 가능한 약형을 이용할 수 있고, 이때 펩티드 약물의 흡수도 또는 안정성은 비-이온성 하이드로트로픽 물질을 복합시켜 개선될 수 있다. 경구 마이크로에멸젼이 특히 적합하다.
따라서, 본 발명의 제약학적 조성물은 냉동건조시키고, 재구성할 수 있으며, 한 가지 이상의 안정화제 및 한 가지 이상의 제약학적 수용 가능한 부형체를 추가로 포함한다.
주사용 조성물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다;
hGRF 또는 안티드(Antide) 0.1-20.0mg
니코틴아미드 10-300mg
프로필렌 글리콜 0-800mg
수용상 q.s. 1.0㎖
여기에서 이용된 "펩티드"는 두 개 이상의 아미노산으로 구성된 임의 화합물을 말하는 것이다. 여기에서, 아미노산의 아미노(NH2)기는 또 다른 아미노산의 카르복실기(COOH)와 펩티드 결합을 형성한다. 이와 같은 아미노산은 자연발생적인 것이나, 화학적으로 합성을 하거나 또는 변형시킨 것이 될 수 있다. 본 발명에 따른 펩티드는 최고 100개 아미노산, 적절하게는 50개, 가장 적절하게는 20개 아미노산으로 구성된다.
본 발명에서 이용된 것과 같은 수용성 생리학적 염 용액에서 용해도가 낮은"이란 말은 산 또는 염기의 첨가 없이 실온에서 펩티드가 〈1 mg/㎖의 용해도를 보이거나 생리학적 염 용액에서 동일한 조건하에 물에서의 용해도보다 1차 용해도를 가지는 것을 말한다.
본 발명은 다음의 실시예로 설명하나, 이에 본 발명을 한정시키는 것은 아니다. 이들 실시예는 하기에서 명시한 도면을 참고로 한다.
재료
Antide bulk(Bachem), batches 8901 and 9001
hGRF(1-29)-NH2(Bachem), batches 1299201 and 1299202
Dulbeccos 인산 완충염(Sigma, D-8537)
히스티딘 하이드로클로라이드(Merck, 1.04351-Biochemistry grade)
니코틴아미드(Fluka, 72345), USP 등급
페닐알라닌(Merck, 7256)-생화학용 등급
벤조에이트 나트륨(Merck, 6290), pH.Eur/NF grade
살리실레이트 나트륨(Sigma, S-3007)-일반 목적 시약, 35H1207
티아민 하이드로클로라이드(Merck 8181)-생화학 등급
고무 마개, 부틸 마개(Pharmagummi, art. 1779 W1816 grey)
3㎖ 바이알 DIN2R 유리 타입 I(Nuova Ompi)
모든 다른 이용된 시약은 다른 말이 없는 한, 분석용을 이용하였다.
장비
ㆍ Merck Hitachi HPLC system(L-6200 Pump, L-4250 Detector, As-2000A) Autosampler, Compaq PC, HPLC-Manager 2000 software)
ㆍ Waters HPLC system(626 Pump, 600S Controller, 994 Detector, 717 Autosampler, NEC PC, Maxima Baselin software
ㆍ Freeze-dryer(Edwards, Lyoflex mod. 06 and mod. 04)
안티드(Antide) 분석 방법
RP-HPLC 농도차 용출액, C-18(e.g. Vydac 218 TP54, 250 x 4.6mm) 컬럼, UV 감지(215㎚), 주입 용적 15㎕, 이동상 A: pH 4.5 인산완충(0.1M), 이동상 B; 아세토니트릴, 유속=1.0㎖/min, 시간=23분. 외부 표준 용액(100㎍/㎖)을 분석하는 동안에 주입하였다. 30분간 농도차는 77%A, 23%B 내지 52%A, 48%B이다.
hGRF의 분석 방법
다음과 같은 분해 생성물로 분화될 수 있는 GRF(1-29)-NH2에 대해 RP-HPLC 방법을 이용하였다;
산화 ; Met27에서
자유 산 ; GRF(1-29)OH
디아미데이션 ; α-Asp8, β-Asp8, 숙시니미딜-Asn8
아세틸화반응 ; acetylTyr1
이성체형성 ; β-Asp3, 숙시니미딜-Asp3
절두형 ; hGRF(4-29)-NH2, GRF(9-29)-NH2
이 방법을 이용하여, 다음의 표에서 설명하는 것과 같이 4℃ 및 40℃에서 저장하는 동안에 여러 가지 hGRF 용액의 화학적 순도를 결정하였다.
ACN/H2O으로 구성된 이동상 및 인산 완충액 대신에 TFA를 이용하여 안티드(Antide)의 경우와 유사한 조건으로 실시하였다. 농도차는 60분간 이루어졌고, 총 작업 시간은 80분이다.
수용액에서의 안티드(Antide) 안정도
0.1mg/㎖ 안티드(Antide) 용액(-20℃, 4℃, 25℃, 40℃)에서 예비 안정성 테스트를 실시하여, pH2, 3, 4에서 이들의 안정성을 평가하였다. 0.1mg/㎖에서 용액을 준비하여, 물에 안티드(Antide)를 용해시키고, pH는 0.01M 염산을 이용하여 조절하였다.
수용액에서 hGRF의 안정성
니코틴아미드가 결합되는 4℃ 및 40℃에서 20mg/㎖, 5.0mg/㎖, 10.0mg/㎖ hGRF 수용액의 안정도 테스트를 실시하여, pH7.5에서 이들의 안정성을 평가하였다. 프로필렌 글리콜을 첨가한 효과를 평가하였다.
안티드(Antide)에 대한 용해도 연구
용해화 반응 연구를 실시하여, 다음의 효과에 대해 조사하였다;
-pH(용액은 아세트산 또는 염산으로 산성화된다);
-하이드로트로픽 물질(니코틴아미드, 사카린 나트륨, 살리사이클릭 나트륨, 벤조에이트 나트륨, 히스티딘 하이드로클로라이드, 티아민 하이드로클로라이드, 페닐알라닌);
이 연구에 이용된 염은 0.9% 염화나트륨 용액에 상응한다.
기존의 연구 결과에 기초하여, 과량의 안티드(Antide)를 테스트 용액에 첨가하고, 25℃에서 하룻밤동안 평형후에 용해도를 눈으로 평가한다. 시각적 분석 후에, 여러 용액을 선택하여, 여과(0.45㎛ 필터)에 의한 용해도의 정량적인 결정 및 상기에서 설명하는 RP-HPLC 방법을 이용하여 적절하게 희석한다.
hGRF의 용해도 연구
용해도 연구를 실시하여, hGRF 용해도에 염 효과 및 pH7 인산 완충액의 효과를 평가한다.
용해된 hGRF의 정량화는 0.45㎛ 필터를 통하여 평형을 이룬 용액을 여과시키고, 그 다음 희석 및 HPLC 분석하여 실시한다.
냉동 건조된 안티드(Antide) 조성물의 제조
다음과 같이 50개 바이알의 안티드(Antide)/니코틴아미드 냉동 건조된 산물을 제작한다;
1) 0.7g 안티드(Antide) 아세테이트(건중량으로 표현), 3.5g 만니톨에 주사용 물(WFI) 약 50㎖ 첨가
2) 약하게 교반하면서 이들 두 물질을 용액에 첨가
3) 최종 중량은 WFI를 이용하여, 70g으로 조절
4) 바이알에 1㎖ 용액을 채운다
5) 냉동-건조 과정;
실온에서 생성물을 적하.
산물은 -40도에 두고, 1.5시간동안 유지시키고, 진공으로 한다.
2시간동안 1차 건조를 실시
선반 온도를 +20℃로 상승시키고, 16시간동안 유지시킨다.
선반 온도를 +40℃로 상승시키고, 5시간동안 유지시키고, 완료한다.
결과 및 논의
수용액에서 안티드(Antide) 안정성
희석된 염산으로 pH를 2, 3, 4로 유지시키고, -20℃, +4℃, +25℃, 40℃에서 저장된 0.1mg/㎖ 안티드(Antide) 용액을 3개월 동안에 안정성 테스트를 한 결과를 표 1과 2에 나타내었다. 순도값으로 정의된 바와 같이 pH가 감소됨에 따라 증가되는 분해율을 관찰하였다. 또한 pH가 4보다 낮을 때, -20℃에서 저장하는 경우에는 음성적으로 영향을 받는다는 것을 볼 수 있다.
안티드(Antide)에 대한 용해도 연구
pH의 영향
표 3 내지 7에서는 주사용 물(WFI)에서 안티드(Antide)의 용해도에 대한 정도를 얻기 위해 수집한 것을 요약한 것으로, WFI는 HCl 또는 아세트산, 염 및 아세트산에 의해 산성화된 염으로 산성화시킨다. 기존의 연구에 맞추어, 안티드(Antide)의 용해도는 pH가 감소됨에 따르 증가된다.
표 3에서, 용액에서의 안티드 아세테이트의 천연 pH는 용해된 양에 따라 4.4 내지 5.0이 된다. 안티드(Antide)는 1.0mg/㎖의 농도에서 물에 용이하게 용해되나, 추가로 산성화시키지 않으면, 용해도 한계는 8.1mg/㎖이 된다. 용액이 겔화되었을 경우에, pH는 측정하지 않는다.
안티드(Antide)를 염산으로 pH3.0으로 조절된 50mg/㎖ 물에 첨가하는 경우에, 겔이 형성되는데, 이는 부분적으로 용해되었다는 것을 말한다. 이 결과를 기초로 하여, 이 농도에서 용액을 완전하게 용해시키기 위해서는 추가로 산을 첨가할 필요가 있다.
표 4와 5에서는 상당량의 아세트산이 물에 있는 안티드를 효과적으로 용해시키지 않는다는 것을 나타낸다. 0.33M 용액에 상응하는 2% 아세트산 수용액을 첨가하면, 안티드(Antide) 10 내지 20㎎/㎖가 효과적으로 용해된다는 것을 알 수 있다.
5mg/㎖ 안티드(Antide)를 1% 아세트산에 첨가하면, 염 존재하에 pH 3.12의 용액을 얻는다. 이 용액은 불투명한 상태를 유지하는데, 이는 약물 용해도가 5mg/㎖미만이라는 것을 말하는 것이고, 정확한 양은 정량하지 않았다(표 6).
표 7에서는 pH를 감소시키기 위해 4% 아세트산을 이용한 경우에 10mg/(염㎖) 농도에서의 안티드(Antide)는 pH 3.0 또는 4.6에서는 용해되지 않는다는 것을 알 수 있다. 겔이 형성된 후에 용액을 준비한 경우에, pH를 측정하였고, 이는 약물이 부분적으로 용해되었다는 것을 나타낸다. pH 3.0에서, 염 용액에서의 약물의 용해도는 2.2mg/㎖이고, 이는 이 용액의 자연 pH5.04에서의 0.025mg/㎖ 값과 비교할 만하다.
안티드(Antide) 용해도에서 하이드로트로픽 용해제의 효과
표 8과 9에서는 염 용액에서 상이한 하이드로트로픽 물질(1.5% ＆ 15%w/w)의 효과를 평가한 것을 나타낸 것이다. 니코틴아미드 및 티아민 하이드로클로라이드가 가장 효과적인 용해물질이라는 것이 증명되었다.
표 8에서는 약물 첨가하기전에 측정하였을 경우에 용액의 pH에 대해 선택된 하이드로트로픽 물질의 낮은 농도(1.5% w/w)의 효과를 나타내는데, 이들은 염에서 10㎎/㎖에서도 안티드(Antide)를 용해시키는데 효과가 없었다.
표 8에서 설명하는 실험은 표 9에서 설명하는 것과 같이 더 낮은 약물 농도 및 더 높은 하이드로트로픽 물질을 이용하여 반복하였다. 용해된 안티드(Antide)의 양을 정량화하였을 때, 니코틴아미드는 안티드(Antide)에 대해 매우 우수한 용해물질인데, pH5.8에서 15% 니코틴아미드/염 용액에서 3.3mg/㎖이 용해되었다. 또한, 티아민 하이드로클로라이드는 염에서 안티드(Antide) 상당량을 용해시키는데, 15% w/w 염 용액에서 3.0㎎/㎖이 용해된다. 그러나, 이와 같은 경우에, 티아민의 산 염에 의한 산성화는 pH를 실제 3.3으로 감소시키고, 용해력은 대개 이용액의 산성으로 인한 것이다. 이온성 하이드로트로픽 물질은 염에서 안티드(Antide)를 우수하게 용해시키지는 않는다.
니코틴아미드
염 용액에서 안티드(Antide)에 대한 니코틴아미드의 효과를 확인하고, 이용하기에 가장 효과적인 농도를 확립하기 위해서 추가로 조사를 실시하였다. 표 10에서는 안티드(Antide) 용해도에 니코틴아미드의 농도 효과를 나타내는데, 이때 염에서 20% 니코틴아미드를 이용하면, 8.5mg/㎖ 안티드를 용해시킨다.
이 결과는 도 1에 나타내었다. 세미 로그 플롯에서는 안티드(Antide)의 용해도는 존재하는 니코틴아미드의 농도와의 로그 관계를 가진다는 것을 보여주고 있다. 이 프로파일의 선형 특징이 중요한데, 그 이유는 희석 효과는 상당히 정확하고, 또한, 이 용액에서 약물에 대한 평형 용해도에 도달하였다는 것을 보여준다.
니코틴아미드가 안티드(Antide)에 대해 매우 우수한 용해물질인 것이 증명되었고, 추가 연구를 실행하여, 니코틴아미드와 안티드(Antide)간에 화학적인 적합성을 증명하였다. 상이한 농도 비율에서 안티드(Antide) 및 니코틴아미드의 4가지 조성물(pH 5)을 준비하여, +40℃, +25℃, +4℃에서 3개월간 테스트를 하였다. 안정성 데이터에 대한 자료는 표 11에 나타내었다.
+40℃, +25℃에 1주일간 둔 다음에 10mg/㎖ 안티드(Antide) 및 5% 니코틴아미드를 포함하는 조성물에서는 침전이 형성되고 점성이 증가되는 것을 관찰할 수 있었고; +4℃에 저장한 샘플에서는 아무런 변화가 관찰되지 않았다. 이는 니코틴아미드/안티드(Antide) 용액의 안정성이 온도가 상승함에 따라 감소된다는 것을 나타낸다. 3개월 후에 조성물에서 화학적 분해가 관찰되지 않았는데, 이는 조사한 비율에서 두 물질간에 화학적인 부적합성이 없다는 것을 나타낸다. 안티드(Antide)의 크로마토그래피 조사도 표준의 것과 동일한데, 니코틴아미드가 3.2분의 보유 시간대에 나타나는 것을 볼 수 있다.
주사후에 안티드(Antide)를 용해시키기 위해 필요한 니코틴아미드의 양은 4.5%의 등장성 니코틴아미드 농도 이상이 될 것이다. 따라서, 맥관외 부위에서 주사후에, 체액은 삼투 균형을 맞추기 위해서 다시-평형에 도달하고, 이로서 용해 물질이 희석되게 된다. 주사되는 조성물의 희석을 자극하기 위해, 인산 완충염(PBS)에 안티드(Antide) 및 니코틴아미드를 포함하는 희석 조성물의 효과에 대해 in vitro 실험으로 연구하였다. PBS를 첨가한 후에, 니코틴아미드 농도가 5%가 되도록 희석한다. 1 내지 5mg/㎖ 농도에서 안티드(Antide) 용액을 15% 니코틴아미드/WFI에서 준비하고, PBS에서 3배 희석한다. 3시간 이상 PBS에 희석한 효과를 관찰하고, 그 결과를 표 12에 나타내었다.
결과를 보면, 표 10에서 보고된 바와 같이, 안티드(Antide)의 측정 용해도와 상당히 일치하는데, 5% 니코틴아미드 염 용액은 약 0.5mg/㎖ 안티드를 용해시킬 수 있다. 자료에 따르면, 2mg/㎖ 안티드/15% 니코틴아미드 용액을 준비하여, 체액에서 안티드(Antide)의 과포화 용액을 만드는 것이 가능하다. 이를 5%로 희석하는 경우에, 상기에서 보고한 연구동안에 용액에는 0.67mg/㎖ 안티드(Antide)를 포함하고 있다.
따라서, 15% 니코틴아미드 및 2㎎/㎖ 또는 5% 니코틴아미드 및 0.5mg/㎖ 안티드를 포함하는 적절한 조성물은 투여후에 주사 부위에서 침전되는 것을 줄일 수 있다. 다른 적절한 조성물, 상기에서 설명하는 것과 같은 조성물은 도 1에서 용해 프로파일로부터 결정할 수 있을 것이다. 이또한 본 발명의 적절한 예가 된다.
상기 실시예의 결과로써, 안티드(Antide)는 비-이온성 방향족 하이드로트로픽 호합물인 여러 물질에 의해 효과적으로 용해될 수 있고, 이온화된 종을 첨가하면, 수용성 용해도를 감소시킬 수 있다. 안티드(Antide) 용해도는 pH가 감소됨에 따라 증가되고, 안티드(Antide)의 화학적 안정성은 pH4이하의 값으로 감소될 때 감소된다.
또한, 안티드(Antide)는 니코틴아미드 존재하에서는 화학적으로 안정성을 유지하는 것을 알았다.
hGRF의 용해도 연구
hGRF의 용해도를 25℃에서 물/염(1주일간 보관하여 평형에 이르도록 함) 및 5일간 보관한 PBS에서 측정하였다. 용해도는 다음과 같다;
WFI 〉 1mg/㎖
0.9% NaCl 0.042mg/㎖
PBS 0.032mg/㎖
1주일간 40℃에 저장한 후에, 다음과 같이 용해도를 측정하였다;
0.9% Nacl 0.097mg/㎖
0.9% NaCl + 5% 니코틴아미드 0.875mg/㎖
hGRF 용액(5 및 20mg/㎖)을 물(pH3.0)에서 준비하고, 5% 또는 20% 니코틴아미드를 첨가하였다. pH를 증가시키면서, hGRF 침전점을 측정하였다. 결과를 보면, 높은 pH에서도 니코틴아미드는 hGRF를 용해시키는 능력이 있다는 것을 볼 수 있다. 그 결과는 표 13에 나타내었다.
수용액에서 hGRF의 안정성
hGRF 수용액에 니코틴아미드를 결합시켰을 때, 이 물질은 또한 이 펩티드의 화학적 분해를 상당히 감소시키는 능력이 있다는 것이 발견되었다. GRF는 수용액에서 데아미데이션을 통하여 급격하게 분해되는 것으로 알려져 있는데, 그 분해 속도는 pH가 4-5이상으로 증가되면 증가된다. hGRF 수용액은 물(pH7.5)에 준비하고, 이때 물에는 0%, 5%, 20% 니코틴아미드를 포함하고 있으며, 이는 4℃ 및 40℃에서 최고 12주간 보관한다.
표 14 및 15에 나타낸 자료에서는 니코틴아미드가 존재함으로써 실제 감소되는 데아미네이션 속도를 나타내는데, 특히 hGRF의 8번 위치에 있는 아스파라진에서의 데아미네이션의 속도를 나타내는데, 저온에서 용액은 더 안정하다.
용액에서 데아미네이션이 일어나기 때문에, 물의 활성은 분해 속도를 조절하는데 중요한 인자가 된다. 따라서, hGRF이 프로펠렌 글리콜에 용해되기 때문에, 이 용매에서 hGRF 용액의 안정성이 연구되어, 데아미네이션 반응에 효과를 이해할 수 있다.
표 16 및 17에서 나타낸 자료에서는 8번 위치에서 데아미네이션을 통한 분해가 이용액에서 매우 낮은 수준으로 감소되었음을 보여준다. 또한 이 자료에서는 프로필렌 글리콜에 용해된 hGRF는 아직 완전하게 밝혀지지는 않았지만, 실제 다양한 경로를 통하여 분해되는데, 이용된 크로마토그래피 조건하에서, hGRF에 대한 주요 피크 다음에 피크가 나타나 새로운 많은 분해 생성물이 형성된다는 것을 보여준다.
이 자료에서 분명하게 알 수 있는 것은 프로필렌 글리콜에 hGRF 용액에 니코틴아미드를 첨가하면, 이들 분해 산물의 수준이 실제 감소한다는 것이다. 분해 속도는 4℃ 온도에서 다시 영향을 받는데, 40℃보다는 휠씬 안정한 것으로 보인다.
hGRF 수용액에서 니코틴아미드 및 프로필렌 글리콜을 복합한 효과를 평가하기 위해, 10mg hGRF을 60% 프로필렌 글리콜 및 20% 니코틴아미드를 포함하는 용액에 용해시키고, 이 용적은 pH를 7.5로 조절하기 위해 물을 이용한다.
표 18, 19, 10에서 제시하는 자료에서는 8번 위치에서 아스파라진의 데아미네이션을 통한 분해는 이용액에서 상당히낮은 수준으로 감소되었고, 4℃에서 분해 속도는 제약학적 분야에 이용할 수 있을 정도로 상당히 낮았다.
이들 자료에서 니코틴아미드의 이용 및 프로필렌 글리콜을 결합하여 hGRF 수용액을 안전화시켰다는 것을 볼 수 있다. 다른 제약학적 분야에 이용을 하기 위해, 조성물을 최적화시키거나 다른 비-수용성 용매를 이용하여 물의 활성을 감소시켜야 한다.
그러나, 니코틴아미드의 안정화 작용은 효과적인 제약학적 기능을 수행하는데 필수적이다.
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Claims (12)

  1. (a) 활성 성분으로 수용성 생리학적 염 용액에서 용해도가 낮은 펩티드;
    (b) 비-이온성 방향족 하이드로트로피 제약학적 수용 가능한 물질; 및
    (c) 생리학적 수용성 용액으로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 펩티드(a)는 LHRH 유사체 또는 GRF 펩티드가 되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 전술한 어느 한 항에 있어서, 펩티드(a)는 LHRH 길항물질인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 전술한 어느 한 항에 있어서, 펩티드(a)는 안티드(Antide) 또는 사람 GRF인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 전술한 어느 한 항에 있어서, 비-이온성 방향족 하이드로트로픽 물질은 니코틴아미드, 니코틴산, 벤조익산, 살리사이클릭산, 젠티식산, 아스코르브산, 히스티딘, 트립토판, 페닐알라닌, 트로신, 크레졸, 페놀, 산틴, 피리독신, 폴린산, 사카린 및 이의 비-이온성 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 전술한 어느 한 항에 있어서, 비-이온성 방향족 하이드로트로픽 물질은 니코틴아미드인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 전술한 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 냉동건조되고, 제구성될 수 있으며, 한 가지 이상의 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 전술한 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 전술한 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 장관외, 경구, 비강 또는 폐로 투여하기에 적합한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 전술한 어느 한 항에 있어서, 한 가지 이상의 제약학적 수용 가능한 부형체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 전술한 어느 한 항에 있어서, 주사용으로 적합한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    안티드(Antide) 또는 hGRF 0.1㎎ - 20.0㎎
    니코틴아미드 10㎎ - 300㎎
    프로필렌 글리콜 0㎎ - 800㎎
    수용액상, q.s. 1.0㎖
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