SK284640B6 - Farmaceutický prostriedok zahŕňajúci LHRH agonistu, antagonistu alebo GRF - Google Patents
Farmaceutický prostriedok zahŕňajúci LHRH agonistu, antagonistu alebo GRF Download PDFInfo
- Publication number
- SK284640B6 SK284640B6 SK1597-99A SK159799A SK284640B6 SK 284640 B6 SK284640 B6 SK 284640B6 SK 159799 A SK159799 A SK 159799A SK 284640 B6 SK284640 B6 SK 284640B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- nicotinamide
- antide
- solubility
- pharmaceutical composition
- grf
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF] (Somatoliberin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Abstract
Farmaceutický prostriedok zahŕňa LHRH peptidového agonistu, LHRH antagonistu alebo rastový hormón uvoľňujúci faktorový peptid ako aktívnu zložku, nikotínamid a fyziologický vodný roztok.ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý zahŕňa LHRH peptidového agonistu, LHRH antagonistu alebo rastový hormón uvoľňujúci faktorový peptid, ako aktívnu zložku; nikotínamid; a fyziologický vodný roztok.
Doterajší stav techniky
Často je nevyhnutné zlepšiť rozpustnosť lieku vo fyziologickom médiu s cieľom dosiahnuť efektívny klinický účinok injekčného zloženia lieku. Peptidové lieky sú často slabo rozpustné vo fyziologickom médiu v dôsledku prítomnosti hydrofóbnych substituentov.
Problémy rozpustnosti môžu tiež viesť k slabej absorpcii lieku pri iných spôsoboch podávania a v niektorých prípadoch vhodné rozpúšťacie činidlá môžu pomáhať absorpcii lieku pri iných spôsoboch podania, napríklad pri orálnom alebo nazálnom.
Typickými peptidovými liekmi slabo rozpustnými vo fyziologickom médiu sú LHRH analógy a peptidy uvoľňovacieho faktora rastového hormónu (GRF).
Luteinizačný hormón uvoľňujúci hormón (LHRH alebo GnRH) je dekapeptid vylučovaný hypotalamom aje schopný indukovať uvoľnenie oboch LH a FSH. Má nasledovné zloženie: pyroGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly - NH2 .
LHRH môže buď stimulovať hypofýzovú sekréciu gonadotropínu, alebo môže byť silným inhibítorom. Ak je podávaný presným pulzujúcim spôsobom LHRH môže vrátiť normálnu cyklickú gonadotropínovú sekréciu. Pulzné podávanie LHRH pomocou počítačovo riadenej pumpy bolo použité s dobrými výsledkami v indukcii ovulácie u anovulámych žien s hypotalamickou dysfunkciou. Pri chronickom podávaní LHRH alebo jeho antagonistov sa dokázalo, že sú presnými inhibítormi gonadotropínovej sekrécie, čim poskytujú dočasnú (plne reverzibilnú) gonadotropin špecifickú medikálnu hypofizektómiu.
Dodnes bolo syntetizovaných niekoľko tisíc LHRH analógov, ktoré môžu pôsobiť buď ako agonisty alebo antagonisty. Na účely produkcie LHRH antagonistov, ktoré účinkujú obsadením receptora, je nevyhnutné nahradiť niekoľko aminokyselín v LHRH molekule. Antagonisty tiež potrebujú presné topologické znaky na dosiahnutie vysokej väzbovej afinity na receptor. Je mnoho nedávno syntetizovaných LHRH analógov, v ktorých aminokyseliny obsahujú aromatické alebo iné funkčné skupiny schopné takzvanej hydrotropnej interakcie. Použitie LHRH antagonistov s ich okamžitou inhibíciou uvoľňovania gonadotropínu môže byť užitočné v terapeutických oblastiach, ako sú antikoncepcia a liečenie hormonálne závislých ochorení. V prípade hormonálne závislých tumorov môže byť vyhnutie sa iniciačnej stimulačnej fáze produkovanej LHRH agonistami čiastočnou výhodou. Prehľad LHRH analógov pozri Karten a Riviér, 1986.
Obzvlášť antid je účinným LHRH antagonistom, ktorého vzorec, biologická aktivita a príprava je opísaná v EP patent 377,665.
Výsledkom štúdii uskutočnených predkladateľom vynálezu je napríklad zistenie, že antid má veľmi slabú rozpustnosť v 0,9 % NaCl roztoku (rozpustnosť 25 gg/ml) alebo v inom izotonickom médiu, akým je fosfátom pufrovaná soľ (rozpustnosť bola 16 pg/ml). Predchádzajúce vodné prostriedky antidu vykázali slabú použiteľnosť a farmakokinetickú reprodukovateľnosť. Je to spôsobené napríklad tým, že koncentrácia antidu prítomného v injekcii bola nad 25 pg/ml, čo viedlo k utvoreniu precipitátu pri kontakte s fyziologickým médiom. Tento precipitát môže byť želatínovej povahy a má detrimentálny efekt na absorpciu lieku, na čo poukazujú klinické výskumy uskutočnené predkladateľom vynálezu.
Ostatné antagonisty gonadotropin uvoľňujúceho hormónu môžu vo vodných roztokoch vytvárať gélové štruktúry a okrem toho je známe, že rozpustnosť narastá, ak je pH roztoku redukované, a to v dôsledku zvýšenej ionizácie molekuly (Cannon J. B., a kol., 1995).
GRF (tiež nazývaný Somatorelin) je peptid uvoľňovaný hypotalamom, ktorý podporuje uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy. Prirodzene sa vyskytuje ako 44-, 40a 37-aminokysclinový peptid. 44-aminokyselinová forma môže byť pravdepodobne konvertovaná na kratšie formy. O všetkých sa udáva, že sú aktívne, pričom aktivita prislúcha prvým 29 aminokyselinovým zvyškom. Peptid korešpondujúci s 1 až 29 aminokyselinovou sekvenciou ľudského GRF (hGRF(l až 29), tiež nazývaný Sermorelin, bol pripravený rekombinantnou DNA technológiou, ktorá je opísaná v EP 105 759.
Sermorelin bol použitý vo forme acetátu na diagnostiku a liečbu dcficicncie rastového hormónu.
GRF má terapeutickú dôležitosť pri liečbe určitých ochorení týkajúcich sa rastového hormónu. Použitie GRF na stimuláciu uvoľňovania GH je fyziologická metóda indukujúca rast dlhej kosti alebo proteínový anabolizmus.
Je dobre známe, že prirodzená forma GRF môže byť poškodená chemickou degradáciou vo vodnom roztoku, a to predovšetkým Asn v pozícii 8, čoho dôsledkom je redukovaný biologický účinok (Friedman a kol., 1991; Bongers a kol., 1992).
Hlavné hydrolytické reakcie vyskytujúce sa v GRF sú senzitívne na pH a boli opísané: preusporiadanie Asp3 pri pH 4 až 6,5, štiepenie Asp3 - Ala4 väzby pri pH 2,5 až 4,5, deaminácia a preusporiadanie Asn8 pri pH nad 7 (Felix A. M., 1991). Následkom kombinovaných degradačných ciest sú nestabilizované vodné roztoky GRF najstabilnejšie pri pH v rozmedzí 4 až 5. Bongers a kol. (Bongers a kol., 1992) dokázali, že deaminačná reakcia na Asn8 rapídne narastá, ak je pH zvýšené nad pH 3.
Mnohí autori vytvorili s cieľom zlepšiť chemickú stabilitu analógy GRF substitúciou aminokyselín v prirodzenej GRF sekvencií (Serono Symposia USA, 1996, Friedman, 1991). Ak má byť modifikácia efektívna, znamená to zlepšiť stabilitu a udržať bioaktivitu, čo by mohlo byť nežiaduce v dôsledku zmenenej imunogenicity, ktorá by mohla byť problémom pre chronické terapie, ako je deficiencia rastového hormónu.
Je známe z literatúry, že v určitých prípadoch pridanie aromatických činidiel do roztokov proteínov môže spôsobiť negatívny efekt na rozpustnosť, čoho výsledkom je precipitácia. Napríklad, keď prišli aromatické činidlá do kontaktu s rekombinantným ľudským rastovým hormónom (rhGH), vyskytli sa konformačné zmeny alebo denaturácia a výsledkom bolo vytvorenie rhGH agregátov (Maa Y. F a Hsu C. C., 1996). Na dôkaz toho, že to nebol všeobecný jav, bolo zistené, že aromatické aminokyselinové deriváty zlepšili rozpustnosť a zvýšili absorpciu rastového hormónu (Leone Bay A, a kol., 1996).
Bolo opísané, že nikotínamid rozpúšťa konvenčné farmaceutické zlúčeniny (napr. ako sú nepeptidy s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 1000 daltonov) procesom komplexačného prenosu náboja, tiež nazývaného hydrotropná solubilizácia. Tento proces môže byť výsledkom interakcie aromatických skupín v rozpúšťačom činidle a a romatických alebo iných vhodných funkčných skupín v molekule lieku. Napríklad pozri Rasool a kol., 1991.
Ale predkladateľ vynálezu zistil a korešpondujúce dáta sú opísané v experimentálnej časti, že ostatné molekuly obsahujúce aromatické skupiny, ako sú benzoát alebo salicylát, ktoré môžu vzájomne pôsobiť pomocou hydrotropného mechanizmu (Jain N. K. aPatel V. V., 1986), vykazujú len nepatrné zlepšenie v rozpustnosti LHRH analógu (antidu) v soľnom roztoku.
Európska patentová prihláška 0 649 655 opisuje rozpustnosť vo vode nerozpustného proti vredového lieku pomocou nikotínamidu s cieľom produkovať užitočnú injekčnú formu. Je uvádzaných mnoho potenciálnych derivátov aktívnej zložky, ale žiadne in vivo informácie neboli prezentované na demonštrovanie zlepšenej účinnosti.
PCT prihláška WO 96/10417 opisuje súčasné podávanie Asp®28 ľudského inzulínu a nikotínamidu s cieľom dosiahnuť rýchly začiatok pôsobenia hypoglykemického efektu. Požadovaná koncentrácia nikotínamidu bola v rozmedzí od 0,01 do 1 M (0,1 až 12 % hmotnostných), ale vhodnejšia je od 0,05 do 0,5 M. Dokument dokazuje rýchlejšiu absorpciu počas in vivo štúdii u ošípaných, ale mechanizmus pomocou ktorého sa vyskytuje zlepšená absorpcia nie je uvedený, a preto žiadne všeobecné rady sa z tohto dokumentu nedajú získať.
Bolo zistené, že ak sa neiónové aromatické hydrotropné činidlá pridajú do vodných roztokov peptidového lieku, ktorý je za normálnych okolností slabo rozpustný vo vodnom fyziologickom soľnom roztoku, jeho rozpustnosť sa zvýši a výsledné farmaceutické prostriedky vykazujú tiež výbornú stabilitu.
Obzvlášť bolo zistené, že ak sa nikotínamid pridá do soľného roztoku (0,9 % NaCl) antidu, tak molekula môže zvýšiť rozpustnosť tohto lieku. Konečná koncentrácia rozpusteného antidu závisí od koncentrácie pridaného nikotínamidu a narastá exponenciálne s narastajúcou koncentráciou nikotínamidu, ako je uvedené. Je známe, žc rozpustnosť antagonistov gonadotropného uvoľňovacieho hormónu narastá s redukujúcim sa pH roztoku, ale údaje uvádzané v tomto patente v experimentálnej časti pre antid poukazujú na to, že narastajúca rozpustnosť nie je spôsobená pH efektom. Okrem toho sa zistilo, že nikotínamid môže tiež zvýšiť rozpustnosť antidu v čisto vodných prostrediach.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci:
Farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa
a) LHRH peptidového agonistu, LHRH antagonistu alebo rastový hormón uvoľňujúci faktorový peptid, ako aktívnu zložku;
b) nikotínamid; a
c) fyziologický vodný roztok.
Vhodne je LHRH analóg antagonista. Vhodnejšie je to antid, hGRF alebo jeho PEG - konjugáty.
Podľa tohto vynálezu slovo „hGRF“ označuje akýkoľvek ľudský GRF peptid s presným vzťahom k 1 až 44, 1 až 40, 1 až 29 peptidom a k ich korešpondujúcim amidom (obsahujúci - NH2 na ich konci). Všetko sú to komerčné prostriedky. Vhodným hGRF je hGRF(l až 29) - NH2. GRF peptid použitý v príkladoch bude komerčným produktom špecifikovaným v časti „materiály“.
Tiež bolo zistené, že pridanie nikotínamidu do vodných roztokov hGRF môže redukovať rýchlosť deaminácie Asn8 a ďalších degradačných produktov, z ktorých nie všetky boli dodnes identifikované. Je známe, že Asn8 môže degradovať vo vodnom roztoku, pričom vytvára nasledujúce degradačné produkty: a - Asn8, β - Asn8 a sukcínimidyl - Asn8.
Tiež bolo zistené, že GRF môže byť rozpustený v nevodných rozpúšťadlách a po následnej redukcii aktivity vody v roztoku, je deaminácii v pozícii Asn8 zabránené. Zistilo sa, že keď je GRF rozpustený v propylénglykole (PG) vyskytnú sa alternatívne (nie úplne charakterizované) degradačné cesty. Tiež sa zistilo, že inkorporáciou nikotínamidu do nevodného roztoku, akým je PG, je rýchlosť tvorby niektorých takýchto ďalších degradačných produktov redukovaná.
Neobmedzený zoznam vhodných farmaceutický prijateľných neiónových aromatických hydrotropných činidiel zahŕňa: nikotínamid, kyselinu nikotínovú, kyselinu benzoovú, kyselinu salicylovú, kyselinu gentisovú, kyselinu askorbovú, histidín, tryptofán, fenylalanín, tyrozín, kresol, fenol, xantíny, pyridoxín, kyselinu listovú, sacharín. Neiónové deriváty ktorýchkoľvek vyššie spomenutých zlúčenín by mohli byť tiež použité pre účely tohto vynálezu. Vhodnejší na použitie je nikotínamid.
Nikotínamid je bežne používaným zdrojom vitamínu B vo farmaceutických produktoch a je podávaný hlavne orálnou cestou, ale tiež aj injekčné. Doporučovaná dávka je až do 500 mg denne (v rozdelených dávkach), napríklad pozri Martindale.
Fyziologickým vodným roztokom môže byť izotonická soľ alebo fosfátom pufrovaná soľ alebo akýkoľvek vhodný roztok obsahujúci anorganické soli v rovnakej tonicite ako fyziologické médium.
Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vhodné na akýkoľvek spôsob podania, ako je orálne, parenterálne, nasálne alebo pulmonáme. Môžu byť v tekutej forme, ako aj v tuhej forme ako intímna zmes (napríklad po usušení tekutej látky rozprašovaním, lyofilizáciou, atď.) Môžu byť napríklad (ale nie výlučne) v tuhej dávkovej forme, akou je želatínová kapsula na orálne podávanie, alebo môžu byť predpísané na nazálnu alebo pulmonámu inhaláciu. Mohli by byť použité ďalšie farmaceutický akceptovateľné dávkové formy, ako sú suspenzia, emulzia, mikroemulzia, mikronizovaný prášok, roztok, čapík, pesar, mikrosféra, nanosféra, implantát atď., pomocou ktorých by sa absorpcia alebo stabilita peptidového lieku zlepšila v kombinácii s neiónovým hydrotropným činidlom. Orálne mikroemulzie sú obzvlášť vhodnými formami podávaní.
Preto prostriedky tohto vynálezu môžu byť tiež lyofilizované a rekonštituovateľné a ďalej zahrnujú jeden alebo viac stabilizujúcich činidiel, ako aj jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov.
Príkladné rozmedzia pre injekčné prostriedky sú nasledovné:
0,1 až 20,0 mg, až 300 mg, až 800 mg, antid alebo hGRF nikotínamid propylénglykol 0 vodná fáza, q. s. 1,0 ml.
Označenie „peptid“, ktoré je použité v tomto vynáleze, znamená akúkoľvek zlúčeninu vytvorenú z dvoch alebo viacerých aminokyselín. V nej sa amino (NH2) skupina jednej aminokyseliny spája s karboxy (COOH) skupinou druhej aminokyseliny za tvorby peptidovej väzby. Takéto aminokyseliny sa môžu vyskytovať prirodzene, môžu byť chemicky syntetizované alebo modifikované. Podľa tohto vynálezu majú peptidy všeobecne do 100 aminokyselín, vhodne do 50, vhodnejšie do 20.
Formulácia „slabo rozpustný vo vodnom fyziologickom soľnom roztoku“, ktorá sa používa v tomto vynáleze zna3 mená slabo rozpustný v takom roztoku, v ktorom peptid vykazuje rozpustnosť <1 mg/ml, pri izbovej teplote, bez pridania kyselín a zásad a/alebo že rozpustnosť vo vodnom fyziologickom soľnom roztoku je o jeden stupeň magnitúdy nižšia, ako je rozpustnosť vo vode samotnej za rovnakých podmienok.
Vynález bude opísaný v príkladoch, ktoré by nemali byť interpretované akýmkoľvek spôsobom obmedzujúcim tento vynález. Príklady sa budú odvolávať na uvedený obrázok.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku je uvedená rozpustnosť antidu v 0,9 % NaCl proti koncentrácii nikotínamidu. Zo semilogaritmického plotu vidieť, že rozpustnosť antidu je v logaritmickom vzťahu s koncentráciou prítomného nikotínamidu. Dôležitá je lineárna povaha tohto profilu umožňujúca značnú presnosť dilučných efektov. Z obrázku tiež vyplýva, že bolo v týchto roztokoch dosiahnuté equilibrum rozpustnosti pre liek.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Materiály
Antidová masa (Bachem), séria 8901 a 9001 HGRF (1 až 29) - NH2 (Bachem), série 1299201 a 1299202 Dulbeccova fosfátom pufrovaná soľ (Sigma, D - 8537) Histidin hydrochlorid (Merck, 1.04351 - biochemická úroveň), Nikotínamid (Fluka, 72345), USP úroveň, Fenylalanin (Merck, 7256) - biochemická úroveň Benzoát sodný (Merck. 6290), Ph. Eur/NF úroveň.
Salicilát sodný (Sigma, S - 3007) - Všeobecne účelný reagent, 35H1207.
Tiamín hydrochlorid (Merck 8181) - biochemická úroveň Gumové zátky, butylová guma (Pharmagummi, art.1779 W1816 sivá) ml vialky DIN2R sklenný typ I (Nuova Ompi)
Všetky ostatné použité činidlá mali „analytickú úroveň“, pokiaľ neboli inak špecifikované.
Zariadenia
Boli použité nasledovné zariadenia:
• Merck Hitachi HPLC systém (L - 6200 pumpa, L - 4250 detektor, AS - 2000A Autosampler, Compaq PC, HPLC -
- Manager 2000 software) • Waters HPLC systém (626 pumpa, 600S kontrolor, 994 detektor, 717 autosampler, NEC PC, Maxima Baseline software) • Ľadový sušič (Edwards, Lyoflex mod. 06 a mod. 04)
Analytická metóda pre antid
RP - HPLC elučný gradient, C - 18 (napr. Vydac 218 TP54, 250 x 4,6 mm) kolóna. UV detekcia pri 215 nm, injekčný objem 15 pl, mobilná fáza A: pH 4,5 fosfátový pufer (0,1 M), mobilná fáza B: acetonitril, prietoková rýchlosť
- 1,0 ml/min., prietokový čas - 23 min. Externé štandardné koncentrácie roztoku 100 pg/ml boli injikované počas analýzy. Gradient bol: 77 %A, 23 % B k 52 %A, 48 %B viac ako 30 min.
Analytická metóda pre hGRF
RP - HPLC metóda bola vyvinutá na analýzu GRF(1 až 29) - NH2> ktorá je schopná diferencovať nasledovné degradačné produkty:
Oxidovanc: na Met27
Voľnú kyselinu: GRF (1 až 29)OH Desamido: a - Asp8, β - Asp8 a sukcinimidyl - Asp8 Acetylované: acetyl Tyr1
Izomerizované: β - Asp3 a sukcinimidyl - Asp3 Narušené: hGRF (4 až 29) - NH2, GRF (9 až 29) - NH2
Táto metóda bola použitá na určenie chemickej čistoty niekoľkých roztokov hGRF, počas skladovania pri 4 °C a 40 °C, ako je uvedené v nasledujúcich tabuľkách. Podmienky boli rovnaké ako pre antid, použitá mobilná fáza bola zložená z ACN/H2O a s TFA namiesto fosfátového pufru. Gradient fungoval viac ako 60 minút, s celkovým prietokovým časom 80 minút.
Stabilita antidu vo vodných roztokoch
Bolo uskutočnené predbežné testovanie stability 0,1 mg/ml roztokov antidu pri - 20 °C, 4 °C, 25 °C a 40 °C, aby sa určila ich stabilita pri pH 2, 3 a 4. Roztoky 0,1 mg/ml boli pripravené rozpustením antidu vo vode a upravením pH pomocou 0,01 M kyseliny chlorovodíkovej.
Stabilita hGRF vo vodných roztokoch
Bolo uskutočnené testovanie stability 2,0 mg/ml, 5,0 mg/ml a 10,0 mg/ml vodných roztokov hGRF pri 4 °C a 40 °C, pri zahrnutí nikotínamidu, aby sa určila ich stabilita pri pH 7,5. Bol určený tiež efekt pridania polyetylénglykolu.
Solubilizačné štúdie pre antid
Boli prevedené solubilizačné štúdie s cieľom preskúmať efekt:
• pH (roztoky boli okyslené buď s kyselinou octovou alebo kyselinou chlorovodíkovou) • hydrotropných činidiel (nikotínamid, sacharinát sodný, salicylát sodný, benzoát sodný, histidin hydrochlorid, tiamín hydrochlorid, fenylalanin)
Soľ použitá v týchto štúdiách korešponduje s 0,9 % roztokom chloridu sodného.
Na základe výsledkov predchádzajúcich štúdií bol do testovaného roztoku pridaný nadbytok antidu a bol vizuálne pozorovaný s cieľom určiť rozpustnosť nasledujúcej po equilibrácii cez noc pri 25 °C. Po vizuálnej analýze bolo vybratých niekoľko roztokov na ďalšiu kvantitatívnu determináciu rozpustnosti filtráciou (0,45 pm filtre) a vhodné riedenie pomocou RP - HPLC opísanej metódy.
Solubilizačné štúdie pre hGRF
Boli uskutočnené solubilizačné štúdie s cieľom preskúmať efekt soli a pH 7 fosfátového puffa na rozpustnosť hGRF.
Kvantifikácia množstva rozpusteného hGRF bola uskutočnená filtráciou equilibrovaného roztoku cez 0,45 pm filter pred zriedením a analýzou HPLC.
Výroba na sucho mrazeného prostriedku antidu vialiek antid/nikotinamid na sucho mrazených produktov je vyrábaných nasledovne:
1. odvážiť 0,7 g acetátu antidu (vyjadrený ako suchý prášok), odvážiť 3,5 g manitolu a pridať okolo 50 ml vody pre injekčné použitie (WFI)
2. jemným miešaním zmiešať obidve látky do roztoku
3. dovážiť do konečnej hmotnosti 70 g s WFI
4. naplniť vialky s lml roztoku
5. cyklus suchého zmrazenia:
Naniesť produkt pri izbovej teplote.
Ochladiť produkt na -40 °C a udržať teplotu počas 1,5 hodiny, potom aplikovať vákuum.
Uskutočniť primáme sušenie počas 2 hodín.
Zvýšiť teplotu v poličke na +20 °C a udržať ju počas 16 hodín.
Zvýšiť teplotu v poličke na +40 °C a udržať ju počas 5 hodín na dokončenie.
Výsledky a diskusia Stabilita antidu vo vodných roztokoch
Trojmesačné testovanie stability 0,1 mg/ml roztokov antidu s pH 2, 3 a 4 upravených riedenou kyselinou chlorovodíkovou a uskladnených pri -20 °C, + 4 °C, +25 °C a +40 °C je uvedené v tabuľkách 1 & 2. Percento degradácie narastá so znižujúcim sa pH, čo bolo určené pozorovaním hodnôt čistoty. Tiež bolo vidieť, že uskladnenie pri -20 °C negatívne pôsobilo na stabilitu produktu, ak bolo pH nižšie ako 4.
Solubilizačné štúdie pre antid
Efekt pH
Tabuľky 3 až 4 sumarizujú pozorovania zhromaždené s cieľom získať informácie o rozpustných vlastnostiach antidu vo vode určenej na injekčné použitie (WFI), WFI okyslenej HC1 alebo kyselinou octovou, soľou a soľou okyslenou kyselinou octovou. Súhlasne s predchádzajúcimi štúdiami rozpustnosť antidu narastá so znižujúcim sa pH.
V tabuľke 3, prirodzené pH acetátu antidu v roztoku je od 4,4 do 5,0 v závislosti od rozpusteného množstva. Antid by mohol byť ľahko rozpustný vo vode v koncentrácii 1,0 mg/ml, ale bez ďalšieho okyslenia bol zistený limit rozpustnosti, a to 8,1 mg/ml. pH nebolo merané, keď sa roztok zmenil na gél.
Ak bol antid 50 mg/ml pridaný do vody a pH upravené na 3,0 kyselinou chlorovodíkovou vytvoril sa gél, čo naznačilo čiastočnú rozpustnosť. Na základe týchto výsledkov by bolo na úplné rozpustenie roztoku pri tejto koncentrácii nevyhnutné pridať ďalej kyselinu.
Tabuľky 4 a 5 uvádzajú, že signifikantné množstvá kyseliny octovej nerozpúšťajú efektívne antid vo vode. Bolo zistené, že pridanie 2 % kyseliny octovej do vody, čo sa rovná 0,33 M roztoku (považovaného za príliš koncentrovaný na injekčné účely) efektívne rozpúšťa antid v koncentráciách medzi 10 a 20 mg/ml.
Pridaním 5 mg/ml antidu do 1 % roztoku kyseliny octovej vznikol roztok s pH 3,12 v prítomnosti soli. Roztok ostal opalcskujúci, čo indikovalo, žc rozpustnosť lieku bola nižšia ako 5 mg/ml; presné množstvo nebolo kvantifikované (tabuľka 6).
Tabuľka 7 uvádza, že antid v koncentrácii 10 mg/ml v soli nie je rozpustný pri pH 3,0 alebo 4,6, pri použití 4 %kyseliny octovej na dosiahnutie redukcie pH. pH bolo merané po pripravení roztoku, po ktorom sa postupne formoval gél, čo indikovalo čiastočnú rozpustnosť lieku. Pri pH 3,0 bola zistená rozpustnosť lieku v soľnom roztoku 2,2 mg/ml v porovnaní s hodnotou 0,025 mg/ml pri prirodzenom pH 5,04 pre tento roztok.
Efekt hydrotropných rozpúšťacích činidiel na rozpustnosť antidu
Bol určený aj efekt rozličných hydrotropných činidiel (1,5 % & 15 % hmotnostných) v soľných roztokoch, ktorý je opísaný v tabuľkách 8 a 9. Ukázalo sa, že nikotinamid a tiamín hydrochlorid boli najefektívnejšími rozpúšťacími činidlami.
Tabuľka 8 uvádza efekt nízkych koncentrácií (1,5 % hmotnostných) hydrotropných činidiel vyberaných podľa pH roztoku, ktoré bolo merané pred pridaním lieku. Činidlá však neboli efektívne v rozpúšťaní antidu na úrovni 10 mg/ml v soli.
Pokus opísaný v tabuľke 8 bol opakovaný s použitím nižšej koncentrácie lieku a vyššej koncentrácie hydrotropného činidla, ako je opísané v tabuľke 9. Pri kvantifikácii množstva rozpusteného antidu bolo zistené, že nikotinamid bol veľmi dobrým rozpúšťacím činidlom pre antid, s 3,3 mg/ml rozpusteného antidu v 15 % (hmotnostné) nikotínamid/soľnom roztoku s pH 5,8. Tiamín hydrochlorid tiež rozpúšťal signifikantné množstvá antidu v soli s 3,0 mg/ml rozpusteného antidu v 15 % (hmotnostné) soľnom roztoku. V tomto prípade však okyslenie spôsobené kyslou soľou tramínu spôsobilo značnú redukciu pH na 3,3 a rozpúšťacia schopnosť bola z veľkej časti spôsobená kyslosťou tohto roztoku. Iónové hydrotropné činidlá nemali za následok dobrú rozpustnosť antidu v soľnom roztoku.
Nikotinamid
Ďalšie výskumy boli uskutočnené na potvrdenie rozpúšťacieho efektu nikotínamidu na antid v soľnom roztoku a na stanovenie najefektívnejšej koncentrácie na použitie. Efekt koncentrácie nikotínamidu na rozpustnosť antidu je uvedený v tabuľke 10, kde 20 % nikotinamid v soľnom roztoku umožňuje rozpustenie 8,5 mg/ml antidu.
Tieto výsledky sú graficky znázornené na obrázku. Zo semilogaritmického plotu vyplýva, že rozpustnosť antidu je v logaritmickom vzťahu s koncentráciou prítomného nikotínamidu. Dôležitá je lineárna povaha tohto profilu pretože umožňuje značnú presnosť dilučných efektov a tiež znázorňuje, že bolo dosiahnuté equilibrum rozpustnosti pre liek v týchto roztokoch.
Potom, ako sa dokázalo, že nikotinamid je veľmi dobrým rozpúšťacím činidlom pre antid, bola vykonaná ďalšia štúdia na verifikáciu chemickej kompatibility medzi nikotínamidom a antidom. Boli pripravené štyri prostriedky antidu a nikotínamidu v rozdielnych koncentračných pomeroch, ktoré boli upravené na pH 5 a boli testované viac ako 3 mesiace pri +40 °C, +25 °C a +4 °C. Údaje o stabilite sú uvedené v tabuľke 11.
Narastajúca viskozita pri vytváraní precipitátu bola pozorovaná v prostriedku obsahujúcom 10 mg/ml antidu a 5 % nikotínamidu po 1 týždni pri +40 °C a +25 °C; žiadne zmeny neboli pozorované vo vzorkách uskladnených pri +4 °C. Toto naznačilo, že rozpustnosť antidu v nikotínamid/soľných roztokoch sa znižovala s narastajúcou teplotou. Žiadna chemická degradácia nebola po troch mesiacoch v prostriedkoch pozorovaná čo naznačilo, že neexistovala žiadna chemická inkompatibilita medzi týmito dvoma substanciami v skúmaných koncentračných pomeroch. Chromatografické záznamy antidu boli identické so záznamom štandardy, s predčasne eluovaným nikotínamidovým vrcholom navyše, ktorý sa objavil v retenčnom čase 3,2 min.
Množstvo nikotínamidu potrebného na rozpustenie antidu nasledujúceho po injekcii môže byť väčšie ako izotonická koncentrácia nikotínamidu, ktorá je 4,5 %. Preto v dôsledku injekcie by sa telové tekutiny v extracelulámom mieste mali reequilibrovať, aby obnovili osmotickú rovnováhu, čo vedie k rozriedeniu rozpúšťacieho činidla. V úsilí simulovať potenciálne rozpustenie injikovaného prostriedku, ktoré by sa mohlo vyskytnúť, bol skúmaný efekt rozpúšťania prostriedkov obsahujúcich antid a nikotinamid vo fosfátom pufrovanom roztoku (PBS) v nasledujúcich in vitro pokusoch. Boli pripravené riedenia na dosiahnutie 5 % koncentrácie nikotínamidu po pridaní PBS. Roztoky antidu s koncentráciami od 1 do 5 mg/ml boli pripravené v 15 % nikotínamid/WFI, po rozriedením v PBS pri faktore 3. Pozorovania boli uskutočnené počas 3 hodín s efektom riedenia v PBS uvedeným v tabuľke 12.
Výsledky sú v zhode s meraním rozpustnosti antidu v týchto systémoch. Sú uvedené v tabuľke 10, kde roztok 5 % nikotínamidu v soli môže rozpustiť okolo 0,5 mg/ml antidu. Údaje poukazujú na to, že je možné produkovať slabý supersaturovaný roztok antidu v telových tekutinách prípravou napr. 2 mg/ml roztoku antidu v 15 % nikotínamide. Pri zriedení na 5 % by mal obsahovať 0,67 mg/ml antidu, ktorý ostal v roztoku počas uvedených štúdií.
Preto vhodné prostriedky obsahujúce napríklad 15 % nikotínamid a 2 mg/ml antidu alebo 5 % nikotínamid a 0,5 mg/ml antidu môžu redukovať precipitáciu na injikovanom mieste po injekčnom podaní. Ďalšie vhodné prostriedky, ako sú tie opísané, môžu byť determinované z profilov rozpustnosti na obrázku a sú vhodné v súlade s týmto vynálezom.
Výsledkom uvedených príkladov je zistenie, že antid môže byť efektívne rozpustený niekoľkými činidlami, akými sú neiónové aromatické hydrotropné zlúčeniny, zatiaľ čo pridanie ionizovaných zlúčenín redukuje vodnú rozpustnosť. Rozpustnosť antidu narastá so znižujúcim sa pH, zatiaľ čo chemická stabilita antidu klesá, ak je hodnota pH redukovaná pod pH 4.
Tiež sa zistilo, že antid ostáva chemicky stabilný v prítomnosti nikotínamidu.
Solubilizačné štúdie pre hGRF
Rozpustnosť hGRF bola meraná pri 25 °C vo vode proti soľnému roztoku (uskladneného jeden týždeň na dosiahnutie equilibria) a PBS uskladneného 5 dní. Rozpustnosti boli
WFI > 1 mg/ml
0,9% NaCl 0,042 mg/ml
PBS 0,032 mg/ml
Po uskladnení pri 40 °C počas 1 týždňa boli pozorované nasledovné rozpustenosti:
0,9 NaCl 0,097 mg/ml
0,9 NaCl + 5 % nikotínamid 0,875 mg/ml.
hGRF roztoky (5 a 20 mg/ml) boli pripravené vo vode upravenej na pH 3,0 a pridaním 5 % alebo 20 % nikotínamidu. Zvyšovaním pH bol určený bod precipitácie hGRF. Výsledky demonštrujú schopnosť nikotínamidu rozpúšťať hGRF aj pri vysokom pH. Výsledky sú uvedené v tabuľke 13.
Stabilita hGRF vo vodných roztokoch
Inkorporáciou nikotínamidu do vodných roztokov hGRF bolo zistené, že toto činidlo má tiež schopnosť dramaticky redukovať chemickú degradáciu tohto peptidu. Je známe, že GRF rýchlo degraduje následkom deaminácie vo vodnom roztoku rýchlosť, ktorej sa zvyšuje zvyšovaním pH nad 4 až 5. Vodné roztoky hGRF boli pripravené vo vode upravenej na pH 7,5, obsahujúcej buď 0,5 alebo 20 % nikotínamid. Roztoky boli uskladnené až do 12 týždňov pri 4°Ca40°C.
Údaje uvedené v tabuľkách 14 a 15 uvádzajú, že rýchlosť deaminácie je podstatne redukovaná prítomnosťou nikotínamidu, obzvlášť je redukovaná rýchlosť deaminácie na asparagíne v pozícii 8 v hGRF, pričom roztoky sú stabilnejšie pri nižších teplotách.
Pretože sa deaminácia vyskytuje v roztoku, aktivita vody je dôležitým faktorom ovládajúcim rýchlosť degradácie. Preto, keďže hGRF je rozpustný v propylén glykole, bola skúmaná stabilita hGRF v roztoku tohto rozpúšťadla s cieľom porozumieť efektu na deamináciu reakcií.
Údaje uvedené v tabuľkách 16 a 17 demonštrujú, že degradácia cez deamináciu na asparagíne v pozícii 8 bola redukovaná na veľmi nízku hladinu v tomto roztoku. Údaje tiež uvádzajú, že hGRF rozpustený v propylénglykole vykazuje značnú degradáciu takými spôsobmi, ktoré neboli dosiaľ úplne zistené, s množstvom nových degradačných produktov vytvárajúcich vrcholy eluované po hlavnom vrchole pre hGRF za použitých chromatografických podmienok.
Z údajov je možné jasne vidieť, že pridanie nikotínamidu do roztoku hGRF v propylénglykole spôsobuje značnú redukciu v množstve týchto degradačných produktov. Rýchlosti degradácie boli opäť ovplyvnené teplotou, pričom boli roztoky stabilnejšie pri 4 °C než pri 40 °C.
Na vyhodnotenie efektu kombinácie nikotínamidu a propylénglykolu vo vodnom roztoku hGRF bolo rozpustených 10 mg hGRF v roztoku obsahujúcom 60 % propylénglykol a 20 % nikotínamid pripraveného do objemu s vodou upravenou na pH 7,5.
Údaje uvedené v tabuľkách 18,19 a 20 demonštrujú, že degradácia cez deamináciu na asparagíne v pozícii 8 bola redukovaná na veľmi nízku hodnotu v tomto roztoku a pri 4 °C bola rýchlosť degradácie dostatočne nízka na to, aby sa mohlo uvažovať o farmaceutickej aplikácii.
Tieto údaje dokazujú stabilizáciu vodného roztoku hGRF pri použití nikotínamidu a inkorporácii propylénglykolu. Je na uváženie, že na rozličné farmaceutické podania by zloženie mohlo byť optimalizované, alebo by mohli byť použité iné nevodné rozpúšťadlá na redukciu aktivity vody.
Ale stabilizačné pôsobenia nikotínamidu sú nevyhnutné pre efektívny farmaceutický účinok.
Tabuľka 1
Stabilita 0,1 mg/ml antidových roztokov pri pH 2, 3 a 4; teplote = +4 °C a -20 °C
-20 °C | +4 °C | ||||
Prostriedok Test | Čas = 0 | 5W | 5W | 12W | |
pH = 2 | |||||
Čistota (%) | 99,60 | 87,50 | 98,80 | 98,20 | |
pH = 3 | |||||
Čistota (%) | 99,60 | 93,50 | 99,40 | 99,10 | |
pH = 4 | |||||
Čistota (%) | 99,50 | 99,30 | 99,2 | 99,20 |
Tabuľka 2
Stabilita 0,1 mg/ml antidových roztokov pri pH 2, 3 a 4; teplote = +25 °C a + 40 °C
+25 °C | +40 °C | |||||
Prostrie- dok | Test | Čas = 0 | 5W | 12W | 5W | 12W |
pH = 2 | ||||||
Čistota (%) | 99,6 | 95,8 | 92,0 | 83,4 | 65,0 | |
pH = 3 | ||||||
Čistota (%) | 99,6 | 99,0 | 98,8 | 97,7 | 95,6 | |
pH = 4 | ||||||
Čistota (%) | 99,5 | 99,6 | 99,4 | 99,4 | 99,1 | |
Tabuľka 3
Rozpustnosť antidu vo WFI
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Vzhľad | pH | Rozpustnosť (mg/ml) |
50 | gélový | ND | ND |
10 | opaleskujúci | 4,40 | 8,13 |
1 | číry | 5,00 | 1,00 |
Tabuľka 4
Rozpustnosť antidu vo WFI + 4 % kyseline octovej
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Vzhľad | pH |
100 | gélovitý | ND |
50 | gélovitý | ND |
33 | gélovitý | ND |
25 | opaleskujúci | 3,18 |
Tabuľka 5
Rozpustnosť antidu vo WFI + 2 % kyseline octovej
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Vzhľad | PH |
40 | gélovitý | ND |
20 | opaleskujúci | 3,31 |
10 | číry | 3,31 |
Tabuľka 6
Rozpustnosť antidu v soli + 1 % kyseline octovej
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Vzhľad | pH |
10 | gélovitý | ND |
5 | opaleskujúci | 3,12 |
Tabuľka 7
Efekt pH na rozpustnosť antidu v soli
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | PH | Vzhľad | Rozpustnosť (mg/ml) |
1 | 5,04 | opaleskujúci | 0,025 |
10 | 4,61 | gélovitý | ND |
10 | 3,01 | opaleskujúci | 2,23 |
Tabuľka 8
Efekt 1,5 % hydrotropných činidiel na rozpustnosť antidu v soli
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Hydrotropné činidlo | . Vzhľ PH ad | Rozpustnosť (mg/ml) | |
10 | nikotínamid | 4,8 9 | gélovitý | ND |
10 | sacharín | 4,6 1 | gélovitý | ND |
10 | salicylát sodný | 5,0 8 | gélovitý | ND |
10 | tiamín hydrochlorid | 3,9 4 | gélovitý | ND |
Tabuľka 9
Efekt 15 % hydrotropných činidiel na rozpustnosť antidu v soli
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Hydrotropné činidlo | pH | Vzhľad | Rozpustnosť (mg/ml) |
5 | nikotínamid | 5,79 | opaleskujúci | 3,32 |
5 | salicilát sodný | 5,81 | opaleskujúci | 0,21 |
5 | tiamín hydrochlorid | 3,30 | opaleskujúci | 3,01 |
5 | benzoát sodný | 6,69 | opaleskujúci | 0,072 |
5 | histidín hydrochlorid (5 %) | 4,17 | opaleskujúci | 0,076 |
5 | fenylalanín (1,7%) | 4,59 | opaleskujúci | 0,066 |
Tabuľka 10
Efekt koncentrácie nikotínamidu na rozpustnosť antidu v soli
Antid (nominálne pridané množstvo, mg/ml) | Nikotínamid (%) | PH | Vzhľad | Rozpustnosť (mg/ml) |
1 | 5 | ND | opaleskujúci | 0,47 |
5 | 10 | 5,68 | opaleskujúci | 1,40 |
5 | 15 | 5,76 | opaleskujúci | 3,23 |
10 | 20 | 5,64 | opaleskujúci | 8,49 |
Tabuľka 11
Stabilita nikotínamid/antid prostriedkov pri 4 °C, 25 °C a 40 °C.
+ 4°C | + 25 °C | + 40°C | |||||||||
Antid (mg/ ml) | Nikotínamid (%) | Čas = 0 | 1W | 4W | 12W | 1W | 4W | 12W | 1W | 4W | 12W |
1,0 | ND | 0,9 | 1,0 | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | 1,0 | ||
25 | 1,0 | ND | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | 1,1 | |
10 | 9,7 | 10,3 | 10,0 | 10,5 | gél | gél | gél | gél | gél | gél | |
10 | 25 | 9,8 | ND | 10,1 | ND | 9,8 | 9,5 | 11,1 | 10,7 | 9,4 | 10,2 |
Tabuľka 12
Eťekt riedenia 1 : 3 antid/15 % hmotnostných nikotínamid roztokov v PBS
Ant. 5 mg/ml Nik. 15 % | Ant. 4 mg/ml Nik. 15 % | Ant. 3 mg/ml Nik. 15 % | Ant. 2 mg/ml Nik 15 % | Ant. 1 mg/ml Nik 15 % | |
Čas (min) | Riedenie 1 :3 (PBS) | Riedenie 1 :3 (PBS) | Riedenie 1 :3 (PBS) | Riedenie 1 :3 (PBS) | Riedenie 1 :3 (PBS) |
0 | opaleskujúci | opaleskujúci | číry | číry | číry |
5 | precipitát | precipitát | číry | číry | číry |
15 | precipitát | precipitát | opaleskujúci | číry | číry |
30 | precipitát | precipitát | precipitát | číry | číry |
60 | precipitát | precipitát | precipitát | číry | číry |
120 | precipitát | precipitát | precipitát | číry | číry |
180 | precipitát | precipitát | precipitát | číry | číry |
Tabuľka 13
Rozpustnosť hGRF vo vodných roztokoch nikotínamidu
Roztoky | Počiatočné pH | Precipitačný bod (pH) |
GRF (5 mg/ml v H2O pri pH 3) | 4,93 | 10,09 |
GRF (20 mg/ml v H2O pri pH 3) | 4,94 | 7,20 |
GRF (5 mg/ml v H2O pri pH 3 + 5 % nikotínamid) | 5,65 | 12,28 |
GRF (20 mg/ml v H2O pri pH 3 + 5 % nikotínamid) | 5,3 | 10,10 |
GRF (5 mg/ml v H2O pri pH 3 + 20 % nikotínamid) | 6,76 | 12,01 |
GRF (20 mg/ml v H2O pri pH 3 + 20 % nikotínamid) | 5,52 | 12,38 |
Legenda ku skratkám použitým v tabuľkách 1 až 13:
ND - nedeterminované; W = týždne; WFI = voda pre injekcie, Ant. = antid, Nie. = nikotínamid
Tabuľka 14
Stabilita pri + 40 °C pre GRF (2 mg/ml) + nikotínamidové roztoky upravené na pH 7,5
1 týždeň | Chromatografické vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | ||||||
% nikotínamidu | rtr = 0,76 | β - Asp8 | β - Asp3 | Succ - N8? | GRF1 -29 | Succ - D3 + Asp8 | |
0 | 0,8 | 16,7 | 3,8 | 0,3 | 68,0 | nr | 5,2 |
5 | 0,5 | 13,4 | 3,5 | 0,3 | 73,9 | 0,9 | 3,9 |
20 | 0,5 | 11,5 | 3,6 | 0,3 | 77,1 | 0,9 | 3,1 |
4 týždne | Chromatografické vrcholové oblasti (%) | ||||||
% nikotínamidu | rtr = 0,76 | β - Asp8 | β - Asp3 | Succ-N 8? | GRF1 -29 | Succ - D3? + Asp8 | |
0 | 6,2 | 37,8 | 5,7 | 2,7 | 22,2 | 2,9 | 10,4 |
5 | 4,9 | 33,3 | 6,4 | 1,9 | 31,5 | 2,4 | 9,0 |
20 | 4,2 | 28,6 | 7,5 | 2,1 | 39,5 | 2,6 | 7,6 |
Tabuľka 15
Stabilita pri 4 °C pre hGRF (2 mg/ml) + nikotínamidové roztoky upravené na pH 7,5
Chromatografické vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
% Nikotínamidu | 4-29? | β - Asp8 | β - Asp3 | Succ - N8? | GRF1 -29 | Succ - D3? + Asp8 | |
Čas nula | 0,1 | 0,2 | 0 | 0,3 | 97,6 | nr | 0,6 |
4 týždne | |||||||
0 | 0 | 1,4 | 0,1 | 0,1 | 95,4 | nr | 0,8 |
5 | 0 | 0,9 | 0,1 | 0 | 96,8 | nr | 0,6 |
20 | 0 | 0,8 | 0,1 | 0 | 97,4 | nr | 0,6 |
8 týždňov | |||||||
0 | 0 | 2,4 | 0,2 | 0,1 | 93,2 | nr | 1,1 |
5 | 0 | 1,5 | 0,2 | 0,1 | 95,8 | nr | 0,9 |
20 | 0 | 1,4 | 0,2 | 0,1 | 96,3 | nr | 0,8 |
12 týždňov | |||||||
0 | 1,06 | 3,39 | 0,27 | 0,07 | 89,9 | nr | 1,29 |
5 | 0,28 | 2,12 | 0,26 | 0,11 | 94,0 | nr | 0,97 |
20 | 0,15 | 1,95 | 0,26 | 0,10 | 95,1 | nr | 0,97 |
Legenda ku skratkám použitým v tabuľkách 14 až 15:
nr = nerozpustené. Succ - D3 + Asp8 sa možno eluujú ako prekrývajúci sa vrchol ? = je nevyhnutná ďalšia charakterizácia na potvrdenie identity vrcholu rtr = retenčný časový pomer
Tabuľka 16
Stabilita hGRF (5mg/ml) pri 4 °C v propylénglykolových + nikotínamidových roztokoch upravených na pH 7,5
1 týždeň 4 °C | Chromatografické vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | ||||||||
% Nikotínamidu | Met-Ox | β - Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | SuccD3 + | Asp8 | rtr 1,07 | |
masa 1299201 | 0,04 | 0 | 0,6 | 0,3 | 97,7 | 0,4 | 0,4 | 0 | |
0 | 0,2 | 0 | 0,2 | 0,4 | 95,4 | 0,5 | 1,0 | - | |
20 | 0,3 | 0 | 0,4 | 0,4 | 97,5 | 0,4 | 0,7 | - | |
1 týždeň 4 °C | Chromatografické vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | ||||||||
(pokračovanie) | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtrl,13 | rtrl,17 | rtrl ,18 | rtrl ,20 | rtr 1,23 | rtr 1,39 | |
0 | 0,2 | 0,2 | 0,4 | - | - | 0,9 | 0,4 | 0,1 | |
20 | - | - | - | - | 0,3 | 0,2 | - | 0,2 | |
4 týždne 4 °C | Chromatografické vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | ||||||||
% Nikotínamidu | Met-Ox | β - Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | SuccD3 + Asp8 | rtr 1,07 | ||
0 | 0,1 | 0 | 0,2 | 0,3 | 95,0 | 0,4 | 0,9 | 0,4 | |
20 | 0,4 | 0 | 0,3 | 0,3 | 97,1 | 0,4 | 1,0 | 0,1 | |
4 týždne 4 °C | Chromatografické vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | ||||||||
(pokračovanie) | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtr 1,13 | rtrl,17 | rtrl, 18 | rtr 1,20 | rtr 1,23 | rtr 1,36 |
0 | 0,2 | 0,6 | 1,6 | - | 0,3 | - | 0,1 | |
20 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | - | - | - | 0,1 | |
8 týždňov 4 °C | Chromatografícké vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
% Nikotínamidu | Met-Ox | β - Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | SuccD3 + Asp8 | rtr 1,07 | |
0 | 0,3 | 0 | 0,2 | 0,3 | 92,2 | 1,2 | nr | 0,7 |
20 | 0,5 | 0 | 0,3 | 0,3 | 95,7 | 1,8 | nr | 0,1 |
8 týždňov 4 °C | Chromatografícké vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
(pokračovanie) | rtr 1,10 | rtr 1,11 | rtrl,13 | rtrl,17 | rtrl,18 | rtrl,20 | rtr 1,23 | rtr 1,36 |
0 | 0,5 | 0,9 | 2,6 | 0,5 | - | 0,1 | ||
20 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | - | 0,1 |
Tabuľka 17
Stabilita hGRF (5mg/ml) pri + 40 °C v propylénglykolových + nikotínamidových roztokoch upravených na pH 7,5
1 týždeň 40 °C | Chromatografícké vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
% Nikotínamidu | Met-Ox | β - Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | SuccD3 + Asp8 | rtr 1,07 | |
0 | 0,3 | 0 | 0 | 0,1 | 82,9 | 1,1 | 1,2 | - |
20 | 1,6 | 0 | 0,3 | 0,2 | 88,0 | 1,3 | 1,6 | - |
1 týždeň 40 °C | Chromatografícké vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
(pokračovanie) | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtrl,13 | rtrl,17 | rtrl,18 | rtr 1,20 | rtr 1,23 | rtr 1,39 |
0 | 0,5 | 3,2 | 1,4 | 0,3 | 3,9 | 2,6 | 1,37 | 0,3 |
20 | 0,3 | 1,4 | 0,4 | 0 | 1,8 | 1,0 | 1,2 | 0 |
4 týždeň 40 °C | Chromatografícké vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
% Nikotínamid | Met-Ox | β - Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | SuccD3 | + Asp8 | rtr 1,07 |
0 | 0,5 | 0 | 0 | 0 | 44,6 | 1,7 | 1,5 | 15,1 |
20 | 10,9 | 0,9 | 0 | 0,4 | 43,1 | 1,3 | 4,2 | 10,3 |
4 týždne 40 °C | Chromatografícké vrcholové oblasti (%). Podľa elúcie. | |||||||
(pokračovanie) | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtrl,13 | rtrl,17 | rtrl,18 | rtrl,20 | rtr 1,23 | ostatné |
0 | 15,3 | 8,4 | 1,4 | 3,4 | 1,4 | 2,1 | 1,2 | 3,4 (n=8) |
20 | 8,9 | 4,3 | - | 2,5 | 2,0 | 2,0 | 0,9 | 8,4 (n=7) |
n = množstvo ďalších vrcholov vyskytujúcich sa v chromatograme
Tabuľka 18
Stabilita hGRF (10 mg/ml) pri + 4 °C v 60 % propylénglykole + 20 % nikotínamide, 20 % H2O upravenej na pH 7,5
Chromatografícké vrcholové oblasti (%). | |||||||
GRF 1-29 | Oxidačné vrcholy (%) | 4-29? | β - Asp8 | β - Asp3 | Suss-N8 | SuccD3 + Asp8 | |
RT pomer | 0,65 - 0,67 | 0,87 | 0,89 | 0,96 | 0,98 | 1,06 | |
Čas = 0 | 98,17 | 0,07 - 0,07 | 0,04 | - | 0,38 | 0,60 | |
4 týždne | 97,97 | 0,06 - 0,07 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,28 | 0,84 |
8 týždňov | 97,97 | 0,07-0,11 | 0,03 | 0,04 | 0,03 | 0,21 | 0,93 |
12 týždňov | 97,62 | 0,07 - 0,07 | 0,08 | 0,06 | 0,09 | 0,16 | 0,93 |
Tabuľka 19
Stabilita hGRF (10 mg/ml) pri + 25 °C v 60 % propylén glykole + 20 % nikotínamide, 20 % H2O upravenej na pH 7,5
Chromatografícké vrcholové oblasti (%). | |||||||
GRF 1-29 | Oxidačné vrcholy (%) | 4-29? | β - Asp8 | β - Asp3 | Suss-N8 | SuccD3 + Asp8 | |
RT pomer | 0,65 - 0,67 | 0,87 | 0,89 | 0,96 | 0,98 | 1,06 | |
Čas = 0 | 98,17 | 0,07 - 0,07 | - | 0,04 | - | 0,38 | 0,60 |
4 týždne | 96,28 | 0,08 - 0,09 | 0,03 | 0,27 | 0,85 | 0,15 | 1,34 |
8 týždňov | 93,69 | 0,12-0,15 | 0,03 | 0,47 | 2,34 | 0,08 | 1,57 |
12 týždňov | 90,94 | 0,12-0,14 | 0,10 | 0,60 | 3,54 | 0,10 | 1,73 |
Tabuľka 20
Stabilita hGRF (10 mg/ml) pri + 40 °C v 60 % propylénglykole + 20 % nikotínamide, 20 % H2O upravenej na pH 7,5
Chromatografické vrcholové oblasti (%). | |||||||
GRF 1-29 | Oxidačné vrcholy (%) | rtr=0,76 | β - Asp8 | β - Asp3 | Suss-N8 | SuccD3 + Asp8 | |
Čas = 0 | 98,17 | 0,07 - 0,07 | - | 0,04 | 0,38 | 0,60 | |
4 týždne | 84,06 | 0,15-0,16 | 0,22 | 1,75 | 8,59 | 0,10 | 2,18 |
SuccD3 + Asp8 sa asi eluuje ako samostatný nerozpustný vrchol
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:a) LHRH peptidového agonistu, LHRH antagonistu alebo rastový hormón uvoľňujúci faktorový peptid, ako aktívnu zložku;b) nikotínamid; ac) fyziologický vodný roztok.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložkou je LHRH peptidový antagonista.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložkou je antid alebo ľudský GRF.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je lyofilizovaný a rekonštituovateľný a obsahuje jedno alebo viac stabilizujúcich činidiel.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje propylénglykol.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vhodný na parenterálne, orálne, nazálne alebo pulmonáme podanie.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vhodný pre injekcie.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že má nasledujúce zloženie:antid alebo hGRF nikotínamid propylénglykol vodná fáza, q. s.0,1 až 20,0 mg
- 10 až 300 mg 0 až 800 mg1,0 ml1 výkres
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97108593A EP0880968A1 (en) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
EP97121246A EP0880969A1 (en) | 1997-05-28 | 1997-12-03 | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
PCT/EP1998/003079 WO1998053844A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-05-26 | Pharmaceutical compostions of peptides having low solubility in physiological medium |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK159799A3 SK159799A3 (en) | 2000-07-11 |
SK284640B6 true SK284640B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=26145485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1597-99A SK284640B6 (sk) | 1997-05-28 | 1998-05-26 | Farmaceutický prostriedok zahŕňajúci LHRH agonistu, antagonistu alebo GRF |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6331520B1 (sk) |
EP (2) | EP0880969A1 (sk) |
JP (1) | JP2002502384A (sk) |
KR (1) | KR100552546B1 (sk) |
CN (1) | CN1159062C (sk) |
AR (1) | AR012868A1 (sk) |
AT (1) | ATE252909T1 (sk) |
AU (1) | AU743152B2 (sk) |
BG (1) | BG64668B1 (sk) |
BR (1) | BR9809708A (sk) |
CA (1) | CA2291765A1 (sk) |
CZ (1) | CZ298825B6 (sk) |
DE (1) | DE69819322T2 (sk) |
DK (1) | DK0984788T3 (sk) |
EA (1) | EA002227B1 (sk) |
EE (1) | EE04001B1 (sk) |
ES (1) | ES2210772T3 (sk) |
HK (1) | HK1029928A1 (sk) |
IL (2) | IL133176A0 (sk) |
NO (1) | NO323697B1 (sk) |
NZ (1) | NZ500777A (sk) |
PL (1) | PL192647B1 (sk) |
PT (1) | PT984788E (sk) |
SI (1) | SI0984788T1 (sk) |
SK (1) | SK284640B6 (sk) |
TR (1) | TR199902865T2 (sk) |
WO (1) | WO1998053844A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8343186B2 (en) | 2004-04-06 | 2013-01-01 | Arthrex, Inc. | Fully threaded suture anchor with transverse anchor pin |
EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
US20020061838A1 (en) * | 2000-05-17 | 2002-05-23 | Barton Holmquist | Peptide pharmaceutical formulations |
US20040229334A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-18 | Mendoza Christine B. | Process for manufacture of nematode-extracted anticoagulant protein (NAP) |
EP2142207A4 (en) * | 2007-04-04 | 2013-01-16 | Theratechnologies Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF GHRH MOLECULES |
JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
US9107853B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-18 | L'oreal S.A. | Compositions containing phenolic compounds and hydrotropes for cosmetic use |
JP6295261B2 (ja) * | 2012-10-12 | 2018-03-14 | ロレアル | 少なくとも一種のヒドロトロープ及び少なくとも一種の活性化合物を含む化粧品組成物 |
US9018177B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-04-28 | L'oreal S.A. | Cosmetic compositions for increasing bioavailability of the active compounds baicalin and/or vitamin C |
US9072919B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-07-07 | L'oreal S.A. | Synergistic antioxidant cosmetic compositions containing at least one of baicalin and taxifolin, at least one of caffeine and nicotinamide, at least one of vitamin C and resveratrol and ferulic acid |
US9023826B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-05-05 | L'oreal S.A. | Compositions containing adenosine and the hydrotropes caffeine and nicotinamide for cosmetic use |
US9669242B2 (en) | 2013-07-01 | 2017-06-06 | L'oreal | Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use |
JP6634758B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-01-22 | ニプロ株式会社 | 液体組成物及び凍結乾燥製剤 |
JP7030720B2 (ja) | 2016-02-16 | 2022-03-07 | ストロングブリッジ ダブリン リミテッド | 先端巨大症、先端巨大症がん、sst-r5発現腫瘍、2型糖尿病、高血糖症、及びホルモン関連腫瘍の治療において使用するための、生理学的条件において難溶性であるベルドレオチド |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4563352A (en) * | 1982-10-04 | 1986-01-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
EP0374120A3 (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-31 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
DE69019534T2 (de) * | 1989-12-21 | 1995-09-21 | Novo Nordisk As | Insulinzubereitungen, die nikotinsäure oder nikotinamid enthalten. |
AU653026B2 (en) * | 1991-06-07 | 1994-09-15 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
ES2153362T3 (es) * | 1991-08-26 | 2001-03-01 | Abbott Lab | Composiciones y procedimientos de administracion sublingual o bucal de agentes terapeuticos. |
US5446025A (en) * | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
CA2123144A1 (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-11 | David Bodmer | Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions |
TW280770B (sk) * | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
WO1996010417A1 (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Novo Nordisk A/S | PREPARATIONS CONTAINING AspB28 HUMAN INSULIN AND NICOTINAMIDE |
KR100236393B1 (ko) * | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
-
1997
- 1997-12-03 EP EP97121246A patent/EP0880969A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-26 JP JP50021999A patent/JP2002502384A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-26 NZ NZ500777A patent/NZ500777A/en unknown
- 1998-05-26 CA CA002291765A patent/CA2291765A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-26 EA EA199901089A patent/EA002227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 IL IL13317698A patent/IL133176A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 BR BR9809708-3A patent/BR9809708A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-26 KR KR1019997010204A patent/KR100552546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 EE EEP199900545A patent/EE04001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 AT AT98930729T patent/ATE252909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 AU AU81062/98A patent/AU743152B2/en not_active Ceased
- 1998-05-26 SI SI9830555T patent/SI0984788T1/xx unknown
- 1998-05-26 DK DK98930729T patent/DK0984788T3/da active
- 1998-05-26 SK SK1597-99A patent/SK284640B6/sk unknown
- 1998-05-26 CZ CZ0423199A patent/CZ298825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 PT PT98930729T patent/PT984788E/pt unknown
- 1998-05-26 PL PL336982A patent/PL192647B1/pl unknown
- 1998-05-26 CN CNB988054671A patent/CN1159062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 DE DE69819322T patent/DE69819322T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 ES ES98930729T patent/ES2210772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-26 TR TR1999/02865T patent/TR199902865T2/xx unknown
- 1998-05-26 WO PCT/EP1998/003079 patent/WO1998053844A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-26 EP EP98930729A patent/EP0984788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-27 AR ARP980102454A patent/AR012868A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-15 BG BG103884A patent/BG64668B1/bg unknown
- 1999-11-24 NO NO19995763A patent/NO323697B1/no unknown
- 1999-11-28 IL IL133176A patent/IL133176A/en unknown
- 1999-11-29 US US09/451,013 patent/US6331520B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-02 HK HK01100764A patent/HK1029928A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0909177B1 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
EP2586459B1 (en) | Vegf antagonist formulations | |
SK283926B6 (sk) | Implantovateľné zariadenie na dodávanie liečiva, spôsob jeho prípravy a použitie formulácie peptidovej zlúčeniny | |
SK284640B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok zahŕňajúci LHRH agonistu, antagonistu alebo GRF | |
JP4147329B2 (ja) | 液体形態の改良された安定性を有するコルチコトロピン放出因子の医薬製剤 | |
EP1297850B1 (en) | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases | |
EP0880968A1 (en) | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium | |
MXPA99010863A (en) | Pharmaceutical compostions of peptides having low solubility in physiological medium | |
JP2003503443A (ja) | Grf含有凍結乾燥薬剤組成物 | |
KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
AU2004242540B2 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
KR100517091B1 (ko) | 펩티드의수성제제 |