CZ298825B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298825B6 CZ298825B6 CZ0423199A CZ423199A CZ298825B6 CZ 298825 B6 CZ298825 B6 CZ 298825B6 CZ 0423199 A CZ0423199 A CZ 0423199A CZ 423199 A CZ423199 A CZ 423199A CZ 298825 B6 CZ298825 B6 CZ 298825B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nicotinamide
- antide
- solubility
- pharmaceutical composition
- rtr
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 156
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims abstract description 79
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims abstract description 79
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 25
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 62
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 59
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims description 9
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 35
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 34
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 8
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 4
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- -1 aromatic amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dihydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 description 2
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1C QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000011190 asparagine deamidation Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N chembl440262 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018548 hypothalamic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N somatorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002090 somatorelin Drugs 0.000 description 1
- 108010056001 somatotropin releasing hormone (1-29) Proteins 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003544 thiamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Rešení se týká farmaceutického prostredku, který obsahuje a) jako úcinnou složku peptid, který je agonistou LHRH, antagonistu LHRH nebo peptidový faktor, uvolnující rustový hormon jako úcinnou složku, b) nikotinamid a c) fyziologický vodný roztok.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje a) jako účinnou složku peptid, který je agonistou LHRH, antagonistu LHRH nebo peptidový faktor, uvolňující růstový hormon jako účinnou složku, b) nikotinamid a c) fyziologický vodný roztok.
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje a) jako účinnou složku peptid, který je agonistou LHRH, antagonistu LHRH nebo peptidový faktor, uvolňující růstový hormon jako účinnou složku, b) nikotinamid a c) fyziologický vodný roztok.
Ve výhodném provedení je peptidem a) analog LHRH nebo peptid typu GRF.
Dosavadní stav techniky
Často je zapotřebí zlepšit rozpustnost účinné látky ve fyziologickém prostředí k dosažení dostatečné účinnosti injekčního farmaceutického prostředku s obsahem této látky. Účinné látky typu peptidů jsou často ve fyziologickém prostředí obtížně rozpustné vzhledem k tomu, že obsahují hydrofobní substituenty.
Obtížná rozpustnost může také vést k nedostatečnému vstřebávání při podávání jinými způsoby, v některých případech je tento nedostatek možno odstranit přidáním látek, které usnadní rozpustnost účinné látky, například při perorálním podání nebo při podání nosní sliznicí.
Jako příklady peptidových látek, které jsou ve fyziologickém prostředí obtížně rozpustné je možno uvést analogy LHRH a peptidy typu faktoru pro uvolnění růstového hormonu, GRF.
Hormon pro uvolnění luteinizačního hormonu, LHRH nebo také GnRF je dekapeptid, vylučovaný hypothalamem a schopný vyvolat uvolnění LH a FSH. Je možno jej vyjádřit vzorem pyroGluHis-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
LHRH může stimulovat sekreci gonadotropinu z hypoíyzy nebo může být účinným inhibitorem. Při přesném podání měnících se dávek může LHRH upravovat normální cyklickou sekreci gonadotropinu. Takové podávání LHRH při použití počítače bylo použito s dobrými výsledky pro vyvolání ovulace u žen s dysfunkcí hypothalamu, u nichž vůbec k ovulaci nedocházelo. Při dlou35 hodobém podávání se prokázal inhibiční účinek LHRH nebo jeho agonistů na sekreci pohlavních hormonů, takže vzniká dočasná a plně reverzibilní změna, napodobující stav po vynětí hypoíyzy.
Až dosud byly syntetizovány tisíc látek, které jsou analogy LHRH a mají agonistický nebo antagonistický účinek. K dosažení produkce antagonistů LHRH, které působí obsazením receptorů je zapotřebí nahradit několik aminokyselin v molekule LHRH. Antagonista musí mít přesně topologické vlastnosti, aby bylo dosaženo vysoké vazné afinity pro receptor. V poslední době bylo syntetizováno velké množství analogů LHRH, v nichž aminokyseliny obsahují aromatickou nebo jinou funkční skupinu, schopnou tzv. hydrotropní interakce. Použití antagonistů LHRH při jejich okamžité inhibici uvolnění gonadotropinu může být použito k léčebným účelům, například při antikoncepci a k léčení hormonálních poruch. V případě nádorů, závislých na hormonech může být použití LHRH zvláště výhodné. Souhrnné informace o jednotlivých látkách tohoto typu je možno nalézt v publikaci Karten a Rivier 1986.
Antid, který je účinným antagonistou LHRH je podrobně popsán včetně svého vzorce, biologické účinnosti a způsobu výroby v EP 377 665.
Z podrobných zkoušek je například známo, že antid má velmi nízkou rozpustnost v 0,9% roztoku chloridu sodného, přibližně 25 mikrogramů/ml a podobnou rozpustnost má také v jiných izotonických prostředích, například ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem, kde rozpustnost je pouze 16 mikrogramů/ml. Dosud připravené vodné prostředky s obsahem
-1 CZ 298825 B6 antidu měly špatnou biologickou dostupnost i farmakokinetickou reprodukovatelnost. Tento jev je vyvolán přítomností antidu v místě injekčního podání v koncentraci vyšší než 25 mikrogramů/ml, což vede ke vzniku sraženin při styku s fyziologickým prostředím. Tyto sraženiny mohou mít gelovitou povahu a mají nepříznivý vliv na vstřebávání účinné látky, jak bylo prokázáno kli5 nickými zkouškami, prováděnými přihlašovatelem.
Také jiné látky, antagonizují uvolňování hormonů typu gonadotropinu mohou tvořit ve vodných roztocích gelovité struktury. Dále je známo, že rozpustnost těchto látek stoupá při poklusu pH roztoku vzhledem ke zvyšující se ionizaci molekuly podle Cannon J.B. a další, 1995.
GRF, označovaný také jako Somatorelin je peptid, vylučovaný hypothalamem a vyvolávající uvolnění růstového hormonu z předního laloku hypofyzy. Přirozeně se vyskytuje jako peptid, obsahující 44, 40 nebo 37 aminokyselin. Forma s obsahem 44 aminokyselin pravděpodobně může být převedena na kratší formy, avšak všechny tyto formy jsou účinné, přičemž účinnost je tvořena pravděpodobně řetězcem počátečních 29 zbytků aminokyselin. Peptid, který odpovídá sekvenci aminokyselin 1 až 29 lidského GRF, hGRF(l-29), také označovaný Sermorelin byl připraven rekombinantní technologií DNA a popsán v EP 105 759.
Sermorelin již byl použit ve formě acetátu pro diagnostiku a léčení nedostatku růstového hormo20 nu.
GRF má své použití při léčení některých poruch, souvisejících se sekrecí růstového hormonu. Použití GRF ke stimulaci uvolnění růstového hormonu GH je fyziologickou metodou pro vyvolání růstu dlouhých kostí nebo k dosažení anabolického účinku.
Je známo, že přírodní forma GRF může podléhat chemické degradaci ve vodných roztocích. Ohrožena je především aminokyselina Asn v poloze 8, což vede ke snížení biologické účinnosti podle Friedman a další, 1991 a Bonders a další, 1992.
Hlavní hydrolytické reakce, knimž může dojít v GRF jsou citlivé na pH. Může jít zejména o přeskupení Asp3 při pH 4 až 6,5, rozštěpení vazby Asp3-Ala4 při pH 2,5 až 4,5, deaminaci a přeskupení Asn8 při pH vyšším než 7 podle Felix A.M. 1991. Vzhledem k těmto možnostem degradace jsou nestabilizované vodné roztoky GRF nej stálejší při pH 4 až 5. V publikaci Borger a další, 1992 se prokazuje, že deaminace na Asn8 se rychle zvyšuje při zvyšování pH nad hodnotu
3.
Byla připravena řada analogů GRF náhradou zbytků aminokyselin v přírodní sekvenci GRF jinými zbytky ke zlepšení chemické stálosti, jak je popsáno například v Serono Symposia USA, 1996 a Friedman, 1991.1 když takové modifikace mohou zlepšit stálost při zachování biologické účinnosti, může dojít ke změnám imunogenity, a mohou tedy vznikat problémy při chronickém podávání, například při nedostatku růstového hormonu.
Z literatury je známo, že v některých případech může přidání aromatických látek k roztokům bílkovin mít negativní vliv na rozpustnost, takže dojde k vysrážení. Například v případě, že se aromatické látky uvedou do styku s rekombinantním lidským růstovým hormonem rhGH, může dojít k denaturaci za tvorby shluků molekul uvedené látky, jak bylo popsáno v Maa Y.F a Hsu .C. 1996. Nejde však o obecný jev vzhledem ktomu, že bylo prokázáno, že deriváty aromatických aminokyselin zlepšují rozpustnost i vstřebávání růstového hormonu podle Leone Bay A. a další, 1996.
Je známo, že nikotinamid zvyšuje rozpustnost řady farmaceutických látek, zejména nepeptidové povahy s molekulovou hmotností nižší než 1000 tvorbou komplexů za přenosu náboje. Tento jev se označuje jako hydrotropní solubilizace. Může jít o důsledek interakce aromatické skupiny solubilizačního činidla a aromatické nebo jiné vhodné funkční skupiny v molekule účinné látky,
5 například podle Rasool a další, 1991.
-2CZ 298825 B6
Přihlašovatelem však bylo zjištěno, že řada dalších molekul s obsahem aromatických skupin, například typu benzoátu nebo salicylátu, které by mohly působit hydrotropním mechanismem podle Jain N.K. a Patel V.V., 1986 vyvolávají pouze malé zlepšení rozpustnosti analogu HLRH antidu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, jak bude také uvedeno v příkladové části přihlášky.
V EP 649 655 se popisuje solubilizace ve vodě nerozpustné účinné látky s protivředovým účinkem při použití nikotinamidu k získání použitelné injekční formy. Popisuje se řada potenciálních ío derivátů účinné látky, avšak nejsou uváděny žádné výsledky in vivo, které by prokazovaly zlepšení účinnosti.
PCT přihláška WO 96/10417 popisuje společné podávání lidského inzulínu AspB28 a nikotinamidu k dosažení rychlého nástupu hypoglykemického účinku. Uváděná koncentrace nikotinamidu je v tomto případě 0,01 až 1 M, to znamená 0,1 až 1,2 % hmotnostních, s výhodou 0,05 až 0,5 M.
V přihlášce se uvádí průkazy rychlejšího vstřebávání in vivo u vepřů, z výsledků však nelze usuzovat na obecné příčiny uváděného jevu a výsledek tedy není možno zobecnit.
Problémem biologické dostupnosti účinných látek se zabýval například dokument US 5 487 898.
Tento dokument popisuje zejména farmaceutický prostředek pro podání pod jazyk nebo pro vstřebávání ústní sliznici, který obsahuje látku, podporující transport účinných látek sliznici. Dokument však neřeší problém rozpustnosti účinný látek.
Podobným problémem se zabývá dokument EP 0 517 211, který se týká farmaceutického pro25 středku s obsahem fyziologicky aktivního polypeptidu, prostředek obsahuje rovněž látku, napomáhající vstřebávání a je určen pro orální podávání. Dokument však neřeší otázku zlepšení rozpustnosti účinných látek.
Tímto problémem se naopak zabývá dokument EP 0 374 120, který se týká prostředku s obsahem somatotropinu, prostředek je však určen pro podávání pomocí infuzí, takže rovněž neřeší problém rozpustnosti prostředku pro orální podání. Podobně dokument WO 91/09617 se týká inzulínového prostředku pro podávání pomocí injekce nebo infuze.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se k vodnému roztoku účinné látky typu peptidů přidá neiontová aromatická hydrotropní látka, zvýší se rozpustnost peptidu, obvykle obtížně rozpustného ve vodném fyziologickém roztoku chloridu sodného a výsledný farmaceutický prostře40 dek má velmi dobrou stálost.
Zvláště bylo zjištěno, že v případě, že se k roztoku antidu v 0,9% roztoku chloridu sodného přidá nikotinamid, může dojít ke zlepšení rozpustnosti peptidu. Konečná koncentrace rozpuštěného antidu závisí na koncentraci přidaného nikotinamidu a stoupá exponenciálně se zvyšující kon45 centrace nikotinamidu, jak bude dále uvedeno. Je známo, že rozpustnost antagonistů hormonu pro uvolnění gonadotropinu se zvyšuje při poklesu pH roztoku, avšak údaje v příkladové části pro antid prokazují, že dosažená zvýšená rozpustnost není vyvolána změnami pH. Mimo to bylo prokázáno, že nikotinamid může také zvyšovat rozpustnost antidu v čistě vodném prostředí.
Podstatu vynálezu tedy tvoří farmaceutický prostředek, který obsahuje a) jako účinnou složku peptid, který je agonistou LHRH, antagonistů LHRH nebo peptidový faktor, uvolňující růstový hormon jako účinnou složku, b) nikotinamid a c) fyziologický vodný roztok.
-3CZ 298825 B6
Peptid, který je účinnou složkou prostředku, může být analog LHRH nebo faktor pro uvolnění růstového hormonu, GRH. S výhodou je analog LHRH látka s antagonistickým účinkem, zvláště výhodný je antid, hGRF nebo jeho konjugáty s PEG.
V průběhu přihlášky se pod pojmem „hGRF“ rozumí jakýkoliv lidský peptid typu GRF, zvláště peptid, obsahující 1 až 44, 1 až 40 nebo 1 až 29 zbytků aminokyselin a jeho odpovídající amidy, které jsou založeny skupinou -NH2. Všechny tyto látky se běžně dodávají. Výhodnou látkou je zejména hGRF(l až 29)-NH2. Peptid typu GRF, užitý v příkladové části je rovněž běžně dodávaná látka, jejíž složení bude dále upřesněno v odstavci Materiály.
Bylo rovněž zjištěno, že přidáním nikotinamidu k vodným roztokům hGRF je možno snížit deamidaci Asn8 a množství degradačních produktů, z nichž všechny ani dosud nebyly identifikovány. Je známo, že může dojít ve vodných roztocích k degradaci Asn8 za vzniku následujících degradačních produktů: alfa-Asp8, beta-Asp8 a sukcinimidyl-Asn8.
Bylo také zjištěno, že je možno GRF rozpustí v nevodných rozpouštědlech a následujícím snížením aktivity vody v roztoku zabránit deamidaci v poloze Asn8. V případě, že GRF byl rozpuštěn v propylenglykolu, bylo však prokázáno, že dochází k jinému typu degradace, kteiý dosud nebyl plně objasněn. Bylo také zjištěno, že přidáním nikotinamidu do nevodného roztoku, například do roztoku v PG je rovněž možno zabránit tvorbě některých dalších degradačních produktů.
Jako příklady vhodných, farmaceuticky přijatelných neiontových aromatických hydrotropních látek je možno uvést látky ze skupiny nikotinamid, kyselina nikotinová, kyselina benzoová, salicylová, gentisová nebo askorbová, histidin, tryptofan, fenylalanin, tyrosin, fenol, kresol, xanthi25 nin, pyridoxin, kyselina listová a sacharin. Použitelné jsou rovněž neiontové deriváty kterékoliv z uvedených látek. Výhodnou látkou je zejména nikotinamid.
Nikotinamid je běžně užívaným zdrojem vitaminu B ve farmaceutických výrobcích a podává se převážně perorálně, je však také možné jej podávat injekčně. Doporučovány jsou dávky až
500 mg denně rozděleně, například Martindalem.
Fyziologickým vodným roztokem může být izotonický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem, nebo jakýkoliv jiný izotonický roztok s obsahem anorganických solí.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakoukoliv cestou, například perorálně, parenterálně, nosní sliznicí nebo inhalací. Prostředek může mít kapalnou formu i pevnou formu, která vzniká například po sušení rozprašováním, lyofilizaci a podobně. Může tedy jít například o pevnou lékovou formu, jako jsou želatinové kapsle pro perorální podání nebo může jít o prostředek, určený pro podání nosní sliznicí nebo inhalací. Prostředek může mít například formu suspenze, emulze, mikroemulze, mikronizovaného prášku, roztoku, čípku, pesaru, mikrokuliěek, implantátu a podobně, rychlost vstřebávání a stálost peptidů se kombinací s neiontovou hydrotropní látkou zvyšuje u všech těchto lékových forem. Zvláště vhodnou lékovou formou je mikroemulze pro perorální podání.
Prostředky podle vynálezu je možno lyofilizovat a rekonstituovat. Mimo to mohou tyto prostředky obsahovat jedno nebo větší počet stabilizačních činidel a jiných pomocných látek.
Jako příklad možného složení prostředku pro injekční podání je možno uvést:
antid nebo hGRF 0,1 až 20,0 mg nikotinamid 10 až 300 mg propylenglykol 0 až 800 mg vodná fáze do 1,0 ml.
-4CZ 298825 B6
Pod pojmem „peptid“ se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv sloučeniny, která obsahuje nejméně 2 aminokyseliny. V peptidů je aminoskupina jedné aminokyseliny vždy spojena s karboxylovou skupinou druhé aminokyseliny za vzniku peptidové vazby. Aminokyseliny se mohou vyskytovat přírodně, mohou být syntetizovány nebo modifikovány. Peptidy podle vynálezu obvykle obsahují až 100 aminokyselin, s výhodou až 50 a zvláště až 20 aminokyselin.
Pod pojmem „obtížná rozpustnost ve vodných fyziologických roztocích solí“ se rozumí, že při teplotě místnosti 1 mg/ml a/nebo že rozpustnost ve vodném fyziologickém roztoku chloridu sodného je o řád nižší než rozpustnost v čisté vodě za stejných podmínek.
Vynález bude popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje vztah mezi rozpustností antidu v 0,9% roztoku chloridu sodného a koncentrací nikotinamidu. Semilogaritmický vztah ukazuje, že rozpustnost antidu se stoupající koncentrací nikotinamidu se mění na logaritmický vztah. Důležitá je lineární povaha této závislosti, která dovoluje přesně stanovit účinek ředění.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají složit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Materiály
Antid (Bachem), šarže 8901 a 9001 hGRF (1 až 29)-NH2 (Bachem), šarže 1299201 a 1299202
Dulbecco fyziologický roztok chloridu sodného s fosfátovým pufrem (Sigma, D-8537)
Histidin hydrochlorid (Merck, 1.04351 pro biochemii)
Nikotinamid (Fluka, 72345), USP
Fenylalanin (Merck, 7256) pro biochemii Benzoát sodný (Merck, 6290) Ph. Eur/NF
Salicylát sodný (Sigma, S-3007), Reakční činidlo 35H1207.
Thiaminhydrochlorid (Merck, 8181) pro biochemii
Pryžové zátky z butylové pryže (Pharmagummi, typ 17799 W1816 šedé).
Lékovky ze skla, 3 ml, DIN 2R typ 1 (Nuova Ompi)
Všechna další reakční činidla byla analyticky čistá, není-li výslovně uvedeno jinak.
Vybavení
K uskutečnění zkoušek byla užita následující zařízení:
Merck Hitachi HPLC systém (L-6200 čerpadlo, L—4250 detektor, AS-2000 A automatický odběr vzorků, počítač Compaq, Software HPLC-Manager 2000).
Waters HPLC systém (626 čerpadlo, 600S řídicí jednotka, 994 detektor, 717 automatický odběr vzorků, počítač NEC, Software Maxima Baseline).
Vymrazovací zařízení (Edwards, Loyflex model 06 a 04)
-5 CZ 298825 B6
Analytický postup pro antid
Analýza se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografií v reverzní fázi, RP-HPLC při gradientově eluci na sloupci C-18 (například Vydac 218 TP54, 250x4,6 mm) detekce UV při
215 nm, vstřikovaný objem 15 mikrolitrů, mobilní fáze A:fosfátový pufr o pH 4,5, 0,1 M, mobilní fáze B: acetonitril, rychlost průtoku 1,0 ml/min, doba průtoku 23 minut. Koncentrace standardního roztoku byla 100 mikrogramů/ml. Tento roztok byl vstřiknut v průběhu analýzy. Použitý gradient byl 77 % a 23 % B až 52 % A a 48 % B v průběhu 30 minut.
ío Analytický postup pro hGRF
Pro analýzu GRF (1 až 29)-NH2 byl vyvinut postup RP-HPLC, jímž je možno odlišit následující degradační produkty:
Oxidace: na Met27
Volná kyselina: GRF (1 až 29)OH
Deamidace: alfa-Asp8, beta-Asp8 a sukcinimidyl-Asn8 Acetylace: Acetyl Tyr1
Izomerace: beta-Asp3 a sukcinimidyl-Asp3 Zkrácení: hGRF (4 až 29)-NH2, GRF (9 až 29)-NH2
Postup byl užit pro stanovení chemické čistoty řady roztoků hGRF v průběhu jejich skladování při teplotě 4 až 40 °C, jak bude shrnuto v následujících tabulkách.
Podmínky byly podobné jako pro antid, mobilní fází byla směs acetonitrilu a vody a místo fosfá25 tového pufru byla užita kyselina trifluoroctová. Gradientová eluce byla prováděna 60 minut, celková doba analýzy byla 80 minut.
Stálost antidu ve vodných roztocích
Byly provedeny předběžné zkoušky na stálost roztoků s obsahem antidu 0,1 mg/ml při teplotě 20, 4, 25 a 40 °C, aby bylo možno vyhodnotit stálost těchto roztoků při pH 2, 3 a 4. Roztoky s obsahem antidu 0,1 mg/ml byly připraveny rozpuštěním této látky ve vodě a úpravou pH při použití 0,01 M roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Stálost hGRF ve vodných roztocích
Zkoušky na stálost byly prováděny na vodných roztocích, obsahujících hGF v množství 2,0 mg/ml, 5,0 a 10,0 mg/ml při teplotě 4 až 40 °C a byl přidáván nikotinamid při pH 7,5. Vyhodnoceno bylo také přidávání propylenglykolu.
Zkoušky na solubilizaci antidu
Byly provedeny solubilizační zkoušky, aby bylo možno stanovit vliv pH (roztoky byly okyseleny kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou) a vliv hydrotropních látek (užit byl nikotinamid, sodná sůl sacharinu, salicylátu a benzoátu, histidinhydrochlorid, thiaminhydrochlorid a fenylalanin). Solným roztokem pro tyto zkoušky byl 0,9 % vodný roztok chloridu sodného.
Na příkladě výsledků předchozích zkoušek byl k sledovaným roztokům přidán přebytek antidu a roztoky byly sledovány k vyhodnocení rozpustnosti po dosažení rovnovážného stavu přes noc při teplotě 25 °C. Na základě vizuální analýzy byly pak vybrány roztoky pro další kvantitativní stanovení rozpustnosti. Tyto roztoky byly zfiltrovány přes filtry s průměrem otvorů 0,45 mikrometru a po příslušném ředění analyzovány pomocí RP-HPLC svrchu.
-6CZ 298825 B6
Solubilizační zkoušky pro hGRF
Obdobné zkoušky byly prováděny také ke stanovení rozpustnosti hGRF ve fosfátovém pufru při pH 7.
Kvantitativní stanovení množství rozpouštěného hGRF bylo provedeno po filtraci roztoku přes filtr s průměrem otvorů 0,45 mikrometru a po zředění pomocí metody HPLC.
ío Příprava lyofilizovaného prostředku s obsahem antidu lahviček s obsahem lyofilizované směsi antidu a nikotinamidu bylo připraveno následujícím způsobem:
1) naváží se 0,7 g acetátu antidu, vyjádřeno jako suchý prášek, 3,5 g mannitolu a přidá se přib15 ližně 50 ml vody pro injekční podání (čištěná voda, WF1),
2) obě látky se rozpustí za opatrného míchání,
3) přidáním WFI se hmotnost doplní na 70 g
4) do každé lahvičky se vloží 1 ml roztoku
5) uskuteční se následující lyofilizaění cyklus:
cyklus se zahájí při teplotě místnosti, obsah se zchladí na -40 °C na 1,5 h a pak se užije podtlak, směs se suší 2 hodiny, teplota se zvýší na 20 °C na 16 hodin, cyklus se ukončí při 40 °C na 5 hodin.
Výsledky a diskuze
Stálost antidu ve vodných roztocích
V následujících tabulkách 1 a 2 jsou shrnuty výsledky zkoušek na stálost roztoku antidu s obsahem 0,1 mg/ml při pH 2, 3, a 4 po úpravě kyselinou chlorovodíkovou a po skladování při teplotě -20, 4, 25 a 40 °C po dobu 3 měsíce. Je zřejmé, že množství degradovaného produktu v % se zvyšovalo při snižování pH. Je také možno pozorovat, že uložení při teplotě -20 °C negativně ovlivnilo stálost výrobku při pH nižších než 4.
Solubilizační zkoušky pro antid Vliv pH
V tabulkách 3 až 7 jsou shrnuty výsledky zkoušek na rozpustnost antidu ve vodě pro injekční podání WFI, dále ve WFI po okyselení kyselinou chlorovodíkovou nebo octovou, ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, popřípadě po okyselení kyselinou octovou. V souladu s předchozími zkouškami se rozpustnost antidu zvyšovala při snížení pH.
Z tabulky 3 je zřejmé, že přirozené pH octanu antidu v roztoku je 4,4 až 5,0 v závislosti na rozpuštěném množství. Antid mohl být snadno rozpuštěn ve vodě až do koncentrace 1,0 mg/ml, avšak bez dalšího okyselení byla mez rozpustnosti 8,1 mg/ml. Po vytvoření gelu již pH nebylo měřeno.
V případě, že byl antid přidán v množství 50 mg/ml k vodě, jejíž pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou na 3,0 došlo k vytvoření gelu, což prokazovalo částečnou rozpustnost. Na
-7CZ 298825 B6 základě těchto výsledků by pravděpodobně bylo nezbytné přidat další kyselinu k úplnému rozpuštění látky při této koncentraci.
Z tabulek 4 a 5 je zřejmé, že značné množství kyseliny octové nevedlo k účinnému rozpouštění antidu ve vodě. Po přidání 2 % kyseliny octové ve vodě za vzniku 0,33 M roztoku v případě injekčního podání bylo možno účinně rozpustit 10 až 20 mg/ml uvedené látky.
Přidáním antidu do množství 5 mg/ml k 1% roztoku kyseliny octové vznikl roztok o pH 3,12 v přítomnosti fyziologického roztoku chloridu sodného. V roztoku přetrvávala opalescence, což prokazuje, že rozpustnost účinné látky byla nižší než 5 mg/ml. Přesné množství nebylo stanoveno, jak je zřejmé z tabulky 6.
Z tabulky 7 je zřejmé, že antid v množství 10 mg/ml ve fyziologickém roztoku chloridu sodného není rozpustný při pH 3,0 nebo 4,6 po snížení pH přidáním 4% roztoku kyseliny octové. Hodnota pH byla měřena při přípravě roztoku, po částečném vytvoření gelu, což prokazuje částečnou rozpustnost účinné látky. Při pH 3,0 byla rozpustnost účinné látky v roztoku chloridu sodného 2,2 mg/ml, při přírodním pH 5,04 byla tato rozpustnost 0,0225 mg/ml.
Vliv hydrotropních látek na rozpustnost antidu
Byl vyhodnocen vliv různých hydrotropních látek v koncentraci 1,5 a 15% hmotnostních v roztocích chloridu sodného, výsledky jsou shrnuty v tabulkách 8 a 9. Bylo prokázáno, že nejúčinnějšími solubilizačními látkami jsou nikotinamid a thiaminhydrochlorid.
Z tabulky 8 je zřejmý účinek nižší koncentrace 1,5 % hmotnostních hydrotropních látek při pH roztoku před přidáním a po přidání hydrotropních látek. Je zřejmé, že uvedené látky nebyly v tomto případě účinné při solubilizaci antidu v množství 10 mg/ml roztoku chloridu sodného.
Zkoušky z tabulky 8 byly opakovány při použití nižší koncentrace účinné látky a vyšší koncent30 race hydrotropní látky, jakje shrnuto v tabulce 9. Při kvantitativním stanovení množství rozpuštěného antidu bylo zjištěno, že nikotinamid je velmi dobrým solubilizačním činidlem pro antid a bylo dosaženo množství 3,3 mg/ml v roztoku chloridu sodného s obsahem 15 % hmotnostních nikotinamidu při pH 5,8. Thiaminhydrochlorid za těchto podmínek rovněž solubilizoval značné množství antidu v roztoku chloridu sodného, bylo dosaženo množství 3,0 mg/ml v roztoku chlo35 ridu sodného s obsahem 15 % hmotnostních thiaminhydrochloridu. V tomto případě však okyselení, vyvolané solí thiaminu vyvolalo značné snížení pH až na 3,3 a solubilizační účinek byl částečně vyvolán okyselením roztoku. Při použití roztoku iontových hydrotropních látek nedošlo ke zlepšení solubilizace antidu v roztoku chloridu sodného.
Nikotinamid
Další zkoušky byly provedeny k potvrzení solubilizačního účinku nikotinamidu na antid v roztoku chloridu sodného a ke stanovení nejúčinnější koncentrace. Vliv koncentrace nikotinamidu na rozpustnost antidu je uveden v tabulce 10 a bylo prokázáno, že 20 % koncentrace nikotinamidu v roztoku chloridu sodného zvýší rozpustnost antidu až na 8,5 mg/ml.
Uvedené výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 1. Je zřejmé, že se semilogaritmický vztah pro rozpustnost antidu mění na logaritmický při zvyšování koncentrace nikotinamidu. Důležitý je lineární průběh, který dovoluje přesné nastavení rozpouštěného množství. Mimi to tento vztah dovoluje zjištění, zda bylo dosaženo rovnovážného stavu pro rozpustnost účinné látky v použitém roztoku.
Vzhledem k tomu, že nikotinamid byl zjištěn jako velmi dobré solubilizační činidlo pro antid, byly provedeny další zkoušky k ověření chemické kompatibility nikotinamidu a antidu. Byly připraveny 4 prostředky s obsahem antidu a nikotinamidu v různých koncentračních poměrech, pH
-8CZ 298825 B6 bylo upraveno na hodnotu 5 a prostředky byly uloženy na 3 měsíce při teplotě 40, 25 a 4 °C. Údaje o stálosti prostředků jsou uvedeny v tabulce 11.
Zvýšenou viskozitu a tvorbu sraženiny bylo možno pozorovat v prostředku s obsahem 10 mg/ml antidu a 5 % nikotinamidu po jednom týdnu při teplotě 40 až 25 °C. K žádné změně nedošlo ve vzorku, uloženému při teplotě 4 °C. Z toho je zřejmé, že se rozpustnost antidu v roztoku chloridu sodného s obsahem nikotinamidu snižuje při zvyšování teploty. Po třech měsících nebylo možno pozorovat v prostředcích žádnou degeneraci účinné látky, což prokazuje, že neexistuje žádná chemická inkompatibilita mezi oběma látkami ve sledovaných poměrech. Chromatografické zázío namy antidu byly totožné se standardními záznamy kromě vrcholu pro nikotinamid, který se objevuje jako první po době retence 3,2 minut.
Množství nikotinamidu, jehož je zapotřebí k solubilizaci antidu po injekčním podání může být vyšší než je izotonická koncentrace nikotinamidu, kteráje 4,5 %. To znamená, že po injekčním podání mimo cévy budou tělesné tekutiny vyvolávat vyrovnání osmotického tlaku a ředit solubilizační činidlo. K napodobení potenciálního ředění prostředku po jeho injekčním podání byl tento vliv sledován in vitro následujícím způsobem. Ředění bylo provedeno až do koncentrace nikotinamidu 5 % přidáním fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahem fosfátového pufru. Roztoky antidu s jeho obsahem 1 až 5 mg/ml byly připraveny v 15% nikotinamidu ve WFI, načež byl roztok 3x zředěn roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Směsi byly pozorovány 3 hodiny, vliv ředění přidáním PBS je shrnut v tabulce 12.
Výsledky jsou v dobrém souladu s měřením rozpustnosti antidu v těchto systému podle tabulky 10, kde 5% roztok nikotinamidu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného může solubilizovat antid v množství 0,5 mg/ml. Údaje prokazují, že je možné připravit mírně přesycený roztok antidu pro aplikaci do tělesných tekutin, obsahující například antid v množství 2 mg/ml v 15% nikotinamidu. Po ředění na 5 % bude roztok obsahovat antid v množství 0,67 mg/ml, takže antid v průběhu zkoušek zůstane rozpuštěný.
Vhodné prostředky tohoto typu budou obsahovat například 15 % nikotinamidu a antid v množství 2 mg/ml nebo 5 % nikotinamidu a 0,5 mg/ml antidu, což může snížit nebezpečí vysrážení v místě injekčního podání. Další vhodné prostředky, například ty, které již byly svrchu uvedeny, je možno stanovit z profilu rozpustnosti na obr. 1 a tvoří výhodná provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu.
Výsledkem, který vyplývá z uvedených příkladů je tedy možnost účinné solubilizace antidu celou řadou látek typu neiontových, aromatických hydrotropních sloučenin, zatímco přidání ionizovaných látek rozpustnost ve vodě snižuje. Rozpustnost antidu se také zvyšuje při poklesu pH, zatímco jeho chemická stálost se snižuje při poklesu pH pod 4.
Bylo také prokázáno, že v přítomnosti nikotinamidu zůstává antid chemicky stálý.
Zkoušky na solubilizaci hGRF
Rozpustnost hGRF byla měřena při 25 °C ve vodě, v roztoku chloridu sodného vždy po jednom týdnu k dosažení rovnovážného stavu a v PBS po skladování 5 dnů. Byla zjištěna následující rozpustnost:
WFI více než 1 mg/ml
0,9% NaCl 0,042 mg/ml
PBS 0,032 mg/ml
Po uložení na 1 týden při 40 °C bylo možno pozorovat následující rozpustnost:
0,9% NaCl 0,097 mg/ml
0,9% NaCl + 5 % nikotinamid 0,875 mg/ml
-9CZ 298825 B6
Roztoky hGRF s obsahem 5 a 20 mg/ml této látky byly připraveny ve vodě po úpravě pH na 3,0 a bylo přidáno 5 nebo 20 % nikotinamidu. Při zvyšování pH byl stanoven bod srážení pro hGRF. Výsledky zkoušky prokazují schopnost nikotinamidu solubilizovat hGRF i při vyšším pH ajsou shrnuty v následuj ící tabulce 13.
Stabilita hGRF ve vodných roztocích
Přidáváním nikotinamidu do vodných roztoků hGRF bylo zjištěno, že tato látka má schopnost ío dramaticky snižovat chemickou degradaci tohoto peptidu. Je známo, že dochází rychlé degradaci
GRF jeho deamidací ve vodných roztocích, přičemž rychlost tohoto rozkladu se zvyšuje při pH vyšším než 4 až 5. Připravené vodné roztoky hGRF s obsahem 0,5 nebo 20 % nikotinamidu byly upraveny na pH 7,5 a uloženy a 12 týdnů při teplotě 4 a 40 °C.
Výsledky, uvedené v tabulkách 14 a 15 ukazují, že se rychlost deamidace podstatně snižuje v přítomnosti nikotinamidu, zvláště jde rychlost deamidace na zbytku asparaginu v poloze 8 v HGRF, přičemž roztoky jsou stálejší při nižších teplotách.
Vzhledem k tomu, že k deamidaci dochází v roztoku, je aktivita vody důležitým faktorem pro rychlost degradace. Vzhledem k tomu, že hGRF je rozpustný v propylenglykolu, byla sledována stálost hGRF v roztoku v tomto rozpouštědle, aby bylo možno pochopit deamidační reakci.
Údaje z tabulek 16 a 17 prokazují, že v použitém roztoku došlo ke značnému snížení degradace deamidací asparaginu v poloze 8. Údaje rovněž prokazují, že po rozpuštění hGRF v propylen25 glykolu dochází ke značné degradaci dosud ne zcela stanoveným způsobem a vytvářejí se nové degradační produkty, které lze prokázat chromatografii.
Z uvedených údajů je zřejmé, že i po přidání nikotinamidu k roztoku hGRF v propylenglykolu dochází ke snížení koncentrace těchto degradačních produktů. Také v tomto případě byly stálejší roztoky, uložené při 4 °C než roztoky, uložené při 40 °C.
K vyhodnocení kombinace nikotinamidu a propylenglykolu ve vodném roztoku hGRF bylo 10 mg rozpuštěno v roztoku s obsahem 60 % propylenglykolu a 20 % nikotinamidu, roztok byl doplněn vodou na požadovaný objem a pH bylo upraveno na 7,5.
Získané údaje, shrnuté v tabulkách 18, 19 a 20 prokazují, že došlo ke snížení degradace deamidací asparaginu v poloze 8 na velmi nízkou úroveň a při 4 °C byla degradace dostatečně nízká pro použití ve farmacii.
Získané údaje prokazují možnost stabilizace vodných roztoků hGRF použitím nikotinamidu za současného použití propylenglykolu. Pro různé farmaceutické použití bude pravděpodobně možno dosáhnout optimální koncentrace nevodného rozpouštědla ke snížení aktivity vody.
Stabilizační působení nikotinamidu je však nezbytné k dosažení farmakologického účinku.
-10CZ 298825 B6
Tabulka 1
Stálost roztoků antidu 0,1 mg/ml, při pH 2,3,4. Teplota +4 a -20 °C
| -20 °C | +4 °C | ||||
| Test | T=0 | 5W | 5W | 12W | |
| pH=2 | |||||
| čistota (%) | 99,60 | 87,50 | 98,80 | 98,20 | |
| pH=3 | |||||
| čistota (%) | 99,60 | 93,50 | 99,40 | 99,10 | |
| pH=4 | |||||
| čistota (%) | 99,50 | 99,30 | 99,2 | 99,20 |
Tabulka 2 ío Stálost roztoků antidu 0,1 mg/ml při pH 2,3,4, teplota +25 °C a +40 °C
| + 25 °C | +40% °C | |||||
| Test | T=0 | 5W | 12W | 5W | 12W | |
| pH=2 | ||||||
| čistota (%) | 99,6 | 95,8 | 92,0 | 83,4 | 65,0 | |
| pH=3 | ||||||
| čistota (%) | 99,6 | 99,0 | 98,8 | 97,7 | 95,6 | |
| pH=4 | ||||||
| čistota (%) | 99,5 | 99,6 | 99,4 | 99,4 | 99,1 |
Tabulka 3
Rozpustnost antidu ve WFI
| Antid, přidané množství mg/ml | Vzhled | pH | Rozpustnost (mg/ml) |
| 50 | gel | ND | ND |
| 10 | opalescence | 4,40 | 8,13 |
| 1 | čirý | 5,00 | 1,00 |
Tabulka 4
Rozpustnost antidu ve WFI + 4% kyselina octová
| Antid, přidané množství mg/ml | Vzhled | pH |
| 100 | gel | ND |
| 50 | gel | ND |
| 33 | gel | ND |
| 25 | opalescence | 3,18 |
- 11 CZ 298825 B6
Tabulka 5
Rozpustnost antidu ve WFI + 2% kyselina octová
| Antid, přidané množství mg/ml | Vzhled | pH |
| 40 | gel | ND |
| 20 | opalescence | 3,31 |
| 10 | čirý | 3,31 |
Tabulka 6
Rozpustnost antidu ve fyziologickém roztoku NaCl + 1% kyselina octová
| Antid, přidané množství mg/ml | Vzhled | pH |
| 10 | gel | ND |
| 5 | opalescence | 3,12 |
Tabulka 7
Vliv pH na rozpustnost antidu ve fyziologickém roztoku NaCl
| Antid, přidané množství mg/ml | pH | V zhled | Rozpustnost (mg/ml) |
| 1 | 5,04 | Opalescence | 0,025 |
| 10 | 4,61 | gel | ND |
| 10 | 3,01 | Opalescence | 2,23 |
Tabulka 8
Vliv 1,5 % hydrotropních látek na rozpustnost antidu ve fyziologickém roztoku NaCl
| Antid, přidané množství mg/ml | Hydrotropní látka | pH | Vzhled | Rozpustnost (mg/ml) |
| 10 | nikotinamid | 4,89 | gel | ND |
| 10 | saccharin | 4,61 | gel | ND |
| 10 | salicylát sodný | 5,08 | gel | ND |
| 10 | thiamin hydrochlorid | 3,94 | gel | ND |
-12CZ 298825 B6
Tabulka 9
Vliv 15 % hydrotropních látek na rozpustnost antidu ve fyziologickém roztoku NaCl
| Antid, přidané množství mg/ml | Hydrotropní látka | pH | Vzhled | Rozpustnost (mg/ml) |
| 5 | nikotinamid | 5,79 | opalescence | 3,32 |
| 5 | salicylát sodný | 5,81 | opalescence | 0,21 |
| 5 | thiamin hydrochlorid | 3,30 | opalescence | 3,01 |
| 5 | benzoát sodný | 6,69 | opalescence | 0,072 |
| 5 | histidin hydrochlorid (5%) | 4,17 | opalescence | 0,076 |
| 5 | fenylalanin (1,7%) | 4,59 | opalescence | 0,066 |
Tabulka 10
Vliv koncentrace nikotinamidu na rozpustnost antidu ve fyziologickém roztoku NaCl
| Antid, přidané množství mg/ml | Nikotinamid (%) | pH | Vzhled | Rozpustnost (mg/ml) |
| 1 | 5 | ND | opalescence | 0,47 |
| 5 | 10 | 5,68 | opalescence | 1,40 |
| 5 | 15 | 5,76 | opalescence | 3,23 |
| 10 | 20 | 5,64 | opalescence | 8,49 |
Tabulka 11
Stálost prostředků s obsahem nikotinamid/antid při 4 °C, 25 °C a 40 °C
| +4 °C | +25 °C | +40 °C | |||||||||
| antid (mg/ml) | Nikotinamid (%) | T=0 | 1W | 4W | 12W | 1W | 4W | 12W | 1W | 4W | 12W |
| 1 | 5 | 1,0 | ND | 0,9 | 1,0 | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | 1,0 |
| 1 | 25 | 1,0 | ND | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | 1,1 |
| 10 | 5 | 9,7 | 10,3 | 10,0 | 10,5 | gel | gel | gel | gel | gel | gel |
| 10 | 25 | 9,8 | ND | 10.1 | ND | 9,8 | 9,5 | 11,1 | 10,7 | 9,4 | 10,2 |
Tabulka 12
Vliv ředění 1:3 roztoků antidu 15 % hmotn. nikotinamidu v PBS
| Ant. 5 mg/ml nik. 15 % | Ant. 4 mg/ml nik. 15 % | Ant. 3 mg/ml nik. 15% | Ant. 2 mg/ml nik. 15 % | Ant. 1 mg/ml nik. 15 % | |
| Čas (min) | Ředění 1:3 (PBS) | Ředění 1:3 (PBS) | Ředění 1:3 (PBS) | Ředění 1:3 (PBS) | Ředění 1:3 (PBS) |
| 0 | opalescence | opalescence | čirý | čirý | čirý |
| 5 | sraženina | sraženina | čirý | čirý | čirý |
| 15 | sraženina | sraženina | opalescence | čirý | čirý |
| 30 | sraženina | sraženina | sraženina | čirý | čirý |
| 60 | sraženina | sraženina | sraženina | čirý | čirý |
| 120 | sraženina | sraženina | sraženina | čirý | čirý |
| 180 | sraženina | sraženina | sraženina | čirý | čirý |
- 13 CZ 298825 B6
Tabulka 13
Rozpustnost hGRF ve vodných roztocích nikotinamidu
| Roztoky | Počáteční pH | Bod srážení (pH) |
| GRF (5 mg/ml v H2O při pH 3) | 4,93 | 10,09 |
| GRF (20 mg/ml v H2O při pH 3) | 4,94 | 7,20 |
| GRF (5 mg/ml v H2O při pH 3 5% nikotinamid) | 5,65 | 12,28 |
| GRF (20 mg/ml v H2O při pH 3 5% nikotinamid) | 5,30 | 10,10 |
| GRF (5 mg/ml v H2O při pH 3 20% nikotinamid) | 6,76 | 12,01 |
| GRF (20 mg/ml v H2O při pH 3 20% nikotinamid) | 5,52 | 12,38 |
Vysvětlivky pro zkratky v tabulkách 1 až 13
ND = nestanoveno, W = týdny, Temp = teplota, WFI = voda pro inj. podání Ant. antid, nik. - nikotinamid
Tabulka 14
Stabilita při +40 °C pro roztoky GRF (2 mg/ml) + nikotinamid po úpravě na pH 7,5
| 1 týden | Plochy pod vrcholy při chromatografií (%) v pořadí eluce | ||||||
| % Nikotinamid | rtr = 0,76 | β-Asp8 | β-Asp3 | Succ—N8? | GRF 1-29 | Succ—D3 + Asp8 | |
| 0 | 0,8 | 16,7 | 3,8 | 0,3 | 68,0 | nr | 5,2 |
| 5 | 0,5 | 13,4 | 3,5 | 0,3 | 73,9 | 0,9 | 3,9 |
| 20 | 0,5 | 11,5 | 3,6 | 0,3 | 77,1 | 0,9 | 3,1 |
| 4 týdny | Plocha pod vrcholy při chromatografií (%) | ||||||
| % Nikotinamid | rti= 0,76 | β-Asp8 | β-Asp3 | Succ—N8? | GRF 1-29 | Succ-D3? + Asp8 | |
| 0 | 6,2 | 37,8 | 5,7 | 2,7 | 22,2 | 2,9 | 10,4 |
| 5 | 4,9 | 33,3 | 6,4 | 1,9 | 31,5 | 2,4 | 9,0 |
| 20 | 4,2 | 28,6 | 7,5 | 2,1 | 39,5 | 2,6 | 7,6 |
Tabulka 15
Stálost při +4 °C pro roztoky hGRF (2 mg/ml) + nikotinamid po úpravě na pH 7,5
| Plochy pod vrcholy při chromatografií (%) v pořadí eluce | |||||||
| % Nikotinamid | 4-29? | β-Asp8 | β-Asp3 | Succ—N8? | GRF 1-29 | Succ-D3? + Asp8 | |
| čas 0* | 0,1 | 0,2 | 0 | 0,3 | 97,6 | nr | 0,6 |
| 4 týdny | |||||||
| 0 | 0 | 1,4 | 0,1 | 0,1 | 95,4 | nr | 0,8 |
| 5 | 0 | 0,9 | 0,1 | 0 | 96,8 | nr | 0,6 |
| 20 | 0 | 0,8 | 0,1 | 0 | 97,4 | nr | 0,6 |
| 8 týdnů | |||||||
| 0 | 0 | 2,4 | 0,2 | 0,1 | 93,2 | nr | 1,1 |
| 5 | 0 | 1,5 | 0,2 | 0,1 | 95,8 | nr | 0,9 |
| 20 | 0 | 1,4 | 0,2 | 0,1 | 96,3 | nr | 0,8 |
| 12 týdnů | |||||||
| 0 | 1,06 | 3,93 | 0,27 | 0,07 | 89,9 | nr | 1,29 |
| 5 | 0,28 | 2,12 | 0,26 | 0,11 | 94,0 | nr | 0,97 |
| 20 | 0,15 | 1,95 | 0,26 | 0,10 | 95,1 | nr | 0,97 |
Vysvětlivky pro zkratky v tabulkách 14 a 15 nr = nerozděleno. Succ-D3 + Asp8 se mohou vymývat v překrývajících se vrcholech ? = nutná další charakterizace k potvrzení identity vrcholu rtr = poměr dob retence
-14CZ 298825 B6
Tabulka 16
Stálost při +4 °C pro roztoky hGRF (5 mg/ml) v propylenglykolu + nikotinamid po úpravě na pH 5 7,5
| 1 týden 4 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) v pořadí eluce | |||||||
| % Nikotinamid | Met-Ox | β-Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | Succ-D3+ Asp8 | rtr 1,07 | |
| bulk 1299201 | 0,04 | 0 | 0,6 | 0,3 | 97,7 | 0,4 | 0,4 | 0 |
| 0 | 0,2 | 0 | 0,2 | 0,4 | 95,4 | 0,5 | 1,0 | - |
| 20 | 0,3 | 0 | 0,4 | 0,4 | 97,5 | 0,4 | 0,7 | - |
| 1 týden 4 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) | pořadí eluce | ||||||
| pokračování | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtr 1,13 | rtr 1,17 | rtr 1,18 | rtr 1,20 | rtr 1,23 | rtr 1,39 |
| 0 | 0,2 | 0,2 | 0,4 | - | - | 0,9 | 0,4 | 0,1 |
| 20 | - | - | - | - | 0,3 | 0,2 | - | 0,2 |
| 4 týdny 4 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) | pořadí eluce | ||||||
| % Nikotinamid | Met-Ox | β-Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF1-29 | Succ-D3 + Asp8 | rtr 1,07 | |
| 0 | 0,1 | 0 | 0,2 | 0,3 | 95,0 | 0,4 | 0,9 | 0,4 |
| 20 | 0,4 | 0 | 0,3 | 0,3 | 97,1 | 0,4 | 1,0 | 0,1 |
| 4 týdny 4 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) | pořadí eluce | ||||||
| pokračování | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtr. 1,13 | rtr 1,17 | rtr 1,18 | rtr 1,20 | rtr 1,23 | rtr 1,36 |
| 0 | 0,2 | 0,6 | - | 1,6 | - | 0,3 | - | 0,1 |
| 20 | 0,1 | 0,1 | - | 0,1 | - | - | - | 0,1 |
| 8 týdnů 4 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) v pořadí eluce | |||||||
| % Nikotinamid | Met-Ox | β-Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | Succ-D3 + Asp8 | rtr 1,07 | |
| 0 | 0,3 | 0 | 0,2 | 0,3 | 92,2 | 1,2 | nr | 0,7 |
| 20 | 0,5 | 0 | 0,3 | 0,3 | 95,7 | 1,8 | nr | 0,1 |
| 8 týdnů 4 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) | pořadí eluce | ||||||
| pokračování | rtr 1,10 | rtr 1,11 | rtr 1,13 | rtr 1,17 | rtr. 1,18 | rtr. 1,20 | rtr. 1,23 | rtr 1,36 |
| 0 | 0,5 | 0,9 | - | 2,6 | - | 0,5 | - | 0,1 |
| 20 | 0,1 | 0,1 | - | 0,2 | - | 0,1 | - | 0,1 |
Tabulka 17
Stálost při + 40 °C pro roztoky hGRF (5 mg/ml v propylenglykolu + nikotinamid po úpravě na pH 7,5
| 1 týden 40 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) v pořadí eluce | |||||||
| % Nikotin- amid | Met-Ox | β-Asp8 | Succ-N8 | 1-29OH | GRF1-29 | Succ-D3+ Asp8 | rtr 1,07 | |
| 0 | 0,3 | 0 | 0 | 0,1 | 82,9 | 1,1 | 1,2 | - |
| 20 | 1,6 | 0 | 0,3 | 0,2 | 88,0 | 1,3 | 1,6 | - |
| 1 týden 40 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) v pořadí eluce | |||||||
| pokračování | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtr 1,13 | rtr 1,17 | rtr 1,18 | rtr 1,20 | rtr 1,23 | rtr 1,39 |
| 0 | 0,5 | 3,2 | 1,4 | 0,3 | 3,9 | 2,6 | 1,37 | 0,3 |
| 20 | 0,3 | 1,4 | 0,4 | 0 | 1,8 | 1,0 | 1,2 | 0 |
| 4 týdny 40 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) v pořadí eluce | |||||||
| % nikotin- amid | Met-Ox | β-Asp8 | Succ—N8 | 1-29OH | GRF 1-29 | Succ—D3 + Asp8 | rtr 1,07 | |
| 0 | 0,5 | 0 | 0 | 0 | 44,6 | 1,7 | 1,5 | 15,1 |
| 20 | 10,9 | 0,9 | 0 | 0,4 | 43,1 | 1,3 | 4,2 | 10,3 |
| 4 týdny 40 °C | Plochy pod vrcholy při chromatografii (%) v pořadí eluce | |||||||
| pokračování | rtr 1,08 | rtr 1,11 | rtr. 1,13 | rtr 1,17 | rtr 1.18 | rtr 1,20 | rtr 1,23 | jiné |
| 0 | 15,3 | 8,4 | 1,4 | 3,4 | 1,4 | 2,1 | 1,2 | 3,4 (n=8) |
| 20 | 8,9 | 4,3 | - | 2,5 | 2,0 | 2,0 | 0,9 | 8,4 (n=7) |
n = počet přídatných vrcholů v chromatografii
- 15CZ 298825 B6
Tabulka 18
Stálost při +4 °C pro roztoky hGRF (10 mg/ml) v 60% propylénglykolu + 20% nikotinamidu, 5 20% H2O po úpravě na pH 7,5
| Plochy pod vrcholy | při chromatografií (%) v pořadí eluce | ||||||
| GRF 1-29 | Oxidační vrcholy | 4-29? | β-Asp8 | β-Asp3 | Succ-N8 | Succ-D3 + Asp8 | |
| poměr RT | 0,65-0,67 | 0,87 | 0,89 | 0,96 | 0,98 | 1,06 | |
| T=0 | 98,17 | 0,07-0,07 | - | 0,04 | - | 0,38 | 0,60 |
| 4 týdny | 97,97 | 0,06-0,07 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,28 | 0,84 |
| 8 týdnů | 97,97 | 0,07-0,11 | 0,03 | 0,04 | 0,03 | 0,21 | 0,93 |
| 12 týdnů | 97,62 | 0,07-0,07 | 0,08 | 0,06 | 0,09 | 0,16 | 0,93 |
Tabulka 19
Stálost při + 25 °C pro roztoky hGRF (10 mg/ml) a 60% propylénglykolu + 20% nikotinamidu, 20% H2O po úpravě na pH 7,5
| Plochy pod vrcholy při chromatografií (%) | |||||||
| GRF 1-29 | Oxidační vrcholy % | 4-29? | β-Asp8 | β-Asp’ | Succ-N8 | Succ-D3 + Asp8 | |
| poměr RT | 0,65-0,67 | 0,87 | 0,89 | 0,96 | 0,98 | 1,06 | |
| T=0 | 98,17 | 0,07-0,07 | 0,04 | - | 0,38 | 0,60 | |
| 4 týdny | 96,28 | 0,08-0,09 | 0,03 | 0,27 | 0,85 | 0,15 | +34 |
| 8 týdnů | 93,69 | 0,12-0,15 | 0,03 | 0,47 | 2,34 | 0,08 | 1,57 |
| 12 týdnů | 90,94 | 0,12-0,14 | 0,10 | 0,60 | 3,54 | 0,10 | 1,73 |
Tabulka 20
Stálost při +40 °C pro roztoky hGRF (lOmg/ml) v 60% propylénglykolu + 20% nikotinamidu, 20% H2O po úpravě na pH 7,5
| Plochy pod vrcholy | při chromatografií (%) v pořadí eluce | ||||||
| GRF 1-29 | Oxidační vrcholy | rtr = 0,76 | β-Asp8 | β-Asp’ | Succ-N8 | Succ-D3 + Asp8 | |
| T=0 | 98,17 | 0,07-0,07 | - | 0,04 | - | 0,38 | 0,60 |
| 4 týdny | 84,06 | 0,15-0,16 | 0,22 | 1,75 | 8,59 | 0,10 | 2,18 |
Succ-D3 + Asp8 se mohou vymývat jako nerozdělený vrchol
Literatura:
Bongers, J., et al., Int. J.Peptide, Protein Res. 39, 364-374, 1992;
Cannon I.B., J. Pharm. Sci., 84,953-958, 1995;
Felix A.M. et al., Peptides, editors: Giralt E., and Audreu D., pp 732-733, Escom Publishers 1991;
Friedman, A.R. et al., Nt. Peptide. Protein Res., 37, 14-20, 1991;
Golightly Ll, et al., Med. Toxicol., 3, 128-165, 1988;
Graham C.W. et al., Anasthesia & Analgesia, 56, 409-13, 1977;
Jain N.K. et al., The Eastern Pharmacist, November, 51-54, 1986 Physicians Desk Reference, Librium monograph, 47* Edition, 1993;
Leone Bay A, et al., J. Med. Chem.,39 (13), 2571-2578, 1996;
Maa Y.F. et al., Int. J. Pharm., 140 (2): 155-168, 1996;
Rasool et al., J. Pharm. Scil., 80 (4), 387-393, 1991;
-16CZ 298825 B6
Sasaki H., Biol. Pharm. Bull, (Japan), 18/1, 169-171, 1995;
Serono Symposia USA, Growth hormone secretagogues, Chapter 3, editors, B.B. Bercu & R.F. Walker, Springer-Verlag, New York, 1996;
Spiegel A.J. et al.l, J. Pharm. Sci., 52, 917-927, 1963;
Wang Y-C.J. et al., J. Parenter, Drug Assoc., 34,452-462, 1980;
Yalkowsky S.H. et al., Drug Int. Clin. Pharm., 11,41Ί-419, 1977;
Yalkowsky S.H. et al., J. Pharm. Sci.,74, 416Y12, 1986.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
15 1. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje
a) peptid, který je agonistou LHRH, antagonistů LHRH nebo peptidový faktor, uvolňující růstový hormon jako účinnou složku,
b) nikotinamid a
c) fyziologický vodný roztok.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje peptid, který je antagonistou LHRH.
3. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se 25 t í m , že jako účinnou složku obsahuje antid nebo lidský GRF.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že je lyofilizován a je rekonstituovatelný a dále obsahuje jednu nebo větší počet stabilizačních látek.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že dále obsahuje propylenglykol.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se 35 tím, že je vhodný pro parenterální, orální podání, podání do nosu nebo do plic.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že dále obsahuje jednu nebo větší počet farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
40
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že je vhodný pro injekční podání.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje
1 výkres
-17CZ 298825 B6
Rozpustnost antidu v 0,9% NaCl + nikotinamid
Log.antidu (mg/ml) Antid (mg/ml)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108593A EP0880968A1 (en) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
| EP97121246A EP0880969A1 (en) | 1997-05-28 | 1997-12-03 | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ423199A3 CZ423199A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ298825B6 true CZ298825B6 (cs) | 2008-02-20 |
Family
ID=26145485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0423199A CZ298825B6 (cs) | 1997-05-28 | 1998-05-26 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6331520B1 (cs) |
| EP (2) | EP0880969A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002502384A (cs) |
| KR (1) | KR100552546B1 (cs) |
| CN (1) | CN1159062C (cs) |
| AR (1) | AR012868A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252909T1 (cs) |
| AU (1) | AU743152B2 (cs) |
| BG (1) | BG64668B1 (cs) |
| BR (1) | BR9809708A (cs) |
| CA (1) | CA2291765A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298825B6 (cs) |
| DE (1) | DE69819322T2 (cs) |
| DK (1) | DK0984788T3 (cs) |
| EA (1) | EA002227B1 (cs) |
| EE (1) | EE04001B1 (cs) |
| ES (1) | ES2210772T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029928A1 (cs) |
| IL (2) | IL133176A0 (cs) |
| NO (1) | NO323697B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ500777A (cs) |
| PL (1) | PL192647B1 (cs) |
| PT (1) | PT984788E (cs) |
| SI (1) | SI0984788T1 (cs) |
| SK (1) | SK284640B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902865T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998053844A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8343186B2 (en) | 2004-04-06 | 2013-01-01 | Arthrex, Inc. | Fully threaded suture anchor with transverse anchor pin |
| EP1064934A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| CA2380423A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| US20040229334A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-18 | Mendoza Christine B. | Process for manufacture of nematode-extracted anticoagulant protein (NAP) |
| MX2009010675A (es) * | 2007-04-04 | 2009-10-23 | Theratechnologies Inc | Formulaciones farmaceuticas de moleculas de la hormona liberadora de la hormona delcrecimiento humana. |
| EP2873422A4 (en) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
| WO2014059228A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | L'oreal | Cosmetic compositions containing at least one hydrotrope and at least one active compound |
| US9023826B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-05-05 | L'oreal S.A. | Compositions containing adenosine and the hydrotropes caffeine and nicotinamide for cosmetic use |
| US9018177B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-04-28 | L'oreal S.A. | Cosmetic compositions for increasing bioavailability of the active compounds baicalin and/or vitamin C |
| US9107853B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-18 | L'oreal S.A. | Compositions containing phenolic compounds and hydrotropes for cosmetic use |
| US9072919B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-07-07 | L'oreal S.A. | Synergistic antioxidant cosmetic compositions containing at least one of baicalin and taxifolin, at least one of caffeine and nicotinamide, at least one of vitamin C and resveratrol and ferulic acid |
| US9669242B2 (en) * | 2013-07-01 | 2017-06-06 | L'oreal | Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use |
| JP6634758B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-01-22 | ニプロ株式会社 | 液体組成物及び凍結乾燥製剤 |
| JP7030720B2 (ja) | 2016-02-16 | 2022-03-07 | ストロングブリッジ ダブリン リミテッド | 先端巨大症、先端巨大症がん、ｓｓｔ－ｒ５発現腫瘍、２型糖尿病、高血糖症、及びホルモン関連腫瘍の治療において使用するための、生理学的条件において難溶性であるベルドレオチド |
| TW202031283A (zh) | 2018-09-20 | 2020-09-01 | 馬克 Ｃ 曼寧 | 穩定卡貝縮宮素鼻內製劑 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0374120A2 (en) * | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| WO1991009617A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-11 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide |
| EP0517211A1 (en) * | 1991-06-07 | 1992-12-09 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide containing pharmaceutical composition |
| EP0649655A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solutions containing anti-ulcer benzimidazoles and amides |
| US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4563352A (en) * | 1982-10-04 | 1986-01-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| ES2153362T3 (es) * | 1991-08-26 | 2001-03-01 | Abbott Lab | Composiciones y procedimientos de administracion sublingual o bucal de agentes terapeuticos. |
| US5446025A (en) * | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| CA2123144A1 (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-11 | David Bodmer | Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions |
| AU3562195A (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-26 | Novo Nordisk A/S | Preparations containing aspb28 human insulin and nicotinamide |
| KR100236393B1 (ko) * | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
-
1997
- 1997-12-03 EP EP97121246A patent/EP0880969A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-26 DK DK98930729T patent/DK0984788T3/da active
- 1998-05-26 DE DE69819322T patent/DE69819322T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 CN CNB988054671A patent/CN1159062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 PT PT98930729T patent/PT984788E/pt unknown
- 1998-05-26 PL PL336982A patent/PL192647B1/pl unknown
- 1998-05-26 CZ CZ0423199A patent/CZ298825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 KR KR1019997010204A patent/KR100552546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 EA EA199901089A patent/EA002227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 CA CA002291765A patent/CA2291765A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-26 ES ES98930729T patent/ES2210772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-26 NZ NZ500777A patent/NZ500777A/en unknown
- 1998-05-26 EE EEP199900545A patent/EE04001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 WO PCT/EP1998/003079 patent/WO1998053844A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-26 JP JP50021999A patent/JP2002502384A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-26 BR BR9809708-3A patent/BR9809708A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-26 AT AT98930729T patent/ATE252909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 IL IL13317698A patent/IL133176A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 TR TR1999/02865T patent/TR199902865T2/xx unknown
- 1998-05-26 EP EP98930729A patent/EP0984788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-26 SI SI9830555T patent/SI0984788T1/xx unknown
- 1998-05-26 SK SK1597-99A patent/SK284640B6/sk unknown
- 1998-05-26 AU AU81062/98A patent/AU743152B2/en not_active Ceased
- 1998-05-27 AR ARP980102454A patent/AR012868A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-15 BG BG103884A patent/BG64668B1/bg unknown
- 1999-11-24 NO NO19995763A patent/NO323697B1/no unknown
- 1999-11-28 IL IL133176A patent/IL133176A/en unknown
- 1999-11-29 US US09/451,013 patent/US6331520B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-02 HK HK01100764A patent/HK1029928A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0374120A2 (en) * | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| WO1991009617A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-11 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide |
| EP0517211A1 (en) * | 1991-06-07 | 1992-12-09 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide containing pharmaceutical composition |
| US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
| EP0649655A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solutions containing anti-ulcer benzimidazoles and amides |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1136068B1 (en) | Powder containing physiologically active peptide | |
| CZ298825B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| JP2002524514A (ja) | タンパク質製剤 | |
| EP1246639A2 (en) | Glp-2 formulations | |
| US8431534B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
| EP1297850B1 (en) | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases | |
| EP0880968A1 (en) | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium | |
| MXPA99010863A (en) | Pharmaceutical compostions of peptides having low solubility in physiological medium | |
| AU2005200879B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19980526 |