JP2944419B2 - 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 - Google Patents
持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定Info
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Description
【０００１】
【発明の構成】ラクチド／グルコリドモル比が１００：
０から４０：６０、Ｍｗが１０,０００から２００,００
０および多分散(polydispersity)が１.７から３.０であ
るポリラクチドのマトリックス中に、活性成分としての
ペプチドをエンボン酸またはアスコルビン酸もしくはそ
れらの塩と組合せて含有せしめたことを特徴とする医薬
組成物(ただし、１)ＡＣＴＨをエンボン酸またはアスコ
ルビン酸またはそれらの塩と組合せた場合および２)Ｌ
ＨＲＨをアスコルビン酸またはその塩と組合せた場合を
除く。)を提供する。
０から４０：６０、Ｍｗが１０,０００から２００,００
０および多分散(polydispersity)が１.７から３.０であ
るポリラクチドのマトリックス中に、活性成分としての
ペプチドをエンボン酸またはアスコルビン酸もしくはそ
れらの塩と組合せて含有せしめたことを特徴とする医薬
組成物(ただし、１)ＡＣＴＨをエンボン酸またはアスコ
ルビン酸またはそれらの塩と組合せた場合および２)Ｌ
ＨＲＨをアスコルビン酸またはその塩と組合せた場合を
除く。)を提供する。
【０００２】
【発明の構成】ラクチド／グルコリドモル比が１００：
０から４０：６０、Ｍｗが１０,０００から２００,００
０および多分散(polydispersity)が１.７から３.０であ
るポリラクチドのマトリックス中に、エンボン酸または
アスコルビン酸またはその塩と組合わさってペプチド
(ただし、１)エンボン酸(embonic acid)またはアスコル
ビン酸またはその塩と組合わさったＡＣＴＨおよび２)
アスコルビン酸またはその塩と組合わさったＬＨＲＨ活
性成分を除く)を活性成分として含む医薬組成物を提供
する。
０から４０：６０、Ｍｗが１０,０００から２００,００
０および多分散(polydispersity)が１.７から３.０であ
るポリラクチドのマトリックス中に、エンボン酸または
アスコルビン酸またはその塩と組合わさってペプチド
(ただし、１)エンボン酸(embonic acid)またはアスコル
ビン酸またはその塩と組合わさったＡＣＴＨおよび２)
アスコルビン酸またはその塩と組合わさったＬＨＲＨ活
性成分を除く)を活性成分として含む医薬組成物を提供
する。
【０００３】ＬＨＲＨ活性化合物はＬＨＲＨアゴニスト
およびアンタゴニストおよびその同族体およびその塩を
含む。ペプチドはタンパク質であり得る。
およびアンタゴニストおよびその同族体およびその塩を
含む。ペプチドはタンパク質であり得る。
【０００４】使用に適したペプチド類は分子量１から３
００ｋダルトンであるような、例えば酵素および血液成
分(Ｍｗ２０−３００ｋＤａ)、免疫抗原および抗体(Ｍ
ｗ２００ｋＤａまで)、サイトカイン類(Ｍｗ１０−３０
ｋＤａ)および分子量１から１０ｋＤａのペプチド類で
ある。最も使用に適したペプチド類は分子量の範囲が
１、より好ましくは１.５から１５０ｋＤａである。
００ｋダルトンであるような、例えば酵素および血液成
分(Ｍｗ２０−３００ｋＤａ)、免疫抗原および抗体(Ｍ
ｗ２００ｋＤａまで)、サイトカイン類(Ｍｗ１０−３０
ｋＤａ)および分子量１から１０ｋＤａのペプチド類で
ある。最も使用に適したペプチド類は分子量の範囲が
１、より好ましくは１.５から１５０ｋＤａである。
【０００５】ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１７６６７のポリマ
ー中のＡＣＴＨ制御放出系は、ポリマー分解促進剤、例
えば安息香酸およびアスコルビン酸のような有機酸であ
る賦形剤を含む(１４頁、４−１３行)。
ー中のＡＣＴＨ制御放出系は、ポリマー分解促進剤、例
えば安息香酸およびアスコルビン酸のような有機酸であ
る賦形剤を含む(１４頁、４−１３行)。
【０００６】米国特許第４,６７５,１８９号は、例えば
有機酸およびその塩、例えばアスコルビン酸のポリマー
加水分解修飾剤として、ポリマー、例えばポリラクチド
類中のＬＨＲＨ制御遊離系での使用を記載している。
有機酸およびその塩、例えばアスコルビン酸のポリマー
加水分解修飾剤として、ポリマー、例えばポリラクチド
類中のＬＨＲＨ制御遊離系での使用を記載している。
【０００７】これらの型の化合物が、ポリマー類中、特
にポリラクチド類中の医薬的活性ペプチドおよびタンパ
ク質の安定性を改善することは期待できなかった。
にポリラクチド類中の医薬的活性ペプチドおよびタンパ
ク質の安定性を改善することは期待できなかった。
【０００８】本発明により、エンボン酸およびアスコル
ビン酸がポリラクチド類中のペプチド、例えば例えばタ
ンパク質、特に前記の組み合わせて除外されていないペ
プチドの安定化剤として有用であることが見い出され
た。
ビン酸がポリラクチド類中のペプチド、例えば例えばタ
ンパク質、特に前記の組み合わせて除外されていないペ
プチドの安定化剤として有用であることが見い出され
た。
【０００９】本発明は特に上記のようなポリラクチドの
マトリックス中のこのようなペプチドを含む医薬組成物
を提供し、当該組成物は、それらを製造した後、最大
０.５％の活性成分の分解産物の増加を示し、全分解産
物含量が最大２.５％となり、本活性成分はエンボン酸
またはアスコルビン酸またはその塩との組合せで存在
し、組成物は組成物は水性媒体中で、少なくとも活性成
分遊離が２週間続き、最初の２４時間以内に最大１５重
量％(例えば最大１０％、好ましくは最大６％)に達する
活性成分遊離を示すものである。
マトリックス中のこのようなペプチドを含む医薬組成物
を提供し、当該組成物は、それらを製造した後、最大
０.５％の活性成分の分解産物の増加を示し、全分解産
物含量が最大２.５％となり、本活性成分はエンボン酸
またはアスコルビン酸またはその塩との組合せで存在
し、組成物は組成物は水性媒体中で、少なくとも活性成
分遊離が２週間続き、最初の２４時間以内に最大１５重
量％(例えば最大１０％、好ましくは最大６％)に達する
活性成分遊離を示すものである。
【００１０】本組成物は好ましくは製造開始から例えば
２５ｋＧｙの殺菌用照射直後まで測定され、分解産物の
増加が最大２％、好ましくは最大１％、特に最大０.５
％を示す。
２５ｋＧｙの殺菌用照射直後まで測定され、分解産物の
増加が最大２％、好ましくは最大１％、特に最大０.５
％を示す。
【００１１】特に、このような組成物は好ましくは製造
開始から照射を経て２５℃、３ケ月での保存直後までに
測定された分解産物の増加が最大２.５％、好ましくは
最大１.５％である。
開始から照射を経て２５℃、３ケ月での保存直後までに
測定された分解産物の増加が最大２.５％、好ましくは
最大１.５％である。
【００１２】組成物はペプチドまたはタンパク質をエン
ボン酸と組合わせて含む。あるいはペプチドまたはタン
パク質は酸の塩、例えばアルカリ塩、特にナトリウム塩
と組合わされていてもよい。
ボン酸と組合わせて含む。あるいはペプチドまたはタン
パク質は酸の塩、例えばアルカリ塩、特にナトリウム塩
と組合わされていてもよい。
【００１３】もしペプチドまたはタンパク質が上記の酸
との塩、特にパモン酸塩(pamoate)である場合、ペプチ
ドまたはタンパク質は複数の酸との組合わせと考えるこ
とが出来る。
との塩、特にパモン酸塩(pamoate)である場合、ペプチ
ドまたはタンパク質は複数の酸との組合わせと考えるこ
とが出来る。
【００１４】最も興味深いペプチドはＣＨ3−ＣＯ−Ｄ
−２−Ｎａｌ−ＤＰｈｅ(ｐ−Ｃｌ)−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−Ｌ
ｅｕ−Ｌｙｓ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−Ｐｒｏ−
ＤＡｌａ−ＮＨ2である。これは化合物Ａと呼ばれる。
−２−Ｎａｌ−ＤＰｈｅ(ｐ−Ｃｌ)−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−Ｌ
ｅｕ−Ｌｙｓ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−Ｐｒｏ−
ＤＡｌａ−ＮＨ2である。これは化合物Ａと呼ばれる。
【００１５】この化合物は水溶性であり、ＰＣＴ出願Ｗ
Ｏ８９／０９７８６の実施例１に記載されている。
Ｏ８９／０９７８６の実施例１に記載されている。
【００１６】遊離形または薬理学的許容可能な塩および
錯体形の本化合物は動物試験で示唆されたような有用な
薬理学的特性を示し、従って療法が示唆される。
錯体形の本化合物は動物試験で示唆されたような有用な
薬理学的特性を示し、従って療法が示唆される。
【００１７】化合物ＡはＬＨＲＨアンタゴニストであ
り、例えば動物における排卵抑制で示されるような黄体
ホルモン分泌を抑制する。試験はＭ.マルコおよびＥ.フ
リュッキガー、エクスペリメンチア ３０、１１７４−
１１７６(１９７４)の記載に従って行う。
り、例えば動物における排卵抑制で示されるような黄体
ホルモン分泌を抑制する。試験はＭ.マルコおよびＥ.フ
リュッキガー、エクスペリメンチア ３０、１１７４−
１１７６(１９７４)の記載に従って行う。
【００１８】ＬＨＲＨアンタゴニストは試験では、容量
範囲約０.０００５から約１０mg／kg皮下で投与した場
合活性である。
範囲約０.０００５から約１０mg／kg皮下で投与した場
合活性である。
【００１９】ＬＨＲＨアンタゴニストの黄体ホルモン分
泌阻害効果はイン・ビトロでまた試験し得る。エンザイ
モロジー ３７、８２−９３(１９７５)の方法は先に述
べられた通りである(Ｍ.マルコおよびＤ.レーマー：ラ
イフ・サイエンシーズ、３３、２３３−２４０(１９８
３)。
泌阻害効果はイン・ビトロでまた試験し得る。エンザイ
モロジー ３７、８２−９３(１９７５)の方法は先に述
べられた通りである(Ｍ.マルコおよびＤ.レーマー：ラ
イフ・サイエンシーズ、３３、２３３−２４０(１９８
３)。
【００２０】ＬＨＲＨアンタゴニストペプチド類はＬＨ
ＲＨに対する効果を１０-7Ｍ以下の濃度で示す。
ＲＨに対する効果を１０-7Ｍ以下の濃度で示す。
【００２１】ＬＨＲＨアンタゴニスト化合物Ａは従っ
て、性的早熟、乳癌、前立腺肥大および前立腺癌、子宮
内膜症およびゴナドトロピン分泌下垂体癌および雌の排
卵抑制および雄の精子発生のようなゴナドトロピン分泌
抑制が医学的に望まれる状態の処置に有用である。
て、性的早熟、乳癌、前立腺肥大および前立腺癌、子宮
内膜症およびゴナドトロピン分泌下垂体癌および雌の排
卵抑制および雄の精子発生のようなゴナドトロピン分泌
抑制が医学的に望まれる状態の処置に有用である。
【００２２】化合物Ａは遊離形または薬理学的に許容可
能な塩形または錯体形で投与し得る。塩および錯体は遊
離化合物と同じオーダーの活性を示す。化合物は任意の
既知の経路で、例えば非経口的、筋肉内または皮下に、
例えば本発明の化合物が好ましいものである注射可能懸
濁液の形で投与し得る。
能な塩形または錯体形で投与し得る。塩および錯体は遊
離化合物と同じオーダーの活性を示す。化合物は任意の
既知の経路で、例えば非経口的、筋肉内または皮下に、
例えば本発明の化合物が好ましいものである注射可能懸
濁液の形で投与し得る。
【００２３】本組成物中のポリエステルは生物分解可能
であるポリラクチドが好ましい。体内におけるその分解
時間は広い範囲は、ラクチド／グリコシドモル比を１０
０：０〜４０：６０の間で、または分子量を調節するこ
とにより、例えば１またはそれ以上の日、例えば１また
は２週間から１またはそれ以上の月、例えば１カ月の範
囲で容易に固定し得る。
であるポリラクチドが好ましい。体内におけるその分解
時間は広い範囲は、ラクチド／グリコシドモル比を１０
０：０〜４０：６０の間で、または分子量を調節するこ
とにより、例えば１またはそれ以上の日、例えば１また
は２週間から１またはそれ以上の月、例えば１カ月の範
囲で容易に固定し得る。
【００２４】主要な分子量Ｍｗは約１０,０００から２
００,０００、好ましくは２５,０００から１００,００
０、特に３５,０００から６０,０００であり、多分散は
例えば１.７から３.０、例えば２.０から２.５である。
００,０００、好ましくは２５,０００から１００,００
０、特に３５,０００から６０,０００であり、多分散は
例えば１.７から３.０、例えば２.０から２.５である。
【００２５】好ましくは本ポリマーはラクチド：グリコ
リドモル比が６０：４０から４０：６０である。最も好
ましいポリラクチド−コ−グリコリドはスターポリマ
ー、例えばポリアセチド−コ−グリコリドグルコースで
あり、これは英国特許第ＧＢ２１４５４２２Ｂ号に記載
されている。
リドモル比が６０：４０から４０：６０である。最も好
ましいポリラクチド−コ−グリコリドはスターポリマ
ー、例えばポリアセチド−コ−グリコリドグルコースで
あり、これは英国特許第ＧＢ２１４５４２２Ｂ号に記載
されている。
【００２６】Ｍｗ３５,０００およびＭｗ６０,０００の
スターポリマーの固有粘度はクロロホルム中でそれぞれ
０.３６および０.５１dl／ｇである。Ｍｗ５２,０００
であるスターポリマーはクロロホルム中で０.４７５dl
／ｇの粘度である。
スターポリマーの固有粘度はクロロホルム中でそれぞれ
０.３６および０.５１dl／ｇである。Ｍｗ５２,０００
であるスターポリマーはクロロホルム中で０.４７５dl
／ｇの粘度である。
【００２７】本発明の組成物は好ましくは微小粒子また
はインプラントの形であり、それ自身既知の方法で製造
し得る。微小粒子の製造法は例えば英国特許だいＧＢ２
１４５４２２Ｂ号または英国特許出願第ＧＢ２２３４８
９６Ａ号に記載されている。
はインプラントの形であり、それ自身既知の方法で製造
し得る。微小粒子の製造法は例えば英国特許だいＧＢ２
１４５４２２Ｂ号または英国特許出願第ＧＢ２２３４８
９６Ａ号に記載されている。
【００２８】薬剤導入(agent's loading)パーセント
は、ポリラクチドの重量を基本にして好ましくは０.０
１から１０％の間、さらに好ましくは８％以下、特に６
％までである。
は、ポリラクチドの重量を基本にして好ましくは０.０
１から１０％の間、さらに好ましくは８％以下、特に６
％までである。
【００２９】ペプチド、例えばタンパク質は、特にパモ
ン酸またはその塩と組合わさって、化学的構造に脅威を
与える、例えばポリマーポリエステルに破壊的影響を与
えるいくつかの有害な因子および更に環境的影響にも関
わらず、組成物の調製、その照射および保存の間優れた
安定性を示す。
ン酸またはその塩と組合わさって、化学的構造に脅威を
与える、例えばポリマーポリエステルに破壊的影響を与
えるいくつかの有害な因子および更に環境的影響にも関
わらず、組成物の調製、その照射および保存の間優れた
安定性を示す。
【００３０】本発明は更に、活性成分をエンボン酸また
はアスコルビン酸と組み合わせて含む生物分解可能ポリ
ラクチド中の化合物Ａの安定化法を提供する。
はアスコルビン酸と組み合わせて含む生物分解可能ポリ
ラクチド中の化合物Ａの安定化法を提供する。
【００３１】更に別の態様において、本発明は生物分解
可能ポリラクチド中の化合物Ａを安定化させるためのエ
ンボン酸またはアスコルビン酸の使用を提供する。
可能ポリラクチド中の化合物Ａを安定化させるためのエ
ンボン酸またはアスコルビン酸の使用を提供する。
【００３２】本発明は従ってエンボン酸塩またはアスコ
ルビン酸塩形の化合物Ａおよび他の態様においては生物
分解可能ポリラクチド中のこのような塩を提供する。
ルビン酸塩形の化合物Ａおよび他の態様においては生物
分解可能ポリラクチド中のこのような塩を提供する。
【００３３】さらに本発明は、前記の生物分解可能ポリ
ラクチドのマトリックス中であり、良好な安定性をもつ
破傷風毒素の医薬組成物を提供する。
ラクチドのマトリックス中であり、良好な安定性をもつ
破傷風毒素の医薬組成物を提供する。
【００３４】１つの態様において、本発明は安定化剤と
してのエンボン酸またはアスコルビン酸またはその塩と
組み合わせた組成物中の活性成分を提供する。
してのエンボン酸またはアスコルビン酸またはその塩と
組み合わせた組成物中の活性成分を提供する。
【００３５】他の態様において、本発明は破傷風毒素を
エンボン酸またはアスコルビン酸またはそれらの塩と組
み合わせるようにすることを含む生物分解可能ポリラク
チド中の破傷風毒素安定化法を提供する。
エンボン酸またはアスコルビン酸またはそれらの塩と組
み合わせるようにすることを含む生物分解可能ポリラク
チド中の破傷風毒素安定化法を提供する。
【００３６】更に別の態様において、本発明は生物分解
可能ポリラクチド中の破傷風毒素を安定化させるための
エンボン酸またはアスコルビン酸の使用を提供する。
可能ポリラクチド中の破傷風毒素を安定化させるための
エンボン酸またはアスコルビン酸の使用を提供する。
【００３７】破傷風毒素は破傷風生物の感染による不利
な影響から保護するための免疫抗原である。適当な培地
中、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)の
非常に毒性の株の生育によって生産された毒素から調製
される。毒素を含む上清溶液を生物から分離する；この
ようにして生物から分離された毒素は脱毒素化し、精製
する。
な影響から保護するための免疫抗原である。適当な培地
中、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)の
非常に毒性の株の生育によって生産された毒素から調製
される。毒素を含む上清溶液を生物から分離する；この
ようにして生物から分離された毒素は脱毒素化し、精製
する。
【００３８】毒素は、非常によい抗原であり、一次免疫
化に使用した場合、毒素もに(アジュバントを添加して
いない毒素)でさえ、充分な量を与えると、保護が達成
され得る。しかしながら、毒素はアジュバント(通常水
酸化またはリン酸化アルミニウム)に吸着させるのが一
般的である。
化に使用した場合、毒素もに(アジュバントを添加して
いない毒素)でさえ、充分な量を与えると、保護が達成
され得る。しかしながら、毒素はアジュバント(通常水
酸化またはリン酸化アルミニウム)に吸着させるのが一
般的である。
【００３９】毒素は分子量が１５０,０００付近の非常
に有毒なタンパク質である。それは一本ポリペプチド鎖
として合成される。この毒素は、培養培地に拡散する前
の洗浄細菌から中性高張性溶液で処理することにより抽
出される。抽出された毒素は細胞内毒素と命名される。
しかしながら、毒素が細胞自己融解した時に培養培地へ
放出された場合、それは培養培地に存在するプロテアー
ゼにより開裂し、ニック毒素または細胞外毒素を産生
し、それはワクチン製造へ使用されるものである。約５
２,０００ダルトンのアミノ末端軽鎖および９８,０００
ダルトンのカルボキシ末端重鎖となる(それぞれ表１中
の断片ＡおよびＢ−Ｃ）
に有毒なタンパク質である。それは一本ポリペプチド鎖
として合成される。この毒素は、培養培地に拡散する前
の洗浄細菌から中性高張性溶液で処理することにより抽
出される。抽出された毒素は細胞内毒素と命名される。
しかしながら、毒素が細胞自己融解した時に培養培地へ
放出された場合、それは培養培地に存在するプロテアー
ゼにより開裂し、ニック毒素または細胞外毒素を産生
し、それはワクチン製造へ使用されるものである。約５
２,０００ダルトンのアミノ末端軽鎖および９８,０００
ダルトンのカルボキシ末端重鎖となる(それぞれ表１中
の断片ＡおよびＢ−Ｃ）
【００４０】
【表１】
【００４１】軽および重鎖はジスルフィド結合によりそ
れぞれ結合している。ペパイン開裂をする毒素での処理
により、９９，０００ダルトンのアミノ末端断片Ａ−Ｂ
および５１,０００ダルトンのカルボキシ末端Ｃであ
る。
れぞれ結合している。ペパイン開裂をする毒素での処理
により、９９，０００ダルトンのアミノ末端断片Ａ−Ｂ
および５１,０００ダルトンのカルボキシ末端Ｃであ
る。
【００４２】毒素は断片Ａ、ＢまたはＣに結合するモノ
クローナル抗体で中和でき、これは理論的に３個の非毒
性断片がワクチンとして使用できることを示唆する。断
片Ａ、ＢおよびＣはマウスの破傷風に対する免疫として
充分使用できる。
クローナル抗体で中和でき、これは理論的に３個の非毒
性断片がワクチンとして使用できることを示唆する。断
片Ａ、ＢおよびＣはマウスの破傷風に対する免疫として
充分使用できる。
【００４３】既知の破傷風ワクチンを製造するために
Ｃ.tetaniを発酵器の中で半合成培地で約１週間、細菌
が溶解し、上清中に破傷風毒素を遊離するまで生育させ
る。培養物を次に濾過し、毒素を含む濾液を最終濃度
０.５％となるようにホルムアルデヒドを加えて脱毒素
化する。ｐＨを７.６に調整し、上清を次に３７℃で４
週間保存し、破傷風毒素を完全に脱毒素化する。脱毒素
化工程の間、ホルムアルデヒドは培地中に存在する毒素
分子、ペプトンおよび他のタンパク質と反応する。
Ｃ.tetaniを発酵器の中で半合成培地で約１週間、細菌
が溶解し、上清中に破傷風毒素を遊離するまで生育させ
る。培養物を次に濾過し、毒素を含む濾液を最終濃度
０.５％となるようにホルムアルデヒドを加えて脱毒素
化する。ｐＨを７.６に調整し、上清を次に３７℃で４
週間保存し、破傷風毒素を完全に脱毒素化する。脱毒素
化工程の間、ホルムアルデヒドは培地中に存在する毒素
分子、ペプトンおよび他のタンパク質と反応する。
【００４４】破傷風毒素のホルムアルデヒドによる処理
の最終結果は、リジンのε−アミノ基と：(ａ)２番目の
アミノ基：(ｂ)ヒスチジンおよび(ｃ)チロシンまたはト
リプトファンとの間の、安定なメチレン架橋(−ＣＨ
2−)を介した架橋を含む。これらの産物は毒素の酸加水
分解物中に存在し、アミノ酸分析により容易に同定でき
る。明らかにこれらの反応は(１)同じ毒素分子のアミノ
酸間で進行してタンパク質の分子内佳境を結果するか；
(２)２個の毒素分子間で進行して２量体を結果するか、
または(３)培地中に存在する小さなペプチドと毒素分子
の間で起こり得るものである。
の最終結果は、リジンのε−アミノ基と：(ａ)２番目の
アミノ基：(ｂ)ヒスチジンおよび(ｃ)チロシンまたはト
リプトファンとの間の、安定なメチレン架橋(−ＣＨ
2−)を介した架橋を含む。これらの産物は毒素の酸加水
分解物中に存在し、アミノ酸分析により容易に同定でき
る。明らかにこれらの反応は(１)同じ毒素分子のアミノ
酸間で進行してタンパク質の分子内佳境を結果するか；
(２)２個の毒素分子間で進行して２量体を結果するか、
または(３)培地中に存在する小さなペプチドと毒素分子
の間で起こり得るものである。
【００４５】脱毒素化に続いて、粗毒素は超濾過により
濃縮し、次に硫酸アンモニウムによる分画、透析、ゲル
濾過、ＤＥＡＥ−セルロースによるクロマトグラフィー
または上記の方法の組み合わせにより精製し得る。脱毒
素化工程が非常に不均質の分子の集団を創るため、上記
の精製法により純粋な産物が得られず、通常その純度は
３０−７０％の範囲である。毒素は次にその力価、毒
性、無菌性および可逆性を試験し、４℃で保存する。ワ
クチン製造のために、それらは水酸化アルミニウムまた
はリン酸カルシウムに吸着させる。
濃縮し、次に硫酸アンモニウムによる分画、透析、ゲル
濾過、ＤＥＡＥ−セルロースによるクロマトグラフィー
または上記の方法の組み合わせにより精製し得る。脱毒
素化工程が非常に不均質の分子の集団を創るため、上記
の精製法により純粋な産物が得られず、通常その純度は
３０−７０％の範囲である。毒素は次にその力価、毒
性、無菌性および可逆性を試験し、４℃で保存する。ワ
クチン製造のために、それらは水酸化アルミニウムまた
はリン酸カルシウムに吸着させる。
【００４６】組成物は、例えばエンボン酸またはアスコ
リビン酸と組み合わせて毒素剤を含む。あるいは活性成
分はその酸の塩、例えばアルカリ塩、特にナトリウム塩
と組み合わせて含む。
リビン酸と組み合わせて毒素剤を含む。あるいは活性成
分はその酸の塩、例えばアルカリ塩、特にナトリウム塩
と組み合わせて含む。
【００４７】活性成分はまた、もし毒素が上記の酸の
塩、特に破傷風毒素がパモン酸として存在する場合、酸
と組み合わせることも考慮されてよい。また、活性成分
はアスコルビンさんまたはその塩を組み合わせる。
塩、特に破傷風毒素がパモン酸として存在する場合、酸
と組み合わせることも考慮されてよい。また、活性成分
はアスコルビンさんまたはその塩を組み合わせる。
【００４８】組成物のマトリックスは上記したようなポ
リラクチドである。ラクチド：グリコリドモル比は１０
０：０、好ましくは９０：１０、特に６０：４０から４
０：６０、例えば８５：１５および５５：４５である。
試薬の鼓動的な遊離、例えば引き金(免疫反応の誘導)の
ための最初のピーク、１または２カ月からさらなる月、
例えば１および６カ月の後に増強するための第２、およ
び所望により第３ピークを得るために、２または３タイ
プのミクロスフェア調製物はそれぞれ毒素剤、記載した
酸またはその塩を含み、および２または３タイプポリエ
ステルのうち１つは混合され、単一ワクチン製剤として
使用し得る。ラクチド：グリコリドの好ましいモル比
は、急速遊離には５５：４５、中間の遊離には８５：１
５、遅延遊離には１００：０である。
リラクチドである。ラクチド：グリコリドモル比は１０
０：０、好ましくは９０：１０、特に６０：４０から４
０：６０、例えば８５：１５および５５：４５である。
試薬の鼓動的な遊離、例えば引き金(免疫反応の誘導)の
ための最初のピーク、１または２カ月からさらなる月、
例えば１および６カ月の後に増強するための第２、およ
び所望により第３ピークを得るために、２または３タイ
プのミクロスフェア調製物はそれぞれ毒素剤、記載した
酸またはその塩を含み、および２または３タイプポリエ
ステルのうち１つは混合され、単一ワクチン製剤として
使用し得る。ラクチド：グリコリドの好ましいモル比
は、急速遊離には５５：４５、中間の遊離には８５：１
５、遅延遊離には１００：０である。
【００４９】薬剤導入パーセントは、ポリラクチドの重
量に対して好ましくは０.０１および１０％の間、さら
に好ましくは１％まで、特に０.７％まで、例えば０.５
％である。大型哺乳類、例えばひとにたいして示唆され
る１カ月の量は０.５％導入組成物で２０mgである。
量に対して好ましくは０.０１および１０％の間、さら
に好ましくは１％まで、特に０.７％まで、例えば０.５
％である。大型哺乳類、例えばひとにたいして示唆され
る１カ月の量は０.５％導入組成物で２０mgである。
【００５０】破傷風毒素は特にパモン酸またはアスコル
ビン酸またはその塩と組み合わせて、化学的構造に脅威
を与える、例えばポリマーポリエステルの破壊的影響や
その他の環境的影響のような有害因子の存在にも関わら
ず、組成物の調製、その照射および保存の間特に優れた
安定性を示す。
ビン酸またはその塩と組み合わせて、化学的構造に脅威
を与える、例えばポリマーポリエステルの破壊的影響や
その他の環境的影響のような有害因子の存在にも関わら
ず、組成物の調製、その照射および保存の間特に優れた
安定性を示す。
【００５１】破傷風毒素の安定性は非常に高感受性の方
法、例えば固相酵素免疫測定法を使用して毒性活性を測
定して決定する。製剤はそれに含まれる特定の活性成分
の既知の症状に有用である。
法、例えば固相酵素免疫測定法を使用して毒性活性を測
定して決定する。製剤はそれに含まれる特定の活性成分
の既知の症状に有用である。
【００５２】活性成分の正確な量および投与すべき製剤
は多くの因子、例えば処置すべき状態、所望の処置の期
間および活性成分の遊離速度に依存する。例えば、必要
な活性成分の量およびその遊離速度は、特定の活性成分
の血漿濃度が治療効果が認められる濃度でどのくらい残
るかを測定する、既知のイン・ビトロまたはイン・ビボ
技術を基にして決定し得る。
は多くの因子、例えば処置すべき状態、所望の処置の期
間および活性成分の遊離速度に依存する。例えば、必要
な活性成分の量およびその遊離速度は、特定の活性成分
の血漿濃度が治療効果が認められる濃度でどのくらい残
るかを測定する、既知のイン・ビトロまたはイン・ビボ
技術を基にして決定し得る。
【００５３】好ましい化合物の量の例は： ａ)性的早熟、乳癌、前立腺肥大および前立腺癌、子宮
内膜症およびゴナドトロピン分泌下垂体癌および雌の排
卵抑制および雄の精子発生のようなゴナドトロピン分泌
抑制が医学的に望まれる状態の処置に使用するために、
化合物Ａで、例えば１日０.３mgから約０.６mgの化合物
Ａを産生し得る筋肉内デポ製剤である。
内膜症およびゴナドトロピン分泌下垂体癌および雌の排
卵抑制および雄の精子発生のようなゴナドトロピン分泌
抑制が医学的に望まれる状態の処置に使用するために、
化合物Ａで、例えば１日０.３mgから約０.６mgの化合物
Ａを産生し得る筋肉内デポ製剤である。
【００５４】化合物Ａを含む本発明の組成物はこの毎日
の遊離を１−２カ月にわたってするように設計される。
典型的な例は６mgの化合物Ａを含み、６０日間にわたっ
て毎日１００マイクログラムの化合物Ａを遊離する筋肉
内デポ製剤である。
の遊離を１−２カ月にわたってするように設計される。
典型的な例は６mgの化合物Ａを含み、６０日間にわたっ
て毎日１００マイクログラムの化合物Ａを遊離する筋肉
内デポ製剤である。
【００５５】組成物中に、化合物Ａは遊離形または薬理
学的に許容可能な塩または錯体の形で存在し得る。この
塩および錯体は遊離化合物と同じオーダーの活性を示
す。組成物は、任意の経路、例えば非経口的、筋肉内、
または皮下、例えば注射可能懸濁液の形で投与し得る。
本発明の組成物は、優れた安定性および遊離特性を与
え、遅延遊離形で無い場合、１日数回投与しなければな
らない既知の製剤と比べて治療目的により好適である血
漿濃度を発展させることができる。それらは広い範囲、
例えば１またはそれ以上の日、例えば１または２週間か
ら１またはそれ以上の月、例えば１カ月充分な遊離が可
能である。
学的に許容可能な塩または錯体の形で存在し得る。この
塩および錯体は遊離化合物と同じオーダーの活性を示
す。組成物は、任意の経路、例えば非経口的、筋肉内、
または皮下、例えば注射可能懸濁液の形で投与し得る。
本発明の組成物は、優れた安定性および遊離特性を与
え、遅延遊離形で無い場合、１日数回投与しなければな
らない既知の製剤と比べて治療目的により好適である血
漿濃度を発展させることができる。それらは広い範囲、
例えば１またはそれ以上の日、例えば１または２週間か
ら１またはそれ以上の月、例えば１カ月充分な遊離が可
能である。
【００５６】ｂ)破傷風の治療のために、破傷風毒素デ
ポ製剤が製造され、微小粒子の中に０.５％の破傷風毒
素が含まれる。マウスにおける充分な結果が１または２
mgの微小粒子皮下注射後得られる。大型哺乳類、例えば
ひとにおいて、１００mgのオーダーの微小粒子の筋肉内
注射が適当である。
ポ製剤が製造され、微小粒子の中に０.５％の破傷風毒
素が含まれる。マウスにおける充分な結果が１または２
mgの微小粒子皮下注射後得られる。大型哺乳類、例えば
ひとにおいて、１００mgのオーダーの微小粒子の筋肉内
注射が適当である。
【００５７】実施例１： 化合物Ａのパモン酸塩の製造 ａ)エンボン酸ナトリウムの製造 ３.８８ｇのエンボン酸を水に懸濁する。かき混ぜなが
ら懸濁液を２０mlの１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより
溶解し、その後溶液の量を１００mlに合わせた(０.１モ
ル)。
ら懸濁液を２０mlの１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより
溶解し、その後溶液の量を１００mlに合わせた(０.１モ
ル)。
【００５８】ｂ)化合物Ａのパモン酸塩の製造 １.０ｇの凍結乾燥化合物Ａ酢酸塩を８０mlの水に溶解
し、１３mlの０.１モルパモン酸ナトリウムをかき混ぜ
ながら溶液に加えた。混合物を遠心した。残留物を数回
水で洗い、次に水に充分懸濁紙、凍結乾燥した。凍結乾
燥産物はＮＭＲで特徴付けし、化合物Ａとエンボン酸の
モル比が１：１であることが分かった。
し、１３mlの０.１モルパモン酸ナトリウムをかき混ぜ
ながら溶液に加えた。混合物を遠心した。残留物を数回
水で洗い、次に水に充分懸濁紙、凍結乾燥した。凍結乾
燥産物はＮＭＲで特徴付けし、化合物Ａとエンボン酸の
モル比が１：１であることが分かった。
【００５９】ｃ)化合物Ａのリン酸塩の製造 ペプチド残基から切断し、ＰＣＴ出願ＷＯ８９／０９７
８６に記載の通りＲＰ−１８カラムのＨＰＬＣで精製
(アセトニトリル勾配−溶出液として２％Ｈ3ＰＯ4)した
後、純粋な分画を貯め、適当な量のイオン交換遊離塩基
(例えばBioRad AG4,X4)で溶液のｐＨが７.３に近づくま
で処理する。
８６に記載の通りＲＰ−１８カラムのＨＰＬＣで精製
(アセトニトリル勾配−溶出液として２％Ｈ3ＰＯ4)した
後、純粋な分画を貯め、適当な量のイオン交換遊離塩基
(例えばBioRad AG4,X4)で溶液のｐＨが７.３に近づくま
で処理する。
【００６０】イオン交換物は濾取し洗浄する。濾液の量
を真空で減少させ、次に凍結乾燥し、一リン酸塩が得ら
れる。 発見：微量分析によるリン酸等量０.８−１.２ [α]20 D＝−３７゜(９５％のＡｃＯＨ中ｃ＝１.７)
を真空で減少させ、次に凍結乾燥し、一リン酸塩が得ら
れる。 発見：微量分析によるリン酸等量０.８−１.２ [α]20 D＝−３７゜(９５％のＡｃＯＨ中ｃ＝１.７)
【００６１】実施例２： 化合物Ａのパモン酸を含む微小粒子の製造 使用したポリマーは、分子量約５５,０００であり、グ
ルコリドド対ラクチドのモル比が５５：４５の分枝鎖ポ
リ(ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−グルコー
ス)、[ＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵ]であった。ポリマーは英
国特許第ＢＧ２,１４５,４２２Ｂ号に従って製造した。
ルコリドド対ラクチドのモル比が５５：４５の分枝鎖ポ
リ(ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−グルコー
ス)、[ＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵ]であった。ポリマーは英
国特許第ＢＧ２,１４５,４２２Ｂ号に従って製造した。
【００６２】微小粒子は修飾トリプル−エマルジョン技
術により産生した。化合物Ａのパモン酸塩を少量の水
(０.１ml中に１４mgのパモン酸塩)に溶解し、ＤＬ−Ｐ
ＬＧ−ＧＬＵの塩化メチレン溶液(１０−２５％)への分
散をUltra-Turrax T25(Janke &Kunkel IKA-Werk)を使用
して激しくホモジネートした(乳濁方法)。あるいは化合
物Ａパモン酸塩を直接塩化メチレン中のポリマー溶液に
分散した(懸濁方法)。得られた最初の水／油(Ｗ／Ｏ)乳
液または懸濁液(Ｓ／Ｏ)を次に外側の層(１：４０の割
合)、ゼラチン含有水性溶液と激しく混合した。１時
間、塩化メチレンを蒸発させるために攪拌した後、産生
した微小粒子を濾過により回収し、水で洗浄し、１−３
日、室温の高真空で乾燥した。保存は５℃が有効であっ
た。滅菌は保護ガスとして窒素を使用したγ−照射(２
５ｋＧｙが必要)で有効であった。
術により産生した。化合物Ａのパモン酸塩を少量の水
(０.１ml中に１４mgのパモン酸塩)に溶解し、ＤＬ−Ｐ
ＬＧ−ＧＬＵの塩化メチレン溶液(１０−２５％)への分
散をUltra-Turrax T25(Janke &Kunkel IKA-Werk)を使用
して激しくホモジネートした(乳濁方法)。あるいは化合
物Ａパモン酸塩を直接塩化メチレン中のポリマー溶液に
分散した(懸濁方法)。得られた最初の水／油(Ｗ／Ｏ)乳
液または懸濁液(Ｓ／Ｏ)を次に外側の層(１：４０の割
合)、ゼラチン含有水性溶液と激しく混合した。１時
間、塩化メチレンを蒸発させるために攪拌した後、産生
した微小粒子を濾過により回収し、水で洗浄し、１−３
日、室温の高真空で乾燥した。保存は５℃が有効であっ
た。滅菌は保護ガスとして窒素を使用したγ−照射(２
５ｋＧｙが必要)で有効であった。
【００６３】微小粒子特徴付け 微小粒子中の化合物Ａの濃度および純度を、テトラヒド
ロフラン酢酸緩衝液、ｐＨ４.２(１：１)を使用して微
小粒子からペプチドを抽出した後、ＨＰＬＣ(ＲＰ−１
８カラム、アセトニトリル−水酸化テトラメチルアンモ
ニウム／水勾配）で測定した。
ロフラン酢酸緩衝液、ｐＨ４.２(１：１)を使用して微
小粒子からペプチドを抽出した後、ＨＰＬＣ(ＲＰ−１
８カラム、アセトニトリル−水酸化テトラメチルアンモ
ニウム／水勾配）で測定した。
【００６４】溶媒残渣：塩化メチレンはガスクロマトグ
ラフィー（ＧＣ)、カール−フィッシャー滴定による水
により測定した。
ラフィー（ＧＣ)、カール−フィッシャー滴定による水
により測定した。
【００６５】イン・ビボ特徴付けは雄ラットで行った。
化合物Ａ硫酸塩およびパモン酸塩を含む微小粒子を皮下
(１０mg／kg)で投与し、化合物の血漿濃度および基底テ
ストステロン濃度を測定した。
化合物Ａ硫酸塩およびパモン酸塩を含む微小粒子を皮下
(１０mg／kg)で投与し、化合物の血漿濃度および基底テ
ストステロン濃度を測定した。
【００６６】結果および考察(発明の化合物の２つの群) 化合物Ａのパモン酸塩はＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵ中に良い
収率(＞８０％)でカプセル化された。平均直径約４０μ
mの球形粒子が得られた。シリンジでの良好な流動能力
および適応性が得られた。 カプセル化効率 理論滴薬物導入６％でカプセル化効率は＞８０％であっ
た。
収率(＞８０％)でカプセル化された。平均直径約４０μ
mの球形粒子が得られた。シリンジでの良好な流動能力
および適応性が得られた。 カプセル化効率 理論滴薬物導入６％でカプセル化効率は＞８０％であっ
た。
【００６７】イン・ビボ試験 化合物Ａのリン酸微小粒子の２群で得られたラットにお
けるイン・ビボ試験の結果は図１に、化合物Ａのパモン
酸塩のものは図２＋３に開示する。経口用の媒体は表２
に示す。化合物Ａの血漿濃度は７０から８１日の間テス
トステロンの分泌を抑制するのに充分高い(図３参照)。
図１の水可溶性リン酸塩および図２のパモン酸の遊離の
比較は、パモン酸による非常に高い血漿濃度および促進
された薬の噴出を示唆する。
けるイン・ビボ試験の結果は図１に、化合物Ａのパモン
酸塩のものは図２＋３に開示する。経口用の媒体は表２
に示す。化合物Ａの血漿濃度は７０から８１日の間テス
トステロンの分泌を抑制するのに充分高い(図３参照)。
図１の水可溶性リン酸塩および図２のパモン酸の遊離の
比較は、パモン酸による非常に高い血漿濃度および促進
された薬の噴出を示唆する。
【００６８】滅菌製剤はラットにおいて少なくとも２カ
月間生理学的効果、即ち基底テストステロンの全阻害に
充分高い血漿濃度を示す(図３参照)。
月間生理学的効果、即ち基底テストステロンの全阻害に
充分高い血漿濃度を示す(図３参照)。
【００６９】安定性 化合物Ａの製造中、γ−照射中および種々の温度での連
続した保存の間の分解産物の産生を表３に示す。潜在的
な安定性の問題が化合物Ａの酢酸およびリン酸塩で起こ
る：製造、滅菌および１カ月の保存(５℃)の間に、５−
１０％の分解が起こる。これらの問題はパモン酸の使用
により回避できる。製造、滅菌および３カ月の２５℃で
の保存の後でさえ、分解産物の増加は１.５％以下、さ
らに具体的には製造後０.５％以下であり、製造開始か
ら照射直後まで、および３カ月２５℃での保存を含ん
で、１.５％以下である。
続した保存の間の分解産物の産生を表３に示す。潜在的
な安定性の問題が化合物Ａの酢酸およびリン酸塩で起こ
る：製造、滅菌および１カ月の保存(５℃)の間に、５−
１０％の分解が起こる。これらの問題はパモン酸の使用
により回避できる。製造、滅菌および３カ月の２５℃で
の保存の後でさえ、分解産物の増加は１.５％以下、さ
らに具体的には製造後０.５％以下であり、製造開始か
ら照射直後まで、および３カ月２５℃での保存を含ん
で、１.５％以下である。
【００７０】イン・ビボ試験 試験を純水で行った。重量測定した２個の群の微小粒子
をバイアル中の１０から３０mlの溶解溶媒中に入れ、３
７℃で攪拌した。サンプルを定期的に吸引し、ＨＰＬＣ
分析によりペプチド濃度を測定した。図４および５か
ら、薬剤遊離濃度は最初の２４時間内に１５％を越え
ず、少なくとも２週間、特に少なくとも４０日、例えば
２カ月で終了する。
をバイアル中の１０から３０mlの溶解溶媒中に入れ、３
７℃で攪拌した。サンプルを定期的に吸引し、ＨＰＬＣ
分析によりペプチド濃度を測定した。図４および５か
ら、薬剤遊離濃度は最初の２４時間内に１５％を越え
ず、少なくとも２週間、特に少なくとも４０日、例えば
２カ月で終了する。
【００７１】
【表２】 注射用溶媒 ＫＨ2ＰＯ4 ３.６０mg／ml Ｎａ2ＨＰＯ4 ５.６８mg／ml ベンジルアルコール １０.０mg／ml Ｎａ−カルボキシメチルセルロース １７.５mg／ml ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル １０.０mg／ml (Pluronic F 68)
【００７２】
【表３】 化合物Ａ微小粒子：パイロット・バッチの安定性 ペプチド塩 下記示唆後の分解産物の増加(％) 製造 製造＋ 保存 γ−照射 ５℃ ２５℃ 化合物Ａ 酢酸塩 0.4-4.2 4.2-8.3 +0.6 +1.3 化合物Ａ リン酸塩 1.2-3.5 7.0-9.0 +0.7 +1.6 化合物Ａ ３カ月 パモン酸塩 0.1-0.4 0.4-0.8 +0.4 +0.6
【００７３】実施例３ ａ)０.５％の破傷風毒素を含む微小粒子の製造 １ｇのＤＬ−ポリアクチド−コ−Ｄ−グルコース(ＤＬ
−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、Ｍｗ＝５４,９７５(ラクチド／グ
ルコリド ８５／１５)を３.２mlの塩化メチレンに、マ
グネティック・スターラーで攪拌しながら溶解し、続い
て０.２５mlの蒸留水中の５mgの破傷風毒素を加えた。
混合物を、Ultra-Turaxで１分間２０,０００rpmで激し
く混合した(＝内部Ｗ／Ｏ−相)。
−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、Ｍｗ＝５４,９７５(ラクチド／グ
ルコリド ８５／１５)を３.２mlの塩化メチレンに、マ
グネティック・スターラーで攪拌しながら溶解し、続い
て０.２５mlの蒸留水中の５mgの破傷風毒素を加えた。
混合物を、Ultra-Turaxで１分間２０,０００rpmで激し
く混合した(＝内部Ｗ／Ｏ−相)。
【００７４】１ｇのゼラチンＡを２００mlの１／１５Ｍ
リン酸緩衝液(ｐＨ７.４)に５０℃で溶解し、溶液を２
０℃まで冷却した(＝外部Ｗ相)。Ｗ／ＯおよびＷ相を激
しく攪拌した。それにより内部Ｗ／Ｏ−相は、外部Ｗ相
に均質に分散している小さな滴へと分かれた。得られた
トリプル・エマルジョンは１時間ゆっくり攪拌した。こ
の結果塩化メチレンを蒸発させ、微小粒子は内部相の滴
から硬化した。微小粒子の沈降の後、上清を吸い取り、
微小粒子を真空濾過により回収し、水ですすぎ、ゼラチ
ンを除去した。最後に、微小粒子を真空で２４時間乾燥
し、ふるい(メッシュサイズ０.１８０mm)、最終産物を
得た。
リン酸緩衝液(ｐＨ７.４)に５０℃で溶解し、溶液を２
０℃まで冷却した(＝外部Ｗ相)。Ｗ／ＯおよびＷ相を激
しく攪拌した。それにより内部Ｗ／Ｏ−相は、外部Ｗ相
に均質に分散している小さな滴へと分かれた。得られた
トリプル・エマルジョンは１時間ゆっくり攪拌した。こ
の結果塩化メチレンを蒸発させ、微小粒子は内部相の滴
から硬化した。微小粒子の沈降の後、上清を吸い取り、
微小粒子を真空濾過により回収し、水ですすぎ、ゼラチ
ンを除去した。最後に、微小粒子を真空で２４時間乾燥
し、ふるい(メッシュサイズ０.１８０mm)、最終産物を
得た。
【００７５】ｂ)２％の破傷風毒素が導入されたスプレ
ー乾燥破傷風毒素微小粒子 ２０mgの破傷風毒素を注意深く０.３mlの蒸留水に溶解
した。１ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ
−グルコース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、ＭＷ＝５４,１
００(ラクチド／グリコリド ５５／４５)を２０mlの塩
化メチレンにマグネティック・スターラーで攪拌しなが
ら溶解した。破傷風毒素およびポリマー溶液を合わせ、
１分間のUltra-Turazで２４,０００rpmにより激しく混
合し、Ｗ／Ｏ乳液を得た。
ー乾燥破傷風毒素微小粒子 ２０mgの破傷風毒素を注意深く０.３mlの蒸留水に溶解
した。１ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ
−グルコース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、ＭＷ＝５４,１
００(ラクチド／グリコリド ５５／４５)を２０mlの塩
化メチレンにマグネティック・スターラーで攪拌しなが
ら溶解した。破傷風毒素およびポリマー溶液を合わせ、
１分間のUltra-Turazで２４,０００rpmにより激しく混
合し、Ｗ／Ｏ乳液を得た。
【００７６】乳液をスプレー乾燥器のよりスプレー乾燥
した。この結果塩化メチレンは蒸発し、微小粒子が形成
された。最後に、微小粒子を真空で室温で４８時間乾燥
し、得られた粉末をふるい(メッシュサイズ０.１８０m
m)、最終産物を得た。
した。この結果塩化メチレンは蒸発し、微小粒子が形成
された。最後に、微小粒子を真空で室温で４８時間乾燥
し、得られた粉末をふるい(メッシュサイズ０.１８０m
m)、最終産物を得た。
【００７７】ｃ)０.５％の破傷風毒素が導入されたスプ
レー乾燥破傷風毒素微小粒子 １ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−グル
コース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、ＭＷ＝５４,１００(ラ
クチド／グリコリド ５５／４５)を２０mlの塩化メチ
レンにマグネティック・スターラーで攪拌しながら溶解
した。５mgの破傷風毒素を注意深く０.３mlの蒸留水に
溶解した。破傷風毒をポリマー溶液に加え、１分間Ultr
a-Turazで２４,０００rpmにより激しく混合た。得られ
た微小粒子はｂ)に記載してあるのと同様の方法でさら
に処理した。
レー乾燥破傷風毒素微小粒子 １ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−グル
コース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、ＭＷ＝５４,１００(ラ
クチド／グリコリド ５５／４５)を２０mlの塩化メチ
レンにマグネティック・スターラーで攪拌しながら溶解
した。５mgの破傷風毒素を注意深く０.３mlの蒸留水に
溶解した。破傷風毒をポリマー溶液に加え、１分間Ultr
a-Turazで２４,０００rpmにより激しく混合た。得られ
た微小粒子はｂ)に記載してあるのと同様の方法でさら
に処理した。
【００７８】ｄ)０.５％の破傷風毒素パモン酸塩が導入
された微小粒子の製造 ｄ.１ 破傷風毒素パモン酸の製造 １００mgの破傷風毒素を６.８５mlの蒸留水に溶解し、
１１.５４mgのＮａ−エンボン酸を加えた。混合物を１
時間攪拌し、最後に４８時間凍結乾燥した。得られた破
傷風毒素パモン酸塩は８９.７重量％の破傷風毒素を含
んだ。
された微小粒子の製造 ｄ.１ 破傷風毒素パモン酸の製造 １００mgの破傷風毒素を６.８５mlの蒸留水に溶解し、
１１.５４mgのＮａ−エンボン酸を加えた。混合物を１
時間攪拌し、最後に４８時間凍結乾燥した。得られた破
傷風毒素パモン酸塩は８９.７重量％の破傷風毒素を含
んだ。
【００７９】ｄ.２ 破傷風毒素パモン酸塩微小粒子の
製造 １ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−グル
コース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、ＭＷ＝５４,９７５(ラ
クチド／グリコリド ８５／１５)を３.２mlの塩化メチ
レンにマグネティック・スターラーで攪拌しながら溶解
し、続いて０.２５mlの蒸留水中の５.７mgの破傷風毒素
パモン酸塩を加えた。混合物は、例えば１分間のUltra-
Turazで２０,０００rpmにより激しく混合し(＝内部Ｗ／
Ｏ−相)、ａ)に記載の方法で更に処理した。
製造 １ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−グル
コース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、ＭＷ＝５４,９７５(ラ
クチド／グリコリド ８５／１５)を３.２mlの塩化メチ
レンにマグネティック・スターラーで攪拌しながら溶解
し、続いて０.２５mlの蒸留水中の５.７mgの破傷風毒素
パモン酸塩を加えた。混合物は、例えば１分間のUltra-
Turazで２０,０００rpmにより激しく混合し(＝内部Ｗ／
Ｏ−相)、ａ)に記載の方法で更に処理した。
【００８０】ｅ)破傷風毒素微小粒子の安定性のための
ＥＬＩＳＡ法 微小粒子を含む２０mgの破傷風毒素(ＴＴ)を２mlのジク
ロロメタンに溶解し、０.４５μmUltipor(商標)膜(ポー
ル・コーポレーション(Pall Corp.))で濾過した。２ml
のジクロロメタンで洗浄後、フィルターを１mlのリン酸
緩衝化食塩水(ＰＢＳ)、ｐＨ７.２で抽出した。抽出物
を、ひと抗ＴＴ−ＩｇＧ(ベルナ(Berna)、＃０６０４)
でコートしたマイクロタイタープレート(５０μl)中で
１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに連続して希釈し
た。４℃で一晩インキュベーションした後、プレートを
洗浄し(３×ＰＢＳ０.０５％トゥイン)、２時間３７℃
でマウス抗ＴＴ−抗血清(バッチ２０７.９２、１／１０
０)と共にインキュベーションした。洗浄後、プレート
を５０μlの抗マウスＩｇＧペルオキシダーゼ結合物(バ
イオラド(BioRad)、１／５００)と共に１時間３７℃で
インキュベーションした。洗浄および基質溶液(０.０１
２％過酸化水素／クエン酸緩衝液ｐＨ４.５中の４mg／m
lのＡＢＴＳ)の添加後、吸光度を４０５nmでＥＬＩＳＡ
リーダーで読み取り、希釈率に対してプロットした。
ＥＬＩＳＡ法 微小粒子を含む２０mgの破傷風毒素(ＴＴ)を２mlのジク
ロロメタンに溶解し、０.４５μmUltipor(商標)膜(ポー
ル・コーポレーション(Pall Corp.))で濾過した。２ml
のジクロロメタンで洗浄後、フィルターを１mlのリン酸
緩衝化食塩水(ＰＢＳ)、ｐＨ７.２で抽出した。抽出物
を、ひと抗ＴＴ−ＩｇＧ(ベルナ(Berna)、＃０６０４)
でコートしたマイクロタイタープレート(５０μl)中で
１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに連続して希釈し
た。４℃で一晩インキュベーションした後、プレートを
洗浄し(３×ＰＢＳ０.０５％トゥイン)、２時間３７℃
でマウス抗ＴＴ−抗血清(バッチ２０７.９２、１／１０
０)と共にインキュベーションした。洗浄後、プレート
を５０μlの抗マウスＩｇＧペルオキシダーゼ結合物(バ
イオラド(BioRad)、１／５００)と共に１時間３７℃で
インキュベーションした。洗浄および基質溶液(０.０１
２％過酸化水素／クエン酸緩衝液ｐＨ４.５中の４mg／m
lのＡＢＴＳ)の添加後、吸光度を４０５nmでＥＬＩＳＡ
リーダーで読み取り、希釈率に対してプロットした。
【００８１】実施例４ ０.５％破傷風毒素および０.５％Ｎａ−アスコルビン酸
含有微小粒子の製造 ａ)１ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−
グルコース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、Ｍｗ＝８２,００
０(ラクチド／グリコリド ８５／１５)を６mlの塩化メ
チレンにマグネティック・スターラーで攪拌しながら溶
解し、続いて０.５mlの蒸留水に溶解した５mgの破傷風
毒素を加えた。混合物を激しく、例えば１分間のUltra-
Turazで２０,０００rpmにより激しく混合し(＝内部Ｗ／
Ｏ−相)、実施例３に記載の方法で更に処理した。微小
粒子の一部を２０℃で２５ｋＧｙにより照射した。
含有微小粒子の製造 ａ)１ｇのＤＬ−ポリラクチド−コ−グリコリド−Ｄ−
グルコース(ＤＬ−ＰＬＧ／ＧＬＵ)、Ｍｗ＝８２,００
０(ラクチド／グリコリド ８５／１５)を６mlの塩化メ
チレンにマグネティック・スターラーで攪拌しながら溶
解し、続いて０.５mlの蒸留水に溶解した５mgの破傷風
毒素を加えた。混合物を激しく、例えば１分間のUltra-
Turazで２０,０００rpmにより激しく混合し(＝内部Ｗ／
Ｏ−相)、実施例３に記載の方法で更に処理した。微小
粒子の一部を２０℃で２５ｋＧｙにより照射した。
【００８２】ｂ)０.５重量％の破傷風毒素および０.５
％のＮａ−アスコルビン酸を含むマイクロスフェアの製
造を繰り返すが、ＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵ、Ｍｗ＝８２,
０００；ラクチド／グリコリド ８５／１５の代わりに
Ｍｗ＝５９,０００、Ｍｎ＝２２,５００、ラクチド／グ
リコリド ５５／４５であるＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵを使
用した。マイクロスフェアサンプルは２０℃で２５ｋＧ
ｙで照射した。
％のＮａ−アスコルビン酸を含むマイクロスフェアの製
造を繰り返すが、ＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵ、Ｍｗ＝８２,
０００；ラクチド／グリコリド ８５／１５の代わりに
Ｍｗ＝５９,０００、Ｍｎ＝２２,５００、ラクチド／グ
リコリド ５５／４５であるＤＬ−ＰＬＧ−ＧＬＵを使
用した。マイクロスフェアサンプルは２０℃で２５ｋＧ
ｙで照射した。
【００８３】ｃ)ｂ)の製造および照射を、ポリマーＬ−
ポリラクチド、Ｍｗ＝４６,４００；Ｍｎ＝２６,００
０、ラクチド／グリコリド １００／０で繰り返す。
ポリラクチド、Ｍｗ＝４６,４００；Ｍｎ＝２６,００
０、ラクチド／グリコリド １００／０で繰り返す。
【００８４】結果 図６から８において光学密度／希釈率曲線が理論的な直
線である希釈率１０において、１週間の保存の後光学密
度は、破傷風毒素に対して、５℃で１.２および４０℃
ではわずか０.３０であった(図６、２個の群参照)。こ
れは破傷風毒素活性の減少が４から１(＝７５％)となっ
ていることを意味する。
線である希釈率１０において、１週間の保存の後光学密
度は、破傷風毒素に対して、５℃で１.２および４０℃
ではわずか０.３０であった(図６、２個の群参照)。こ
れは破傷風毒素活性の減少が４から１(＝７５％)となっ
ていることを意味する。
【００８５】破傷風毒素パモン酸塩では、比較可能な条
件下において光学密度は０.７５から０.５０へ減少し
(図７参照、１個の群を２回)、これは活性が３から２
(４から２.６６)＝３３％減少したことを意味する。サ
ンプルは照射しなかった。
件下において光学密度は０.７５から０.５０へ減少し
(図７参照、１個の群を２回)、これは活性が３から２
(４から２.６６)＝３３％減少したことを意味する。サ
ンプルは照射しなかった。
【００８６】希釈率１０のアスコルビン酸ナトリウム
(実施例４ａ)では、全て(図８参照、１個の群は５゜で
保存(１カ月))および４０゜(１週間および１カ月の間)
において破傷風毒素の減少はなかった。
(実施例４ａ)では、全て(図８参照、１個の群は５゜で
保存(１カ月))および４０゜(１週間および１カ月の間)
において破傷風毒素の減少はなかった。
【００８７】サンプルを照射した場合(実施例４ｂおよ
び４ｃおよび図９および図１０)も同様なことが確認さ
れた。
び４ｃおよび図９および図１０)も同様なことが確認さ
れた。
【図１】 化合物Ａリン酸塩の微小粒子投与後の化合物
Ａの血漿濃度を示すグラフである。
Ａの血漿濃度を示すグラフである。
【図２】 ラットにおける化合物Ａパモン酸塩の微小粒
子投与後の化合物Ａの血漿濃度を示すグラフである。
子投与後の化合物Ａの血漿濃度を示すグラフである。
【図３】 化合物Ａパモン酸投与後のテストステロンの
血漿濃度を示すグラフである。
血漿濃度を示すグラフである。
【図４】 化合物Ａパモン酸塩の照射マイクロスフェア
からの放出を示すグラフである。
からの放出を示すグラフである。
【図５】 化合物Ａパモン酸塩の照射マイクロスフェア
からの放出を示すグラフである。
からの放出を示すグラフである。
【図６】 光学密度／希釈率曲線を示すグラフである。
【図７】 光学密度／希釈率曲線を示すグラフである。
【図８】 光学密度／希釈率曲線を示すグラフである。
【図９】 光学密度／希釈率曲線を示すグラフである。
【図１０】 光学密度／希釈率曲線を示すグラフであ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 14/33 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ (72)発明者 インマクラーダ・エスパルサ スイス、ツェーハー−4051バーゼル、ペ ータースガッセ26番 (56)参考文献 特開 平３−68511（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−121222（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−305099（ＪＰ，Ａ) 米国特許4674189（ＵＳ，Ａ) 英国特許出願公開2257909（ＧＢ，Ａ) 欧州特許出願公開21234（ＥＰ，Ａ１) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏ ｌ．84（1976），Ａｂｓｔ．ｎｏ. 65205 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏ ｌ．80（1974），Ａｂｓｔ．ｎｏ. 124636 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61K 9/00 - 9/72 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ラクチド／グルコリドモル比が１００：
０から４０：６０、Ｍｗが１０,０００から２００,００
０および多分散が１.７から３.０であるポリラクチドの
マトリックス中に、活性成分としての破傷風毒素をパモ
ン酸またはその塩と組合せて含有せしめたことを特徴と
する、医薬組成物。 - 【請求項２】 製造後、最大０.５％の活性成分の分解
産物の増加を示し、 全分解産物含量が最大２.５％であり、水性媒体中で、
活性成分遊離が少なくとも２週間続き、最初の２４時間
以内に最大１５重量％に達する活性成分遊離を示す、請
求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 ４０℃で１週間保存した場合、５℃で１
週間保存した場合と比較して、活性減少が最大３３％を
示す、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 ラクチド／グルコリドモル比が１００：
０から４０：６０、Ｍｗが１０,０００から２００,００
０および多分散が１.７から３.０であるポリラクチドの
マトリックス中の破傷風毒素を安定化するための、パモ
ン酸またはその塩を含む、安定化剤。 - 【請求項５】 破傷風毒素パモン酸塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9309550 | 1993-05-10 | ||
| GB939309550A GB9309550D0 (en) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Organic compounds |
| GB9309543 | 1993-05-10 | ||
| GB939309543A GB9309543D0 (en) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Organic compounds |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10285156A Division JPH11193300A (ja) | 1993-05-10 | 1998-10-07 | 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340543A JPH06340543A (ja) | 1994-12-13 |
| JP2944419B2 true JP2944419B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=26302876
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6094749A Expired - Lifetime JP2944419B2 (ja) | 1993-05-10 | 1994-05-09 | 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 |
| JP10285156A Pending JPH11193300A (ja) | 1993-05-10 | 1998-10-07 | 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10285156A Pending JPH11193300A (ja) | 1993-05-10 | 1998-10-07 | 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0626170A3 (ja) |
| JP (2) | JP2944419B2 (ja) |
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| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| EP0880968A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-02 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
| EP0880969A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-02 | Applied Research Systems ARS Holdings N.V. | Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium |
| PL193111B1 (pl) * | 1998-01-29 | 2007-01-31 | Poly Med Inc | Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki |
| AU6326000A (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Bomac Laboratories Limited | Improvements in dispensing vaccines |
| DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| AU2002221139A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof |
| CA2490351C (en) | 2002-06-25 | 2011-11-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing sustained-release composition |
| KR20070108953A (ko) | 2003-04-22 | 2007-11-13 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | 펩타이드 벡터 |
| CA2637569C (en) * | 2006-01-18 | 2013-01-08 | Yuhua Li | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IT1149971B (it) * | 1979-06-11 | 1986-12-10 | Syntex Inc | Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| DK163689A (da) * | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| AU2462592A (en) * | 1991-08-29 | 1993-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Use of gentisic acid or gentisyl alcohol for stabilising radiolabeled peptides and proteins |
-
1994
- 1994-05-09 CA CA 2123144 patent/CA2123144A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-09 JP JP6094749A patent/JP2944419B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-09 EP EP94810273A patent/EP0626170A3/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-07 JP JP10285156A patent/JPH11193300A/ja active Pending
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| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．８４（１９７６），Ａｂｓｔ．ｎｏ．６５２０５ |
Also Published As
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|---|---|
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| CA2123144A1 (en) | 1994-11-11 |
| EP0626170A2 (en) | 1994-11-30 |
| JPH11193300A (ja) | 1999-07-21 |
| EP0626170A3 (en) | 1996-03-27 |
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