CN114288253B - 稳定的鼻内卡贝缩宫素制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了稳定的水性组合物，其包含相对高浓度的卡贝缩宫素和增溶剂和/或表面活性剂。所公开的卡贝缩宫素组合物有效治疗神经发育障碍，例如综合征。另外，所公开的卡贝缩宫素组合物在室温和/或在加速应力条件下表现出改善的稳定性。

Description

稳定的鼻内卡贝缩宫素制剂
本申请是基于申请日为2019年9月20日，申请号为201980066458.8(PCT/US2019/052090)，发明名称为：“稳定的鼻内卡贝缩宫素制剂”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月20日提交的美国临时专利申请号62/734,152和2019年7月22日提交的美国临时专利申请号62/876,857的优先权，这两篇美国临时专利申请均以引用的方式全文并入本文。
技术领域
本公开涉及稳定的鼻内卡贝缩宫素药物制剂，包括在各种长期储存条件下和/或在加速应力条件下表现出改善的稳定性的那些药物制剂。本公开还涉及制备这种药物制剂的方法。本公开还涉及试剂盒和鼻内药物制剂在治疗神经发育障碍例如-Willi综合征和相关症状中的用途。
背景技术
尽管肽和蛋白质均由氨基酸组成，但是肽通常与蛋白质区别在于具有较短的氨基酸序列，例如少于50个氨基酸。由于大小上的差异，肽和蛋白质通常具有不同的三维结构、特性和功能。使用肽来治疗各种疾病和病症。大多数肽由于其低口服生物利用率而经肠胃外施用。(Frokjaer S.等人(2005)Nat Rev Drug Discov.4:298-306.)肠胃外药物递送包括静脉内、皮下(sc)和肌内施用途径。肠胃外注射的替代方法是鼻腔药物施用。(Pathak K.(2011)Int J Pharm Investig.1(2):62-63.)鼻腔药物递送具有若干优点，包括避免首过代谢的全身性递送、易于施用、起效快以及可以绕开血脑屏障的可能性。此外，从患者的角度(例如，无创性、基本无痛、易于药物递送和良好的耐受性)或制药行业(例如，通常不需要对鼻腔制剂灭菌)而言，鼻内施用具有许多实际的优点。
根据效力，可能有必要以高浓度配制肽，但这样做可能会增加肽聚集的可能性。(Shire S.J.等人(2004)J Pharm Sci.93:1390-1402；Payne R.W.等人(2006)Biopolymers84:527-533.)减少肽聚集的一种方法是在远离其等电点的pH下配制肽以产生高的净电荷。但是，对于没有可电离基团的肽，可能无法优化pH。因此，在高肽浓度下保持足够的稳定性可能是具有挑战性的，特别是因为肽通常不具有高级结构，因此它们的物理稳定性主要取决于其肽-肽相互作用的性质。溶液中的肽还可以通过例如脱酰胺、低聚和氧化作用而降解，因此在某些情况下需要冷藏。
卡贝缩宫素(carbetocin)[(1-去氨基-1-单甲酰(monocarba)-2(O-甲基)-酪氨酸)催产素]是不带电荷的肽的一个示例。卡贝缩宫素是长效合成催产素类似物。卡贝缩宫素的结构如下所示。
卡贝缩宫素是一种不寻常的肽：它很小(8个氨基酸)；不带电荷、是环状的，并且具有高度亲脂性。众所周知，卡贝缩宫素缺乏稳定和明确的三级结构。目前，卡贝缩宫素在美国以外的地区用于治疗或预防剖宫产手术期间或之后的产后出血。这样，通过缓慢的静脉内(IV)单次注射以100μg的剂量施用卡贝缩宫素。该制剂(Ferring)需要冷藏，并含有0.1mg/mL卡贝缩宫素、9mg氯化钠、冰醋酸至pH 3.8和注射用水至1mL。(Widmer M.等人(2016)Trials.17:143.)卡贝缩宫素(IV形式)目前已在70多个国家/地区以商品名PABAL/DURATOCIN/LONACTENE/DURATOBAL注册。
目前在临床试验中的另一种可注射的甲氧杆菌素药物产品CARBETOCIN RTS可以在30℃下储存至少3年。(Widmer M.等人(2016)Trials.17:143.)其他先前开发注射用热稳定催产素制剂的尝试均未成功。(Hawe A.等人(2009)Pharm Res.26(7):1679-1688；AvantiC.等人(2012)Mol Pharm.9(3):554-562；Avanti C.等人(2011)AAPSJ.13(2):284-290；Gard J.W.等人(2002)Am J Obstet Gynecol.186(3):496-498.)这种最近在室温下稳定的卡贝缩宫素的变体已经被开发出来。现已获得欧盟的批准；该变体在赋形剂方面不同于当前的卡贝缩宫素制剂。CARBETOCIN RTS包含0.1mg/mL的卡贝缩宫素、1.19琥珀酸，47.0mg/mL甘露糖醇、1mg/mL的L-甲硫氨酸、2N氢氧化钠至pH 5.45、注射用水至1mL。(Widmer M.等人(2016)Trials.17:143.)
已经进行了其他尝试，以使用典型的肽赋形剂(例如表面活性剂)来制备稳定的高卡贝缩宫素制剂。然而，没有研究过的赋形剂能阻止卡贝缩宫素的聚集。( U.B.等人(2018).J Pharm Sci.107(3):838-847.)只有在没有顶部空间的情况下，15mM十二烷基硫酸钠(SDS)才能防止振荡诱导的卡贝缩宫素聚集。
另外，当在向患者施用之前制造、包装、运输、储存和处理卡贝缩宫素水溶液时，它们会受到机械和化学应力的作用。这些类型的压力可能会对溶液中卡贝缩宫素的各种制剂产生不利影响。
考虑到卡贝缩宫素在溶液中聚集的倾向，需要一种稳定的卡贝缩宫素药物制剂，该制剂优化并延长了卡贝缩宫素的使用期限，并提供相对较高的含量均匀性。例如，患者可以解冻并且使用几天而不发生聚集或卡贝缩宫素含量从一个剂量到另一个剂量变化的鼻内制剂将增强患者的顺从性和安全性。
因此，鉴于卡贝缩宫素具有很强的在溶液中聚集的倾向，仍然需要稳定的卡贝缩宫素药物制剂，包括对压力稳定的制剂，其在一个或多个冷冻/解冻循环之前和之后在长时间段内显示相对高的卡贝缩宫素含量均匀性，适于鼻内施用，提供增强的便利性和患者顺从性，和/或高度浓缩的卡贝缩宫素药物制剂。
发明内容
已经令人惊奇地发现，可以用某些增溶剂和/或表面活性剂制备改善的卡贝缩宫素药物制剂，例如粘弹性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，包括含有高浓度卡贝缩宫素并且在应力条件下稳定的那些。
例如，本公开的药物制剂即使在相对较高浓度的卡贝缩宫素(例如，大于约10mg/mL至约70mg/mL)下和在加速应力条件下也保持出乎意料的稳定。在本公开的一些实施方案中，卡贝缩宫素以至少10mg/mL的浓度存在于药物制剂中，该浓度是上文提及的和CARBETOCIN RTS产品的浓度的100倍。本发明公开的卡贝缩宫素药物制剂即使在机械应力条件下和长时间段内也表现出改善的稳定性。另外，本公开的药物制剂适合于鼻内施用。
在某些实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或表面活性剂。在至少一个实施方案中，药物制剂不包含表面活性剂(例如，n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)、泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠)。在至少一个实施方案中，药物制剂没有减小的顶部空间，即，容器没有完全充满。
在至少一个实施方案中，本公开涉及一种稳定的鼻内药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或表面活性剂，其中该溶液在经受搅动应力条件后没有可见固体。这样的制剂即使在应力(例如，振荡和搅拌、泵送、冷冻-解冻过程)的条件下延长的时间段也可以是足够稳定的，具有极少乃至没有可见固体。在至少一些实施方案中，药物制剂通过视觉评估(包括照片)具有极少乃至没有聚集体。
在至少一个实施方案中，本公开涉及一种稳定的鼻内药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或表面活性剂，例如HPMC，其中所得制剂在室温下长时间段内以及在一个或多个冷冻/解冻循环后表现出相对高的卡贝缩宫素含量均匀性。
例如，所公开的制剂在解冻多达7天(更长的储藏期限和/或使用期间)后显示出卡贝缩宫素含量均匀性。在至少一些实施方案中，所公开的卡贝缩宫素制剂是稳定的，并且在一个或多个冷冻/解冻循环后的一段时间内不聚集。在一些实施方案中，通过视觉评估(包括照片)，该药物制剂具有极少乃至没有聚集体。在一些实施方案中，所公开的制剂中的卡贝缩宫素均匀地分布在整个制剂中，以确保如果制剂例如被分成一个或多个制剂，则每个所得制剂具有相等剂量的卡贝缩宫素。在一个实施方案中，所公开的卡贝缩宫素制剂具有一致的卡贝缩宫素剂量，所述一致的卡贝缩宫素剂量在各个制剂批次之间保持，使得患者在各种施用中一致地接受正确的剂量。在至少一个实施方案中，所公开的卡贝缩宫素制剂提供了增强的便利性和患者顺从性。
在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约70mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约40mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约11mg/mL至约36mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度为约34.3mg/mL。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度为约11.4mg/mL。在一些实施方案中，当在室温(例如25℃)下储存持续的时间段时，高浓度的卡贝缩宫素药物制剂没有可见固体。例如，卡贝缩宫素药物制剂在长达3年内没有可见固体。在一些实施方案中，卡贝缩宫素药物制剂在2年内没有可见固体。在一些实施方案中，卡贝缩宫素药物制剂在1年内没有可见固体。在一些实施方案中，当顶部空间接近零时，卡贝缩宫素药物制剂在长达3年内没有可见固体。在一个实施方案中，当顶部空间基本上为零时，卡贝缩宫素药物制剂在长达3年内没有可见固体。
在至少一些实施方案中，卡贝缩宫素药物制剂包含水溶助长剂和/或HPMC，并且卡贝缩宫素在制剂中的浓度在约1mg/mL至约15mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约1mg/mL至约10mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约1mg/mL至约5mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度为约1mg/mL。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度为约11.4mg/mL。在一些实施方案中，当在室温(例如25℃)下储存持续的时间段时，卡贝缩宫素药物制剂没有可见固体。例如，卡贝缩宫素药物制剂在长达3年内没有可见固体。在一些实施方案中，当顶部空间接近零时，卡贝缩宫素药物制剂在长达3年内没有可见固体。在一个实施方案中，当顶部空间基本上为零时，卡贝缩宫素药物制剂在长达3年内没有可见固体。
在一些实施方案中，药物制剂中卡贝缩宫素的浓度不随时间变化(例如，在40℃下储存1周，在40℃下储存2周，在40℃下储存3周，在40℃下储存4周，40℃储存5周)。在至少一个实施方案中，如通过HPLC所测量的，卡贝缩宫素不经历化学降解。例如，卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.4％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.5％。
在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素药物制剂对振荡应力稳定。在一些实施方案中，当顶部空间有限时，使制剂经受振荡应力至少14天，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。在一些实施方案中，使制剂经受间歇性振荡应力至少14天，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。在至少一个实施方案中，在振荡应力之前或之后，卡贝缩宫素未化学降解。例如，卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度≥99.4。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度≥99.5。这样的色谱纯度在有或没有暴露于振荡应力的情况下出现。
所公开的卡贝缩宫素药物制剂包含增溶剂和/或HPMC。增溶剂选自氨基酸、界面稳定剂或水溶助长剂。在至少一个实施方案中，氨基酸可以选自天然或非天然氨基酸。在一实施方案中，天然氨基酸是精氨酸。在至少一些实施方案中，非天然氨基酸可选自β-氨基酸、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸或N-甲基氨基酸。在一些实施方案中，非天然氨基酸是选自L-2-氨基-3-胍基丙酸盐酸盐和4-胍基丁酸的精氨酸衍生物。在至少一个实施方案中，界面稳定剂是环糊精衍生物。在至少一个实施方案中，环糊精可以选自甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精(RM-β-CD),磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、表氯醇-β-环糊精和羧甲基表氯醇环糊精。在至少一个实施方案中，环糊精为甲基-β-环糊精。在至少一个实施方案中，水溶助长剂是芳族阴离子化合物。在至少一个实施方案中，水溶助长剂选自烟酰胺、苯甲酸钠和水杨酸盐(例如水杨酸钠、水杨酸钾、水杨酸锂、水杨酸铵、水杨酸钙和水杨酸镁)。
在至少一个实施方案中，药物制剂包含烟酰胺。在另一个实施方案中，药物制剂包含水杨酸钠。在一些实施方案中，药物制剂包含烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸盐(例如水杨酸钠)、甲基-β-环糊精或精氨酸和HPMC。本公开的药物制剂还可以包括另外的赋形剂，例如山梨糖醇、甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨酸钾、乙酸盐和甲基-β-环糊精，等等。在至少一个实施方案中，另外的赋形剂是山梨糖醇。
如果存在于药物制剂中，则增溶剂可以选自环糊精衍生物。在至少一些实施方案中，环糊精衍生物选自甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精(RM-β-CD),磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、表氯醇-β-环糊精和羧甲基表氯醇环糊精。在一些实施方案中，环糊精衍生物是甲基-β-环糊精。
如果存在于药物制剂中，则表面活性剂可以选自粘弹性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在至少一些实施方案中，表面活性剂是纤维素衍生物。在至少一个实施方案中，纤维素衍生物可以选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。在一些实施方案中，纤维素衍生物是HPMC。如果存在于药物制剂中，则HPMC以0.005％至0.05％w/v范围内的量存在。在至少一个实施方案中，HPMC以0.0075％至0.0125％w/v范围内的量存在。并且在一些实施方案中，HPMC以0.0075％至0.01％w/v范围内的量存在。在至少一个实施方案中，HPMC为高粘度等级。在至少一个实施方案中，高粘度HPMC为4000cP。
如果存在于药物制剂中，则烟酰胺以50mM至500mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约400mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约300mM。在另一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约200mM。
如果存在于药物制剂中，则水杨酸钠以50mM至500mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，水杨酸钠的浓度为约400mM。在至少一个实施方案中，水杨酸钠的浓度为约300mM。在另一个实施方案中，水杨酸钠的浓度为约200mM。
在一些实施方案中，药物制剂还包含张力增强剂，以将重量克分子渗透压浓度从约220mOsm/Kg调节至约370mOsm/Kg。在至少一个实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约225mOsm/Kg。在至少一个实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约290mOsm/Kg。在至少一个实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约352mOsm/Kg。在至少一个实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约370mOsm/Kg。在至少一个实施方案中，张力增强剂是山梨糖醇。在一些实施方案中，山梨糖醇以100mM至287mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，山梨糖醇的浓度为约110mM。在至少一个实施方案中，山梨糖醇的浓度为约130mM。
在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素药物制剂的pH范围为3.0至5.8，例如3.5至5.75、5.15至5.65、5.25至5.55或5.35至5.45。在至少一个实施方案中，pH为5.4±0.5。在另一个实施方案中，pH为5.4±0.3。在一实施方案中，pH为约5.4±0.1。
本公开的稳定药物制剂可以配制在容器中。容器选自安瓿、小瓶或预先填充的鼻内递送装置。
本公开还涉及一种在容器中的稳定药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或HPMC，其中卡贝缩宫素的浓度范围为约1mg/mL至约70mg/mL，并且其中所述容器中的顶部空间接近零(即，有限的顶部空间)。在一实施方案中，容器中的顶部空间基本上为零。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约70mg/mL的范围内；和
(b)增溶剂和/或HPMC，其中溶液没有可见固体。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约10mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)氨基酸、水溶助长剂和/或HPMC；以及
(c)任选地，另外的赋形剂，其中所述制剂的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)选自以下的水溶助长剂：烟酰胺、苯甲酸钠和水杨酸钠；以及
(c)任选地，另外的赋形剂。在另一个实施方案中，所述制剂的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中HPMC以0.005％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(c)任选地，另外的赋形剂，其中溶液的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺
(c)HPMC；以及
(d)山梨糖醇，其中溶液的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)甲基-β-环糊精
(c)HPMC；以及
(d)山梨糖醇，其中溶液的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约25mg/mL至约35mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约200mM至约400mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以0.0075％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以约110mM至约250mM范围内的浓度存在。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约34.3mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以约0.01％w/v的量存在；以及
(d)山梨糖醇，和任选地选自EDTA、山梨酸钾及其组合的另外的赋形剂。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约11.4mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以约0.01％w/v的量存在；以及
(d)山梨糖醇，和任选地选自EDTA、山梨酸钾及其组合的另外的赋形剂。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约4mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以0.01％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以约100mM至约287mM范围内的浓度存在。
在至少一个实施方案中，本发明的药物制剂每天鼻内施用一段时间。在至少一个实施方案中，将药物制剂经鼻内给药，每天至多3次，用于长期使用。在至少一个实施方案中，将药物制剂以约50μL至约200μL的体积施用于一个鼻孔中，然后以约50μL至约200μL的体积施用于第二个鼻孔中，两个鼻孔的组合体积为约100μL至约400μL。在至少一个实施方案中，将药物制剂经鼻内施用，每天3次，连续20天。在至少一个实施方案中，将药物制剂以约20μL至约200μL的体积施用于一个鼻孔中，然后以约20μL至约200μL的体积施用于第二个鼻孔中，两个鼻孔的组合体积为约40μL至约400μL。在至少一个实施方案中，将药物制剂以约25μL至约35μL的体积施用至一个鼻孔中，然后将约25μL至约35μL的体积施用至第二鼻孔中，两个鼻孔的组合体积为约50μL至约70μL。在一个实施方案中，将药物制剂以140μL的体积施用于一个鼻孔中，然后将140μL的体积施用于第二个鼻孔中，两个鼻孔的组合体积为280μL。
在至少一个实施方案中，本公开的药物制剂可以用于治疗或预防有需要的受试者的神经发育障碍或相关症状(或用于制造用于所述治疗或预防的药物)。在至少一个实施方案中，将治疗有效量的本公开的药物制剂施用于被诊断患有-Willi综合征的受试者。在一实施方案中，将药物制剂经鼻内施用给受试者。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量为约1mg/天至约30mg/天。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量为约8.0mg/天至约30.0mg/天。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量为约9.0mg/天至约29.0mg/天。在一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量选自约8.0mg/天、约9.0mg/天、10.0mg/天、约11.0mg/天、约12.0mg/天、约13.0mg/天、约14.0mg/天、15.0mg/天、16.0mg/天、17.0mg/天、18.0mg/天、19.0mg/天、20.0mg/天、21.0mg/天、22.0mg/天、23.0mg/天、24.0mg/天、25.0mg/天、26.0mg/天、27.0mg/天、28.0mg/天、29.0mg/天约30.0mg/天。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量选自约9.1mg/天、约9.2mg/天、约9.3mg/天、约9.4mg/天、约9.5mg/天、约9.6mg/天、约9.7mg/天、约9.8mg/天和约9.9mg/天。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量为9.6mg/天。在一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量选自约11.1mg/天、约11.2mg/天、约11.3mg/天、约11.4mg/天、约11.5mg/天、约11.6mg/天、约11.7mg/天、约11.8mg/天和约11.9mg/天。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量为11.4mg/天。在一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量选自约28.1mg/天、约28.2mg/天、约28.3mg/天、约28.4mg/天、约28.5mg/天、约28.6mg/天、约28.7mg/天、约28.8mg/天和约28.9mg/天。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的日总剂量为28.8mg/天。在至少一个实施方案中，日总剂量被分成3个相等的剂量。在另一个实施方案中，所公开的药物制剂显示出改善的稳定性和生物利用率。在至少一些实施方案中，药物制剂是约10mg/mL至约70mg/mL的卡贝缩宫素水溶液，所述水溶液包含水溶助长剂和粘弹性聚合物，所述水溶助长剂和粘弹性聚合物的浓度使得所述溶液保持卡贝缩宫素的水溶液在盐水中的生物利用率(如通过曲线下面积和最大浓度所测量)的75-125％。
在另一方面，本公开提供了向被诊断患有-Willi综合症的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中每天将两剂或三剂3.2mg/剂量的卡贝缩宫素经鼻内施用给患者。根据该方面，本公开提供了向被诊断患有/>-Willi综合症的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中每天将三剂3.2mg/剂量的卡贝缩宫素经鼻内施用给患者。本公开还提供了向被诊断患有/>-Willi综合症的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中每个剂量在进餐30分钟内或就在进餐之前施用。在另一方面，本公开提供了向被诊断患有/>-Willi综合征的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中卡贝缩宫素施用至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少两个月、至少三个月或更长时间。
本公开还提供了向被诊断患有-Willi综合征的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中所述施用导致以下一项或多项：(a)与安慰剂相比，饮食过量行为减少，任选地如通过临床试验的饮食过量问卷(HQ-CT)总分所测量；(b)与安慰剂相比，强迫行为的减少，任选地如通过儿童耶鲁-布朗强迫症量表(Children's Yale-Brown Obsessive-CompulsiveScale，CY-BOCS)总评分所测量；(c)与安慰剂相比焦虑减少，任选地如通过PWS焦虑和痛苦问卷(PADQ)总分所测量；和(d)与安慰剂相比整体临床印象的改善，任选地如通过临床整体印象变化(CGI-C)评分所测量。根据该方面，本公开提供了向被诊断患有/>-Willi综合征的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中所述施用导致饮食过量行为的减少。根据该方面，本公开提供了向被诊断患有/>-Willi综合症的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中所述施用导致饮食过量行为的减少以及强迫行为的减少。
在另一方面，本公开提供了向被诊断患有-Willi综合症的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中所述受试者的年龄为七(7)至十八(18)岁，包括七岁和十八岁。根据该方面，本公开提供了向被诊断患有/>-Willi综合症的受试者施用卡贝缩宫素的方法，其中所述受试者年龄为七(7)岁、八(8)岁、九(9)岁、十岁(10)岁、十一(11)岁、十二(12)岁、十三(13)岁、十四(14)岁、十五(15)岁、十六(16)岁、十七(17)岁或十八(18)岁。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及本公开的以下详细描述。为了示出本公开的目的，附图示出了一些而非全部替代实施方案。然而，应当理解，本公开不限于所示的精确布置和手段。这些附图被并入说明书中并构成说明书的一部分，有助于解释本公开的原理。
图1示出一个示例图像，该图像比较了连续搅动6天后的400mM和200mM水杨酸钠(分别为左手和右手小瓶)样品。200mM样品比400mM样品包含更多和更大的颗粒。另外，200mM样品具有轻微的乳白色外观。
图2示出连续搅动6天后研究的各种样品的示例图像。从左到右：连续搅动6天后，400mM水杨酸钠、200mM水杨酸钠、82mM咖啡因和160mM苯甲酸钠。
图3示出各种样品的A350测量值。图3.(a)示出具有80％顶部空间的样品的A350测量结果。图3.(b)示出顶部空间有限的样品的A350测量结果。
图4示出左侧的两个HPMC样品的“软”沉淀与右侧的两个HPMC样品的“硬”或显著沉淀的示例图像。
图5示出在350和400mM烟酰胺样品(搅动19小时)中发现的“细”沉淀的示例图像。
具体实施方式
本公开涉及一种稳定的鼻内药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或HPMC。所公开的药物制剂可以包含但不需要表面活性剂。尽管本公开的药物制剂具有相对高浓度的卡贝缩宫素，但仍显示出改善的稳定性。例如，在某些实施方案中，在室温下延长的时间后，药物制剂表现出极少乃至没有可见固体。在其他实施方案中，本发明的药物制剂在振荡应力后表现出极少乃至没有可见固体。本文公开的药物制剂可以配制在具有减少的顶部空间的容器中，其可以包括接近或基本上为零的顶部空间以最小化例如气-水界面。然而，在某些实施方案中，没有必要减少顶部空间以保持改善的稳定性。尽管所公开的药物制剂具有相对较高的浓度的卡贝缩宫素(例如≥10mg/mL)，但仍表现出改善的稳定性。某些实施方案在应力例如机械应力(例如，振荡和搅拌、泵送、冷冻-解冻过程)的条件下是稳定的。本发明的药物制剂还有利地延长了患者的使用时间和/或储藏期限。例如，本公开的药物制剂表现出1天至7天的使用时间，并且包括其中卡贝缩宫素含量均匀性在整个使用期间保持一致且高的实施方案。在一些实施方案中，本公开的药物制剂在室温下14天后也具有良好的局部耐受性。在至少一些实施方案中，本公开的药物制剂在室温下3-7天具有良好的局部耐受性。
在至少一个实施方案中，本公开涉及一种稳定的药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或粘弹性聚合物，例如HPMC，其中卡贝缩宫素的浓度为约1mg/mL至约70mg/mL。在至少一些实施方案中，与不含HPMC的卡贝缩宫素水溶液相比，向制剂中添加HPMC减少了卡贝缩宫素水溶液的聚集。在一些实施方案中，当与不含HPMC的卡贝缩宫素水溶液相比时，卡贝缩宫素制剂中的HPMC将卡贝缩宫素溶液的聚集减少至少20％且最多至50％。在其他实施方案中，与不含HPMC的卡贝缩宫素水溶液相比，卡贝缩宫素制剂中的HPMC将卡贝缩宫素溶液的聚集减少至少20％。在一些实施方案中，与不含HPMC的卡贝缩宫素水溶液相比，卡贝缩宫素制剂中的HPMC将卡贝缩宫素溶液的聚集减少至少30％。在一些实施方案中，与不含HPMC的卡贝缩宫素水溶液相比，卡贝缩宫素制剂中的HPMC将卡贝缩宫素溶液的聚集减少了至少40％。在一些实施方案中，与不含HPMC的卡贝缩宫素水溶液相比，卡贝缩宫素制剂中的HPMC将卡贝缩宫素溶液的聚集减少至少50％。
例如，卡贝缩宫素的浓度范围为1mg/mL至70mg/mL，例如5至65mg/mL、10mg/mL至50mg/mL、15mg/mL至35mg/mL或30mg/mL至34mg/mL。在至少一个实施方案中，溶液中卡贝缩宫素的浓度为约40mg/mL。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约45mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度在约20mg/mL至约40mg/mL的范围内。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度可以是例如约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL或约40mg/mL。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素的浓度可以是例如34.1mg/mL、34.2mg/mL、34.3mg/mL、34.4mg/mL、34.5mg/mL、34.6mg/mL、34.7mg/mL、34.8mg/mL、34.9mg/mL或40mg/mL。在一实施方案中，卡贝缩宫素的浓度为约34.3mg/mL。
对于本公开的药物制剂，药物制剂中包含至少一种增溶剂和/或HPMC。
在至少一个实施方案中，水溶助长剂是芳族阴离子化合物、芳族阳离子化合物或脂族和线性化合物。水溶助长剂的实例包括但不限于烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸盐(例如水杨酸钠、水杨酸钾、水杨酸锂、水杨酸铵、水杨酸钙、水杨酸镁等)、N,N-二乙基烟酰胺或NN,N-二甲基苯甲酰胺。在某些实施方案中，水溶助长剂是烟酰胺、苯甲酸钠或水杨酸钠。该水溶助长剂也可以是芳族阳离子化合物，例如咖啡因和盐酸普鲁卡因。在其他实施方案中，水溶助长剂可以是选自N,N-二甲基脲、脲或链烷酸钠的脂族和线性化合物。
如果存在于药物制剂中，则烟酰胺以50mM至500mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，烟酰胺浓度为约50mM至约350mM，例如100mM至220mM、240mM至260mM、280mM至300mM或320mM至340mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为例如约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM、约290mM、约300mM、约310mM、约320mM、约330mM、约340mM、约350mM、约360mM、约370mM、约380mM、约290mM或大约400mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约400mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约350mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约300mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约250mM。在另一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约200mM。
如果存在于药物制剂中，则水杨酸钠盐(例如水杨酸钠、水杨酸钾、水杨酸锂、水杨酸铵、水杨酸钙、水杨酸镁等)以50mM至500mM范围内的浓度存在。在至少一些实施方案中，水杨酸盐是水杨酸钠，其以200mM至400mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，水杨酸钠浓度为约200mM至约300mM，例如200mM至220mM、240mM至260mM或280mM至300mM。在至少一个实施方案中，水杨酸钠的浓度为约400mM。在至少一个实施方案中，水杨酸钠的浓度为约300mM。在另一个实施方案中，水杨酸钠的浓度为约200mM。
如果存在于药物制剂中，则苯甲酸钠的浓度范围为100mM至400mM。在至少一个实施方案中，苯甲酸钠浓度范围为约160mM至约400mM，例如160mM至200mM、250mM至300mM或350mM至400mM。在至少一个实施方案中，苯甲酸钠的浓度为约160mM。在至少一个实施方案中，苯甲酸钠的浓度为约400mM。
如果存在于药物制剂中，则甲基-β-环糊精以15mM至50mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精浓度范围为约17.5mM至约40mM，例如17.5mM至25mM、30mM至35mM或35mM至40mM。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精的浓度为约17.5mM。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精的浓度为约2.5mM。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精的浓度为约35mM。
如果存在于药物制剂中，则HPMC以0.005％至0.05％w/v范围内的量存在。在至少一个实施方案中，HPMC以0.0075％至0.0125％w/v范围内的量存在。在另一个实施方案中，HPMC以0.0075％至0.01％w/v范围内的量存在。在至少一个实施方案中，HPMC以0.01％w/v范围内的量存在。在至少一个实施方案中，HPMC的等级选自低粘度(例如10-20cP)、中粘度(例如40-60cP)和高粘度(例如80-120cP，4000cP)。在至少一个实施方案中，HPMC为高粘度等级。在至少一个实施方案中，高粘度HPMC具有4000cP的粘度。
本公开的药物制剂可以包含增溶剂和HPMC。因此，在某些实施方案中，在具有HPMC的药物制剂中存在烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸钠、精氨酸、甲基-β-环糊精及其组合。这样的制剂可以任选地包含另外的赋形剂。另外的赋形剂的非限制性实例包括山梨糖醇、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨酸钾、甘露糖醇和乙酸钠或乙酸钾。即使仅存在增溶剂或HPMC，也可以包含这些另外的赋形剂。具体而言，在至少一个实施方案中，药物制剂包含至少一种增溶剂或HPMC以及至少一种另外的赋形剂。
在一些实施方案中，在卡贝缩宫素制剂中单独存在HPMC或烟酰胺可足以减少卡贝缩宫素在长时间搅动时的沉淀。这是可能的，因为HPMC和烟酰胺具有独立的作用机制。已经发现HPMC与小瓶的玻璃表面结合，并且由于这种结合，它可以使卡贝缩宫素与该界面的相互作用最小化。相反，令人惊讶地发现，烟酰胺能够溶解在搅动过程中形成的聚集体，这反过来降低了卡贝缩宫素聚集的倾向，并随后形成大大小小的沉淀。进一步发现，将烟酰胺和HPMC二者加到卡贝缩宫素制剂中产生协同作用，该协同作用阻断，减少或防止卡卡贝缩宫素聚集并随后沉淀在溶液中。令人惊讶的是，包含烟酰胺和HPMC的所得卡贝缩宫素制剂在加速应力条件下长时间稳定。
在至少一些实施方案中，本公开涉及一种稳定的鼻内药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或表面活性剂，例如HPMC，其中所得制剂在长时间段内和在一个或多个冷冻/解冻循环之后显示出令人惊讶的高的卡贝缩宫素含量均匀性。例如，所公开的制剂在选自1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天的持续时间的一个或多个冷冻/解冻循环后显示出卡贝缩宫素含量均匀性。在至少一些实施方案中，通过在解冻至多7天后的视觉评估，药物制剂具有极少乃至没有聚集体。在一些实施方案中，所公开的制剂中的卡贝缩宫素均匀地分布在整个制剂中，以确保如果制剂例如被分成一个或多个制剂，则每个所得制剂具有相等剂量的卡贝缩宫素。在一个实施方案中，所公开的卡贝缩宫素制剂具有一致的卡贝缩宫素剂量，所述一致的卡贝缩宫素剂量在各个制剂批次之间保持，使得患者在各种施用中一致地接受正确的剂量。在至少一个实施方案中，所公开的卡贝缩宫素制剂提供了增强的便利性和患者顺从性。
张力增强剂/调节剂可以是但不是必需的，以提供等渗制剂(例如300mOsm/Kg)。在至少一个实施方案中，优选调节药物组合物的渗透压以使活性成分的稳定性最大化和/或使患者在施用后的不适最小化。在至少一个实施方案中，用于直接施用于患者的药物组合物是等渗的，其可以通过添加张力调节剂例如山梨糖醇来实现。张力调节剂的其他非限制性实例包括氨基酸(例如半胱氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸等)、盐(例如氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠等)或非电解质(例如糖或多元醇，例如蔗糖、葡萄糖和甘露醇)。
如果存在于本发明的药物制剂中，则添加张力增强剂/调节剂以将重量克分子渗透压浓度调节至例如约225mOsm/Kg、约226mOsm/Kg、约227mOsm/Kg、约228mOsm/Kg、约229mOsm/Kg、约230mOsm/Kg、约231mOsm/Kg、约232mOsm/Kg、约233mOsm/Kg、约234mOsm/Kg、约235mOsm/Kg、约236mOsm/Kg、约237mOsm/Kg、约238mOsm/Kg、约239mOsm/Kg、约240mOsm/Kg、约241mOsm/Kg、约242mOsm/Kg、约243mOsm/Kg、约244mOsm/Kg、约245mOsm/Kg、约246mOsm/Kg、约247mOsm/Kg、约248mOsm/Kg、约249mOsm/Kg、约250mOsm/Kg、约251mOsm/Kg、约252mOsm/Kg、约253mOsm/Kg、约254mOsm/Kg、约255mOsm/Kg、约256mOsm/Kg、约257mOsm/Kg、约258mOsm/Kg、约259mOsm/Kg、约260mOsm/Kg、约261mOsm/Kg、约262mOsm/Kg、约263mOsm/Kg、约264mOsm/Kg、约265mOsm/Kg、约266mOsm/Kg、约267mOsm/Kg、约268mOsm/Kg、约269mOsm/Kg、约270mOsm/Kg、约271mOsm/Kg、约272mOsm/Kg、约273mOsm/Kg、约274mOsm/Kg、约275mOsm/Kg、约276mOsm/Kg、约277mOsm/Kg、约278mOsm/Kg、约279mOsm/Kg、约280mOsm/Kg、约281mOsm/Kg、约282mOsm/Kg、约283mOsm/Kg、约284mOsm/Kg、约285mOsm/Kg、约286mOsm/Kg、约287mOsm/Kg、约288mOsm/Kg、约289mOsm/Kg、约290mOsm/Kg、约291mOsm/Kg、约292mOsm/Kg、约293mOsm/Kg、约294mOsm/Kg、约295mOsm/Kg、约296mOsm/Kg、约297mOsm/Kg、约298mOsm/Kg、约299mOsm/Kg、约300mOsm/Kg、约310mOsm/Kg、约320mOsm/Kg、约330mOsm/Kg、约340mOsm/Kg、约350mOsm/Kg、约360mOsm/Kg、约370mOsm/Kg、约380mOsm/Kg、约390mOsm/Kg、约400mOsm/Kg、约410mOsm/Kg、约420mOsm/Kg、约430mOsm/Kg、约440mOsm/Kg、约450mOsm/Kg、约460mOsm/Kg、约470mOsm/Kg、约480mOsm/Kg、约490mOsm/Kg、约500mOsm/Kg、约510mOsm/Kg、约520mOsm/Kg、约530mOsm/Kg、约540mOsm/Kg、约550mOsm/Kg、约560mOsm/Kg、约570mOsm/Kg、约580mOsm/Kg、约600mOsm/Kg、约610mOsm/Kg、约620mOsm/Kg、约630mOsm/Kg、约640mOsm/Kg、约650mOsm/Kg、约660mOsm/Kg、约670mOsm/Kg、约680mOsm/Kg、约700mOsm/Kg、约710mOsm/Kg、约720mOsm/Kg、约730mOsm/Kg、约740mOsm/Kg、约750mOsm/Kg、约760mOsm/Kg、约770mOsm/Kg、约780mOsm/Kg或约800mOsm/Kg。在一些实施方案中，重量克分子渗透压浓度可以超过800mOsm/Kg。
在一些实施方案中，山梨糖醇以100mM至300mM范围内的浓度存在。在一些实施方案中，山梨糖醇以110mM至287mM范围内的浓度存在。在一些实施方案中，添加山梨糖醇以将重量摩尔渗透压浓度调节到例如约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM、约150mM、约155mM、约160mM、约165mM、约170mM、约175mM、约180mM、约185mM、约190mM、约195mM、约200mM、205mM、约210mM、约215mM、约220mM、约225mM、约230mM、235mM、约240mM、约245mM、约250mM、约255mM、约260mM、265mM、约270mM、约275mM、约280mM、约285mM、约290mM或300mM。在至少一个实施方案中，山梨糖醇的浓度选自约110mM、约120mM、约150mM、约200mM、约250mM或约287mM。在至少一个实施方案中，山梨糖醇的浓度为约110mM。在至少一个实施方案中，山梨糖醇的浓度为约130mM。
本公开还涉及获得稳定的卡贝缩宫素冻干制剂。在至少一个实施方案中，将卡贝缩宫素冻干物与增溶剂和/或HPMC在水中混合以获得药物制剂药物产品。不受任何特定理论的束缚，与用常规稀释剂(例如，填充剂和糖稳定剂)通常缓慢重构相比，增溶剂和/或HPMC加速冻干的卡贝缩宫素的溶解。在至少一个实施方案中，包含本公开的增溶剂和/或HPMC的等渗溶液有效地使卡贝缩宫素冻干物增溶。在一个实施方案中，例如精氨酸和/或烟酰胺的等渗溶液(水溶助长剂)有效地使卡贝缩宫素冻干物增溶。在至少一个实施方案中，本公开的增溶剂和/或HPMC提高了冻干的卡贝缩宫素的溶解速率。在至少一个实施方案中，增溶剂是烟酰胺，其提高了冻干的卡贝缩宫素的溶解速率。使用增溶剂(例如烟酰胺)和/或HPMC，可将冻干的卡贝缩宫素(40mg/mL)的溶解时间减少到只有几分钟，这通常被认为是冻干药物产品可接受的时间。
在至少一个实施方案中，增溶剂是精氨酸盐(例如HCl盐)。在一些实施方案中，精氨酸盐以50mM至300mM范围内的浓度存在于药物制剂中。在至少一个实施方案中，精氨酸浓度为约100mM至约300mM，例如100mM至150mM、200mM至250mM或250mM至300mM。在至少一个实施方案中，精氨酸盐的浓度为约100mM。在至少一个实施方案中，精氨酸盐的浓度为约200mM。
在至少一个实施方案中，增溶剂是烟酰胺。在一些实施方案中，烟酰胺在药物制剂中以50mM至500mM范围内的浓度存在。在至少一个实施方案中，烟酰胺浓度为约50mM至约350mM，例如200mM至220mM、240mM至280mM或300mM至350mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约200mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约300mM。在至少一个实施方案中，烟酰胺的浓度为约400mM。
在至少一个实施方案中，增溶剂是甲基-β-环糊精。在一些实施方案中，甲基-β-环糊精以10mM至40mM范围内的浓度存在于药物制剂中。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精浓度范围为约15mM至约35mM，例如17.5mM至19.5mM、24mM至28mM或30mM至35mM。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精的浓度为约35mM。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精的浓度为约25mM。在至少一个实施方案中，甲基-β-环糊精的浓度为约17.5mM。
本公开还涉及一种在容器中的药物制剂，其包含卡贝缩宫素和增溶剂和/或HPMC的水溶液，其中所述容器中的顶部空间接近零(即，有限的顶部空间)。在另一个实施方案中，这种顶部空间减少的药物制剂不包括表面活性剂。也就是说，本公开包括一种在容器中的稳定药物制剂，其包含卡贝缩宫素水溶液和增溶剂和/或HPMC，其中所述容器中的顶部空间接近零，并且其中所述制剂基本上不含表面活性剂(例如，非离子型表面活性剂，如n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)、泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)，例如，使得所述药物制剂不包含表面活性剂。在至少一个实施方案中，表面活性剂不存在于公开的制剂中。
术语“顶部空间”是本领域熟知的术语，是指在含有溶液的密封容器内的气体空间。顶部空间的体积可以根据容器的整个内部体积和其包含的溶液的量而变化。
例如，在至少一个实施方案中，顶部空间占包含卡贝缩宫素溶液的容器的体积的约2.0mL、1.9mL、1.8mL、1.7mL、1.6mL、1.5mL、1.4mL、1.3mL、1.2mL、1.1mL、1.0mL、0.9mL、约0.8mL、约0.7mL、约0.6mL、约0.5mL、约0.4mL、约0.3mL、约0.2mL、约0.18mL、约0.15mL、约0.12mL、约0.1mL、约0.08mL、约0.07mL、约0.06mL、约0.05mL、约0.04mL、约0.03mL、约0.020mL或约0.01mL。在至少一个实施方案中，顶部空间占包含卡贝缩宫素溶液的容器的体积的约80％、约70％、约60％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约12％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1.5％、约1％、约0.75％、约0.5％、约0.25％或约0.1％。在至少一个实施方案中，顶部空间占容器的总体积的小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、小于0.1％、小于0.001％或0.0％。在本发明的至少一个实施方案中，容器顶部空间基本上为零。
本公开的药物制剂是有利的，因为它们即使在高浓度卡贝缩宫素下也可以是稳定的，例如在约10mg/mL至约70mg/mL范围内的浓度，包括约34mg/mL。
在至少一个实施方案中，药物制剂的稳定性是明显的，因为其抵抗聚集体形成，并且水溶液具有极少乃至没有可见固体(例如颗粒)。在一些实施方案中，当在室温(～25℃)下储存持续的一段时间时，溶液中的卡贝缩宫素具有极少乃至没有可见固体。例如，在一些实施方案中，卡贝缩宫素溶液在长达5年内具有极少乃至没有可见固体。在一些实施方案中，卡贝缩宫素溶液在长达4年内具有极少乃至没有可见固体。在一些实施方案中，卡贝缩宫素溶液在长达3年内具有极少乃至没有可见固体。在一些实施方案中，水溶液中的卡贝缩宫素的浓度不随时间(例如，超过3、4或5年)变化。
本公开的药物制剂对振荡应力保持稳定。例如，卡贝缩宫素水溶液对振荡应力稳定一段时间。在一些实施方案中，使制剂在5℃和25℃(例如，200或更高的RPM)下经受恒定的振荡应力14天，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。在一些实施方案中，使制剂在5℃和25℃下经受振荡应力1、2、3、4、5、6或7天，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。在至少一个实施方案中，使制剂经受振荡应力5天，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。在一些实施方案中，使制剂经受振荡应力至少3天，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。在至少一个实施方案中，药物制剂对振荡应力稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、31小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时或48小时，并且卡贝缩宫素水溶液保持澄清，具有极少乃至没有可见颗粒。
本文所述的药物制剂的稳定性也可以通过卡贝缩宫素的色谱纯度来测量。在至少一个实施方案中，在一天或多天的对照确保卡贝缩宫素的色谱纯度大于95％。在至少一个实施方案中，在一天或多天的对照确保卡贝缩宫素的色谱纯度大于96％。在至少一个实施方案中，在一天或多天的对照确保卡贝缩宫素的色谱纯度大于97％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.4％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.5％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.6％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.7％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.8％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.9％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素不经受化学降解，即，在振荡应力之前或之后卡贝缩宫素的色谱纯度变化极小或没有变化。此外，本公开的药物制剂表现出稳定性，因为溶液中卡贝缩宫素的浓度不随时间改变，包括在振荡应力条件下。
在至少一个实施方案中，在24小时应力后，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，在36小时应力后，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，在48小时应力时，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，在72小时应力时，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。
在至少一个实施方案中，在24小时应力后，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，在36小时应力后，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，在48小时应力时，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，在72小时应力时，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。
在至少一个实施方案中，在24小时应力后，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.5％。在至少一个实施方案中，在36小时应力后，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.5％。在至少一个实施方案中，在48小时应力时，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.5％。在至少一个实施方案中，在72小时应力时，在所公开的含有增溶剂和/或表面活性剂的溶液中的卡贝缩宫素的色谱纯度大于99.5％。
通常，本公开的药物制剂将具有约3.0至约5.8的pH。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH可以为3.5至5.7，例如4.2至5.6，或例如5.3至5.4。在本公开的一些实施方案中，药物制剂的pH为约5.3至约5.5；约5.3±3；5.4±3；或5.5±3。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH为5.4±0.5。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH为5.4±0.3。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH为5.4±0.1。
本公开的药物制剂可以包括容器。容器的非限制性实例包括安瓿、小瓶、预填充填充的鼻内分配器。在至少一个实施方案中，容器是安瓿或小瓶。在至少一个实施方案中，容器是小瓶。
示例性药物制剂
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约70mg/mL的范围内；和
(b)增溶剂和/或HPMC，其中溶液没有可见固体。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约10mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)氨基酸、水溶助长剂和/或HPMC；以及
(c)任选地，另外的赋形剂，其中所述制剂的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)选自以下的水溶助长剂：烟酰胺、苯甲酸钠和水杨酸钠；以及
(c)任选地，另外的赋形剂。在另一个实施方案中，所述制剂的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中HPMC以0.005％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(c)任选地，另外的赋形剂，其中溶液的pH范围为约3至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺
(c)HPMC；以及
(d)山梨糖醇，其中溶液的pH范围为约5至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)甲基-β-环糊精
(c)HPMC；以及
(d)山梨糖醇，其中溶液的pH范围为约5至约5.8。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约25mg/mL至约35mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以0.0075％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以约110mM至约250mM范围内的浓度存在。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约34.3mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以约0.01％w/v的量存在；以及
(d)山梨糖醇，和任选地选自EDTA、山梨酸钾及其组合的另外的赋形剂。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约11.4mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以约0.01％w/v的量存在；以及
(d)山梨糖醇，和任选地选自EDTA、山梨酸钾及其组合的另外的赋形剂。
在至少一个实施方案中，稳定的鼻内药物制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中卡贝缩宫素以约1mg/mL至约4mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中烟酰胺以约50mM至约500mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中HPMC以0.01％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以约100mM至约287mM范围内的浓度存在。
在这些示例性实施方案的每一个中，容器的顶部空间可任选地减小。另外，对于这些示例性实施方案中的每一个，顶部空间可基本上为零。
本文公开的药物制剂可以任选地包含一种或多种药学上可接受的溶剂。在至少一个实施方案中，所述一种或多种溶剂可以作为与水的混合物存在，例如药学上可接受的醇和水。
本公开还提供了一种试剂盒套件，其包含：液体(例如，水性)药物组合物，所述药物组合物包含卡贝缩宫素与增溶剂和/或表面活性剂，其中所述组合物的pH为3.0至5.8；和用于所述组合物的容器，所述容器任选地具有单独的注射装置(例如，如果需要施用)，任选地具有用于施用所述组合物的说明书。组合物的pH可以是3.5-5.75，例如4.0-5.65。组合物的pH可以是5.15-5.75，例如5.2-5.65。组合物的pH可以是5.30-5.8，例如5.40-5.70，例如5.50-5.6。在至少一个实施方案中，组合物的pH为约5.4。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH为5.4±0.5。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH为5.4±0.3。在另一个实施方案中，卡贝缩宫素水溶液的pH为5.4±0.1。在至少一个实施方案中，通过添加适量的碱将药物组合物的pH调节至所需pH(例如5.4)。在一个实施方案中，碱是NaOH。在至少一个实施方案中，碱是5M NaOH。
制备方法
在至少一个实施方案中，本公开提供了制备卡贝缩宫素的药物制剂的方法，所述药物制剂具有相对高浓度的卡贝缩宫素并且在室温和/或在应力条件下表现出改善的稳定性。在至少一个实施方案中，例如在容器中制备水性卡贝缩宫素的稳定药物制剂。在至少一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备水性卡贝缩宫素和容器的稳定药物制剂的方法，其中卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约70mg/mL的范围内，所述方法包括：(a)将卡贝缩宫素水溶液添加至所述容器，并且任选地，所添加的溶液的量可以足以减小顶部空间(例如，20％顶部空间、10％顶部空间、5％顶部空间、接近零顶部空间(即，有限的顶部空间))；和(b)向溶液中添加增溶剂和/或HPMC。在至少一个实施方案中，通过本文公开的方法制备的水性卡贝缩宫素的药物制剂在水平振荡24小时后具有极少乃至没有可见固体。在至少一个实施方案中，通过本文公开的方法制备的水性卡贝缩宫素的药物制剂在水平振荡48小时后具有极少乃至没有可见固体。在至少一个实施方案中，通过本文公开的方法制备的水性卡贝缩宫素的药物制剂在水平振荡72小时后具有极少乃至没有可见固体。在至少一个实施方案中，通过本文公开的方法制备的水性卡贝缩宫素的药物制剂在水平振荡96小时后具有极少乃至没有可见固体。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素在振荡应力之前或之后不经历化学降解。在至少一个实施方案中，在一天或多天的对照确保卡贝缩宫素的色谱纯度大于98％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度大于99％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.4±0.0％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.4±0.1％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.4±0.2％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.5±0.0％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.5±0.1％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.5±0.2％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.8±0.3％。在至少一个实施方案中，卡贝缩宫素的色谱纯度为99.9±0.1％。
治疗方法
在至少一个实施方案中，本公开提供了治疗患有或易患可通过稳定的高浓度卡贝缩宫素药物制剂有益地治疗的疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的药物制剂的步骤。
在至少一个实施方案中，本公开的药物制剂可以用于治疗或预防有需要的哺乳动物受试者中的神经发育障碍，包括-Willi综合征，或相关症状(或用于制造用于所述治疗或预防的药物)。在至少一个实施方案中，将治疗有效量的本公开的药物制剂施用于罹患/>-Willi综合征的受试者。
实施例
通过参考实施例可以更好地理解本公开。以下实施例仅用于说明目的，不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。此外，本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
方法：
视觉检查
在光箱中对白色和黑色背景分析储存稳定性和搅动样品的颗粒。拍摄照片以记录在这些样品中形成的任何颗粒/沉淀。
A350
监测350nm处的吸光度以追踪在储存稳定性和搅动样品中大的可溶性聚集体的形成。对于这些测量，在体积减小的1cm路径长度的石英比色杯中测量300μL溶液。MQ水被用作所有测量的空白。注意，A350是光散射技术，因此它对于测量包含大的可溶聚集体的溶液或具有不溶性颗粒的均匀分散体的溶液中的散射是最有效的。
实施例1
卡贝缩宫素以粉末形式获得，并在≤20℃下储存直到备用。通过将40mg/mL或20mg/mL的卡贝缩宫素溶解在含有增溶剂和/或HPMC的水溶液中来制备制剂。通过添加适量的5M NaOH将每种制剂的pH调节至5.4±0.1。所有制剂都是使用多成分级赋形剂和试剂以及超纯水(Millipore MilliQ，18MΩ)制备的。在制备最终制剂之前测量每个制剂的重量克分子渗透浓度，以确保其与理论确定值的重量克分子渗透浓度相似。使用MilliporeMillex-GV注射过滤器(0.22μm)将每种制剂(散装材料)无菌过滤。将1.2mL的各无菌过滤制剂装入3mL玻璃小瓶中，用13mm Fluorotec包被的血清塞子塞住，并卷曲。所有材料(即，小瓶、塞子等)在填充前灭菌。对于顶部空间减少或有限的样品，使用1mL小瓶代替3mL小瓶。在无菌制备后，将样品水平放置在轨道板振荡器(Labnet，3mm轨道)上，并以200rpm连续振荡规定的时间段(参见表1)。在搅动期间将样品与环境光屏蔽。在室温下搅动本研究中使用的所有样品。该实验的结果总结在下表1中。
表1
表1中的结果显示，这些含有不同赋形剂的在纯水(pH 5.4)中的高卡贝缩宫素浓度制剂(即40mg/mL，20mg/mL)显示出可见的沉淀迹象，但是根据赋形剂和赋形剂浓度观察到沉淀行为的差异。在选定的条件下(见上表1)，可以看出精氨酸和脯氨酸在所检测的浓度范围内都不能有效抑制颗粒形成。相比之下，当用作唯一的制剂赋形剂时，300mM烟酰胺显著地帮助抑制颗粒形成。另外，当制剂中卡贝缩宫素的浓度从40mg/mL降低到20mg/mL时，烟酰胺更有效地抑制颗粒形成。然而，在所测试的条件下，当烟酰胺的浓度降低到100mM时，烟酰胺不能有效抑制颗粒形成。
还观察到在300mM烟酰胺溶液中形成的颗粒形态与在所研究的其他卡贝缩宫素制剂中观察到的那些不同。搅动的烟酰胺制剂中产生的颗粒本质上是粒状/细的，并且它们的形成似乎基本上不随溶液的延长搅动而发展。
结果表明，单独的烟酰胺或烟酰胺与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合在长时间搅动时能有效减轻卡贝缩宫素的沉淀。虽然颗粒/沉淀可以与这两种赋形剂一起形成，但是形成的量显著小于所研究的其他赋形剂的量。
实施例2
使用实施例1中提供的一般程序制备样品。注意到，在该实施例中研究的水溶助长剂以以下浓度配制：160mM(等渗)和400mM苯甲酸钠，200mM(等渗)和400mM水杨酸钠，82mM咖啡因(接近溶解度极限)和35mg/mL卡贝缩宫素。再次如实施例1中那样，进行搅动研究以评价这些溶液在搅动时抑制颗粒形成的能力。在搅动14和24小时后进行观察。
14小时后，观察到以下现象：苯甲酸盐制剂/样品(160mM和400mM)形成硬沉淀。咖啡因制剂在瓶壁上形成卡贝缩宫素皮。水杨酸盐制剂形成一些细颗粒，但通常是澄清的。搅动24小时后，200mM水杨酸盐制剂比其400mM对应物具有稍微更多的颗粒/沉淀。另外，200mM水杨酸盐制剂具有轻微乳白色外观。
进一步观察到咖啡因制剂具有与400mM水杨酸盐制剂相似的外观。结果，继续样品搅动。在另外搅动五天后，再次观察样品的颗粒形成。两种水杨酸盐制剂都与它们的较早期(即它们的24小时外观)相比变化最小(参见图1)，而咖啡因样品形成了硬沉淀。图2中显示了在搅动6天后比较水杨酸盐、咖啡因和苯甲酸盐样品的图像。
该搅动研究的结果表明，水杨酸盐在搅动抑制颗粒形成方面可能与烟酰胺具有相似的行为。注意到，由于烟酰胺的张力性质，烟酰胺可以以比水杨酸盐(200mM是等渗的)高得多的浓度(即，400mM是等渗的)使用。
实施例3
根据实施例1所述的方法，通过将所需量的40mg/mL卡贝缩宫素溶解在含有不同赋形剂或HPMC的水溶液中，制备制剂。通过添加适量的5M NaOH将每种制剂的pH调节至5.4±0.1。按照与实施例1中所述相同的方法进行无菌制备后，将样品水平放置在轨道板振荡器(Labnet，3mm轨道)上，并以200rpm连续振荡规定的时间段。在搅动期间将样品与环境光屏蔽。在室温下搅动本研究中使用的所有样品。该实验的结果汇总在下面的表2和3中。
表2
从表2可以看出，泊洛沙姆188(一种非离子嵌段共聚物表面活性剂)和羟丙基-β-环糊精(两者均显示能有效抑制溶液中蛋白质的界面损伤)不能稳定卡贝缩宫素。当与这两种赋形剂一起配制时，卡贝缩宫素在搅动的17小时内发生沉淀。此外，搅动17小时后，羟丙基纤维素(HPC)使溶液胶凝。相反，HPMC似乎在减轻沉淀方面相对有效，搅动17小时后，小瓶中仅存在少量较大的“软”沉淀。
表3
表3中搅动结果的观察显示，所有的制剂在搅动24小时内形成软沉淀。对于所研究的所有浓度的HPMC，沉淀的量基本上相同，每种制剂在24小时含有少量“软”沉淀。另外，对于顶部空间减少的样品(67％填充体积)，似乎沉淀的量略少。防腐剂山梨酸钾的存在似乎不会负面影响颗粒形成。继续搅动这些样品(长达一周)仅导致软沉淀存在量的缓慢增加。
还发现0.005％(w/v)HPMC是该赋形剂在搅动期间提供保护益处方面的实际下限。0.001％(w/v)HPMC的浓度显示在抑制颗粒形成方面的效果低于0.005％。
实施例4
对于该研究，根据实施例1中所述的方法，在400mM烟酰胺的水溶液中，在pH 5.4±0.1下，配制15、25和35mg/mL的卡贝缩宫素。在14天的时间进程中进行A350测量和视觉观察。在5℃和25℃下搅动样品(水平取向)，并且在零时、3天和14天进行测量。在研究结束时测量相应的一组对照(无搅动)。在时间零、3天和14天的A350测量结果列于下表4中，而视觉结果列于表5中。图3(a)和图3(b)分别给出了有和没有顶部空间的样品的A350值的图示。
表4
N.M.＝未测量
表5
x＝没有证据表明在这些样品中有可见颗粒/沉淀
表4中的A350数据以及图3(a)和3(b)显示A350值倾向于随卡贝缩宫素浓度的增加而增加。另外，对于顶部空间样品，形成聚集体/沉淀的倾向具有浓度和温度依赖性，在25℃下，35mg/mL样品显示A350相对于时间零的最大增加。将顶部空间限制到接近零的效果似乎具有来自A350测量的可测量的益处，尽管在5℃和25℃搅动条件下的多个样品在搅动14天后具有可见颗粒/沉淀。在连续搅动5天后，对于所研究的制剂没有看到可见的沉淀迹象；结果，最终时间点延长至14天。只有在7天的搅动之后，在这些样品中才可见颗粒/沉淀。
研究卡贝缩宫素装载/浓度、温度和小瓶顶部空间对卡贝缩宫素沉淀行为的影响。从该研究中发现，沉淀的倾向是浓度依赖性的，较高浓度的样品比较低浓度的样品更容易沉淀。另外，对于含有顶部空间的样品，似乎沉淀的倾向随着温度的升高而增加。限制小瓶顶部空间可以减少搅动期间形成的聚集体/沉淀的量。
实施例5
根据实施例1中描述的方法制备制剂。所有制剂的卡贝缩宫素浓度为35mg/mL，pH调节至5.4±0.1。实施例5中研究的配方列于下表6中。
表6
Me-β-Cy＝甲基-β-环糊精；山梨酸盐＝山梨酸钾
冷冻/解冻(F/T)搅动研究
用表6中列出的配方进行F/T搅动研究。对于该研究，测试了两种不同的顶部空间构型(12％和70％)。对于该研究，样品在解冻前在-20℃冷冻≥24小时。解冻后，使样品平衡至室温，然后在开始搅动前轻轻地涡旋混合(冷冻浓度明显)。在水平方向上搅动样品并在5和19小时监测颗粒/沉淀形成。该搅动研究的视觉观察结果在下表7中给出。
表7
从表7可以看出，大多数样品/制剂在仅搅动5小时后就显示沉淀。此外，两种不同的顶部空间样品的沉淀行为没有显著差异。非冷冻对照样品(在5℃下储存)表现出与冷冻样品相同类型的沉淀行为。
发现含有HPMC、烟酰胺和甲基-β-环糊精的样品比不含这些赋形剂的样品更不易于沉淀。用甲基-β-环糊精和烟酰胺配制的样品的沉淀行为似乎是相似的，两种类型的样品在长时间搅动后形成细/粒状沉淀。另外，这些溶液(甲基-β-环糊精和烟酰胺)在搅动19小时后具有乳白色色调。乳白色的存在表明这些溶液可能含有仍待沉淀的较大的可溶性聚集体。该研究的结果表明烟酰胺抑制颗粒形成的有效性是浓度依赖性的，300mM比200mM更有效。用烟酰胺进行的另外的搅动研究表明400mM＞350～300mM＞200mM抑制颗粒形成。表7中以灰色突出的样品的视觉等级排序如下：(F11，F12)≥(F10，F14，F15)＞(F5，F8，F13，F16)＞(F7，F9)。这种等级排序是基于视觉观察。
使用来自F/T搅动研究的表现最佳的制剂作为增溶剂以重构35mg/mL的纯的冻干的卡贝缩宫素。表8中列出了使用这些增溶剂的冻干的卡贝缩宫素的重构时间。
表8
Recon＝重构；Me-β-CD＝甲基-β-环糊精
从表8可以看出，所有含有增溶剂的样品的重构时间都为5分钟或更短。但是不含增溶剂的样品(即F11)具有非常长的重构时间(即＞30分钟)。
在重构之后，这些样品进行与前述F/T样品相同的搅动研究。该搅动研究的视觉观察结果在下表9中给出。
表9
搅动19小时后，重新构成的溶解样品的视觉等级排序如下：F15>(F13,F14)≥(F12,F8)≥(F11，400mM烟酰胺>(F05，F07，F09，F16，350mM烟酰胺)。这个等级是使用视觉观察进行的。
发现含有HPMC、甲基-β-环糊精和烟酰胺的制剂在搅动时对沉淀最有抗性，但最终形成一些沉淀。用这些赋形剂形成的沉淀的形态是不同的，HPMC形成一些大的“软”颗粒(见图4)，而烟酰胺和甲基-β-环糊精形成更小、更粒状的颗粒。烟酰胺的浓度范围实验表明，该增溶剂抑制沉淀的有效性随着烟酰胺浓度的增加而增加(参见图5)。
实施例6
表10提供了另外的重构实施例。选择精氨酸以及水溶助长剂如脯氨酸和烟酰胺来改善溶解时间。此外，检查固体含量对溶解速率的影响。这些重建研究的结果在表10中给出。
表10
Recon.＝重构；Conc.＝卡贝缩宫素浓度
表10中提供了加速纯卡贝缩宫素冻干材料(再冻干的卡贝缩宫素，饼状)溶解的条件。发现200mM精氨酸和300mM烟酰胺都显著提高了冻干的卡贝缩宫素的溶解速率。利用这些增溶剂，将再冻干的卡贝缩宫素(40mg/mL)的溶解时间减少至仅几分钟。这些特定赋形剂的增溶能力是浓度依赖性的，随着赋形剂浓度的增加，溶解时间减少。在本研究中检测的浓度(400mM)下，脯氨酸作为增溶剂是无效的。
结果进一步表明(参见表10)，尽管山梨酸钾不加速冻干的卡贝缩宫素的溶解，但其也不负面影响溶解。
关于固体含量对溶解速率的影响，发现在较低固体含量下冻干的卡贝缩宫素的重构体积减小产生比在较高固体含量下冻干的卡贝缩宫素更快的溶解速率(参见表10)。还发现，较低固体含量材料的溶解速率与增溶剂(如烟酰胺或精氨酸)的类似，尽管它们不是优异的。
发现精氨酸和烟酰胺的等渗溶液可以有效地溶解卡贝缩宫素冻干物，并因此可以潜在地用作冻干的卡贝缩宫素的增溶剂。
实施例7
卡贝缩宫素的示例性稳定药物制剂
卡贝缩宫素的示例性药物制剂提供于表11-13中。
表11
*HPMC＝羟丙基甲基纤维素；K+＝钾；EDTA＝乙二胺四乙酸
表12
*HPMC＝羟丙甲纤维素
表13
*HPMC＝羟丙基甲基纤维素；K+＝钾；EDTA＝乙二胺四乙酸
总之，本发明涉及：
1.一种稳定的鼻内药物制剂，包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约70mg/mL的范围内；和
(b)增溶剂和/或HPMC，
其中所述溶液具有极少乃至没有可见固体。
2.一种稳定的鼻内药物制剂，包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中所述卡贝缩宫素以约10mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)氨基酸、水溶助长剂和/或HPMC；以及
(c)任选地，另外的赋形剂。
3.一种稳定的鼻内药物制剂，包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中所述卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)选自以下的水溶助长剂：烟酰胺、苯甲酸钠和水杨酸钠；以及
(c)任选地，另外的赋形剂。
4.一种稳定的鼻内药物制剂，包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中所述卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述HPMC以0.005％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(c)任选地，另外的赋形剂。
5.一种稳定的鼻内药物制剂，包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中所述卡贝缩宫素以约1mg/mL至约70mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺
(c)HPMC；以及
(d)山梨醇。
6.根据实施方案2所述的药物制剂，其中所述HPMC存在于所述制剂中。
7.根据实施方案2所述的药物制剂，其中所述水溶助长剂是芳族阴离子化合物。
8.根据实施方案7所述的药物制剂，其中所述芳族阴离子化合物是苯甲酸钠、水杨酸钠或烟酰胺。
9.根据实施方案8所述的药物制剂，其中所述水溶助长剂是烟酰胺。
10.根据实施方案1-9中任一项所述的药物制剂，其中卡贝缩宫素的浓度在约10mg/mL至约40mg/mL的范围内。
11.根据实施方案1-9中任一项所述的药物制剂，其中卡贝缩宫素的浓度在约11mg/mL至约15mg/mL的范围内。
12.根据实施方案1-9中任一项所述的药物制剂，其中卡贝缩宫素的浓度为约34.3mg/mL。
13.根据实施方案1-9中任一项所述的药物制剂，其中卡贝缩宫素的浓度为约11.4mg/mL。
14.根据实施方案6所述的药物制剂，其中所述HPMC以0.006％至0.03％w/v范围内的量存在。
15.根据实施方案6所述的药物制剂，其中所述HPMC以0.0075％至0.0125％w/v范围内的量存在。
16.根据实施方案6所述的药物制剂，其中所述HPMC以0.0075％至0.01％w/v范围内的量存在。
17.根据实施方案4-6和14-16中任一项所述的药物制剂，其中所述HPMC为高粘度级。
18.根据实施方案17所述的药物制剂，其中所述HPMC的粘度为4000cP。
19.根据实施方案9所述的药物制剂，其中所述烟酰胺以50mM至500mM范围内的浓度存在。
20.根据实施方案19所述的药物制剂，其中烟酰胺的浓度为约200mM。
21.根据实施方案19所述的药物制剂，其中烟酰胺的浓度为约300mM。
22.根据实施方案19所述的药物制剂，其中烟酰胺的浓度为约400mM。
23.根据实施方案8所述的药物制剂，其中所述水溶助长剂是水杨酸钠。
24.根据实施方案23所述的药物制剂，其中所述水杨酸钠以约200mM至约400mM范围内的浓度存在。
25.根据实施方案2-4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含调节重量克分子渗透压浓度的张力增强剂。
26.根据实施方案2-4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含山梨醇。
27.根据实施方案26所述的药物制剂，其中所述山梨醇以约100mM至约287mM范围内的浓度存在。
28.根据实施方案5或27所述的药物制剂，其中山梨醇的浓度为约130mM。
29.根据实施方案1所述的药物制剂，其中所述溶液在5℃和25℃下振荡至少3天后没有可见固体。
30.根据实施方案1所述的药物制剂，其中所述溶液在5℃和25℃下振荡1、2或3天后没有可见固体。
31.根据实施方案1-30所述的药物制剂，其中将所述药物制剂经鼻内施用，每天3次，连续20天。
32.根据实施方案31所述的药物制剂，将所述药物制剂以140μL的体积施用于一个鼻孔中，然后将140μL的体积施用于第二个鼻孔中，两个鼻孔的组合体积为280μL。
33.根据实施方案5所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中所述卡贝缩宫素以约25mg/mL至约35mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中所述烟酰胺以约200mM至约400mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中所述HPMC以0.0075％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以约110mM至约250mM范围内的浓度存在。
34.根据实施方案5所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中所述卡贝缩宫素以约34.3mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中所述烟酰胺以约200mM至约400mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中所述HPMC以约0.01％w/v的量存在；以及
(d)山梨糖醇，和任选地选自EDTA、山梨酸钾及其组合的另外的赋形剂。
35.根据实施方案5所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中所述卡贝缩宫素以约11.4mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中所述烟酰胺以约200mM至约400mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中所述HPMC以约0.01％w/v的量存在；以及
(d)山梨糖醇，和任选地选自EDTA、山梨酸钾及其组合的另外的赋形剂。
36.根据实施方案5所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中所述卡贝缩宫素以约1mg/mL至约4mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中所述烟酰胺以约200mM至约400mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中所述HPMC以0.01％至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以约100mM至约287mM范围内的浓度存在。
37.根据实施方案1-36中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约5.4。
38.根据实施方案1所述的药物制剂，其中所述制剂包含选自烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸钠、HPMC、精氨酸及其组合的增溶剂和/或表面活性剂。
39.根据根据实施方案2所述的药物制剂，其中所述制剂包含选自山梨醇、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨酸钾、乙酸盐及其组合的赋形剂。
40.一种用于预防或治疗有需要的受试者的神经发育障碍或相关症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案1-39中任一项所述的制剂。
41.根据实施方案40所述的方法，其中所述神经发育障碍是-Willi综合征。
42.根据实施方案40或41所述的方法，其中将所述药物制剂经鼻内施用给所述受试者。
43.根据实施方案40-42中任一项所述的方法，其中卡贝缩宫素的日总剂量为28.8mg/天。
44.根据实施方案40-42中任一项所述的方法，其中卡贝缩宫素的日总剂量为9.6mg/天。
45.根据实施方案43和44所述的方法，其中将所述日总剂量分成3个相等剂量。
46.一种治疗患有-Willi综合征的受试者的方法，包括每天将两剂或三剂3.2mg/剂量的卡贝缩宫素经鼻内施用给所述受试者。
47.根据实施方案46所述的方法，其中每天施用三剂3.2mg/剂量的卡贝缩宫素。
48.根据实施方案46或47所述的方法，其中每个剂量在进餐30分钟内或就在进餐之前施用。
49.根据实施方案46至48中任一项所述的方法，其中将所述卡贝缩宫素施用至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少两个月、至少三个月或更长时间。
50.根据实施方案46至49中任一项所述的方法，其中所述施用导致以下一项或多项：(a)与安慰剂相比，饮食过量行为减少，任选地如通过临床试验的饮食过量问卷(HQ-CT)总分所测量；(b)与安慰剂相比，强迫行为的减少，任选地如通过儿童耶鲁-布朗强迫症量表(CY-BOCS)总评分所测量；(c)与安慰剂相比焦虑减少，任选地如通过PWS焦虑和痛苦问卷(PADQ)总分所测量；和(d)与安慰剂相比整体临床印象的改善，任选地如通过临床整体印象变化(CGI-C)评分所测量。
51.根据实施方案46至49中任一项所述的方法，其中所述施用导致饮食过量行为减少。
52.根据实施方案46至49中任一项所述的方法，其中所述施用导致饮食过量行为减少和强迫行为减少。
53.根据实施方案46至52中任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄为七(7)至十八(18)岁，包括七岁和十八岁。
54.根据实施方案46至52中任一项所述的方法，其中所述受试者年龄为七(7)岁、八(8)岁、九(9)岁、十(10)岁、十一(11)岁、十二(12)岁、十三(13)岁、十四(14)岁、十五(15)岁、十六(16)岁、十七(17)岁或十八(18)岁。

Claims (38)

1.一种稳定的鼻内药物制剂，包含：
(a)卡贝缩宫素水溶液，其中卡贝缩宫素的浓度在10mg/mL至70mg/mL的范围内；
(b)烟酰胺，其中所述烟酰胺以200mM至400mM范围内的浓度存在；
(c)羟丙基甲基纤维素HPMC，其中所述HPMC以0.0075％w/v至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以110mM至250mM范围内的浓度存在。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中卡贝缩宫素的浓度在10mg/mL至40mg/mL的范围内。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中卡贝缩宫素的浓度为34.3mg/mL或11.4mg/mL。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述HPMC以0.0075％w/v至0.01％w/v范围内的量存在。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述HPMC为高粘度级。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述烟酰胺的浓度为200mM。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶液在5℃和25℃下振荡1天后没有可见固体。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶液在5℃和25℃下振荡2天后没有可见固体。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶液在5℃和25℃下振荡3天后没有可见固体。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中将所述药物制剂经鼻内施用，每天3次，至少连续20天。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少了至少20％。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少了至少30％。
13.根据权利要求1所述的药物制剂，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少了至少40％。
14.根据权利要求1所述的药物制剂，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少了至少50％。
15.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
(a)卡贝缩宫素，其中所述卡贝缩宫素以20mg/mL至70mg/mL的浓度存在；
(b)烟酰胺，其中所述烟酰胺以200mM至400mM范围内的浓度存在；
(c)HPMC，其中所述HPMC以0.0075％w/v至0.05％w/v范围内的量存在；以及
(d)山梨糖醇，其中所述山梨糖醇以110mM至250mM范围内的浓度存在。
16.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含选自乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨酸钾、乙酸盐及其组合的赋形剂。
17.根据权利要求1-9和11-16中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂导致卡贝缩宫素在盐水中的水溶液的生物利用率为75-125％。
18.权利要求1-16中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗有需要的受试者的神经发育障碍或相关症状的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述神经发育障碍是-Willi综合征。
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中将所述药物经鼻内施用给所述受试者。
21.根据权利要求18-19中任一项所述的用途，其中卡贝缩宫素的日总剂量为28.8mg/天。
22.根据权利要求20所述的用途，其中卡贝缩宫素的日总剂量为28.8mg/天。
23.根据权利要求18-19中任一项所述的用途，其中卡贝缩宫素的日总剂量为9.6mg/天。
24.根据权利要求20所述的用途，其中卡贝缩宫素的日总剂量为9.6mg/天。
25.根据权利要求21所述的用途，其中将所述日总剂量分成3个相等剂量。
26.根据权利要求23所述的用途，其中将所述日总剂量分成3个相等剂量。
27.根据权利要求1-17任一项的药物制剂的制备方法，其包括：
(a)向容器中加入卡贝缩宫素水溶液；和
(b)向所述容器中加入烟酰胺，且向所述容器中加入HPMC，从而形成药物制剂。
28.根据权利要求27所述的药物制剂的制备方法，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少至少20％。
29.根据权利要求27所述的药物制剂的制备方法，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少至少30％。
30.根据权利要求27所述的药物制剂的制备方法，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少至少40％。
31.根据权利要求27所述的药物制剂的制备方法，其中与不含烟酰胺的水性药物制剂相比，聚集减少至少50％。
32.根据权利要求27所述的药物制剂的制备方法，其包括调节所述药物制剂的pH值。
33.根据权利要求32所述的药物制剂的制备方法，其中将pH值调节到3.0至5.8的范围内。
34.根据权利要求32所述的药物制剂的制备方法，其中将pH值调节至5.4±0.1。
35.根据权利要求27-34中任一项所述的药物制剂的制备方法，其中所述容器具有小于20％的顶部空间。
36.根据权利要求27-34中任一项所述的药物制剂的制备方法，其中所述容器具有小于10％的顶部空间。
37.根据权利要求27-34中任一项所述的药物制剂的制备方法，其中所述容器具有小于5％的顶部空间。
38.一种试剂盒，其包括：(a)权利要求1-16任一项所述的药物制剂；(b)鼻内递送装置。
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