CN104936593B - 用于治疗cns疾病的催产素受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体用于治疗孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾的用途和用于治疗普拉德‑威利综合征的用途，其中A1是苯基或五或六元杂芳基，所述五或六元杂芳基含有1、2或3个选白N或S的杂原子；R1是氢，低级烷基，卤素，卤素取代的低级烷基或环烷基；A2是苯基；R2是卤素，低级烷基，卤素取代的低级烷基，卤素取代的低级烷氧基，氰基，卤素取代的S‑低级烷基，卤素取代的S(O)2‑低级烷基；n是1或2。

Description

用于治疗CNS疾病的催产素受体激动剂
本发明涉及式I的化合物或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体用于治疗孤独症，精神紧张(stress)，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断(alcoholwithdrawel)，药物成瘾的用途和用于治疗普拉德-威利(Prader-Willi Syndrom)综合征的用途，
其中
A1是苯基或五或六元杂芳基，所述五或六元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的杂原子；
R1是氢，低级烷基，卤素，卤素取代的低级烷基或环烷基；
A2是苯基；
R2是卤素，低级烷基，卤素取代的低级烷基，卤素取代的低级烷氧基，氰基，卤素取代的S-低级烷基，卤素取代的S(O)2-低级烷基；
n是1或2。
含有吡唑基团的取代的苯磺酰胺在文献中，例如在WO2010118063，BE655242，US3014038，GB893755，DE1115739，DE1115261和GB865341中，被描述为利胆剂并且被描述为用于治疗癌症和低血糖症，用于改善急性和慢性肝紊乱以及在肝疾病的情况中用于激活肝功能。
已经发现，本化合物是催产素(oxytocin)受体激动剂，该化合物是保留催产素生物活性的催产素类似物。这种类似物分子能够以类似于内源性催产素的方式作用，包括结合催产素受体。催产素的类似物具有全新的分子结构。
催产素是九氨基酸环肽激素，具有在位置1和6之间形成二硫键的两个半胱氨酸残基。人催产素包含序列Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly。
催产素是有效的子宫收缩剂，用于控制宫缩无力和失血过多，临床上用以引起分娩，并且已经显示促进泌乳的开始和维持(Gimpl等人，Physiol.Rev.，81，(2001)，629-683，Ruis等人，BMJ，283，(1981)，340-342)。卡贝缩宫素(1-脱氨基-1-卡巴(carba)-2-酪氨酸(O-甲基)-催产素)也是有效的子宫收缩剂，临床上用于控制宫缩无力和失血过多。
催产素激动剂可以用于治疗普拉德-威利综合征，其是在25.000个儿童中影响一个的罕见遗传病。
进一步研究表明，催产素激动剂可用于治疗炎症和疼痛，包括腹部和背部疼痛(Yang，Spine，19，1994，867-71)，男性性功能障碍(Lidberg等人，Pharmakopsychiat.，10，1977，21-25)和女性性功能障碍(Anderson-Hunt，等人，BMJ，309，1994，929)，肠易激综合征(IBS，Louvel等人，Gut，39，1996，741-47)，便秘和胃肠道梗阻(Ohlsson等人，Neurogastroenterol.Motil.，17，2005，697-704)，孤独症(Hollander等人，Neuropsychopharm.，28，2008，193-98)，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍(PTSD)(Pitman等人，Psychiatry Research，48，107-117)，焦虑，包括焦虑症和抑郁症(Kirsch等人，J.Neurosci.，25，49，11489-93，Waldherr等人，PNAS，104，2007，16681-84)，手术失血或产后出血的控制(Fujimoto等人，Acta Obstet.Gynecol.，85，2006，1310-14)，引产和维持(Flamm等人，Obstet.Gynecol.，70，1987，70-12)，伤口愈合和感染，乳腺炎和胎盘娩出，以及骨质疏松症。此外，催产素激动剂可以用于诊断癌症和胎盘机能不全。
此外，论文“Intranasal Oxytocin blocks alcohol withdrawal in humansubjects”(Alcohol Clin Exp Res，Vol，No.2012)和“Breaking the loop：Oxytocin as apotential treatment for drug addiction”(Hormones and Behavior，61，2012，331-339)建议用催产素激动剂治疗酒精戒断和药物成瘾。
催产素和其受体存在于精神分裂症的症状密切相关的脑区域中，比如伏隔核和海马。催产素受体激动剂可以用于治疗孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，阿尔茨海默病，精神障碍，记忆丧失和代谢性疾病(WO2012/016229)。
还在表达人血管加压素1a和人血管加压素2受体的细胞系上功能性地测试了式I的化合物以测量可能的激动剂活性并且发现其对人催产素受体具有选择性。
本发明的目标是式I的化合物及落在式I范围内的新的具体化合物及其药用盐用于治疗与催产素受体相关的CNS疾病和用于治疗普拉德-威利综合征的用途，所述与催产素受体相关的CNS疾病有孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾。
进一步的目标是制备式I的新化合物和用于治疗上述疾病的含有它们的药物。
本发明可以提供选择性的，有效的化合物，在某些CNS疾病包括孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾的治疗方面和普拉德-威利综合征的治疗方面提供替代和/或改善。
如本文中使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。
如本文中使用的，术语“含有1、2或3个选自N或S的杂原子的五或六元杂芳基”是指选自以下的芳环：吡啶，噻唑，嘧啶或1，2，4-噻二唑。
术语“卤素”包括氯，氟，碘和溴。
术语“卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子代替，例如CF3，CHF2或CHFCH3。
术语“卤素取代的低级烷氧基”表示基团O-“卤素取代的低级烷基”，其中“卤素取代的低级烷基”是如上所定义的。
术语“药用酸加成盐”包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I的化合物用于治疗孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾和用于治疗普拉德-威利综合征的用途。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾并且用于治疗普拉德-威利综合征。
本发明的另一个实施方案是用于治疗孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾和用于治疗普拉德-威利综合征的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含选自以下的式I的新化合物：
4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-乙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-丙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
2-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-二氟甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
2，4-二氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
3-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，和
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺，
以及治疗惰性载体。
本发明的一个实施方案是式I的新化合物，所述化合物有：
4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-乙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-丙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
2-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-二氟甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
2，4-二氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
3-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，和
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺。
本发明的另-个实施方案是式IA的化合物或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
其中
A1是噻唑基，嘧啶基或1，2，4-噻二唑基；
R1是氢，低级烷基，卤素，卤素取代的低级烷基或环烷基；
A2是苯基；
R2是卤素，低级烷基，卤素取代的低级烷基，卤素取代的低级烷氧基，氰基，卤素取代的S-低级烷基，卤素取代的S(O)2-低级烷基；
n是1或2，
例如以下化合物：
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，或
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺。
本发明式I化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和纯化产生的产物所需的技术是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。并且，对于影响所述反应的文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations(全面有机转化：官能团制备指南)，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行所述反应是方便的。对选用的溶剂的性质没有特别的限制，只要其对所述反应或涉及的试剂没有不利影响并且其能够至少在某种程度上溶解所述试剂。所述反应可以在宽的温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。方便的是在-78℃至回流的温度范围内进行所述反应。所述反应所需的时间也可以取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质而宽泛地变化。然而，0.5h至数天的时间将通常足以产生所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于起始物料及其相应的反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始物料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式II的化合物与式III的化合物反应
以产生式I的化合物
并且，如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
方案1
a)氨基-吡唑II是可商购的或可以以过程是本领域技术人员已知的不同方式合成。然而，我们发现方便的是在碱性条件下将II与磺酰氯III(可商购的或其可以以过程是本领域技术人员已知的不同方式合成)反应从而产生最终的吡唑衍生物I。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而，当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
式I的化合物的盐
式I的化合物可以是碱性的并且可以被转变为相应酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨等处理转变为相应的游离碱。
式I的化合物也可以是酸性的。
实验部分：
实施例1
4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
将16.2mg(0.1mmol)2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和26.4mg(0.125mmol)4-氯苯-1-磺酰氯在1mL吡啶中的混合物在室温反应过夜并蒸发。使剩余物置于甲醇和甲酸中并通过制备型HPLC在反相上利用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱来进行纯化。将含有产物的级分蒸发从而产生20.7mg(58％)的标题化合物，为粘性黄色油状物。MS(m/e)：335.3(MH+)。
实施例2
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为灰白色固体。MS(m/e)：369.1(MH+)。
实施例3
4-乙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-乙基苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为黄色粘性油状物。MS(m/e)：329.4(MH+)。
实施例4
4-丙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-丙基苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为黄色粘性油状物。MS(m/e)：343.4(MH+)。
实施例5
2-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为浅黄色固体。MS(m/e)：403.4(MH+)。
实施例6
4-二氟甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为黄色粘性油状物。MS(m/e)：367.4(MH+)。
实施例7
4-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)和4-氯苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：352.4(MH+)。
实施例8
4-氰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-氰基苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为灰白色固体。MS(m/e)：326.4(MH+)。
实施例9
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
a)2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基胺
将2-肼基-4-甲基噻唑盐酸盐(5g，30.2mmol)和DIPEA(7.8g，10.5mL，60.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(150mL)中的混合物用3-(二甲基氨基)丙烯腈(2.9g，3.05mL，30.2mmol)处理并加热至145℃达4h。将溶液冷却至室温并在高真空中浓缩。将剩余物溶解在DCM(50mL)中，吸收在Isolute HM-N(30g)上并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶色谱法用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱来进行纯化，从而在对含有产物的级分进行蒸发后产生530mg(9.5％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：181.2(MH+)。
b)N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基胺和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为浅黄色固体。MS(m/e)：389.5(MH+)。
实施例10
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基胺和4-氯苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为橙色固体。MS(m/e)：355.4(MH+)。
实施例11
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基胺和4-乙基苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为橙色固体。MS(m/e)：349.5(MH+)。
实施例12
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：370.5(MH+)。
实施例13
2，4-二氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和2，4-二氯苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：367.4(MH+)。
实施例14
4-氯-2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-氯-2-氟苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：351.4(MH+)。
实施例15
4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
a)4-乙酰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-乙酰基苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为浅棕色固体。MS(m/e)：343.5(MH+)。
b)4-(1-羟基-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
将4-乙酰基-N-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺(200mg，0.584mmol)和NaBH4(22.1mg，0.584mmol)在THF(20mL)/MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入Na2CO3-溶液(10％，水溶液)并搅拌30min。将pH调至pH 6-7并将混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生标题化合物(193mg，0.56mmol，96％)，为灰白色蜡状固体。MS(m/e)：345.5(MH+)。
c)4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
将4-(1-羟基乙基)-N-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺(100mg，0.290mmol)和DAST(51.5mg，42.2μl，0.319mmol)在DCM(11mL)中的混合物在0-5℃搅拌1h。加入NaHCO3溶液(5％，水溶液，5mL)并将pH调至pH 6-7。分离有机层并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物溶解在甲醇(4mL)中并且通过制备型HPLC在反相上进行纯化从而在对含有产物的级分进行蒸发后产生57mg(55％)的标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e)：347.6(MH+)。
实施例16
N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：383.5(MH+)。
实施例17
4-氯-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)和4-氯苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：349.5(MH+)。
实施例18
4-乙基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)和4-乙基苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：343.6(MH+)。
实施例19
4-氰基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)和4-氰基苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：340.5(MH+)。
实施例20
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺(可商购的)和4-(三氟甲硫基)苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为灰白色固体。MS(m/e)：401.5(MH+)。
实施例21
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
a)2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺
将4-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶(533mg，2.99mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)丙烯腈(288mg，2.99mmol)的混合物加热至145℃达90min。将混合物冷却至室温，溶解在DCM(5mL)中并吸收在isolute HM-N上。将混合物在真空中浓缩并通过硅胶色谱法用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱来进行纯化，从而在对含有产物的级分进行蒸发后产生500mg(73％)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：230.2(MH+)。
b)4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：436.6(MH+)。
实施例22
2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于Malet-Sanz L.，Madrzak J.，Ley S.V.，Baxendale I.R.在Org BiomolChem 2010，8，5324-5332中的“Preparation of arylsulfonyl chlorides bychlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuousflow reactor(通过使用连续流动反应器氯磺酰化原位生成的重氮盐制备芳基磺酰氯)”中所述的流程，由2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(可商购的)合成2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰氯，并且随后类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，将其与1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)反应，并且分离为棕色固体。MS(m/e)：387.4(MH+)。
实施例23
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
类似于Malet-Sanz L.，Madrzak J.，Ley S.V.，Baxendale I.R.在Org BiomolChem 2010，8，5324-5332中的“Preparation of arylsulfonyl chlorides bychlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuousflow reactor(通过使用连续流动反应器氯磺酰化原位生成的重氮盐制备芳基磺酰氯)”中所述的流程，由4-(三氟甲磺酰基)苯胺(可商购的)合成4-三氟甲磺酰基-苯磺酰氯，并且随后类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，将其与1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)反应，并且分离为浅棕色固体。MS(m/e)：433.5(MH+)。
实施例24
3-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
类似于Malet-Sanz L.，Madrzak J.，Ley S.V.，Baxendale I.R.在Org BiomolChem 2010，8，5324-5332中的“Preparation of arylsulfonyl chlorides bychlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuousflow reactor(通过使用连续流动反应器氯磺酰化原位生成的重氮盐制备芳基磺酰氯)”中所述的流程，由3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(可商购的)合成3-氟-4-三氟甲基-苯磺酰氯，并且随后类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，将其与1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(可商购的)反应，并且分离为浅棕色固体。MS(m/e)：387.5(MH+)。
实施例25
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺
a)2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基胺
将5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑(1.22g，7.6mmol)和一水合肼(1.9g，1.85ml，38.0mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在回流温度加热1h。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩并在高真空中在60℃干燥。将剩余物与3-(二甲基氨基)丙烯腈(1.83g，1.92ml，19.0mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(30mL)合并，并加热2h至145℃。1h后，再加入一部分3-(二甲基氨基)丙烯腈(1.1g，1.15ml，11.4mmol)。将溶液冷却至室温并在高真空中浓缩。将剩余物溶解在DCM(15mL)中，吸收在Isolute HM上，在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱来进行纯化，从而在对含有产物的级分进行蒸发后产生940mg(60％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：208.2(MH+)。
b)N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基胺和4-乙基苯-1-磺酰氯(可商购的)。MS(m/e)：374.5(MH+)。
实施例26
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
类似于针对4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺的合成(实施例1)所述的过程，标题化合物制备自2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基胺和4-氯-2-氟苯-1-磺酰氯(可商购的)并且被分离为灰白色固体。MS(m/e)：373.5(MH+)。
式I的化合物及其药用加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现，本发明的化合物对催产素受体具有良好的亲和性。
根据下文给出的测试研究所述化合物。
材料和方法
细胞培养和稳定克隆制备
将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用编码人V1a、人催产素(OTR)或人V2受体的表达质粒转染，后者与嵌合Gqs5G蛋白组合，以重新定向针对钙流的信号。通过有限稀释克隆稳定细胞，获得表达人V1a，人V2+Gqs5或人OTR受体的单克隆细胞系并且基于在检测受体活化后细胞中钙流的荧光成像平板读数器(FLIPR)上检测的功能性响应来选择。将稳定细胞系在含有10％胎牛血清(FBS)，1％青霉素-链霉素，1％L-谷氨酸盐，200ug/ml遗传霉素的F-12K营养混合物(Kaighns Modification)中，在37℃，在10％CO2培养箱中以95％湿度培养。
使用荧光成像(荧光成像平板读数器，FLIPR)的钙流测定
在测定之前的下午，将细胞以50,000个细胞/孔的密度铺在黑色96孔板中，所述96孔板具有清晰的底部，以允许从各个孔的底部检查细胞和测量荧光。细胞的密度足以在次日获得铺满的单层。对于各个实验，新鲜制备无酚红、含有20mM HEPES(pH 7.3)和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡的盐溶液(测定缓冲液)。使用Beckman Biomek 2000实验室自动化工作站在含有1％DMSO的测定缓冲液中进行化合物稀释。染料-上样缓冲液由测定缓冲液中的终浓度2μM的Fluo-4-AM(溶解于DMSO和普流尼克酸(pluronic acid))组成。从孔中移除已有的培养基并且向每孔加入100μl的染料-上样缓冲液并且在37℃在5％CO2温箱中在95％湿度孵育大约60min。染料一加载完，在Embla细胞清洗器上将细胞用测定缓冲液彻底清洗，以去除任何未结合的染料。每孔精确地留下100μl测定缓冲液。
将每个含有染料加载的细胞的96孔板置于FLIPR机器中并且将激光强度设置到合适水平，以检测低的基底荧光。为了测试作为激动剂的化合物，将25μl稀释的化合物加入至平板，10秒进入荧光测量并且记录荧光响应5分钟。将荧光数据归一化为内源性完全激动剂剂量响应，对于最大响应设为100％并且对于最小设为0％。使用四参数逻辑方程用Microsoft Excel XLFit如下构建各个激动剂浓度-响应曲线：Y＝最小+((最大-最小)/(1+10(LogEC50-X)nH))，其中y是％归一化荧光，最小是最小y，最大是最大y，logEC50是产生最大引发荧光的50％的log10浓度，x是激动剂化合物浓度的log10并且H是曲线的斜率(希尔系数)。最大值以百分数给出激动剂测试化合物的功效。产生半数-最大响应的激动剂浓度由EC50值表示，其对数获得pEC50值。
具体化合物的以下hEC50(uM)提供在表1中：
表1
式I化合物和式I化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式口服给药。然而，给药也可以经直肠进行，例如以栓剂的形式，或经肠胃外进行，例如以注射液的形式。
式I的化合物可以用药学惰性，无机或有机载体加工以用于制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以例如用作用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。适用于栓剂的载体有，例如，天然的或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。其也可以含有其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目标，同样的是其制备方法，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐，并且如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂给药形式。
剂量可以在宽的范围内变化，并且当然在每个具体的例子中将被调整至个体需要。在口服给药的情况中，用于成人的剂量可以在以下范围内变化：约0.01mg至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐。日剂量可以作为单剂施用也可以以多剂施用，并且此外当发现有此指示时，也可以超出上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.混合第1，2，3和4项并且用纯化水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并且混合三分钟；用合适的压机压缩。
胶囊制剂
制备程序
1.在合适的混合机中将第1，2和3项混合30分钟。
2.加入第4项和第5项并且混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。

Claims (8)

1.式I的化合物或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与催产素受体相关的CNS疾病，所述与催产素受体相关的CNS疾病为孤独症，精神紧张，焦虑，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾，和用于治疗普拉德-威利综合征，
其中
A1是苯基或五或六元杂芳基，所述五或六元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的杂原子；
R1是氢，C1-7烷基，卤素，卤素取代的C1-7烷基或环烷基；
A2是苯基；
R2是卤素，C1-7烷基，卤素取代的C1-7烷基，卤素取代的C1-7烷氧基，氰基，卤素取代的S-C1-7烷基，卤素取代的S(O)2-C1-7烷基；
n是1或2。
2.根据权利要求1的式I的化合物的用途，所述化合物是：
4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-乙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-丙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
2-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-二氟甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
2，4-二氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
3-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，和
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺。
3.根据权利要求1的式I的化合物的用途，其中所述精神紧张为创伤后精神紧张性障碍。
4.根据权利要求1的式I的化合物的用途，其中所述焦虑为焦虑症或抑郁症。
5.药物组合物，其包含选自以下的式I的化合物：
4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-乙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-丙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
2-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-二氟甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
2，4-二氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
3-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，和
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺，
以及治疗惰性载体。
6.化合物，所述化合物是
4-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-乙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-丙基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
2-氯-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-二氟甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
2，4-二氯-N-(，2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-氯-2-氟-N-(，2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
4-(1-氟-乙基)-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-氰基-N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
2-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
3-氟-N-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，和
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺。
7.式IA的化合物或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
其中
A1是噻唑基，嘧啶基或1，2，4-噻二唑基；
R1是氢，C1-7烷基，卤素，卤素取代的C1-7烷基或环烷基；
A2是苯基；
R2是卤素，C1-7烷基，卤素取代的C1-7烷基，卤素取代的C1-7烷氧基，氰基，卤素取代的S-C1-7烷基，卤素取代的S(O)2-C1-7烷基；
n是1或2。
8.根据权利要求7的式IA的化合物，所述化合物是
N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-氯-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-(2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
N-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺，或
4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺。
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