KR20150108384A - 중추신경계 질병의 치료를 위한 옥시토신 수용체 작용제 - Google Patents

중추신경계 질병의 치료를 위한 옥시토신 수용체 작용제 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00041

상기 식에서,
A1은 페닐, 또는 N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A2는 페닐이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 할로겐으로 치환된 S-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 S(O)2-저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.

Description

중추신경계 질병의 치료를 위한 옥시토신 수용체 작용제{OXYTOCIN RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES}
본 발명은 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A1은 페닐, 또는 N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A2는 페닐이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 할로겐으로 치환된 S-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 S(O)2-저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
피라졸 기를 함유하는 치환된 벤젠-설폰아마이드는 문헌, 예컨대 WO 2010118063, BE 655242, US 3014038, GB 893755, DE 1115739, DE 1115261 및 GB 865341에 최담약(choleretic)으로, 암 및 저혈당증의 치료용으로, 급성 및 만성 간 장애 개선용으로, 및 간 통증의 경우 간-기능의 활성화용으로 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 옥시토신 수용체 작용제(agonist)로서 옥시토신 생-활성을 유지하는 옥시토신 유사체임이 밝혀졌다. 이러한 유사체 분자는, 옥시토신 수용체와 결함함을 포함하여, 내생(endogenous) 옥시토신과 유사한 방식으로 작용할 수 있다. 옥시토신 유사체는 완전히 신규한 분자 구조를 가진다.
옥시토신은 1 및 6 위치에서 이황화물 가교를 형성하는 두 개의 시스테인 잔기를 가지는 9개의 아미노산 환형 펩타이드 호르몬이다. 인간 옥시토신은 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly의 서열을 포함한다.
옥시토신은, 출산을 유도하기 위해 임상적으로 사용되는, 자궁이완증 및 과출혈의 조절을 위한 강한 자궁수축제이고, 모유 수유의 시작 및 유지를 강화한다고 제시되어 있다(문헌 [Gimpl et al., Physiol. Rev., 81, (2001), 629-683], [Ruis et al.,BMJ, 283, (1981), 340-342)] 참조). 카베토신(1-데아미노-1-카바-2-티로신 (O-메틸)-옥시토신) 또한 자궁이완증 및 과출혈의 조절을 위해 임상적으로 사용되는 강한 자궁수축제이다.
옥시토신 작용제는, 25,000 당 1명의 어린이가 걸리는 희귀 유전 질병인 프라더-윌리 증후군 치료에 사용될 수 있다.
추가적인 연구는 옥시토신 작용제가, 복통 및 요통을 포함하는 염증 및 통증(문헌 [Yang, Spine, 19, 1994, 867-71]), 남성 성기능 장애(문헌 [Lidberg et al., Phannakopsychiat, 10, 1977, 21-25]) 및 여성 성기능 장애(문헌 [Anderson-Hunt, et al., BMJ, 309, 1994, 929]), 과민성대장증후군(IBS, 문헌 [Louvel et al., Gut, 39, 1996, 741-47]), 변비 및 위장장애(문헌 [Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, 2005, 697-704]), 자폐증(문헌 [Hollander et al., Neuropsychophann., 28, 2008, 193-98]), 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는 스트레스(문헌 [Pitman et al., Psychiatry Research, 48, 107 -117]), 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안(문헌 [Kirsch et al., J. Neurosci., 25, 49, 11489-93], [Waldherr et al., PNAS, 104, 2007, 16681-84)]), 수술후 혈액 손실 또는 분만후 출혈 조절(문헌 [Fujimoto et al., Acta Obstet. Gynecol., 85, 2006, 1310-14]), 출산 유도 및 유지(문헌 [Flamm et al., Obstet. Gynecol., 70, 1987, 70-12]), 상처 치료 및 감염, 유방염 및 태반 만출, 및 골다공증의 치료에 유용하다는 것을 시사한다. 추가적으로, 옥시토신 작용제는 암 및 태반 기능부전의 진단에 유용할 수 있다.
또한, 논문 [인간 개체의 비강내 옥시토신의 알코올 금단 증상의 억제, Alcohol Clin Exp Res, Vol, No. 2012] 및 [루프의 파괴: 약물 중독의 잠재적 치료를 위한 옥시토신, Hormones and Behavior, 61, 2012, 331-339]은 옥시토신 작용제로 알코올 금단 증상 및 약물 중독을 치료할 것을 제안한다.
옥시토신 및 이의 수용체는 뇌의 정신분열증의 증상에 관련된 부분, 예컨대 측위 신경핵 및 해마에 존재한다. 옥시토신 수용체 작용제는 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 정신질환, 기억상실 및 대사성 질병의 치료에 사용될 수 있다(WO 2012/016229).
화학식 I의 화합물은 또한 인간 바소프레신 1a 및 인간 바소프레신 2 수용체를 발현하는 세포주에서 잠재적 작용제 활성을 측정하기 위해 기능적으로 시험되었고, 인간 옥시토신 수용체에 선택적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 옥시토신 수용체와 관련된 중추신경계(CNS) 질병, 즉 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ⅰ의 범위 내의 신규한 특정 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
추가적인 목적은, 화학식 I의 신규한 화합물의 제조방법, 및 상기 언급된 질병의 치료를 위한 상기 화합물을 포함하는 약제이다.
본 발명은, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군을 비롯한 특정 CNS 질병의 치료에 대안 및/또는 개선을 제공하는 선택적이고 효과적인 화합물을 제공할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 등을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 기"는, 피리딘, 티아졸, 피리미딘 및 1,2,4-티아다이아졸로부터 선택되는 방향족 고리를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 요오드 및 브롬을 포함한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 예컨대 CF3, CHF2 또는 CHFCH3을 나타낸다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 O-"할로겐으로 치환된 저급 알킬" 기를 나타내고, 이때 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양은 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가적인 하나의 실시태양은 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가적인 하나의 실시태양은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군의 치료 방법이다.
본 발명의 추가적인 하나의 실시태양은,
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
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4-클로로-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-에틸-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-사이아노-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸설파닐-벤젠설폰아마이드;
4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메탄설포닐-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 및
4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 신규한 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 실시태양은
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
4-에틸-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
4-프로필-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
4-다이플루오로메톡시-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-사이아노-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-에틸-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리미딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
2,4-다이클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
4-(1-플루오로-에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-에틸-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-사이아노-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸설파닐-벤젠설폰아마이드;
4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메탄설포닐-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 및
4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드인 신규한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적인 하나의 실시태양은, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이고, 예를 들어,
N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
4-에틸-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-피리미딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 또는
4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드이다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
A1은 티아졸일, 피리미딘일 또는 1,2,4-티아다이아졸일이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A2는 페닐이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 할로겐으로 치환된 S-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 S(O)2-저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타나 있다. 상기 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정의 설명에 사용되는 치환기 및 첨자는, 달리 지시가 없는 한, 상기한 의미를 갖는다. 더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계를 위한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기술된 반응에 영향을 주는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는, 예컨대, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 용매의 존재하 또는 부재하에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응 또는 수반되는 시약에 역효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 기술된 반응은 다양한 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요하지 않다. 기술된 반응을 -78 ℃ 내지 환류의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 또한, 다수의 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라, 반응에 요구되는 시간은 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수일의 기간이 일반적으로, 기술된 중간체 및 화합물을 수득하는데 충분하다. 반응 순서는 반응식에 나타난 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변화될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
[화학식 I]
Figure pct00005
[반응식 1]
Figure pct00006
a) 아미노 피라졸(II)은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 합성될 수 있다. 그러나, 염기 조건 하에 II를 설포닐클로라이드(III)(상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 합성될 수 있음)와 반응시켜 최종 피라졸 유도체(I)를 수득하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요에 따라, 임의의 적절한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이러한 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차 또한 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성일 수 있고 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수도 있다. 상기 전환은 적어도 화학량론적 양의 적합한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 수행된다. 전형적으로, 자유 염기는 비활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도를 0 ℃ 내지 50 ℃로 유지시킨다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 극성이 작은 용매를 이용해 용액으로부터 추출될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 산성일 수 있다.
실시예
실시예 1
4- 클로로 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00007
피리딘(1 mL) 중의 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능, 16.2 mg, 0.1 mmol) 및 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(26.4 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 반응시키고 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 및 포름산에서 용해시키고, 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 분취 HPLC로 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 황색 점성 오일로서 표제 화합물(20.7 mg, 58 %)을 수득하였다. MS(m/e): 335.3(MH+).
실시예 2
N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00008
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 회백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 369.1(MH+).
실시예 3
4-에틸-N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00009
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-에틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 황색 점성 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 329.4(MH+).
실시예 4
4-프로필-N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00010
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 황색 점성 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 343.4(MH+).
실시예 5
2- 클로로 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00011
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 6
4- 다이플루오로메톡시 -N-(2-피리딘-2일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00012
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-(다이플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 황색 점성 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 367.4(MH+).
실시예 7
4- 클로로 -N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00013
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능) 및 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 352.4(MH+).
실시예 8
4- 사이아노 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00014
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-사이아노벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 회백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 326.4(MH+).
실시예 9
N-[2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00015
a) 2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민
N,N-다이메틸아세트아마이드(150 mL) 중의 2-하이드라진일-4-메틸티아졸 하이드로클로라이드(5 g, 30.2 mmol) 및 DIPEA(7.8 g, 10.5 mL, 60.4 mmol)의 혼합물을 3-(다이메틸아미노)아크릴로나이트릴(2.9 g, 3.05 mL, 30.2 mmol)로 처리하고 4 시간 동안 145 ℃까지 가열하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각시키고 고진공에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM(50 mL)에 용해시키고 이소루트(Isolute) HM-N (30 g)에 흡수시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 표제 화합물(530 mg, 9.5 %)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 181.2(MH+).
b) N-[2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 389.5(MH+).
실시예 10
4- 클로로 -N-[2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00016
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 주황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 355.4(MH+).
실시예 11
4-에틸-N-[2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00017
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 4-에틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 주황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 349.5(MH+).
실시예 12
N-(2-피리미딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00018
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 370.5(MH+).
실시예 13
2,4- 다이클로로 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00019
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 2,4-다이클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 367.4(MH+).
실시예 14
4- 클로로 -2- 플루오로 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00020
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-클로로-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 351.4(MH+).
실시예 15
4-(1- 플루오로 -에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00021
a) 4-아세틸-N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-아세틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 연갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 343.5(MH+).
b) 4-(1- 하이드록시 -에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
THF(20 mL)/MeOH(5 mL) 중의 4-아세틸-N-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤젠설폰아마이드(200 mg, 0.584 mmol) 및 NaBH4(22.1 mg, 0.584 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Na2CO3 용액(10%, 수성)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. pH를 pH 6 내지 7로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(1x50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 왁스 고체로서 표제 화합물(193 mg, 0.56 mmol, 96 %)을 수득하였다. MS(m/e): 345.5(MH+).
c) 4-(1- 플루오로 -에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)- 벤젠설폰아마이드
0 내지 5 ℃에서 DCM(11 mL) 중의 4-(1-하이드록시에틸)-N-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤젠설폰아마이드(100 mg, 0.290 mmol) 및 DAST(51.5 mg, 42.2 ㎕, 0.319 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. Na2CO3 용액(5%, 수성, 5 mL)을 첨가하고 pH를 pH 6 내지 7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고 역상 분취 HPLC로 정제시켜 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 무색 점성 오일로서 표제 화합물(57 mg, 55 %)을 수득하였다. MS(m/e): 347.6(MH+).
실시예 16
N-[2-(4- 메틸 -피리딘-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00022
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 383.5(MH+).
실시예 17
4- 클로로 -N-[2-(4- 메틸 -피리딘-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00023
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능) 및 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 349.5(MH+).
실시예 18
4-에틸-N-[2-(4- 메틸 -피리딘-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00024
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능) 및 4-에틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 343.6(MH+).
실시예 19
4- 사이아노 -N-[2-(4- 메틸 -피리딘-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00025
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능) 및 4-사이아노벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 340.5(MH+).
실시예 20
N-(2-피리미딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸설파닐 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00026
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일아민(상업적으로 입수가능) 및 4-(트라이플루오로메틸티오)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 회백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 401.5(MH+).
실시예 21
4- 트라이플루오로메틸 -N-[2-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00027
a) 2-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민
4-하이드라진일-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(533 mg, 2.99 mmol) 및 (E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로나이트릴(288 mg, 2.99 mmol)의 혼합물을 90 분 동안 145 ℃까지 가열시켰다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(5 mL) 중에 용해시키고, 이소루트 HM-N에 흡수시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 황색 고체로서 표제 화합물(500 mg, 73 %)을 수득하였다. MS(m/e): 230.2(MH+).
b) 4- 트라이플루오로메틸 -N-[2-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 및 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 436.6(MH+).
실시예 22
2- 플루오로 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00028
2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 문헌 [“Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor”, Malet-Sanz L., Madrzak J., Ley S.V., Baxendale I.R., Org Biomol Chem 2010, 8, 5324-5332]에 기재된 유동(flow) 절차와 유사하게, 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(상업적으로 입수가능)으로부터 합성하고, 후속적으로 4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능)과 반응시키고 갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 23
N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메탄설포닐 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00029
4-트라이플루오로메탄설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 문헌 [“Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor”, Malet-Sanz L., Madrzak J., Ley S.V., Baxendale I.R., Org Biomol Chem 2010, 8, 5324-5332]에 기재된 유동 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸설포닐)아닐린(상업적으로 입수가능)으로부터 합성하고, 후속적으로 4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능)과 반응시키고 연갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 433.5(MH+).
실시예 24
3- 플루오로 -N-(2-피리딘-2-일-2H- 피라졸 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00030
3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 문헌 [“Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor”, Malet-Sanz L., Madrzak J., Ley S.V., Baxendale I.R., Org Biomol Chem 2010, 8, 5324-5332]에 기재된 절차와 유사하게, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(상업적으로 입수가능)으로부터 합성하고, 후속적으로 4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(상업적으로 입수가능)과 반응시키고 연갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 387.5(MH+).
실시예 25
N-[2-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-2H- 피라졸 -3-일]-4-에틸-벤 젠설폰아마이드
Figure pct00031
a) 2-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민
에탄올(50 mL) 중의 5-클로로-3-사이클로프로필-1,2,4-트라이다이아졸(1.22 g, 7.6 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(1.9 g, 1.85 ml, 38.0 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 60 ℃에서 고진공에서 건조시켰다. 잔여물을 3-(다이메틸아미노)아크릴로나이트릴(1.83 g, 1.92 ml, 19.0 mmol) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(30 mL)와 합하고 2 시간 동안 145 ℃까지 가열시켰다. 1 시간 후, 3-(다이메틸아미노)아크릴로나이트릴(1.1 g, 1.15 ml, 11.4 mmol)의 추가적인 일부를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각시키고 고진공에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM(15 mL) 중에 용해시키고, 이소루트 HM에 흡수시키고, 진공에서 농축시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 회백색 고체로서 표제 화합물(940 mg, 60 %)을 수득하였다. MS(m/e): 208.2(MH+).
b) N-[2-(3- 사이클로프로필 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-2H- 피라졸 -3-일]-4-에틸- 벤젠설폰아마이드
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 4-에틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하였다. MS(m/e): 374.5(MH+).
실시예 26
4- 클로로 -2- 플루오로 -N-[2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2H- 피라졸 -3-일]- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00032
4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드의 합성(실시예 1)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 4-클로로-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조하고 회백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 373.5(MH+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 유용한 약리 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 옥시토신 수용체에 대한 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물을 이하 기술된 시험에 따라 조사하였다.
재료 및 방법
세포 배양 및 안정한 클론 생성
차이니즈 햄스터 오버리(Chines Hamster Ovary, CHO) 세포를, 인간 V1a, 인간 옥시토신(OTR), 또는 인간 V2 수용체를 암호화하는 발현 플라즈미드로, 나중에, 칼슘 플럭스(flux)에 대한 신호를 재전송하도록 키메라 Gqs5 G 단백질과 조합하여 형질감염시켰다. 안정한 세포를 제한적으로 희석함으로써 클로닝하여 인간 V1a, 인간 V2+Gqs5 또는 인간 OTR 수용체를 발현시키는 모노클론 세포 주를 수득하고, 수용체 활성화 이후의 세포에서 칼슘 플럭스를 검출하는 형광 이미지화 판 판독기(FLIPR)에서 검출된 작용성 반응에 기초하여 선택하였다. 안정한 세포 주를, 95 %의 습도, 10 % CO2 배양기에서, 37 ℃에서 소태아혈청(FBS, 10 %), 페니실린-스트렙토마이신(1 %), L-글루타메이트(1 %), 제네티신(200 ㎍/ml)을 포함하는 F-12 K 뉴트리언트 믹스쳐(Nutrient Mixture)(카인즈 모디피케이션(Kaighns Modification))에서 배양하였다.
형광 이미지화(형광 이미지화 판 판독기, FLIPR )를 사용하는 칼슘 플럭스 분석
분석 전날 오후에, 깨끗한 바닥을 가진 흑색 96 웰 플레이트에 세포를 50,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하여 세포 검사 및 각각의 웰의 바닥으로부터의 형광 측정이 가능케 하였다. 세포의 밀도는 다음날 융합성(confluent) 단층을 얻기에 충분하였다. 페놀 레드(Red) 없이, 20 mM HEPES(pH 7.3) 및 2.5 mM 프로베네시드(분석 완충제)를 포함하는 행크스(Hanks) 균형 염 용액을 각각의 실험을 위해 깨끗하게 준비하였다. 1 %의 DMSO를 포함하는 분석 완충제에서 백맨 바이오멕(Beckman Biomek) 2000 실험실용 자동 워크스테이션을 이용하여 화합물의 희석액을 제조하였다. 염료-담지용 완충제는 분석 완충제 중의 최종 농도 2 μM의 Fluo-4-AM(DMSO 및 플루론산에 용해됨)로 구성되었다. 존재하는 배양 매질을 웰에서 제거하고, 100 ㎕의 염료-담지용 완충제를 각 웰에 첨가하고, 95 %의 습도, 5 % CO2 배양기에서, 37 ℃에서 약 60 분 동안 배양시켰다. 일단 염료-담지되면, 세포를 엠블라(Embla) 세포 세척기에서 분석 완충제로 철저히 세척하여 임의의 혼입되지 않은 염료를 제거하였다. 정확히 100 ㎕의 분석 완충제가 각각의 웰에 남았다.
염료-담지된 세포를 포함하는 각각의 96 웰 플레이트를 FLIPR 기기에 두고, 레이져 강도를 낮은 기저 형광을 검출하기에 적절한 수준으로 맞추었다. 작용제로서의 화합물을 시험하기 위해, 25 ㎕의 희석된 화합물을 형광 측정기에서 10 초 동안 플레이트에 첨가하고 형광 반응을 5 분 동안 기록하였다. 형광 데이타를 내생 완전 작용제 용량-반응 세트로 표준화시켰다(최대 반응의 경우 100 %, 최소 반응의 경우 0 %). 각각의 작용제 농도-반응 곡선을, 하기와 같이 마이크로소프트 엑셀 XLFit로 4 개의 변수의 로지스틱 방정식을 사용하여 설계하였다: Y = 최소값 + ((최대값 - 최소값)/(1 + 10(l ogEC50 -X)nH)), 이때 y는 표준화된 형광%이고, 최소값은 최소값 y이고, 최대값은 최대값 y 이고, logEC50은 최대 유도된 형광의 50 %를 생성하는 log10 농도이고, x는 작용제 화합물의 log10 농도이고, H는 곡선의 기울기(힐(Hill) 계수)이다. 최대값은 작용제 시험 화합물의 효능 %를 나타낸다. 절반-최대 반응을 생성한 작용제의 농도는 EC50 값으로 나타내어지며 그의 로그값은 pEC50 값을 제공한다.
특정 화합물에 대한 hEC50(μM)이 하기 표 1에 제공될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00033
화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학적 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 드라제(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여는 또한, 직장내 투여, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, 약학적 제제를 생산하기 위해, 약학적으로 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 일반적으로 요구되지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 생산을 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌약을 위한 적합한 담체는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학적 제제는 또한, 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 변경하기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성인 담체를 포함하는 약제 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 이들의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위하게 다양할 수 있고, 각각의 특정 경우에 개별 요건에 따라 조정되어야 함은 물론이다. 경구 투여의 경우 성인의 투여량은, 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 상기 일일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 또한 처방된 경우 상기 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure pct00034

제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화시킨다.
2. 상기 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다; 적합한 압착기로 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure pct00035

제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 30 분 동안 적합한 혼합기에서 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.

Claims (10)

  1. 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    A1은 페닐, 또는 N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    A2는 페닐이고;
    R2는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 할로겐으로 치환된 S-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 S(O)2-저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화합물이
    4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-프로필-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-다이플루오로메톡시-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-사이아노-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리미딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-(1-플루오로-에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-사이아노-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸설파닐-벤젠설폰아마이드;
    4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메탄설포닐-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 또는
    4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드인,
    화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 및 프라더-윌리 증후군의 치료 방법.
  5. 4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-프로필-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-다이플루오로메톡시-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-사이아노-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리미딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-(1-플루오로-에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-사이아노-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸설파닐-벤젠설폰아마이드;
    4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-틀가이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메탄설포닐-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 및
    4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 비활성인 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  6. 4-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-프로필-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-다이플루오로메톡시-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-사이아노-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리미딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    4-(1-플루오로-에틸)-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-사이아노-N-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸설파닐-벤젠설폰아마이드;
    4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메탄설포닐-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 또는
    4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드인, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  7. 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    A1은 티아졸일, 피리미딘일 또는 1,2,4-티아다이아졸일이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    A2는 페닐이고;
    R2는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 할로겐으로 치환된 S-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 S(O)2-저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    4-에틸-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-피리미딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-트라이플루오로메틸-N-[2-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-4-에틸-벤젠설폰아마이드; 또는
    4-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠설폰아마이드인, 화학식 IA의 화합물.
  9. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I 또는 IA의 화합물의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00038

    [화학식 III]
    Figure pct00039

    [화학식 I]
    Figure pct00040
  10. 본원에 전술된 발명.
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