MX2013001582A - Compuesto heterociclico. - Google Patents

Compuesto heterociclico.

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MX2013001582A
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Sunao Imada
Koji Kato
Hidehiko Fukahori
Toru Asano
Junko Maeda
Yoshihiro Kozuki
Masahiko Shiwaku
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Abstract

[Problema] Proveer un compuesto que es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico novedoso y excelente para el rechazo en varios tipos de trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y/o tumores sanguíneos, y que actúa en una manera que depende de una actividad inhibidora selectiva de PI3Kd y/o una actividad inhibidora de producción de IL-2 y/o una actividad inhibidora de proliferación de células B (que incluye una actividad inhibidora de activación), [Solución] Se hizo el examen sobre compuestos cada uno que tiene una actividad inhibidora selectiva de PI3Kd y/o una actividad inhibidora de producción de IL-2 y/o una actividad inhibidora de proliferación de células B (que incluye una actividad inhibidora de activación), y se ha confirmado que un compuesto heterocíclico que tiene una estructura química representada por la fórmula (I) tiene una actividad inhibidora selectiva de PI3Kd y/o una actividad inhibidora de producción de IL-2 y/o una actividad inhibidora de proliferación de células B (que incluye una actividad inhibidora de activación).

Description

COMPUESTO HETEROCICLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con fosfatidilinositol-3-cinasa d (??3?d, por sus siglas en inglés) .
Antecedente de la Invención La fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K, por sus siglas en inglés) es una cinasa de señalización de lípidos, que está presente universalmente por todas las especies, que varían de plantas o levaduras a mamíferos inclusive humanos. La PI3 es una enzima para fosforilar el grupo hidroxilo en la posición 3 de fosfatidilinositol , fosfatidilinositol-4-fosfato, y fosfatidilinositol -4 , 5-difosfato, que son fosfolípidos de la membrana celular, y de cada uno de estos sustratos, se producen fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3, 4-difosfato, y fosfatidilinositol -3 , 4 , 5-trifosfato (PIP3) . Estos fosfatidilinositoles fosforilados producidos de esta manera actúan como un segundo mensajero intracelular . Particularmente, el PIP3 provoca migración de varias moléculas que tienen dominios de homología de pleckstrina (PH) a una posición cercana a la membrana celular Ref . : 238664 para inducir la activación de las moléculas, y de esta manera se considera que es el fosfatidilinositol fosforilado más importante ("The Journal of Biological Chemistry" , 1999, Vol . 274, p. 8347-8350) .
La PI3K se divide en tres clases, Clases I, II, y III, de acuerdo con varias características, y desde los puntos de vista que la única enzima que produce PIP3 in vivo es la PI3K Clase I, la PI3K Clase I se considera que es la clase más importante ("Biochimica et Biophysica Acta", 2008, Vol. 1784, p. 159-185). La PI3K Clase I se subdivide en IA e IB. La PI3K Clase IA consiste de heterodímeros que incluyen una combinación de una subunidad catalítica de 110-kDa (????a, ß, o d) y una subunidad reguladora de 50- a 85-kDa (?85a, ?85ß, ?55a, ?55?, o ?50a) , y la PI3K Clase IB es un heterodímero de una subunidad catalítica de 110-kDa (?????) y una subunidad reguladora de 101-kDa (plOl) ( "Nature Immunology" , 2003, No. 4, p. 313-319). A partir de ahora, los nombres respectivos de la PI3K son referidos como ??3?a, ß, d, y Y, que corresponden a las subunidades catalíticas incluidas en la presente.
Las PI3Ka y ß están ampliamente presentes en un cuerpo biológico y la deficiencia de PI3Ka y ß en ratones se ha reportado que es fetalmente letal en ambos casos ("The Journal of Biological Chemistry", 1999, Vol. 274, p. 10963-10968; and "Mammalian Genome" , 2002, Vol . 13, p. 169-172). Como resultado de los estudios que usan compuestos selectivos de subtipo, se ha reportado que la PI3K desempeña una función importante en la señalización de insulina y un inhibidor de PI3KOÍ provoca resistencia a la insulina ("Cell", 2006, Vol. 125, p. 733-747). Además, se ha reportado que la ??3?ß se implica en agregación de plaquetas y un inhibidor de ??3?ß tiene un efecto anti -trombótico ( "Nature Medicine", 2005, Vol. 11, p. 507-514) . Por otra parte, se ha descubierto que ratones deficientes en ??3?d o ? todos nacen normalmente, y no tienen problemas con respecto al crecimiento, duración de vida, reproducción, o similares ("Science", 2000, Vol. 287, p. 1040-1046; and "Molecular and Cellular Biology" , 2002, Vol. 22, p. 8580-8591). En particular, la expresión de ??3?d se limita significativamente a hemocitos y tejidos linfoides, y se ha descubierto que ratones deficientes en ??3?d tienen daño significativo en activación de linfocitos. Una relación cercana entre la activación de linfocitos e inmunidad/inflamación es bien conocida, y los compuestos que inhiben selectivamente la PI3K5 tienen un potencial para ser inhibidores de inmunidad/inflamatorios que tienen tanto una acción inhibidora potente como la activación de linfocitos y seguridad.
La Interleucina-2 (IL-2) es una clase de citocina que se produce principalmente a partir de células T activadas. La IL-2 induce la proliferación y activación de linfocitos a través de un receptor IL-2 que es un receptor para IL-2. La IL-2 es una molécula muy importante en la señalización de la activación de un sistema inmune, y sus inhibidores de producción (por ejemplo, Tacrolimus y Ciclosporina A) se han usado químicamente como agentes inmunosupresores . Además, los anticuerpos monoclonales receptores anti-IL-2 tales como Basiliximab y Daclizumab se han usado clínicamente como agentes inmunosupresores.
Las células B son uno de los subconjuntos principales de linfocitos, junto con las células T, y son células que es un actor principal de la inmunidad humoral. Se sabe que la inmunidad humoral desempeña una función ext emadamente importante en prevenir infección de patógenos o similar pero en enfermedades autoinmunes tal como artritis reumatoide y similar, se presenta activación anormal de la inmunidad humoral, que se implica profundamente en la patogénesis. De hecho, un anticuerpo anti-CD20, Rituximab, se ha usado clínicamente como un fármaco para tratar artritis reumatoide.
Como el compuesto que tiene una acción inhibidora de PI3K, por ejemplo, se han reportado los compuestos de las fórmulas (A-l) (Documento de Patente 1), la fórmula (A-2) (Documento de Patente 2) , la fórmula (A-3) (Documento de Patente 3), la fórmula (B-l) (Documento de Patente 4), la fórmula (B-2) (Documento de Patente 5), la fórmula (B-3) (Documento de Patente 6), la fórmula (C) (Documento de Patente 7), la fórmula (D-l) (Documento de Patente 8) , la fórmula (D-2) (Documento de Patente 9), la fórmula (E-l) (Documento de Patente 10), la fórmula (E-2) (Documento de Patente 11), la fórmula (E-3) (Documento de Patente 12) , la fórmula (F) (Documento de Patente 13), la fórmula (G) (Documento de Patente 14) , la fórmula (H) (Documento de Patente y Documento no de Patente 1) , la fórmula (J) (Documento de Patente 16), y la fórmula (K) (Documento de Patente 17) descritos en lo anterior. Sin embargo, el compuesto de la fórmula (I) de la presente solicitud como se describe posteriormente es diferente en la estructura del grupo R1 de la fórmula (I) de los compuestos de las fórmulas (A-l) a (E-3) , (H) , y (K) . Es diferente en estructura de los compuestos de las fórmulas (F) y (G) , en que tiene un grupo bencimidazol il - 1 - ilo . Como el grupo R2 de la fórmula (J) , se ha descrito un grupo heteroarilo, pero no existe descripción específica del grupo bencimidazolil-1-ilo, y no existe descripción del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención en el Documento de Patente 16. Adicionalmente , no existe descripción de una acción inhibidora selectiva de PI3K5 en ningún documento. (en donde R2 en las fórmulas (A-l) a (E-3) representa fluorometilo o similar. R1 y R2 en la fórmula (F) se combinan entre sí para formar un grupo morfolino no sustituido o sustituido junto con N al cual se unen, X representa un enlace o similar, y R3 representa un grupo indolilo no sustituido o sustituido. R2 en la fórmula (G) representa un grupo indol-4-ilo sustituido en la posición 5 o 6. R3 en la fórmula (H) representa un grupo difluorometilo o similar, y R6 representa un grupo morfolino que puede estar sustituido, o similar. En la fórmula (J) , Y1 y Y2 representan N, CH, o similar, X representa NR4CR6R7 o similar, R1 representa un grupo heterocíclico o similar, y R2 representa un grupo heteroarilo o similar. En la fórmula (K) , X, Y, y Z representan N o CH, con la condición de que por lo menos dos de X, Y, y Z representen N, R1 representa heteroarilo o similar, R2 representa un heterociclo o similar, Q representa un enlace, azetidinilen-4-amino, o similar, T representa -C(O)-, -C(=S)-, o -S(0)2-, y R5 representa halógeno o -0-S(0)2-R7. Para los otros símbolos, se puede hacer referencia a la publicación) .
Se ha reportado que los compuestos de la fórmula (L-l) (Documento de Patente 18) , la fórmula (L-2) (Documento de Patente 19) , la fórmula (L-3) (Documento de Patente 20) , la fórmula 15 (L-4) (Documento de Patente 21) , y la fórmula (L-5) (Documento de Patente 22) descritos posteriormente tienen una actividad anti-tumor. Además, en el Documento no de Patente 2, se ha sugerido que un compuesto de amina secundario de la fórmula (M) tiene una acción inhibidora Lck y una acción inhibidora de producción de IL-2, y se aplica para enfermedades autoinmunes y reacción de rechazo en el trasplante de órganos . Sin embargo, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención tiene esencialmente un grupo difluorometilo, que es diferente en estructura de los compuestos de las fórmulas (L-1) , (L-2) , y (M) . También es diferente en la estructura del grupo R1 de la fórmula (I) de los compuestos de las fórmulas (L-3) y (L-5) . Además, es diferente en la estructura del sustituyente en un anillo de bencimidazol del compuesto de la fórmula (L-4) . Además, no existe descripción de una acción inhibidora selectiva de PI3K5 en ninguna literatura. (en la fórmula (L-l) , tanto X como Y representan N, o uno de X e Y representa N y otro representa CR7, y R6 representa H o alquilo de Ci-6; en la fórmula (L-2) , ambos de X e Y representa N, o uno de X e Y representa N y el otro representa CR3, y R1 representa un grupo morfolino o similar; en la fórmula (L-3) , X representa N o CH, R1 representa CHnF3-n (n es 1 o 2) , y R2 representa morfolino que puede estar sustituido, o similar; en la fórmula (L-4) , X representa N o CH, y R1 representa halógeno o un grupo hidroxilo; en la fórmula (L-5) , X representa N o CH, R1 representa un grupo morfolino que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo Ci-6, e Y representa alquilo de Ci-6; y en la fórmula (M) , R1 representa un grupo morfolino o similar. Para los otros símbolos, se puede hacer referencia a la publicación) .
Adicionalmente, un derivado de quinazolin-4-ona (Documentos de Patentes 23 a 25) se ha reportado como un inhibidor selectivo de ??3?d, y se indica su utilidad en la inflamación, enfermedades inmunes o tumores hematológicos (leucemia y similar) . Como otros inhibidores selectivos de ??3?d, un derivado de tiazolilurea (Documento de Patente 26) se ha reportado junto con su utilidad en la inflamación, enfermedades inmunes o similares.
Adicionalmente, la invención se refiere a un derivado de triazina o pirimidina que tiene una acción inhibidora selectiva de ??3?d, que es una invención en la técnica previa por los presentes inventores, se ha descrito después de la fecha de prioridad de la presente solicitud (Documento de Patente 27) . El compuesto de la presente invención es diferente en la estructura del grupo R1 en la fórmula (I) del compuesto descrito en la solicitud previa. Técnica Relacionada Documentos de Patentes [Documento de Patente 1] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032027 [Documento de Patente 2] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032077 [Documento de Patente 3] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032086 [Documento de Patente 4] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032028 [Documento de Patente 5] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032036 [Documento de Patente 6] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032041 [Documento de Patente 7] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032033 [Documento de Patente 8] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032060 [Documento de Patente 9] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032064 [Documento de Patente 10] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032072 [Documento de Patente 11] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032089 [Documento de Patente 12] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/032091 [Documento de Patente 13] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2007/042810 [Documento de Patente 14] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/125839 [Documento de Patente 15] Especificacion de Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 1864665 [Documento de Patente 16] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2009/0077.51 [Documento de Patente 17] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2009/120094 [Documento de Patente 18] Especificación de Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 1020462 [Documento de Patente 19] Publicación Internacional WO 00/43385 [Documento de Patente 20] Panfleto de Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 1389617 [Documento de Patente 21] Panfleto de la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 1557415 [Documento de Patente 22] Panfleto de la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 1741714 [Documento de Patente 23] Panfleto de la Publicación Internacional WO 01/81346 [Documento de Patente 24] Panfleto de la Publicación Internacional WO 03/035075 [Documento de Patente 25] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2005/113556 [Documento de Patente 26] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2008/000421 [Documento de Patente 27] Panfleto de la Publicación Internacional WO 2010/092962 5 Non-Documento de Patentes [Documento no de Patente 1] Journal of the National Cáncer Institute, 2006, Vol . 98, p. 545-556 [Documento no de Patente 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, Vol. 16, 10 p. 5973-5977 Breve Descripción de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención Se proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica que tiene una acción inhibidora de ??3?d, en particular, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergias, enfermedades autoinmunes, y tumores hematológicos , y un compuesto heterocíclico que es útil como un ingrediente activo de la composición farmacéutica.
Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores han estudiado extensivamente una acción inhibidora selectiva de ??3?d y/o una acción inhibidora de producción de IL-2 y/o una acción inhibidora de proliferación de células B (incluyendo una acción inhibidora de activación) , y como resultado, han descubierto que un derivado de triazina o pirimidina novedoso tiene una excelente acción inhibidora selectiva de ??3?d y/o acción inhibidora de producción de IL-2 y/o acción inhibidora de proliferación de células B (incluyendo una acción inhibidora de activación) , y puede ser un agente para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, para completar de esta manera la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo y un excipiente. (en donde A1, A2 y A3 son los mismos como o diferentes entre sí y son CH o N, con la condición de que por lo menos dos de A1 a A3 sean N, B's son los mismos como o diferentes entre sí y son CR3 o N, con la condición de que por lo menos tres de cuatro B's sean CR3, R1 es -NH-alquileno inferior -C(0)-OH o -iZ-L^-Y, R2's son los mismos como o diferentes entre sí y son halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -CN, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de, -OH, -O-alquilo inferior, y -CN, n es un número entero de 0 a 8, R3's son. los mismos como o diferentes entre sí y son H, -O-alquilo inferior, ciano, -N(R4)2, -C(0)-0H, -C(0)-0-alquilo inferior, -C (O) - (R4) 2, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -N(R4)2, -C(0)-OH, -C (O) -O-alquilo inferior, -C (O) -N (R4) 2, y halógeno, R,s son los mismos como o diferentes entre sí y son H, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, cicloalquilo, y fenilo, L1 es -alquinileno inferior-, -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -O-, -S-, o -S(0)m-, m's son los mismos como o diferentes entre sí y son 1 o 2, L2 es un enlace, -ALQ-X2- , -ALQ-NR6-C (0) - , -ALQ-NR6-C(0)-0-ALQ-, -ALQ-S(0)m- X1-, o -ALQ-C (0) -X2- , ALQ's son los mismos como o diferentes entre sí y son alquileno inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, cicloalquilo, y fenilo, X1 es un enlace, -MR6-, o -NR6-ALQ- , X2's son los mismos como o diferentes entre sí y son un enlace, -NR6- , -NR6-ALQ-, -0-, -S-, -NR6-ALQ-0-, -NR6-ALQ-C(O) -NR6-, o -NR6-ALQ-C(0) -, R5,s son los mismos como o diferentes entre sí y son -R4, alquenilo inferior, o cicloalquilo, R,s son los mismos como o diferentes entre sí y son H, cicloalquilo, fenilo, un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, -N(R4)2, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático, Y es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2 y -C (O) - (alquilo inferior) 2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un Grupo DI, arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, un heterociclo aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, el Grupo Di consiste de: (1) halógeno, (2) -0-R8, (3) -S-R8, (4) -CN, (5) -N02, (6) -NR4R7, en el cual R7 es -R8, -C(0)-R8, -C(0)-C(0)-N(R8)2, -C(0)-0-R8,' y -S(0)2-R8, (7) -C(0)-R8, (8) -S(0)2-R8 y -S(0)2-N(R8)2, (9) -C(0)-0-R8, (10) -C(O) -N(R8)2, (11) -C(0) -C(0) -N(R8)2/ (12) -0-C(0)-R8, -O-C(O) -NH-C(=NH) -NH2, y -O-C(O)- N(R8)2, (13) -L3-cicloalquilo, -L3-arilo, -L3-heterociclo aromático, y -L-heterociclo no aromático, en el cual el cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático, y heterociclo no aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -CN, halógeno, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C(0) -N(R6)2, -N (R6) - C(0)-0-R6, -S (O) 2-alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático; oxo; cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático, y un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno; y los sustituyentes de (1) a (12), (14) oxo, y (15) alquilo inferior, -O-alquilo inferior, y alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes descritos en (1) a (14), L3's son los mismos como o diferentes entre sí y son -un enlace, -O-, -S-, -NR3- , -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -C(0)-NR5-, -S(0)m-, -ALQ-, -0-ALQ-, -ALQ-0- , -0-ALQ-O-, -S-ALQ- , -ALQ-S-, -ALQ-S(0)m-, -S(0)m-ALQ-, -NR5-ALQ-, -ALQ-NR5-, -C(0)-NR5-ALQ- , -C(0) -NR5-ALQ-C(0) -, -C (0) -NR5-ALQ-0-ALQ- , -NR5-C(0)-ALQ-, -NR5-C (0) -ALQ- C(0)-, -NR5-C (0) -ALQ-O-ALQ- , -ALQ-C(0)-NR5-, -ALQ-NR5-C (O) - , -C(0)-0-, -ALQ-C (O) -O- , -C(0)-0-ALQ- , -C(0)-ALQ-, -ALQ-C (O) - , -NR5-C (O) -ALQ-NR5- , o -C(O)-, R8's son los mismos como o diferentes entre sí y son H; cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -CN, y halógeno; -R9 o -ALQ-L4-R9, en el cual R9 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) 2 , -N (R6) -C (O) -0-R6 , -cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático, y L4 es -C(0)-, -C(0)-NR5-, -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -NR5-C(0) -0-, -0-, -S-, o -S(0)m-, con la condición de que en caso donde R1 tenga la siguiente fórmula (II), todos de B's son CH, W es NH o 0, B1 es un enlace o alquileno inferior, y B2 es un enlace o alquilo inferior, R es -C (0) - (alquileno inferior sustituido con -NH-C (0) -O-alquilo inferior) -S-alquilo inferior, -C(0)-heterociclo no aromático, -C (0) -alquileno inferior-NH-alquileno inferior- (cicloalquilo que puede estar sustituido con -OH), -C (O) -alquileno inferior-NH- (cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y -OH), -C(0)- alquileno inferior-NH-heterociclo no aromático, -C (0) -alquileno inferior-NH- (alquilo inferior sustituido con -OH), o -C(0)-(cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NH2, -N (alquilo inferior)2, y -NH-C (0) -0-alquilo inferior), o R4 y R10 forman un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, y N, juntos con N a la cual se enlazan y son adicionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado de un Grupo D2, en el cual el Grupo D2 consiste de: (a) -0- (alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (Re) 2, -N(R6)-C(0)- 0-R6, cicloalquilo, y un heterociclo no aromático), -0-(cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno) , y -0- ALQ-L4-R9, (b) -SR8, (c) -N02, (d) -NR^R7, en el cual R7 es -R8, -C(0)-R8, -C(O)-C(0)-N(R8)2, -C(0)-0-R8, y 10 -S(0)2-R8, y R11 es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, cicloalquilo, fenilo, (e) -C(0)-R8, (f) -S(0)2-R8 y -S(0)2-N(R8)2, (g) -C (O) -O- (alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) 2 , - (R6) - C(0)-0-R6, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático), -C (0) -0- (cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno), y -C (O) 0-ALQ-L4-R9 , (h) -C(0) -N(R8)2, (i) -C(0) -C(0) -N(R8)2, (j) -O-C (0) - (alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6 , -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (O) -N (R6) 2 , -N(R6)- C(0)-0-R6, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático), -0-C (0) - (cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno), -0-C(0) -ALQ-L4-R9, -0-C(0)-NH-C(=NH)-NH2, y -0-C (0) -N (R8) 2 , (k) alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de-CN, N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) 2 , -N (R6) -C (0) -0-R6 , -S(0)2- alquilo inferior, cicloalquilo, y fenilo, (1) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno, (m) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno, (n) un heterociclo aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno, y (o) un heterociclo no aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno) .
A menos que se especifique de otra manera, en el caso donde los símbolos de las fórmula químicas en la presente descripción también se usan en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos indican los mismos significados .
Adicionalmente , la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo. Además, la composición farmacéutica incluye una agente para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. En una cierta modalidad, la presente invención se refiere a un agente para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en trasplantes de riñon, hígado, y corazón, en otra modalidad, un agente para prevenir y/o tratar rechazo crónico y rechazo agudo, y en aún otra modalidad, un agente para prevenir y/o tratar rechazo relacionado con anticuerpo.
Adicionalmente , la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, y uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantas de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, y un método para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico, incluyendo administrar a un sujeto una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. En este punto, el "sujeto" es un humano o cualquiera de otros animales en necesidad de prevención o tratamiento del mismo, y en una cierta modalidad, un humano en necesidad de prevención o tratamiento del mismo.
Adicionalmente , la presente invención se refiere a un inhibidor selectivo de ??3?d y/o un inhibidor de producción IL-2 y/o o un inhibidor de proliferación de células B, cada uno de los cuales contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Efectos de la Invención El compuesto de la fórmula (I) tiene una acción inhibidora selectiva de ??3?d y/o una acción inhibidora de producción de IL-2 y/o una acción inhibidora de proliferación de células B (que incluye una acción inhibidora de activación) , y por lo tanto se pueden usar como un agente para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, y tumor hematológico .
Descripción Detallada de la Invención A partir de ahora, la presente invención se describirá en detalle.
El "alquilo inferior" es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que a partir de ahora es simplemente referido como Ci-6) , y ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. En otra modalidad, el alquilo inferior es alquilo de Ci-4, y aun otra modalidad, metilo, etilo, o tere-butilo, y aún además en otras modalidad, metilo.
El "alquenilo inferior" el alquenilo de C2-6 lineal o ramificado, y ejemplos del mismo incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-metilvinilo, l-metil-2-propenilo, 1 , 3-butadienilo, 1, 3-pentadienilo, y similares. En otra modalidad, el alquenilo inferior es alquenilo de C2-4, y en aún otra modalidad, propenilo.
El "alquileno inferior" es un grupo divalente formado por la remoción de cualquier átomo de hidrógeno del "alquilo inferior". Por consiguiente, el "alquilo de C1-6" es alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etilmetileno, metiletileno , dimetiletileno, etiletileno, y similares. En otra modalidad, el alquileno inferior es metileno, etileno, y en aun otras modalidad, metileno.
El "alquenileno inferior" es alquenileno de C2-6 lineal y ramificado y ejemplos del mismo incluyen vinileno, etilideno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, 1 , 3 -butadienileno, 1 , 3 -pentadienileno, y similares. En otra modalidad, el alquenileno inferior es alquenileno de C2-2i Y en aun otra modalidad, propenileno.
El "alquinileno inferior" es alquinileno de C2-6 lineal o ramificado, y ejemplos del mismo incluyen etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, 1,3-butadiinileno, (H, 3-pentadiinileno, y similares. En otra modalidad, el alquinileno inferior es alquinileno de C2-4, y en aun otra modalidad, propinileno.
El "halógeno" es F, Cl, Br, o I, en otra modalidad, F, y en aun otra modalidad, Cl .
El "cicloalquilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado de C3-10, que puede tener un puente y no se puede combinar con un grupo heterocíclico no aromático para formar un anillo espiro. Ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, ciclooctilo, biciclo [3.3.0] octano, hexahidro-1 ' H-spiro-1 , 3-dioxano-2 , 2 ' -pentaleno, 1 , 4 -dioxaspiro [4.5] decano , biciclo [2.2.2] octilo, adamantilo, azaspiro [5.5] undecanilo, octahidrociclopenta [c] pirrol , indanilo, y similares. En otra modalidad, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, octahidropentaleno, biciclo [2.2.2] octilo, o adamantilo, en aun otra modalidad, cicloalquilo de C3-8, en aun otra modalidad adicional, cicloalquilo de C3-6, en aun otra modalidad adicional, ciclohexilo, en aun otra modalidad adicional, octahidropentaleno, y en aun otra modalidad adicional, adamanti1o .
El "arilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico de C6-i4, y ejemplos del mismo incluyen fenilo, naftilo, y similares. En otra modalidad, el arilo es fenilo.
El "heterociclo aromático" es un heterociclo aromático que tiene de 5 a 6 miembros de anillo, que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S como un átomo que constituye un anillo, y se puede fusionar con un anillo de benceno o un heterociclo aromático. Los ejemplos de los mismos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo, indolilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, dibenzo [b, d] furanilo, dibenzo [b, d] tienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, tienopirazilo, 1, 4-benzodioxin-2-ilo, [1 , 2 , 4 ] triazol [4 , 3 -a] piridilo, imidazo [1 , 2 -a] piridilo, y similares. En otra modalidad, el heterociclo aromático es imidazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, o benzotiazolilo.
El "heterociclo no aromático" es un heterociclo no aromático que tiene de 4 a 8 miembros de anillo, que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de 0, M, y S como un átomo que constituye un anillo, que puede tener enlaces no saturados en una parte del anillo y se puede conectar. El heterociclo no aromático se puede fusionar con un anillo de benceno o un heterociclo aromático. Además, el átomo de azufre que es un átomo que constituye un anillo se puede oxidar. Los ejemplos de heterociclo no aromático incluyen azetidinilo, pi'rrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, thiomorfolinilo, quinuclidinilo, 1 , 1-dioxidethiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, oxetanilo, tetrahidrofaranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrothienilo, 4,5-dihidrotiazolilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidrothiopranilo, tetrahidroisoquinolilo, oxazolidinilo, tropano, 3 , 9-diazaspiro [5.5] undecanilo, 2,8-diazaspiro [4.5] decanilo, octahidropirrolo [1, 2-a] irazilo, 5,6,7, 8-tetrahidro-l, 7-naftalidilo, 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazinilo, 1, 3 -benzodioxolilo, cromenilo, 1,4-benzotiazinilo, 4 , 5-dihidro-l, 3-tiazolilo, y similares. En otra modalidad, el heterociclo no aromático es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofaranilo, tetrahidropiranilo, o azepanilo, en aun otra modalidad, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, o azepanilo, en aun otra modalidad adicional, piperidinilo, y en aun otra modalidad adicional, pirrolidinilo .
El "amino cíclico" es un grupo heterocíclico no aromático que tiene un grupo que contiene átomos de nitrógeno y tiene una posición de enlace en el átomo de nitrógeno, entre los "heterociclo no aromáticos" anteriores y puede formar un anillo espiro, y ejemplos específicos de los mismos incluyen pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, azepan-l-ilo, piperazin-l-ilo, 1, 3-oxazolidin-2-ona, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 , 1-dioxidethiomorfolin-4 - ilo, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ilo, l-oxa-3-azaspiro [4.5] decan-2-ona, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, 2-oxa-5-azaspiro [3.4] octano, 2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, y similares. En otra modalidad, el amino cíclico es pirrolidin-l-ilo.
Adicionalmente , el grupo heterocíclico monocíclico en la expresión "R10 y R4 forman un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, y N, junto con N a la cual se enlazan" es un grupo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, S, y N en el "heterociclo aromático" y el "amino cíclico" anteriores .
En la presente descripción, la expresión "que puede estar sustituido" significa sin sustitución o sustitución con 1 a 5 sustituyentes . En una cierta modalidad, es no sustitución o sustituciones con 1 a 3 sustituyentes, en otra modalidad, no sustitución o sustitución con 1 sustituyente , ay en aun otra modalidad, no sustitución. Además, en caso de tener una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser los mismos como o diferentes entre sí.
En una cierta modalidad, el Grupo DI consiste de: (1) halógeno, (2) -OH, (3) -0-alquilo inferior, (4) -CN, (5) -N02, (6) -NR4aR7, en el cual R4a es H o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -0-alquilo inferior, y arilo, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -alquileno inferior- (alquilo inferior) 2, alquenilo inferior, -C (0) -alquileno inferior-NH- (alquilo inferior sustituido con cicloalquilo) , -C (0) -alquileno inferior-NH- (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior), -C (0) 0-alquilo inferior o H, (7) -C (0) -alquilo inferior, (8) -C (0) -alquileno inferior-N (R4) 2 , (9) -C (O) 0-alquilo inferior, (ÍO)-C(O) OH, (11) -C(0) -N(R4)2, (12) -0-C (0) -NH-C (=NH) -NH2, (13) -L5-cicloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterociclo aromático, y -L5-heterociclo no aromático, en el cual el cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, -0-alquilo inferior, y un heterociclo no aromático, -OH, -0-alquilo inferior, -NH2, halógeno, -C (O) 0-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, oxo, -NH-S (O) 2-alquilo inferior, -NH-S (0) 2-cicloalquilo, -NH-C (O) -alquilo inferior, -NR4-C (0) -0- (alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH), -S (0) 2-alquilo inferior, -NH- (alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH) , cicloalquilo que puede estar sustituido con -OH, y un heterociclo no aromático, en el cual L5,s son los mismos como o diferentes entre sí y son un enlace, -0-, -alquileno inferior, -0-alquileno inferior, -0-alquileno inferior-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -C (0) -alquileno inferior-, o -C(0)-; en otra modalidad, el cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, y -0-alquilo inferior, halógeno, -OH, -0-alquilo inferior, -NH-alquileno inferior-0H, -NH2, -NH-C (0) -0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, y -C (O) -0-alquilo inferior; el arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -0-alquilo inferior, y -C (0) -0-alquilo inferior; el heterociclo aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y -NH2; y el heterociclo no aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, -0-alquilo inferior, y un heterociclo no aromático, -NH2, halógeno, -C (0) -0-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, oxo, -NH-S (O) 2-alquilo inferior, -NH- S(0)2-cicloalquilo, -NH-C (O) -alquilo inferior, -NR4-C (O) -O- (alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH), -S (0) 2-alquilo inferior, -NH- (alquilo inferior sustituido con -OH) , cicloalquilo que puede estar sustituido con -OH, y un heterociclo no aromático, (14) oxo, y (15) alquilo inferior, -0-alquilo inferior, y alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes descritos en (1) a (14) anterior.
En otra modalidad, el Grupo DI consiste de: (1) halógeno, (2) -OH, (3) -0-alquilo inferior, (4) -NR4aR7, en el cual R4a representa H o alquilo inferior, R7 representa alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -C (0) -alquileno inferior- (alquilo inferior) 2, -C (O) -alquileno inferior -NH- (alquilo inferior sustituido con cicloalquilo), -C (0) - (cicloalquilo sustituido con -NH2) , -C (0) -alquileno inferior-NH-tetrahidropirano, C (0) -alquileno inferior-N (alquilo inferior)- (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior) o -C(0)-alquileno inferior-NH- (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior) , (5) -C (O) -alquileno inferior -N(R4)2, (6) -C (O) O-alquilo inferior, (7) -L5- (arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -O-alquilo inferior) , (8) -L5- (heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -NH-C (0) -O-alquilo inferior, -NH-C (0) -alquilo inferior, -C (0) -O-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -S (0) 2-alquilo inferior, oxo, y -NH- alquilo inferior) , (9) -L5- (cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y -OH, halógeno, -OH, -0-alquilo inferior, y -C(0)0-alquilo inferior) , y (10) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del sustituyentes descritos en (1) a (9) anteriores.
En aun otra modalidad, el Grupo DI consiste de: (1) -OH, (2) -0-alquilo inferior, (3) -NR4aR7, en el cual R4a representa H o alquilo inferior, R7 representa alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -C (0) - (cicloalquilo sustituido con -NH2) , 4 -C (O) -alquileno inferior-NH-tetrahidropirano, -C (0) -alquileno inferior- (alquilo inferior) - (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior), o -C (O) -alquileno inferior-NH- (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior) , (4) -L5a- (heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -NH-C (0) -0-alquilo inferior, -NH-C (0) -alquilo inferior, -C (0) -0-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, y oxo) , en el cual L5a representa un enlace, -C (0) -alquileno inferior-, o -C(0)-, y (5) -L5b- (cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sus ituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, halógeno, -OH, y -0-alquilo inferior) , en el cual L representa un enlace o -C(0)-.
En aun otra modalidad adicional, el Grupo DI consiste de: (1) -L5a- (heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -NH-C (0) -0-alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, y oxo), en el cual L5a representa un enlace, -C(0)- alquileno inferior-, o -C(0)-, y (2) -C (0) - (cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -OH, y -O-alquilo inferior) .
Ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se muestran a continuación. (1) En una cierta modalidad de A1, A2 y A3, cualquiera de A1, A2 y A3 es CH, en otra modalidad, A1 y A3 son y A2 es CH, y en aun otra modalidad, A2 y A3 son N y A1 es CH.
En una cierta modalidad de B, todo de B's son CR3, en el cual R3 es H, alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, o -O-alquilo inferior, en otra modalidad, R es H o alquilo inferior, en aun otra modalidad, R3 es alquilo inferior, en todavía aun modalidad, R3 es H, en aun otra modalidad adicional, uno de B's es N y los otros son CH, y en aun otra modalidad adicional, todos los de B's son CH. (3) En una cierta modalidad de R1, R1 es -L'-L2-Y. (4) En una cierta modalidad de L1, L1 es -NR5-, NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, o -O-, en otra modalidad, L1 es -NH- , -N (alquilo inferior)-, o -0-, en aun otra modalidad, -NH- o -O-, en aun otra modalidad adicional, -NH- , y en aun otra modalidad adicional, -0- (5) En una cierta modalidad, L2 es un enlace, -ALQ-, -ALQ-S-, -ALQ-S (O) m-X' - , o -ALQ-C (0) -X2- , en el cual X1 es un enlace o -NR6-, X2 es un enlace, -NR6-, -NR6-ALQ-, o -O-, ALQ es alquileno inferior, y R6 es H o alquilo inferior, en otra modalidad, L2 es un enlace, alquileno inferior, o alquileno inferior-C (0) H- , en aun otra modalidad, un enlace o alquileno inferior, en aun otra modalidad adicional, un enlace, en aun otra modalidad adicional, alquileno inferior, y en aun otra modalidad adicional, metileno. (6) En una cierta modalidad, Y es cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, un heterociclo aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo D2 , o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, en otra modalidad, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI o a heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, en aun otra modalidad, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, en aun otra modalidad adicional, un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, en aun otra modalidad adicional, ciclohexilo o amino cíclico, en aun otra modalidad adicional, ciclohexilo, en aun otra modalidad adicional, amino-cíclico, en aun otra modalidad adicional, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, y en aun otra modalidad adicional, pirrolidinilo o azetidinilo. (7) En una cierta modalidad, n es un número entero de 0 o 1 a 2 , y en otra modalidad, 0. (8) En una cierta modalidad, R2's son los mismos como o diferentes entre sí y son alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno. (9) El compuesto o una sal del mismo, que es una combinación de cualquiera de dos o más de las modalidades de (1) a (8) como se describe en lo anterior.
El compuesto o una sal del mismo, que es una combinación de cualquiera de dos o más de las modalidades de (1) a (8) como se describe en lo anterior, también se incluye en la presente invención, como se describe en (9) anterior, y los ejemplos específicos de los mismos también incluyen las siguientes modalidades. (10) El compuesto o una sal del mismo, en donde R1 es -NH-alquileno inferior-C (0) -OH o -L1-L2-Y, L1 es alquinileno inferior -, -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -0-, -S-, o -S(0)m-, m es 1 o 2, L2 es un enlace, -ALQ-X2- , -ALQ-NR6-C(0)-, -ALQ-NR6-C (0) -0-ALQ- , -ALQ-S(0)m- X1-, o -ALQ-C(O)-X2-, ALQ's son los mismos como o diferentes entre sí y son alquileno inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, y cicloalquilo, X1 es un enlace, -NR6-, o -NR6-ALQ-, X2 son los mismos como o diferentes entre sí y son un enlace , -NR6-, -NR6- ALQ-, -0- , -S-, -NR6-ALQ-0- , -NR6-ALQ-C (0) -NR6- , o -NR6-ALQ-C (O) - , R4 ' s con los mismos como o diferentes entre sí y son H, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, y cicloalquilo, R5's son los mismos como o diferentes entre sí y son -R4, alquenilo inferior, o cicloalquilo, R6's son los mismos como o diferentes entre sí y son H, cicloalquilo, heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, -N(R4)2, cicloalquilo, y un heterociclo no aromático, Y es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, N(alquilo inferior)2 y -C (O) - (alquilo inferior)2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del Grupo DI, con la condición de que L2 sea -ALQ-X23-, -ALQ-NR6-C (O) - , -ALQ-NR6-C (O) -0-ALQ- , -ALQ-S (?)p,-?1-, o -ALQ-C(O) -X2- , en el cual en un caso donde X2a es -NR6-, -NR6-ALQ-, -O-, -S-, -NR6-ALQ-0- , -NR6-ALQ-C (O) -NR6- , o -N 6-ALQ-C (O) - , Y es arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI o un heterociclo aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI. (11) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (10), en donde R es -L -L -Y, L e -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, o -0-, en el cual R5 es H o alquilo inferior, L2 es un enlace, -ALQ- , -ALQ-S- , -ALQ-S (0) m-X1- , o -ALQ-C (0) -X2- , en el cual X1 es un enlace o -NR6-, X2 es un enlace, -NR6- , -NR6-ALQ-, o -O-, ALQ es alquileno inferior, R6 es H o alquilo inferior, e Y es cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI . (12) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (11), en donde -L1-L2- es -NH- o -O- . (13) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (12) , en donde B's toso son CH y n es 0. (14) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (13) , en donde A1 y A3 son N y A2 es CH. (15) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (13) , en donde A2 y A3 son N y A1 es CH.
Los ejemplos de los compuestos específicos incluidos en el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo incluyen los siguientes compuestos: {3S) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol - 1 - i 1 ] -2- (morfolin-4 - il ) irimidin- 4 - il } oxi ) ciclohexil] - 2 -oxopirrolidin- 3 - il } carbamato de metilo, {3R) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 - il ) pirimidin- -i 1 } oxi ) ciclohexi 1 ] - 2 -oxopirrol idin- 3 - i 1 } carbamato de metilo, {3R) -1- [trans-4- ( {6- [2- ( difluoromet i1 ) -1H-bencimidazol - 1- il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 - il } oxi ) ciclohexil] -2 -oxopirrolidin-3 - il } carbamato de etilo, [3S)-3-({6-[2- (difluorometil) - lH-bencimidazol - 1-il] -2- (morfol in-4 - il ) irimidin- 4 - il } amino ) pirrol idin- 1 -il] [ (2R) -tetrahidrofuran-2-il] metanona, [3S)-3-({6-[2- (difluorometil) - lH-bencimidazol - 1-il] -2- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4 - il } amino) pirrolidin- 1 -il ] ( tetrahidro- 2H- iran-4 - i 1 ) metanona , {3S) -1- [trans-4- ({4- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol - 1 - il ] -6- (morfol in-4 - i 1 ) pirimidin- 2 -i1 } amino) ciclohexi1 ] -2 -oxopirrol idin- 3 - i 1 } carbama o de metilo, { (3R) -1- [trans-4- ( {4- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol - 1 - i 1 ] -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin- 2 - il } amino) ciclohexi 1 ] - 2 -oxo irrol idin- 3 - i 1 } carbamato de metilo , { (3R) -1- [trans-4- ( {6- [2- (dif luoromet il ) -1H-bencimidazol - 1- il] -2- (morfolin-4 - il ) irimidin- 4 - il } amino) ciclohexi 1 ] - 2 -oxo irrol idin- 3 - i 1 } carbamato de metilo , 1- [ (3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -1 H-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin- 4 - i 1 ) pirimidin- 4 -il } amino) pirrol idin- 1 - il ] -2- ( tetrahidrofuran- 2 -il ) etanona , l-[(3S)-3-({6-[2- (difluorometil) - lH-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfol in-4 - il ) pirimidin- 4 - il } amino) pirrol idin- 1 -il] -2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etanona, l-[(3S)-3-({6-[2- (difluorometil) -1H-bencimidazol - 1 - il ] -2- (morfol in- 4 - i1 ) pirimidin- 4 -il}oxi) azetidin-l-il] -2- ( tetrahidrofuran- 2 -il) etanona, 4- { [3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -1 H-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4 -il} amino) i rol idin- 1 - i 1 ] carbonil }piperidin- 1-carboxilato de metilo, [(3S)-3-({6-[2- (difluorometil) - lH-bencimidazol -1-il] -2- (morfol in-4 - il ) pirimidin-4 - i 1 } oxi ) pirrol idin- 1 -il] (tetrahidrofuran-3-il) metanona, 4-{[3S)-3-({6-[2- (difluorometil) -1H-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin- - il ) irimidin-4 -il } oxi ) pirrol idin- 1 - il ] carbonil } - 1 -metil irrol idin- 2 -ona , 2- (l-acetilpiperidin-4-il) -l- [(3S) -3- ({6- [2-(dif luorometil) - lH-bencimidazol - 1- il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il} amino) irrol idin- 1 - i 1 ] etanona , [(3S)-3- ({6-[2- ( di f luorometil) - lH-bencimidazol -1-il] -2- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4 - il } amino) pirrolidin- 1 -il] ( tet rahidrofuran- 3 - il) metanona, 4-{ [(3S) -3- ({6- [2- (di f luorometil) -1H-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin- 4 - i 1 ) irimidin- 4 il } amino )pirrolidin-l-il] carboni 1 } - 1 -meti lp irrol idin- 2 oria , 1- [(3S)-3-({6-[2- (dif luorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 -il ) irimidin-4-il } amino) pirrol idin- 1 - il ] -2 - (piperidin- 1- il ) etanona , (5S) -5-{ [3- ({6 - [2- (dif luorometil) -1H-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin- 4 -ol ) pirimidin- 4 il}oxi)azetidin-l-il] carbonil jpirrolidin- 2 -ona, (5S)-5-{ [3-({6- [2- (dif luorometil) -1H-bencimidazol - 1- il] -2- (morfolin-4 -il) pirimidin-4-il } amino) azetidin-l-il] carbonil Jpirrolidin- 2-ona, 2- (l-acetilpiperidin-4-il) -1- [3- ({6- [2- (dif luorometil) - lH-bencimidazol - 1 - il ] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il} amino) zetidin-l-il] et nona , [3- ( {6 - [2- (dif luorometil ) - lH-bencimidazol - 1 - i 1 ] 2 - (morfol in-4 -il)pirimidin-4-il} amino) azetidin-l-il ] ( tetrahidrofuran- 3 - i 1 ) metanona , 4-{ [3- ({6- [2- (difluorometil ) - lH-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin- - il ) irimidin-4-il}amino)azetidin-l-il] carbonil } -l-metilpirrolidin-2 -ona, [ (3S) -3- ({6- [2- (difluororaet il ) - lH-bencimidazol -1-il] -2- (morfol in- - il ) irimidin-4 - i 1 } amino ) pirrol idin- 1 -il] [cis-4 - (hidroximetil ) ciclohexil] metanona , y [(3S)-3-({6-[2- (difluorometil ) - lH-bencimidazol -1-il] -2- (morfol in-4 - il ) pirimidin-4 - il } amino ) pirrol idin- 1-il] [trans-4 - (hidroximet il ) ciclohexil] metanona , y sales de los mismos .
El compuesto de la fórmula (I) puede existir en la forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de sustituyentes . En la presente descripción, el compuesto de la fórmula (I) se describirá en solamente una forma de isómero, todavía la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de la fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos basados en los mismos. La presente invención incluye tanto una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de un compuesto de la fórmula (I) o una mezcla del mismo Por otra parte, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) . El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similar a través de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog . Med., 5, 2157-2161 (1985) and "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol . 7, Molecular Design, 163-198.
Adicionalmente , la sal del compuesto de la fórmula (I) puede formar una sal de adición ácida o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes , y tales sales incluyen en la presente invención siempre y cuando sean sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición ácidas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico , ácido ditoluoi 1tartárico , ácido cítrico, ácido metanesulfónico , ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico , ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio, o bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, sales con varios aminoácidos tal como acet ileucina , y derivados de aminoácido, así como también sales de amonio.
Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias polimórficas cristalinas del compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con varios isótopos radioactivos o no radioactivos.
El "inhibidor selectivo de ??3?d" significa un inhibidor que muestra una actividad potente, en la cual la actividad inhibidora de ??3?d es 10 veces o más, en otras modalidades, 30 veces o más, y en aun otra modalidad, 100 veces o más que la actividad inhibidora de PI3KOÍ en términos del valor CI50.
(Métodos de Preparación) El compuesto de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar al aplicar varios métodos de síntesis conocidos sobre la base de las características derivadas de su estructura esquelética o el tipo de sustituyentes . Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado (un grupo que se puede convertir fácilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa del material de partida a un intermediario puede ser efectiva dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. Ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo, y tal grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en Greene and Wuts, "Protective Grupos in Organic Synthesis 3ra edición, 1999)", que se pueden seleccionar y usar como sea apropiado, dependiendo de las condiciones de reacción. En tal método, después de la introducción del grupo protector y una reacción subsecuente, el grupo protector se puede remover, si es necesario para obtener un compuesto deseado.
Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) se puede preparar al introducir un grupo específico en la etapa de un material de partida a un intermediario, o al llevar a cabo la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I), como en el caso del grupo protector mencionados en lo anterior. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, tal como esterificación ordinaria, amidación, deshidratación, y similares .
A continuación se describirán, los métodos de preparación representativos para el compuesto de la fórmula (I) . Cada uno de los procesos de producción también se pueden llevar a cabo con referencia a las referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestran a continuación.
(Proceso de Producción 1) (en donde X representa un grupo saliente, R21 representa -NH-alquileno inferior-C (O) -OH o -L1-L2-Y, y L1 representa -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -O-, -S-, o -S(0)m-. Lo mismo aplicará a partir de ahora) .
El compuesto (1-1) de la presente invención se puede obtener mediante la reacción de sustitución de ipso del compuesto (1) con, por ejemplo, -L1-L2-Y.
Los ejemplos del grupo saliente X incluyen grupos halógeno, metilsulfinilo, metilsulfonilo, y similares.
La presente reacción se lleva a cabo al usar el compuesto (1) y, por ejemplo, un compuesto -L1-L2-Y en cantidades equivalente, o cualquiera de las mismas en una cantidad en exceso, y al agitar una mezcla del mismo en un solvente que es inerte a la reacción, o en ausencia de un solvente, en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, preferiblemente de 0°C a 100°C, usualmente durante 0.1 horas a 5 días. Los ejemplos del solvente usados en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N- dimetilformamida , ?,?-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Es preferible en algunos casos para el progreso fácil de la reacción usar bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio y similares. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso fácil de la reacción para llevar a cabo la reacción al calentar la mezcla de reacción mediante irradiación de microondas.
[Documentos] S. R. Sandler y W. Karo, Organic Functional Grupo Preparations" , 2na edición, Vol . 1, Academic Press Inc., 1991 "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5ta Edición) (Vol. 14)", editada por The Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005 (Proceso de Producción 2) mediante la reacción de un compuesto (2) y un compuesto ß) . Las condiciones de reacción son las mismas como en el Proceso de Producción 1.
(Proceso de Producción 3) (en donde L representa -alquileno inferior) .
El compuesto (1-3) de la presente invención se puede obtener mediante una reacción de acoplamiento de Sonogashira de un compuesto (4) y un derivado de alquino terminal .
Los ejemplos del grupo saliente X incluye halógeno, y similar.
La presente reacción se lleva a cabo al usar el compuesto (4) y el derivado de alquino terminal en cantidades equivalentes, o cualquiera de las mismas en una cantidad en exceso, y agitar una mezcla del mismo en un solvente que es inerte a la reacción, bajo la condición de temperatura que varía de temperatura ambiente al calentamiento y reflujo, usualmente durante 0.1 horas a 5 días, en presencia de una base y un catalizador de paladio. La presente reacción se lleva a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de gas inerte. Los ejemplos del solvente usado en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, 2 -propanol, butanol, y similares, N, N-dimetilformamida, dimetilosulfóxido, y un solvente mezclado de los mismos. Como la base, bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, y similares son preferibles. Como el catalizador de paladio, tetraquis (trifenilofosfina) aladio, diclorobis (trifenilofosfina) paladio, cloruro de paladio-1 , 1 ' -bis (difenilofosfino) ferroceno, y similares son preferidos. Además, puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso fácil de la reacción calentar la mezcla de reacción mediante irradiación de microondas.
[Documentos] "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", editada por A. d. Meijere y F. Diederich, Vol . 1, VCH Publishers Inc., 1997 "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5ta Edición)", editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 13 (2005) (Maruzen) Varios sustituyentes en R1 en el compuesto de la fórmula (I) se pueden convertir fácilmente en otros grupos funcionales al usar el compuesto de la fórmula (I) como un material de partida por medio de las reacciones descritas en los Ejemplos como se describe posteriormente, las reacciones evidentes para una persona experta en la técnica, o métodos modificados de las mismas. Por ejemplo, las etapas se pueden emplear usualmente por una persona experta en la técnica, tal como O-alquilación, N-alquilación, oxidación, reducción, alquilación reductora, formación de anillos, hidrólisis, amidación, acilación, desprotección, epoxilación, y similares se pueden combinar y llevar a cabo arbitrariamente.
(Preparación del Compuesto de Partida) En el método de preparación anterior, el compuesto de partida se puede preparar al usar cualquiera de, por ejemplo, los métodos posteriores, los métodos descritos en los ejemplos de preparación como se describe posteriormente, métodos conocidos, o métodos modificados de los mismos.
(Síntesis del Material de Partida 1) El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (9), en el cual X es -S (0) m-metilo en (1) que es el compuesto de partida en el Proceso de Producción 1.
Un compuesto (7) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto (5) con un compuesto (6) .
La condición de reacción es la misma como un Proceso de Producción 1.
Un compuesto (8) se puede obtener mediante la reacción del compuesto (7) con el compuesto (3) .
La condición de reacción es la misma como en el Proceso de Producción 1.
Un compuesto (9) se puede obtener mediante la reacción de oxidación del compuesto (8) .
La presente reacción se puede llevar a cabo al usar el compuesto (9) en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, en un intervalo de enfriamiento a calentamiento. Como el solvente, solventes tales como hidrocarburos aromáticos e hidrocarburos halogenados se pueden usar individualmente o en una mezcla de dos o más clases de los mismos. Los ejemplos del oxidante incluyen ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, y una solución de peróxido de hidrógeno.
(Síntesis del Material de Partida 2) (12) (13) El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (13), en el cual X es -S (0) m-metilo y R1 es R21, en (2) que es el compuesto de partida en Proceso de Producción 2.
Un compuesto (11) se puede obtener mediante la reacción del compuesto (10) con el compuesto (6) .
Las condiciones de reacción son las mismas como en el Proceso de Producción 1.
Un compuesto (12) se puede obtener mediante la reacción de sustitución de ipso del compuesto (10) con, por ejemplo, -L1-L2-Y.
Las condiciones de reacción son las mismas como en el Proceso de Producción 1.
Un compuesto (13) se puede obtener mediante la reacción de oxidación del compuesto (12) .
Las condiciones de reacción son las mismas como en la reacción de oxidación descrita en la Síntesis del Material de Partida 1.
Otros compuestos de partida (1) , (2) , y (4) se pueden preparar, mediante, por ejemplo, los métodos descritos en los siguientes documentos: O2002/088112 , EP1389617, WO2008/032033 , WO2008/032036 , WO2008/032041 , o WO2008/032060.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden aislar y purificar como sus compuestos libres, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) se pueden preparar al llevar a cabo el tratamiento de una reacción formadora de sal convencional.
El aislamiento y purificación se llevan a cabo al emplear operaciones químicas ordinarias tales como extracción, cristalización fraccional, varios tipos de cromatografía fraccional y similares.
Se pueden preparar varios isómeros al seleccionar un compuesto de partida apropiado o separado al usar la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden obtener por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de racematos (por ejemplo, cristalización fraccional para inducir sales de diastereómeros con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral o similar, y otros) y además, los isómeros también se pueden preparar de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) se confirmó por las pruebas mostradas a continuación. 1. Actividad Inhibidora de la Enzima ??3?d Para el experimento, se usaron un equipo de ensayo PI3-Cinasa HTRF (Millipore Corporation, Catálogo No. 33-016) y una enzima ??3?d humana (Millipore Corporation, Catálogo No. 14-604) . El método de medición fue de acuerdo con las instrucciones adjuntas. La descripción general del mismo es como sigue. ??3?d (10 ng/cavidad) , fosfatidilinositol-4 , 5-bisfosfato (10 µ?) , ATP (30 µ?) , y el compuesto de prueba se mezclaron en una placa de 384 cavidades (20 uL totales) , y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. EDTA y fosfatidilinositol-3 , 4 , 5-trifosfato biotinilado se agregaron al mismo para detener la reacción. Después, un anticuerpo anti-GST etiquetado con Eruopio, un dominio GRP1 PH de enlace GST, y una estreptavidina-APC se agregaron al mismo, seguido por incubación durante la noche. Se midió una relación HTRF usando un lector de placas HTRF. Se calculó el valor CI50 del compuesto, tomando la velocidad de inhibición sin la adición de la enzima como 100% y la velocidad de inhibición sin adición del compuesto de prueba y con la adición de una enzima como 0%, por medio de un método logístico. 2. Actividad Inhibidora de la Enzima PI3Ka La PI3Ka humana (12 pg/cavidad, Millipore Corporation, Catálogo No. 14-602), fosfatidilinositol (0.2 pg/cavidad) , y el compuesto de prueba se mezclaron en una placa de 384 cavidades en una solución amortiguadora de reacción (Hepes 50 mM, NaCl 10 mM, MgCl210 m , EGTA 2 mM, DTT 2 mM, pH 7.3) (10 µ? totales), y se incubaron a 37°C durante 3 horas. Después de la reacción, 10 ih de un reactivo de Cinasa-Glo Plus (Promega, No. de Catalogo V3772) se agregaron al mismo, y se midió una luminiscencia con un luminómetro. Se calculó el valor CI50 del compuesto, tomando la velocidad de inhibición sin la adición de la enzima como 100% y la velocidad de inhibición sin la adición del compuesto de prueba como 0%, por un método logístico.
Los resultados de los valores CI50 (nM) de varios compuestos representativos se muestran en la Tabla 1. En la Tabla, Ej representa el Compuesto de Ejemplo No. cComo se describe posteriormente de los compuestos de prueba.
Tabla i 3. Prueba de Inhibición de Producción de IL-2 in vivo en Rata Para el experimento, se usaron ratas LEW/CrlCrlj macho (Charles River Laboratories, Japón, Inc.) (6 semanas de edad, peso corporal de 130 a 180 g) . El compuesto de prueba se suspendió en un solución de metil celulosa al 0.5% y se administró oralmente en 5 mL/kg. La producción de IL-2 se indujo mediante la inyección en la vena de la cola de Concanavalin A (Funakoshi Corporation, Catálogo No. L-1000) en una dosis de 15 mg/kg.
La prueba se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo mostrado enseguida. En 2 horas o 16 horas antes de la administración de Concanavalin A, el compuesto de prueba se administró oralmente a las ratas. En 3 horas después de la administración de Concanavalin A, se recolectó la sangre. La concentración de IL-2 en la sangre se cuantificó utilizando un equipo ELISA (R&D Systems, Inc., Catálogo No. DY502E) . Una tasa de inhibición se calculó de la cantidad de IL-2 producida en un grupo administrado con el compuesto de prueba con respecto a la cantidad de la IL-2 producida en un grupo de control administrado con un vehículo.
Como un resultado, se confirmó que cuando los compuestos de prueba (10 mg/kg) se administraron, por ejemplo, 2 horas antes de la administración de Concanavalin A, los diversos compuestos representativos de los Ejemplos 10, 29, 33, 34, 37, 43-1 y A4 exhibieron actividades inhibidoras de 77%, 51%, 75%, 72%, 81%, 73% y 58%, respectivamente y tuvieron excelentes actividades inhibidoras de producción de IL-2. 4. Prueba de Inhibición de Proliferación de Células B en Ratas Células del bazo (l.OxlO5 células/cavidad) preparadas de ratas LEW/CrlCrlj macho (Charles River Laboratories, Japón, Inc.), IgM anti-rata de fragmento F(ab')2 de ratón (3 µg/cavidad, SouthernBiotech Associates, Inc., Catálogo No. 3082-14) y el compuesto de prueba disuelto en DMSO (concentración de DMSO final al 0.1%) se mezclaron en una placa de 96 cavidades usando un medio de cultivo de RPMI-1640 que contiene FCS al 10% (total 200 µ?) . Se cultivaron en una incubadora con C02 durante 48 horas y [3H] timidina (925 GBq/mmol, Moravek Biochemicals , Inc., Catálogo No. MT6038) se adicionó al mismo en 0.037 MBq/cavidad en 4 horas antes de la terminación del cultivo. Las células se recolectaron en un filtro de vidrio GF/C usando un recolector de células, y una radioactividad sobre el filtro se midió utilizando un contador de centelleo líquido. El valor de IC50 del compuesto se calculó, al tomar la dpm (desintegración por minuto) sin la adición de IgM como una tasa de inhibición de 100% y la dpm sin la adición del compuesto de prueba como una tasa de inhibición de 0%, mediante un método logístico.
Los resultados de varios compuestos representativos Como se muestra en las pruebas anteriores, se confirmó que varios compuestos representativos tienen excelente acción inhibidora selectiva de ??3?d excelente y/o acción inhibidora de la producción de IL-2 y acción inhibidora de la proliferación de células B (que incluye una acción inhibidora de activación) . Por consiguiente, el compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar como un agente para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y/o tumor hematológico .
Además, puesto que el compuesto de la fórmula (I) es un inhibidor de ??3?d que tiene una acción inhibidora de ??3?d significantemente potente que una acción inhibidora de PI3Ka, este puede ser un agente inmunosupresor excelente que no causa resistencia a la insulina en base a la acción inhibidora de PI3K .
Los diversos tipos de órganos incluyen el riñon, hígado y corazón. La reacción de rechazo en el trasplante de órganos involucra el rechazo agudo y el rechazo crónico, y su mecanismo se clasifica grandemente en el rechazo relacionado con anticuerpo y el rechazo relacionado con células B. El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo es particularmente útil, como un agente para prevenir y/o tratar el rechazo relacionado con el anticuerpo.
Una composición farmacéutica que contiene uno o dos o más clases del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo se puede preparar al utilizar excipientes que son usualmente útiles en la técnica, es decir, excipientes para preparaciones farmacéuticas, portadores para preparaciones farmacéuticas y los similares de acuerdo con los métodos usualmente utilizados.
La administración se puede realizar ya sea mediante la administración oral por la vía de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones o los similares, o la administración parenteral, tal como el uso de inyecciones tales como inyecciones intraarticulares , intravenosas e intramusculares, supositorios, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, preparaciones líquidas transdérmicas , ungüentos, parches transdérmicos , preparaciones líquidas transmucosales , parches transmucosales , inhaladores y los similares .
La composición sólida para uso en la administración oral se utiliza en la forma de tabletas, polvos, gránulos o los similares. En tal composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y/o aluminometasilicato de magnesio. En un método ordinario, la composición puede contener aditivos inactivos, tal como un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente desintegrante tal como carboximetil almidón de sodio, un estabilizador, o un agente auxiliar de solubilización . Si es necesario, las tabletas o pildoras se pueden recubrir con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento soluble en el tracto gástrico o entérica.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires, o los similares, y también contiene diluyentes inertes generalmente utilizados, por ejemplo, agua purificada y etanol . Además del diluyente inerte, la composición líquida también puede contener agentes auxiliares tal como un agente auxiliar de solubilización, un agente humectante, y un agente de suspensión, edulcorantes, sabores, aromáticos o antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles,. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol , polietilenglicol , aceites de plantas tal como aceite de olivo, alcoholes tal como etanol, Polisorbato 80 (Farmacopea Japonesa) y los similares. Tal composición además puede contener un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un emulsificante, un agente dispersante, un estabilizador o un agente auxiliar de solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mezclado de un bactericida o irradiación. Además, estos también se pueden utilizar al preparar una composición sólida estéril, y al disolver o suspenderla en agua o un solvente estéril para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye ungüentos, emplastos, cremas, jaleas, cataplasmas, rocíos, lociones, gotas para los ojos, y ungüentos para los ojos. Los agentes contienen bases de ungüento generalmente utilizadas, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de las bases de ungüento o las bases de loción incluyen polietilenglicol , propilenglicol , vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol y sesquiolato de sorbitán.
Como los agentes transmucosales tal como un inhalador y un agente trasnasal, aquellos en la forma de un estado sólido, líquido o semi sólido se utilizan, y se pueden preparar de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente ajustador del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente de» espesamiento o los similares se pueden adicionar apropiadamente a los mismos.
Para su administración, se puede utilizar un dispositivo de inhalación apropiado o de soplado. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o rociador conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida. Un inhalador de polvo seco o los similares puede ser de un uso de una sola o múltiple administración, y un polvo seco o una cápsula que contiene polvo se puede utilizar. Alternativamente esto puede estar en una forma tal como un rocío de aerosol presurizado que usa un propelente apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano y dióxido de carbono .
Típicamente, en la administración oral, la dosis diaria es apropiadamente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, de preferencia de 0.1 a 30 mg/kg y más de preferencia de 0.1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrado en una porción o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos veces o más al día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/mg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide apropiadamente en respuesta al caso individual al tomar los síntomas, la edad y el género, y los similares en consideración.
Aunque dependiendo variantemente de las rutas de administración, loas formas de dosificación, los sitios de administración o los tipos de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene 0.01 a 100% en peso, y en cierta modalidad 0.01 a 50% en peso de uno o más clases del compuesto de la fórmula (I) o una sal mismo, que es un ingrediente activo.
El compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar en combinación con varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades, caso en el cual se considera efectivo el compuesto de la fórmula (I) . En tal uso en combinación, los fármacos se pueden administrar de manera simultánea o por separado en sucesión o en intervalos de tiempo deseados. Las formulaciones para administración simultánea pueden estar ya sea en forma mezclada o tener formas separadas .
(Ej emplos) Enseguida en la presente, los métodos de preparación para el compuesto de la fórmula (I) y los compuestos de partida de los mismos serán descritos en más detalle con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no está limitada a los compuestos descritos en los Ejemplos enseguida. Además, los procesos de producción para los compuestos de partida serán cada uno descritos en los Ejemplos de Preparación. Además, los métodos de preparación para el compuesto de la fórmula (I) no se limitan a los métodos de preparación de los Ejemplos específicos mostrados enseguida, sino que el compuesto de la fórmula (I) se puede preparar mediante una combinación de los métodos de preparación o un método que es evidente para una persona experta en la técnica.
Además, las siguientes abreviaciones se pueden utilizar en algunos casos en los Ejemplos de preparación, Ejemplos y Tablas enseguida.
PEx: Ejemplo de Preparación No., Ej : Ejemplo No., Syn: Ejemplo No. preparado por el mismo método, PSyn: Ejemplo de Preparación No. preparado por el mismo método, Estructura: fórmula estructural, DATOS: datos fisicoquímicos , ESI+: valores de m/z en espectroscopia de masas (ESI Ionización, que representa (M+H) + a menos que se especifique de otra manera, NMR1 : d (ppm) en NMR de K en DMS0-d6, NMR2 : d (ppm) en NMR de 1H en CDC13, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), q: cuarteto (espectro), br: línea amplia (espectro) (por ejemplo: br-s) , RT : tiempo de retención (min) en HPLC, [M] en Ejemplos de Preparación y Ejemplos: [mol/L] , SFC preparativa: cromatografía de fluido supercrítico preparativa, DEA: dietilamina.
Además, por ejemplo, una descripción de "26+44" en Syn de las Tablas de Ejemplo indica que la preparación se realiza por el mismo método como en el Ejemplo 26, y subsecuentemente el producto se prepara por el mismo método como en el Ejemplo 44 como un material de partida. Además, en las Tablas de Ejemplo de Preparación, hay, por ejemplo, una descripción de Syn. 87 en la columna PSyn del Ejemplo de Preparación 148, indicando que el Ejemplo de Preparación 148 se prepara por el mismo método como en el Ejemplo 87. En las Tablas de Ejemplo, hay, por ejemplo, una descripción de PSyn. 8 en la columna Syn del Ejemplo 295, indicando que el Ejemplo 295 se prepara por el mismo método como el Ejemplo de Preparación 8. HCl en la fórmula estructural denota clorhidrato y el número antes de HCl denota una relación molar. Por ejemplo, 2HC1 significa diclorhidrato. Además, Me en la fórmula estructural denota un grupo metilo, Et denota un grupo etilo, Ph denota un grupo fenilo, iBu denota un grupo isotubilo, tBu denota un grupo ter-butilo y Boc denota un grupo ter-butoxicarbonilo . El compuesto que tiene "*" en la estructura indica que el compuesto es una sustancia ópticamente activa.
Ejemplo de Preparación 1 A una solución de 4 , 6-dicloro-2- (metilsulfanil) pirimidina (5 g) en N, -dimetilformamida (50 mL) se adicionaron carbonato de potasio (5.3 g) y 2-(difluorometil ) - lH-bencimidazol (3.9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener l-6-cloro-2-(metilsulfanil ) irimidin-4 - il -2 - (difluorometil ) -1H-bencimidazol (5.49 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de Preparación 2 A una solución de l-6-cloro-2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il] -2-difluorometil) -1H-bencimidazol (2.2 g) en N, N-dimetilformamida (11 mL) se adicionaron carbonato de potasio (1.4 g) y morfolina (0.88 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener 2-(difluorometil ) -1-2- (metilsulfanil ) -6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il] - lH-bencimidazol (2.1 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de Preparación 3 A una solución de 2-difluorometil) -1- [2-metilsulfañil ) -6-morfolin-4-il] irimidin-4 - il] -1H-bencimidazol (3 g) en diclorometano (60 mL) se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (75% húmedo) (1.9 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se adicionó una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido por la extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol) para obtener 2-difluorometil) -1-2- (metilsulfinil) -6-morfolin-4-il] pirimidin-4-il] -1H-bencimidazol (2.8 g) como una sustancia amorfa amarilla pálida .
Ejemplo de Preparación 4 A una solución de 2- (difluorometil) -1- [2-(metilsulfañil ) -6-morfolin-4-il] pirimidin-4 - il] -1H-bencimidazol (2.1 g) en diclorometano (21 mL) se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (75% húmedo) (2.7 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se adicionó a una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido por la extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol) para obtener 2-(difluorometil) -1- [2- (metilsulfonil) -6-morfolin-4-il] pirimidin-4 -il] - lH-bencimidazol (2.27 g) como una sustancia amorfa amarilla pálida.
Ejemplo de Preparación 5 A una mezcla de 1- [6-cloro-2- (metilsulfanil ) irimidin-4 -il] -2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol (1 g) y N, N-dimetilacetamida (10 mL) se adicionaron 4- (hidroximetil) iperidin-l-carbamato de ter-butilo (1 g) y carbonato de cesio (3 g) y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, seguido por extracción con hexano-acetato de etilo (1:1) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener 4- [({6- [2-difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2-(metilsulfanil) pirimidin-4 - il }oxi) metil] piperidin-l-carbamato de ter-butilo (680 mg) como una sustancia amorfa blanca.
Ejemplo de Preparación 6 N- (2{ [6-Cloro-2- (metilsulfanil) pirimidin-4 -il] amino} -5-metilfenil) acetamida (270 mg) se disolvió en un solvente mezclado de etanol (2.8 mL) y 1,4-dioxano (2.8 mL) y ácido clorhídrico 6 M (9.6 mL) se adicionó al mismo, seguido por calentamiento y reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento con aire a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 6 a 7 utilizando bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener N1- [6-cloro-2 - (metilsulfañil ) pirimidin-4 -il] -4-metilbenceno- 1 , 2 -diamina (230 mg) .
Ejemplo de Preparación 7 Una mezcla de 2- (metilsulfañil ) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -amina (500 mg) , 2-bromo-l-metil-3-nitrobenceno (1 g) , tris (dibencilidenacetona (dipaladio (0) (202 mg) , (9,9-dimetil-9H-xanten-4 , 5-diil) bis (difenilfosfina) (192 mg) y carbonato de cesio (1.0 g) en tolueno se agitó en un reactor de microondas a 140° durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener N- (2-metil-6-nitrofenil) -2- (metilsulfañil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4-amina (756 mg) como un polvo amarillo .
Ejemplo de Preparación 8 N- (2-Metil-6-nitrofenil) -2- (metilsulfañil ) -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4 -amina (750 mg) se disolvió en etanol (22.5 mL) y hexahidrato de cloruro de hierro (III) (56 mg) y carbón activado (75 mg) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a 80°C. Monohidrato de hidrazina se adicionó gota a gota a lo mismo, seguido por el calentamiento y reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El líquido madre se concentró y el residuo se purificó utilizando la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener 3-metil-N2- [2-metilsulfanil) -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4 - il] benceno-1 , 2-diamina (544 mg) como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 9 A [2S) -1- { [trans-4- ( {6- [- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il }oxi) ciclohexil] amino} -4- (metilsulfanil ) -l-oxobutan-2-il]carbamato de ter-butilo (760 mg) se adicionó yoduro de metilo (3.5 mL) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Yoduro de metilo se evaporó bajo presión reducida para obtener un compuesto deseado yoduro de [ (3S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -4- { [trans-4- ( {6- [2-(difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (mj orfolin-4 -il) pirimidin-4 -il }oxi) ciclohexil] amino} -4-oxobutil] (dimetil) sulfonio (919 mg) .
Ejemplo de Preparación 10 4 , 6 -Dicloro-2 - (metilsulfanil ) irimidina (50 mg) y (2-amino-4-metilfenil) carbamato de ter-butilo (57 mg) se disolvió en dimetilacetamida (250 L) , y N, N-diisopropil etilamina (69 µ???) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a 100°C durante 7 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y agua se adicionó a la misma, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilrhexano) para obtener un compuesto deseado (2-{ [6-cloro-2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il] amino} -4-metilfenil) carbamato de ter-butilo (50 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo de Preparación 11 (2- { [6 -cloro-2- (metilsulfanil ) pirimidin-4 -il] amino} -4 -metilfenil ) carbamato de ter-butilo (8.6 g) se disolvió en 1,4-dioxano (85 mL) y una solución 4 M (56 mL) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de la terminación de la reacción, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y una solución de hidróxido de sodio acuosa 4 M se adicionó a lo mismo. La mezcla se enfrió rápidamente,, se hizo libre y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener N-2-6-cloro-2- (metilsulfanil) pirimidin-4-il] -4-metilbenceno-l, 2-diamina (6 g) como un polvo amarillo .
Ejemplo de Preparación 12 N2- [6-Cloro-2- (metilsulfanil) pirimidin-4 - il] -4-metilbenceno- 1 , 2 -diamina (6 g) y anhídrido difluroacético (7.4 g) se disolvieron en acetonitrilo (60 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de confirmar que el material de partida se ha desaparecido, una solución 4 M (53 mL) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano se adicionó a lo mismo, seguido por la agitación a 100°C durante 10 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y agua se adicionó a lo mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano) para obtener 1- [6-cloro-2- (metilsulfanil) pirimidin-4 -il] -2- (difluorometil) -6-metil-lH-bencimidazol (2.9 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de Preparación 13 (3a' R, 5' s, 6a' S) -5 , 5-Dimetilhexahidro-l ' H-espiro [1 , 3-dioxano-2 , 2 ' -pentalen] -5 ' ol (1.0 g) y lH-isoindol-1 , 3 (2?) -diona (780 mg) y trifenilfosfina (1.39 g) se disolvió en tetrahidrofuran (17 mL) y una solución 2.2 M (2.41 mL) de azodicarbonato de etilo en tetrahidrofurano se adicionó gota a gota a lo mismo a 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 4 horas . A la solución de reacción se adicionó gel de sílice, seguido por la concentración y purificación utilizado la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener 2- [3a'R, 5' r, 6a' S) -5, 5 -dimetilhexahidro-1 ?-espiro [1 , 3 -dioxano-2 , 2-pentalen] -5 ' - il] -1H- isoindol - 1 , 3 (2H) -diona (1.1 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de Preparación 14 A una mezcla de etil-4- (4-cianofenil) -1-piperazina carboxilato (10 g) , borohidruro de sodio (3.4 g) y tetrahidrofurano (50 mL) se adicionó a una mezcla de yodo (9.8 g) y tetrahidrofurano (50 mL) bajo un flujo de gas de nitrógeno mientras que se enfría en hielo, seguido por la agitación a la misma temperatura durante 1 hora, y luego el calentamiento adicional y reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo y una solución de ácido clorhídrico 6 M se adicionó a lo mismo para ajustar el pH a l. La solución de reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos. Después de haberse enfriado, el hidróxido de sodio se adicionó a lo mismo para ajustar el pH a 10, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo en polvo utilizando tetrahidrofurano, acetato de etilo y éter diisopropílico, para obtener etil-4- [4- (aminometil) fenil] -1-piperazina carboxilato (5.2 g) .
Ejemplo de Preparación 15 2- (Difluorometil ) -1- [2- (metilsulfañil) -6-morfolin-4 - il] pirimidin-4 - il] - lH-bencimidazol (2.1 g) se disolvió en cloruro de metileno (21 mL) y ácido m-cloroperbenzoico (75% húmedo) 2.7 g) se adicionó a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 0°C durante 15 minutos. Bicarbonato de sodio acuoso saturado se adicionó a lo mismo, seguido por la extracción con cloruro de metileno. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol) para obtener 2- (difluorometil) -1- [2- (metilsulfonil ) -6-morfolin-4 - il] pirimidin-4 - il] -1H-bencimidazol (2.27 g) como una sustancia amorfa amarilla pálida .
Ejemplo de Preparación 16 A una mezcla de 2- [3a' R, 5 ' r, 6a' S) -5 , 5-Dimetilhexahiro- 1 ?-espiro [1 , 3-dioxano-2 , 2 ' -pentalen] -5 ' - il] -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona (1.1 g) , tetrahidrofurano (22 mL) y etanol (22 mL) se adicionó monohidrato de hidrazina (0.75 mL) , seguido por el calentamiento y reflujo durante 2 horas. La materia insoluble se removió por filtración a través de celite y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se adicionó cloroformo, seguido por el secado sobre sulfato de sodio y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (3a' R, 5' s, 6a' S) -5, 5 -dimetilhexahidro- 1 ' H-espiro [1 , 3-dioxano-2 , 2 ' -pentalen] -5 ' -amina (0.74 g) como un polvo blanco.
Ejemplo de Preparación 17 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecano-3 -carboxilato de bencilo (230 ¾mg) se disolvió en metanol (4.5 mL) y cloruro de metileno (1.5 mL) y acetato de amonio (1.47 g) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Subsecuentemente, triacetoxiborohidruro de sodio (323 mg) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se adicionó bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 9-amino-3-azapiro [ 5.5 ] undecano-2 - carboxi lato de bencilo (255 mg) .
Ejemplo de Preparación 80 Trans-4- (Dibencilamino) ciclohexanol (200 mg) , 2- (3-bromopropoxi) tetrahidro-2H-piran (604 mg) , hidróxido de potasio en polvo (179 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (44 mg) se suspendió en xileno (2 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionó acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se extrajo y se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=100 : 0-80 : 20) para obtener trans-N,N-dibencil-4- [3- (tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) propoxi] ciclohexanamina (174 mg) .
Ejemplo de Preparación 81 trans-N, N-Dibencil-4- [3- (tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) propoxi] ciclohexanamina (170 mi) se disolvió en metanol (1 mL) y una solución 4M (972 µ??) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 3-{ [trans-4- (dibencilamino) ciclohexil] oxi}propan-l-ol (110 mg) Ejemplo de Preparación 82 A 3 -{ trans-4 - (dibencilamino) ciclohexil] oxi }propan-l-ol (110 mg) se adicionaron cloruro de tosilo (60 mg) y piridina (51 µ? bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adicionaron N, -dimetilformamida (1.1 mL) , carbonato de potasio (43 mg) , y pirrolidina (26 µ?^) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se adicionaron acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se extrajo, se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano:etil acetato=90 : 10-70 : 30) para obtener trans-N, -dibencil -4 - [3- (pirrolidin-1-il) propoxi] ciclohexanamina (70 mg) .
Ejemplo de Preparación 83 trans-N, -Dibencil-4- [3- (pirrolidin-1-il) propoxi] ciclohexanamina (115 mg) se disolvió en etanol (2.3 mi) e hidróxido de paladio al 20%/carbono 50% húmedo se adicionó al mismo, seguido por la reducción catalítica a temperatura ambiente durante 4 horas a 3 atm bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración después de la sustitución de nitrógeno y luego se concentró bajo presión reducida para obtener trans-4-[3-(pirrolidin-l-il) propoxi] ciclohexanamina (48 mg(.
Ejemplo de Preparación 84 Fosfonoacetato de trietilo (107 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL) e hidruro de sodio 60% (19 mg) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de (trans-4-formilciclohexil ) carbamato de ter-butilo (90 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se adicionó gota a gota al mismo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etilo y agua se adicionaron al mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=95 : 5-50 : 50) para obtener (2E) -3 - { trans-4 - [ter-butoxicarbonil) amino] ciclohexil }acrilato de etilo (100 mg) .
Ejemplo de Preparación 85 Hidruro de sodio al 60% (394 mg) se suspendió en 1 , 2 -dimetoxietano (20 mL) , y 4 -hidroxibencilcarbamato de ter-butilo (1 g) y 15 -corona-5 -éter (1.09 g) se adicionaron a los mismos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. 4 , 6-Dicloro-2- (metilsulfonil ) pirimidin se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a 80°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego una solución de cloruro de amonio acuoso (50 mL) se adicionó al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=95 : 5-85 : 15) para obtener (4- [ (4 , 6-dicloropirimidin-2-il) oxi] bencil } carbamato de ter-butilo (762 mg) .
Ejemplo de Preparación 86 Una mezcla de 4 , 6-dicloro-2- (metilsulfañil) pirimidina (700 mg) , 2- (difluorometil) -4 -etoxi-lH-bencimidazol (761 mg) , carbonato de potasio (744 mg) , y N, -dimetilformamida (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se adicionaron agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol=100 : 0-80 : 20= para obtener 1- [6-cloro-2 -metilsulfañil) pirimidin-4 -il] -2 -difluorometil) -4-etoxi-lH-bencimidazol (464 mg) (Ejemplo de Preparación 86-1) y 1 , 2 '- [2 -metilsulfañil ) pirimidina- , 6 -diil] bis [2- (difluorometil) -4-etoxi-lH-bencimidazol] . 1 , 1 ' - [2-(Metilsulfañil ) pirimidina-4 ,6-diil]bis [2 -difluorometil ) -4 -etoxi-lH-bencimidazol] se suspendió en acetato de etilo y se calentó. Después de haberse enfriado, la materia insoluble se recolectó por filtración para obtener 1,1'- [2-(metilsulfañil ) pirimidina-4 ,6-diil]bis[2- (didluorometil) -4 -etoxi- lH-bencimidazol] (275 mg) (Ejemplo de Preparación 86-2) .
Ejemplo de Preparación 87 A una mezcla de trans-4- ( {6- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) irimidin-4-il } oxi ) ciclohexanamina (700 mg) y N, -dimetilformamida (7.0 mL) se adicionó N- (ter-butoxicarbonil ) -N-metil-L-metionina (622 mg) , lH-benzotriazol-l-ol (319 mg) , y clorhidrato de N-[3- (dimetilamino) ropil] -N' -etilcarbodiimida, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, agua se adicionó a lo mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=90 : 10-40 : 60 para obtener [ (2S) - 1- { [trans-4 - ( { 6 - [2 - (difluometil) - 1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 - il) pirimidin-4 -il}oxi) ciclohexil] amino} -4- (metilsulfanil) -l-oxobutan-2-il] metilcarbamato de ter-butilo (859 mg) .
Ejemplo de Preparación 88 A una mezcla de metil [ (2S) -1- ( {trans-4- [ (ter-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } amino) -4- (metilsulfanil) -1-oxobutan-2-il] carbamato (1.5 g) , cloruro de metileno (15 mL) y metanol (15 mL) se adicionó yoduro de metil (11.6 mL) se adicionó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y a una mezcla del residuo y dimetilformamida (7.5 mL) se adicionó carbonato de cesio (3.6 g) , seguido por la agitación durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el desecante se removió por filtración, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó etanol, y el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener metil [ (3S) -1- {trans-4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] ciclohexil } -2 -oxopirrolidin-3 - il] carbamato (0.88 g) .
Ejemplo de Preparación 89 A una solución de 1,1' -[2- (metilsulfanil) pirimidina-4 , 6-diil]bis[2- (didlurometil ) -1H-bencimidazol] (2 g) en N, -dimetilacetamida (10 mL) se adicionaron (3S) - 3 - (hidroximetil ) pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (965 mg) y carbonato de cesio (2.1 g) , seguido por la agitación a 60°C durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, a la solución de reacción se adicionó agua con hielo y el sólido precipitado se recolectó por filtración. Después del secado, el material resultante se disolvió en diclorometano y se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=90 : 10-65 :35) para obtener (3S) -3- [ ( { 6- [2-(didluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il}oxi) metil] pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (2.01 g) .
Ejemplo de Preparación 90 Una mezcla de 1- [6-cloro-2-(metilsulfañil) pirimidin-4 - il] -2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol (350 mg) , clorhidrato de metil [3R) -1- (trans-4-aminociclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il] carbamato (344 mg) , carbonato de potasio (178 mg) , N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.1 mL) y N, N-dimetilacetamida (1.75 mL) se agitó a 60°C durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua y acetato de etilo. La materia insoluble se recolectó por filtración, seguido por la extracción con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo y la materia insoluble se combinaron. Acetato de etilo se adicionó a lo mismo y la mezcla se suspendió, se agitó y luego se recolectó por filtración. El material resultante se lavó con agua y se secó para obtener { (3R) -1-[trans-4- ({6- [2- (dirlurometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -2-(metilsulfañil) pirimidin-4 -il }amino) ciclohexil] -2 -oxopirrolidin-3-il}carbamato de metilo (446 mg) .
Ejemplo 1 Una mezcla de 2-difluorometil-1- [2- (metilsulfonil ) -6 -morfolin-4 - il] pirimidin- - il] - lH-bencimidazol (770 mg) , (3S) -3-aminopirrolidina-l-carboxilato (525 mg) , carbonato de potasio (390 mg) y N, -dimetilacetamida (19 mL) se agitó en un reactor de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vació en agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=80:20-50:50) para obtener (3S) -3- ( {4- [2- (difluorometil ) - lH-bencimidazol - 1 - il] -6-morfolin-4-il] irimidin-2 -il } amino) irrolidina- 1-carboxilato de ter-butilo (310 mg) como una sustancia amorfa amarilla pálida.
Ejemplo 22 Una mezcla de 2- (difluorometil) -1- [2- (metilsulfonil) -6-morfolin-4-il] irimidin-4-il] -1H-bencimidazol (100 mg) , l-bencil-3- (metilamino) pirrolidina (93 mg) , carbonato de potasio (50 mg) y N, N-dimetilacetamida (2.5 mL) se agitó en un reactor de microonda a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vació en agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=80 : 20-50 : 50) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano y una solución 4 (61 µL) de cloruro de hidrógeno en 1,3-dioxano se adicionó a lo mismo. Además, éter diisopropílico (10 mL) se adicionó a lo mismo. El polvo resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de N-(l-bencilpirrolidin-3-il) -4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -N-metil-6-morfolin-4-iulpirimidin-2-amina (28 mg) como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 26 A una mezcla de diclorhidrato de 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N- [ (3S) -pirrolidin-3 - il] irimidin-2 -amina (58 mg) y N,N-dimetilformamida (1.2 mL) = se adicionaron fenilacetaldehido (21 mg) , triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg) y ácido acético (0.29 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionó una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=80 : 20-50 : 50 , y luego cloroformo :metanol=100 : 0-80 : 20) para obtener 4- [2-difluorometil) -1H) -bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N- [) 3S) -1- (2-feniletil) pirrolidin-3-il] irimidin-2 -amina (30 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 43 A una solución de 4 - [2 - (didlurometil ) - 1H-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N- (piperidin-4 -ilmetil ) pirimidin-2 -amina (400 mg) en 1 , 2 -dicloroetano (8 mL) se adicionó 4 -fluorociclohexanona (210 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsecuentemente triacetoxiborohidruro de sodio (382 mg) se adicionó a lo mismo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionó una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducid y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo) 70 : 30-40 : 60) para obtener dos tipos de compuestos enseguida, cada uno como un polvo blanco: 4- [2- (Difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -N- { [-trans-4 - fluorociclohexil ) piperidin-4 - il] metil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2 -amina (109 mg) .
El valor Rf en la TLC de gel de sílice de amino (Hexano : acetato de etilo=50:50) del presente compuesto fue 0.35. 4- [2- (Difluromeril) -lH-bencimidazol-l-il] -N-{ [1-(cis-4 - fluorociclohexil ) piperidin-4 - il] metil } -6 (morfolin-4 -il) pirimidin-2-amina (87 mg) .
El valor Rf en la TLC de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=50:50) del presente compuesto fue 0.28.
La 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -N-{ [1- (trans-4-fluorociclohexil)piperidin-4-il]metil} -6 (morfolin-4 - il) pirimidin-2 -amina (80 mg) obtenido en lo anterior se disolvió en un solvente mezclado de cloroformo (1.5 mi) y metanol (0.3 mL) y una solución 4 M (0.37 mL) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano se adicionó a lo mismo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se reacción se concentró para obtener diclorhidrato de 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -N- {l- (trans-4-fluorociclohexil ) iperidin-4-il] metil} -6- (morfolin-4 -il ) pirimidin-2 -amina (Ejemplo 43-1, 87 mg) se obtuvo como un polvo blanco.
En la manera similar, 4- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -N- { [1- (cis-4-fluorociclohexil) piperidin-4-il ) metil } -6 - (morfolin-4 - il ) pirimidin-2 -diclorhidrato de amina (Ejemplo 43-2, 70 mg) se obtuvo como un polvo blanco de 4- [2-(difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -N- { [1- (cis-4-fluorociclohexil ) piperidin-4 - il] metil }- 6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (62 mg) obtenida en lo anterior.
Ejemplo 44 A una mezcla de 4- [2- (didlurometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) -N- [ (1-fenilpiperidin-4 -il) metil] irimidin-2-amina (38 mg) , cloroformo (0.75 mL) y metanol (0.35 mL) se adicionó a una solución 4M (0.2 mL) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) -N- [ (l-fenilpiperidin-4-il) metil] pirimidin-2 -amina (43 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 45 A una mezcla de diclorhidrato de 4- [2-(difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] 6-morfolin-4-il-N- [ (3S) -pirrolidin-3-il] pirimidin-2 -amina (75 mg) y ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) se adicionaron bromuro de 2-(dimetilamino) etilo y carbonato de potasio (85 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionaron agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=50:50-0:100), y subsecuentemente cloroformo :metanol=100 : 0-80 : 20) . Las fracciones deseadas se combinan y se concentran bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (0.5 mL) y una solución 4M (80 µ?) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano se adicionó a los mismos. Éter dihisopropílico (10 mi) se adicionó a lo mismo. El polvo resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -N- { (3S) -1- [2- (dimetilamino) etil] pirrolidin-3 - il } -6 -morfolin-4 - ilpirimidin-2 -amina (10 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 52 A una mezcla de 4 - [2 - (difluorometil )- 1H-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N- (piperidin- -ilmetil ) pirimidin-2 -amina (100 mg) y etanol (2 mi) se adicionaron 3 - ( flurometil ) oxirano (19 µ?) y . , N-diisopropil etilamina (79 µ?) y la mezcla se agitó en un reactor de microonda a 120°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice amino (acetato de etilo) para obtener 1- {4- [( {4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) irimidin-2-il } mino) metil [piperidin-1- il } -3 - fluoropropan-2 -ol (81 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 53 A una mezcla de (3S) -3- ( {4- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}amino)pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (300 mg) y 1,4-diozano (3 mL) se adicionó a una solución 4 M (1.5 mL) de cloruro de hidrógeno en l,4dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionó éter diisopropílico (10 mL) . El polvo resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N- [ (3S) -pirrolidin-3-il] piridin-2 -amina (354 mg) como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 54 A una mezcla de 4- ( {4- [2-difluorometil) -1H-bencimidazol - 1-il] -6-morfolin-4 - ilpiridimidin-2 -il}amino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (42 mg) y metanol (0.84 mL) se adicionaron a una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adicionó de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=50:50) para obtener 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N-piperidin-4 - ilpiridimidin-2 -amina (27 mg) como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 66 A una mezcla de 4 - [2 - (difluorometil )- 1H-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4 -il-N-piperidin-4-ilpirimidin-2-amina (18 mg) y N, -dimetilformamida (0.36 mL) se adicionaron N, N-dimetilglicina (4.8 mg) , 2-hidroxibenzotriazol (6.2 mg) y clorhidrato de N- [3-(dimetilamino) propil] -N' -etilcarbodiimida (8.8 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (acetato de etilo y subsecuentemente cloroformo : metanol=96 : 4 ) . Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo de solidificó mediante la adición de una pequeña cantidad de éter diisopropílico para obtener 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -N- { 1- (dimetilamino) acetil] piperidin-4 - il] -6-morfolin-4-ilpirimidin-2 -amina (9 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 71 A una mezcla de 4- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il-N- (piperidin-4-ilmetil) -1 , 3 , 5-triazin-2-amina (50 mg) y piridina (2 mL) se adicionó anhídrido acético (14 µL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezclad ere acción se adicionó tolueno, seguido por la concentración bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y gel de sílice se adicionó al mismo, seguido por la concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etil, y subsecuentemente cloroformo :metanol) para obtener N-[ (l-acetilpiperidin-4-il) metil]-4 -[2 -difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il]-6-morfolin-4-il-l, 3, 5-triazina-2 -amina (44 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 74 A una mezcla de 4-[2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il]-6-morfolin-4-il-N- (piperidin-4 -ilmetil) irimidina-2-amina (50 mg) y 1 , 2-dimetoxietano (1 mL) de adicionaron bromobenceno (24 µ??) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (6.5mg) , diciclohexil (2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenil -2 - il ) fosfina (11 mg) , y fosfato de potasio (96 mg) , y la mezcla de agitó en un reactor de microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y al filtrado se adicionó gel de sílice, seguido por la concentración bajo presión reducida. El resido se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo) para obtener 4-[2-difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]-6-morfolin-4-il) -N-[l-fenilpiperidin-4-il) metil] pirimidin-2-amina (39 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 80 Una mezcla de 4 -[ ({-[2 - (difluorometil )- 1H-bencimidazol-l-il]-2- (metilsulfinil ) pirimidin-4 -iljoxi) metil]piperidin-l-carbamato de ter-butilo (240 mg, morfolina (0.3 mL) y N, -dimetilacetamida (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=70 : 30-50 : 50) para obtener 4-[ ({6-[2 (difluorometil) -1 H-bencimidazol-l-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}oxi) metil]piperidin-l-carbamato de ter-butilo (246 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 82 1-[4 -Cloro-6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-2-il]-2 (difluorometil) - lH-bencimidazol (100 mg) se disolvió en dimetilformamida (1 mL) y 3-metoxiprop-l-ino (45 L) tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (16 mg) yoduro de cobre (I) (1.3 mg) y carbonato de potasio (227 mg) se adicionaron al mismo, seguido por la agitación en un reactor de microondas a 80 °C durante 1 hora. Una solución de cloruro de amonio acuosa y cloroformo se adicionaron al mismo y la capa orgánica se extrajo, se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=60 : 40) . Un solvente mesclado de éter diisopropílico y hexano se adicionó a lo mismo y el sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó adicionalmente con hexano para obtener 2- (difluorometil) -1-[4- (3-metoxipropil-l-in-l-il) -6-morfolin-4-il) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2 -il]- IH-bencimidazol (10 mg) como un polvo amarillo .
Example 83 Trans-4- [ ( {4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -6- (morfolin-4-il) irimidin-2-il}amino) metil] ciclohexano carboxilato de metilo (150 mg) se disolvió en un solvente mezclado de metanol (750 µ? y tetrahidrofurano (750 µ???) y una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (899 mL) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, ácido clorhídrico 1 M se adicionó a lo mismo bajo enfriamiento con hielo hasta que la solución de reacción llegó a ser débilmente acídica, seguido por la agitación a 0°C durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con hexano para obtener el ácido trans-4- [ ( {4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) -2 - il } amino) metil]ciclohexanocarboxílico (74 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 84 Yoduro de [ (3S) -3 - [ (ter-Butoxicarbonil ) amino] -4 - { [trans-4- ( {6' [2- (difluorometil ) - IH-bencimidazol - 1- il] -2 ' (morfolin-4 - il ) irimidin-4-il}oxi) ciclohexil] amino} -4-oxobutil] (dimetil ) sulfonio (919 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1,4 mi), y se enfrió a 0°C bajo un flujo de aire de nitrógeno, y una solución 1.6 M (0.7 mi) de hexametildisilazanolitio en tetrahidrofurano se adicionó gota a gota al mismo, seguido por agitación a 0°C durante 2 horas. Una solución 1.6 M (0.7 mi) de hexametildisilazanolitio en tetrahidrofurano se adicionó además gota a gota al mismo, seguido por la agitación a 0°C durante 1 hora. Una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se adicionó al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=70:30-0:100) para obtener { (3S) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1- il] -2- (morfolin-4 - il ) piridin-4 -il}oxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de ter-butilo (154 mg) .
Ejemplo 85 N- [ (4-Aminobiciclo[2.2.2]oct-l-il)metil]-4- [2-(difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2 -amina (150 mg) se disolvió en etanol (3 ]ih) y N, N-diisopropiletilamina (81 yL) y 2 , 2 -dimetiloxirano (36 µ?.) se adicionó al mismo, seguido por agitación a 120°C durante 1 hora y a 140 °C durante 1 hora usando un reactor de microondas. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=20:80 y subsecuentemente cloroformo :metanol=98 : 2) para obtener l-({4-[ ({4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) p rimidin-2 -il } amino) metil]biciclo[2.2.2]oct-l}-il} amino) -2-metilpropano-2-ol (148 mg) como una sustancia amorfa blanca.
Ejemplo 86 1- ( {trans-4- [ ( {4- [2- (Difluorometil ) -6-metil-lH-bencimidazol-l-il] -6- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] pirimidin-2 -il}amino)metil] ciclohexil } amino) -2-metilpropan-2-ol (100 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) y di-lH-imidazol-1-metanona (131 mg) y trietilamina (50 ]ih) se adicionaron al mismo, seguido por agitación durante 3 horas mientras que se calienta y se somete a reflujo. Después de la terminación de la reacción, el agua se adicionó al mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano: acetato de etilo=60:40) para obtener 3- {trans-4- [( {4- [2- (difluorometil) -6-metil-lH-bencimidazol-l-il] -6- [ (3S) -3 -metilmorfolin-4 -il] pirimidin-2 -il }amino) metil] ciclohexil } -5 , 5-dimetil-l , 3 -oxazolidin-2 -ona (100 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 87 A (3S) -3-amino-l- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]-2- (morfolin-4 - il) irimidin-4 - il] }oxi) ciclohexil] pirrolidina-2-ona (75 mg) , trietilamina (22 µL) , y diclorometano (750 µL) se adicionó metilclorocarbonato (12 µL) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, una solución de bicarbonato acuosa, saturada se adicionó al mismo, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo rmetanol ) para obtener { (3S) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}oxi) ciciohexil] -2-oxopirrolidin-3-il } carbamato de metilo (55 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 88 A (3S) -3-amino-l- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 - il) pirimidin-4 -il}oxi) ciclohexil] pirrolidin-2-ona (75 mg) , N-etil-N-isopropolpropan-2 -amina (73 L) y 1.2 -dicloroetano (750 µ?^) se adicionó cloruro de metanosulfonilo (17 µ? , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada se adicionó al mismo, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo ¡metanol) para obtener N-{(3S)-1- [trans-4- ({6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -il }oxi) ciclohexi1] -2-oxopirrolidin-3-il }metanosulfonamida (82 mg) como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 89 2 -Bromo-N- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 - il ) pirimidin- 4 -il}oxi) ciclohexil] acetamida (100 mg) se suspendió en dimetilformamida (2 mL) , y carbonato de potasio (30 mg) y ciclobutilamina (60 µ??) se adicionaron al mismo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=40 : 60 - 10 : 90 ) para obtener N2-ciclobutil-N- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il]-2- (morfol in-4 - il ) pirimidin-4-il } oxi ) ciclohexi l]gl icinamida (79 mg) .
Ejemplo 90 trans-4- ( {6- [2- (Difluorometil ) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il}oxi) ciclohexanamina (200 mg) se disolvió en etanol (4 mL) y acetaldehído (28 ih) se adicionó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Borohidruro de sodio (34 mg) se adicionó al mismo, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua y acetato de etilo se adicionaron al mismo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=50 : 50-0 : 100 y subsecuentemente cloroformo :metanol=100 : 0 -98 : 2 ) para obtener trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il}oxi) -N-etilciclohexanamina (84 mg) .
Ejemplo 91 N- [2- (Ciclopentilsulfanil) etil] -4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) - 1 , 3 , 5-triazin-2-amina (60 mg) se disolvió en cloruro de metileno (1.2 mL) y ácido m-cloroperbenzoico (75% húmedo) (32 mg) se adicionó al mismo a 0°C, seguido por agitación durante 10 minutos. Agua se adicionó al mismo, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=20:80 y subsecuentemente metanol : cloroformo=98 : 2-90 : 10) para obtener N- [2- (ciclopentilsulfinil) etil] -4- [2- (difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) -1 , 3 , 5 -triazina-2 -amina (53 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 92 2- (Difluorometil) -1- [6- (1, 4-dioxaspiro [4.5] deca-8-ilmetoxi) -2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il] -lH-bencimidazol (1.3 g) se disolvió en diclorometano (20 mL) y ácido m-cloroperbenzoico (75% húmedo) (712 mg) se adicionó al mismo a 0°C, seguido por la agitación durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido por la extracción con cloroformo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (10 mi) , y morfolina (1.22 mi) se adicionó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vació en agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:etil de acetato=95 : 5-80 : 20) para obtener 2-(difluorometil) -1- [6- (1 , 4-dioxaspiro [4.5] deca-8-ilmetoxi) -2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il] - lH-bencimidazol (1.21 g) como un polvo blanco.
Ejemplo 93 2 - (Difluorometil ) - 1- [6 - { 1 , 4 -dioxaspiro [4.5]deca-8-ilmetoxi) -2- (morfolin-4 - il) irimidin-4 - il] - lH-bencimidazol (1.2 g) se disolvió en un solvente mezclado de tetrahidrofurano (12 mL) y agua (12 mL) y monohidrato de ácido 4 -metilbenceno sulfónico (2.27 g) se adicionó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas . A la solución de reacción se adicionó bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=80 : 20-40 : 60) para obtener 4- [ ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il)porimidina-4-il}oxi)metil] ciclohexanona (941 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 94 N- [2- (Ciclopentilsulfanil) etil] -4- [2-(difluorometil) -lH-bencimidazol- 1- il] -6- (morfolin-4 - il ) - 1 , 3 , 5-triazin-2-amina (60 mg) se disolvió en cloruro de metileno (1.2 ral) y ácido m-cloroperbenzoico (75% húmedo) (73 mg) se adicionó al mismo a 0°C, seguido por agitación durante 10 minutos. El agua se adicionó al mismo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano: acetato de etilo=50 : 50-0 : 100) para obtener N- [2- (ciclopentilsulfonil) etil] -4- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) -1,3, 5-triazin-2-amina (58 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 237 A una solución de [3- ( {6- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidina-4 -il}oxo) azetidin-l-il] (cis-4 -hidroxiciclohexil) metanona (60 mg) en cloruro de metileno (1.2 mL) se adicionó un reactivo de Dess-Martin (53 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionaron acetato de etilo y una solución de bicarbonato de acuosa saturada, la capa orgánica se extrajo, se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol=100 : 0-90 : 10) para obtener 4- { [3- ( {6- [2-(difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) irimidin-4 -il }oxi ) azetidin- 1- il] carbonil }ciclohexanona (20 mg) .
Ejemplo 238 4- (Morfolin-4-ilmetil) bencensulfonamida (35 mg) se disolvió en N, N-dimetilacetamida (1.25 mL) , e hidruro de sodio al 60% (24 mg) se adicionó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se adicionó 1- [6-cloro-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il] -2- (difluorometil) - lH-bencimidazol (50 mg) , seguido por agitación a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, acetato de etilo y tetrahidrofurano se adicionaron a la misma, seguido por la neutralización con una solución de hidrógeno sulfato de potasio acuoso al 10%, y luego se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=20 : 80-0 : 100 y subsecuentemente (cloroformo :metanol=100 : 0-80 : 20) para obtener N-{6-[2-(difluorometil] ) -H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4- il) irimidin-4-il } -4- (morfolin-4-ilmetil) bencensulfonamida (13 mg) .
Ejemplo 239 Ácido trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 - il) irimidin-4 -il }amino) ciclohexanocarboxílico (232 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2.3 mL) , y cloroformiato de isobutilo (70 pL) y 4 -metilmorfolina (60 µ?_) se adicionaron al mismo a 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Subsecuentemente, amoníaco acuoso al 28% (300 µ?,) se adicionó a lo mismo a 0°C, seguido por agitación durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=40 : 60-0 : 100 y cloroformo: metanol=100 : 0 - 95 : 5 ) para obtener trans-4 - ( { 6- [2 - (difluorometil ) -H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino) ciclohexanocarboxamida (230 mg) .
Ejemplo 240 A una solución de N- {4- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il) pirimidin-2 -il } ciclohexano-1 , 3 -diamina (70 mg) en dimetilacetamida (1.4 mL) se adicionaron trietilamina (56 ]iL) y bis ( 2 -bromometil ) éter (31 µ??) , seguido por la agitación a 120°C durante 2 horas utilizando un reactor de microondas. A la solución de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : etilo=60 : 0-20 : 80 ) para obtener 4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) -N- [3- (morfolin-4-il) ciclohexil] irimidin-2-amina (42 mg) .
Ejemplo 241 A una mezcla de clorhidrato de 4- [2-(difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -6-morfolin-4-il) -N- [ (3S) -pirrolidin-3-il] pirimidin-2 -amina (100 mg) y cloruro de metileno (1 mL) se adicionó trietilamina (0.1 mL) y cloruro de benzoilo (28.5 µ?.) bajo un flujo de aire de nitrógeno mientras que se enfría en hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción se adicionó agua (30 mL) , seguido por la extracción con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se removió por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol=l00 : 0-90 : 10) . Esto se solidificó con acetato de etilo y éter diisopropílico, luego se recolectó por filtración y se secó para obtener [ (3S) -3 -2 ( {4- [2 -(difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il }amino) pirrolidin-l-il] ( fenil ) metanona (66 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 242 A una solución de trans-N- {4- [2- (difluorometil) -6-metil-lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-2 -il } ciclohexano-1 , 4 -diamina (150 mg) en etanol (3 mL) se adicionó 1H-1, 2 , 3-benzotriazol-l-ilmetanol (59 mg) , seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A esta mezcla se adicionó borohidruro de sodio (25 mg) seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se separó y se purificó mediante la cromatografía en columna en gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=50 : 50-0 : 100 y cloroformo :metanol=l00 : 0-98 : 2) para obtener trans-N' - {4- [2- (difluorometil) -6-metil-lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2 -il } -N, N-dimetil-1 , 4-diamina (50 mg) (Ejemplo 242-1) y trans-N- {4- [2- (difluorometil) -6-metil-lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il} -N' - metilciclohexano-1 , 4-diamina (100 mg) (Ejemplo 242-2).
Ejemplo 243 A una solución de trans-N- {4- [2- (difluorometil) -6- metil-lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-2 - il } ciclohexano-1 , 4 -diamina (50 mg) en cloruro de metileno (1 mL) se adicionó trietilamina (46 µ?) y cloruro de 4- clorobutirilo (16 µ?.) , seguido por agitación durante 1 hora en un baño de agua. La solución de reacción se concentró bajo , presión reducida y al residuo se adicionaron tetrahidrofurano (5 mL) e hidruro de sodio a 60% (13 mg) , seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : acetato de etilo=50 : 50-0 : 100 y cloroformo :metanol=100 : 0-90 : 10) para obtener 1- [trans-4 - ( {4 - [2- (difluorometil) -6-metil-lH-bencimidazol-l-il] -6-mofolin-4- il ) pirimidin-2 -il }amino) ciclohexil] pirrolidin-2 -ona (40 mg) .
Ejemplo 244 A una mezcla de N- {4- [2- (difluorometil) -1H- bencimidazo-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-2 -il } -L- 1 alaninato de ter-butilo (80 mg) y cloruro de metileno (3 mL) se adicionaron una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.84 mL) , seguido de agitación durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida y luego se secó para obtener clorhidrato de N- {4- [2- (difluorometil) -lH-benzimidazo-l-il]-6- (morfolin-4-il) irimidin-2-il } -L-alanina (83 mg) .
Ejemplo 245 A una solución de { (3S) -1- [trans-4- ( {6- [2-(difluorometil ) -lH-bencimidazol-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -il }oxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-iljcarbamato de 2- (benciloxi) etilo (84 mg) en metanol (1 mL) se adicionó paladio al 10%-carbono (50% húmedo) (84 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche a 3 atm bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (cloroformo :metanol-l00 : 0-92 : 8) para obtener { (3S) -1- [trans-4- ({6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2-(morfolin-4 - il ) pirimidin-4 - il }oxi ) ciclohexil] -2 -oxopirrolidin-3-il}carbamato de 2 -hidroxietilo (30 mg) .
Ejemplo 246 A una mezcla de 2 - { 4 - [ ( { 4 - [2 - (difluorometil ) - 1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il } amino) metil] piperidin-1- il }ciclopentano carboxilato de metilo (50 mg) y tetrahidrofurano (1 mL) se adicionaron una solución 1.06 M de metil-litio en éter dietílico a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice de amino (hexano : cetato de etilo=l : 2 - 0 : 100 ) para obtener 2- (2-{4 - [ ( {4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-2 -il }amino) metil] iperidin- 1-il } ciclopentil ) propan-2 -ol (11.1 mg) .
Ejemplo 247 trans-4- ( {6- [2- (Difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il}oxi) ciclohexanol (100 mg) se suspendió en N, -dimetilformamida (4 mL) y 1,1'-carbonildiimidazol (73 mg) se adicionó al mismo, seguido por agitación a 60 °C durante 2 horas. Además, 1,1'-carbonildiimidazol (182 mg) se adicionó al mismo, seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. A esta mezcla se le adicionó carbonato de guanidina (405 mg) a temperatura ambiente, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Agua se adicionó al mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 10%/cloroformo : cloroformo=10 : 90-90 : 10) para obtener trans-4-( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il ) pirimidin-4 -il } oxi ) ciclohexilcarbamimidilcarbamato (103 mg) .
Ejemplo 248 Una mezcla de 2- (difluorometil ) -1- [2- (metilisulfonil) -6- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4-ol] -1H-bencimidazol (200 mg) y clorhidrato de metil [ (3S) -1- (trans-4-aminociclohexil) -2 -oxopirrolidin-3 -il] carbamato (214 mg) , carbonato de potasio (135 mg) , N-etil-N-diisopropilpropan-2-amina (0.38 mL) y N, N-dimetilacetamida (3 mL) se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de haberse enfriado, a la solución de reacción se adicionó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se removió por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=100 : 0-80 : 20) para obtener { (3S) -1- [trans-4- ( {4- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il ) irimidin-2 -il } amino) ciclohexilo] -2 -oxopirrolidin-3 -il } carbamato (102 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 249 N- (Azetidin-3-il) -6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -amina (100 mg) se disolvió en N, -dimetilformamida (1 mi) , y ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico (43 mg) , hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en inglés) (142 mg) y N, N-diisopropil etilamina (213 µ?_) se adicionó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se adicionó agua (100 mi) , seguido por la extracción con acetato de etilo (100 mi). Los extractos se lavaron con agua y salmuera saturada y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se separó/purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (a partir de hexano-acetato de etilo=50 : 50-0 : 100 a cloroformo :metanol=100 : 0-80 : 20) para obtener [3- ({6- [2-(difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -il }amino) azetidin-l-il] (cis-4-metoxiciclohexil ) metanona (26 mg) (Ejemplo 249-1) y [3-({6-{2- (difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfoloina-4 -il) pirimidin-4 -il}amino) azetidin-l-il] (trans-4-metoxciciclohexil) metanona (7.1 mg) (Ejemplo 249-2).
Ejemplo 422 A una mezcla de 2- {4- [( {4- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il) pirimidin-2-il}amino)metil]piperidin-l-il}ciclopentano carboxilato de metilo (50 mg) y tetrahidrofurano (1 mL) se adicionaron una solución 1.01 M de (240 ih) de diisobutilaluminio en tolueno a 0°C, seguido por la agitación a la misma temperatura durante 6 horas. A la mezcla de reacción se adicionaron metanol y decahidrato de sulfato de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble se removió por filtración y luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=50:50-0:100) para obtener (2-{4- [ ({4- [2-{ditluorometil) -IH-benzirnidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il ) pirirnidin-2 - il } amino) metil] piperidin- 1-il } ciclopentil ) metanol deseado (33 mg) .
Ejemplo 432 N- { 6 - [2- (Difluorometil) -IH-bencimidazol-l-il] -2-(morfolin-4 - il ) irimidin-4 - il }- 1- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) azepan-4 -amina racémica (300 mg) se resolvió ópticamente utilizando la cromatografía de fluido supercrítico para obtener la sustancia ópticamente activa, N-{6-[2-(difluorometil ) -IH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il ) pirimidin-4 -il }- 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) azepan-4- 11 aminas (135 mg (RT 6.76 min) y 137 mg (RT 8.03 min) ) como sustancias amorfas blancas, respectivamente.
Fraccionamiento de SFC: AD-H/4.6x250 mm/C02 75%, MeOH (0.1% DEA) 25%/Flujo 3 ml/min/Conc. 2 mg/mL/rt=6.76 min, 8.03 min Ejemplo Al A una solución de l-metilpiperidin-4 -amina (4.6 mg) en N, -dimetilformamida (200 uL) se adicionaron una solución de N, N-diisopropil etilamina (8.7 µ?.) en N,N-dimetilformamida (50 \ih) y una solución de 1- [4-cloro-6-(morfolin-4-il) -1,3 , 5-triazin-2-il] -2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol (9.2 mg) en N, N-dimetilformamida (300 ih) , seguido por agitación a 80 °C durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionó una solución de bicarbonato de sodio acuoS¾ saturada y cloroformo a temperatura ambiente, seguido por separación de fase líquido- líquido y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 4 - [2 - (difiuorometil ) -lH-bencimidazolil] -N- (l-metilpiperidin-4-il) -6- (morfolin-4-il) - 1 , 3 , 5-triazin-2 -amina (11.1 mg) .
Ejemplo Bl A una solución de 1- (4 -hidroxifenil) etanona (5.4 mg) en N, N-dimetilformamida (200 uL) se adicionaron carbonato de potasio (6.9 mg) y una solución de 1 - [4-cloro-6- (morfolin-4-il) -1, 3 , 5-triazin-2-il] -2- (difluorometil ) - lH-bencimidazol (9.2 mg) en N, N-dimetilformamida (300 µ??) , seguido por la agitación a 80 °C durante la noche. A la solución de reacción se adicionó en agua y cloroformo a temperatura ambiente, seguido por separación de fase de líquido-líquido y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener l-[4-({4-[2- (difluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il ) -1, 3 , 5-triazin-2-il}oxo) fenil] etanona (1.4 mg) .
Las condiciones para HPLC llevadas a cabo para determinar RT en los Ejemplos Al y Bl se muestran enseguida.
Columnas: Wakosil II-5 C18AR (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) (diámetro de partícula: 5 µp?, diámetro interno: 2.0 mm, longitud: 30 mm) Fase móvil: Solución A solución de ácido trifluoroacético acuoso 5 mM, Solución B metanol Gasto de flujo: 1.2 ml/min; longitud de onda de detección: 254 nm; temperatura de la columna: 35.0°C; cantidad de inyección: 5 µL Tabla 3 Los compuestos de los Ejemplos de Preparación y Ejemplos mostrados en las Tablas enseguida se prepararon de la misma manera como los Ejemplos de Preparación y Ejemplos como son descritos en lo anterior.
Las fórmulas estructurales químicas, los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en las Tablas 4 a 34. Además, las fórmulas estructurales químicas de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 35 a 139, y los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 140 a 161.
Además, las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos preparados en la misma manera como el método del Ejemplo Al se muestran en las Tablas 162 a 306, y las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los ejemplos preparados de la misma manera como el método del Ejemplo Bl se muestran en las Tablas 307 a 337.
Tabla 4 Tabla 5 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 10 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 19 1 7 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 32 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 49 Tabla 51 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 59 7 Tabla 67 Tabla 73 Tabla 77 Tabla 78 2 7 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 1 Tabla 92 Tabla 96 Tabla 99 Tabla 104 7 Tabla 108 Tabla 109 Tabla 110 Tabla 114 ?? Tabla 121 Tabla 122 Tabla 127 Tabla 128 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 134 Tabla 138 Tabla 139 Tabla 140 Tabla 141 Tabla 142 Tabla 143 Tabla 144 Tabla 145 Tabla 146 Tabla 147 Tabla 149 Ej . Syn DATOS ESI+: 600 RMNl : 1.34-2. 40 (19H,m) , 3.05 (2H, s) , 3.58- 128 45 .78 (9H,m) , 4 .29 (lH,d, J=4.0Hz) ,5.0- 5.15 (lH,m) , 6 .39 (lH,s) ,7.39-7.66 (4H,m) ,7 .72- 7.76 (lH,m) , 7 .84-7.88 (lH,m) ESI+: 600 RMNl : 0.81-2. 28(19H,m) , 3.05 (2H, s) ,3.61- 129 45 3.77 (9H,m) , 4 .45 (lH,d, J=4.4Hz) ,5.0- 5.15 (lH,m) , 6 .39 (1H, s) ,7.39-7.66(4H,m) ,7 .72- 7.76 (??,t?) , 7 .84-7.88 (lH,m) ESI+: 598 RMNl : 0.17-0. 68 (4H,m) , 0.76-2.13 (22H,m) , 3 .01- 130 45 3.60 (6H,m) , 6 .31(lH,brs) , 6.73 ( 1H, brs) ,7. 25- 8.03 (5H,m) 131 45+44 ESI+: 542 132 45+44 ESI+: 542 ESI+: 556 RMNl : 0.05- 0.11 (2H,m) ,0.36- 0. 44 (2H,m) , 0.80- 0.90 (2H,m) ,1.37-1.63 (4H,m) ,1 .81- 89 1.92 (2H,m) , 2.09-2.19 (2H,m) ,2 .27- 2.37 (2H,m) , 3.06 (2H, s) ,3.60 -3 .78 (9H,m) , 5.00- 5.10 (??,t?) ,6.40(lH,s) ,7.38 -7 .68 (4H,m) ,1.12- 7.78 (lH,m) , 7.83-7.88 (lH,m) ESI+: 570 RMNl : 1.20- 1.72 (12H,m) ,1.82 -1 .92 (2H,m) , 2.05- 89 2.18 (3H,m) , 2.89-2.98 (lH,m) ,3 .03 (2H, s) , 3.60- 3.80 (9H,m) , 5.01-5.11 (lH,m) ,6 .40 (1H, s) , 7.38- 7.68 (4H,m) ,1.12-1.11 (lH,m) ,7 .84-7.89 (lH,m) ESI+: 584 RMNl : 0.79- 2.35 (20H,m) , 3.06 (2H,m) , 3.60- 89 3.77 (9H,m) ,5.01-5.11(lH,m) ,6.40 (1H,S) ,7.39- 7.68 (4H,m) ,7.72-7.78(lH,m) ,7 .84-7.89(lH,m) ESI+: 586 RMNl : 1.18- 1.31 (2H,m) ,1.36- 1. 63 (4H, m) , 1.65- 1.75 (2H,m) , 1.81-1.91 (2H,m) ,2 .08- 89 2.18 (2H,m) ,3.08(2H,s) ,3.21 -3 .34 (4H,m) , 3.60- 3.86 (???,p? ) ,5.01-5.11 (lH,m) ,6.40 (lH,s) ,7.38- 7.68 (4H,m) ,7.72-7.77(lH,m) ,7 .84-7.89 (1H, m) ESI+: 556 RMNl : 0.26- 0.31 (2H,m) ,0.46- 0.52 (2H,m) ,1.15 (3H, s) ,1.37 -1 .62 (4H,m) , 1.80- 89 1.90 (2H,m) , 2.07-2.18 (2H,m) ,2 .33- 2.44 (lH,m) , 3.06-3.11 (2H,m) ,3 .59- 3.78 (9H,m) , 5.00-5.11 (??,t?) , 6 .40 (1H, s) ,7.38- 7.68 (4H,m) , 7.72-7.78 (lH,m) ,7 .83-7.89 (lH,m) Tabla 154 233 54 ESI+: 416 234 54 ESI+: 416 235 54 ESI+: 458 236 1 ESI+: 558 237 237 ESI+: 527 238 238 ESI+: 586 239 239 ESI+: 472 240 240 ESI+: 514 241 241 ESI+: 520 42-1 242+44 ESI+: 472 42-2 242+44 ESI+: 486 243 243 ESI+: 526 244 244 ESI+: 419 245 245 ESI+: 616 246 246 ESI+: 570 247 247 ESI+: 531 ESI+: 585 RMNl:1.27-2.31(10H,m) ,3.06- 248 248 3.38 (2H,m) ,3.53 (3H,s) ,3.56-3. 92 (10H,m) ,4 .06- 4.20 (lH,m) , 6.22-6.43 (lH,m) , 6. 88- 7.13(lH,m) ,7.34-7.96(6H,m) ESI+: 542 RM 1 : 1.33-1.88 (8H,m) ,2.21- 2.30 (lH,m) ,3.20 (3H,s) ,3.60-3. 71 (8H,m) , 3. 75- 3.81 (lH,m) ,4.01-4.06 (lH,m) ,4. 15-49-1 249 4.19(lH,m) ,4.48-4.50 (lH,m) ,4. 59- 4.71 (lH,m) , 6.12 (1H, s) , 7.37-7. 64 (3H,m) , 7. 12- 7.74 (??,t?) , 7.73 (1H, d, J=8Hz) , 7 .86 (1H, d, J= 7.6Hz ) ,8.12-8.20(lH,m) Tabla 155 Tabla 156 326 66 ESI+ : 529 327 1 ESI+ : 520 Tabla 157 Ej. Syn DATOS 328 1 ESI+ : 520 329 66 ESI+ : 501 PSyn.14 330 ESI+ : 488 8 331 66 ESI+ : 534 332 66 ESI+ : 534 333 66 ESI+ : 534 334 74 ESI+ : 506 335 74 ESI+ : 538 336 74 ESI+ : 538 337 74 ESI+ : 550 338 74 ESI+ : 566 339 74 ESI+ : 524 340 92 ESI+ : 515 341 84 ESI+ : 628 342 26 ESI+ : 500 343 66 ESI+ : 550 344 66 ESI+ : 554 345 66 ESI+ : 538 346 66 ESI+: 538 347 66 ESI+ : 538 348 74 ESI+ : 580 349 74 ESI+ : 566 350 66 ESI+ : 569 ESI+: 543 RJVLN1 : 1.34- 1.45 (4H,m) , 1.53-1.65 (2H,m) , 1.78- 1.88 (2H,m) , 2.25-2.35 (lH,m) ,3.19 (3H,s) , 3.66- 249 3.76 (8H,m) , 3.86-3.91 (lH,m) ,4.19- 4.34 (2H,m) , .60- .66 (lH,m) , 5.44- 5.50 (lHfm) , 6.52 (1H, s) ,7.41-7.67(4H,m) ,7.77- 7.79 (lH,m) ,7.86-7.88(lH,m) ESI+: 543 RMN1 : 1.03- 1.40 (4H,m) ,1.67-1.75(2H,m) ,1.96- 2.25 (3H,m) ,3.00-3.12(lH,m),3.22(3H,s) ,3.66- 3.76 (8H,m) ,3.85-3.92(lH,m) ,4.18- 249 4.33 (2H,m) ,4.60-4.67 (lH,m) ,5.43- 5.51 (lH,m) ,6.52(lH,s) ,7.42- 7.67 (3H,m) , 7.78(lH,d, J=7.4Hz) ,7.87 (lH,d, J=7.4 Hz) ESI+: 556 R N1 : 1.38- 1.66 (10H,m) , 1.81-2.02 (lH,m) ,2.05- 2.30 (lH,m) , 3.31-3.40 (2H,m) , 3.40- 3.52 (lH,m) ,3.56-3.63(2H,m) ,3.84- 66 3, 94 (lH,m) , 3.66 (4H,br) , 3.70 (4H,br) , 4.37 (lH,dt , J=1.4,5.2Hz) ,4.43- 4.60 (lH,m) ,6.14(lH,br) ,7.36- 7.50 (2H,m) ,7.52(lH,t, J=52.7Hz) ,7.73 (lH,d, J=7. 6Hz) , 7.75- 7.88 (lH,m) , 7.86 (1H, d, J=7.8Hz) Tabla 162 Tabla 164 3 1 Tabla 166 Tabla 167 Tabla 168 Tabla 169 Tabla 170 Tabla 171 Tabla 172 Tabla 173 Tabla 174 Tabla 175 Tabla 176 Tabla 177 Tabla 178 Tabla 179 Tabla 180 ?? ?? Tabla 183 Tabla 185 Tabla 186 Tabla 187 ?? ?? Tabla 191 Tabla 192 Tabla 193 Tabla 194 Tabla 195 Tabla 196 Tabla 197 Tabla 198 Tabla 199 Tabla 200 3 Tabla 201 Tabla 202 Tabla 203 Tabla 204 Tabla 205 Tabla 206 Tabla 207 ?? Tabla 212 Tabla 213 Tabla 214 Tabla 215 Tabla 216 Tabla 217 Tabla 218 Tabla 219 Tabla 220 Tabla 221 Tabla 222 Tabla 223 Tabla 224 Tabla 225 Tabla 226 Tabla 227 Tabla 228 Tabla 229 Tabla 230 Tabla 231 Tabla 232 Tabla 233 Tabla 234 Tabla 235 Tabla 236 Tabla 237 Tabla 238 Tabla 239 Tabla 240 Tabla 241 Tabla 242 Tabla 243 Tabla 244 Tabla 245 Tabla 246 Tabla 247 Tabla 248 Tabla 249 Tabla 250 Tabla 251] Tabla 252 Tabla 253 Tabla 254 Tabla 255 Tabla 256 Tabla 257 Tabla 258 Tabla 259 42 Tabla 260 Tabla 261 Tabla 262 Tabla 263 Tabla 264 Tabla 265 Tabla 266 Tabla 267 Tabla 268 Tabla 269] 4 Tabla 270 Tabla 271 Tabla 272 Tabla 273 Tabla 274 Tabla 275 Tabla 276 Tabla 277 Tabla 278 Tabla 279 Tabla 280 Tabla 281 Tabla 282 Tabla 283 Tabla 284 Tabla 285 Tabla 286 Tabla 287 Tabla 288 4 Tabla 293 Tabla 294 Tabla 295 Tabla 296 Tabla 297 Tabla 298 Tabla 299 Tabla 300 ?? A669 573 2.79 Tabla 302 Tabla 306 [Tabla 307 Tabla 310 Tabla 311 Tabla 312 Tabla 313 Tabla 314 B40 493 2.95 Tabla 315 Tabla 316 Tabla 318 Tabla 319 Tabla 3 22 Tabla.326 Tabla 327 Tabla 330 Tabla 331 Tabla 333] Tabla 334 B140 590 2.97 Tabla 335 Tabla 336 Tabla 337 Aplicabilidad El compuesto, que es el ingrediente activo del fármaco de la presente invención, tiene una acción inhibidora selectiva de PI3K5 y/o una acción inhibidora de producción de IL-2 y/o una acción inhibidora de proliferación de células B (que incluye una acción inhibidora de activación) , así como una buena acción farmacológica basada en el mismo. Así, la composición farmacéutica de la presente invención se puede usar como un agente para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergia (asma, dermatitis atópica y los similares) , enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico y los similares) y tumor hematológico (leucemia y los similares.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo : caracterizado porque A1, A2 y A3 son los mismos como o diferentes entre sí y son CH o N, con la condición de que por lo menos dos de A1 a A3 sean N, B's son los mismos como o diferentes entre sí y son CR3 o N, con la condición de que por lo menos tres de cuatro B's sean CR3, R1 es -NH-alquileno inferior -C(0)-0H o -L1-L2-Y, R2,s son los mismos como o diferentes entre sí y son halógeno, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de, -OH, -O-alquilo inferior, y -CN, n es un número entero de 0 a 8, R3's son los mismos como o diferentes entre sí y son H, -O-alquilo inferior, ciano, -N(R4)2, -C(0)-0H, -C(0)-0-alquilo inferior, -C (O) - (R4) 2, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -N(R4)2, -C(0)-OH, -C (O) -O-alquilo inferior, -C (O) - (R4) 2 , y halógeno, R4's son los mismos como o diferentes entre sí y son H, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, cicloalquilo, y fenilo, L1 es -alquinileno inferior-, -NR5-, -NR5-S(0)2-, - NR5-C(0)-, -0-, -S-, o -S(0)m-, m' s son los mismos como o diferentes entre sí y son 1 o 2, L2 es un enlace, -ALQ-X2- , -ALQ-NR6-C (0) - , -ALQ-NR6-C(0)-0-ALQ-, -ALQ-S(0)ra- X1-, o -ALQ-C (O) -X2- , ALQ's son los mismos como o diferentes entre sí y son alquileno inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, cicloalquilo, y fenilo, X1 es un enlace, -NR6- , o -NR6-ALQ-, X2's son los mismos como o diferentes entre sí y son un enlace, -NR6-, -NR6-ALQ-, -0-, -S-, -NR6-ALQ-0- , -NR6-ALQ-C(O) -NR6-, o -NR6-ALQ-C(0) -, R5,s son los mismos como o diferentes entre sí y son -R4, alquenilo inferior, o cicloalquilo, R6's son los mismos como o diferentes entre sí y son H, cicloalquilo, fenilo, un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, -N(R4)2, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático, Y es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0-alquilo inferior, - (alquilo inferior) 2 y -C (O) - (alquilo inferior)2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un Grupo DI, arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, un heterociclo aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, el Grupo DI consiste de: (1) halógeno, (2) -0-R8, (3) -S-R8 , (4) -CN( (5) -N02, (6) -NR4R7 , en el cual R7 es -R8 , -C(0)-R8, -C(0)-C(0)-N(R8)2, -C(0)-0-R8, ' y -S(0)2-R8, (7) -C(0)-R8, (8) -S(0)2-R8 y -S(0)2-N(R8)2, (9) -C(0)-0-R8, (10) -C(0) -N(R8)2, (11) -C(0) -C(0) -N(R8)2, (12) -0-C(0)-R8, -O-C (O) -NH-C (=NH) -NH2 , y -O-C(O)- N(R8)2, (13) -L3-cicloalquilo, -L3-arilo, -L3-heterociclo aromático, y -L-heterociclo no aromático, en el cual el cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático, y heterociclo no aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -O-R6, -CN, halógeno, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C(O) -N(R6)2, -N (R6) - C(0)-0-R6, -S (O) 2-alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático; oxo; cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático, y un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -CN, y halógeno; y los sustituyentes de (1) a (12), (14) oxo, y (15) alquilo inferior, -O-alquilo inferior, y alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes descritos en (1) a (14), L3's son los mismos como o diferentes entre sí y son -un enlace, -0-, -S-, -NR3-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -C(O)-NR5-, -S(0)m-, -ALQ-, -0-ALQ-, -ALQ-0- , -O-ALQ-0-, -S-ALQ- , -ALQ-S-, -ALQ-S(0)m-, -S(0)m-ALQ-, -NR5-ALQ- , -ALQ-NR5- , -C(O)-NR5-ALQ- , -C(O) -NR5-ALQ-C (O) -, -C (0) -NR5-ALQ-0-ALQ- , -NR5-C(0)-ALQ-, -NR5-C(0) -ALQ- C(O)-, -NR5-C (O) -ALQ-O-ALQ- , -ALQ-C(0)-NR5-, -ALQ-NR5-C(0) -, -C(0)-0-, -ALQ-C (0) -0- , -C(0)-0-ALQ-, -C(0)-ALQ-, -ALQ-C (0)-, -NR5-C (0) -ALQ-NR5- , o -C(0)-, R8's son los mismos como o diferentes entre sí y son H; cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno; -R9 o -ALQ-L4-R9, en el cual R9 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R5, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) 2 , -N (R6) -C (0) -0-R6 , -cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático, y L4 es -C(0)-, -C(0)-NR5-, -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -NR5-C (0) -0- , -0-, -S-, o -S(0)m-, con la condición de que en caso donde R1 tenga la siguiente fórmula (II), todos de B's son CH, W es NH o 0, B1 es un enlace o alquileno inferior, y B2 es un enlace o alquilo inferior, R10 es -C (0) - (alquileno inferior sustituido con -NH-C (0) -0-alquilo inferior) -S-alquilo inferior, -C(0)-heterociclo no aromático, -C (0) -alquileno inferior-NH-alquileno inferior- (cicloalquilo que puede estar sustituido con -OH), -C (0) -alquileno inferior-NH- (cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y -OH), -C(0)- alquileno inferior-NH-heterociclo no aromático, -C (0) -alquileno inferior-NH- (alquilo inferior sustituido con -OH), o -C(0)-(cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NH2, - (alquilo inferior) 2, y -NH-C (0) -0-alquilo inferior), o R4 y R10 forman un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, juntos con N a la cual se enlazan y son adicionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado de un Grupo D2 , en el cual el Grupo D2 consiste de: (a) -O- (alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) 2 , -N(R6)-C(0)- 0-R6, cicloalquilo, y un heterociclo no aromático), -0- (cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno) , y -O- ALQ-L4-R9, (b) -SR8, (c) -N02, (d) -NR^R7, en el cual R7 es -R8, -C(0)-R8, -C(0)-C(0)-N(R8)2, -C(0)-0-R8, y 10 -S(0)2-R8, y R11 es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -OH, -0-alquilo inferior, -CN, halógeno, cicloalquilo, fenilo, (e) -C(0)-R8, (f) -S(0)2-R8 y -S(0)2-N(R3)2, (g) -C (0) -O- (alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (O) -N (R6) 2 , -N(R6)- C(0)-0-R6, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático), -C (0) -O- (cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno), y -C (0) 0-ALQ-L-R9 , (h) -C(0) -N(R8)2, (i) -C(0) -C(0) -N(R8)2, (j) -0-C (0) - (alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -0-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) 2 , -N(R6)- C(0)-0-R6, cicloalquilo, fenilo, y un heterociclo no aromático), -0-C (0) - (cicloalquilo, fenilo, piridilo, o un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno), -0-C(0) -ALQ-L4-R9, -0-C(0)-NH-C(=NH)-NH2, y -0-C (0) -N (R8) 2, (k) alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de-CN, N(R6)2, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C(0) -N(R6)2, -N (R6) -C (0) -0-R6 , -S(0)2- alquilo inferior, cicloalquilo, y fenilo, (1) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -0-alquilo inferior, -CN, y halógeno, (m) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -CN, y halógeno, (n) un heterociclo aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -CN, y halógeno, y (o) un heterociclo no aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -CN, y halógeno) .
2. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -NH-alquileno inferior-C (O) -OH o -L1-L2-Y, L1 es alquinileno inferior-, -NR5- , -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, -O-, -S-, o -S(0)m-, m es 1 o 2, L2 es un enlace, -ALQ-X2-, -ALQ-NR6-C (O) - , -ALQ-NR6-C(0) -0-ALQ-, -ALQ-S(0)m- X1-, o -ALQ-C (O) -X2- , ALQ' s son los mismos como o diferentes entre sí y son alquileno inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, y cicloalquilo, X1 es un enlace, -NR6-, o -NR6-ALQ-, X2 son los mismos como o diferentes entre sí y son un enlace , -NR6-, -NR6- ALQ-, -O-, -S-, -NR6-ALQ-0- , -NR6-ALQ-C(0) -NR6-, o -NR6-ALQ-C (0) - , R ' s con los mismos como o diferentes entre sí y son H, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, y cicloalquilo, R5's son los mismos como o diferentes entre sí y son -R4, alquenilo inferior, o cicloalquilo, R6's son los mismos como o diferentes entre sí y son H, cicloalquilo, heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, -CN, halógeno, -N(R4)2, cicloalquilo, y un heterociclo no aromático, Y es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, N(alquilo inferior) 2 y -C (0) - (alquilo inferior)2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del Grupo DI, con la condición de que L2 sea -ALQ-X23-, -ALQ-NRS-C (0) - , -ALQ-NR6-C (O) -0-ALQ- , -ALQ-S (0) m-X1- , o -ALQ-C (0) -X2- , en el cual en un caso donde X2a es -NR6-, -NR6-ALQ-, -O-, -S-, -NRs-ALQ-0-, -NR6-ALQ-C (O) -NR6- , o -NR6-ALQ-C (0) - , Y es arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI o un heterociclo aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI.
3. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es -L1-L2-Y, L1 es -NR5-, -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-, o -0-, en el cual R5 es H o alquilo inferior, L2 es un enlace, -ALQ-, -ALQ-S-, -ALQ-SCOm-X1-,' o -ALQ-C(O) -X2-, en el cual X1 es un enlace o -NR6-, X2 es un enlace, -NR6-, -NR6-ALQ- , o -O-, ALQ es alquileno inferior, R6 es H o alquilo inferior, e Y es cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo DI.
4. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque -L^'-L2- es -NH-o -O- .
5. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque todos de B's son CH y n es 0.
6. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A1 y A3 son N y A2 es CH.
7. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A2 y A3 son N y A1 es CH.
8. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es {3S) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) irimidin-4 - il } oxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metilo, {3R) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}oxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metilo, {3R) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4 - il) pirimidin-4 - il } oxi ) ciclohexil] -2 -oxopirrolidin-3 - il } carbamato de etilo, [3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol- 1 - il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-l-il] [ (2R) -tetrahidrofuran-2-il] metanona, [3S) -3- ({6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il) irimidin-4 - il } amino) pirrolidin-1-il] (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) metanona, {3S) -1- [trans-4- ({4- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino) ciclohexil] -2 -oxopirrolidin-3 -il} carbamato de metilo, { (3R) -1- [trans-4- ({4- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -6- (morfolin-4 - il) irimidin-2 - il } amino) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metilo, { (3R) -1- [trans-4- ( {6- [2- (difluorometil ) -1H-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 - il } amino) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metilo, 1- [ (3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -1 H-bencimidazol-1 -il] -2- (morfolin-4 - il ) irimidin-4 - il } amino) pirrolidin-1- il] -2- (tetrahidrofuran-2-il) etanona, 1- [ (3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-l-il] -2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etanona, 1- [(3S)-3-({6-[2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}oxi) azetidin-l-il] -2-(tetrahidrofuran-2-il) etanona, 4-{[3S)-3-({6-[2- (difluorometil) -1 H-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin-4 - il ) pirimidin-4 - il } amino) pirrolidin- 1- il] carbonil }piperidin- 1-carboxilato de metilo, [(3S)-3-({6-[2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -il }oxi ) pirrolidin-1-i1] (tetrahidrofuran-3 - il ) metanona, 4- { [3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil ) - IH-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin-4 - il) irimidin-4 - il }oxi) pirrolidin-l-il] carbonil } -l-metilpirrolidin-2 -ona, 2- (l-acetilpiperidin-4-il) -l-[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil) -lH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il ) pirimidin-4 -il } amino) pirrolidin-1-il] etanona , [ (3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4 - il) pirimidin-4 - il } amino) irrolidin- 1-il] (tetrahidrofuran-3 - il ) metanona, 4-{ [ (3S) -3- ({6- [2- (difluorometil) - IH-bencimidazol - 1 -il] -2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-l-il] carbonil } -l-metil irrolidin-2 -ona, 1- [ (3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) - lH-bencimidazol - 1-il] -2- (morfolin-4 - il) irimidin-4 - il }amino) irrolidin- 1-il] -2-(piperidin-l-il) etanona, (5S) -5- { [3- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1 - il] -2 - (morfolin-4 -ol) irimidin-4 - il } oxi) azetidin-1- il] carbonil }pirrolidin-2 -ona, (5S) -5- { [3- ( {6- [2- (difluorometil) - lH-bencimidazol -1-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino) azetidin-1-il] carbonil }pirrolidin-2 -ona, 2- (l-acetilpiperidin-4-il) -1- [3- ({6- [2-(difluorometil) - lH-bencimidazol - 1- il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il } amino) azetidin-l-il] etanona, [3- ( {6- [2- (difluorometil) -IH-bencimidazol-l-il] -2-(morfolin-4 - il) irimidin-4 - il }amino) azetidin-1-il] (tetrahidrofuran-3 - il) metanona, 4- { [3- ( {6- [2- (difluorometil) -IH-bencimidazol-l-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 -il } amino) azetidin-l-il] carbonil } -l-metilpirrolidin-2 -ona, [(3S)-3-({6-[2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino) pirrolidin-1-il] [cis-4- (hidroximetil) ciclohexil] metanona o [ (3S) -3- ( {6- [2- (difluorometil) -lH-bencimidazol-1-il] -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4 - il } amino) pirrolidin-1-il] [trans-4 - (hidroximetil) ciclohexil] metanona .
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergia, enfermedades autoinmunes o tumor hematológico, caracterizada porque comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Uso del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de una composición farmacéutica para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergia, enfermedades autoinmunes o tumor hematológico .
12. Uso del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergia, enfermedades autoinmunes y tumor hematológico .
13. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergia, enfermedades autoinmunes o tumor hematológico .
14. Un método para prevenir o tratar reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos, enfermedades de alergia, enfermedades autoinmunes o tumor hematológico, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
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