ES2210772T3 - Composiciones farmaceuticas de peptidos que tienen baja solubilidad en medio fisiologico. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de peptidos que tienen baja solubilidad en medio fisiologico.

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ES2210772T3 ES98930729T ES98930729T ES2210772T3 ES 2210772 T3 ES2210772 T3 ES 2210772T3 ES 98930729 T ES98930729 T ES 98930729T ES 98930729 T ES98930729 T ES 98930729T ES 2210772 T3 ES2210772 T3 ES 2210772T3
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Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden: a) un péptido pobremente soluble en una solución acuosa fisiológica salina, como ingrediente activo; b) un agente no iónico aromático hidrotrópico farmacológicamente aceptable; y c) una solución fisiológica acuosa en la que el péptido a) es un análogo de la LHRH o un péptido GRF, y en donde el agente no iónico aromático hidrotrópico (2) se selecciona entre el grupo que consta de nicotamida, ácido nicotínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido gentísico, ácido ascórbico, histidina, triptofan, fenilalanina, tirosina, cresol, fenol, xantinas, pirodosina, ácido fólico, sacarina, así como derivados no iónicos de los mismos.

Description

Composiciones farmacéuticas de péptidos que tienen baja solubilidad en medio fisiológico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:
a)
un péptido poco soluble en solución acuosa salina fisiológica, como ingrediente activo;
b)
un agente no iónico aromático hidrotrópico farmacéuticamente aceptable; y
c)
una solución acuosa fisiológica.
El péptido (a) es un análogo de LHRH o un péptido de GRF, y el agente (b) es nicotinamida.
Antecedente de la invención
A menudo es necesario mejorar la solubilidad de un fármaco en medios fisiológicos con el fin de lograr un comportamiento clínico eficaz de formulaciones inyectables del fármaco. A menudo los fármacos de péptidos son poco solubles en medios fisiológicos debido a la presencia de sustituyentes hidrófobos.
Los problemas de solubilidad también pueden conducir a poca absorción por otras vías de administración y, en algunos casos, unos agentes solubilizantes adecuados pueden ayudar a la absorción del fármaco por otras vías, por ejemplo oral o nasal.
Ejemplarmente, los fármacos de péptidos que son tan poco solubles en medios fisiológicos son análogos de LHRH y péptidos del factor que libera la hormona del crecimiento (GRF).
La hormona luteinizante que libera hormonas (LHRH o GnRH) es un decapéptido segregado por el hipotálamo y capaz de inducir la liberación tanto de LH como de FSH. Tiene la siguiente fórmula: piro-Glu-His-Trp-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-Leu-Arg-Pro-Gli-NH_{2}.
LHRH puede tanto estimular la secreción de gonadotropina pituitaria como ser un potente inhibidor. Cuando se administra en un patrón pulsátil preciso, LHRH puede restaurar la secreción cíclica normal de gonadotropina. Se usó administración pulsátil de LHRH, usando una bomba computerizada, con buenos resultados en la inducción de ovulación en mujeres anovulatorias con disfunción hipotalámica. Cuando se administró crónicamente, LHRH o sus agonistas demostraron que eran potentes inhibidores de la secreción gonadotrópica, proporcionando una hipofisectomía médica específica de gonadotropina temporal (enteramente reversible).
Hasta la fecha, se han sintetizado miles de análogos de LHRH, que pueden actuar como agonistas tanto como antagonistas. Para producir antagonistas de LHRH, que funcionan por ocupación de receptor, es necesario sustituir varios aminoácidos en la molécula de LHRH. Los antagonistas también requieren características topológicas precisas para lograr elevada afinidad de enlace al receptor. Hay muchos análogos de LHRH recientemente sintetizados en los que los aminoácidos contienen grupos aromáticos u otros grupos funcionales capaces de la denominada interacción hidrotrópica. El uso de antagonistas de LHRH con su inmediata inhibición de liberación de gonadotropina puede ser útil en áreas terapéuticas, tales como la anticoncepción y en el tratamiento de trastornos que dependen de hormonas. En el caso de tumores que dependen de hormonas, puede ser una ventaja particular evitar la fase estimuladora inicial producida por agonistas de LHRH. Para una revisión de análogos de LHRH, véase Karten y Rivier, 1986.
Antide, en particular, es un potente antagonista de LHRH, con fórmula, actividad biológica y preparación según se describe en la patente EP 377.665.
A partir de estudios realizados por los solicitantes resultó, por ejemplo, que antide tiene muy poca solubilidad en solución de NaCl al 0,9% (solubilidad de 25 \mug/ml) o otros medios isotónicos tal como solución salina tamponada de fosfato (la solubilidad fue de 16 \mug/ml). Formulaciones acuosas previas de antide han mostrado poca biodisponibilidad y reproducibilidad farmacocinética. Esto se debe a que antide está presente en el sitio de inyección en concentraciones por encima de 25 \mug/ml por ejemplo, lo que conduce a la formación de un precipitado en contacto con el medio fisiológico. Este precipitado puede ser de naturaleza gelatinosa y tiene un efecto perjudicial sobre la absorción de fármaco, según se mostró en investigaciones clínicas llevadas a cabo por los solicitantes.
Otros antagonistas de hormonas que liberan gonadotropina en soluciones acuosas pueden formar estructuras de gel y, además, es conocido que la solubilidad aumenta a medida que se reduce el pH de la solución, debido a que se aumenta la ionización de la molécula (Cannon J.B. y otros, 1995).
GRF (también denominado Somatorelin) es un péptido segregado por el hipotálamo que fomenta la liberación de hormona de crecimiento a partir de la pituitaria anterior. Se produce de manera natural como péptidos de aminoácidos 44, 40 y 37; la forma 44 de aminoácidos puede ser convertida en formas más pequeñas, pero se ha reseñado que todas son activas, residiendo la actividad en el resto de los primeros 29 aminoácidos. Un péptido que corresponde a la secuencia de aminoácidos 1-29 del GRF humano [hGRF(1-29)], también denominado Sermorelin, ha sido preparado por tecnología de ADN recombinante según se describe en la patente europea EP 105.759.
Se ha usado Sermorelin en forma de acetato para diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento.
GRF tiene valor terapéutico para el tratamiento de ciertos trastornos relacionados con la hormona del crecimiento. El uso de GRF para estimular la liberación de GH es un método fisiológico de inducir el crecimiento de los huesos largos o el anabolismo de proteínas.
Es bien conocido que la forma natural de GRF puede sufrir degradación química en solución acuosa, primariamente de Asn en la posición 8 que da como resultado una potencia biológica disminuida (Friedman y otros, 1991; Bongers y otros, 1992).
Las principales reacciones hidrolíticas que se producen en GRF son sensibles al pH y se ha reseñado que son: reorganización de Asp^{3}, a pH 4-6,5, rotura del enlace Asp^{3}-Ala^{4} a pH 2,5-4,5, desamidación y reorganización de Asn^{8} a pH por encima de 7 (Felix A.M., 1991). Debido a las secuencias de degradación combinadas, las soluciones acuosas de GRF no estabilizadas son más estables en el intervalo de pH 4-5. Bongers y otros (Bongers y otros, 1992) han mostrado que la reacción de desamidación en Asn^{8} aumenta rápidamente según se aumenta el pH por encima de 3.
Diversos investigadores han preparado análogos de GRF por sustitución de aminoácidos en la secuencia de GRF natural para mejorar la estabilidad química (Serono Symposia EE.UU. 1996; Friedman, 1991). Aun cuando la modificación puede ser un medio eficaz para mejorar la estabilidad y retener la bioactividad, puede ser indeseable debido a que se altera la inmunogenicidad, lo que podría ser un problema para las terapias crónicas tal como la deficiencia de hormona del crecimiento.
Es conocido por la bibliografía que, en ciertos casos, la adición de agentes aromáticos a soluciones de proteínas puede producir un efecto negativo sobre la solubilidad que da como resultado la precipitación. Por ejemplo, cuando se pusieron en contacto agentes aromáticos con hormona humana de crecimiento recombinante (rhGH), se produjeron cambios conformacionales o desnaturalización, dando como resultado la formación de agregados de rhGH. (Maa Y.F. y Hsu C.C., 1996). Adicionalmente, para demostrar que esto no era un fenómeno general, se demostró que derivados de aromáticos de aminoácidos mejoraron la solubilidad y aumentaron la absorción de hormona del crecimiento (Leone Bay y otros, 1996).
Se ha reseñado que la nicotinamida solubiliza compuestos farmacéuticos convencionales (por ejemplo no-péptidos con peso molecular menor que 1000 daltons) por un procedimiento de complejación de transferencia de carga, también denominado solubilización hidrotrópica. Este procedimiento puede resultar de la interacción de grupos aromáticos en el agente solubilizante y grupos aromáticos u otros grupos funcionales adecuados sobre la molécula del fármaco. Por ejemplo, véase Rasool y otros, 1991.
Sin embargo, los solicitantes han encontrado, y los datos correspondientes se reseñan aquí en la sección experimental, que otras moléculas, que contienen grupos aromáticos tales como benzoato o salicilato, que podrían interactuar por un mecanismo hidrotrópico (Jain N.K. y Patel V.V.,1986), muestran solamente una mejora pequeña en la solubilización de un análogo de LHRH (antide) en solución salina.
La solicitud de patente europea 0 649 655 describe la solubilización de un fármaco antiúlcera insoluble en agua usando nicotinamida con el fin de producir una forma inyectable útil. Se han reivindicado muchos potenciales derivados del resto activo, sin embargo, no se han presentado datos in vivo que demostren la mejora de eficacia.
La solicitud PCT WO 96/10417 describe la co-administración de insulina humana Asp^{B28} y nicotinamida con el fin de lograr un inicio rápido de la acción del efecto hipoglucémico. El intervalo de concentración de nicotinamida reivindicado era de 0,01 a 1 M (0,1-12% peso/peso) pero preferiblemente 0,05 a 0,5 M. El documento da evidencia de la más rápida absorción durante un estudio en vivo en cerdos, sin embargo, no se menciona un mecanismo por el que se produzca la absorción mejorada y, por lo tanto, no se pueden deducir enseñanzas generalizadas de este
documento.
Descripción de la invención
Se ha encontrado que cuando se añade un agente no iónico aromático hidrotrópico a soluciones acuosas de un fármaco de péptido, que normalmente es poco soluble en solución acuosa salina fisiológica, se aumenta su solubilidad y las composiciones farmacéuticas resultantes también muestran excelente estabilidad.
En particular se ha encontrado que, cuando se añade nicotinamida a una solución salina (0,9% de NaCl) de antide, la molécula puede fomentar la solubilidad de este fármaco. La concentración final de antide solubilizado depende de la concentración de nicotinamida añadida y aumenta exponencialmente con el aumento de la concentración de nicotinamida, según se muestra más adelante. Es conocido que la solubilidad de los agonistas de hormonas que liberan gonadotropina aumenta a medida que se reduce el pH de la solución, sin embargo, los datos reseñados aquí, en la sección experimental para antide, muestran que el aumento de solubilidad no se debe a un efecto del pH. Además, se ha encontrado que la nicotinamida también puede aumentar la solubilidad de antide en entornos puramente acuosos.
Por lo tanto, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende:
a)
un péptido poco soluble en solución acuosa salina fisiológica, como ingrediente activo;
b)
un agente no iónico aromático hidrotrópico farmacéuticamente aceptable; y
c)
una solución acuosa fisiológica.
El ingrediente activo de péptido puede ser un análogo de LHRH o un péptido del factor que libera hormona del crecimiento (GRF). Preferiblemente, el análogo de LHRH es un antagonista. Más preferiblemente es antide, hGRF o conjugados de PEG de los mismos.
Según esta invención, la expresión "hGRF" tiene la intención de cubrir cualquier péptido de GRF humano, con particular referencia a los péptidos 1-44, 1-40 y 1-29 y a las correspondientes amidas de los mismos (que contienen -NH_{2} en su extremo). Todos ellos son compuestos comerciales. El hGRF preferido es hGRF(1-29)-NH_{2}. El péptido de GRF usado en los Ejemplos será el producto comercial especificado en el párrafo "Materiales".
También se ha descubierto que la adición de nicotinamida a soluciones acuosas de hGRF pueden reducir la velocidad de desamidación de Asn^{8} y de los productos adicionales de degradación, de los que no todos se han identificado hasta el momento presente. Es conocido que Asn^{8} se puede degradar en solución acuosa para formar los siguientes productos de degradación: \alpha-Asn^{8}, \beta-Asn^{8} y succinimidil-Asn^{8}.
También se ha descubierto que se puede disolver GRF en disolventes no acuosos y que se previene la desamidación en la posición Asn^{8} por la consiguiente reducción de la actividad de agua en la solución. Cuando se disolvió GRF en propilenglicol (PG), se encontró que se produjo la secuencia de degradación alternativa (no enteramente caracterizada). También se ha encontrado que incorporando nicotinamida en solución no acuosa tal como PG se reduce la velocidad de formación de algunos de estos productos adicionales de degradación.
El agente no iónico aromático hidrotrópico según la invención es nicotinamida.
La nicotinamida es una fuente de vitamina B usada comúnmente en productos farmacéuticos y se administra principalmente por vía oral, aunque también por inyección. Se han recomendado dosis hasta de 500 mg diarios (en dosis divididas), por ejemplo, véase Martidale.
La solución acuosa fisiológica puede ser solución salina isotónica o salina tamponada con fosfato o cualquier solución adecuada que contenga sales inorgánicas de la misma tonicidad que el medio fisiológico.
Las composiciones de la presente invención pueden ser adecuadas para cualquier vía de administración, tal como administración oral, parenteral, nasal o pulmonar. Pueden estar en forma líquida, así como en forma sólida, como una mezcla íntima (por ejemplo después de un secado por pulverización, liofilización, etc.). Pueden estar, por ejemplo (aunque no se limiten a ellas) en una forma para dosificación sólida, tal como una cápsula de gelatina para administración oral o se pueden formular para inhalación nasal o pulmonar. Se podrían emplear otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como suspensión, emulsión, microemlsión, polvo micronizado, solución, supositorio, pesario, microesfera, nanosfera, implante, etc., con lo que se mejora la absorción o estabilidad del fármaco de péptido por combinación con el agente hidrotrópico no iónico. Son particularmente preferidas las formas de administración de microemulsiones orales.
Por lo tanto, las composiciones de la presente invención también se pueden liofilizar y reconstruir y comprender, además, uno o más agentes estabilizantes, así como uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Intervalos de composiciones ejemplares para una composición inyectable son los siguientes:
antide o hGRF 0,1-20,0 mg
nicotinamida 10-300 mg
propilenglicol 0-800 mg
fase acuosa c.s. 1,0 ml
El término "péptido", según se usa en esta solicitud, quiere dar a entender cualquier compuesto constituido por dos o más aminoácidos. En él, el grupo amino (NH_{2}) de un aminoácido se une al grupo carboxilo (COOH) de otro, formando un enlace peptídico. Aminoácidos de este tipo se pueden producir naturalmente, se pueden sintetizar o modificar químicamente. Los péptidos según la invención tienen generalmente hasta 100 aminoácidos, preferiblemente hasta 50, más preferiblemente hasta 20.
La expresión "poco soluble en solución acuosa salina fisiológica", según se usa en la presente invención, quiere dar a entender que en una solución de este tipo a temperatura ambiente sin adición de ácidos ni de bases, el péptido muestra una solubilidad <1 mg/ml y/o que la solubilidad en solución acuosa salina fisiológica es de un orden de magnitud inferior que la solubilidad en agua sola bajo las mismas condiciones.
La invención se describirá ahora por medio de los siguientes Ejemplos, que no se deben interpretar en modo alguno como limitantes de la presente invención. Los Ejemplos se referirán a la Figura que se especifica a continuación.
Breve descripción del dibujo
Figura 1: Se reseña la solubilidad de antide en solución de NaCl al 0,9% frente a la concentración de nicotinamida. El gráfico semilogarítmico muestra que la solubilidad de antide guarda una relación logarítmica con la concentración de nicotinamida presente. Es importante la naturaleza lineal de este perfil, puesto que permite que los efectos de dilución se consideren de un modo preciso y también muestra que se ha alcanzado una solubilidad de equilibrio para el fármaco en estas soluciones.
Ejemplos Materiales
Antide a granel (Bachem), lotes 8901 y 9001,
hGRF(1-29)-NH_{2} (Bachem), lotes 1299201 y 1299202,
Solución salina de Dulbecco tamponada con fosfato (Sigma D-8537),
Hidrocloruro de histidina (Merck, 1.04351-calidad bioquímica),
Nicotinamida (Fluka, 72345), calidad USP,
Fenilalanina (Merck, 7256) - calidad bioquímica.
Benzoato sódico (Merck, 6290), calidad Ph.Eur/NF.
Salicilato sódico (Sigma, S-3007) - Reactivo de Uso General 35H1207.
Hidrocloruro de tiamina (Merck 8181) - calidad bioquímica.
Tapones de caucho, caucho de butilo (Pharmagummi, art. 1779 W 1816 gris)
Viales de 3 ml de vidrio de tipo I DIN2R (Nuova Ompi)
Todos los demás reactivos usados eran de "calidad analítica" a menos que se indique lo contrario.
Aparatos
Se usaron los siguientes aparatos:
\bullet
Sistema de HPLC Merck Hitachi (Bomba L-6200, Detector L-4250, Automuestreador AS-2000A, Ordenador Personal Compaq, programa HPLC-Manager 2000)
\bullet
Sistema HPLC Waters (Bomba 626, Controlador 600S, Detector 994, Automuestreador 717, Ordenador Personal NEC, programa Maxima Baseline)
\bullet
Liofilizador (Edwards, Lyoflex mod. 06 y mod. 04)
Método analítico para antide
Elución de gradiente de RP-HPLC, columna C-18 (por ejemplo Vydac 218 TP54, 250 x 4,6 mm), detección UV a 215 nm, volumen de inyección 18 \mul, fase móvil A: pH 4,5 tampón de fosfato (0,1M), fase móvil B: acetonitrilo, caudal = 1,0 ml/min, tiempo de ensayo = 23 min. Se inyectaron concentraciones de solución patrón externa de 100 \mug/ml durante el análisis. El gradiente fue: 77%A, 23% B a 52%A, 48%B durante 30 min.
Método analítico para hGRF
Se desarrolló un método de RP-HPLC para análisis de GRF(1-29)-NH_{2} que es capaz de diferenciar los siguientes productos de degradación:
Oxidado: en Met^{27}
Ácido libre: GRF(1-29)OH
Desamido: \alpha-Asp^{8}, \beta-Asp^{8} y succinimidil-Asn^{8}
Acetilado: acetil Tir^{1}
Isomerizado: \beta-Asp^{3} y succinimidil-Asp^{3}
Truncado: hGRF(4-29)-NH_{2}, GRF(9-29)-NH_{2}.
Este método se usó para determinar la pureza química de un cierto número de soluciones de hGRF, durante el almacenamiento a 4ºC y 40ºC, según se demuestra en las siguientes tablas.
Las condiciones fueron similares a las condiciones para antide, usando una fase móvil compuesta de ACN/H_{2}O y con TFA en lugar de tampón de fosfato. El gradiente se hizo funcionar durante un período de 60 minutos, con un tiempo total de ensayo de 80 minutos.
Estabilidad de antide en soluciones acuosas
Se realizó el ensayo preliminar de estabilidad de soluciones de antide de 0,1 mg/ml a -20ºC, 4ºC, 25ºC y 40ºC para evaluar su estabilidad a pH 2, 3 y 4. Se prepararon soluciones a 0,1 mg/ml disolviendo antide en agua y ajustando el pH usando ácido clorhídrico 0,01 M.
Estabilidad de hGRF en soluciones acuosas
Se realizó el ensayo de estabilidad de soluciones acuosas de 2,0 mg/ml, 5,0 mg/ml y 10,0 mg/ml de hGRF a 4ºC y 40ºC, incorporando nicotinamida para evaluar su estabilidad a pH 7,5. También se evaluó el efecto de la adición de propilenglicol.
Estudios de solubilización para antide
Se llevaron a cabo estudios de solubilización para estudiar el efecto de:
\bullet
pH (se acidificaron soluciones tanto con ácido acético como con ácido clorhídrico).
\bullet
agentes hidrotrópicos (nicotinamida, sacarina sódica, salicilato sódico, benzoato sódico, hidrocloruro de histamina, hidrocloruro de tiamina, fenilalanina).
La solución salina usada en estos estudios corresponde a solución de cloruro sódico de 0,9%.
Sobre la base de resultados de estudios anteriores, se añadió exceso de antide a la solución de ensayo y se observó visualmente para evaluar la solubilidad después del equilibrio a 25ºC durante toda la noche. Después del análisis visual, se seleccionó un cierto número de soluciones para determinación cuantitativa adicional de la solubilidad por filtración (filtros de 0,45 \mum) y dilución apropiada usando el método RP-HPLC anteriormente descrito.
Estudios de solubilización para hGRF
Se llevaron a cabo estudios de solubilización para estudiar el efecto de la solución salina y el tampón de fosfato de pH 7 sobre la solubilidad de hGRF.
La cuantificación de la cantidad de hGRF disuelta se realizó por filtración de la solución equilibrada a través de un filtro de 0,45 \mum previamente a la dilución y análisis por HPLC.
Fabricación de formulación de antide liofilizado
Se fabricaron 50 viales de producto de antide/nicotinamida liofilizado, como sigue:
1)
Se pesan 0,7 g de acetato de antide (expresado como polvo seco), se pesan 3,5 g de manitol y se añaden a aproximadamente 50 ml de agua para inyectables (WFI)
2)
se llevan ambos materiales hasta solución mediante agitación enérgica
3)
se lleva hasta un peso final de 70 g con WFI
4)
se llenan los viales con 1 ml de solución
5)
ciclo de liofilización:
se
carga el producto a temperatura ambiente
se
lleva el producto a -40ºC y se mantiene durante 1,5 horas, a continuación se aplica vacío
se
realiza un secado primario durante 2 horas
se
aumenta la temperatura del estante a +20ºC y se mantiene durante 16 horas
se
aumenta la temperatura del estante a +40ºC y se mantiene durante 5 horas hasta que se termina.
Resultados y discusión Estabilidad de antide en soluciones acuosas
En las Tablas 1 y 2 se muestra el ensayo de estabilidad durante tres meses de soluciones de antide de 0,1 mg/ml a pH 2, 3 y 4, ajustadas usando ácido clorhídrico y almacenadas a -20ºC, +4ºC, +25ºC y +40ºC. El porcentaje de degradación aumentó a medida que descendió el pH según se definió por los valores de pureza observados. También se vio que el almacenamiento a -20ºC afectó negativamente a la estabilidad del producto cuando el pH fue inferior a 4.
Estudios de solubilización para antide Efecto del pH
Las Tablas 3 a 7 sumarizan las observaciones recogidas con el fin de obtener información sobre el comportamiento de la solubilidad de antide en agua para inyectables (WFI), WFI acidificada por ácido clorhídrico o ácido acético, solución salina y solución salina acidificada por ácido acético. De conformidad con estudios previos, la solubilidad de antide aumentó a medida que descendió el pH.
En la Tabla 3, el pH natural del acetato de antide es de 4,4 a 5,0, dependiendo de la cantidad disuelta. Se pudo disolver fácilmente antide en agua a una concentración de 1,0 mg/ml, sin embargo, sin acidificación adicional se encontró que el límite de solubilidad fue de 8,1 mg/ml. No se midió el pH de la solución cuando se hubo gelificado.
Cuando se añadió antide a razón de 50 mg/ml a agua cuyo pH se había ajustado a 3,0 con ácido clorhídrico se formó un gel, lo que indicó solubilidad parcial. Sobre la base de estos resultados, sería necesario añadir más ácido clorhídrico con el fin de solubilizar completamente una solución a esta concentración.
Las Tablas 4 y 5 muestran que cantidades significativas de ácido acético no solubilizaron efectivamente antide en agua. Se encontró que la adición de 2% de ácido acético en agua que equivale a una solución 0,33 M, (considerada como demasiado concentrada para fines inyectables) solubiliza efectivamente entre 10 y 20 mg/ml de antide.
La adición de 5 mg/ml de antide a ácido acético al 1% dio una solución de pH 3,12 en presencia de solución salina. La solución permaneció opalescente, indicando que la solubilidad del fármaco fue menor que 5 mg/ml; la cantidad exacta no se cuantificó (Tabla 6).
La Tabla 7 muestra que antide no es soluble a una concentración de 10 mg/ml en solución salina y a un pH de 3,0 o 4,6, usando ácido acético al 4% para conseguir la disminución del pH. Se midió el pH cuando se hubo preparado la solución, después de lo cual se formó gradualmente un gel, lo que indicó una solubilidad parcial del fármaco. A pH 3,0 se encontró que la solubilidad del fármaco en solución salina fue de 2,2 mg/ml, comparada con el valor de 0,025 mg/ml al pH natural de 5,04 para esta solución.
Efecto de agentes solubilizantes hidrotrópicos sobre la solubilidad de antide
También se evaluó el efecto de diferentes agentes hidrotrópicos (1,5% y 15% peso/peso) en soluciones salinas y se describe en la Tablas 8 y 9. Nicotinamida e hidrocloruro de tiamina demostraron que eran los agentes solubilizantes más eficaces.
La Tabla 8 muestra el efecto de bajas concentraciones (1,5% peso/peso) de agentes hidrotrópicos seleccionados en el pH de la solución según se midió antes de la adición del fármaco, sin embargo, no fueron eficaces para solubilizar antide a un nivel de 10 mg/ml en solución salina.
Se repitió el experimento descrito en la Tabla 8 usando una concentración más baja de fármaco y una concentración más alta de agente hidrotrópico según se describe en la Tabla 9. Al cuantificar la cantidad de antide disuelto se encontró que la nicotinamida fue un agente solubilizante muy bueno para antide, con 3,3 mg/ml disueltos en nicotinamida/solución salina al 15% peso/peso a pH 5,8. El hidrocloruro de tiamina también solubilizó cantidades significativas de antide en solución salina, con 3,0 mg/ml disueltos en solución salina al 15% peso/peso. Sin embargo, en este caso la acidificación producida por la sal ácida de tiamina produjo una disminución sustancial del pH a 3,3 y el poder solubilizante se debió en gran medida a la acidez de esta solución. Agentes hidrotrópicos iónicos no dieron como resultado buena solubilización de antide en solución salina.
Nicotinamida
Se llevaron a cabo investigaciones adicionales para confirmar el efecto solubilizante de nicotinamida sobre antide en solución salina y para establecer la concentración más eficaz para usar. En la tabla 10 se muestra el efecto de la concentración de nicotinamida sobre la solubilidad de antide, en la que se encontró que 20% de nicotinamida en solución salina permite la solubilización de 8,5 mg/ml de antide.
Estos resultados se muestran gráficamente en la Figura 1. La representación semilogarítmica muestra que la solubilidad de antide guarda una relación logarítmica con la concentración de nicotinamida presente. Es importante la naturaleza lineal de este perfil, puesto que permite que los efectos de dilución se consideren de un modo preciso y también muestra que se ha alcanzado una solubilidad de equilibrio para el fármaco en estas soluciones.
Dado que se ha demostrado que la nicotinamida es un buen agente solubilizante para antide, se emprendió un estudio adicional para verificar la compatibilidad química entre nicotinamida y antide. Se prepararon cuatro formulaciones de antide y nicotinamida a diferentes relaciones de concentración, se ajustaron a pH 5 y se ensayaron durante 3 meses a +40ºC, +25ºC y +4ºC. Los datos de estabilidad se reseñan en la Tabla 11.
Se observó un aumento de viscosidad con formación del precipitado en la formulación que contenía 10 mg/ml de antide y 5% de nicotinamida después de 1 semana a +40ºC y +25ºC; no se observó cambio en las muestras almacenadas a +4ºC. Esto indicó que la solubilidad de antide en soluciones de nicotinamida/solución salina disminuyó a medida que aumentó la temperatura. No se observó degradación química en las formulaciones después de 3 meses, lo que indicó que no existió incompatibilidad química entre las dos sustancias a las relaciones investigadas. Las marcas cromatográficas de antide fueron idénticas a las del patrón, con la adición del pico de nicotinamida que se eluye pronto, que apareció con un tiempo de retención de 3,2 minutos.
Las cantidades de nicotinamida requeridas para solubilizar antide después de la inyección pueden ser mayores que la concentración isotónica de nicotinamida que es 4,5%. Por lo tanto, después de la inyección en un sitio extravascular, los fluidos corporales se reequilibrarían para ajustar el equilibrio osmótico, dando como resultado una dilución del agente solubilizante. En un esfuerzo para simular la dilución potencial de una solución inyectada que podría producirse, se estudió el efecto de diluir formulaciones que contienen antide y nicotinamida en solución tamponada de fosfato (PBS) por los siguientes experimentos in vitro. Se hicieron diluciones para llevar la concentración de nicotinamida al 5% después de la adición de PBS. Se prepararon soluciones de antide de 1 a 5 mg/ml en nicotinamida/WFI del 15%, seguidas de dilución en PBS por un factor de 3. Se realizaron observaciones durante un período de 3 horas, con el efecto de dilución en PBS que se muestra en la Tabla 12.
Los resultados están en buena concordancia con la solubilidad de antide medida en estos sistemas, reseñada en la Tabla 10, donde una solución de nicotinamida en solución salina al 5% puede solubilizar aproximadamente 0,5 mg/ml de antide. Los datos muestran que es posible producir una solución ligeramente sobresaturada de antide en fluidos corporales preparando, por ejemplo, una solución de 2 mg/ml de antide en nicotinamida al 15%. Con la dilución al 5% esto contendría 0,67 mg/ml de antide que permaneció en solución durante los estudios anteriormente
reseñados.
Por lo tanto, formulaciones adecuadas que contienen por ejemplo 15% de nicotinamida y 2 mg/ml de antide o 5% de nicotinamida y 0,5 mg/ml de antide pueden reducir la precipitación en el sitio de inyección después de administración. A partir de los perfiles de la Figura 1 se pueden determinar otras formulaciones adecuadas, del tipo de las anteriormente descritas y son preferidas conforme a esta invención.
Como resultado de los Ejemplos anteriores, se puede solubilizar efectivamente antide por medio de un cierto número de agentes que son compuestos no iónicos aromáticos hidrotrópicos, mientras que la adición de sustancias ionizadas reduce la solubilidad acuosa. Se muestra que la solubilidad de antide aumenta con la disminución del pH, mientras que la estabilidad química de antide disminuye a medida que el pH se reduce por debajo del valor 4
del pH.
También se ha encontrado que antide permanece químicamente estable en presencia de nicotinamida.
Estudios de solubilización de hGRF
Se midió la solubilidad de hGRF a 25ºC en agua respecto a la solución salina (almacenada durante una semana para que alcanzara el equilibrio) y PBS almacenada durante 5 días. Las solubilidades fueron:
WFI > 1 mg/ml
0,9% NaCl 0,042 mg/ml
PBS 0,032 mg/ml
Después de almacenamiento a 40ºC durante una semana, se observaron las siguientes solubilidades:
0,9% NaCl 0,097 mg/ml
0,9% NaCl + 5% nicotinamida 0,875 mg/ml
Se prepararon soluciones de hGRF (5 y 20 mg/ml) en agua, se ajustaron a pH 3,0 y se añadió 5% o 20% de nicotinamida. Se determinó el punto de precipitación de hGRF al aumentar el pH. Los resultados demuestran la capacidad de la nicotinamida para solubilizar hGRF incluso a pH alto. Los resultados se reseñan en la Tabla 13.
Estabilidad de hGRF en soluciones acuosas
Incorporando nicotinamida a soluciones acuosas de hGRF, se ha descubierto que este agente también tiene capacidad de reducir ostensiblemente la degradación química de este péptido. Se sabe que GRF se degrada rápidamente por reacción de desamidación en solución acuosa, cuya velocidad aumenta al aumentar el pH por encima de la región 4-5. Se prepararon soluciones acuosas de hGRF en agua con pH ajustado a 7,5, conteniendo 0,5 ó 20% de nicotinamida y se almacenaron durante un tiempo de hasta 12 semanas a 4ºC y 40ºC.
Los datos que se presentan en las Tablas 14 y 15 muestran que la velocidad de desamidación se reduce sustancialmente por la presencia de nicotinamida, particularmente la velocidad de desaminación en la aspargina en la posición 8 en hGRF, con soluciones más estables a temperatura más baja.
Dado que la desamidación se produce en solución, la actividad del agua es un factor importante que gobierna la velocidad de degradación. Por lo tanto, como hGRF es soluble en propilenglicol, se estudió la estabilidad de hGRF en solución de este disolvente con el fin de entender el efecto sobre las reacciones de desamidación.
Los datos que se presentan en las Tablas 16 y 17 demuestran que la degradación a través de una desamidación de aspargina en la posición 8 se redujo a un nivel muy bajo en esta solución. Los datos también muestran que hGRF disuelto en propilenglicol muestra una degradación sustancial a través de rutas que todavía no se han definido completamente, con numerosos productos de degradación nuevos que forman picos que se eluyen después del pico principal del hGRF bajo las condiciones cromatográficas empleadas.
A partir de los datos, se puede ver claramente que la adición de nicotinamida a la solución de hGRF en propilenglicol produce una reducción sustancial en el nivel de estos productos de degradación. Las velocidades de degradación fueron afectadas nuevamente por la temperatura, siendo las soluciones más estables a 4ºC que a 40ºC.
Para evaluar el efecto de combinar nicotinamida con propilenglicol en solución acuosa de hGRF, se disolvieron 10 mg de hGRF en una solución que contenía 60% de propilenglicol y 20% de nicotinamida, completando su volumen con agua de pH ajustado a 7,5.
Los datos presentados en las Tablas 18, 19 y 20 demuestran que la degradación a través de la desamidación en la aspargina en la posición 8 se redujo a un nivel muy bajo en esta solución y a 4ºC la velocidad de degradación fue suficientemente baja como para ser considerada para aplicaciones farmacéuticas.
Estos datos muestran la estabilización de soluciones acuosas de hGRF por el uso de nicotinamida e incorporando propilenglicol. Se considera que, para diferentes aplicaciones farmacéuticas, la composición se podría optimizar, o que se podrían emplear otros disolventes no acuosos para reducir la actividad del agua.
Sin embargo, las acciones estabilizantes de la nicotinamida son necesarias para un comportamiento farmacéutico eficaz.
TABLA 1 Estabilidad de soluciones de 0,1 mg/ml de antide a pH 2,3 y 4; Temp. = +4ºC y -20ºC
1
TABLA 2 Estabilidad de soluciones de 0,1 mg/ml de antide a pH 2,3 y 4; Temp. = +25ºC y +40ºC
2
TABLA 3 Solubilidad de antide en WFI
3
TABLA 4 Solubilidad de antide en WFI + 4% de ácido acético
4
TABLA 5 Solubilidad de antide en WFI + 2% de ácido acético
5
TABLA 6 Solubilidad de antide en solución salina + 1% de ácido acético
6
TABLA 7 Efecto del pH en la solubilidad de antide en solución salina
7
TABLA 8 Efecto de 1,5% de agentes hidrotrópicos en la solubilidad de antide en solución salina
8
TABLA 9 Efecto de 15% de agentes hidrotrópicos en la solubilidad de antide en solución salina
9
TABLA 10 Efecto de la concentración de nicotinamida en la solubilidad de antide en solución salina
10
TABLA 11 Estabilidad de formulaciones de nicotinamida/antide a 4ºC, 25ºC y 40ºC
11
TABLA 12 Efecto de la dilución 1:3 de soluciones de antide/15% peso/peso de nicotinamida en PBS
12
TABLA 13 Solubilidad de hGRF en solución acuosa de nicotinamida
13
Leyenda (para las abreviaturas de las Tablas 1-13)
ND = no determinado; S = semanas; Temp. = temperatura; WFI = agua para inyectables; Ant. = antide; nic. = nicotinamida
TABLA 14 Estabilidad a +40ºC para soluciones de GRF (2mg/ml) + nicotinamida ajustadas a pH 7,5
14
TABLA 15 Estabilidad a +4ºC para soluciones de hGRF (2mg/ml) + nicotinamida ajustadas a pH 7,5
15
Leyenda (para las abreviaturas de las Tablas 14-15):
nr = no resuelto. Succ-D3+Asp^{8} se puede eluir como un pico que se solapa
? = es necesaria caracterización adicional para confirmar la identidad del pico
rtr = relación del tiempo de retención
TABLA 16 Estabilidad a +4ºC para soluciones de hGRF (5 mg/ml) en propilenglicol + nicotinamida ajustadas a pH 7,5
16
TABLA 17 Estabilidad a +40ºC para soluciones de hGRF (5 mg/ml) en propilenglicol + nicotinamida ajustadas a pH 7,5
17
n = número de picos adicionales que se producen en el cromatograma.
TABLA 18 Estabilidad a +4ºC para hGRF (10 mg/ml) en 60% de propilenglicol + 20% nicotinamida, 20% H_{2}O ajustada a pH 7,5
18
TABLA 19 Estabilidad a +25ºC para hGRF (10 mg/ml) en 60% de propilenglicol + 20% nicotinamida, 20% H_{2}O ajustada a pH 7,5
19
TABLA 20 Estabilidad a +40ºC para hGRF (10 mg/ml) en 60% de propilenglicol + 20% nicotinamida, 20% H_{2}O ajustada a pH 7,5
20
(Succ-D3 + Asp^{8} se puede eluir como un pico único sin resolver)
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Claims (9)

1. Una composición farmacéutica, que comprende:
a)
un agonista de péptido de LHRH, un antagonista de LHRH o un péptido del factor que libera hormona del crecimiento como ingrediente activo;
b)
nicotinamida; y
c)
una solución acuosa fisiológica.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo es un antagonista de péptido de LHRH.
3. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente activo es antide o GRF humano.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se liofiliza y se puede reconstituir y comprende, además, uno o más agentes estabilizantes.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, además, propilenglicol.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es adecuada para la vía de administración parenteral, oral, nasal o pulmonar.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es adecuada para inyecciones.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que tiene los siguientes intervalos de composición:
antide o hGRF 0,1-20,0 mg nicotinamida 10-300 mg propilenglicol 0-800 mg fase acuosa, c.s. 1,0 ml
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