ES2282161T3 - Formulaciones de glp-2. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de GLP-2 que comprende: (a) una cantidad médicamente útil de un péptido GLP-2 que se da en la naturaleza o un análogo del mismo, teniendo el análogo una o más sustituciones, adiciones, deleciones o modificaciones de aminoácidos y actividad de unión al receptor de GLP-2; (b) un tampón fosfato en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la formulación a un nivel fisiológicamente tolerable; (c) L-histidina; y (d) un agente voluminizador seleccionado del grupo constituido por manitol y sacarosa.
Description
Formulaciones de GLP-2.
La presente invención proporciona formulaciones
para péptidos GLP-2 y análogos de los mismos. En
particular, la invención proporciona formulaciones de péptidos
GLP-2 y análogos de GLP-2 con
estabilidad incrementada.
La administración de péptidos terapéuticos
requiere formulaciones de péptidos que permanezcan estables durante
el almacenamiento. En general, la administración parenteral se usa
con péptidos debido a su tamaño incrementado y dificultad
subsiguiente en atravesar membranas biológicas. Los péptidos pueden
ser particularmente difíciles de formular debido a su tendencia a
degradarse a lo largo del tiempo y/o a sufrir agregación y
precipitación a lo largo del tiempo. Degradación, agregación y
precipitación son todas indicadoras de una formulación inestable.
Una formulación inestable tal no es viable comercialmente, ya que no
puede pasar el visto bueno de la Food and Drug Administration.
Las variables de formulación las cuales afectan
a la degradación de péptidos durante el almacenamiento incluyen,
pero no se limitan a, pH, la cantidad de sales presentes, y el tipo
y cantidad de excipientes. Además, temperaturas, presiones, y
tiempo para ciclos de congelación y secado pueden afectar la
estabilidad de una formulación de péptido liofilizado. Se ha
estudiado el papel de la mayoría de estas variables; sin embargo, el
efecto sinérgico de las variables se entiende aún pobremente.
El péptido-2 similar a glucagón
(GLP-2) es un péptido de 33 aminoácidos que tiene
aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades del
tracto gastrointestinal. En particular, se ha determinado que el
GLP-2 y análogos del mismo actúan como agentes
tróficos para potenciar y mantener el funcionamiento del tracto
gastrointestinal y para promover crecimiento del tejido intestinal.
Véase por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos N^{os}.:
5.834.428; 5.789.379; y 5.990.07; y Publicación Internacional Nº.:
WO 98/52600.
La explotación comercial de
GLP-2 o un análogo del mismo requiere una
formulación estable de GLP-2 que se puede preparar
fácilmente usando un procedimiento comercialmente aceptable. Debido
a que GLP-2 es una proteína, y de este modo mucho
más lábil que los fármacos de peso molecular pequeño tradicionales,
la formulación de GLP-2 o un análogo del mismo
presenta retos no encontrados comúnmente por la industria
farmacéutica. Por ejemplo, la oxidación de metionina en la posición
10 y la desaminación de asparragina en la posición 11, 16, y/o 24 de
GLP-2 son vías potenciales de degradación. Además,
GLP-2 o un análogo del mismo pueden también
adsorberse a superficies para formar agregados y/o precipitar, lo
cual volvería entonces inestable a la formulación.
Hay una necesidad en la técnica de formulaciones
estables de péptidos GLP-2 y análogos de los mismos
los cuales se puedan preparar usando un procedimiento comercialmente
aceptable. La presente invención satisface estas necesidades.
La presente invención proporciona formulaciones
estables de GLP-2 y análogos del mismo, las cuales
se pueden preparar usando un procedimiento comercialmente
aceptable.
Se ha descubierto que concentraciones
relativamente altas de GLP-2 se pueden usar en
formulaciones farmacéuticamente aceptables. Además, se ha
descubierto que un pH de más de aproximadamente 5,5, más
preferiblemente mayor de aproximadamente 6, incluso más
preferiblemente de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,9, y lo
más preferiblemente de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,4,
es adecuado para una formulación estable.
Se ha descubierto que el análogo de
GLP-2 h[Gly2]GLP-2
sufre una transición de fase entre 40-55ºC,
dependiendo de la concentración de sal, y llega a ser hidrófobo en
presencia de sal. Se ha descubierto también que Tween 80®, sal, y
arginina no son materiales adecuados para producir una formulación
estable para h[Gly2]GLP-2.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se ha proporcionado una formulación de
GLP-2 que comprende: (1) una cantidad útil
médicamente de GLP-2; (2) un tampón fosfato
suficiente para ajustar el pH de la formulación a un nivel
farmacéuticamente aceptable, y en particular por encima de
aproximadamente 6,0; (3) una cantidad estabilizadora del aminoácido
L-histidina; y (4) un agente voluminizador
seleccionado de sacarosa y manitol.
Más particularmente, se proporciona una
formulación de GLP-2 que comprende: (1) una cantidad
útil médicamente de GLP-2 que comprende de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml de
GLP-2, preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 40 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 7 a
aproximadamente 30 mg/ml, incluso más preferiblemente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/ml, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 20 mg/ml; (2) un tampón fosfato
para mantener el pH a un nivel fisiológicamente tolerable, es decir,
por encima de 6; (3) un aminoácido estabilizador, particularmente
L-histidina; y (4) un agente voluminizador,
particularmente manitol. Todos los porcentajes descritos en el
presente documento (excepto para porcentajes para agua) son
peso/volumen de producto formulado antes de liofilización en gr/ml
(x100). Los porcentajes para contenido de agua son peso/peso de
producto liofilizado (x100).
En una realización de la presente invención, la
formulación de GLP-2 es una formulación liofilizada
de h[Gly2]GLP-2 que comprende en
producto reconstituido: (1) tampón fosfato en una cantidad necesaria
para mantener el pH del producto reconstituido entre
aproximadamente 6,9-7,9 y preferiblemente en una
cantidad para mantener un pH de aproximadamente 7,3 a
aproximadamente 7,4; (2) de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 1% de L-histidina; (3) de
aproximadamente el 2 a aproximadamente el 5% de manitol,
preferiblemente de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 3,5%
de manitol, y lo más preferiblemente de aproximadamente el 3% de
manitol; y (4) de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml de
GLP-2 o un análogo del mismo, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg/ml, más preferiblemente de
aproximadamente 7 a aproximadamente 30 mg/mg, incluso más
preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/ml, y
lo más preferiblemente de aproximadamente 20 mg/ml.
En una realización más preferida de la
invención, se proporciona una formulación liofilizada de
h[Gly2]GLP-2 que comprende en el
producto reconstituido: (1) de aproximadamente 7 a aproximadamente
30 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente
20 mg/ml, y lo más preferiblemente de aproximadamente 20 mg/ml de
h[Gly2]GLP-2; (2) un tampón fosfato
suficiente para mantener el pH a de aproximadamente 7,3 a
aproximadamente 7,4; (3) de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 1% de L-histidina; y (4)
aproximadamente manitol al 3%.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento para fabricar la formulación
liofilizada de GLP-2. Un procedimiento tal comprende
las siguientes etapas:
- (a)
- preparar la formulación de GLP-2 que comprende GLP-2 o un análogo del mismo, un tampón fosfato, L-histidina, y manitol;
- (b)
- congelar la formulación a aproximadamente -40ºC;
- (c)
- llevar a cabo una primera etapa de secado a aproximadamente -20ºC; y
- (d)
- llevar a cabo una segunda etapa de secado a +20ºC.
En una realización preferida la formulación
líquida sometida al procedimiento de liofilización comprende:
(1) el análogo
h[Gly2]GLP-2; (2) tampón fosfato 35
mM para mantener el producto reconstituido a un pH de
aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,9 y más preferiblemente a un
pH de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,4; (3) de
aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 1% de
L-histidina; y (4) aproximadamente manitol
al 3%.
al 3%.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar una
formulación farmacéuticamente aceptable de GLP-2
para administración parenteral, que comprende la etapa de
reconstituir la formulación de GLP-2
liofilizada.
Hay proporcionado adicionalmente de acuerdo con
la presente invención un kit terapéuticamente útil que comprende:
(1) un vial estéril que comprende una formulación de
GLP-2 liofilizada de la invención, (2) un vehículo
adecuado para reconstitución del mismo, preferiblemente agua
estéril, (3) instrucciones para reconstitución; y (4) opcionalmente
instrucciones para administración. El kit puede comprender
adicionalmente un dispositivo adecuado para inyección de la
preparación reconstituida.
Tanto la descripción general precedente como la
siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y se
desean para proporcionar explicación adicional de la invención como
se reivindica. Otros objetos, ventajas, y características
adicionales serán patentes para aquellos expertos en la técnica a
partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Figura 1: Muestra un gráfico de barras
del efecto de ciertos estabilizadores de aminoácidos en una
formulación de h[Gly2]GLP-2 usando una
prueba de estrés de calor. El porcentaje (%) de pureza se traza para
tres formulaciones de aminoácidos diferentes, tanto antes como
después de la aplicación de calor;
Figura 2: Muestra un gráfico de barras
del efecto de L-histidina en una formulación
tamponada con fosfato de h[Gly2]GLP-2.
El porcentaje de pureza se traza para tres formulaciones diferentes
a 0 y a 4 horas;
Figura 3: Muestra un gráfico de barras
del rastreo de agentes voluminizadores analizados por cromatografía
líquida de alta resolución en fase reversa (RP-HPLC)
a temperatura ambiente y 60ºC. El % de pureza se traza para siete
formulaciones de aminoácidos diferentes;
\newpage
Figura 4: Muestra un gráfico de barras
del rastreo de agentes voluminizadores analizados por cromatografía
líquida de alta resolución de exclusión por tamaño
(SE-HPLC). "PMA" representa un pico de peso
molecular alto. El % de pureza se traza para siete formulaciones
diferentes.
Figura 5: Muestra un gráfico de barras de
la estabilidad de formulaciones de manitol y sacarosa de
h[Gly2]GLP-2 en un estado líquido,
antes de liofilización, las cuales se han almacenado a 4ºC. El % de
pureza se traza para cuatro formulaciones diferentes a 0 minutos a
lo largo de 49 minutos, a intervalos de 7 minutos; y
Figura 6: Muestra un gráfico de barras de
la estabilidad de formulaciones liofilizadas de manitol y sacarosa
de h[Gly2]GLP-2 las cuales se han
almacenado a 60ºC. El % de pureza se traza para cuatro formulaciones
de aminoácidos diferentes.
La invención se refiere a formulaciones
GLP-2 las cuales muestran estabilidad de
almacenamiento superior. El término "GLP-2"
como se usa en el presente documento, significa un péptido
GLP-2 que se da en la naturaleza o un análogo de
GLP-2 del mismo (a menos que se indique
específicamente otra cosa).
Las formulaciones de GLP-2
presentes se pueden proporcionar como formulaciones líquidas
adecuadas para administración, tal como mediante inyección, en
cantidades de dosis unitarias o multidosis. Las formulaciones
líquidas pueden servir también como disolución madre a partir de la
cual se pueden preparar formas de dosificación liofilizadas. De
acuerdo con ello, las formulaciones de GLP-2
presentes se pueden proporcionar también en forma liofilizada, por
ejemplo, como polvos secados por congelación adecuados para
reconstitución y administración subsiguiente como formulaciones
líquidas inyectables.
Las formulaciones liofilizadas de la presente
invención muestran estabilidad de almacenamiento de seis meses a
temperatura ambiente, y de ocho meses a 4ºC. La estabilidad de
almacenamiento se muestra mediante degradación de péptidos mínima,
preferiblemente degradación de péptidos de menos de aproximadamente
el 5%, más preferiblemente degradación de péptidos de menos de
aproximadamente el 3 a aproximadamente el 4%, e incluso más
preferiblemente menos de aproximadamente el 1 a aproximadamente el
2% de degradación de péptidos. La degradación de péptidos se puede
medir usando técnicas de HPLC en fase reversa
(RP-HPLC) estándar.
Los péptidos GLP-2 que se dan en
la naturaleza son péptidos altamente conservados. De acuerdo con
ello, los péptidos GLP-2 para usar en la presente
invención incluyen las diversas formas producidas de manera natural
de GLP-2, particularmente especies de vertebrados
(incluyendo especies piscícolas y avianas), más particularmente
especies mamíferas (tales como primates, roedores (incluyendo rata,
ratón, degú, hámster, y conejillo de Indias), porcinos y bovinos),
y más particularmente la forma humana. Deseablemente, pero no
esencialmente, el péptido GLP-2 que se da en la
naturaleza seleccionado para usar es de la misma especie que el
sujeto identificado para tratamiento.
Los análogos de GLP-2
potencialmente útiles en la presente invención incluyen agonistas y
antagonistas del receptor de GLP-2. Los agonistas
de GLP-2 activan el receptor de
GLP-2 mediante unión primera al receptor, seguida
por estimulación de un sistema mensajero secundario intracelular
acoplado al receptor. En una realización de la invención, los
agonistas de GLP-2 actúan selectivamente en el
receptor de GLP-2. Los agonistas de
GLP-2 que actúan selectivamente son compuestos que,
en el contexto de una unión a receptor de GLP-2
adecuada o un ensayo funcional adecuado, se unen al receptor de
GLP-2 con afinidad mayor. Tal afinidad mayor es
preferiblemente al menos un orden de magnitud mayor en relación a
tipos de receptor diferentes, tales como el receptor de
GLP-1. En otras realizaciones, los análogos de
GLP-2 se unen al receptor de GLP-2
con una afinidad al menos equivalente a la afinidad de
GLP-2 que se da en la naturaleza.
En otras realizaciones de la invención, el
péptido GLP-2 es un análogo de GLP-2
natural que incorpora una o más sustituciones, adiciones, deleciones
o modificaciones de aminoácidos y retiene actividad biológica.
La actividad agonista de GLP-2
humano y GLP-2 de rata se cree que requiere un
extremo N-terminal intacto, pero diversas
deleciones de hasta varios residuos en el extremo
C-terminal se toleran sin pérdida de actividad
agonista. Las sustituciones se toleran en sitios fuera de regiones
conservadas en los diversos homólogos de especies de
GLP-2. De forma similar, las sustituciones se
toleran también en sitios dentro de regiones conservadas en
especies de GLP-2. En realizaciones preferidas, las
sustituciones de aminoácidos son sustituciones conservadoras. Por
ejemplo, un miembro de una clase de aminoácidos se puede sustituir
por otro miembro, por ejemplo, la sustitución de alanina por
glicina, la sustitución de asparragina por glutamina, la sustitución
de metionina por leucina o isoleucina, y similares.
La actividad antagonista de análogos de
GLP-2 en humanos y ratas se presenta cuando el
péptido GLP-2 que se da en la naturaleza está
mutado en uno cualquiera o más de los cuatro primeros residuos
N-terminales, en particular delecionando uno
cualquiera o más de estos residuos N-terminales.
Además, la actividad antagonista se muestra cuando el
hGLP-2 que se da en la naturaleza está sustituido:
(1) con un aminoácido el cual no se da en la naturaleza en
cualquiera de las siguientes posiciones: Asp^{15}, Phe^{22},
Thr^{29}, Thr^{32} y/o Asp^{33}; (2) y cuando Ala^{2} se
reemplaza por uno cualquiera de los siguientes aminoácidos: Leu,
Cys, Glu, Arg, Trp y PO_{3}-Tyr^{2}. Además,
antagonistas de análogos de GLP-2 incluyen cualquier
mutación o variación del péptido GLP-2 que se da en
la naturaleza lo cual da como resultado la inhibición de la
actividad intestinotrófica del GLP-2 que se da en
la naturaleza o de los análogos de GLP-2 los cuales
muestran actividad agonista. Los análogos estructurales de
GLP-2 los cuales actúan como antagonistas se
describen específicamente en el documento WO 98/03547.
Los análogos de receptor de
GLP-2 se pueden identificar mediante rastreo de
péptidos contra células modificadas genéticamente para producir el
receptor de GLP-2. El receptor de
GLP-2 se ha clonado. Véase Munroe y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96 (4):1569 (1999). Las células que
incorporan funcionalmente el receptor de GLP-2, y su
uso para rastrear análogos de GLP-2, se describen
también en la Publicación Internacional Nº.: WO 98/25955, publicado
el 18 de junio, de 1998.
En una realización preferida, el análogo de
GLP-2 con actividad agonista se ha alterado para
conferir resistencia a degradación por enzimas endógenas, tales
como DPP-IV. Tales análogos incorporan adecuadamente
un reemplazo del residuo de alanina en la posición 2. En
realizaciones específicas, el residuo Ala^{2} se reemplaza por
glicina o serina, o por otros residuos como se describen por ejemplo
en la patente de Estados Unidos Nº.: 5.789.379. En una realización
preferida, el agonista de receptor de GLP-2 es
[Gly^{2}] GLP-2. Para usar en tratar humanos, el
análogo de GLP-2 es deseablemente pero no
esencialmente un péptido GLP-2 humano o análogo, que
incluye en particular el análogo de Gly^{2} de
GLP-2 humano.
Se ha descubierto que el análogo
h[Gly2]GLP-2 precipitó a un pH de
menos de 5,5, y esos perfiles de temperatura sugirieron una
temperatura de transición inducida por calor y dependiente de sal de
aproximadamente 40ºC. En base a los perfiles de solubilidad de pH,
se ha determinado que un tampón fosfato proporciona capacidad de
tamponación óptima para péptidos GLP-2. Además, se
encontró que la adición de L-histidina al tampón
fosfato estabiliza de forma efectiva péptidos
GLP-2, mientras que la adición de citrato de
arginina o lisina no estabilizó de forma efectiva las composiciones
de GLP-2. L-histidina actúa como un
aminoácido estabilizador que incrementa la longitud del tiempo que
el péptido GLP-2 permanece intacto antes de
degradación.
Las formulaciones liofilizadas de la presente
invención se proporcionan preferiblemente en una forma de polvo que
comprende no más de aproximadamente el 5% de agua en peso,
preferiblemente no más del 2% de agua en peso, y más preferiblemente
no más de aproximadamente el 1% de agua en peso.
El agente voluminizador incorporado en la
preparación produce una torta amorfa no cristalina. Se encontró que
azúcares de lactosa, trehalosa y maltosa no estabilizaron de forma
efectiva la formulación de GLP-2 así como manitol y
sacarosa. Se encontró que manitol es el excipiente preferido para
las formulaciones de GLP-2.
El agente tamponador incorporado en la
formulación de la presente invención se selecciona a partir de
aquellos capaces de tamponar la preparación a un pH dentro de un
intervalo fisiológicamente tolerable para administración a un
paciente. Las formulaciones "fisiológicamente tolerables" son
aquellas que facilitan reacciones, en un receptor, que no son tan
extremas como para excluir administración adicional de la
formulación, intervalo aceptable para administración a un paciente.
Más particularmente, se encontró que el pH de la formulación
debería ser mayor de aproximadamente 5,5, más preferiblemente mayor
de aproximadamente 6, incluso más preferiblemente de
aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,9, y lo más preferible de
aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,4. Preferiblemente, el
agente de tamponación está basado en fosfato, y se usa lo más
preferiblemente un tampón fosfato 35 mM.
Las formulaciones de la presente invención
incorporan GLP-2 en una cantidad médicamente
efectiva, a saber una cantidad la cual es útil bien
terapéuticamente o bien diagnósticamente. Una cantidad tal se puede
determinar en base al tipo de péptido GLP-2 o
análogo seleccionado y en el uso final deseado de la preparación.
Las cantidades terapéuticamente útiles de GLP-2
incluyen aquellas cantidades de unidades de dosificación útiles en
un régimen para tratar un sujeto que se beneficiaría de
administración de GLP-2, como se describe más
plenamente en las Patentes de los Estados Unidos N^{os}.:
5.834.428; 5.789.379; 5.990.077; y 5.952.301, y en la Publicación
Internacional Nº.: WO 98/52600.
En una aplicación, la formulación se puede
explotar para el tratamiento de enfermedad gastrointestinal,
particularmente enfermedades, trastornos o afecciones del
intestino. Las cantidades útiles terapéuticamente incluyen también
cantidades multidosis de GLP-2, las cuales se pueden
administrar a un sujeto deseado. Las cantidades útiles
diagnósticamente de GLP-2 incluyen aquellas
cantidades útiles como un calibrador cuando se valoran los niveles
endógenos de GLP-2 o los niveles de fármaco de
GLP-2 en un sujeto, por ejemplo como un preludio
para terapia de GLP-2, o durante el curso de un
tratamiento con GLP-2. Las cantidades médicamente
útiles de GLP-2 pueden así variar ampliamente de
unos pocos microgramos a muchos miligramos. Las formulaciones de la
presente invención proporcionan preferiblemente de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 50 mg/ml de GLP-2,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg/ml,
más preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 30
mg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 10 a
aproximadamente 20 mg/ml, y lo más preferiblemente aproximadamente
20 mg/ml de GLP-2.
En una realización de la invención, una
formulación líquida de h[Gly2]GLP-2
adecuada para liofilización comprende: (1) preferiblemente de
aproximadamente 7 a aproximadamente 30 mg/ml, incluso más
preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/ml, y
lo más preferiblemente aproximadamente 20 mg/ml de
h[Gly2]GLP-2; (2) de aproximadamente
el 2 a aproximadamente el 5% de manitol, preferiblemente de
aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 3,5% de manitol, lo más
preferiblemente aproximadamente el 3% de manitol; (3) de
aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 1% de un aminoácido
estabilizador, el cual es preferiblemente
L-histidina; y (4) un tampón fosfato en una
cantidad capaz de tamponar el producto reconstituido para un pH de
aproximadamente 6,9-7,9, y preferiblemente un pH de
aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,4.
Las formulaciones de GLP-2 de la
presente invención se cargan preferiblemente en viales individuales
al volumen deseado y los viales se someten a un procedimiento de
liofilización. El procedimiento de liofilización incluye un
procedimiento de ciclación de la temperatura que se controla
cuidadosamente para asegurar que el secado avanza uniformemente. El
procedimiento de secado se continúa hasta que hay menos de
aproximadamente el 5% de agua, preferiblemente menos de
aproximadamente el 2% de agua, y más preferiblemente no más de
aproximadamente el 1% de agua, en la formulación de
GLP-2.
Un procedimiento de liofilización adecuado para
la presente invención incluye una etapa de congelación y un
procedimiento de secado en dos etapas. En un procedimiento de
congelación ejemplar: (1) los viales de formulación se enfrían
primero de temperatura ambiente hasta aproximadamente -1ºC a
aproximadamente 2ºC/minuto, y después se mantienen a
aproximadamente -1ºC durante aproximadamente 15 minutos, (2) a
continuación los viales se enfrían de aproximadamente -1ºC hasta
aproximadamente -40ºC a aproximadamente 2ºC/minuto, y después se
mantienen a aproximadamente -40ºC durante aproximadamente 4
horas.
En un primer ciclo de secado ejemplar, la
temperatura se incrementa de aproximadamente -40ºC a aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 2ºC/minuto, y después se mantuvo a
aproximadamente -20ºC durante aproximadamente 14 horas bajo un
vacío de aproximadamente 150 mT (20 Pa) con una temperatura de
condensador de aproximadamente -80ºC. En un segundo ciclo de secado
ejemplar, los viales se calentaron de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente +20ºC a aproximadamente 2ºC/minuto, y después se
mantienen a aproximadamente +20ºC durante aproximadamente 14 horas
a un vacío de aproximadamente 150 mT (20 Pa) y una temperatura de
condensador de aproximadamente -80ºC hasta que hay menos de
aproximadamente el 5% de agua, preferiblemente menos de
aproximadamente el 2% de agua, y más preferiblemente no más de
aproximadamente el 1% de agua. Los viales se almacenan después
preferiblemente a aproximadamente 4ºC.
La presente invención también proporciona un kit
médicamente útil que comprende: (1) al menos un vial que contiene
la formulación de GLP-2 secada por congelación
liofilizada de la invención; (2) al menos un vial de agua estéril
para la reconstitución; (3) instrucciones que dirigen la
reconstitución; y (4) opcionalmente un dispositivo de inyección
para administración. Para usar el kit, el usuario mezcla el agua con
el vial de formulación, preferiblemente transfiriendo el agua al
vial de formulación. La formulación liofilizada de la presente
invención se disuelve rápidamente tras reconstitución y, cuando se
reconstituye, es estable durante al menos aproximadamente 12 horas,
preferiblemente hasta aproximadamente 24 horas, a 4ºC. En una
realización preferida, la reconstitución de la formulación
liofilizada se lleva a cabo usando agua estéril, preferiblemente no
más de aproximadamente 1 ml de agua estéril por dosis de
GLP-2. Para reconstituir, el agua estéril puede
atraerse hacia dentro de una jeringuilla y después transferirse al
vial que contiene la formulación de GLP-2
liofilizada.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la
presente invención.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
formulación liofilizada del péptido GLP-2
h[Gly2]GLP-2.
Un tampón de formulación de base, que comprende
fosfato de sodio 35 mM a pH 7,4, se preparó como sigue: (1) el agua
purificada se añadió a un matraz estéril, despirogenado; (2) se
añadió heptahidrato de sodio al matraz; y (3) se añadió monohidrato
de fosfato de sodio monobásico al matraz. El tampón se mezcló y el
pH se verificó para ser 7,4 \pm 0,2. El tampón de formulación de
base se usó después para diluir la sustancia fármaco de volumen de
líquido del péptido GLP-2
h[Gly2]GLP-2 a una concentración de 10
mg/ml. Se añadió después L-histidina a una
concentración final de 7,76 g/l, y se añadió manitol a una
concentración final de 30 g/l.
La preparación se mezcló cuidadosamente, seguida
por filtrar la preparación a través de un filtro de 0,22 \mum
dentro de un tanque de carga estéril. La preparación de
GLP-2 se cargó después asépticamente, en alícuotas
de 1 ml, desde el tanque dentro de viales de vidrio de Tipo I de USP
estériles de 3 cc, los cuales se taparon después parcialmente con
tapones de caucho estériles y se situaron en bandejas de
liofilización.
Los viales se cargaron después dentro del
liofilizador, y el ciclo de liofiización se comenzó precongelando
la formulación a una temperatura de -40ºC \pm 2ºC durante
aproximadamente 4 horas. En la etapa de congelación, los viales de
formulación se enfriaron primero desde temperatura ambiente hasta
-1ºC a 2ºC/minuto y después se mantuvieron a -1ºC durante
aproximadamente 15 minutos. Esta primera etapa de congelación fue
seguida por enfriar los viales de -1ºC a -40ºC a 2ºC/minuto, y los
viales se mantuvieron después a -40ºC durante 4 horas.
En el ciclo de secado primero y principal, la
temperatura se incrementó de -40ºC hasta -20ºC a 2ºC/minuto y
después se mantuvo a -20ºC durante aproximadamente 14 horas bajo un
vacío de 150 mT (20 Pa) con una temperatura de condensador de
-80ºC. En el segundo ciclo de secado, los viales se calentaron de
-20ºC hasta +20ºC a 2ºC/minuto y después se mantuvo a +20ºC durante
aproximadamente 14 horas a un vacío de 150 mT (20 Pa) a una
temperatura de condensador de -80ºC. El segundo ciclo de secado se
continuó hasta que queda menos de aproximadamente el 5% de agua,
preferiblemente menos de aproximadamente el 2% de agua, y más
preferiblemente no más de aproximadamente el 1% de agua, en la
formulación de GLP-2. Los viales se almacenaron
después a 4ºC.
Al final del ciclo de liofilización, los viales
se purgaron con nitrógeno filtrado y los tapones de caucho se
apretaron hacia abajo totalmente dentro de los viales. Los viales
taponados se retiraron del liofilizador y se sellaron
permanentemente con un sello de aluminio rizado y se taparon con un
botón de cápsula de polipropileno.
El propósito de este ejemplo fue determinar el
efecto de diversos aditivos aminoácidos en la estabilidad de
GLP-2 tras exposición a temperaturas elevadas.
La formulación de
h[Gly2]GLP-2 se probó con varios
aminoácidos como se establece más adelante. Las formulación
probadas comprendían: (1) h[Gly2]GLP-2
a una concentración de 10 mg/ml, y (2) los aditivos enumerados más
adelante. El pH de la composición se mantuvo entre
7,1-7,5:
- 1.
- Fosfato 10 mM, glutamato 10 mM.
- 2.
- Fosfato 10 mM, glutamato 10 mM, arginina 50 mM.
- 3.
- Fosfato 10 mM, citrato 10 mM.
- 4.
- Fosfato 10 mM, citrato 10 mM, arginina 50 mM.
- 5.
- Fosfato 10 mM, citrato 100 mM.
- 6.
- Fosfato 10 mM, citrato 100 mM, arginina 50 mM.
- 7.
- Fosfato 10 mM, serina 10 mM.
- 8.
- Fosfato 10 mM, serina 10 mM, arginina 50 mM.
- 9.
- Fosfato 10 mM, prolina 10 mM.
- 10.
- Fosfato 10 mM, prolina 10 mM, arginina 50 mM.
- 11.
- Fosfato 10 mM, histidina 10 mM.
- 12.
- Fosfato 10 mM, histidina 10 mM, arginina 50 mM.
- 13.
- Fosfato 10 mM, glicina 10 mM.
- 14.
- Fosfato 10 mM, glicina 10 mM, arginina 50 mM.
- 15.
- His 10 mM, glicina 10 mM.
- 16.
- His 10 mM, glicina 10 mM, arginina 50 mM.
Tras la preparación, las muestras se
liofilizaron de acuerdo con el protocolo de ejemplo 1, se
almacenaron a 40ºC durante 14 días, se diluyeron a 0,4 mg/ml, y
después se calentaron a 60ºC durante 4 horas.
Todas las formulaciones que contienen arginina
precipitaron tras calentar (Formulaciones 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, y
16). La formulación 5 (citrato 100 mM) y la Formulación 15
(L-histidina y glicina) precipitaron también. Las
formulaciones que comprenden L-histidina, citrato 10
mM, serina, prolina, glutamato, y glicina (Formulaciones 1, 3, 7,
9, 11 y 13) mostraron estabilidad similar cuando estos compuestos se
usaron sin la adición de otros aminoácidos. (Véase Figura 1).
Como se muestra en la figura 2, cuando la
L-histidina se usó como un estabilizador en
combinación con un tampón fosfato, el péptido GLP-2
permaneció estable tras el estrés por calor durante 4 horas a
60ºC.
\newpage
El propósito de este ejemplo fue determinar el
efecto de diversos aditivos de agente voluminizador sobre la
estabilidad de un péptido GLP-2 tras la exposición a
temperaturas elevadas.
Las siguientes formulaciones del péptido
GLP-2 h[Gly2]GLP-2, a
una concentración de 0,4 mg/ml, se liofilizaron de acuerdo con el
procedimiento de liofilización del ejemplo 1. Las composiciones se
reconstituyeron y calentaron después a 60ºC.
- 1.
- Histidina 25 mM, fosfato 35 mM, manitol al 3%.
- 2.
- Histidina 50 mM, fosfato 35 mM, manitol al 3%.
- 3.
- Histidina 75 mM, fosfato 35 mM, manitol al 3%.
- 4.
- Histidina 25 mM, fosfato 25 mM, sacarosa al 3%.
- 5.
- Histidina 25 mM, fosfato 25 mM, trehalosa al 3%.
- 6.
- Histidina 25 mM, fosfato 25 mM, maltosa al 3%.
- 7.
- Histidina 25 mM, fosfato 25 mM, lactosa al 3%.
Como se muestra en las figuras 3 y 4, los datos
de HPLC de fase reversa (figura 3) demuestran que las muestras de
manitol (formulaciones 1, 2 y 3) presentaron la cantidad mínima de
degradación de GLP-2. Además, todas las tres
concentraciones de L-histidina (25 mM, 50 mM, y 75
mM) mostraron estabilidad comparable. Los análisis de
SE-HPLC (figura 4) mostraron también que, excepto
para maltosa y lactosa (formulaciones 6 y 7), el análogo de
GLP-2 en todas las formulaciones eluyó como un único
pico sin agregación. Las formulaciones 6 y 7 dieron un pico de
impureza de alto peso molecular (APM) adicional que da cuenta de
aproximadamente el 6%. Sin embargo cuando estas muestras se
sometieron a estrés de calor a 60ºC, los agregados de impureza de
alto peso molecular se incrementaron a aproximadamente el 20% en
formulaciones 6 y 7.
De acuerdo con ello, se determinó que manitol y
sacarosa eran candidatos aceptables para adición a las formulaciones
de GLP-2 de la invención.
El propósito de este ejemplo fue comparar la
efectividad de los aditivos agentes voluminizadores sacarosa y
manitol sobre la estabilidad de GLP-2 tras
exposición a temperaturas elevadas.
Se prepararon las siguientes formulaciones de
h[Gly2]GLP-2, a 10 mg/ml, y se analizó
la estabilidad de GLP-2 en cada formulación. La
concentración de sacarosa en la formulación 2 se incrementó al 5%
satisfaciendo la osmolaridad fisiológica.
- 1.
- Fosfato 35 mM, histidina 50 mM, manitol al 3%, pH 7,4.
- 2.
- Fosfato 35 mM, histidina 50 mM, sacarosa al 5%, pH 7,4.
- 3.
- Fosfato 35 mM, lisina 25 mM, manitol al 3%, pH 7,4.
- 4.
- Fosfato 35 mM, lisina 25 mM, manitol al 5%, pH 7,4.
Las formulaciones se liofilizaron después de
acuerdo con el procedimiento de liofilización del ejemplo 1, seguido
por reconstitución, y prueba de estabilidad. Las formulaciones se
calentaron después a 60ºC durante 4 horas, seguido por prueba de
estabilidad.
Todas las muestras liofilizadas almacenadas a
temperatura ambiente y a 40ºC permanecieron estables.
Se midió después la estabilidad de las
formulaciones tras liofilización y exposición a temperaturas
elevadas. La formulación 1, que comprende
L-histidina y manitol, no muestra evidencia de
degradación de GLP-2. Sin embargo, las
formulaciones 2, 3 y 4, que comprenden histidina/sacarosa,
lisina/manitol, y lisina/manitol, respectivamente, mostraron
evidencia de degradación de GLP-2 a lo largo del
tiempo (véase figura 6).
\newpage
Estos resultados sugieren que la adición de
sacarosa y lisina desestabiliza el péptido GLP-2
(véase también figura 5) tras exposición a temperaturas
elevadas.
La pureza del GLP-2 es una
medida de degradación de péptidos o carencia de los mismos. La
cantidad de GLP-2 es una medida del contenido total
del GLP-2 y así es una indicación referente a las
cantidades cuantitativas de degradación, precipitación y/o
agregación de péptidos.
Para determinar la pureza y cantidad de
h[Gly2]GLP-2 se emplea HPLC en fase
reversa. La cromatografía en fase reversa es una técnica
cromatográfica de fase enlazada que permite separación de compuestos
en base a su polaridad. Se adsorbe
h[Gly2]GLP-2 sobre el material de
empaquetamiento de fase reversa enlazada en base de sílice hidrófoba
de la columna y se eluye como un único pico incrementando la
hidrofobicidad de la fase móvil con un gradiente de acetonitrilo. La
muestra de h[Gly2]GLP-2 se cuantifica
frente a un patrón de referencia.
Sistema de HPLC de Waters o equivalente.
Columna analítica en fase reversa C18 Vydac
(Hesperia, CA), 4,6 mm x 25 cm, tamaño de partícula 5 \mum, tamaño
de poro 300 \ring{A}, o equivalente.
Cartucho de guardia analítica C18 Vydac
(Hesperia, CA), 4,6 x 30 mm, tamaño de partícula 5 \mum, tamaño de
poro 300 \ring{A}, o Jeringuilla Digital de Hamilton equivalente o
equivalente.
Pipetas.
Filtros de membrana (0,45 \mum).
Viales de vidrio estándar de HPLC, insertos de
polipropileno, y septos de PTFE.
Acetonitrilo, calidad de HPLC.
Agua Mili-Q.
Ácido trifluoroacético (TFA), calidad
spectro.
Bicarbonato de amonio, calidad ACS.
Hidróxido de amonio 1 M.
Procedimiento.
- Fase móvil:
- Eluyente A: {}\hskip2mm TFA al 0,1% (v/v) en agua Mili-Q.
- \quad
- Eluyente B: {}\hskip2mm TFA al 0,1% (v/v) en acetonitrilo.
- Automuestreador:
- 2-8ºC.
- Detector:
- longitud de onda establecida a 214 nm y sensibilidad a 2 UA.
- Tiempo de funcionamiento:
- 45 minutos.
Almacenar la columna en acetonitrilo al 20%
después del uso.
Disolver 0,20 gramos de bicarbonato de amonio en
aproximadamente 200 ml de agua Mili-Q. Ajustar el pH
a 8,0 \pm 0,1 usando hidróxido de amonio 1 M. Añadir agua
Mili-Q hasta volumen final de 250 ml. Establecer
fecha de expiración de una semana y almacenar a
2-8ºC. Permitir al tampón calentarse a temperatura
ambiente, después comprobar pH y filtrar el tampón a través de
filtro de 0,45 \mum para usar.
Reconstituir patrón de referencia de
h[Gly2]GLP-2 con bicarbonato de amonio
10 mM filtrado, tampón pH 8, a una concentración de 200
\mug/ml.
Reconstituir/diluir muestra(s) de prueba
de h[Gly2]GLP-2 en el mismo tampón
usado para el patrón, a una concentración de 200 \mug/ml. Preparar
muestras duplicadas.
Inyectar 50 \mul de disolución del patrón 6
veces, la desviación típica relativa (RSD) en % de tiempo de
retención de pico de h[Gly2]GLP-2 y
área de pico de h[Gly2]GLP-2 no es más
del 5% (NMT), el factor de seguimiento USP del pico de
h[Gly2]GLP-2 está entre
1-2.
Inyectar 50 \mul de blanco (bicarbonato de
amonio 10 mM filtrado, tampón de pH 8) una vez.
Inyectar 50 \mul de muestra de prueba de
h[Gly2]GLP-2 una vez.
Inyectar 50 \mul de disolución del patrón una
vez después de diez inyecciones de muestra de prueba y al final del
proceso.
Fijar el software proporcionado con el sistema
de HPLC para integrar el área bajo cada pico observado entre 5 y 40
minutos, no incluyendo cualesquiera picos que correspondan a
aquellos observados en el cromatograma de la inyección del
blanco.
%Pureza =
\frac{\text{área del pico de
h}[Gly2]GLP-2}{\text{área de todos los picos
detectados}} X
100
\vskip1.000000\baselineskip
Concentración
= \frac{(\text{área de pico de h}[Gly2]GLP-2
\ \text{de muestra x conc. de patrón}) \ \text{x Factor de Dilución}
\ (DF)}{\text{área del pico de h}[Gly2]GLP-2
\ \text{promedio de
patrón}}
Una formulación liofilizada de 9 mg/ml de
h[Gly2]GLP-2 se preparó de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 1. Esta muestra se probó en
estabilidad midiendo la pureza y el contenido en fármacos de la
muestra a 4ºC y 25ºC usando el procedimiento del ejemplo 4. Los
resultados se presentaron en la Tabla 1 y la Tabla 2. Como se
muestra en las tablas, la muestra presentó estabilidad durante al
menos 6 meses y 18 meses a 4ºC y 25ºC, respectiva-
mente.
mente.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (56)
1. Una formulación de GLP-2 que
comprende:
(a) una cantidad médicamente útil de un péptido
GLP-2 que se da en la naturaleza o un análogo del
mismo, teniendo el análogo una o más sustituciones, adiciones,
deleciones o modificaciones de aminoácidos y actividad de unión al
receptor de GLP-2;
(b) un tampón fosfato en una cantidad suficiente
para ajustar el pH de la formulación a un nivel fisiológicamente
tolerable;
(c) L-histidina; y
(d) un agente voluminizador seleccionado del
grupo constituido por manitol y sacarosa.
2. La formulación de GLP-2 de la
reinvindicación 1, en la que el pH de la formulación es mayor que
aproximadamente 6,0.
3. La formulación de GLP-2 de
acuerdo con la reivindicación 2, en la que el pH de la formulación
es de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,9.
4. La formulación de GLP-2 de la
reivindicación 3, en la que el pH de la formulación es de
aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,4.
5. La formulación de GLP-2 de la
reivindicación 1, en la que el péptido GLP-2 o
análogo del mismo está presente a una concentración de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml.
6. La formulación de GLP-2 de la
reivindicación 5, en la que el péptido GLP-2 o
análogo del mismo está presente a una concentración de
aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg/ml.
7. La formulación de GLP-2 de la
reivindicación 6, en la que el péptido GLP-2 o
análogo del mismo está presente a una concentración de
aproximadamente 7 a aproximadamente 30 mg/ml.
8. La formulación de GLP-2 de la
reivindicación 7, en la que el péptido GLP-2 o
análogo del mismo está presente a una concentración de
aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/ml.
9. La formulación de GLP-2 de la
reivindicación 8, en la que la L-histidina está
presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 1%.
10. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 9, en la que el agente voluminizador es
manitol.
11. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 10, en la que el manitol está presente a una
concentración de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 5%.
12. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 11, en la que el manitol está presente a una
concentración de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el
3,5%.
13. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 1, en la que el péptido GLP-2 se
selecciona del grupo constituido por un péptido
GLP-2 de mamíferos, un péptido GLP-2
de vertebrados, y un péptido GLP-2 humano.
14. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 13, en la que el péptido GLP-2
tiene una secuencia de una especie de GLP-2 de un
animal seleccionado del grupo que consta de un primate, rata, ratón,
especies porcinas, especies ovinas, especies bovinas, degú, hámster,
conejillo de Indias, pescado, pollo y ser humano.
15. La formulación de GLP-2 de
cualquier reivindicación precedente, en la que el péptido
GLP-2 es
h[Gly2]GLP-2.
16. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 1, en la que el análogo de GLP-2
se identifica mediante un procedimiento que comprende:
(a) rastrear péptidos contra células modificadas
mediante ingeniería genética para producir el receptor de
GLP-2, y
(b) identificar péptidos los cuales se unen al
receptor de GLP-2, en los que tales péptidos se
identifican como péptidos GLP-2 útiles en la
formulación de la reivindicación 1.
\newpage
17. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 1, en la que el péptido GLP-2 es
un análogo el cual se ha alterado para conferir resistencia a
enzimas endógenas.
18. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 17, en la que la alteración comprende la
sustitución del residuo de alanina en la posición 2 de
GLP-2 con otro aminoácido adecuado.
19. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 18, en la que el residuo de alanina en la posición
2 está sustituido con glicina o serina.
20. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 1, en la que el análogo de GLP-2
es un antagonista de receptor de GLP-2 en el que el
antagonista de receptor de GLP-2 tiene (1) una
sustitución de aminoácido en cualquiera de las siguientes
posiciones: Asp^{15}, Phe^{22}, Thr^{29}, Thr^{32} y/o
Asp^{33}; o (2) una sustitución de aminoácido en Ala^{2} por uno
cualquiera de los siguientes aminoácidos: Leu, Cys, Glu, Arg, Trp y
PO_{3}-Tyr^{2}.
21. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 15 en forma liofilizada.
22. Las formulaciones liofilizadas de la
reivindicación 21, que comprenden menos del 5% en peso
aproximadamente de agua.
23. Las formulaciones liofilizadas de la
reivindicación 22, que comprenden 2% o menos en peso de agua.
24. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 15, la cual es estable a temperatura ambiente
durante hasta al menos 6 meses, como se evidencia por la degradación
de péptido GLP-2 de menos de aproximadamente el 5%
durante este periodo de tiempo.
25. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 24, en la que se observa menos de aproximadamente
el 3 a aproximadamente el 4% de degradación peptídica después del
almacenamiento de la formulación de GLP-2 durante el
periodo de tiempo.
26. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 25, en la que se observa menos de aproximadamente
el 1% a aproximadamente el 2% de degradación peptídica después de
almacenamiento de la formulación de GLP-2 durante el
periodo de tiempo.
27. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 1, la cual es estable a una temperatura de
aproximadamente 4ºC durante hasta al menos 18 meses, como se
evidencia por degradación del péptido GLP-2 de menos
de aproximadamente el 5% durante este periodo de tiempo.
28. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 27, en la que se observa menos de aproximadamente
el 3 a aproximadamente el 4% de degradación peptídica después de
almacenamiento del GLP-2 durante el periodo de
tiempo.
29. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 28, en la que se observa menos de aproximadamente
el 2% de degradación peptídica después de almacenamiento de la
formulación de GLP-2 durante el periodo de
tiempo.
30. La formulación de GLP-2 de
acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicha
formulación:
(a) de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50
mg/ml de un péptido GLP-2 o un análogo del mismo,
teniendo el análogo una o más sustituciones, adiciones, deleciones,
o modificaciones de aminoácidos y actividad de unión a receptor de
GLP-2;
(b) un tampón fosfato en una cantidad suficiente
para ajustar el pH de la formulación a un nivel farmacéuticamente
tolerable;
(e) de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente
el 1% de L-histidina; y
(f) de aproximadamente el 2 a aproximadamente el
5% de manitol.
31. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 30, en la que GLP-2 es
h[Gly2]GLP-2.
32. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 31, en la que la formulación está liofilizada.
33. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 31, en la que el pH de la formulación se
selecciona del grupo que consta de más de aproximadamente 6,0, y de
aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,9.
34. La formulación de GLP-2 de
la reivindicación 33, en la que el pH de la formulación es de
aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,4.
\newpage
35. Un procedimiento para fabricar una
formulación liofilizada de GLP-2 que comprende las
siguientes etapas:
(a) preparar una formulación de
GLP-2 que comprende:
- (i)
- un péptido GLP-2 o un análogo del mismo, teniendo el análogo una o más sustituciones, adiciones, deleciones o modificaciones de aminoácidos y actividad de unión a receptor de GLP-2;
- (ii)
- un tampón fosfato en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la formulación a un nivel farmacéuticamente tolerable;
- (iii)
- L-histidina; y
- (iv)
- un agente voluminizador seleccionado del grupo constituido por manitol y sacarosa;
(b) congelar la formulación a -40ºC;
(c) secar la formulación en una primera etapa de
secado a -20ºC; y
(d) secar la formulación en una segunda etapa de
secado a +20ºC.
36. El procedimiento de la reivindicación 35, en
el que el pH de la formulación de GLP-2 antes de
congelación se selecciona del grupo que consta de más de
aproximadamente 6,0, y de aproximadamente 6,9 a aproximadamente
7,9.
37. El procedimiento de la reivindicación 36,
en el que el pH de la formulación es de aproximadamente 7,3 a
aproximadamente 7,4.
38. El procedimiento de la reivindicación 35, en
el que el procedimiento de congelación de la etapa (b)
comprende:
(a) enfriar la formulación de temperatura
ambiente hasta aproximadamente -1ºC a aproximadamente 2ºC/minuto,
seguido por mantener la formulación a aproximadamente -1ºC durante
aproximadamente 15 minutos; y
(b) enfriar la formulación de aproximadamente
-1ºC hasta aproximadamente -40ºC a aproximadamente 2ºC/minuto,
seguido por mantener la formulación a aproximadamente -40ºC durante
aproximadamente 4 horas.
39. El procedimiento de la reivindicación 35, en
el que el procedimiento de secado de la etapa (c) comprende:
(a) elevar la temperatura de aproximadamente
-40ºC a aproximadamente -20ºC a aproximadamente 2ºC/minuto; y
(b) mantener la formulación a aproximadamente
-20ºC durante aproximadamente 14 horas bajo un vacío de
aproximadamente 150 mT (20 Pa) con una temperatura de condensador de
aproximadamente -80ºC.
40. El procedimiento de la reivindicación 35, en
el que el procedimiento de secado de etapa (d) comprende:
(a) calentar la formulación de aproximadamente
-20ºC hasta aproximadamente +20ºC a aproximadamente
2ºC/minuto; y
2ºC/minuto; y
(b) mantener la formulación a aproximadamente
+20ºC durante aproximadamente 14 horas bajo un vacío de
aproximadamente 20000 mPa (150 mT (20 Pa)) y una temperatura de
condensador de aproximadamente -80ºC hasta que quede menos de
aproximadamente el 5% de agua en la formulación.
41. El procedimiento de la reivindicación 40, en
el que la formulación se mantiene a aproximadamente +20ºC, a un
vacío de aproximadamente 20000 mPa (150 mT (20 Pa)) y una
temperatura de condensador de aproximadamente -80ºC, hasta que quede
no más de aproximadamente el 2% de agua en la formulación.
42. Un kit que comprende:
(a) una formulación de GLP-2
liofilizada que comprende:
- (i)
- un péptido GLP-2 o un análogo del mismo, teniendo el análogo una o más sustituciones, adiciones, deleciones o modificaciones de aminoácidos y actividad de unión a receptor de GLP-2;
- (ii)
- un tampón fosfato en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la formulación a un nivel farmacéuticamente aceptable;
- (iii)
- L-histidina; y
- (iv)
- un agente voluminizador seleccionado del grupo constituido por manitol y sacarosa;
(b) un vial de agua estéril para reconstitución;
y
(c) instrucciones que dirigen la
reconstitución.
43. El kit de la reivindicación 42, en el que el
pH de la formulación de GLP-2 se selecciona del
grupo constituido por más de aproximadamente 5,5, más de
aproximadamente 6,0, y de aproximadamente 6,9 a aproximadamente
7,9.
44. El kit de la reivindicación 43, en el que el
pH de la formulación es de aproximadamente 7,3 a aproximadamente
7,4.
45. El kit de la reivindicación 44, en el que
el péptido GLP-2 es
h[Gly2]GLP-2.
46. El kit de la reivindicación 45 que comprende
adicionalmente un dispositivo de inyección para administración.
47. El kit de la reivindicación 46, en el que
tras la reconstitución la formulación de GLP-2 es
estable durante al menos aproximadamente 12 horas.
48. El kit de la reivindicación 46, en el que
tras la reconstitución la formulación de GLP-2 es
estable durante hasta aproximadamente 24 horas.
49. El uso de una formulación de
GLP-2 que comprende:
(a) un péptido GLP-2 o un
análogo del mismo, teniendo el análogo una o más sustituciones,
adiciones, deleciones o modificaciones de aminoácidos y actividad de
unión a receptor de GLP-2;
(b) un tampón fosfato en una cantidad suficiente
para ajustar el pH de la formulación a un nivel farmacéuticamente
tolerable;
(c) L-histidina; y
(d) un agente voluminizador seleccionado del
grupo constituido por manitol y sacarosa, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o
afección para el cual está indicado el tratamiento con
GLP-2 en un ser humano o animal.
50. El uso de la reivindicación 49, en el que el
pH de la formulación de GLP-2 se selecciona del
grupo que consta de más de aproximadamente 5,5, más de
aproximadamente 6,0, y de aproximadamente 6,9 a aproximadamente
7,9.
51. El uso de la reivindicación 50, en el que el
péptido GLP-2 es
h[Gly2]GLP-2.
52. El uso de la reivindicación 51, en el que el
pH de la formulación es de aproximadamente 7,3 a aproximadamente
7,4.
53. El uso de la reivindicación 52, en el que el
tratamiento con GLP-2 es para un trastorno,
enfermedad o afección gastrointestinal.
54. El uso de la reivindicación 53, en el que la
formulación de GLP-2 está adaptada para
administración mediante inyección.
55. El uso de la reivindicación 54, en el que la
formulación de GLP-2 está adaptada para
administración mediante infusión.
56. La formulación de GLP-2 de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34
para usar como un medicamento.
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