ES2861898T3 - Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea - Google Patents

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Abstract

Una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende: (a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF; (b) 0,01-5 % de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG) y propilenglicol; (c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio; (d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y (e) 1,0-7,5 % de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa y manitol; que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea
Antecedentes de la Invención
Campo de la Invención
La presente invención está dirigida a una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica adecuada para la administración intravítrea, que comprenden agentes capaces de inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se desvelan métodos para elaborar y utilizar tales formulaciones. También se desvelan formulaciones farmacéuticas líquidas que tienen una estabilidad incrementada, así como formulaciones que se pueden liofilizar y reconstituir para la administración intravítrea.
Estado de la Técnica Relacionada
La expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es casi ubicua en el cáncer humano, en consonancia con su papel como mediador clave de la neoangiogénesis tumoral. El bloqueo de la función de VEGF, por medio de la unión a la molécula o su receptor VEGFR-2, inhibe el crecimiento de las células tumorales implantadas en múltiples modelos de xenoinjerto diferentes (véase, por ejemplo, Gerber et al. (2000) Cancer Res.
60:6253-6258). Se ha descrito un antagonista de la proteína de fusión específica de VEGF soluble, denominado "trampa de VEGF" (Kim et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11399-404; Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 11393-8).
Se conocen formulaciones oftálmicas, véanse por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms.
7.033.604 y 6.777.429. Se describe una formulación oftálmica de un anticuerpo para VEGF en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.676.941.
Comúnmente se utiliza la liofilización (secado por congelación en condiciones controladas) para el almacenamiento de proteínas a largo plazo. La proteína liofilizada es sustancialmente resistente a la degradación, agregación, oxidación, y otros procesos degenerativos mientras se encuentra en estado secado por congelación (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.436.897).
El documento WO 2006/047325 está relacionado con un método para tratar enfermedades neovasculares intraoculares. El documento WO 2005/020972 está relacionado con la terapia combinada para el tratamiento de los trastornos neovasculares oculares. El documento WO 2006/104852 y la Patente de los Estados Unidos 2006/0217311 A1 están relacionados con formulaciones antagonistas de VEGF.
Breve Resumen de la Invención
La presente invención proporciona una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5% de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol;
que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
Se emplean formulaciones estables de una proteína de fusión específica de VEGF. Se emplean formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un antagonista "trampa" de VEGF con un portador farmacéuticamente aceptable. En realizaciones específicas, se desvelan formulaciones líquidas y liofilizadas.
En un aspecto, la formulación empleada en una jeringa precargada dela invención es una formulación oftálmica líquida estable de un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF, que comprende una proteína de fusión que comprende un componente receptor que consiste esencialmente en un dominio 2 de tipo inmunoglobulina (Ig) de un primer receptor de VEGF y un dominio 3 de Ig de un segundo receptor de VEGF, y un componente multimerizante (también denominado "trampa de VEGF"). En una realización específica del antagonista de la proteína de fusión específica de VEGF, el primer receptor de VEGF es Flt1 y el segundo receptor de VEGF es Flk1 o Flt4. En una realización más específica, la proteína de fusión tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 o la SEQ ID NO: 4. Preferiblemente, el antagonista de VEGF es un dímero que comprende dos proteínas de fusión de la SEQ ID NO: 4.
En un aspecto, una formulación oftálmica líquida estable empleada es una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5% de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol;
que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
El co-disolvente orgánico empleado en la invención es polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato 80, polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 3350, o propilenglicol, o una combinación de los mismos; el agente de tonicidad es cloruro de sodio o cloruro de potasio; el agente estabilizante es sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, o manitol; y el agente tamponador es tampón fosfato de sodio.
En diferentes realizaciones, el co-disolvente es polisorbato y/o PEG, el agente estabilizante es sacarosa, el agente tamponador es tampón fosfato, y el agente de tonicidad es cloruro de sodio.
Más específicamente, la formulación oftálmica líquida estable puede comprender aproximadamente 40-50 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato aproximadamente 10 mM, polisorbato y/o PEG al 0,01-3%, cloruro de sodio 40-135 mM, y sacarosa al 5,0%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 50 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 50 mM, polisorbato al 0,1%, y sacarosa al 5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 50 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 50 mM, PEG al 3%, y sacarosa al 5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 40 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, polisorbato al 0,03%, y sacarosa al 5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 40 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 135 mM, y polisorbato al 0,03%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En otro aspecto, una formulación oftálmica líquida estable está presente en la jeringa precargada que comprende un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF de 1-100 mg/ml; uno o más co-disolventes orgánicos al 0,01-5% que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol; 5-40 mM de tampón fosfato de sodio: y 30-150 mM de uno o más agentes de tonicidad seleccionados entre cloruro de sodio y cloruro de potasio y/o 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol; teniendo un pH entre aproximadamente 5,8-7,0.
En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/ml. En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, o aproximadamente 80 mg/ml. En una realización preferida, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 40 mg/ml.
El agente estabilizante se selecciona entre uno o más de sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol.
El co-disolvente orgánico se selecciona entre uno o más de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato 80, polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 3350, y propilenglicol.
El tampón es fosfato de sodio.
El agente de tonicidad es una sal seleccionada entre cloruro de sodio y cloruro de potasio, por ejemplo, cloruro de sodio.
En una realización, la formulación oftálmica líquida estable comprende tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,1% y/o PEG o propilenglicol a aproximadamente 3%, cloruro de sodio aproximadamente 40 mM, y sacarosa aproximadamente al 5%. En una realización específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato aproximadamente al 0,03%, cloruro de sodio aproximadamente 40 mM, y sacarosa aproximadamente al 5%. En otra realización específica, el pH de la formulación es de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,3. En otra realización específica, el pH se logra mezclando fosfato de sodio mono- y di-básico al pH deseado sin titulación ácido/base.
En una realización específica, la formulación oftálmica líquida estable consiste esencialmente en un antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) a 40 mg/ml, tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, cloruro de sodio 40 mM, y sacarosa al 5%, pH 6,2-6,3.
También se desvela una formulación oftálmica líquida estable que comprende un antagonista de VEGF de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/ml, tampón fosfato de sodio aproximadamente 10 mM, polisorbato aproximadamente al 0,03%, y cloruro de sodio aproximadamente 135 mM, pH de 6,2 a 6,3.
En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/ml. En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, o aproximadamente 80 mg/ml. En una realización específica, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 40 mg/ml.
En un caso, la formulación oftálmica líquida estable comprende 40 mg/ml de un antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, y cloruro de sodio 135 mM a pH 6,2-6,3. En un caso específico, la formulación oftálmica líquida estable consiste esencialmente en 40 mg/ml de un antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, y cloruro de sodio 135 mM a pH 6,2-6,3. En otro caso, se desvela una formulación liofilizable de un antagonista de VEGF, en donde tras la liofilización seguida de reconstitución, se obtiene una formulación oftálmica líquida estable como se describe en la presente memoria.
En otro caso, se proporciona una formulación liofilizable de un antagonista de proteína de fusión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende 5-50 mg/ml del antagonista de VEGF, 5-25 mM de tampón, tal como tampón fosfato de sodio, de 0,01 a 0,15% de uno o más de un co-disolvente orgánico, tal como polisorbato, propilenglicol y/o PEG, y opcionalmente 1-10% de un agente estabilizante tal como sacarosa, sorbitol, trehalosa, glicerol o manitol, de pH aproximadamente 5,8-7,0. En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, o aproximadamente 40 mg/ml. En una realización específica, la formulación oftálmica liofilizable desvelada comprende 20 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, PEG al 0,1%, y sacarosa al 2,5%, pH aproximadamente 6,2-6,3. En casos adicionales, la formulación liofilizable comprende adicionalmente cloruro de sodio. En un caso específico, el cloruro de sodio está presente a una concentración de aproximadamente 20 mM. En otra realización específica, el cloruro de sodio está presente a una concentración de aproximadamente 67,5 mM.
En otro caso específico, la formulación oftálmica liofilizable desvelada comprende 20 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, cloruro de sodio 20 mM, y sacarosa al 2,5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En otro caso, la formulación oftálmica liofilizable comprende 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml de un antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, cloruro de sodio 20 mM, y sacarosa al 2,5%, a pH 6,2­ 6,3. En un caso específico, la formulación oftálmica liofilizable consiste esencialmente en 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml de antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, cloruro de sodio 20 mM, y sacarosa al 2,5%, a pH 6,2-6,3.
En otro caso específico, la formulación oftálmica liofilizable comprende 20 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH aproximadamente 6,2-6,3. En un caso más específico, la formulación oftálmica liofilizable consiste esencialmente en 20 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ iD NO: 4), tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH 6,2-6,3. En otro caso específico, la formulación oftálmica liofilizable comprende 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml de antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH aproximadamente 6,2-6,3. En un caso más específico, la formulación oftálmica liofilizable consiste esencialmente en 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH aproximadamente 6,2-6,3.
Generalmente, la formulación reconstituida tiene aproximadamente 2 veces la concentración de la formulación preliofilizada, p. ej., una formulación pre-liofilizada de 20 mg proteína de fusión/ml se reconstituye hasta una formulación final de 40 mg de proteína de fusión/ml.
Generalmente, la formulación liofilizada se reconstituye con agua estéril adecuada para inyectables. En una realización, el líquido de reconstitución es agua bacteriostática.
También se desvela un método para producir una formulación liofilizada de un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF, que comprende someter la formulación liofilizable a liofilización para generar una formulación liofilizada. La formulación liofilizada se puede liofilizar mediante cualquier método conocido en la técnica para liofilizar un líquido.
También se desvela un método para producir una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de VEGF, que comprende reconstituir la formulación liofilizada hasta una formulación reconstituida. En un caso, la formulación reconstituida tiene dos veces la concentración de la formulación pre-liofilizada, p. ej., el método de la invención comprende: (a) producir una formulación pre-liofilizada de un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF, (b) someter la formulación pre-liofilizada de la etapa (a) a liofilización; y (c) reconstituir la formulación liofilizada de la etapa (b).
La invención ofrece formulaciones oftálmicas proporcionadas en una jeringa o vial previamente cargados, particularmente adecuados para la administración intravítrea.
Otros objetos y ventajas se harán evidentes a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención no se limita a métodos concretos, y las condiciones experimentales descritas, como tales métodos y condiciones pueden variar. También se entiende que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones concretas solamente, y no está destinada a limitar a menos que se indique de otro modo, puesto que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se establezca de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado comúnmente comprendido por un experto normal en la técnica a la cual pertenece la invención. Aunque se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos.
Descripción General
La manipulación y administración segura de las formulaciones que comprenden proteínas representan desafíos significativos para los formuladores farmacéuticos. Las proteínas poseen propiedades químicas y físicas únicas que presentan problemas de estabilidad: existe una variedad de rutas de degradación para las proteínas, que afectan tanto a la inestabilidad química como física. La inestabilidad química incluye desaminación, agregación, corte de la cadena principal peptídica, y oxidación de residuos de metionina. La inestabilidad física incluye muchos fenómenos, incluyendo, por ejemplo, agregación y/o precipitación.
Se puede promover la estabilidad química y física eliminando agua de la proteína. La liofilización (secado por congelación en condiciones controladas) se utiliza comúnmente para el almacenamiento de proteínas a largo plazo. La proteína liofilizada es sustancialmente resistente a la degradación, la agregación, la oxidación, y otros procesos degenerativos mientras está en estado secado por congelación. La proteína liofilizada se puede reconstituir con agua que contiene opcionalmente un conservante bacteriostático (p. ej., alcohol bencílico) antes de la administración.
Definiciones
El término "portador" incluye un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con los cuales se administra una composición. Los portadores pueden incluir líquidos estériles, tales como, por ejemplo, agua y aceites, incluyendo aceites de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tal como, por ejemplo, aceite de coco, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares.
El término "excipiente" incluye un agente no terapéutico añadido a una composición farmacéutica para proporcionar la consistencia o el efecto estabilizante deseados. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares.
El término "liofilizado" o "secado por congelación" incluye el estado de una sustancia que se ha sometido a un procedimiento de secado tal como la liofilización, donde al menos se ha eliminado un 90% de humedad.
Antagonistas de VEGF
Un antagonista de VEGF es un compuesto capaz de bloquear o inhibir la acción biológica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), e incluye proteínas de fusión capaces de atrapar el VEGF. En una realización preferida, el antagonista de VEGF es la proteína de fusión de la SEQ ID NO: 2 o 4; más preferentemente, SEQ ID NO: 4. En realizaciones específicas, el antagonista de VEGF es expresado en una línea celular de mamífero tal como una célula CHO y puede modificarse postraduccionalmente. En una realización específica, la proteína de fusión comprende los aminoácidos 27-457 de la SEQ ID NO: 4 y está glucosilada en los restos de Asn 62, 94, 149, 222 y 308. Preferentemente, el antagonista de VEGF es un dímero compuesto por dos proteínas de fusión de la SEQ ID NO: 4.
El antagonista de VEGF de los métodos y formulaciones de la invención se puede preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, o que se descubra. El antagonista de VEGF está preferiblemente sustancialmente libre de proteínas contaminantes en el momento en el que se utiliza para preparar la formulación farmacéuticamente aceptable. Por "sustancialmente libre de proteínas contaminantes" se quiere significar, preferiblemente, que al menos el 90% del peso de proteína de la preparación del antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF utilizada para elaborar una formulación es un antagonista de una proteína de fusión de VEGF, más preferiblemente al menos el 95%, muy preferiblemente al menos el 99%. La proteína de fusión está preferiblemente sustancialmente libre de agregados. "Sustancialmente libre de agregados" significa que al menos el 90% del peso de la proteína de fusión no está presente en un agregado en el momento en el que se utiliza la proteína de fusión para preparar la formulación farmacéuticamente eficaz. A menos que se establezca de otro modo, los fosfatos empleados son fosfatos de sodio y se logra un pH de tamponamiento deseado mezclando cantidades apropiadas de fosfato de sodio mono- y di-básico.
Formulaciones Oftálmicas Líquidas Estables
En un aspecto, la invención emplea una formulación farmacéuticamente aceptable estable que comprende un antagonista de VEGF, en donde la formulación es una formulación líquida adecuada para uso oftálmico. Preferiblemente, la formulación líquida comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del antagonista de VEGF. La invención proporciona una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5% de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol, que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
La estabilidad se determina de numerosas maneras en momentos especificados, incluyendo determinación del pH, inspección visual del color y la apariencia, determinación del contenido de proteína total mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., espectroscopía de UV, y la pureza se determina, por ejemplo, mediante SDS-PAGE, HPLC de exclusión por tamaños, determinación de la actividad mediante bioanálisis, isoelectroenfoque, y cuantificación de isoaspartato. En un ejemplo de bioanálisis útil para determinar la actividad antagónica de VEGf , se utiliza una línea celular a BAF/3 VEGFR1/EPOR para determinar la unión a VEGF165 del antagonista de VEGF de la invención.
Las formulaciones líquidas se pueden almacenar en un entorno privado de oxígeno. Se pueden generar entornos privados de oxígeno almacenando las formulaciones en un gas inerte tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón. Las formulaciones líquidas se almacenan preferiblemente a aproximadamente 5°C.
Formulaciones Liofilizadas Oftálmicas
También se desvela una formulación oftálmicamente aceptable que comprende un antagonista de VEGF, en donde la formulación es una formulación liofilizable. Las formulaciones liofilizables se pueden reconstituir en disoluciones, suspensiones, emulsiones, o cualquier otra forma adecuada para su administración o uso. Las formulaciones liofilizables se preparan típicamente primero en forma de líquidos, después se congelan y liofilizan. El volumen líquido total antes de la liofilización puede ser menor, igual, o mayor que el volumen final reconstituido de la formulación liofilizada. El proceso de liofilización es bien conocido por los expertos normales en la técnica, e incluye típicamente la sublimación del agua de una formulación congelada en condiciones controladas.
Las formulaciones liofilizadas se pueden almacenar a un amplio intervalo de temperaturas. Las formulaciones liofilizadas se pueden almacenar por debajo de 25°C, por ejemplo, refrigeradas a 2-8°C, o a la temperatura ambiente (p. ej., aproximadamente 25°C). Preferiblemente, las formulaciones liofilizadas se almacenan por debajo de aproximadamente 25°C, más preferiblemente, a aproximadamente 4-20°C; por debajo de aproximadamente 4°C; por debajo de aproximadamente -20°C; aproximadamente -40°C; aproximadamente -70°C, o aproximadamente -80°C. La estabilidad de la formulación liofilizada se puede determinar de numerosas maneras conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante la apariencia visual de la torta y/o mediante el contenido de humedad.
Las formulaciones liofilizadas se reconstituyen típicamente para su uso mediante la adición de una disolución acuosa para disolver la formulación liofilizada. Se puede utilizar una amplia variedad de disoluciones acuosas para reconstituir una formulación liofilizada. Preferiblemente, las formulaciones liofilizadas se reconstituyen utilizando agua. Las formulaciones liofilizadas se reconstituyen preferiblemente con una disolución que consiste esencialmente en agua (p. ej., USP WFI, o agua para inyectables) o agua bacteriostática (p. ej., USP WFI con alcohol bencílico al 0,9%). Sin embargo, también se pueden utilizar disoluciones que comprenden tampones y/o excipientes y/o uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones secadas por congelación o liofilizadas se preparan típicamente a partir de líquidos, esto es, a partir de disoluciones, suspensiones, emulsiones, y similares. De este modo, el líquido que va a experimentar el secado por congelación o la liofilización comprende preferiblemente todos los componentes deseados en una formulación líquida reconstituida final. Como resultado, cuando se reconstituya una formulación secada por congelación o liofilizada dará una formulación líquida deseada tras la reconstitución.
Ejemplos
Antes de describir los presentes métodos, se debe entender que esta invención no se limita a métodos concretos, y que las condiciones experimentales descritas, tales como los métodos y las condiciones pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir solamente reacciones concretas, y no se pretende que sea limitante, puesto que el alcance de la presente invención solamente estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se descrien a continuación los métodos y materiales preferidos.
Ejemplo 1. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 50 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida oftálmica que contenía Trampa de VEGF de 50 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 50 mM, polisorbato 20 al 0,1%, sacarosa al 5%, y pH 6,25, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. Se determinó la estabilidad mediante SE-HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se midió la turbidez a una DO405 nm; y el porcentaje de proteína recuperada y la pureza mediante HPLC de exclusión por tamaños.
Tabla 1. Estabilidad de Proteína ^de Tram a de VEGF de 50 m /ml VGFT-SS065
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 2. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 50 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 50 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 50 mM, polietilenglicol 3350 al 3%, sacarosa al 5%, y pH 6,25, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 2. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 2. Estabilidad de Proteína de Trampa de VEGF de 50 mg/ml (VGFT-SS065)
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 3. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCI 40 mM, polisorbato 20 al 0,03%, sacarosa al 5%, y pH 6,3, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 3. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 3. Estabilidad de Proteína de Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS207
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 4. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en una jeringa de Vidrio Pre-cargada.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 40 mM, polisorbato 20 al 0,03%, sacarosa al 5%, y pH 6,3, a 5°C en una jeringa de vidrio tipo Luer pre-cargada con un émbolo recubierto con FluroTec 4023/50 y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 4. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 4. Estabilidad de Proteína de^ Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS207
Figure imgf000008_0004
Ejemplo 5. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 135 mM, polisorbato 20 al 0,03%, y pH 6,3, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 5. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 5. Estabilidad de Proteína de Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS203
Figure imgf000008_0003
(continuación)
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 6. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en una Jeringa de Vidrio Pre-cargada de 1 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCI 135 mM, polisorbato 20 al 0,03%, y pH 6,3, a 5°C en una jeringa de tipo Luer de vidrio precargada de 1 ml con un émbolo recubierto con FluroTec 4023/50 y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 6. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 6. Estabilidad de Protema de Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS203
Figure imgf000009_0004
Ejemplo 7. Estabilidad de Formulación de Trampa de VEGF de 20 mg/ml Liofilizada Almacenada a 5° C en Viales de Vidrio de 3 ml y Reconstituida hasta 40 mg/ml.
Se liofilizaron 0,8 ml de una formulación líquida que contenía trampa de VEGF de 20 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 5 mM, NaCl 20 mM, polisorbato 20 al 0,015%, sacarosa al 2,5%, y pH 6,3, en viales de vidrio de 3 ml. Las muestras se almacenaron a 5°C y se sometieron a ensayo a los 1, y 2 meses. La trampa de VEGF se reconstituyó a una concentración final de trampa de VEGF de 40 mg/ml (volumen final de 0,4 ml). Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 7 (t = tiempo en meses; * = apariencia visual; ** = tiempo de reconstitución). Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 7. Estabilidad de Proteína de Tram a de VEGF de 20 m /ml Liofilizada VGFT-SS216
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 8. Estabilidad de Formulación de Trampa de VEGF de 20 mg/ml Liofilizada Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se liofilizaron 0,8 ml de una formulación líquida que contenía trampa de VEGF de 20 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 5 mM, NaCl 67,5 mM, polisorbato 20 al 0,015%, y pH 6,3, en viales de vidrio de 3 ml. Las muestras se almacenaron a 5°C y se sometieron a ensayo a los 1, 2, y 3 meses. La trampa de VEGF se reconstituyó a una concentración final de trampa de VEGF de 40 mg/ml (volumen final de 0,4 ml). Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 8 (t = tiempo en meses; * = apariencia visual; ** = tiempo de reconstitución).
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Figure imgf000009_0002
Realizaciones de la invención

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5 % de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG) y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5 % de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa y manitol;
que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
2. La jeringa precargada según la reivindicación 1, en donde la proteína de fusión específica de VEGF comprende un componente receptor que comprende un dominio 2 de tipo inmunoglobulina (Ig) de un primer receptor de VEGF y un dominio 3 de Ig de un segundo receptor de VEGF y un componente de multimerización.
3. La jeringa precargada según la reivindicación 2, en donde el primer receptor de VEGF es Flt1 y el segundo receptor de v Eg F es Flkl o Flt4.
4. La jeringa precargada según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la proteína de fusión específica de VEGF comprende los aminoácidos 27-457 de la SEQ ID NO: 4 y está glicosilada en los residuos de Asn 62, 94, 149, 222 y 308.
5. La jeringa precargada según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la formulación oftálmica líquida estable comprende 40 mg/ml de la proteína de fusión específica de VEGF, fosfato de sodio 10 mM, NaCl 40 mM, polisorbato 20 al 0,03 %, y sacarosa al 5 %, pH 6,2-6,3.
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