ES2861898T3 - Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea - Google Patents

Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea Download PDF

Info

Publication number
ES2861898T3
ES2861898T3 ES15169936T ES15169936T ES2861898T3 ES 2861898 T3 ES2861898 T3 ES 2861898T3 ES 15169936 T ES15169936 T ES 15169936T ES 15169936 T ES15169936 T ES 15169936T ES 2861898 T3 ES2861898 T3 ES 2861898T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
vegf
formulation
antagonist
polysorbate
fusion protein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15169936T
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth S Graham
Kelly Frye
Eric Furfine
Daniel Dix
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38834013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2861898(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharmaceuticals Inc filed Critical Regeneron Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2861898T3 publication Critical patent/ES2861898T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

Una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende: (a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF; (b) 0,01-5 % de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG) y propilenglicol; (c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio; (d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y (e) 1,0-7,5 % de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa y manitol; que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea
Antecedentes de la Invención
Campo de la Invención
La presente invención está dirigida a una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica adecuada para la administración intravítrea, que comprenden agentes capaces de inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se desvelan métodos para elaborar y utilizar tales formulaciones. También se desvelan formulaciones farmacéuticas líquidas que tienen una estabilidad incrementada, así como formulaciones que se pueden liofilizar y reconstituir para la administración intravítrea.
Estado de la Técnica Relacionada
La expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es casi ubicua en el cáncer humano, en consonancia con su papel como mediador clave de la neoangiogénesis tumoral. El bloqueo de la función de VEGF, por medio de la unión a la molécula o su receptor VEGFR-2, inhibe el crecimiento de las células tumorales implantadas en múltiples modelos de xenoinjerto diferentes (véase, por ejemplo, Gerber et al. (2000) Cancer Res.
60:6253-6258). Se ha descrito un antagonista de la proteína de fusión específica de VEGF soluble, denominado "trampa de VEGF" (Kim et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11399-404; Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 11393-8).
Se conocen formulaciones oftálmicas, véanse por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms.
7.033.604 y 6.777.429. Se describe una formulación oftálmica de un anticuerpo para VEGF en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.676.941.
Comúnmente se utiliza la liofilización (secado por congelación en condiciones controladas) para el almacenamiento de proteínas a largo plazo. La proteína liofilizada es sustancialmente resistente a la degradación, agregación, oxidación, y otros procesos degenerativos mientras se encuentra en estado secado por congelación (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.436.897).
El documento WO 2006/047325 está relacionado con un método para tratar enfermedades neovasculares intraoculares. El documento WO 2005/020972 está relacionado con la terapia combinada para el tratamiento de los trastornos neovasculares oculares. El documento WO 2006/104852 y la Patente de los Estados Unidos 2006/0217311 A1 están relacionados con formulaciones antagonistas de VEGF.
Breve Resumen de la Invención
La presente invención proporciona una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5% de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol;
que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
Se emplean formulaciones estables de una proteína de fusión específica de VEGF. Se emplean formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un antagonista "trampa" de VEGF con un portador farmacéuticamente aceptable. En realizaciones específicas, se desvelan formulaciones líquidas y liofilizadas.
En un aspecto, la formulación empleada en una jeringa precargada dela invención es una formulación oftálmica líquida estable de un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF, que comprende una proteína de fusión que comprende un componente receptor que consiste esencialmente en un dominio 2 de tipo inmunoglobulina (Ig) de un primer receptor de VEGF y un dominio 3 de Ig de un segundo receptor de VEGF, y un componente multimerizante (también denominado "trampa de VEGF"). En una realización específica del antagonista de la proteína de fusión específica de VEGF, el primer receptor de VEGF es Flt1 y el segundo receptor de VEGF es Flk1 o Flt4. En una realización más específica, la proteína de fusión tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 o la SEQ ID NO: 4. Preferiblemente, el antagonista de VEGF es un dímero que comprende dos proteínas de fusión de la SEQ ID NO: 4.
En un aspecto, una formulación oftálmica líquida estable empleada es una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5% de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol;
que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
El co-disolvente orgánico empleado en la invención es polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato 80, polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 3350, o propilenglicol, o una combinación de los mismos; el agente de tonicidad es cloruro de sodio o cloruro de potasio; el agente estabilizante es sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, o manitol; y el agente tamponador es tampón fosfato de sodio.
En diferentes realizaciones, el co-disolvente es polisorbato y/o PEG, el agente estabilizante es sacarosa, el agente tamponador es tampón fosfato, y el agente de tonicidad es cloruro de sodio.
Más específicamente, la formulación oftálmica líquida estable puede comprender aproximadamente 40-50 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato aproximadamente 10 mM, polisorbato y/o PEG al 0,01-3%, cloruro de sodio 40-135 mM, y sacarosa al 5,0%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 50 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 50 mM, polisorbato al 0,1%, y sacarosa al 5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 50 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 50 mM, PEG al 3%, y sacarosa al 5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 40 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, polisorbato al 0,03%, y sacarosa al 5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En una realización preferida específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende aproximadamente 40 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 135 mM, y polisorbato al 0,03%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En otro aspecto, una formulación oftálmica líquida estable está presente en la jeringa precargada que comprende un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF de 1-100 mg/ml; uno o más co-disolventes orgánicos al 0,01-5% que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol; 5-40 mM de tampón fosfato de sodio: y 30-150 mM de uno o más agentes de tonicidad seleccionados entre cloruro de sodio y cloruro de potasio y/o 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol; teniendo un pH entre aproximadamente 5,8-7,0.
En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/ml. En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, o aproximadamente 80 mg/ml. En una realización preferida, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 40 mg/ml.
El agente estabilizante se selecciona entre uno o más de sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol.
El co-disolvente orgánico se selecciona entre uno o más de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato 80, polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 3350, y propilenglicol.
El tampón es fosfato de sodio.
El agente de tonicidad es una sal seleccionada entre cloruro de sodio y cloruro de potasio, por ejemplo, cloruro de sodio.
En una realización, la formulación oftálmica líquida estable comprende tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,1% y/o PEG o propilenglicol a aproximadamente 3%, cloruro de sodio aproximadamente 40 mM, y sacarosa aproximadamente al 5%. En una realización específica, la formulación oftálmica líquida estable comprende tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato aproximadamente al 0,03%, cloruro de sodio aproximadamente 40 mM, y sacarosa aproximadamente al 5%. En otra realización específica, el pH de la formulación es de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,3. En otra realización específica, el pH se logra mezclando fosfato de sodio mono- y di-básico al pH deseado sin titulación ácido/base.
En una realización específica, la formulación oftálmica líquida estable consiste esencialmente en un antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) a 40 mg/ml, tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, cloruro de sodio 40 mM, y sacarosa al 5%, pH 6,2-6,3.
También se desvela una formulación oftálmica líquida estable que comprende un antagonista de VEGF de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/ml, tampón fosfato de sodio aproximadamente 10 mM, polisorbato aproximadamente al 0,03%, y cloruro de sodio aproximadamente 135 mM, pH de 6,2 a 6,3.
En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg/ml. En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, o aproximadamente 80 mg/ml. En una realización específica, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a una concentración de aproximadamente 40 mg/ml.
En un caso, la formulación oftálmica líquida estable comprende 40 mg/ml de un antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, y cloruro de sodio 135 mM a pH 6,2-6,3. En un caso específico, la formulación oftálmica líquida estable consiste esencialmente en 40 mg/ml de un antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, y cloruro de sodio 135 mM a pH 6,2-6,3. En otro caso, se desvela una formulación liofilizable de un antagonista de VEGF, en donde tras la liofilización seguida de reconstitución, se obtiene una formulación oftálmica líquida estable como se describe en la presente memoria.
En otro caso, se proporciona una formulación liofilizable de un antagonista de proteína de fusión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende 5-50 mg/ml del antagonista de VEGF, 5-25 mM de tampón, tal como tampón fosfato de sodio, de 0,01 a 0,15% de uno o más de un co-disolvente orgánico, tal como polisorbato, propilenglicol y/o PEG, y opcionalmente 1-10% de un agente estabilizante tal como sacarosa, sorbitol, trehalosa, glicerol o manitol, de pH aproximadamente 5,8-7,0. En diversas realizaciones, el antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4) está presente a aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, o aproximadamente 40 mg/ml. En una realización específica, la formulación oftálmica liofilizable desvelada comprende 20 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 10 mM, polisorbato al 0,03%, PEG al 0,1%, y sacarosa al 2,5%, pH aproximadamente 6,2-6,3. En casos adicionales, la formulación liofilizable comprende adicionalmente cloruro de sodio. En un caso específico, el cloruro de sodio está presente a una concentración de aproximadamente 20 mM. En otra realización específica, el cloruro de sodio está presente a una concentración de aproximadamente 67,5 mM.
En otro caso específico, la formulación oftálmica liofilizable desvelada comprende 20 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, cloruro de sodio 20 mM, y sacarosa al 2,5%, pH aproximadamente 6,2-6,3.
En otro caso, la formulación oftálmica liofilizable comprende 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml de un antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, cloruro de sodio 20 mM, y sacarosa al 2,5%, a pH 6,2­ 6,3. En un caso específico, la formulación oftálmica liofilizable consiste esencialmente en 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml de antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, cloruro de sodio 20 mM, y sacarosa al 2,5%, a pH 6,2-6,3.
En otro caso específico, la formulación oftálmica liofilizable comprende 20 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH aproximadamente 6,2-6,3. En un caso más específico, la formulación oftálmica liofilizable consiste esencialmente en 20 mg/ml del antagonista de VEGF (SEQ iD NO: 4), tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH 6,2-6,3. En otro caso específico, la formulación oftálmica liofilizable comprende 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml de antagonista de VEGF (SEQ ID NO: 4), tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH aproximadamente 6,2-6,3. En un caso más específico, la formulación oftálmica liofilizable consiste esencialmente en 5 mg/ml, 10 mg/ml, o 40 mg/ml del antagonista de VEGF, tampón fosfato de sodio 5 mM, polisorbato al 0,015%, y cloruro de sodio 67,5 mM, pH aproximadamente 6,2-6,3.
Generalmente, la formulación reconstituida tiene aproximadamente 2 veces la concentración de la formulación preliofilizada, p. ej., una formulación pre-liofilizada de 20 mg proteína de fusión/ml se reconstituye hasta una formulación final de 40 mg de proteína de fusión/ml.
Generalmente, la formulación liofilizada se reconstituye con agua estéril adecuada para inyectables. En una realización, el líquido de reconstitución es agua bacteriostática.
También se desvela un método para producir una formulación liofilizada de un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF, que comprende someter la formulación liofilizable a liofilización para generar una formulación liofilizada. La formulación liofilizada se puede liofilizar mediante cualquier método conocido en la técnica para liofilizar un líquido.
También se desvela un método para producir una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de VEGF, que comprende reconstituir la formulación liofilizada hasta una formulación reconstituida. En un caso, la formulación reconstituida tiene dos veces la concentración de la formulación pre-liofilizada, p. ej., el método de la invención comprende: (a) producir una formulación pre-liofilizada de un antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF, (b) someter la formulación pre-liofilizada de la etapa (a) a liofilización; y (c) reconstituir la formulación liofilizada de la etapa (b).
La invención ofrece formulaciones oftálmicas proporcionadas en una jeringa o vial previamente cargados, particularmente adecuados para la administración intravítrea.
Otros objetos y ventajas se harán evidentes a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención no se limita a métodos concretos, y las condiciones experimentales descritas, como tales métodos y condiciones pueden variar. También se entiende que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones concretas solamente, y no está destinada a limitar a menos que se indique de otro modo, puesto que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se establezca de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado comúnmente comprendido por un experto normal en la técnica a la cual pertenece la invención. Aunque se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos.
Descripción General
La manipulación y administración segura de las formulaciones que comprenden proteínas representan desafíos significativos para los formuladores farmacéuticos. Las proteínas poseen propiedades químicas y físicas únicas que presentan problemas de estabilidad: existe una variedad de rutas de degradación para las proteínas, que afectan tanto a la inestabilidad química como física. La inestabilidad química incluye desaminación, agregación, corte de la cadena principal peptídica, y oxidación de residuos de metionina. La inestabilidad física incluye muchos fenómenos, incluyendo, por ejemplo, agregación y/o precipitación.
Se puede promover la estabilidad química y física eliminando agua de la proteína. La liofilización (secado por congelación en condiciones controladas) se utiliza comúnmente para el almacenamiento de proteínas a largo plazo. La proteína liofilizada es sustancialmente resistente a la degradación, la agregación, la oxidación, y otros procesos degenerativos mientras está en estado secado por congelación. La proteína liofilizada se puede reconstituir con agua que contiene opcionalmente un conservante bacteriostático (p. ej., alcohol bencílico) antes de la administración.
Definiciones
El término "portador" incluye un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con los cuales se administra una composición. Los portadores pueden incluir líquidos estériles, tales como, por ejemplo, agua y aceites, incluyendo aceites de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tal como, por ejemplo, aceite de coco, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares.
El término "excipiente" incluye un agente no terapéutico añadido a una composición farmacéutica para proporcionar la consistencia o el efecto estabilizante deseados. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares.
El término "liofilizado" o "secado por congelación" incluye el estado de una sustancia que se ha sometido a un procedimiento de secado tal como la liofilización, donde al menos se ha eliminado un 90% de humedad.
Antagonistas de VEGF
Un antagonista de VEGF es un compuesto capaz de bloquear o inhibir la acción biológica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), e incluye proteínas de fusión capaces de atrapar el VEGF. En una realización preferida, el antagonista de VEGF es la proteína de fusión de la SEQ ID NO: 2 o 4; más preferentemente, SEQ ID NO: 4. En realizaciones específicas, el antagonista de VEGF es expresado en una línea celular de mamífero tal como una célula CHO y puede modificarse postraduccionalmente. En una realización específica, la proteína de fusión comprende los aminoácidos 27-457 de la SEQ ID NO: 4 y está glucosilada en los restos de Asn 62, 94, 149, 222 y 308. Preferentemente, el antagonista de VEGF es un dímero compuesto por dos proteínas de fusión de la SEQ ID NO: 4.
El antagonista de VEGF de los métodos y formulaciones de la invención se puede preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, o que se descubra. El antagonista de VEGF está preferiblemente sustancialmente libre de proteínas contaminantes en el momento en el que se utiliza para preparar la formulación farmacéuticamente aceptable. Por "sustancialmente libre de proteínas contaminantes" se quiere significar, preferiblemente, que al menos el 90% del peso de proteína de la preparación del antagonista de una proteína de fusión específica de VEGF utilizada para elaborar una formulación es un antagonista de una proteína de fusión de VEGF, más preferiblemente al menos el 95%, muy preferiblemente al menos el 99%. La proteína de fusión está preferiblemente sustancialmente libre de agregados. "Sustancialmente libre de agregados" significa que al menos el 90% del peso de la proteína de fusión no está presente en un agregado en el momento en el que se utiliza la proteína de fusión para preparar la formulación farmacéuticamente eficaz. A menos que se establezca de otro modo, los fosfatos empleados son fosfatos de sodio y se logra un pH de tamponamiento deseado mezclando cantidades apropiadas de fosfato de sodio mono- y di-básico.
Formulaciones Oftálmicas Líquidas Estables
En un aspecto, la invención emplea una formulación farmacéuticamente aceptable estable que comprende un antagonista de VEGF, en donde la formulación es una formulación líquida adecuada para uso oftálmico. Preferiblemente, la formulación líquida comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del antagonista de VEGF. La invención proporciona una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5% de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG), y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5% de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa, y manitol, que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
La estabilidad se determina de numerosas maneras en momentos especificados, incluyendo determinación del pH, inspección visual del color y la apariencia, determinación del contenido de proteína total mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., espectroscopía de UV, y la pureza se determina, por ejemplo, mediante SDS-PAGE, HPLC de exclusión por tamaños, determinación de la actividad mediante bioanálisis, isoelectroenfoque, y cuantificación de isoaspartato. En un ejemplo de bioanálisis útil para determinar la actividad antagónica de VEGf , se utiliza una línea celular a BAF/3 VEGFR1/EPOR para determinar la unión a VEGF165 del antagonista de VEGF de la invención.
Las formulaciones líquidas se pueden almacenar en un entorno privado de oxígeno. Se pueden generar entornos privados de oxígeno almacenando las formulaciones en un gas inerte tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón. Las formulaciones líquidas se almacenan preferiblemente a aproximadamente 5°C.
Formulaciones Liofilizadas Oftálmicas
También se desvela una formulación oftálmicamente aceptable que comprende un antagonista de VEGF, en donde la formulación es una formulación liofilizable. Las formulaciones liofilizables se pueden reconstituir en disoluciones, suspensiones, emulsiones, o cualquier otra forma adecuada para su administración o uso. Las formulaciones liofilizables se preparan típicamente primero en forma de líquidos, después se congelan y liofilizan. El volumen líquido total antes de la liofilización puede ser menor, igual, o mayor que el volumen final reconstituido de la formulación liofilizada. El proceso de liofilización es bien conocido por los expertos normales en la técnica, e incluye típicamente la sublimación del agua de una formulación congelada en condiciones controladas.
Las formulaciones liofilizadas se pueden almacenar a un amplio intervalo de temperaturas. Las formulaciones liofilizadas se pueden almacenar por debajo de 25°C, por ejemplo, refrigeradas a 2-8°C, o a la temperatura ambiente (p. ej., aproximadamente 25°C). Preferiblemente, las formulaciones liofilizadas se almacenan por debajo de aproximadamente 25°C, más preferiblemente, a aproximadamente 4-20°C; por debajo de aproximadamente 4°C; por debajo de aproximadamente -20°C; aproximadamente -40°C; aproximadamente -70°C, o aproximadamente -80°C. La estabilidad de la formulación liofilizada se puede determinar de numerosas maneras conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante la apariencia visual de la torta y/o mediante el contenido de humedad.
Las formulaciones liofilizadas se reconstituyen típicamente para su uso mediante la adición de una disolución acuosa para disolver la formulación liofilizada. Se puede utilizar una amplia variedad de disoluciones acuosas para reconstituir una formulación liofilizada. Preferiblemente, las formulaciones liofilizadas se reconstituyen utilizando agua. Las formulaciones liofilizadas se reconstituyen preferiblemente con una disolución que consiste esencialmente en agua (p. ej., USP WFI, o agua para inyectables) o agua bacteriostática (p. ej., USP WFI con alcohol bencílico al 0,9%). Sin embargo, también se pueden utilizar disoluciones que comprenden tampones y/o excipientes y/o uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones secadas por congelación o liofilizadas se preparan típicamente a partir de líquidos, esto es, a partir de disoluciones, suspensiones, emulsiones, y similares. De este modo, el líquido que va a experimentar el secado por congelación o la liofilización comprende preferiblemente todos los componentes deseados en una formulación líquida reconstituida final. Como resultado, cuando se reconstituya una formulación secada por congelación o liofilizada dará una formulación líquida deseada tras la reconstitución.
Ejemplos
Antes de describir los presentes métodos, se debe entender que esta invención no se limita a métodos concretos, y que las condiciones experimentales descritas, tales como los métodos y las condiciones pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir solamente reacciones concretas, y no se pretende que sea limitante, puesto que el alcance de la presente invención solamente estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se descrien a continuación los métodos y materiales preferidos.
Ejemplo 1. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 50 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida oftálmica que contenía Trampa de VEGF de 50 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 50 mM, polisorbato 20 al 0,1%, sacarosa al 5%, y pH 6,25, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. Se determinó la estabilidad mediante SE-HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se midió la turbidez a una DO405 nm; y el porcentaje de proteína recuperada y la pureza mediante HPLC de exclusión por tamaños.
Tabla 1. Estabilidad de Proteína ^de Tram a de VEGF de 50 m /ml VGFT-SS065
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 2. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 50 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 50 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 50 mM, polietilenglicol 3350 al 3%, sacarosa al 5%, y pH 6,25, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 2. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 2. Estabilidad de Proteína de Trampa de VEGF de 50 mg/ml (VGFT-SS065)
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 3. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCI 40 mM, polisorbato 20 al 0,03%, sacarosa al 5%, y pH 6,3, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 3. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 3. Estabilidad de Proteína de Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS207
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 4. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en una jeringa de Vidrio Pre-cargada.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 40 mM, polisorbato 20 al 0,03%, sacarosa al 5%, y pH 6,3, a 5°C en una jeringa de vidrio tipo Luer pre-cargada con un émbolo recubierto con FluroTec 4023/50 y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 4. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 4. Estabilidad de Proteína de^ Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS207
Figure imgf000008_0004
Ejemplo 5. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCl 135 mM, polisorbato 20 al 0,03%, y pH 6,3, a 5°C en viales de vidrio de 3 ml y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 5. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 5. Estabilidad de Proteína de Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS203
Figure imgf000008_0003
(continuación)
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 6. Estabilidad de Formulación Líquida de Trampa de VEGF de 40 mg/ml Almacenada a 5°C en una Jeringa de Vidrio Pre-cargada de 1 ml.
Se almacenó una formulación líquida que contenía Trampa de VEGF de 40 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 10 mM, NaCI 135 mM, polisorbato 20 al 0,03%, y pH 6,3, a 5°C en una jeringa de tipo Luer de vidrio precargada de 1 ml con un émbolo recubierto con FluroTec 4023/50 y se sometieron a ensayo las muestras a los 0,5, 1, 2, 3, y 4 meses. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 6. Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 6. Estabilidad de Protema de Tram a de VEGF de 40 m /ml VGFT-SS203
Figure imgf000009_0004
Ejemplo 7. Estabilidad de Formulación de Trampa de VEGF de 20 mg/ml Liofilizada Almacenada a 5° C en Viales de Vidrio de 3 ml y Reconstituida hasta 40 mg/ml.
Se liofilizaron 0,8 ml de una formulación líquida que contenía trampa de VEGF de 20 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 5 mM, NaCl 20 mM, polisorbato 20 al 0,015%, sacarosa al 2,5%, y pH 6,3, en viales de vidrio de 3 ml. Las muestras se almacenaron a 5°C y se sometieron a ensayo a los 1, y 2 meses. La trampa de VEGF se reconstituyó a una concentración final de trampa de VEGF de 40 mg/ml (volumen final de 0,4 ml). Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 7 (t = tiempo en meses; * = apariencia visual; ** = tiempo de reconstitución). Se determinaron la turbidez, el porcentaje de proteína recuperada y la pureza como se ha descrito anteriormente.
Tabla 7. Estabilidad de Proteína de Tram a de VEGF de 20 m /ml Liofilizada VGFT-SS216
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 8. Estabilidad de Formulación de Trampa de VEGF de 20 mg/ml Liofilizada Almacenada a 5°C en Viales de Vidrio de 3 ml.
Se liofilizaron 0,8 ml de una formulación líquida que contenía trampa de VEGF de 20 mg/ml (SEQ ID NO: 4), fosfato 5 mM, NaCl 67,5 mM, polisorbato 20 al 0,015%, y pH 6,3, en viales de vidrio de 3 ml. Las muestras se almacenaron a 5°C y se sometieron a ensayo a los 1, 2, y 3 meses. La trampa de VEGF se reconstituyó a una concentración final de trampa de VEGF de 40 mg/ml (volumen final de 0,4 ml). Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 8 (t = tiempo en meses; * = apariencia visual; ** = tiempo de reconstitución).
-
Figure imgf000009_0002
Realizaciones de la invención

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una jeringa precargada que comprende una formulación oftálmica de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que comprende:
(a) 1-100 mg/ml del antagonista de VEGF que comprende una proteína de fusión específica de VEGF;
(b) 0,01-5 % de uno o más co-disolventes orgánicos que son uno o más de polisorbato, polietilenglicol (PEG) y propilenglicol;
(c) 30-150 mM de un agente de tonicidad seleccionado entre cloruro de sodio y cloruro de potasio;
(d) 5-40 mM de tampón fosfato de sodio; y
(e) 1,0-7,5 % de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol, trehalosa y manitol;
que tiene un pH de 5,8-7,0, en donde la formulación es adecuada para la administración intravítrea.
2. La jeringa precargada según la reivindicación 1, en donde la proteína de fusión específica de VEGF comprende un componente receptor que comprende un dominio 2 de tipo inmunoglobulina (Ig) de un primer receptor de VEGF y un dominio 3 de Ig de un segundo receptor de VEGF y un componente de multimerización.
3. La jeringa precargada según la reivindicación 2, en donde el primer receptor de VEGF es Flt1 y el segundo receptor de v Eg F es Flkl o Flt4.
4. La jeringa precargada según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la proteína de fusión específica de VEGF comprende los aminoácidos 27-457 de la SEQ ID NO: 4 y está glicosilada en los residuos de Asn 62, 94, 149, 222 y 308.
5. La jeringa precargada según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la formulación oftálmica líquida estable comprende 40 mg/ml de la proteína de fusión específica de VEGF, fosfato de sodio 10 mM, NaCl 40 mM, polisorbato 20 al 0,03 %, y sacarosa al 5 %, pH 6,2-6,3.
ES15169936T 2006-06-16 2007-06-14 Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea Active ES2861898T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81448406P 2006-06-16 2006-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2861898T3 true ES2861898T3 (es) 2021-10-06

Family

ID=38834013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11157965T Active ES2406764T3 (es) 2006-06-16 2007-06-14 Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea
ES15169936T Active ES2861898T3 (es) 2006-06-16 2007-06-14 Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11157965T Active ES2406764T3 (es) 2006-06-16 2007-06-14 Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea

Country Status (22)

Country Link
US (16) US7608261B2 (es)
EP (4) EP3753548A1 (es)
JP (2) JP5216002B2 (es)
KR (1) KR101406811B1 (es)
CN (2) CN101478949A (es)
AU (1) AU2007261536C1 (es)
BR (1) BRPI0713749B8 (es)
CA (1) CA2654510C (es)
CY (2) CY1114244T1 (es)
DK (2) DK2364691T3 (es)
ES (2) ES2406764T3 (es)
HK (1) HK1204580A1 (es)
HU (2) HUE018715T2 (es)
IL (1) IL195788A (es)
LT (1) LT2944306T (es)
MX (1) MX2008016124A (es)
PL (2) PL2364691T3 (es)
PT (2) PT2364691E (es)
RU (1) RU2432155C3 (es)
SI (2) SI2364691T1 (es)
WO (1) WO2007149334A2 (es)
ZA (1) ZA200809827B (es)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004268614C1 (en) * 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
EP2586459B1 (en) 2005-03-25 2017-05-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations
EP3252079B8 (en) 2006-04-07 2020-09-09 Aerpio Therapeutics LLC Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptp-beta) and uses thereof
EP3753548A1 (en) 2006-06-16 2020-12-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration
ATE504223T1 (de) 2007-01-18 2011-04-15 Eveready Battery Inc Rasiersystem mit gaserzeugungszelle
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
PL2624865T3 (pl) 2010-10-06 2018-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R)
KR20200077622A (ko) 2011-01-13 2020-06-30 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도
BR112013018740A2 (pt) 2011-01-28 2019-01-08 Sanofi Sa anticorpos humanos para pcsk9 para uso em métodos de tratamento de grupos específicos de indivíduos
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
CN103930444B (zh) 2011-09-16 2020-08-04 瑞泽恩制药公司 用前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9)抑制剂降低脂蛋白(a)水平的方法
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
EP2790681B9 (en) 2011-11-18 2023-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of manufacturing an extended release pharmaceutical formulation comprising polymer coated protein microparticles using spray-drying
CN107115294B (zh) * 2012-01-19 2019-10-18 北京康弘生物医药有限公司 一种含有vegf拮抗剂的滴眼液
AU2013212587B2 (en) 2012-01-23 2017-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-Ang2 antibodies
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
EA033161B1 (ru) 2012-06-01 2019-09-30 Новартис Аг Шприц
AR091237A1 (es) * 2012-06-01 2015-01-21 Ophthotech Corp Composiciones que comprenden un aptamero anti factor de crecimiento derivado de plaquetas (anti-pdgf) y un antagonista de factor de crecimiento de endotelio vascular (vegf)
US20130323242A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Ophthotech Corp. Compositions comprising an anti-pdgf aptamer and a vegf antagonist
AU2013100071C4 (en) * 2012-07-03 2013-05-02 Novartis Ag Device
DE202013000688U1 (de) * 2012-07-03 2013-03-05 Novartis Ag Glas-Spritze
AU2013100360B4 (en) * 2012-07-03 2013-05-16 Novartis Ag Device
AU2012101677B4 (en) * 2012-07-03 2012-12-20 Novartis Ag Device
US8922746B2 (en) 2012-08-06 2014-12-30 Shenzhen China Star Optoelectronics Technology Co., Ltd Liquid crystal injection device and liquid crystal container thereof
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
SMT202000088T1 (it) 2013-02-18 2020-03-13 Vegenics Pty Ltd Molecole leganti ligandi e relativi usi
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TW202021614A (zh) 2013-06-07 2020-06-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投與ｐｃｓｋ９抑制劑抑制動脈粥狀硬化的方法
EA201690212A8 (ru) 2013-07-12 2016-08-31 Офтотек Корпорейшн Способы лечения или профилактики офтальмологических патологических состояний
WO2015011199A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
CA2920666A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Genentech, Inc. Compositions and method for treating complement-associated conditions
CN103622961B (zh) * 2013-09-06 2016-03-02 武汉光谷百桥国际生物科技有限公司 一种非肽类缓激肽b2受体激动剂在促进毛发生长方面的应用
US10428157B2 (en) 2013-11-12 2019-10-01 Sanofi Biotechnology Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors
US10568951B2 (en) 2013-11-18 2020-02-25 Formycon Ag Pharmaceutical composition of an anti-VEGF antibody
CR20160561A (es) 2014-05-01 2017-05-03 Genentech Inc Variantes del anticuerpo anti-factor d y sus usos
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
KR20230074283A (ko) 2014-07-16 2023-05-26 사노피 바이오테크놀로지 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법
MA40354A (fr) 2014-07-18 2017-05-24 Sanofi Sa Procédé permettant de prédire le résultat d'un traitement avec de l'aflibercept d'un patient suspecté de souffrir d'un cancer
CN104940926B (zh) 2014-09-25 2017-09-22 信达生物制药(苏州)有限公司 重组融合蛋白制剂
AR102198A1 (es) 2014-10-09 2017-02-08 Regeneron Pharma Proceso para reducir partículas subvisibles en una formulación farmacéutica
TWI761959B (zh) 2014-11-07 2022-04-21 瑞士商諾華公司 治療眼部疾病之方法
US20160144025A1 (en) * 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
EP3250596A1 (en) 2015-01-28 2017-12-06 Pfizer Inc Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation
KR101808234B1 (ko) 2015-06-23 2017-12-12 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제
JP2018523684A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． リポタンパク質アフェレーシスを受けている高脂血症の患者を治療するための抗ｐｃｓｋ９阻害抗体
CN120884568A (zh) 2015-09-30 2025-11-04 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
FI3359555T3 (fi) 2015-10-07 2024-03-20 Apellis Pharmaceuticals Inc Annostusohjeet
CA3001346A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable protein compositions
US10407510B2 (en) 2015-10-30 2019-09-10 Genentech, Inc. Anti-factor D antibodies and conjugates
US10654932B2 (en) 2015-10-30 2020-05-19 Genentech, Inc. Anti-factor D antibody variant conjugates and uses thereof
RU2751510C2 (ru) 2015-11-18 2021-07-14 Сио2 Медикал Продактс, Инк. Фармацевтическая упаковка для офтальмологических составов
CN108883172A (zh) * 2015-11-18 2018-11-23 福迈康股份公司 包含vegf拮抗剂的液体配制品的预填充药物包装
CN114712497B (zh) 2015-12-03 2024-03-22 雷杰纳荣制药公司 抗vegf剂在制备用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的药物中的用途
EA201891164A1 (ru) * 2015-12-16 2018-11-30 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы получения белковых микрочастиц
BR112018013407A2 (en) 2015-12-30 2018-12-18 Kodiak Sciences Inc. antibodies and conjugates thereof
AU2017213103B2 (en) * 2016-01-26 2022-08-11 Formycon Ag Liquid formulation of a VEGF antagonist
GB201612317D0 (en) 2016-07-15 2016-08-31 Philogen Spa Antibody compositions
CN117593359A (zh) 2016-07-29 2024-02-23 里珍纳龙药品有限公司 具有集成电子视觉检查的组装线
MX2019000935A (es) 2016-08-16 2019-07-04 Regeneron Pharma Metodos para cuantificar anticuerpos individuales de una mezcla.
CA3038894A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody and protein therapeutic formulations and uses thereof
IL312194B1 (en) 2016-10-25 2026-01-01 Regeneron Pharma Methods and systems for analyzing chromatography data
EP3541365A1 (en) * 2016-11-21 2019-09-25 Just Biotherapeutics, Inc. Aflibercept formulations and uses thereof
US20180207293A1 (en) * 2017-01-25 2018-07-26 2C Tech Corp. Nanoparticles for sustained ophthalmic drug delivery and methods of use
KR101861163B1 (ko) 2017-04-26 2018-05-25 삼천당제약주식회사 안과용 약학 조성물
WO2018208625A1 (en) 2017-05-06 2018-11-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with aplnr antagonists and vegf inhibitors
WO2019020777A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Formycon Ag LIQUID FORMULATION OF A VEGF ANTAGONIST
WO2019055902A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Amgen Inc. FUSION PROTEIN FORMULATIONS VEGFR-FC
MX2020002850A (es) 2017-09-19 2020-07-24 Regeneron Pharma Metodos para reducir la formacion de particulas y composiciones formadas a partir de estas.
US11896559B2 (en) 2017-10-04 2024-02-13 Novaliq Gmbh Opthalmic compositions comprising F6H8
MX2020005170A (es) 2017-11-17 2020-10-16 Amgen Inc Formulaciones de proteinas de fusion vegfr-fc.
WO2019099965A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Just Biotherapeutics, Inc. Aflibercept formulations containing a lysine salt as tonicifying agent and uses thereof
IL274711B2 (en) 2017-11-30 2024-10-01 Regeneron Pharma Use of a vegf antagonist to treat angiogenic eye disorders
WO2019118187A1 (en) * 2017-12-13 2019-06-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Devices and systems for chromatography column bed support management and related methods
WO2019118938A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens and related compositions and methods
JP7692699B2 (ja) * 2017-12-22 2025-06-16 サムスン バイオエピス カンパニー リミテッド Ｖｅｇｆアンタゴニストを含む液体組成物
EP4495136A3 (en) 2018-01-26 2025-04-23 The Regents of the University of California Methods and compositions for treatment of angiogenic disorders using anti-vegf agents
SG11202008242XA (en) 2018-03-02 2020-09-29 Kodiak Sciences Inc Il-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof
EP3761953A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
US11426446B2 (en) 2018-03-08 2022-08-30 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
US20210169871A1 (en) * 2018-04-05 2021-06-10 Tarveda Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with reduced tert-butanol levels
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
TWI903214B (zh) 2018-05-02 2025-11-01 美商里珍納龍藥品有限公司 用於評估生化過濾器的適合性的方法
SG11202010684YA (en) * 2018-05-10 2020-11-27 Regeneron Pharma High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations
US11519020B2 (en) 2018-05-25 2022-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
TWI853823B (zh) 2018-07-02 2024-09-01 美商里珍納龍藥品有限公司 自混合物製備多肽之系統及方法
CN120058958A (zh) 2018-09-24 2025-05-30 视点制药公司 靶向HPTP-β（VE-PTP）和VEGF的多特异性抗体
US20210353713A1 (en) 2018-10-26 2021-11-18 Amgen Inc. Formulations comprising a tris buffer and a protein
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
WO2020165132A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Novaliq Gmbh Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
KR20250051157A (ko) 2019-06-05 2025-04-16 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 정밀 투여량 전달을 위한 디바이스 및 방법
KR102286892B1 (ko) * 2019-07-08 2021-08-06 삼천당제약주식회사 안과용 단백질 제제의 정제방법
BR112022001812A2 (pt) * 2019-08-01 2022-03-29 Gennova Biopharmaceuticals Ltd Composição oftálmica de bevacizumabe
WO2021050687A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
CA3150482A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Amgen Inc. Method for external sterilization of drug delivery device
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
BR112022010113A2 (pt) 2019-11-25 2022-09-06 Univ California Inibidores de vegf de longa ação para neovascularização intraocular
EP3931303A1 (en) 2019-12-06 2022-01-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-vegf protein compositions and methods for producing the same
WO2021226444A2 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf traps and mini-traps and methods for treating ocular disorders and cancer
BR112022022288A2 (pt) 2020-05-11 2022-12-20 Regeneron Pharma "métodos para purificar um peptídeo ou proteína de uma amostra e para produzir uma preparação compreendendo uma proteína de interesse e uma quantidade reduzida de partículas virais de uma amostra com a proteína de interesse e uma partícula viral infecciosa
CN116056688A (zh) 2020-07-24 2023-05-02 盼展生物技术有限公司 眼用液体组合物
CA3190325A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Celltrion Inc. Stable pharmaceutical preparation
CN112245569B (zh) * 2020-11-18 2024-05-28 通化东宝药业股份有限公司 一种稳定的阿柏西普制剂及其制备方法
KR102720956B1 (ko) * 2020-12-15 2024-10-24 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지
WO2022133135A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fabrication of protein-encapsulating microgels
WO2023153535A1 (ko) * 2022-02-09 2023-08-17 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지
US11723955B1 (en) * 2022-05-13 2023-08-15 Allgenesis Biotherapeutics Inc. VEGFR fusion protein pharmaceutical composition
WO2025176847A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles
US12240888B1 (en) 2024-04-29 2025-03-04 QILU Pharmaceutical, Co., Ltd. Composition comprising aflibercept and a variant thereof, and related methods and uses
WO2025227916A1 (zh) 2024-04-29 2025-11-06 齐鲁制药有限公司 包含阿柏西普和其变体的组合物以及相关方法和应用

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1046492A (en) 1907-11-14 1912-12-10 Walter Chisholm Ranson Flushing apparatus.
JPH03504499A (ja) 1988-05-27 1991-10-03 セントカー・インコーポレーテツド 抗体試薬のための配合物
WO1993000807A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
DE69333928T2 (de) 1992-04-30 2006-08-17 Probitas Pharma Inc., Los Angeles Verbesserte solubilisierung und stabilisierung des faktor viii-komplexes
CZ290342B6 (cs) 1992-10-02 2002-07-17 Genetics Institute Inc. Kompozice stabilní při skladování, obsahující koagulační faktor VIII a neiontovou povrchově aktivní látku a způsob její výroby
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
PT1516628E (pt) 1995-07-27 2013-09-24 Genentech Inc Formulação de proteína liofilizada isotónica estável
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
JPH10273450A (ja) * 1997-03-27 1998-10-13 Toagosei Co Ltd 眼内血管新生性疾患治療薬
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
KR100870353B1 (ko) 1997-04-07 2008-11-25 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
JPH1180024A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Toagosei Co Ltd 角膜血管新生阻害剤
US6436897B2 (en) 1998-06-01 2002-08-20 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
JP2002541849A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管内皮細胞増殖因子変異体とその用途
ES2223705T3 (es) 1999-04-28 2005-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer mediante inhibi cion selectiva del vegf.
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7396664B2 (en) 1999-06-08 2008-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
US7303746B2 (en) 1999-06-08 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides
US7306799B2 (en) 1999-06-08 2007-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
RS50073B (sr) 1999-06-08 2009-01-22 Regeneron Pharmaceuticals I.N.C., Modifikovani himerni polipeptidi sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
US6777429B1 (en) 1999-07-23 2004-08-17 Novartis Ag Ophthalmic composition
PT1324776E (pt) 2000-10-12 2009-12-23 Genentech Inc Formulações de proteína concentradas de viscosidade reduzida
RU2177801C1 (ru) * 2001-01-25 2002-01-10 Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" Средство, ингибирующее ангиогенез при заболеваниях органа зрения
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
NZ530845A (en) 2001-07-06 2006-03-31 Sucampo Ag Composition for topical administration
WO2003009817A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
IL161677A0 (en) 2001-11-08 2004-09-27 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
HRP20040406A2 (en) * 2001-11-09 2005-02-28 Eyetech Pharmaceuticals Methods for treating ocular neovascular diseases
PL215168B1 (pl) 2002-02-27 2013-10-31 Immunex Corp Formulacja polipeptydowa
PT1608685E (pt) 2003-03-28 2007-05-31 Regeneron Pharma Anatagonistas de vegf para o tratamento de diabetes.
HRP20050934B1 (hr) * 2003-04-04 2014-09-26 Genentech, Inc. Formulacije s visokom koncentracijom antitijela i proteina
US20040266688A1 (en) 2003-05-14 2004-12-30 Nayak Nihar R Methods for modulating endometrium
CA2519835A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection
KR20160014775A (ko) 2003-05-30 2016-02-11 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
CA2519875C (en) 2003-06-06 2014-01-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of tumor regression with vegf inhibitors
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050112061A1 (en) 2003-08-06 2005-05-26 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
AU2004268614C1 (en) 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
US20050250737A1 (en) 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
DE602005027673D1 (de) 2004-03-05 2011-06-09 Vegenics Pty Ltd Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte
WO2005102303A2 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Advanced Ocular Systems Limited Antiprostaglandins for the treatment of ocular pathologies
CN100361710C (zh) 2004-06-07 2008-01-16 成都康弘生物科技有限公司 肿瘤细胞专一表达免疫调节因子gm-csf的溶瘤性腺病毒重组体的构建及其应用
KR100897379B1 (ko) 2004-06-08 2009-05-14 쳉두 캉홍 바이오테크놀로지스 코. 리미티드 혈관신생-저해 키메릭 단백질 및 그 사용
CN1304427C (zh) 2004-06-08 2007-03-14 成都康弘生物科技有限公司 抑制血管新生的融合蛋白质及其用途
JP2008502738A (ja) 2004-06-10 2008-01-31 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトの癌を処置するための、ｖｅｇｆインヒビターの使用
MXPA06014689A (es) 2004-06-18 2008-03-11 Regeneron Pharma Inhibidores del vegf para el tratamiento de efusion pleural maligna.
US20060008415A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Protein Design Labs, Inc. Stable liquid and lyophilized formulation of proteins
MX2007001241A (es) 2004-07-30 2007-07-11 Regeneron Pharma Metodos para tratar diabetes tipo i mediante el bloqueo de la actividad mediada de vegf.
WO2006023665A2 (en) 2004-08-17 2006-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-1 antagonist formulations
RS52539B (sr) * 2004-10-21 2013-04-30 Genentech Inc. Metod za tretiranje intraokularnih neovaskularnih bolesti
EP1877438A2 (en) 2005-02-02 2008-01-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a vegf inhibitor
EP2586459B1 (en) 2005-03-25 2017-05-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations
ES2776657T3 (es) 2005-06-14 2020-07-31 Amgen Inc Formulaciones de proteínas autotamponantes
CN100502945C (zh) 2006-03-31 2009-06-24 成都康弘生物科技有限公司 Vegf受体融合蛋白在治疗眼睛疾病中的应用
US8216575B2 (en) 2006-03-31 2012-07-10 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. Inhibition of neovascularization with a soluble chimeric protein comprising VEGF FLT-1 and KDR domains
CN100567325C (zh) 2006-03-31 2009-12-09 成都康弘生物科技有限公司 Vegf受体融合蛋白及其在制备治疗眼睛疾病的药物中的应用
EP3753548A1 (en) 2006-06-16 2020-12-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
US20090202855A1 (en) 2008-01-09 2009-08-13 Saxton David M Porous sliding bearing and method of construction thereof
WO2010125416A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Raouf Rekik Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye
CN102233132B (zh) 2010-04-28 2013-10-23 成都康弘生物科技有限公司 Vegf受体融合蛋白在制备抑制眼表新生血管生长的药物中的应用
CN102380096B (zh) 2010-08-31 2014-04-30 成都康弘生物科技有限公司 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途
CN107115294B (zh) 2012-01-19 2019-10-18 北京康弘生物医药有限公司 一种含有vegf拮抗剂的滴眼液
DE202013000688U1 (de) 2012-07-03 2013-03-05 Novartis Ag Glas-Spritze
RU2634406C1 (ru) 2014-01-25 2017-10-26 Чэнду Канхун Байотекнолоджиз Ко., Лтд. Слитый белок, ингибирующий ангиогенез или рост сосудов, и его применение
US20160144025A1 (en) 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
AU2017213103B2 (en) 2016-01-26 2022-08-11 Formycon Ag Liquid formulation of a VEGF antagonist
EP3541365A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Just Biotherapeutics, Inc. Aflibercept formulations and uses thereof
KR101861163B1 (ko) 2017-04-26 2018-05-25 삼천당제약주식회사 안과용 약학 조성물
JP7692699B2 (ja) 2017-12-22 2025-06-16 サムスン バイオエピス カンパニー リミテッド Ｖｅｇｆアンタゴニストを含む液体組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5597271B2 (ja) 2014-10-01
US20160213608A1 (en) 2016-07-28
HUE018715T2 (hu) 2024-10-28
EP2944306A1 (en) 2015-11-18
US11084865B2 (en) 2021-08-10
RU2009101226A (ru) 2010-07-27
US20160244505A1 (en) 2016-08-25
DK2944306T3 (da) 2021-03-08
US8092803B2 (en) 2012-01-10
AU2007261536A1 (en) 2007-12-27
PL2364691T3 (pl) 2013-08-30
WO2007149334A2 (en) 2007-12-27
US20140323983A1 (en) 2014-10-30
EP2029103A2 (en) 2009-03-04
HUE053612T2 (hu) 2021-07-28
US9580489B2 (en) 2017-02-28
US10400025B2 (en) 2019-09-03
CN101478949A (zh) 2009-07-08
US20230374108A1 (en) 2023-11-23
US8481046B2 (en) 2013-07-09
US20200017572A1 (en) 2020-01-16
US20100075903A1 (en) 2010-03-25
US11066458B2 (en) 2021-07-20
BRPI0713749B1 (pt) 2021-03-02
HK1204580A1 (en) 2015-11-27
KR101406811B1 (ko) 2014-06-12
CA2654510C (en) 2015-03-17
IL195788A0 (en) 2009-09-01
US7608261B2 (en) 2009-10-27
US12331099B2 (en) 2025-06-17
PT2364691E (pt) 2013-05-15
CY1114244T1 (el) 2016-08-31
RU2432155C3 (ru) 2017-11-17
RU2432155C2 (ru) 2011-10-27
US20130274189A1 (en) 2013-10-17
CN104434770A (zh) 2015-03-25
EP3753548A1 (en) 2020-12-23
US11732024B2 (en) 2023-08-22
WO2007149334A3 (en) 2008-05-29
BRPI0713749A2 (pt) 2012-11-06
US20250042972A1 (en) 2025-02-06
US20200131246A1 (en) 2020-04-30
CY1124265T1 (el) 2021-10-29
US7807164B2 (en) 2010-10-05
US20110257601A1 (en) 2011-10-20
LT2944306T (lt) 2021-02-25
KR20090018807A (ko) 2009-02-23
PT2944306T (pt) 2021-02-15
US9340594B2 (en) 2016-05-17
DK2364691T3 (da) 2013-07-01
EP2364691B1 (en) 2013-04-24
MX2008016124A (es) 2009-01-20
US9914763B2 (en) 2018-03-13
ZA200809827B (en) 2011-10-26
KR101406811B9 (ko) 2025-09-25
US20210340220A1 (en) 2021-11-04
JP2013151514A (ja) 2013-08-08
US20180155408A1 (en) 2018-06-07
US8802107B2 (en) 2014-08-12
JP2009540001A (ja) 2009-11-19
BRPI0713749B8 (pt) 2021-05-25
SI2364691T1 (sl) 2013-08-30
CA2654510A1 (en) 2007-12-27
ES2406764T3 (es) 2013-06-10
US20190031735A1 (en) 2019-01-31
US20070293432A1 (en) 2007-12-20
JP5216002B2 (ja) 2013-06-19
US20120087929A1 (en) 2012-04-12
US10464992B2 (en) 2019-11-05
EP2364691A1 (en) 2011-09-14
AU2007261536B2 (en) 2012-02-16
EP2944306B1 (en) 2021-01-27
SI2944306T1 (sl) 2021-04-30
PL2944306T3 (pl) 2021-07-12
IL195788A (en) 2014-02-27
AU2007261536C1 (en) 2025-08-14
US20250257118A1 (en) 2025-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2861898T3 (es) Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea
HK40043432A (en) Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration