CN116096357A - 稳定的药物制剂 - Google Patents
稳定的药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116096357A CN116096357A CN202180058213.8A CN202180058213A CN116096357A CN 116096357 A CN116096357 A CN 116096357A CN 202180058213 A CN202180058213 A CN 202180058213A CN 116096357 A CN116096357 A CN 116096357A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- stable pharmaceutical
- formulation according
- fusion protein
- recombinant fusion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 185
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 121
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 101
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 101
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 50
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 50
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 49
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 claims description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 42
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 claims description 42
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 42
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 42
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 25
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 amino acid salts Chemical class 0.000 claims description 17
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 14
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 12
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 10
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 9
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 19
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 description 61
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 59
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 45
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 40
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 37
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 19
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 9
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 description 2
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 description 2
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 1
- 108010044087 AS-I toxin Proteins 0.000 description 1
- 241001075517 Abelmoschus Species 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N Arg-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N Arg-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N Asn-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZAESWDKAMDVHLL-RCOVLWMOSA-N Asn-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O ZAESWDKAMDVHLL-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N Asp-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WSEITRHJRVDTRX-QTKMDUPCSA-N His-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O WSEITRHJRVDTRX-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N Leu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GTAXSKOXPIISBW-AVGNSLFASA-N Lys-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GTAXSKOXPIISBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N Phe-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- HXNVJPQADLRHGR-JBACZVJFSA-N Trp-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N HXNVJPQADLRHGR-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Cl-].[Cl-] FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
根据本发明的稳定的药物制剂包含重组融合蛋白、表面活性剂、糖或其衍生物以及缓冲剂。根据本发明的稳定的药物制剂在含有重组融合蛋白的同时具有低粘度，且在长期保存条件、加速条件和苛刻条件下保持优异的稳定性，可用于眼内给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，其能够稳定保存可抑制血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor；VEGF)的药物，且可以眼内(intraocular)给药。
背景技术
由于血管内皮生长因子(VEGF)的释放会促使眼睛的血管通透性增加以及不适当的新血管生长，因而可能导致新生血管性(湿性)年龄相关黄斑变性、视网膜静脉阻塞性(视网膜中央静脉阻塞或视网膜分支静脉阻塞)黄斑水肿导致的视力损伤、糖尿病性黄斑水肿导致的视力损伤、以及由病理性近视引起的形成脉络膜新生血管所导致的视力损伤。因此，抑制VEGF是治疗与血管新生相关的眼科疾病的有效方法。
VEGF抑制剂的成分名是阿柏西普(Aflibercept)，是能抑制A型VEGF和B型VEGF以及胎盘生长因子(Placental Growth Factor；PIGF)的重组融合蛋白之一。含有这种药物的药物制剂需要通过眼球内注射的方式给药，且应由具有眼内给药经验的合格医师亲自进行给药。
发明内容
技术课题
为了长期保存VEGF抑制剂，开发了一种包含组氨酸、海藻糖、以及聚山梨醇酯20作为稳定剂的剂型，出于降低给药时产生的痛感的目的，添加了氯化钠作为等渗剂，使得与眼球内部具有相近的渗透压。然而，确认到，当存在作为等渗剂的氯化钠时，会使药物的稳定性降低，并且为了改善这一点，氯化钠的浓度以能够维持适当渗透压的浓度进行应用。
相较于韩国公开专利公报第10-2009-0018807号的阿柏西普液态剂型，本发明的剂型在药物稳定性方面呈现出改善的结果，通过实验例直接比较评价改善的程度(实验例1)。
因此，最终确认了本发明的剂型即包含作为VEGF抑制剂的阿柏西普的稳定的药物制剂的优秀性。
因此，本发明所要解决的课题是，提供一种含有VEGF抑制剂阿柏西普且在长期保存中稳定的药物制剂。
另外，本发明所要解决的另一课题是，提供一种基于在加速条件和苛刻条件下优异的稳定性而具有优异的长期保存稳定性的药物制剂。
另外，本发明所要解决的另一课题是，提供一种能够眼内给药的稳定的药物制剂。
解决课题的方法
根据本发明的一个实施方式的稳定的药物制剂包含：(A)重组融合蛋白；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)缓冲剂。
在本发明的一个实施方式中，所述药物制剂可为液态。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor；VEGF)拮抗剂。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含人VEGF受体胞外域。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含人VEGF受体胞外域1、人VEGF受体胞外域2、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含免疫球蛋白G(IgG)的Fc区，优选可包含人免疫球蛋白G(IgG)的Fc区。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。序列号2的氨基酸可由序列号1的多核苷酸编码。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含阿柏西普(Aflibercept)。
在本发明的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白的浓度可为5至100mg/ml。
在本发明的一个实施方式中，(B)表面活性剂可包含聚山梨醇酯、泊咯沙姆、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(B)表面活性剂可包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或它们中的两种以上的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(B)表面活性剂可包含聚山梨醇酯20。
在本发明的一个实施方式中，(B)表面活性剂的浓度可为0.01至0.1％(w/v)。
在本发明的一个实施方式中，(C)糖可包含单糖类、二糖类、低聚糖、多糖类、或它们中的两种以上的混合物，(C)糖的衍生物可包含糖醇、糖酸、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(C)糖或其衍生物可包含山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、或它们中的两种以上的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(C)糖或其衍生物可包含海藻糖。
在本发明的一个实施方式中，(C)糖或其衍生物的浓度可为1至20％(w/v)。
在本发明的一个实施方式中，(D)缓冲剂可包含氨基酸。
在本发明的一个实施方式中，(D)缓冲剂可包含游离氨基酸、氨基酸盐、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(D)缓冲剂可包含组氨酸、组氨酸盐、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(D)缓冲剂的含量可为1至20mM。
在本发明的一个实施方式中，本发明的稳定的药物制剂可不包含乙酸、柠檬酸、磷酸、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，本发明的稳定的药物制剂可进一步包含(E)等渗剂。
在本发明的一个实施方式中，(E)等渗剂可包含氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl)、或它们中的两种以上的混合物。
在本发明的一个实施方式中，(E)等渗剂的含量可为30mM或更少。
在本发明的一个实施方式中，本发明的制剂的pH可为5.0至7.0。
在本发明的一个实施方式中，本发明的制剂可不包含NaF、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，本发明的制剂可不包含螯合剂。
根据本发明的一个实施方式的稳定的药物制剂可包含：(A)重组融合蛋白5至100mg/ml；(B)表面活性剂0.01至0.1％(w/v)；(C)糖或其衍生物1至20％(w/v)；(D)缓冲剂1至20mM；以及(E)等渗剂30mM或更少，所述(A)重组融合蛋白包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。序列号2的氨基酸可由序列号1的多核苷酸编码。
根据本发明的一个实施方式的稳定的药物制剂可包含：(A)血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor；VEGF)拮抗剂；(B)聚山梨醇酯；(C)糖或其衍生物；以及(D)组氨酸。
根据本发明的一个实施方式的稳定的药物制剂可进一步包含(E)氯化钠。
根据本发明的一个实施方式的稳定的药物制剂可包含：(A)重组融合蛋白5至100mg/ml；(B)聚山梨醇酯0.01至0.1％(w/v)；(C)糖或其衍生物1至20％(w/v)；以及(D)组氨酸1至20mM，所述(A)重组融合蛋白包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。
根据本发明的一个实施方式的稳定的药物制剂可进一步包含(E)氯化钠30mM或更少。
在本发明的一个实施方式中，在5±3℃下保存9个月时，通过HIAC测量的大于或等于10.00μm且小于400.00μm的不溶性异物粒子数可为50个或更少。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂在5±3℃下保存10天之后可显示出98％或更多的主成分含量。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂在5±3℃下保存10天之后可显示出1％或更少的高分子量成分含量。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂在5±3℃下保存10天之后可显示出0.05％或更少的低分子量成分含量。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂在5±3℃下保存9个月时可显示出87％或更多的电荷变体含量。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂在5±3℃下保存9个月时可显示出90％或更大的VEGF结合亲和度。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂可用于眼内(intraocular)给药，优选可用于玻璃体内(intravitreal)给药。
在本发明的一个实施方式中，所述稳定的药物制剂在使用之前可不经过重构(reconstitution)步骤、稀释(dilution)步骤、或这两个步骤。
根据本发明的一个实施方式的玻璃小瓶(vial)装有所述稳定的药物制剂。
根据本发明的一个实施方式的预填充注射器(pre-filled syringe)装有所述稳定的药物制剂。
发明效果
本发明的稳定的药物制剂含有重组融合蛋白，并且粘度低，在长期保存条件、加速条件和苛刻条件下均保持优异的稳定性，可眼内给药。
具体实施方式
[稳定的药物制剂]
根据本发明的稳定的药物制剂包含：(A)重组融合蛋白；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)缓冲剂。
本申请的说明书中，术语“不含”的含义是完全不包含相应成分。此外，此术语的含义是实质上不包含相应成分，即在不影响融合蛋白的活性、药物制剂的稳定性和粘度的范围内包含相应成分，例如，以药物制剂的总重量为基准，以0至1％(w/v)、0至1ppm(w/v)、或0至1ppb(w/v)包含相应成分。所述药物制剂可为液态，但本发明不限于此。
(A)重组融合蛋白
本发明的重组融合蛋白可为血管内皮生长因子(Vascular Endothelial GrowthFactor；VEGF)拮抗剂。此外，本发明的重组融合蛋白可包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。序列号2的氨基酸可由序列号1的多核苷酸编码。
本发明的重组融合蛋白可包含人VEGF受体胞外域，更具体而言，可包含人VEGF受体胞外域1、人VEGF受体胞外域2、或它们的混合物，但不限于此。
上述重组融合蛋白也可包含人免疫球蛋白G(IgG)Fc区，但不限于此。
上述重组融合蛋白可包含阿柏西普(Aflibercept)，但不限于此。
本发明的重组融合蛋白的浓度可在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和粘度造成实质不利影响的范围内自由调整。在本发明的一个实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至100mg/ml。在本发明的另一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至95mg/ml。在本发明的再一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至90mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至85mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至80mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至75mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至70mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至65mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至60mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至55mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至50mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至45mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为5至40mg/ml。
此外，在本发明的另一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至100mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至90mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至80mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至70mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至60mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至50mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为10至40mg/ml。
另外，在本发明的另一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至100mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至90mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至80mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至70mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至60mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至50mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为20至40mg/ml。
此外，在本发明的另一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至100mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至90mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至80mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至70mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至60mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至50mg/ml。在本发明的又一实施方式中，重组融合蛋白的浓度可为30至40mg/ml。
(B)表面活性剂
表面活性剂的实例包含但不限于：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚山梨醇酯)、聚氧乙烯烷基醚(例如，Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如，Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如，泊咯沙姆(Poloxamer)、普朗尼克(Pluronic))、十二烷基硫酸钠(SDS)、泊咯沙姆、及它们的混合物等。
在本发明的一个实施方式中，上述表面活性剂可包含聚山梨醇酯、泊咯沙姆或它们的混合物，具体而言，可包含聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、泊咯沙姆或它们的混合物。更具体而言，可包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或它们中的两种以上的混合物，但不限于此。在本发明的另一实施方式中，聚山梨醇酯可包含聚山梨醇酯20，但不限于此。
在本发明的一个实施方式中，上述表面活性剂的浓度可在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和粘度造成实质不利影响的范围内自由调整。例如，表面活性剂的浓度可为0.001至5％(w/v)，优选可为0.005至2％(w/v)，更优选可为0.01至1％(w/v)、0.01至0.5％(w/v)、0.01至0.1％(w/v)、或0.01至0.05％(w/v)，但不限于此。
(C)糖或糖的衍生物
糖可包含单糖类、二糖类、低聚糖、多糖类或它们中的两种以上的混合物。单糖类的实例包含但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖等。二糖类的实例包含但不限于蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖等。低聚糖的实例包含但不限于低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖等。多糖的实例包含但不限于淀粉、糖原、纤维素、几丁质、果胶等。
糖的衍生物可包含糖醇、糖酸或它们的混合物。糖醇的实例包含但不限于甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇等。糖酸的实例包含但不限于醛糖酸(如甘油酸)、酮糖酸(如神经氨酸)、糖醛酸(如葡萄糖醛酸)和醛酸(如酒石酸)。
在本发明的一个实施方式中，糖或其衍生物可包含山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖或它们中的两种以上的混合物。在本发明的另一实施方式中，糖或其衍生物可包含海藻糖，但不限于此。
在本发明的一个实施方式中，糖或其衍生物的浓度可在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和粘度造成实质不利影响的范围内自由调整。举例来说，糖或其衍生物的浓度可为0.1至30％(w/v)，或0.5至25％(w/v)，更优选可为1至20％(w/v)。根据本发明的一个实施方式，可为0.5至20％(w/v)或1至25％(w/v)。根据本发明的一个实施方式，可为1至20％(w/v)，2至15％(w/v)，4至13％(w/v)，或8至12％(w/v)。
(D)缓冲剂
缓冲剂是一种中和性物质，可使由酸或碱引起的pH值变化最小化。缓冲剂的实例包含磷酸盐(phosphate)、乙酸盐(acetate)、琥珀酸盐(succinate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、柠檬酸盐(citrate)，以及谷氨酸盐(glutamate)和组氨酸(histidine)等氨基酸种类。
在本发明的一个实施方式中，缓冲剂可包含氨基酸，更具体而言，可包含游离氨基酸、氨基酸盐或它们的混合物，但不限于此。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂可包含组氨酸、组氨酸盐或它们的混合物，但不限于此。
当使用组氨酸盐作为缓冲剂时，例如，可包含组氨酸氯、组氨酸乙酸盐、组氨酸磷酸盐、组氨酸硫酸盐等。包含组氨酸作为缓冲剂在pH控制和稳定性方面有较佳效果，但不限于此。此外，还可包含其他种类的酸等来调节pH，但根据本发明的一个实施方式，可不含乙酸、柠檬酸、磷酸或它们的混合物，但不限于此。
在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和粘度造成实质不利影响的范围内自由调整。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为1至20mM或1至10mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为2至20mM或2至10mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为3至20mM或3至10mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为4至20mM或4至10mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为5至20mM或5至10mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为6至20mM或6至10mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为1至20mM。在本发明的一个实施方式中，缓冲剂的含量可为6.4至9.6mM，但不限于此。
(E)等渗剂
在本发明的一个实施方式中，可进一步包含(E)等渗剂。
等渗剂可包含氯化钠、氯化钾、氯化钙或它们中的两种以上的混合物。
在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和粘度造成实质不利影响的范围内自由调整。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为30mM或更小。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为0.00001至30mM、0.0001至30mM、0.001至30mM，0.01至30mM、0.1至30mM、或1至30mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为0.00001至30mM、0.00001至25mM、或0.00001至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为0.0001至30mM、0.0001至25mM、或0.0001至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为0.001至30mM、0.001至25mM、或0.001至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为0.01至30mM、0.01至25mM、或0.01至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为0.1至30mM、0.1至25mM、或0.1至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为1至30mM、1至25mM、或1至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为2至30mM、2至25mM、或2至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为3至30mM、3至25mM、或3至20mM。在本发明的一个实施方式中，等渗剂的含量可为5至18mM、6至17mM、或7.2至15.6mM，但不限于此。
(F)pH
在本发明的一个实施方式中，稳定的药物制剂的pH可为5.0至7.0、5.0至6.5、5.5至7.0、或5.5至6.5。当pH在此范围内时，可呈现出优异的长期稳定性和低粘度。pH可使用缓冲剂来调整。换句话说，当含有预定量的缓冲剂时，可呈现出上述范围内的pH，而不需要单独的pH调节剂。在本发明的一个实施方式中，上述组合物可不含乙酸、柠檬酸、磷酸或它们的混合物。如果使用乙酸(乙酸盐)、柠檬酸(柠檬酸盐)、磷酸或它们的混合物作为缓冲剂，则可能会难以表现出上述范围内的pH。如果进一步含有酸(如盐酸)或碱(如氢氧化钠)作为单独的pH调节剂，则目标重组融合蛋白的稳定性可能会降低。
(G)其他成分
在本发明的一个实施方式中，稳定的药物制剂可不含防腐剂。防腐剂的实例包含十八烷基二甲基芐基氯化铵、氯化六甲二铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯(alkyl paraben)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇、间甲酚等。当含有防腐剂时，可能无助于改善稳定性。
另外，在本发明的一个实施方式中，稳定的药物制剂可不含NaF、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4或它们的混合物，也可不含螯合剂，但不限于此。
(H)“稳定的”药物制剂
本发明的“稳定的”药物制剂中的术语“稳定的”，是指根据本发明的重组融合蛋白在制造工序期间及/或保存/存储时，实质上保持其物理稳定性及/或化学稳定性及/或生物活性。本领域中各种测量抗体稳定性的分析技术皆可轻易利用。稳定性可在选定的温度下测量选定的时间长度。
物理稳定性可用本领域中已知的方法进行评价，此类方法包含测量样品的表观光衰减(吸光或光学密度)。这种光衰减的测量与制剂的浊度有关。此外，对于物理稳定性，可测量高分子量成分的含量、低分子量成分的含量、完整蛋白质的量、不溶性异物粒子数等。
化学稳定性例如可通过检测和量化经化学改变的形态的重组融合蛋白来评价。化学稳定性例如包含可用离子交换色谱法来评价的电荷变化(例如，作为脱酰胺或氧化的结果而产生)。对于化学稳定性，可测量电荷变体(酸性峰或碱性峰)等。
生物活性可用本领域中已知的方法进行评价，举例来说，可通过ELISA来测量抗原结合亲和度。
在本发明的一个实施方式中，术语“稳定的”药物制剂是指满足以下一个或多个标准的药物制剂。
(H)-1浊度
-在5±3℃的温度条件下保存4周之后用分光光度计测量的吸光度A600为0至0.0700或0至0.0400的药物制剂；
-在10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或35℃的温度的密闭条件下保存4周之后用分光光度计测量的吸光度A600为0至0.0700或0至0.0400的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后用分光光度计测量的吸光度A600为0至0.0700或0至0.0400的药物制剂；
(H)-2主成分含量(主峰)
-在5±3℃的温度条件下保存9个月之后经SE-HPLC测量的主成分含量为98％至99％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经SE-HPLC测量的主成分含量为89％至92％的药物制剂；
(H)-3高分子量成分(以主峰(完整的重组融合蛋白)为基准，保留时间(retentiontime)在其前侧的峰)
-在5±3℃的温度条件下保存9个月之后经SE-HPLC测量的高分子量成分为98％至100％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经SE-HPLC测量的高分子量成分为7％至10％的药物制剂；
(H)-4低分子量成分(以主峰(完整的重组融合蛋白)为基准，保留时间(retentiontime)在其后侧的峰)
-在5±3℃的温度条件下保存9个月之后经SE-HPLC测量的低分子量成分为0.0至0.1％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经SE-HPLC测量的低分子量成分为0.0至1.2％的药物制剂；
(H)-5完整的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量
-在5±3℃的温度条件下保存9个月之后经还原CE-SDS测量的完整的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量为96％至98％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经还原CE-SDS测量的完整的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量为90％至96％的药物制剂；
(H)-6不溶性异物粒子数
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经HIAC测量的不溶性异物粒子(≥2.00μm，<400.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经HIAC测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<400.00μm)的数量为0至50个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经HIAC测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<400.00μm)的数量为0至5个的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经HIAC测量的不溶性异物粒子(≥2.00μm，<400.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经HIAC测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<400.00μm)的数量为0至50个的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经HIAC测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<400.00μm)的数量为0至5个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥1.00μm，<400.00μm)的数量为0至5000个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<400.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<400.00μm)的数量为0至15个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<100.00μm)的数量为0至1000个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存4之周后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<100.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<100.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<100.00μm)的数量为0至10个的药物制剂；
-在40±2℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥1.00μm，<100.00μm)的数量为0至5000个的药物制剂；
-在40±2℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥1.00μm，<100.00μm)的数量为0至2500个的药物制剂；
-在40±2℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<100.00μm)的数量为0至1000个的药物制剂；
-在40±2℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<100.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在40±2℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<100.00μm)的数量为0至100个的药物制剂；
-在40±2℃的温度下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<100.00μm)的数量为0至10个的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥1.00μm，<400.00μm)的数量为0至20000个的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥10.00μm，<400.00μm)的数量为0至70个的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经MFI测量的不溶性异物粒子(≥25.00μm，<400.00μm)的数量为0至15个的药物制剂；
(H)-7氧化率
-在5±3℃的温度下保存4周之后经LC-MS测量的重链甲硫氨酸192(heavy-chainMet 192)的氧化率为0％至7％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经LC-MS测量的重链Met 192的氧化率为0％至6％的药物制剂；
(H)-8电荷变体
-在5±3℃的温度下保存4周之后经cIEF测量的理论上的第4峰至第11峰的相对含量为89％至91％的药物制剂；
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经cIEF测量的理论上的第4峰至第11峰的总和为86％至88％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经cIEF测量的理论上的第4峰至第11峰的总和为86％至88％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经cIEF测量的理论上的第4峰至第11峰的相对含量为86％至88％的药物制剂；
(H)-9VEGF结合亲和度
-在5±3℃的温度下保存9个月之后经ELISA测量的VEGF结合亲和度为75％至95％的药物制剂；
-在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的密闭条件下保存4周之后经ELISA测量的VEGF结合亲和度为60％至75％的药物制剂。
[稳定的药物制剂的制备方法]
本发明的稳定的药物制剂可使用已知的方法来制备，不限于特定的方法。例如，可边将缓冲剂加入至含有表面活性剂、糖或其衍生物和等渗剂的溶液中边调整pH，然后在经混合的溶液中加入重组融合蛋白来制备药物制剂。或者，可在纯化工序的最后步骤中制备含有一些赋形剂的溶液，然后将剩余成分加入至上述溶液中来制备药物制剂。例如，可在纯化工序的最后步骤中制备含有重组融合蛋白、缓冲剂、糖或其衍生物、等渗剂的溶液，然后向上述溶液中加入表面活性剂来制备药物制剂。
此外，制备上述制剂时可不包括冷冻干燥工序。
当不包括冷冻干燥工序时，例如，可在制备本发明的药物制剂且灭菌等处理后，立即装入作为初级包装材料的玻璃小瓶或预填充注射器之类的密闭容器中。
[稳定的药物制剂的使用方法]
根据本发明的稳定的药物制剂可用于治疗由VEGF的释放所引起的疾病。由VEGF释放所引起的疾病的例子包括但不限于血管新生性(湿性)年龄相关黄斑变性、视网膜静脉阻塞性(视网膜中央静脉阻塞或视网膜分支静脉阻塞)黄斑水肿导致的视力损伤、糖尿病性黄斑水肿导致的视力损伤、以及由病理性近视引起的脉络膜新生血管所导致的视力损伤。
根据本发明的稳定的药物制剂可以单次或多次使用，应由具有眼内给药(注射)经验的合格医师进行给药。
以重组融合蛋白为代表的其他成分在上述药物制剂中的浓度如上所述，药物制剂的总体积可为0.05至3mL。
上述药物制剂的给药量和给药时间可根据疾病的种类、疾病的严重程度和病程、患者的健康和对治疗的反应以及治疗医生的判断而变化，其推荐给药量被限于2mg(相当于约50微升)，但其给药的间隔和给药时间不受限制。举例来说，作为包含上述药物制剂的单一产品，可以重组融合蛋白的浓度为基准以2mg对一只眼睛给药，然后以短至2周长至2个月的间隔给药同样的给药量。超过16周的长给药间隔则尚未研究。
在本发明的一个实施方式中，上述稳定的药物制剂在使用之前可不经过重构(reconstitution)步骤、稀释(dilution)步骤、或这两个步骤。
[治疗方法与稳定化方法]
本发明另提供一种治疗患有由VEGF释放所引起的疾病的患者的方法，上述治疗方法使用一种稳定的药物制剂，其包含：(A)重组融合蛋白；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)缓冲剂。
本发明另通过提供将重组融合蛋白稳定化的药物制剂的条件从而提供一种稳定的药物制剂的稳定化方法，上述稳定的药物制剂包含：(A)重组融合蛋白；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；以及(D)缓冲剂。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，上述药物制剂可为液态。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor；VEGF)拮抗剂。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含人VEGF受体胞外域。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含人VEGF受体胞外域1、人VEGF受体胞外域2、或它们的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含免疫球蛋白G(IgG)的Fc区，优选可包含人免疫球蛋白G(IgG)的Fc区。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白可包含阿柏西普(Aflibercept)。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(A)重组融合蛋白的浓度可为5至100mg/ml。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(B)表面活性剂可包含聚山梨醇酯、泊咯沙姆、或它们的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(B)表面活性剂可包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或它们中的两种以上的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(B)表面活性剂可包含聚山梨醇酯20。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(B)表面活性剂的浓度可为0.01至0.1％(w/v)。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(C)糖可包含单糖类、二糖类、低聚糖、多糖类、或它们中的两种以上的混合物，(C)糖的衍生物包含糖醇、糖酸、或它们的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(C)糖或其衍生物可包含山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、或它们中的两种以上的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(C)糖或其衍生物可包含海藻糖。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(C)糖或其衍生物的浓度可为1至20％(w/v)。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(D)缓冲剂可包含氨基酸。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(D)缓冲剂可包含游离氨基酸、氨基酸盐、或它们的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(D)缓冲剂可包含组氨酸、组氨酸盐、或它们的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(D)缓冲剂的含量可为1至20mM。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，本发明的稳定的药物制剂可不含乙酸、柠檬酸、磷酸、或它们的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，可进一步包含(E)等渗剂。
(E)等渗剂可包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、或它们中的两种以上的混合物。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，(E)等渗剂的含量可为30mM或更少。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，本发明的制剂的pH可为5.0至7.0。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，本发明的制剂可不含NaF、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，本发明的制剂可不含螯合剂。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂可包含：(A)重组融合蛋白5至100mg/ml；(B)表面活性剂0.01至0.1％(w/v)；(C)糖或其衍生物1至20％(w/v)；(D)缓冲剂1至20mM，所述(A)重组融合蛋白包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的药物制剂可进一步包含(E)等渗剂30mM或更少。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的药物制剂可包含：(A)血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor；VEGF)拮抗剂；(B)聚山梨醇酯；(C)糖或其衍生物；以及(D)组氨酸。根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的药物制剂可进一步包含(E)氯化钠。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的药物制剂可包含：(A)重组融合蛋白5至100mg/ml；(B)聚山梨醇酯0.01至0.1％(w/v)；(C)糖或其衍生物1至20％(w/v)；以及(D)组氨酸1至20mM，所述(A)重组融合蛋白包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的药物制剂可进一步包含(E)氯化钠30mM或更少。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂在5±3℃下保存9个月时通过HIAC测量的大于或等于10.00μm且小于400.00μm的不溶性异物粒子数可为50个或更少。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂在5±3℃下保存10天之后可显示出98％或更多的主成分含量。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂在5±3℃下保存10天之后可显示出1％或更少的高分子量成分含量。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂在5±3℃下保存10天之后可显示出0.05％或更少的低分子量成分含量。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂在5±3℃下保存9个月时可显示出87％或更多的电荷变体含量。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的稳定的药物制剂在5±3℃下保存9个月时可显示出90％或更大的VEGF结合亲和度。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，上述稳定的药物制剂可为用于眼内给药，优选可用于玻璃体内给药。
在上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式中，上述稳定的药物制剂在使用之前可不经过重构(reconstitution)步骤、稀释(dilution)步骤、或这两个步骤。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的玻璃小瓶(vial)可填装有上述稳定的药物制剂。
根据上述治疗方法或上述稳定化方法的一个实施方式的预填充注射器(pre-filled syringe)可填装有上述稳定的药物制剂。
[产品]
本发明还提供一种产品，其包含：稳定的药物制剂；以及将上述稳定的药物制剂以密闭状态容纳的容器。
上述稳定的药物制剂如上所述。
在本发明的一个实施方式中，上述容器可由例如玻璃、聚合物(塑料)、金属等材料形成，但不限于此。在本发明的一个实施方式中，上述容器是瓶、小瓶、筒、注射器(预填充注射器)或管，但不限于此。在本发明的一个实施方式中，上述容器可为玻璃或聚合物小瓶、或玻璃或聚合物预填充注射器。
关于上述小瓶、筒、预填充注射器等具体产品形态以及将上述稳定的药物制剂填充到上述小瓶、筒、预填充注射器等中的方法，本发明所属技术领域的一般技术人员可以轻易获得或实施。例如，美国专利第4,861,335号和6,331,174号等公开了预填充注射器的具体产品形态和填充方法。作为上述小瓶、筒、预填充注射器等，可直接利用市售的产品，也可考虑上述稳定的药物制剂的物理性质、给药部位、给药量等而利用单独定制的产品。
在本发明的一个实施方式中，上述产品可进一步包含产品说明书，提供上述稳定的药物制剂的使用方法、保存方法或这两者。上述使用方法包含由VEGF释放所引起的疾病的治疗方法，并且可包含给药途径、给药量和给药时间。
在本发明的一个实施方式中，从商业以及使用者的角度来看，上述产品可包含所需的其他用具，例如针头、注射器等。
以下将参照实施例详细描述本发明内容。然而，以下实施例仅用于例示本发明，本发明的范围不受以下实施例的限定。
实施例
关于以下实验例所使用的重组融合蛋白，使用在赛特瑞恩研究所(CelltrionResearch Institute)培养纯化的阿柏西普。
以下实验例所使用的药物制剂的物理稳定性、化学稳定性及生物活性的测量方法使用以下方法。
-浊度(Turbidity)
使用紫外-可见光(UV-Vis)分光光度计测量在600nm处的吸光度。
-主成分含量
使用粒径筛析高效液相色谱仪(size exclusion HPLC)测量主成分含量(主峰(main peak)；％)。
-高分子量成分含量
使用粒径筛析高效液相色谱仪(size exclusion HPLC)测量高分子量成分的含量(前峰(pre-peak)；％)。
-低分子量成分含量
使用粒径筛析高效液相色谱仪(size exclusion HPLC)测量低分子量成分的含量(后峰(post-peak)；％)。
-一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量
使用还原毛细管电泳十二烷基硫酸钠(Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate；R CE-SDS)测量完整的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量(％)。
-不溶性异物粒子(Sub-visible particles：不可见粒子)数
使用微流成像仪(Micro Flow Imaging；MFI)与遮光型微粒计数器(型号名：HIAC9703)测量不溶性异物粒子数。
-氧化率(Oxidation)
以肽映射(Peptide mapping)的方式使用通过质量分析的液相色谱仪(LC-MS)测量重链Met 192的氧化率(％)。
-电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)
以毛细管等电聚焦法(Capillary Isoelectric Focusing；cIEF)测量酸性峰与碱性峰(％)。
-VEGF结合亲和度
以酶结合免疫吸附分析法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay；ELISA)测量VEGF结合亲和度(％)。
实验例1：不同浓度的组氨酸缓冲剂的比较；pH 5.5-pH 6.5的比较；不同浓度的氯化钠等渗剂的比较；不同浓度的海藻糖的比较；以及确认本发明的剂型的优越性
为制备用于实验例1的药物制剂，将各缓冲液剂制成符合各pH后，添加海藻糖和氯化钠，然后将重组融合蛋白加入其中，加入表面活性剂，从而制备如表1所示的试样。各成分的具体含量可见表1。实施例1至9和比较例1加入了在赛特瑞恩研究所纯化的阿柏西普，比较例2则是再生元(Regeneron)公司的Eylea产品，是在与比较例1相同的药物制剂中加入了其它公司所制备的阿柏西普的试样。每份试样的玻璃小瓶填充目标体积为0.278mL。
根据实施例1至9和比较例1和2所制备的药物制剂在温度为5±3℃和温度为40±2℃且相对湿度为75±5％的条件下保存，在温度为5±3℃的条件下保存0周、2周和4周之后测量其稳定性，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存2周和4周之后测量其稳定性。测量结果显示在表2至表15中。
[表1]
实验例1的构成
[表2]
浊度
如表2所示，即使在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的实施例1至9的浊度均非常低，可知其为透明的药物制剂。尤其可知，即使在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，吸光度也为0.0400或更低。可知与以往剂型(比较例1和2)的结果相似。
[表3]
完整的主成分含量(主峰％)
如表3所示，可知在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9是主成分含量与比较例1和2的结果相似的药物制剂。但也可知在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例1至9的主成分含量高于比较例1和2的主成分含量，因此本发明的剂型是一种能够更稳定地保存目标重组融合蛋白的经改进的药物制剂。
[表4]
高分子量成分含量(％)
如表4所示，可知在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9是高分子量成分含量与比较例1和2相似药物制剂。但也可知在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例1至9的高分子量成分含量低于比较例1和2的高分子量成分含量，因此本发明的剂型是一种能够更稳定地保存目标重组融合蛋白的经改进的药物制剂。
[表5]
低分子量成分含量(％)
如表5所示，可知在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9是低分子量成分含量与比较例1和2相似的药物制剂。而且，可知在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例2至9的低分子量成分含量与比较例1的低分子量成分含量相似。另一方面，通过实施例1确认到，在pH为5.5时，实施例1的低分子量成分的含量与比较例1和2的低分子量成分的含量相比略差，因此确认到有必要略微提高目标pH和pH范围来调整。调整pH范围的实验结果包含在实验例2中。
[表6]
一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量(％)
如表6所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的药物制剂的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量与比较例1和2的结果相似。另外可见在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例2至9的药物制剂的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量与比较例1和2相似。但是，通过实施例1确认到，在pH值为5.5时，实施例1的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量与比较例1和2相比略差，因此有必要略微提高目标pH和pH范围来调整。该结果包含在实验例2中。
[表7]
以HIAC测量的不溶性异物粒子数(≥2.00μm，<400.00μm，粒子(particles)/mL)
如表7所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以HIAC测量的满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的不溶性异物粒子数(≥2.00μm，<400.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以HIAC测量的实施例1至9也是不溶性异物粒子数(≥2.00μm，<400.00μm)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表8]
以HIAC测量的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<400.00μm，粒子/mL)
如表8所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以HIAC测量的满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<400.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以HIAC测量的实施例1至9也是不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<400.00μm)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表9]
以HIAC测量的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<400.00μm，粒子/mL)
如表9所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以HIAC测量的满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<400.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以HIAC测量的实施例1至9也是不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<400.00μm)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表10]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表10所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以MFI测量的满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以MFI测量的实施例1至9也是不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表11]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表11所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以MFI测量的满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以MFI测量的实施例1至9也是不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表12]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表12所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以MFI测量的满足本发明剂型范围的所有实施例1至9的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以MFI测量的实施例1至9也是不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表13]
氧化率(Met192，％)
如表13所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9是氧化率(Met 192)与比较例1和2的结果相似的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例1至9也是氧化率(Met 192)与比较例1和2相似水平的药物制剂。
[表14]
电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量，％)
如表14所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9是电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)与比较例1和2的结果相似的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例1至9也是电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)与比较例1和2相似水平的药物制剂。
[表15]
VEGF结合亲和度(％)
如表15所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，满足本发明剂型范围的所有实施例1至9是VEGF结合亲和度与比较例1和2的结果相似的药物制剂。而且可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例1至9也是VEGF结合亲和度与比较例1和2相似水平的药物制剂。
实验例2：调整目标pH和pH范围以改善低分子量含量
为制备用于实验例2的药物制剂，将各缓冲液制成符合各pH后，添加海藻糖和氯化钠，然后将重组融合蛋白加入其中，加入表面活性剂，从而制备如表16所示的试样。各成分的具体含量可见表16。以下的实施例加入了在赛特瑞恩研究所纯化的阿柏西普，比较例1则是再生元公司的Eylea产品，是加入了其他公司所制备的阿柏西普的试样。实施例2与实施例10之间的差异在于蛋白质浓度，而实施例10至14之间的差异在于pH。每份试样的玻璃小瓶填充目标体积为0.278mL。
根据实施例2、10至14和比较例1所制备的药物制剂在温度为5±3℃和温度为50±2℃的条件下保存，在温度为5±3℃的条件下保存0天和10天之后测量其稳定性，在温度为50±2℃的条件下保存5天和10天之后测量其稳定性。测量结果显示在表17至表30中。
[表16]
实验例2的构成
[表17]
完整的主成分含量(主峰％)
如表17所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，满足本发明中剂型范围的实施例2、10至14是主成分含量与比较例1的结果相似的药物制剂。但另外可见，在温度为50±2℃的条件下保存10天之后，实施例2、10至14的主成分含量高于比较例1的主成分含量，因此本发明的剂型是一种能更稳定地保存目标重组融合蛋白的经改进的药物制剂。
[表18]
高分子量成分含量(％)
如表18所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，满足本发明剂型范围的实施例2、10至14是高分子量成分含量低于比较例1的高分子量成分含量的药物制剂。另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天之后，实施例2、10至14的高分子量成分含量也低于比较例1的高分子量成分含量，因此本发明的剂型是一种能更稳定地保存目标重组融合蛋白的经改进的药物制剂。
[表19]
低分子量成分含量(％)
如表19所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，满足本发明剂型范围的实施例2、10至14是低分子量成分含量与比较例1的结果相似的药物制剂。但另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天之后，实施例2、10至14的低分子量成分含量略高于比较例1的低分子量成分含量。观察实施例11至14的低分子量成分含量可知，低分子量成分含量随着pH降低而升高，与目标pH药物制剂的实施例13相比，pH 5.5剂型的实施例11的低分子量成分含量快速增加约4％以上，超出分析法的波动水平。由此可见，本发明的剂型的pH范围设定为5.9至6.5是较佳的。
[表20]
一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量(％)
如表20所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，满足本发明剂型范围的实施例2、10至14的药物制剂的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量与比较例1的结果相似。但另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天之后，实施例2、10至14的药物制剂的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量略低于比较例1。观察实施例11至14的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量可知，一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量随着pH降低而降低，与目标pH药物制剂的实施例13相比，pH 5.5的剂型的实施例11的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量快速增加约10％以上，超出分析法的波动水平。由此可见，本发明的剂型的pH范围设定为5.9至6.5是较佳的。
[表21]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表21所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，以MFI测量的满足本发明剂型范围的实施例2、10至14的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm)极低，是非常干净的药物制剂。另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天之后，以MFI测量的实施例2、10至14的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm)也极低，是非常干净的药物制剂。
[表22]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥10.00μm、<100.00μm、粒子/mL)
如表22所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，以MFI测量的满足本发明剂型范围的实施例2、10至14的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm)极低，是非常干净的药物制剂。另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天之后，以MFI测量的实施例2、10至14的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm)也极低，是非常干净的药物制剂。
[表23]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表23所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，以MFI测量的满足本发明剂型范围的实施例2、10至14的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm)极低，是非常干净的药物制剂。另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天后，以MFI测量的实施例2、10至14的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm)也极低，是非常干净的药物制剂。
[表24]
VEGF结合亲和度(％)
如表24所示，可见在5±3℃的温度条件下保存10天之后，满足本发明剂型范围的实施例2、10至14的药物制剂的VEGF结合亲和度与比较例1的结果相似。但另外可见，在50±2℃的温度条件下保存10天之后，实施例2、10至14中的一部分实施例的VEGF结合亲和度略高于比较例1的VEGF结合亲和度。观察实施例11至14的VEGF结合亲和度可知，VEGF结合亲和度随着pH降低而降低，与目标pH药物制剂的实施例13相比，pH 5.5剂型的实施例11的VEGF结合亲和度快速降低约38％以上，超出分析法的波动水平。由此可见，本发明剂型的pH范围设定为5.9至6.5是较佳的。
实验例3：追加比较以确定氯化钠等渗剂的浓度范围以及确认本发明剂型的优越性
为制备用于实验例2的药物制剂，将各缓冲液制成符合各氯化钠浓度，然后将重组融合蛋白加入其中，加入表面活性剂，从而制备如表25所示的试样。各成分的具体含量可见表25。实施例15和16以及比较例1加入了在赛特瑞恩研究所纯化的阿柏西普。每份试样的玻璃小瓶填充目标体积为0.278mL。
根据实施例15和16以及比较例1所制备的药物制剂在温度为5±3℃和温度为40±2℃且相对湿度为75±5％的条件下保存，在温度为5±3℃的条件下保存4周之后测量其稳定性，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存2周和4周之后测量其稳定性。测量结果显示在表26至表31中。
[表25]
实验例3的构成
[表26]
浊度
如表26所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，低浓度氯化钠条件的实施例15和16的浊度非常低，因此为透明的药物制剂。另外可见，即使在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，吸光度也为0.0400或更低。可见与以往剂型(比较例1)的结果相似。
[表27]
电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量，％)
如表27所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，低浓度氯化钠条件的实施例15和16的电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)与比较例1的结果相似。另外可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例15和16也是电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)与比较例1相似水平的药物制剂。
[表28]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表28所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以MFI测量的低浓度氯化钠条件的实施例15和16的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。另外可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以MFI测量的实施例15和16的不溶性异物粒子数(≥1.00μm，<100.00μm)与比较例1相比极低，是非常干净的药物制剂。
[表29]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表29所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以MFI测量的低浓度氯化钠条件的实施例15和16的不溶性异物粒子数(粒径≥10.00μm，<100.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。另外可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周后，以MFI测量的实施例15和16的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<100.00μm)与比较例1相比极低，是非常干净的药物制剂。
[表30]
以MFI测量的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm，粒子/mL)
如表30所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，以MFI测量的低浓度氯化钠条件的实施例15和16的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm)与比较例1的结果相似，是非常干净的药物制剂。另外可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，以MFI测量的实施例15和16的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<100.00μm)与比较例1相比极低，是非常干净的药物制剂。
[表31]
VEGF结合亲和度(％)
如表31所示，可见在5±3℃的温度条件下保存4周之后，低浓度氯化钠条件的实施例15和16的药物制剂的VEGF结合亲和度与比较例1的结果相似。另外可见，在温度为40±2℃和相对湿度为75±5％的条件下保存4周之后，实施例15和16的药物制剂的VEGF结合亲和度与比较例1相似。
实验例4：评价实施例13的长期稳定性以确认本发明剂型的优越性
对实施例13的长期稳定性的评价是根据国际协调理事会(InternationalConference on Harmonisation；ICH)提供的指南(指南Q5C生物技术产品之质量：生物技术或生物产品的稳定性测试；以及ICH指南Q1A(R2)：新药物质和药物产品的稳定性测试(Guideline Q5C Quality of Biotechnological Products:Stability Testing ofBiotechnological或Biological Products and ICH Guideline Q1A(R2):StabilityTesting of New Drug Substances and Drug Products))来进行。
将依照上述实验例1的方法所制备的实施例13的0.278mL的稳定的液体药物制剂保存在5±3℃和环境相对湿度的密闭容器中。在上述温度和湿度下保存0个月、3个月、6个月和9个月之后，确认上述药物制剂的稳定性。其中，蛋白质浓度条件设为40mg/mL。
为了确认实施例13的长期稳定性，进行外观分析，利用SoloVPE测量蛋白质浓度，利用SEC-HPLC测量主成分、高分子量含量和低分子量含量，利用还原CE-SDS测量一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量，利用cIEF测量电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)，并且测量VEGF结合亲和度、不溶性异物粒子(Sub-visible particles)的数量，结果显示在表32至41中。
[表32]
外观
如表32所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的外观并无变化，是一种稳定的药物制剂。
[表33]
蛋白质浓度(mg/ml)
如上方表33所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的蛋白质浓度并无变化，是一种稳定的药物制剂。
[表34]
高分子量成分含量(％)
如表34所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的高分子量成分含量并无变化，是一种稳定的药物制剂。
[表35]
低分子量成分含量(％)
如表35所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的低分子量成分含量并无变化，是一种稳定的药物制剂。
[表36]
一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量(％)
如表36所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的一个重组人VEGF受体胞外域1、一个重组人VEGF受体胞外域2以及重组人IgG的Fc区(1VEGF1+1VEGF2+Fc)的含量并无变化，是一种稳定的药物制剂。
[表37]
以HIAC测量的不溶性异物粒子数(≥2.00μm，<400.00μm，粒子/mL)
如表37所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的不溶性异物粒子数(≥2.00μm，<400.00μm)少，是非常干净的药物制剂。
[表38]
以HIAC测量的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<400.00μm，粒子/mL)
如表38所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的不溶性异物粒子数(≥10.00μm，<400.00μm)少，是非常干净的药物制剂。
[表39]
以HIAC测量的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<400.00μm，粒子/mL)
如表39所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的不溶性异物粒子数(≥25.00μm，<400.00μm)少，是非常干净的药物制剂。
[表40]
电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量，％)
如表40所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的电荷变体(在总共12峰当中第4峰至第11峰的相对含量)并无变化，是一种稳定的药物制剂。
[表41]
VEGF结合亲和度(％)
如表41所示，可见在长期保存温度条件下9个月之后，实施例13的VEGF结合亲和度并无变化，是一种稳定的药物制剂。
<110> 赛特瑞恩股份有限公司(CELLTRION, INC.)
<120> 稳定的药物制剂
<130> FC22239CN
<150> KR 10-2020-0096434
<151> 2020-07-31
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1377
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc 60
acaggatcta gttccggaag tgataccggt agacctttcg tagagatgta cagtgaaatc 120
cccgaaatta tacacatgac tgaaggaagg gagctcgtca ttccctgccg ggttacgtca 180
cctaacatca ctgttacttt aaaaaagttt ccacttgaca ctttgatccc tgatggaaaa 240
cgcataatct gggacagtag aaagggcttc atcatatcaa atgcaacgta caaagaaata 300
gggcttctga cctgtgaagc aacagtcaat gggcatttgt ataagacaaa ctatctcaca 360
catcgacaaa ccaatacaat catagatgtg gttctgagtc cgtctcatgg aattgaacta 420
tctgttggag aaaagcttgt cttaaattgt acagcaagaa ctgaactaaa tgtggggatt 480
gacttcaact gggaataccc ttcttcgaag catcagcata agaaacttgt aaaccgagac 540
ctaaaaaccc agtctgggag tgagatgaag aaatttttga gcaccttaac tatagatggt 600
gtaacccgga gtgaccaagg attgtacacc tgtgcagcat ccagtgggct gatgaccaag 660
aagaacagca catttgtcag ggtccatgaa aaggacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720
ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780
accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840
gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900
aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 960
caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1020
gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1080
accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1140
aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1200
aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1260
ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1320
gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatga 1377
<210> 2
<211> 458
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2
Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser
1 5 10 15
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Ser Asp Thr Gly Arg Pro
20 25 30
Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu
35 40 45
Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr
50 55 60
Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys
65 70 75 80
Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr
85 90 95
Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His
100 105 110
Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile
115 120 125
Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu
130 135 140
Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile
145 150 155 160
Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu
165 170 175
Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe
180 185 190
Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu
195 200 205
Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr
210 215 220
Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
355 360 365
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
Claims (44)
1.一种稳定的药物制剂，其包含：
(A)重组融合蛋白；
(B)表面活性剂；
(C)糖或其衍生物；以及
(D)缓冲剂。
2.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为液态。
3.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白为血管内皮生长因子VEGF拮抗剂。
4.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白包含人VEGF受体胞外域。
5.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白包含人VEGF受体胞外域1、人VEGF受体胞外域2、或它们的混合物。
6.如权利要求4或5所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白包含人免疫球蛋白G即IgG的Fc区。
7.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白包含：
(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；
(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及
(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457。
8.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白包含阿柏西普。
9.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(A)重组融合蛋白的浓度为5至100mg/ml。
10.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(B)表面活性剂包含聚山梨醇酯、泊咯沙姆、或它们的混合物。
11.如权利要求10所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(B)表面活性剂包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或它们中的两种以上的混合物。
12.如权利要求11所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(B)表面活性剂包含聚山梨醇酯20。
13.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(B)表面活性剂的浓度为0.01至0.1％(w/v)。
14.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(C)糖包含单糖类、二糖类、低聚糖、多糖类、或它们中的两种以上的混合物，(C)糖的衍生物包含糖醇、糖酸、或它们的混合物。
15.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(C)糖或其衍生物包含山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、或它们中的两种以上的混合物。
16.如权利要求15所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(C)糖或其衍生物包含海藻糖。
17.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(C)糖或其衍生物的浓度为1至20％(w/v)。
18.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(D)缓冲剂包含氨基酸。
19.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(D)缓冲剂包含游离氨基酸、氨基酸盐、或它们的混合物。
20.如权利要求19所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(D)缓冲剂包含组氨酸、组氨酸盐、或它们的混合物。
21.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(D)缓冲剂的含量为1至20mM。
22.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，不含乙酸、柠檬酸、磷酸、或它们的混合物。
23.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，还包含(E)等渗剂。
24.如权利要求23所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(E)等渗剂包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、或它们中的两种以上的混合物。
25.如权利要求23所述的稳定的药物制剂，其特征在于，(E)等渗剂的含量为30mM或更少。
26.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，pH为5.0至7.0。
27.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，不含NaF、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4、或它们的混合物。
28.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其特征在于，不含螯合剂。
29.一种稳定的药物制剂，其包含：
(A)重组融合蛋白5至100mg/ml，所述重组融合蛋白包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457；
(B)表面活性剂0.01至0.1％(w/v)；
(C)糖或其衍生物1至20％(w/v)；以及
(D)缓冲剂1至20mM。
30.如权利要求29所述的稳定的药物制剂，其特征在于，还包含(E)等渗剂30mM或更少。
31.一种稳定的药物制剂，其包含：
(A)血管内皮生长因子VEGF拮抗剂；
(B)聚山梨醇酯；
(C)糖或其衍生物；以及
(D)组氨酸。
32.如权利要求31所述的稳定的药物制剂，其特征在于，还包含(E)氯化钠。
33.一种稳定的药物制剂，其包含：
(A)重组融合蛋白5至100mg/ml，所述重组融合蛋白包含：(1)VEGF受体胞外域1组分，其包含序列号2的氨基酸27至129；(2)VEGF受体胞外域2组分，其包含序列号2的氨基酸130至231；以及(3)Fc区组分，其包含序列号2的氨基酸232至457；
(B)聚山梨醇酯0.01至0.1％(w/v)；
(C)糖或其衍生物1至20％(w/v)；以及
(D)组氨酸1至20mM。
34.如权利要求33所述的稳定的药物制剂，其特征在于，还包含(E)氯化钠30mM或更少。
35.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在5±3℃下保存9个月时，以HIAC测量的大于或等于10.00μm且小于400.00μm的不溶性异物粒子数为50个或更少。
36.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在5±3℃下保存10天之后显示出98％或更多的主成分含量。
37.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在5±3℃下保存10天之后显示出1％或更少的高分子量成分含量。
38.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在5±3℃下保存10天之后显示出0.05％或更少的低分子量成分含量。
39.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在5±3℃下保存9个月时显示出87％或更多的电荷变体含量。
40.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在5±3℃下保存9个月时显示出90％或更大的VEGF结合亲和度。
41.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，用于眼内给药。
42.如权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂，其特征在于，在使用之前不经过重构步骤、稀释步骤、或这两个步骤。
43.一种玻璃小瓶，其填装有权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂。
44.一种预填充注射器，其填装有权利要求1至34中任一项所述的稳定的药物制剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0096434 | 2020-07-31 | ||
| KR20200096434 | 2020-07-31 | ||
| PCT/KR2021/009870 WO2022025660A1 (ko) | 2020-07-31 | 2021-07-29 | 안정한 약제학적 제제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116096357A true CN116096357A (zh) | 2023-05-09 |
Family
ID=80035801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180058213.8A Pending CN116096357A (zh) | 2020-07-31 | 2021-07-29 | 稳定的药物制剂 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230312683A1 (zh) |
| EP (1) | EP4190310A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023535985A (zh) |
| KR (1) | KR20220015976A (zh) |
| CN (1) | CN116096357A (zh) |
| AU (1) | AU2021315381A1 (zh) |
| CA (1) | CA3190325A1 (zh) |
| TW (1) | TW202220688A (zh) |
| WO (1) | WO2022025660A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI831202B (zh) * | 2022-05-13 | 2024-02-01 | 新源生物科技股份有限公司 | 血管內皮生長因子受體融合蛋白醫藥組合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100075903A1 (en) * | 2006-06-16 | 2010-03-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized VEGF Antagonist Formulations for Intravitreal Administration |
| WO2017129685A1 (en) * | 2016-01-26 | 2017-08-03 | Formycon Ag | Liquid formulation of a vegf antagonist |
| TW202023603A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-07-01 | 南韓商三星Ｂｉｏｅｐｉｓ股份有限公司 | 包含vegf拮抗物之液體組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861335A (en) | 1985-07-26 | 1989-08-29 | Duoject Medical Systems Inc. | Syringe |
| DE4438360C2 (de) | 1994-10-27 | 1999-05-20 | Schott Glas | Vorfüllbare partikelarme, sterile Einmalspritze für die Injektion von Präparaten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6833349B2 (en) * | 1999-06-08 | 2004-12-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory skin diseases |
| KR101808234B1 (ko) * | 2015-06-23 | 2017-12-12 | (주)알테오젠 | IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제 |
| WO2020055123A1 (ko) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 단백질을 포함하는 액상 조성물 |
-
2021
- 2021-07-29 US US18/019,020 patent/US20230312683A1/en active Pending
- 2021-07-29 AU AU2021315381A patent/AU2021315381A1/en active Pending
- 2021-07-29 KR KR1020210099769A patent/KR20220015976A/ko unknown
- 2021-07-29 CA CA3190325A patent/CA3190325A1/en active Pending
- 2021-07-29 JP JP2023506511A patent/JP2023535985A/ja active Pending
- 2021-07-29 CN CN202180058213.8A patent/CN116096357A/zh active Pending
- 2021-07-29 EP EP21851412.3A patent/EP4190310A4/en active Pending
- 2021-07-29 WO PCT/KR2021/009870 patent/WO2022025660A1/ko unknown
- 2021-07-30 TW TW110127998A patent/TW202220688A/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100075903A1 (en) * | 2006-06-16 | 2010-03-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized VEGF Antagonist Formulations for Intravitreal Administration |
| WO2017129685A1 (en) * | 2016-01-26 | 2017-08-03 | Formycon Ag | Liquid formulation of a vegf antagonist |
| TW202023603A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-07-01 | 南韓商三星Ｂｉｏｅｐｉｓ股份有限公司 | 包含vegf拮抗物之液體組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4190310A1 (en) | 2023-06-07 |
| TW202220688A (zh) | 2022-06-01 |
| JP2023535985A (ja) | 2023-08-22 |
| WO2022025660A1 (ko) | 2022-02-03 |
| AU2021315381A1 (en) | 2023-03-02 |
| US20230312683A1 (en) | 2023-10-05 |
| CA3190325A1 (en) | 2022-02-03 |
| EP4190310A4 (en) | 2024-01-17 |
| KR20220015976A (ko) | 2022-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20210021299A (ko) | 고농도 vegf 수용체 융합 단백질 함유 제제 | |
| KR101327270B1 (ko) | 혈관내피성장인자 길항제 조제물 | |
| KR20140043313A (ko) | 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 | |
| TWI393575B (zh) | 安定之蛋白質調配物 | |
| KR101787300B1 (ko) | Ｆｇｆ２１ 돌연변이체 및 그의 용도 | |
| KR101406811B1 (ko) | 유리체내 투여에 적당한 ｖｅｇｆ 길항제 제형 | |
| US20170202909A1 (en) | Formulated Receptor Polypeptides and Related Methods | |
| KR20180096645A (ko) | 눈 질환의 치료 방법 | |
| KR20120049214A (ko) | 발열성 지방세포를 증가시키는 방법 | |
| CN108430507B (zh) | 含有抗人tslp受体抗体的药物组合物 | |
| CN101102786A (zh) | 施用并利用vegf抑制剂治疗人类癌症的方法 | |
| CN107459578A (zh) | 一种靶向cd47与pd‑l1的双功能融合蛋白 | |
| KR20200093621A (ko) | 혈관형성 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 | |
| TW200524589A (en) | Composition of a VEGF antagonist and an anti-proliferative agent | |
| KR20080045677A (ko) | 면역글로불린의 생산을 위한 조성물 및 방법 | |
| CN116096357A (zh) | 稳定的药物制剂 | |
| WO2016205370A1 (en) | Methods of using activin receptor iib-based proteins | |
| AU2019388808A1 (en) | Anti-PD-L1 antibody preparation | |
| KR20240008821A (ko) | 혈관신생성 눈 장애 치료를 위한 연장된 고용량 vegf 길항제 요법 | |
| CN108220228A (zh) | 无血清细胞培养基及高效表达重组蛋白质的方法 | |
| KR20230135012A (ko) | 혈관형성 눈 장애의 치료를 위한 연장된 고 용량 vegf 길항제 용법 | |
| US20230134083A1 (en) | Single-arm actriia and actriib heteromultimers and methods for treating renal diseases or conditions | |
| CN107619442B (zh) | 一种重组抗TNF-α全人源单克隆抗体制剂 | |
| US20230270821A1 (en) | Formulations comprising actrii polypeptide variants | |
| WO2021119136A1 (en) | Single-arm actriia and actriib heteromultimers and methods for treating pulmonary hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40092550 Country of ref document: HK |