TW202023603A - 包含vegf拮抗物之液體組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於使蛋白質穩定之組成物，其包含含有磷酸鹽、組胺酸或其組合之緩衝劑，及穩定劑，該穩定劑包含選自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇組成之群的至少一種且/或不包含氯化鈉；一種穩定液體組成物，其包含用於穩定化之組成物及蛋白質；及一種穩定液體組成物之製備方法，該方法使用用於穩定化之組成物進行。

Description

包含VEGF拮抗物之液體組成物
本發明提供一種蛋白質之穩定液體調配物，且其係關於一種用於蛋白質穩定化之組成物，該組成物包含含有磷酸鹽、組胺酸或其組合之緩衝劑，及穩定劑，其中該穩定劑包含選自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇組成之群的至少一種且/或不包含氯化鈉；一種穩定液體組成物，其包含用於穩定化之組成物及蛋白質；及一種穩定液體組成物之製備方法，該方法使用用於穩定化之組成物進行。
與一般蛋白質藥物相比，融合蛋白藥物由於其較大分子量及複雜結構而更可能引起物理化學不穩定性，且因此需要開發適合調配物。可藉由各種條件，諸如pH條件、緩衝劑類別、蛋白質之濃度、賦形劑及溫度等使蛋白質藥物之化學及物理穩定性最佳化。為了開發可確保融合蛋白之穩定性且維持融合蛋白之藥理學活性的調配物，已使用各種手段，諸如緩衝劑改質、pH最佳化及穩定劑添加及其類似手段。
另一方面，黃斑變性治療劑EYLEA® （阿柏西普（aflibercept））為液體調配物藥物，且具有40 mg/mL阿柏西普pH 6.2、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl、5%（w/v）蔗糖及0.03%（w/v）聚山梨醇酯20之組成。在眼內藥物之情況下，對於微可見（sub-visible）粒子的監管標準比一般生物藥劑更嚴格（參見表1），且因此需要開發考慮微粒態樣之調配物。 表1 微可見粒子偵測標準
種類 粒子數目
≥10 um ≥25 um
小容量（≤100 mL）注射劑 ＜6,000個/容器 ＜600個/容器
大容量（＞100 mL）注射劑 ＜25個/mL ＜3個/mL
眼用溶液 ＜50個/mL ＜5個/mL
* 基於USP 788, 789，光阻測試標準
技術問題
相應地，提供一種用於穩定化之組成物，其增強蛋白質藥物之穩定性，及包含該用於穩定化之組成物的蛋白質藥物之穩定液體組成物。
一具體實例提供一種用於蛋白質藥物穩定化之組成物，其包含 緩衝劑，該緩衝劑包含磷酸鈉、組胺酸或其組合，及 穩定劑，該穩定劑不包含氯化鈉且/或包含選自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其組合組成之群的至少一種。
另一具體實例提供一種液體組成物，該液體組成物包含蛋白質；緩衝劑，該緩衝劑包含磷酸鈉、組胺酸或其組合；及穩定劑，該穩定劑不包含氯化鈉且/或包含選自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其組合組成之群的至少一種。
舉例而言，液體組成物可包含 （1）5 mg/ml至100 mg/ml之蛋白質； （2）pH 4至8之緩衝劑；及 （3）穩定劑， 其中緩衝劑包含磷酸鈉、組胺酸或其組合， 且穩定劑不包含氯化鈉且/或包含選自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇組成之群的至少一種。
液體組成物可進一步包含界面活性劑，例如以總組成物計，呈0.01至3%（w/v）之量。
另一具體實例提供包含液體組成物之醫藥組成物。
舉例而言，對於液體組成物或醫藥組成物，蛋白質可為分子量為10至500 kDa、10至400 kDa、10至300 kDa、10至200 kDa或10至150 kDa之蛋白質。在一具體實例中，蛋白質可為VEGF拮抗物，且例如可為選自由以下組成之群的至少一種：阿柏西普（分子量為約97至115 kDa）、貝伐單抗（Bevacizumab）（分子量為約149 kDa）、蘭尼單抗（Ranibizumab）（分子量為約48 kDa），及其類似物。
當蛋白質為VEGF拮抗物，例如選自由阿柏西普、貝伐單抗、蘭尼單抗及其類似物組成之群的一或多種類別時，醫藥組成物可為眼用組成物，且特定言之，可為用於玻璃體內投予之注射劑。
所述液體組成物或醫藥組成物可用於玻璃體內投予。
又另一具體實例提供一種使蛋白質穩定之方法或一種製備穩定水性液體組成物之方法，該方法包含將蛋白質與用於穩定化之組成物混合的步驟。 技術解決方案
在本說明書中，提供一種用於穩定化以增強蛋白質穩定性之組成物、一種包含該組成物之蛋白質之穩定液體組成物、一種用於製備包含蛋白質之穩定水性液體組成物之方法及一種用於蛋白質穩定化之方法。
一具體實例提供用於蛋白質穩定化之組成物，其包含含有磷酸鈉、組胺酸或其組合之緩衝劑，及穩定劑，該穩定劑不包含氯化鈉且/或為選自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇組成之群的至少一種。
另一具體實例提供一種液體組成物，其包含 （1）蛋白質； （2）緩衝劑，該緩衝劑包含磷酸鈉、組胺酸或其組合；及 （3）穩定劑，該穩定劑不包含氯化鈉且/或包含選自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇組成之群的一或多種類別。
液體組成物中之蛋白質含量可為5 mg/ml至100 mg/ml、5 mg/ml至80 mg/ml、5 mg/ml至60 mg/ml、5 mg/ml至50 mg/ml、10 mg/ml至100 mg/ml、10 mg/ml至80 mg/ml、10 mg/ml至60 mg/ml、10 mg/ml至50 mg/ml、20 mg/ml至100 mg/ml、20 mg/ml至80 mg/ml、20 mg/ml至60 mg/ml、20 mg/ml至50 mg/ml、30 mg/ml至100 mg/ml、30 mg/ml至80 mg/ml、30 mg/ml至60 mg/ml或30 mg/ml至50 mg/ml，且例如可為5 mg/ml、10 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml、80 mg/ml、90 mg/ml或100 mg/ml。
緩衝劑可為pH 4至8，例如pH 5.2至7.5、pH 5.2至7.2、pH 5.2至7、pH 5.2至6.8、pH 5.2至6.6、pH 5.2至6.4、pH 5.2至6.2、pH 5.5至7.5、pH 5.5至7.2、pH 5.5至7、pH 5.5至6.8、pH 5.5至6.6、pH 5.5至6.4、pH 5.5至6.2、pH 5.8至7.5、pH 5.8至7.2、pH 5.8至7、pH 5.8至6.8、pH 5.8至6.6、pH 5.8至6.4、pH 5.8至6.2或pH 6.2的緩衝劑。
緩衝劑可包含選自由以下組成之群的一或多種類別：磷酸、乙酸、檸檬酸、丁二酸、該等酸的醫藥學上可接受之鹽（例如，鈉鹽、鉀鹽等）及組胺酸。在一具體實例中，緩衝劑可包含磷酸鈉、組胺酸或其組合。可包含以總液體組成物計，濃度為約1 mM至約50 mM、約1 mM至約40 mM、約1 mM至約30 mM、約1 mM至約20 mM、約1 mM至約15 mM、約1 mM至約12 mM、約5 mM至約50 mM、約5 mM至約40 mM、約5 mM至約30 mM、約5 mM至約20 mM、約5 mM至約15 mM、約5 mM至約12 mM、約8 mM至約50 mM、約8 mM至約40 mM、約8 mM至約30 mM、約8 mM至約20 mM、約8 mM至約15 mM、約8 mM至約12 mM或10 mM的緩衝劑。
在一具體實例中，穩定劑可不包含氯化鈉。
在其他具體實例中，穩定劑可為選自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其組合組成之群的一或多種類別。舉例而言，穩定劑可包含選自由以下組成之群的一或多種類別：1至20%（w/v）、1至15%（w/v）、1至10%（w/v）、5至20%（w/v）、5至15%（w/v）、5至10%（w/v）、7.8至20%（w/v）、7.8至15%（w/v）、7.8至10%（w/v）、7.8至8.2%（w/v）或8%（w/v）之海藻糖；1至20%（w/v）、1至15%（w/v）、1至10%（w/v）、5至20%（w/v）、5至15%（w/v）、5至10%（w/v）、7.8至20%（w/v）、7.8至15%（w/v）、7.8至10%（w/v）、7.8至8.2%（w/v）或8%（w/v）之蔗糖；及0.5至10%（w/v）、0.5至7.5%（w/v）、0.5至5%（w/v）、1至10%（w/v）、1至7.5%（w/v）、1至5%（w/v）、3至10%（w/v）、3至7.5%（w/v）、3至5%（w/v）、4至5%（w/v）或4.5%（w/v）之甘露糖醇。
在一特定具體實例中，當液體組成物包含磷酸鈉作為緩衝劑，或包含磷酸鹽（例如，磷酸鈉）作為緩衝劑及蔗糖作為穩定劑時，液體組成物可不包含氯化鈉。
液體組成物可包含前述含量之蛋白質、緩衝劑及穩定劑，及殘餘水性介質（例如，水（純化水）、生理食鹽水溶液、注射用水等）。
在一個具體實例中，液體組成物可進一步包含界面活性劑，例如以總組成物計，呈0.001至3%（w/v）、0.001至2%（w/v）、0.001至1%（w/v）、0.001至0.5%（w/v）、0.001至0.1%（w/v）、0.001至0.05%（w/v）、0.01至3%（w/v）、0.01至2%（w/v）、0.01至1%（w/v）、0.01至0.5%（w/v）、0.01至0.1%（w/v）、0.01至0.05%（w/v）或0.03%（w/v）之量。界面活性劑可選自可將蛋白質均勻分散於液體組成物介質中之所有醫藥學上可接受之界面活性劑。界面活性劑可為非離子界面活性劑；例如，選自由以下組成之群的至少一種：聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯20（聚氧乙烯（20）去水山梨糖醇單月桂酸酯）、聚山梨醇酯40（聚氧乙烯（20）去水山梨糖醇單棕櫚酸酯）、聚山梨醇酯60（聚氧乙烯（20）去水山梨糖醇單硬脂酸酯）、聚山梨醇酯80（聚氧乙烯（20）去水山梨糖醇單油酸酯），其中聚氧乙烯後之數值，亦即，（20），意謂氧乙烯基（-(CH2CH2O)-）之總數目；泊洛沙姆（poloxamer）（PEO-PPO-PEO共聚物；PEO：聚(環氧乙烷)，PPO：聚(環氧丙烷)）、聚乙烯-聚丙二醇、聚氧乙烯化合物（例如，聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚（烷基：C1-C30）、聚氧乙烯單月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯共聚物（烷基：C1-C30），等）、十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulphate ；SDS），及其類似物。舉例而言，界面活性劑可為聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯20）。
本說明書中所提供之液體組成物可與活體等滲透壓。舉例而言，液體組成物之滲透壓可為約200 mOsm/kg至約400 mOsm/kg，例如約250 mOsm/kg至約300 mOsm/kg。此類滲透壓可由穩定劑調節。
本說明書中所提供之液體組成物的電導率可為約0.1 mS/cm或更高，例如約0.1 mS/cm至約10 mS/cm、約0.1 mS/cm至約7 mS/cm、約1 mS/cm至約10 mS/cm、約1 mS/cm至約7 mS/cm、約2.5 mS/cm至約10 mS/cm、約2.5 mS/cm至約7 mS/cm、約5 mS/cm至約10 mS/cm或約5 mS/cm至約7 mS/cm。
在本說明書中所提供之液體組成物中，蛋白質可為蛋白質藥物，例如分子量為10至500 kDa、10至400 kDa、10至300 kDa、10至200 kDa或10至150 kDa之蛋白質（例如，融合蛋白）。在一具體實例中，蛋白質可為VEGF（血管內皮生長因子；vascular endothelial growth factor）拮抗物，例如VEGF特異性融合蛋白，其中來源於人類VEGF受體1及VEGF受體2之細胞外域的VEGF結合位點與人類IgG1之Fc區（region）融合。在一特定具體實例中，VEGF特異性融合蛋白可為一種蛋白質，其中基本上包含人類VEGF受體1（Flt1）之類免疫球蛋白（immunoglobulin-like；Ig）域（domain）2及人類VEGF受體2（Flt1或Flt4）之Ig域3的區與人類IgG1之Fc區融合；例如，VEGF特異性融合蛋白可為具有以下SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的阿柏西普。
阿柏西普胺基酸序列（SEQ ID NO: 1）
Figure 02_image001
（二硫橋鍵：30-79；124-185；246-306；352-410，二聚體：211；214）
融合蛋白可以重組方式或合成方式產生。
本說明書中所提供之液體組成物可在約40℃之高溫下穩定維持4週或更多。
術語「穩定性極佳」或「穩定維持」可意謂在儲存期間可維持組成物中之蛋白質的物理、化學及/或生物特性及/或結構（例如，在儲存期間，低蛋白質聚合物形成速率、低蛋白質聚集速率、低蛋白質降解速率及/或低變性速率等）。量測蛋白質穩定性之各種分析技術係相關技術領域中所熟知的。
舉例而言，本說明書中所提供之液體組成物，當蛋白質（抗體）含量為40 mg/ml時，在40℃下儲存4週期間用習知SEC（粒徑排阻層析法；size exclusion chromatography）量測之蛋白質聚合物形成速率或聚集速率（高分子量%（w/v）；High Molecular Weight %（w/v）；HMW%）的變化（儲存第四週時之HMW%-第0週（儲存開始）時之HMW%）可為約小於9，例如約8.8或更小或約8.3或更小，但不限於此。
另一具體實例提供包含液體組成物之醫藥組成物。醫藥組成物可進一步包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑為習知使用之載劑，且可包含選自由以下組成之群的一或多種類別：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水（例如，純化水）、生理食鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油及其類似物，但不限於此。
液體組成物或醫藥組成物可經由經口或非經腸途徑投予。在非經腸投予（例如，注射）之情況下，其可藉由靜脈內投予、皮下投予、肌肉內投予、腹膜內投予、內皮投予、局部投予、鼻內投予、肺內投予、直腸內投予、瘤內投予、玻璃體內投予等來投予。
在一特定具體實例中，液體組成物或醫藥組成物可為包含如上文所描述之VEGF拮抗物的眼用溶液，且在此情況下，可為待投予於眼之玻璃體液中的注射劑。
另一具體實例提供使蛋白質穩定之方法或製備穩定液體組成物之方法，其包含將蛋白質與前述用於穩定化之組成物混合的步驟。
在一特定具體實例中，提供用於蛋白質穩定化之方法或用於製備穩定水性液體組成物之方法，其包含將以下混合之步驟： （1）蛋白質； （2）緩衝劑，該緩衝劑包含磷酸鈉、組胺酸或其組合； （3）穩定劑，該穩定劑不包含氯化鈉且/或包含選自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇組成之群的一或多種類別；及 （4）視情況選用之界面活性劑。
用於蛋白質穩定化之方法或製備穩定水性液體組成物之方法的各組分之類別及含量的具體描述與前述相同。 有利影響
本發明藉由提供允許諸如融合蛋白之蛋白質穩定維持物理、化學及/或生物功效持續長時段的用於穩定化之組成物及液體調配物，可對可在蛋白質儲存期間出現之聚合物及/或聚集體產生及片段產生及/或變性成帶電變異體進行抑制，從而在長時段內維持蛋白質之藥理效應。
在下文中，將經由實施例及測試實施例更詳細地描述本發明。然而，此等實施例及測試實施例是為了說明本發明，且不應視為限制本發明。實施例 1 . 液體組成物之製備
使用充當VEFG拮抗物之融合蛋白阿柏西普（來源於人類VEGF受體1及2之細胞外域之VEGF結合位點與人類IgG1之Fc區的融合蛋白；CAS編號：862111-32-8；SEQ ID NO: 1）作為蛋白質藥物，按以下表2之組成物製備蛋白質藥物的液體組成物1至14： 表2
組成物編號 蛋白質藥物濃度 pH 緩衝劑 穩定劑 界面活性劑
1-3a 40 mg/mL 6.2 10 mM磷酸鈉 5%（w/v）蔗糖、40 mM NaCl 0.03%（w/v） PS20
4 40 mg/mL 6.2 10 mM磷酸鈉 8%（w/v）蔗糖 0.03%（w/v） PS20
5 40 mg/mL 6.2 10 mM磷酸鈉 4.5%（w/v）甘露糖醇 0.03%（w/v） PS20
6 40 mg/mL 6.2 10 mM磷酸鈉 8%（w/v）海藻糖 0.03%（w/v） PS20
7 40 mg/mL 6.2 10 mM磷酸鈉 4.5%（w/v）右旋糖 0.03%（w/v） PS20
8 40 mg/mL 6.2 10 mM組胺酸 8%（w/v）蔗糖 0.03%（w/v） PS20
9 40 mg/mL 6.2 10 mM組胺酸 4.5%（w/v）甘露糖醇 0.03%（w/v） PS20
10 40 mg/mL 6.2 10 mM組胺酸 8%（w/v）海藻糖 0.03%（w/v） PS20
11 40 mg/mL 6.2 10 mM組胺酸 4.5%（w/v）右旋糖 0.03%（w/v） PS20
12-14b 40 mg/mL 6.2 10 mM磷酸鈉 5%（w/v）蔗糖、40 mM NaCl 0.03%（w/v） PS20
a 對照組（應用EYLEA® 組成物之調配物），b 對照組（EYLEA® ）實施例 2. HMW 含量 （ % ）之 量測
為測試實施例1中所製備之組成物1至14之穩定性，在蛋白質藥物濃度40 mg/mL、pH 6.2及40℃之條件下儲存4週期間，用SE-HPLC量測指示組成物中蛋白質藥物之聚集程度的HMW%（高分子量%；以重量計）。
更特定言之，在早於偵測到單體之時間偵測到的物質被定義為HMW，且HMW%使用HPLC（Waters 2695分離模組聯合（separation module alliance））及管柱（Tosoh，TSK-凝膠G3000 SWXL）在1.0毫升/分鐘流動速率及17分鐘注射時間之條件下量測（HMW% =面積H /面積總 ×100）。
所量測之HMW%（初始HMW%、第4週HMW%、ΔHMW%（第4週HMW%-初始HMW%）示於表3中，且第4週HMW%示於圖1中（P：磷酸鈉，H：組胺酸，T：海藻糖，S：蔗糖，M：甘露糖醇）： 表3
組成物編號 緩衝劑 穩定劑 初始 40℃，第4週
HMW% HMW% ΔHMW%
1-3a （對照組） 10 mM磷酸鈉 5%（w/v）蔗糖，40 mM NaCl 0.52 9.92 9.40
[N=3，SD:0.02] [N=3，SD: 0.19] [N=3，SD: 0.21]
4 8%（w/v）蔗糖 0.52 6.92 6.40
5 4.5%（w/v）甘露糖醇 0.56 8.68 8.12
6 8%（w/v）海藻糖 0.55 8.62 8.07
7 4.5%（w/v）右旋糖 0.54 16.85 16.31
8 10 mM組胺酸 8%（w/v）蔗糖 0.53 6.31 5.78
9 4.5%（w/v）甘露糖醇 0.54 6.64 6.10
10 8%（w/v）海藻糖 0.51 5.84 5.33
11 4.5%（w/v）右旋糖 0.53 13.19 12.66
12-14b （對照組） EYLEA® 1.46 10.35 8.89
[N=3，SD:0.00] [N=3，SD: 0.07] [N=3，SD: 0.07]
a 對照組（應用EYLEA® 組成物之調配物）b 對照組（EYLEA® ）
如表3及圖1中所示，在包含蔗糖、海藻糖或甘露糖醇作為穩定劑之所有測試組成物中，展示與對照組（EYLEA® 及應用EYLEA® 組成物之調配物）相比，第4週時之HMW%及第4週時之HMW%的升高率（與初始（0週）HMW%相比）均較低。
基於表3中所示之ΔHMW%結果分析統計顯著因子的結果示於圖2中。在圖2中，證實顯著影響ΔHMW%之因子為作為穩定劑之甘露糖醇、蔗糖及海藻糖。如圖2中所示，視緩衝劑類別而定的差異不大，且在穩定劑之情況下，展示與使用右旋糖之情況相比，在使用甘露糖醇、蔗糖或海藻糖時HMW%較低。
對於包含甘露糖醇、蔗糖或海藻糖作為如上證實降低ΔHMW%之穩定劑的調配物，反覆地進行與上文相同之測試（n=3），且所獲得之結果示於表4中： 表4
組成物編號 緩衝劑 穩定劑 初始 40℃，第4週
HMW% HMW% ΔHMW%
1-3 10 mM磷酸鈉 8%海藻糖 0.78 8.56 7.78
[N=3，SD:0.01] [N=3，SD:0.10] [N=3，SD:0.09]
4-6 10 mM磷酸鈉 8%蔗糖 0.80 8.07 7.27
[N=3，SD:0.01] [N=3，SD:0.10] [N=3，SD:0.09]
7-9 10 mM磷酸鈉 4.5%甘露糖醇 0.78 9.58 8.80
[N=3，SD:0.01] [N=3，SD:0.06] [N=3，SD:0.06]
10-12 10 mM組胺酸 8%海藻糖 0.81 8.75 7.93
[N=3，SD:0.01] [N=3，SD:0.15] [N=3，SD:0.14]
13-15 10 mM組胺酸 8%蔗糖 0.78 8.41 7.63
[N=3，SD:0.00] [N=3，SD:0.17] [N=3，SD:0.17]
16-18 10 mM組胺酸 4.5%甘露糖醇 0.80 9.32 8.52
[N=3，SD:0.02] [N=3，SD:0.12] [N=3，SD:0.12]
19-21 10 mM磷酸鈉 5%（w/v）蔗糖，40 mM NaCl 0.82 11.21 10.40
[N=3，SD:0.00] [N=3，SD:0.39] [N=3，SD:0.39]
如表4中所示，與對照組相比，包含甘露糖醇、蔗糖或海藻糖作為穩定劑之調配物展示較低ΔHMW%，表明其具有優良穩定性，且此類優良穩定性反覆地達成。實施例 3. 酸性含量 （ % ） 及主要含量（ % ）之量測
如表5中所示之組成物1至10（蛋白質藥物濃度：40 mg/mL；pH 6.2；界面活性劑：0.03%（w/v）PS20）使用甘露糖醇、蔗糖或海藻糖作為在實施例1及表3中已證實優良穩定化效應的穩定劑，且使用右旋糖作為用於對照組的穩定劑來製備。為測試此等組成物之穩定性，在40℃下儲存4週期間，使用成像毛細管等電聚焦（imaged capillary isoelectric focusing；icIEF）來量測指示組成物中蛋白質藥物之變性程度的酸性%（酸性變異體含量%；以重量計）及主要%（在電荷變異體態樣中維持初始條件之表面電荷之蛋白質的含量（以重量計））。
更特定言之，藉由使用icIEF儀器（Protein simple，iCE3），在110秒樣品注射持續時間，2000 psi樣品注射壓力之條件下，分析處理酶（唾液酸酶A，Sigma-Aldrich）之後培育之樣品的酸性、主要及鹼性同功異構物（isoform），量測酸性%、鹼性%及主要%。
所量測之酸性%及主要%（初始、第4週、第4週結果-初始結果（Δ酸性%及Δ主要%））示於表5中： 表5
組成物編號 緩衝劑 穩定劑 icIEF
初始 40℃，第4週
酸性% 主要% 酸性% 主要% Δ酸性% Δ主要%
1 10 mM磷酸鈉 8%蔗糖 66.0 31.4 79.6 15.6 13.6 -15.9
2 4.5%甘露糖醇 64.9 30.4 78.8 15.6 13.9 -14.8
3 8%海藻糖 65.4 31.1 78.2 15.6 12.8 -15.6
4 4.5%右旋糖 67.9 29.2 N/Aa
5 10 mM組胺酸 5%蔗糖，40 mM NaCl 65.7 31.5 76.7 16.3 11.0 -15.2
6 8%蔗糖 65.7 31.8 79.4 15.8 13.7 -15.9
7 4.5%甘露糖醇 65.5 31.5 78.4 14.8 12.9 -16.7
8 8%海藻糖 65.4 31.5 77.1 16.1 11.7 -15.4
9 135 mM NaCl 65.9 31.2 78.1 15.8 12.2 -15.4
10 4.5%右旋糖 66.7 28.9 N/Aa
a N/A：不可得（未區分酸性、主要及鹼性峰）
如表5中所示，與包含右旋糖作為穩定劑之比較組成物相比，所有測試組成物展示酸性%及主要%之變化程度均較低，其表明測試組成物具有提高之穩定性。
分析基於表5之結果確定的統計顯著因子，且結果示於圖3中。如圖3中所示，證實不存在依據緩衝劑類別之Δ酸性%的顯著差異，但除右旋糖以外之所有穩定劑均顯著影響Δ酸性%。實施例 4. 阿柏西普之 VEGF 結合功效的量測
為測試作為實施例1中所製備之表2之組成物1至14中的藥理學活性成分之阿柏西普的活性維持，在蛋白質藥物濃度40 mg/mL、pH 6.2及40℃之條件下儲存4週期間，量測組成物中之阿柏西普對VEFG的RBA%（相對結合活性；Relative Binding Activity）及RPA%（相對效力活性）。
更特定言之，藉由以下方法量測RBA%：在MaxiSorp 96孔培養盤（Nunc）上進行VEGF 165塗佈（包括洗滌及阻斷；R&D系統）之後，阿柏西普及二次抗體（Sigma）按順序負載於其上，且隨後，處理TMB ELISA物質溶液（Thermo Fisher Scientific）；其後，使用ELISA前導物（SpectraMax）來量測RBA%（相對結合活性）。
在40℃下在0週及第4週所量測之RBA%及4週之RBA%變化率（ΔRBA%）示於表6中： 表6
組成物編號 緩衝劑 穩定劑 VEGF 結合 （±3SD ，US: 84-113 ，EU: 86-114 ）
初始 40℃，第 4 週
RBA%c RBA% ΔRBA%
1-3a 10 mM磷酸鈉 5%蔗糖，40 mM NaCl 101 90 -11
[N=3，SD: 4] [N=3，SD: 4] [N=3，SD: 7]
4 8%蔗糖 95 82 -13
5 4.5%甘露糖醇 97 101 4
6 8%海藻糖 99 94 -5
7 4.5%右旋糖 99 70 -29
8 10 mM組胺酸 8%蔗糖 96 101 5
9 4.5%甘露糖醇 98 92 -6
10 8%海藻糖 96 87 -9
11 4.5%右旋糖 100 78 -22
12-14b EYLEA® 100 90 -10
[N=3，SD: 1] [N=3，SD: 2] [N=3，SD: 1]
a 對照組（應用EYLEA® 組成物之調配物），b 對照組（EYLEA® ），c RBA（相對結合活性）
如表6中所示，展示除包含右旋糖作為穩定劑之情況以外，在所有所測試之組成物中，RBA%降低率比對照組低或與對照組處於相同水準，且此種結果展示在所有所測試之組成物中，阿柏西普良好維持對VEGF之結合活性。
另外，藉由以下方法量測RPA%：在按順序負載阿柏西普及VEGF之96孔培養盤中負載且培育KDR 293細胞（Promega）之後，使用Envision微量盤讀取器（Perkin Elmer，Envision 2014）分析RPA%（相對效力分析，Relative Potency Analysis）。
在40℃下在0週及第4週所量測之RPA%及4週之RPA%變化率（ΔRPA%）示於表7中： 表7
組成物編號 緩衝劑 穩定劑 VEGF中和 （±3SD，US: 83-118，EU: 92-111）
初始 40℃，第4週
RPA%c RPA% ΔRPA%
1-3a 10 mM磷酸鈉 5%蔗糖，40 mM NaCl 103 91 -8
[N=3，SD:5] [N=3，SD: 5] [N=3，SD: 3]
4 8%蔗糖 96 86 -10
5 4.5%甘露糖醇 98 86 -12
6 8%海藻糖 100 83 -17
7 4.5%右旋糖 109 77 -32
8 10 mM組胺酸 8%蔗糖 102 97 -5
9 4.5%甘露糖醇 97 97 0
10 8%海藻糖 98 95 -3
11 4.5%右旋糖 109 89 -20
12-14b EYLEA® 105 95 -11
[N=3，SD: 7] [N=3，SD: 1] [N=3，SD: 6]
a 對照組（應用EYLEA® 組成物之調配物），b 對照組（EYLEA® ），c RPA（相對效力活性）
如表7中所示，除包含右旋糖作為穩定劑之組成物以外，所有所測試之組成物之RPA%降低率比對照組低或與對照組處於相同水準，其表明在所有所測試之組成物中，阿柏西普到達VEGF中和能力之相對滴定度可良好維持。
基於表7中之RPA%結果分析統計顯著因子，且所獲得之結果示於圖4中。如圖4中所示，與對照組相比，所有所測試之緩衝劑展示類似或改良之RPA%降低，且在穩定劑之情況下，與對照組相比，除右旋糖以外的所有所測試之緩衝劑展示類似或更小RPA%降低。實施例 5. 6 種類別之組成物之穩定性的量測
在實施例1中所製備之組成物中，在實施例2至4中被證實具有極佳穩定性之6種類別之組成物（表2中之組成物4、5、6、8、9及10）的主要%使用CE-SDS（毛細管電泳十二烷基硫酸鈉；Capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate）（40℃，4週）來量測。
更特定言之，藉由以下方法量測主要%：在70℃下熱處理與SDS樣品緩衝劑（AB Sciex）及BME（2-巰基乙醇，Sigma Aldrich）混合之樣品（混合比率：約1:50（v:v））後，使用CE分析儀器（Beckman Coulter，PA800 plus）及32 karat軟體（Beckman Coulter）分析在220 nm下偵測到之總蛋白質面積%。
在40℃下在0週及第4週所量測之主要%及4週之主要%變化率（Δ主要%）示於表8中： 表8
組成物編號 緩衝劑 穩定劑 初始 40℃，第4週
雜質% 主要% 主要% Δ主要%
1-3a 10 mM磷酸鈉 5%（w/v）蔗糖，40 mM NaCl 3.1 96.9 95.2 -1.7
[N=3，SD:0.37] [N=3，SD:0.37] [N=3，SD:0.12] [N=3，SD:0.24]
4 8%（w/v）蔗糖 2.7 97.3 96.3 -1.0
5 4.5%（w/v）甘露糖醇 3.1 96.9 95.9 -1.0
6 8%（w/v）海藻糖 2.6 97.4 95.3 -2.1
8 10 mM組胺酸 8%（w/v）蔗糖 2.0 98.0 96.3 -1.7
9 4.5%（w/v）甘露糖醇 2.9 97.0 96.6 -0.4
10 8%（w/v）海藻糖 2.1 97.8 96.3 -1.5
a 對照組（應用EYLEA® 組成物之調配物）
如表8中所示，與對照組相比，所測試之6種組成物的主要%降低率相等或更低。此種結果展示，與對照組相比，所有所測試之6種組成物均具有相等或更高穩定性。
無
圖1為展示實施例2中所量測之測試組成物在40℃下4週儲存期間4週之HMW%（高分子量%）變化率（ΔHMW%）的圖式。 圖2為展示基於實施例2中所量測之測試組成物在40℃下4週儲存期間4週之ΔHMW%結果，使用Minitab（Minitab，版本17）分析統計顯著因子之結果的圖式。 圖3為展示基於實施例3中所量測之測試組成物在40℃下4週儲存期間4週之Δ酸性%結果，使用Minitab分析統計顯著因子之結果的圖式。 圖4為展示基於實施例4中所量測之測試組成物在40℃下4週儲存期間4週之RPA%（相對效力活性；Relative Potency Activity）變化率（ΔRPA%）結果，使用Minitab分析統計顯著因子之結果的圖式。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003

Claims (28)

  1. 一種液體組成物，其包含 （1）5 mg/ml至100 mg/ml之蛋白質； （2）pH 4至8之緩衝劑；及 （3）穩定劑， 其中該緩衝劑包含選自由以下組成之群的至少一種：磷酸、乙酸、檸檬酸、丁二酸、該等酸的醫藥學上可接受之鹽，及組胺酸， 且該穩定劑不包含氯化鈉。
  2. 如請求項1所述之液體組成物，其中該穩定劑包含選自由以下組成之群的至少一種：海藻糖、蔗糖及甘露糖醇。
  3. 如請求項1所述之液體組成物，其中該蛋白質之量係20 mg/ml至60 mg/ml。
  4. 如請求項1所述之液體組成物，其中該緩衝劑之pH係5.2至7.2。
  5. 如請求項1所述之液體組成物，其中該組成物中之該緩衝劑的濃度係1至50 mM。
  6. 如請求項5所述之液體組成物，其中該組成物中之該緩衝劑的濃度係1至20 mM。
  7. 如請求項2所述之液體組成物，其中該穩定劑包含選自由以下組成之群的至少一種：1至20%（w/v）海藻糖、1至20%（w/v）蔗糖及0.5至10%（w/v）甘露糖醇。
  8. 如請求項7所述之液體組成物，其中該穩定劑包含選自由以下組成之群的至少一種：5至12%（w/v）海藻糖、5至12%（w/v）蔗糖及2至7%（w/v）甘露糖醇。
  9. 如請求項8所述之液體組成物，其中該穩定劑包含5至12%（w/v）蔗糖。
  10. 如請求項1所述之液體組成物，其中該緩衝劑包含1至20 mM磷酸鈉。
  11. 如請求項10所述之液體組成物，其中該穩定劑包含選自由以下組成之群的至少一種：5至12%（w/v）海藻糖、5至12%（w/v）蔗糖及2至7%（w/v）甘露糖醇。
  12. 如請求項11所述之液體組成物，其中該穩定劑包含5至12%（w/v）蔗糖。
  13. 如請求項1所述之液體組成物，其中該緩衝劑包含1至20 mM組胺酸。
  14. 如請求項13所述之液體組成物，其中該穩定劑包含選自由以下組成之群的至少一種：5至12%（w/v）海藻糖、5至12%（w/v）蔗糖及2至7%（w/v）甘露糖醇。
  15. 如請求項14所述之液體組成物，其中該穩定劑包含5至12%（w/v）蔗糖。
  16. 如請求項1所述之液體組成物，其進一步包含界面活性劑。
  17. 如請求項16所述之液體組成物，其中以總組成物計，包含呈0.001至3%（w/v）之量的該界面活性劑。
  18. 如請求項1所述之液體組成物，其係水性且等滲透壓的。
  19. 如請求項1所述之液體組成物，其中該組成物係水性的，且滲透壓係200至400 mOsm/kg。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之液體組成物，其中該蛋白質之分子量係10至500 kDa。
  21. 如請求項1至19中任一項所述之液體組成物，其中該蛋白質係VEGF拮抗物。
  22. 如請求項21所述之液體組成物，其中該VEGF拮抗物係阿柏西普（Aflibercept）。
  23. 如請求項22所述之液體組成物，其係用於玻璃體內投予。
  24. 一種用於玻璃體內投予之注射劑，其包含如請求項23所述之液體組成物。
  25. 一種液體組成物，其包含， （1）30 mg/ml至50 mg/ml之阿柏西普； （2）pH 5.2至7.2之緩衝劑； （3）穩定劑；及 （4）0.01至0.1 %（w/v）之界面活性劑， 其中該緩衝劑係1至20 mM磷酸鈉、1至20 mM組胺酸或其組合， 且該穩定劑不包含氯化鈉。
  26. 如請求項25所述之液體組成物，其中該穩定劑包含選自由以下組成之群的至少一種：5至12%（w/v）海藻糖、5至12%（w/v）蔗糖及2至7%（w/v）甘露糖醇。
  27. 如請求項26所述之液體組成物，其中該穩定劑包含5至12%（w/v）蔗糖。
  28. 如請求項25至27中任一項所述之液體組成物，其係用於玻璃體內投予。
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