CN111556744A - 包含vegf拮抗物的液体组合物 - Google Patents
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Abstract
提供一种用于使蛋白质稳定的组合物，该组合物包含含有磷酸盐、组胺酸或其组合的缓冲剂，及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠和/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的一种或多种；一种稳定化的蛋白质的液体组合物，其包含用于稳定化的组合物及蛋白质；及一种通过使用用于稳定化的组合物制备稳定化的液体组合物的方法。
Description
技术领域
本发明提供一种蛋白质的稳定液体调配物，且其为关于一种用于蛋白质稳定化的组合物，该组合物包含含有磷酸盐、组胺酸或其组合的缓冲剂，及稳定剂，其中该稳定剂包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的至少一种且/或不包含氯化钠；一种稳定液体组合物，其包含用于稳定化的组合物及蛋白质；及一种稳定液体组合物的制备方法，该方法使用用于稳定化的组合物进行。
背景技术
与一般蛋白质药物相比，融合蛋白药物由于其较大分子量及复杂结构而更可能引起物理化学不稳定性，且因此需要开发适合调配物。可通过各种条件，诸如pH条件、缓冲剂类别、蛋白质的浓度、赋形剂及温度等使蛋白质药物的化学及物理稳定性优化。为了开发可确保融合蛋白的稳定性且维持融合蛋白的药理学活性的调配物，已使用各种手段，诸如缓冲剂改质、pH优化及稳定剂添加及其类似手段。
另一方面，黄斑变性治疗剂
(阿柏西普(aflibercept))为液体调配物药物，且具有40mg/mL阿柏西普pH 6.2、10mM磷酸钠、40mM NaCl、5％(w/v)蔗糖及0.03％(w/v)聚山梨醇酯20的组成。在眼内药物的情况下，对于微可见(sub-visible)粒子的监管标准比一般生物药剂更严格(参见表1)，且因此需要开发考虑微粒态样的调配物。
表1
微可见粒子侦测标准
*基于USP 788,789，光阻测试标准
发明内容
技术问题
相应地，提供一种用于稳定化的组合物，其增强蛋白质药物的稳定性，及包含该用于稳定化的组合物的蛋白质药物的稳定液体组合物。
一具体实例提供一种用于蛋白质药物稳定化的组合物，其包含
缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合，及
稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其组合组成的组的至少一种。
另一具体实例提供一种液体组合物，该液体组合物包含蛋白质；缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合；及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其组合组成的组的至少一种。
举例而言，液体组合物可包含
(1)5mg/ml至100mg/ml的蛋白质；
(2)pH4至8的缓冲剂；及
(3)稳定剂，
其中缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合，
且稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的至少一种。
液体组合物可进一步包含界面活性剂，例如以总组合物计，呈0.01至3％(w/v)的量。
另一具体实例提供包含液体组合物的医药组合物。
举例而言，对于液体组合物或医药组合物，蛋白质可为分子量为10至500kDa、10至400kDa、10至300kDa、10至200kDa或10至150kDa的蛋白质。在一具体实例中，蛋白质可为VEGF拮抗物，且例如可为选自由以下组成的组的至少一种：阿柏西普(分子量为约97至115kDa)、贝伐单抗(Bevacizumab)(分子量为约149kDa)、兰尼单抗(Ranibizumab)(分子量为约48kDa)，及其类似物。
当蛋白质为VEGF拮抗物，例如选自由阿柏西普、贝伐单抗、兰尼单抗及其类似物组成的组的一种或多种类别时，医药组合物可为眼用组合物，且特定的，可为用于玻璃体内给予的注射剂。
所述液体组合物或医药组合物可用于玻璃体内给予。
又另一具体实例提供一种使蛋白质稳定的方法或一种制备稳定水性液体组合物的方法，该方法包含将蛋白质与用于稳定化的组合物混合的步骤。
技术解决方案
在本说明书中，提供一种用于稳定化以增强蛋白质稳定性的组合物、一种包含该组合物的蛋白质的稳定液体组合物、一种用于制备包含蛋白质的稳定水性液体组合物的方法及一种用于蛋白质稳定化的方法。
一具体实例提供用于蛋白质稳定化的组合物，其包含含有磷酸钠、组胺酸或其组合的缓冲剂，及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或为选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的至少一种。
另一具体实例提供一种液体组合物，其包含
(1)蛋白质；
(2)缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合；及
(3)稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的一种或多种类别。
液体组合物中的蛋白质含量可为5mg/ml至100mg/ml、5mg/ml至80mg/ml、5mg/ml至60mg/ml、5mg/ml至50mg/ml、10mg/ml至100mg/ml、10mg/ml至80mg/ml、10mg/ml至60mg/ml、10mg/ml至50mg/ml、20mg/ml至100mg/ml、20mg/ml至80mg/ml、20mg/ml至60mg/ml、20mg/ml至50mg/ml、30mg/ml至100mg/ml、30mg/ml至80mg/ml、30mg/ml至60mg/ml或30mg/ml至50mg/ml，且例如可为5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。
缓冲剂可为pH 4至8，例如pH 5.2至7.5、pH 5.2至7.2、pH 5.2至7、pH 5.2至6.8、pH 5.2至6.6、pH 5.2至6.4、pH 5.2至6.2、pH 5.5至7.5、pH 5.5至7.2、pH 5.5至7、pH 5.5至6.8、pH 5.5至6.6、pH 5.5至6.4、pH 5.5至6.2、pH 5.8至7.5、pH 5.8至7.2、pH 5.8至7、pH 5.8至6.8、pH 5.8至6.6、pH 5.8至6.4、pH 5.8至6.2或pH 6.2的缓冲剂。
缓冲剂可包含选自由以下组成的组的一种或多种类别：磷酸、乙酸、柠檬酸、丁二酸、该等酸的医药学上可接受的盐(例如，钠盐、钾盐等)及组胺酸。在一具体实例中，缓冲剂可包含磷酸钠、组胺酸或其组合。可包含以总液体组合物计，浓度为约1mM至约50mM、约1mM至约40mM、约1mM至约30mM、约1mM至约20mM、约1mM至约15mM、约1mM至约12mM、约5mM至约50mM、约5mM至约40mM、约5mM至约30mM、约5mM至约20mM、约5mM至约15mM、约5mM至约12mM、约8mM至约50mM、约8mM至约40mM、约8mM至约30mM、约8mM至约20mM、约8mM至约15mM、约8mM至约12mM或10mM的缓冲剂。
在一具体实例中，稳定剂可不包含氯化钠。
在其他具体实例中，稳定剂可为选自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其组合组成的组的一或多种类别。举例而言，稳定剂可包含选自由以下组成的组的一或多种类别：1至20％(w/v)、1至15％(w/v)、1至10％(w/v)、5至20％(w/v)、5至15％(w/v)、5至10％(w/v)、7.8至20％(w/v)、7.8至15％(w/v)、7.8至10％(w/v)、7.8至8.2％(w/v)或8％(w/v)的海藻糖；1至20％(w/v)、1至15％(w/v)、1至10％(w/v)、5至20％(w/v)、5至15％(w/v)、5至10％(w/v)、7.8至20％(w/v)、7.8至15％(w/v)、7.8至10％(w/v)、7.8至8.2％(w/v)或8％(w/v)的蔗糖；及0.5至10％(w/v)、0.5至7.5％(w/v)、0.5至5％(w/v)、1至10％(w/v)、1至7.5％(w/v)、1至5％(w/v)、3至10％(w/v)、3至7.5％(w/v)、3至5％(w/v)、4至5％(w/v)或4.5％(w/v)的甘露糖醇。
在一特定具体实例中，当液体组合物包含磷酸钠作为缓冲剂，或包含磷酸盐(例如，磷酸钠)作为缓冲剂及蔗糖作为稳定剂时，液体组合物可不包含氯化钠。
液体组合物可包含前述含量的蛋白质、缓冲剂及稳定剂，及残余水性介质(例如，水(纯化水)、生理食盐水溶液、注射用水等)。
在一个具体实例中，液体组合物可进一步包含界面活性剂，例如以总组合物计，呈0.001至3％(w/v)、0.001至2％(w/v)、0.001至1％(w/v)、0.001至0.5％(w/v)、0.001至0.1％(w/v)、0.001至0.05％(w/v)、0.01至3％(w/v)、0.01至2％(w/v)、0.01至1％(w/v)、0.01至0.5％(w/v)、0.01至0.1％(w/v)、0.01至0.05％(w/v)或0.03％(w/v)的量。界面活性剂可选自可将蛋白质均匀分散于液体组合物介质中的所有医药学上可接受的界面活性剂。界面活性剂可为非离子界面活性剂；例如，选自由以下组成的组的至少一种：聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯)，其中聚氧乙烯后的数值，即(20)氧化乙烯基(-(CH2CH2O)-)的总数目；泊洛沙姆(poloxamer)(PEO-PPO-PEO共聚物；PEO：聚(环氧乙烷)，PPO：聚(环氧丙烷))、聚乙烯-聚丙二醇、聚氧乙烯化合物(例如，聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚(烷基：C1-C30)、聚氧乙烯单月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯共聚物(烷基：C1-C30)，等)、十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulphate；SDS)，及其类似物。举例而言，界面活性剂可为聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)。
本说明书中所提供的液体组合物可与活体等渗透压。举例而言，液体组合物的渗透压可为约200mOsm/kg至约400mOsm/kg，例如约250mOsm/kg至约300mOsm/kg。此类渗透压可由稳定剂调节。
本说明书中所提供的液体组合物的电导率可为约0.1mS/cm或更高，例如约0.1mS/cm至约10mS/cm、约0.1mS/cm至约7mS/cm、约1mS/cm至约10mS/cm、约1mS/cm至约7mS/cm、约2.5mS/cm至约10mS/cm、约2.5mS/cm至约7mS/cm、约5mS/cm至约10mS/cm或约5mS/cm至约7mS/cm。
在本说明书中所提供的液体组合物中，蛋白质可为蛋白质药物，例如分子量为10至500kDa、10至400kDa、10至300kDa、10至200kDa或10至150kDa的蛋白质(例如，融合蛋白)。在一具体实例中，蛋白质可为VEGF(血管内皮生长因子；vascular endothelial growthfactor)拮抗物，例如VEGF特异性融合蛋白，其中来源于人类VEGF受体1及VEGF受体2的细胞外域的VEGF结合位点与人类IgG1的Fc区(region)融合。在一特定具体实例中，VEGF特异性融合蛋白可为一种蛋白质，其中基本上包含人类VEGF受体1(Flt1)的类免疫球蛋白(immunoglobulin-like；Ig)域(domain)2及人类VEGF受体2(Flt1或Flt4)的Ig域3的区与人类IgG1的Fc区融合；例如，VEGF特异性融合蛋白可为具有以下SEQ ID NO:1的胺基酸序列的阿柏西普。
阿柏西普胺基酸序列(SEQ ID NO:1)
(二硫桥键：30-79；124-185；246-306；352-410，二聚体：211；214)
融合蛋白可以重组方式或合成方式产生。
本说明书中所提供的液体组合物可在约40℃的高温下稳定维持4周或更多。
术语“稳定性极佳”或“稳定维持”可意谓在储存期间可维持组合物中的蛋白质的物理、化学及/或生物特性及/或结构(例如，在储存期间，低蛋白质聚合物形成速率、低蛋白质聚集速率、低蛋白质降解速率及/或低变性速率等)。测量蛋白质稳定性的各种分析技术是相关技术领域中所熟知的。
举例而言，本说明书中所提供的液体组合物，当蛋白质(抗体)含量为40mg/ml时，在40℃下储存4周期间用习知SEC(粒径排阻层析法；size exclusion chromatography)测量的蛋白质聚合物形成速率或聚集速率(高分子量％(w/v)；High Molecular Weight％(w/v)；HMW％)的变化(储存第四周时的HMW％-第0周(储存开始)时的HMW％)可为约小于9，例如约8.8或更小或约8.3或更小，但不限于此。
另一具体实例提供包含液体组合物的医药组合物。医药组合物可进一步包含医药学上可接受的载剂、稀释剂及/或赋形剂。医药学上可接受的载剂为习知使用的载剂，且可包含选自由以下组成的组的一或多种类别：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素、水(例如，纯化水)、生理食盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油及其类似物，但不限于此。
液体组合物或医药组合物可经由经口或非经肠途径给予。在非经肠给予(例如，注射)的情况下，其可通过静脉内给予、皮下给予、肌肉内给予、腹膜内给予、内皮给予、局部给予、鼻内给予、肺内给予、直肠内给予、瘤内给予、玻璃体内给予等来给予。
在一特定具体实例中，液体组合物或医药组合物可为包含如上文所描述的VEGF拮抗物的眼用溶液，且在此情况下，可为待给予于眼的玻璃体液中的注射剂。
另一具体实例提供使蛋白质稳定的方法或制备稳定液体组合物的方法，其包含将蛋白质与前述用于稳定化的组合物混合的步骤。
在一特定具体实例中，提供用于蛋白质稳定化的方法或用于制备稳定水性液体组合物的方法，其包含将以下混合的步骤：
(1)蛋白质；
(2)缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合；
(3)稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的一或多种类别；及
(4)视情况选用的界面活性剂。
用于蛋白质稳定化的方法或制备稳定水性液体组合物的方法的各组分的类别及含量的具体描述与前述相同。
有利影响
本发明通过提供允许诸如融合蛋白的蛋白质稳定维持物理、化学及/或生物功效持续长时段的用于稳定化的组合物及液体调配物，可对可在蛋白质储存期间出现的聚合物及/或聚集体产生及片段产生及/或变性成带电变异体进行抑制，从而在长时段内维持蛋白质的药理效应。
附图说明
图1为展示实施例2中所测量的测试组合物在40℃下4周储存期间4周的HMW％(高分子量％)变化率(ΔHMW％)的图。
图2为展示基于实施例2中所测量的测试组合物在40℃下4周储存期间4周的ΔHMW％结果，使用Minitab(Minitab，版本17)分析统计显著因子的结果的图。
图3为展示基于实施例3中所测量的测试组合物在40℃下4周储存期间4周的Δ酸性％结果，使用Minitab分析统计显著因子的结果的图。
图4为展示基于实施例4中所测量的测试组合物在40℃下4周储存期间4周的RPA％(相对效力活性；Relative Potency Activity)变化率(ΔRPA％)结果，使用Minitab分析统计显著因子的结果的图。
具体实施方式
在下文中，将经由实施例及测试实施例更详细地描述本发明。然而，此等实施例及测试实施例是为了说明本发明，且不应视为限制本发明。
实施例1.液体组合物的制备
使用充当VEFG拮抗物的融合蛋白阿柏西普(来源于人类VEGF受体1及2的细胞外域的VEGF结合位点与人类IgG1的Fc区的融合蛋白；CAS编号：862111-32-8；SEQ ID NO:1)作为蛋白质药物，按以下表2的组合物制备蛋白质药物的液体组合物1至14：
表2
a对照组(应用
组合物的调配物)，b对照组
实施例2.HMW含量(％)的测量
为测试实施例1中所制备的组合物1至14的稳定性，在蛋白质药物浓度40mg/mL、pH6.2及40℃的条件下储存4周期间，用SE-HPLC测量指示组合物中蛋白质药物的聚集程度的HMW％(高分子量％；以重量计)。
更特定的，在早于侦测到单体的时间侦测到的物质被定义为HMW，且HMW％使用HPLC(Waters 2695分离模块联合(separation module alliance))及管柱(Tosoh，TSK-凝胶G3000SWXL)在1.0毫升/分钟流动速率及17分钟注射时间的条件下测量(HMW％＝面积H/面积总×100)。
所测量的HMW％(初始HMW％、第4周HMW％、ΔHMW％(第4周HMW％-初始HMW％)示于表3中，且第4周HMW％示于图1中(P：磷酸钠，H：组胺酸，T：海藻糖，S：蔗糖，M：甘露糖醇)：
表3
a对照组(应用
组合物的调配物)b对照组
如表3及图1中所示，在包含蔗糖、海藻糖或甘露糖醇作为稳定剂的所有测试组合物中，展示与对照组(
及应用
组合物的调配物)相比，第4周时的HMW％及第4周时的HMW％的升高率(与初始(0周)HMW％相比)均较低。
基于表3中所示的ΔHMW％结果分析统计显著因子的结果示于图2中。在图2中，证实显著影响ΔHMW％的因子为作为稳定剂的甘露糖醇、蔗糖及海藻糖。如图2中所示，视缓冲剂类别而定的差异不大，且在稳定剂的情况下，展示与使用右旋糖的情况相比，在使用甘露糖醇、蔗糖或海藻糖时HMW％较低。
对于包含甘露糖醇、蔗糖或海藻糖作为如上证实降低ΔHMW％的稳定剂的调配物，反复地进行与上文相同的测试(n＝3)，且所获得的结果示于表4中：
表4
如表4中所示，与对照组相比，包含甘露糖醇、蔗糖或海藻糖作为稳定剂的调配物展示较低ΔHMW％，表明其具有优良稳定性，且此类优良稳定性反复地达成。
实施例3.酸性含量(％)及主要含量(％)的测量
如表5中所示的组合物1至10(蛋白质药物浓度：40mg/mL；pH 6.2；界面活性剂：0.03％(w/v)PS20)使用甘露糖醇、蔗糖或海藻糖作为在实施例1及表3中已证实优良稳定化效应的稳定剂，且使用右旋糖作为用于对照组的稳定剂来制备。为测试此等组合物的稳定性，在40℃下储存4周期间，使用成像毛细管等电聚焦(imaged capillary isoelectricfocusing；icIEF)来测量指示组合物中蛋白质药物的变性程度的酸性％(酸性变异体含量％；以重量计)及主要％(在电荷变异体态样中维持初始条件的表面电荷的蛋白质的含量(以重量计))。
更特定的，通过使用icIEF仪器(Protein simple，iCE3)，在110秒样品注射持续时间，2000psi样品注射压力的条件下，分析处理酶(唾液酸酶A，Sigma-Aldrich)的后培育的样品的酸性、主要及碱性同功异构物(isoform)，测量酸性％、碱性％及主要％。
所测量的酸性％及主要％(初始、第4周、第4周结果-初始结果(Δ酸性％及Δ主要％))示于表5中：
表5
a N/A：不可得(未区分酸性、主要及碱性峰)
如表5中所示，与包含右旋糖作为稳定剂的比较组合物相比，所有测试组合物展示酸性％及主要％的变化程度均较低，其表明测试组合物具有提高的稳定性。
分析基于表5的结果确定的统计显著因子，且结果示于图3中。如图3中所示，证实不存在依据缓冲剂类别的Δ酸性％的显著差异，但除右旋糖以外的所有稳定剂均显著影响Δ酸性％。
实施例4.阿柏西普的VEGF结合功效的测量
为测试作为实施例1中所制备的表2的组合物1至14中的药理学活性成分的阿柏西普的活性维持，在蛋白质药物浓度40mg/mL、pH 6.2及40℃的条件下储存4周期间，测量组合物中的阿柏西普对VEFG的RBA％(相对结合活性；Relative Binding Activity)及RPA％(相对效力活性)。
更特定的，通过以下方法测量RBA％：在MaxiSorp 96孔培养盘(Nunc)上进行VEGF165涂布(包括洗涤及阻断；R&D系统)的后，阿柏西普及二次抗体(Sigma)按顺序负载于其上，且随后，处理TMB ELISA物质溶液(Thermo Fisher Scientific)；其后，使用ELISA前导物(SpectraMax)来测量RBA％(相对结合活性)。
在40℃下在0周及第4周所测量的RBA％及4周的RBA％变化率(ΔRBA％)示于表6中：
表6
a对照组(应用
组合物的调配物)，b对照组
cRBA(相对结合活性)
如表6中所示，展示除包含右旋糖作为稳定剂的情况以外，在所有所测试的组合物中，RBA％降低率比对照组低或与对照组处于相同水平，且此种结果展示在所有所测试的组合物中，阿柏西普良好维持对VEGF的结合活性。
另外，通过以下方法测量RPA％：在按顺序负载阿柏西普及VEGF的96孔培养盘中负载且培育KDR 293细胞(Promega)的后，使用Envision微量盘读取器(Perkin Elmer，Envision 2014)分析RPA％(相对效力分析，Relative Potency Analysis)。
在40℃下在0周及第4周所测量的RPA％及4周的RPA％变化率(ΔRPA％)示于表7中：
表7
a对照组(应用
组合物的调配物)，b对照组
cRPA(相对效力活性)
如表7中所示，除包含右旋糖作为稳定剂的组合物以外，所有所测试的组合物的RPA％降低率比对照组低或与对照组处于相同水平，其表明在所有所测试的组合物中，阿柏西普到达VEGF中和能力的相对滴定度可良好维持。
基于表7中的RPA％结果分析统计显著因子，且所获得的结果示于图4中。如图4中所示，与对照组相比，所有所测试的缓冲剂展示类似或改良的RPA％降低，且在稳定剂的情况下，与对照组相比，除右旋糖以外的所有所测试的缓冲剂展示类似或更小RPA％降低。
实施例5.6种类别的组合物的稳定性的测量
在实施例1中所制备的组合物中，在实施例2至4中被证实具有极佳稳定性的6种类别的组合物(表2中的组合物4、5、6、8、9及10)的主要％使用CE-SDS(毛细管电泳十二烷基硫酸钠；Capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate)(40℃，4周)来测量。
更特定的，通过以下方法测量主要％：在70℃下热处理与SDS样品缓冲剂(ABSciex)及BME(2-巯基乙醇，Sigma Aldrich)混合的样品(混合比率：约1:50(v:v))后，使用CE分析仪器(Beckman Coulter，PA800plus)及32karat软件(Beckman Coulter)分析在220nm下侦测到的总蛋白质面积％。
在40℃下在0周及第4周所测量的主要％及4周的主要％变化率(Δ主要％)示于表8中：
表8
a对照组(应用
组合物的调配物)
如表8中所示，与对照组相比，所测试的6种组合物的主要％降低率相等或更低。此种结果展示，与对照组相比，所有所测试的6种组合物均具有相等或更高稳定性。
Claims (28)
1.一种液体组合物，其包含
(1)5mg/ml至100mg/ml的蛋白质；
(2)pH 4至8的缓冲剂；及
(3)稳定剂，
其中该缓冲剂包含选自由以下组成的组的至少一种：磷酸、乙酸、柠檬酸、丁二酸、这些酸的医药学上可接受的盐，及组胺酸，
且该稳定剂不包含氯化钠。
2.如权利要求1所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：海藻糖、蔗糖及甘露糖醇。
3.如权利要求1所述的液体组合物，其中该蛋白质的量为20mg/ml至60mg/ml。
4.如权利要求1所述的液体组合物，其中该缓冲剂的pH为5.2至7.2。
5.如权利要求1所述的液体组合物，其中该组合物中的该缓冲剂的浓度为1至50mM。
6.如权利要求5所述的液体组合物，其中该组合物中的该缓冲剂的浓度为1至20mM。
7.如权利要求2所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：1至20％(w/v)海藻糖、1至20％(w/v)蔗糖及0.5至10％(w/v)甘露糖醇。
8.如权利要求7所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：5至12％(w/v)海藻糖、5至12％(w/v)蔗糖及2至7％(w/v)甘露糖醇。
9.如权利要求8所述的液体组合物，其中该稳定剂包含5至12％(w/v)蔗糖。
10.如权利要求1所述的液体组合物，其中该缓冲剂包含1至20mM磷酸钠。
11.如权利要求10所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：5至12％(w/v)海藻糖、5至12％(w/v)蔗糖及2至7％(w/v)甘露糖醇。
12.如权利要求11所述的液体组合物，其中该稳定剂包含5至12％(w/v)蔗糖。
13.如权利要求1所述的液体组合物，其中该缓冲剂包含1至20mM组胺酸。
14.如权利要求13所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：5至12％(w/v)海藻糖、5至12％(w/v)蔗糖及2至7％(w/v)甘露糖醇。
15.如权利要求14所述的液体组合物，其中该稳定剂包含5至12％(w/v)蔗糖。
16.如权利要求1所述的液体组合物，其进一步包含界面活性剂。
17.如权利要求16所述的液体组合物，其中以总组合物计，包含0.001至3％(w/v)的量的该界面活性剂。
18.如权利要求1所述的液体组合物，其是水性且等渗透压的。
19.如权利要求1所述的液体组合物，其中该组合物是水性的，且渗透压为200至400mOsm/kg。
20.如权利要求1至19中任一项所述的液体组合物，其中该蛋白质的分子量为10至500kDa。
21.如权利要求1至19中任一项所述的液体组合物，其中该蛋白质是VEGF拮抗物。
22.如权利要求21所述的液体组合物，其中该VEGF拮抗物是阿柏西普。
23.如权利要求22所述的液体组合物，其用于玻璃体内给予。
24.一种用于玻璃体内给予的注射剂，其包含如权利要求23所述的液体组合物。
25.一种液体组合物，其包含，
(1)30mg/ml至50mg/ml的阿柏西普；
(2)pH 5.2至7.2的缓冲剂；
(3)稳定剂；及
(4)0.01至0.1％(w/v)的界面活性剂，
其中该缓冲剂为1至20mM磷酸钠、1至20mM组胺酸或其组合，且该稳定剂不包含氯化钠。
26.如权利要求25所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：5至12％(w/v)海藻糖、5至12％(w/v)蔗糖及2至7％(w/v)甘露糖醇。
27.如权利要求26所述的液体组合物，其中该稳定剂包含5至12％(w/v)蔗糖。
28.如权利要求25至27中任一项所述的液体组合物，其用于玻璃体内给予。
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|---|---|---|---|---|
| AU2019265005A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-12-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
| CN116056688A (zh) * | 2020-07-24 | 2023-05-02 | 盼展生物技术有限公司 | 眼用液体组合物 |
| JP2023535985A (ja) * | 2020-07-31 | 2023-08-22 | セルトリオン インク | 安定した薬剤学的製剤 |
| TWI831202B (zh) * | 2022-05-13 | 2024-02-01 | 新源生物科技股份有限公司 | 血管內皮生長因子受體融合蛋白醫藥組合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120087929A1 (en) * | 2006-06-16 | 2012-04-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF Antagonist Formulations for Intravitreal Administration |
| AU2012202859A1 (en) * | 2006-06-16 | 2012-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| CN103816115A (zh) * | 2010-08-31 | 2014-05-28 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途 |
| US20160376342A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alteogen, Inc. | STABLE LIQUID FORMULATION OF FUSION PROTEIN WITH IgG Fc DOMAIN |
| CN109937034A (zh) * | 2016-11-21 | 2019-06-25 | 济世生物药业有限公司 | 阿柏西普制剂及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102614134B (zh) * | 2005-03-25 | 2016-09-07 | 瑞泽恩制药公司 | Vegf拮抗剂制剂 |
| UY34105A (es) * | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
| AU2012326171B2 (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-09 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with sodium chloride |
| US9308355B2 (en) * | 2012-06-01 | 2016-04-12 | Surmodies, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| EP3744345B1 (en) * | 2013-03-13 | 2022-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
| US20160144025A1 (en) * | 2014-11-25 | 2016-05-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and formulations for treating vascular eye diseases |
| JP7112327B2 (ja) * | 2015-12-29 | 2022-08-03 | アウトルック セラピューティクス，インコーポレイティド | ベバシズマブの緩衝された製剤 |
| AU2019265005A1 (en) * | 2018-05-10 | 2020-12-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
-
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-
2019
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-
2022
- 2022-08-10 JP JP2022128071A patent/JP2022166159A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120087929A1 (en) * | 2006-06-16 | 2012-04-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF Antagonist Formulations for Intravitreal Administration |
| AU2012202859A1 (en) * | 2006-06-16 | 2012-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| CN103816115A (zh) * | 2010-08-31 | 2014-05-28 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途 |
| US20160376342A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alteogen, Inc. | STABLE LIQUID FORMULATION OF FUSION PROTEIN WITH IgG Fc DOMAIN |
| CN109937034A (zh) * | 2016-11-21 | 2019-06-25 | 济世生物药业有限公司 | 阿柏西普制剂及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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