CN116056688A - 眼用液体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种眼用液体组合物、用于稳定阿柏西普的组合物，其中，所述眼用液体组合物，包含：治疗有效量的阿柏西普，含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液，含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖，以及聚山梨醇酯或泊洛沙姆的表面活性剂。本发明的眼用液体组合物，对搅拌、反复冷冻及解冻、紫外线(UV)暴露和高温储存期间的压力具有优异的稳定性赋予效果。

Description

眼用液体组合物
技术领域
本发明涉及一种眼用液体组合物，其中，包含：治疗有效量的阿柏西普(aflibercept)；含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液；含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖；以及表面活性剂。
背景技术
阿柏西普(aflibercept)是一种无色或淡黄色的透明的液体注射剂，众所周知，阿柏西普是一种对以下疾病的治疗剂；即由“血管内皮生长因子(VEGF)”引起的异常血管生成而引起的疾病，其为血管生成和血管渗透性增加有关的因素之一，例如湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration)、糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacular edema)和视网膜静脉阻塞黄斑水肿(macular edema in retinal veinocclusion)等。
与其他治疗性蛋白质药物一样，阿柏西普也可能在非最佳条件的压力如储存及运输过程等发生物理化学变性。尤其，根据蛋白质的浓度、稳定剂的种类及浓度、pH值、温度、盐浓度、外部冲击以及与空气/光的接触等，可能会发生蛋白质的氧化、脱酰胺、异构化或聚合反应，这将形成蛋白质药物的聚集体(aggregate)、片段(fragment)及异构体(isomer)等，导致药物活性降低。此外，由于眼用液体组合物的性质，蛋白质药物内发生聚集而形成微粒时会成为副作用的原因，因此，开发能够稳定这些的制剂可以说是最重要的。
于是，本发明人努力开发了一种对各种压力的稳定性得到提高的制剂，所述压力会在含有对阿柏西普的眼用液体组合物进行药物处理、储存和运输过程中发生，开发结果，确认到本发明的眼用液体组合物，通过在缓冲液中包含特定浓度的乙酸钠、组氨酸、氯化钠或山梨醇等的张力剂，在搅拌、反复冷解冻、紫外线(UV)暴露及高温保存时，对压力具有优异的稳定性赋予效果，由此完成了本发明。
国际专利公开WO 2007/149334号公开了一种pH值为5.8至7.0的眼药、及可冻干制剂，所述眼药包含：阿柏西普，有机共溶剂，聚山梨酯等，离子化张力剂，其选自氯化钠或氯化钾，磷酸钠缓冲剂，以及稳定剂，蔗糖等。然而，即使是如上所述的制剂，在如高温(40℃)的苛刻条件下，阿柏西普的稳定性也显著降低。因此，需要开发一种即使是在包括这样的高温条件在内的各种苛刻的条件下也能提供得到提高的稳定性的阿柏西普眼用液体组合物。
于是，本发明人不断地努力开发含有阿柏西普的眼用液体组合物在各种苛刻条件下稳定性得以提高的制剂，最终，确认到本发明的眼用液体组合物，在长时间的苛刻条件下也具有得到提高的稳定性，由此完成了本发明，本发明的眼用液体组合物，包含：含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液，含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖，以及表面活性剂。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，解决上述问题以及与其相关的其他问题。
本发明的一示例性目的在于，提供一种眼用液体组合物，所述组合物包含：治疗有效量的阿柏西普(aflibercept)，含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液，含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖，以及表面活性剂。
本发明的另一示例性目的在于，提供一种用于稳定阿柏西普的组合物，其中，包含：含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液，含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖，以及表面活性剂。
本发明的另一示例性目的在于，提供一种包含所述眼用液体组合物的容器。
本发明的又一示例性目的在于，提供一种预防或治疗眼科疾病的方法，其包括将所述眼用液体组合物施用于个体的步骤。
本发明的又一示例性目的在于，提供一种眼用液体组合物的用途，其用于预防或治疗眼科疾病。
本发明的又一示例性目的在于，提供一种眼用液体组合物的用途，其用于制备预防或治疗眼科疾病的药物。
根据本说明书所公开的发明的技术思想所要解决的技术问题并不局限于解决上述的问题，对其其他未提及的问题，本领域的普通技术人员可以从下面的记载将会明确理解。
用于解决问题的手段
对其进行详细说明为如下。本申请所公开的每个说明及实施例，也可以适用于每个其他的说明及实施例中。即，本申请中所公开的各种要素的所有组合都落入本申请的范围内。此外，本申请的范围不应解释为受以下具体描述的限制。
为实现上述目的，本发明的一方面，提供一种眼用液体组合物，所述组合物包含：治疗有效量的阿柏西普(aflibercept)，含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液，含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖，以及表面活性剂。
如上所述，本发明的眼用液体组合物在搅拌、反复冷解冻、紫外线(UV)暴露及高温储存期间对压力具有优异的稳定性赋予效果，因此，与含有阿柏西普的公知制剂相比，可以最大限度地减少在非最佳条件的压力如储存和运输过程等可能发生的物理化学变性，可以稳定地保持药物活性。
在本发明中，术语“阿柏西普(aflibercept)”是由再生元制药公司(Regeneronpharmaceuticals)开发，并以商品名
Figure BDA0004113579450000031
作为黄斑变性治疗剂销售的眼科注射剂中包含的有效成分的名称，是融合到人类IgGl的Fc区的含有VEGFR1或VEGFR2胞外域的融合蛋白。
在本发明中，所述阿柏西普可以以10至100mg/ml的浓度、具体地10至40mg/ml的浓度、更具体地40mg/ml的浓度包含。此外，在本发明中，所述“阿柏西普”不仅包括阿柏西普，还包括其的生物类似药。
在本发明中，术语“生物类似药(biosimilar)”是指，由于专利已过期，可以由原始专利权人以外的第三方生产的生物药的仿制药。也称为生物仿制药、生技学名药(biogeneric)。即氨基酸序列与授权的生物药相同，且并非采用相同的工艺制备，但通过临床实验进行血液测试结果产生几乎相同的生物学效应时，则获得等效性认证后被认定为生物类似药。
在本发明中，术语“缓冲液(buffer)”是指由弱酸及其共轭碱(conjugate base)或弱碱及其共轭酸(conjugate acid)组成，并能够承受因外部因素而引起的pH值变化的溶液。在本发明中，缓冲液可以包含乙酸钠(sodium acetate)或组氨酸(histidine)，并且，可以具有5.3至6.2范围的pH值，更具体地，具有5.5至5.8范围的pH值。
所述乙酸钠或组氨酸的浓度可以为5至20mM，优选为5至10mM。
在本发明中，所述糖包含蔗糖、海藻糖或它们的组合，所述糖的浓度可以为5至20％(w/v)，具体地，可以为8至10％(w/v)。
在本发明中，所述表面活性剂可以为聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)，具体地，可以为0.01至0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。
此外，本发明的眼用液体组合物，还可以包含等渗剂，例如氯化钠或山梨糖醇，其中所述氯化钠的浓度可以为10至50mM，更具体地，为20至30mM，所述山梨糖醇的浓度可以为1％至10％(w/v)。
此外，为了组合物的稳定性，可以不包含氯化钠等的盐。
此外，本发明的组合物，如在一实施例中所确认，在加速(accelerated，25℃)、苛刻(stressed，40℃)条件下，SE-HPLC、cIEF、RP-HPLC、脱酰胺(Deamidation)、结合实验(Binding assay)等结果示出，pH值高或包含盐的制剂中，聚集体增加，且pI低的异构体增加，相反，在pH值过低的制剂中确认到片段、氧化体等增加，确认到组合物的pH值在5.5至5.8范围内，且不包含氯化钠(NaCl)等的盐时，是最稳定的组合物。
本发明的眼用液体组合物，例如为注射用组合物，其特征在于具有适合于玻璃体内注射(intravitreal injection)的剂型，尤其，可以适用于适合玻璃体内注射的预充式注射器(pre-filled syringe)。
所述眼用液体组合物可用于可通过阿柏西普处理来改善/治疗的各种疾病的药物用途而没有特别限制，并且优选用于预防或治疗视网膜静脉阻塞、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜血管的发生、湿性年龄相关性黄斑变性等的各种眼科疾病。此外，所述眼用液体组合物还可以包括本领域常用的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，没有特别限制。
本发明的眼用液体组合物的合适剂量，可根据配制方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、食物、给药时间、给药途径、排泄速度及反应敏感性等因素而变化，医生可以容易地确定和处方治疗或预防有效的剂量。
为实现上述目的，本发明的另一方面提供一种用于稳定阿柏西普的组合物，其中，包含：含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液，含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖，以及表面活性剂。有关所述术语阿柏西普、缓冲液、糖及表面活性剂的定义、类型及浓度等的内容如上所述。
本发明的组合物，其特征在于，对搅拌、反复冷解冻、紫外线(UV)暴露、高温等的苛刻条件、储存温度具有优异的稳定性效果。在本发明中，术语“稳定性”是指，当药物中所含的蛋白质在药物处理、储存和运输等的非最佳条件下可能出现的各种压力下保持物理及/或化学稳定性，并且按原样保持生物稳定性以保持作为眼用液体组合物的活性。作为用于测量蛋白质或药物稳定的各种分析技术，本领域的普通技术人员可以适当地选择，并可以以特定温度、苛刻条件、期间及时间间隔测量。
具体地，对本发明的组合物在搅拌条件、反复冷解冻、UV条件的苛刻条件下评价稳定性时，可以执行目测评价、尺寸排阻色谱法(SE-HPLC)及FlowCAM分析法来确认是否形成聚集体等，评价在各种温度(-70℃、5℃、25℃、40℃)下储存时的稳定性的结果，确认到本发明组合物针对搅拌、反复冷解冻、紫外线(UV)暴露及高温等苛刻条件具有出色的稳定性。此外，通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)确认是否生成氧化剂、通过脱酰胺分析确认蛋白质是否降解、通过结合测定确认阿柏西普的结合活性，其结果，确认到具有优异的稳定性。
为实现上述目的，本发明的另一方面提供一种包含所述眼用液体组合物或所述稳定化用组合物的容器，例如小瓶、安瓿或预充式注射器(pre-filled syringe)。所述容器可以密封形式包装后提供。
在本发明中使用的术语“预充式注射器”是指，其中直接填充有药物的预充式注射器，是指事先填充和储存本发明的组合物的即用型形式(ready-to-use)注射器。本发明的预充式注射器可以为塑料注射器或玻璃注射器，填充有本发明的组合物，并且在预充式注射器的入口可以安装无菌针头(注射针)来应用于玻璃体内注射。
为实现上述目的，本发明的另一方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包括装有所述眼用液体组合物或所述稳定化用组合物的容器以及提供给使用者的使用说明书。所述试剂盒包括本领域公知的提供形式。
为实现上述目的，本发明的另一方面提供一种预防或治疗眼科疾病的方法，所述方法包括将所述眼用液体组合物施用于个体的步骤。
如上所述，本发明所提供的眼用液体组合物可用于通过阿柏西普处理来改善/治疗的各种疾病的药物用途而没有特别限制，优选地，用于预防或治疗视网膜静脉阻塞、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜血管的发生、湿性年龄相关性黄斑变性等的各种眼科疾病，因此，所述组合物可以用于预防或治疗眼科疾病。
本发明的术语“个体”包括但不限于有可能患上或已经患有眼科疾病的哺乳动物，包括小鼠、家畜、人等。
本发明的眼用液体组合物的合适剂量，可根据配制方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、食物、给药时间、给药途径、排泄速度和反应敏感性等因素而变化。医生可以容易地确定和处方治疗或预防有效的剂量。
为实现上述目的，本发明的另一方面提供一种所述眼用液体组合物的用途，其用于预防或治疗眼科疾病。
为实现上述目的，本发明的另一方面提供一种所述眼用液体组合物的用途，其用于制备预防或治疗眼科疾病的药物。
发明效果
本发明的眼用液体组合物，通过对缓冲液组成、pH值范围等进行多种调整，提高物理化学和生物稳定性，并且，即使在搅拌、反复冷解冻、紫外线(UV)暴露及高温等的苛刻条件下，也能够减少聚集体的形成，而且，即使在冷藏条件、加速条件、高温的苛刻条件等下也能够保持稳定性及活性，从而，提供可以有效地应用于治疗各种眼科疾病的组合物。
附图说明
图1是确认本发明的眼用液体组合物进行搅拌后相关物质增加的结果。
图2是确认本发明的眼用液体组合物进行反复冷解冻后相关物质增加的结果。
图3是确认本发明的眼用液体组合物被暴露于紫外线(UV)后相关物质增加的结果。
图4是确认本发明的眼用液体组合物在-70℃下的性状变化的结果。
图5是确认本发明的眼用液体组合物在5℃下的性状变化的结果。
图6是确认本发明的眼用液体组合物在-70℃下聚集体变化的结果。
图7是确认本发明的眼用液体组合物在5℃下聚集体变化的结果。
图8是确认本发明的眼用液体组合物在25℃下聚集体或片段变化的结果。
图9是确认本发明的眼用液体组合物在40℃下聚集体或片段变化的结果。
具体实施方式
下面，通过以下实施例更详细地说明本发明。然而，这些实施例用于例示说明本发明，本发明的范围不仅限于这些实施例。
实施例1：根据本发明的眼用液体组合物的制备
根据本发明的眼用液体组合物以下述成分及含量制备。
表1
Figure BDA0004113579450000071
Figure BDA0004113579450000081
实施例2：根据本发明的眼用液体组合物在加速/苛刻条件下的稳定性评价
将在实施例1中制备的各组合物制剂放入玻璃瓶或预充式注射器(PFS)中，然后在下述的各种条件下进行稳定性评价。
加速稳定性评价包括在冷冻(-70℃)、冷藏(5℃)、加速(accelerated，25℃)及苛刻(stressed，40℃)条件的储存温度下孵育每个组合物的制剂。此外，对每个组合物制剂还评价了与药物加工和运输相关的其他急性压力条件(acute stress)下的稳定性。所述苛刻条件包括搅拌(shear stress)、反复冷解冻以及紫外线(UV)暴露。下表2中示出用于加速/苛刻稳定性评价的每个条件。
表2
Figure BDA0004113579450000082
Figure BDA0004113579450000091
实施例3.急性苛刻条件(Acute stress)下的稳定性评价
3-1.搅拌(agitation)条件下的稳定性评价
使用台式涡旋器(bench-top vortexer)在常温下以1000rpm的速度对实施例1中制备的所有制剂进行预定搅拌4小时。作为对照组样品，将同一组制剂在未经搅拌的状态下，常温下孵育4小时，之后观察每个经搅拌的制剂和对照组制剂的性状及是否形成可见颗粒。为了确认性状，在黑白背景下使用白色光源(13W荧光管)进行目测评价，并且，作为结果获得所有视点的数字照片。结果，确认到实施例1的所有制剂即1号至12号中没有因搅拌引起的性状变化。
此外，通过使用惠普-安捷伦1100系列(Hewlett Packard Agilent 1100Series)执行的SE-HPLC分析(条件：色谱柱；TSK-GEL G3000SWXL，7.8×30(ID mm×L cm)(Tosoh，Cat.#08541)，流动相：200mM KPi，250mM KCl，pH值6.2，流速：0.5ml/min，波长：280nm)，确认聚集体和片段的变化，如图1及表3所示，实施例1的所有制剂在搅拌条件下未观察到相关物质的增加。
表3
Figure BDA0004113579450000092
Figure BDA0004113579450000101
此外，使用FlowCAMTM颗粒成像系统(Benchtop B3系列(Series)，流体成像技术(Fluid Imaging Technologies))进行FlowCAM分析以测量微粒(subvisible particle)，分析结果，实施例1的所有制剂中微粒大体上显示大体低的数值，未观察到微粒因搅拌而增加。通过这些结果，确认到实施例1的眼用液体组合物在搅拌苛刻条件下具有稳定性。
3-2.反复冷解冻条件下的稳定性评价
为了评价对反复冷解冻的稳定性，将实施例1的所有制剂在-70℃的温度下反复冷冻30分钟以上，然后在常温下解冻30分钟以上，连续反复5次。
通过目视确认完全冷冻及解冻的结果，确认到所有制剂没有因反复冷解冻而引起的性状变化。
此外，利用SE-HPLC分析(Hewlett Packard Agilent 1100系列，色谱柱；TSK-GELG3000SWXL，7.8×30(ID mm×L cm)(Tosoh，Cat.#08541)，流动相：200mM KPi，250mM KCl，pH值6.2，流速：0.5ml/min，波长：280nm)，观察冷冻解冻前后每个制剂的物理降解(physical degradation)情况。为了监测分析准确性并提供制剂之间的比较，注入对照组的同时确认每个制剂的色谱曲线。通过以根据时间的峰百分比确认聚集体及片段的形成，来比较分析每个制剂的稳定性。
确认聚集体和片段的变化的结果，如图2所示，在实施例1的所有制剂中，未确认到相关物质因反复冷解冻而增加。
此外，通过FlowCAM分析(Benchtop B3 Series，Fluid Imaging Technologies)监测反复冷冻及解冻前后各制剂的微粒(subvisible particle)程度，并确认反复冷冻及解冻后的微粒变化，来评价各制剂的稳定性的结果，在实施例1的所有制剂中未观察到微粒的显著增加。通过上述的分析结果，确认到实施例1的眼用液体组合物在反复冷解冻条件下具有稳定性。
3-3.紫外线条件下的稳定性评价
为了评价所有制剂暴露于紫外线后的化学/物理稳定性，将每个制剂在25℃的光稳定性腔室中暴露于总8Wh/m2的UVA光。除了紫外线暴露之外，制备相同组的制剂，作为非UV暴露对照组(UV-对照组)，并在未被UV光暴露的情况下，在25℃的温度下孵育相同的时间。然后，评价所有制剂的性状及是否存在可见颗粒。结果确认到在实施例1的所有制剂中，没有因UV暴露引起的形状变化。
此外，通过SE-HPLC分析(Hewlett Packard Agilent 1100Series，色谱柱；TSK-GEL G3000SWXL，7.8×30(ID mm×L cm)(Tosoh，Cat.#08541)，流动相：200mM KPi，250mMKCl，pH值6.2，流速：0.5ml/min，波长：280nm)观察每个制剂暴露于紫外线前后是否物理降解(physical degradation)。为了监测分析准确性并比较制剂之间，注入对照组的同时确认每个制剂的色谱曲线。通过以根据UV暴露的峰百分比确认聚集体及片段的形成，来比较分析每个制剂的稳定性。其结果，如图3所示，确认到在实施例1的所有制剂中，暴露于紫外线后相关物质的增加微弱，具有稳定性。
此外，对每个制剂执行cIEF分析(Maurice cIEF；Maurice-OBM、2AHGG-Maurice，蛋白质样品(Protein Sample)，1500V中1.0分钟，3000V中6分钟；暴露；A280nm中0.005秒；样品加载：55秒；筒温度：常温；样品温度：10℃)，来监测紫外线暴露期间基于电荷(charge-based)的化学变形。
为了监测分析准确性，并提供制剂之间的比较，注入对照组的同时分析制剂，并确认各制剂的曲线。以根据UV暴露的峰百分比确认异构体的变化，比较分析各制剂的稳定性。其结果，如表4所示，确认到在实施例1的所有制剂中未观察到异构体的特别变化，实施例1的眼用液体组合物对紫外线暴露具有稳定性。
表4
Figure BDA0004113579450000121
Figure BDA0004113579450000131
实施例4：根据储存温度条件的稳定性评价
将所有制剂分别在-70℃、5℃、25℃及40℃的温度下孵育后，在特定时间点(timepoint)对每个制剂进行稳定性评价分析。
4-1.目视评价
在特定时间点，从各温度的储存地点取出所有制剂的样品，并通过目视确认性状及是否存在可见颗粒，来执行稳定性评价。在黑白背景和白色光源(13W的荧光灯管)下对每个制剂进行目视检查，并在每个时间点拍摄所有制剂的数码照片。
结果，如图4及图5所示，实施例1的所有制剂在分别为-70℃和5℃的冷冻和冷藏温度条件下直到12个月为止没有性状变化，在25℃(加速条件)下6个月，在40℃(苛刻条件)下8周没有出现性状变化。
4-2.浓度测量
分析在不同温度下储存的制剂的浓度，确认制剂在8周内浓度变化趋势及制剂的稳定性。阿柏西普的浓度使用Implen Nanophotometer N50 Touch测量280nm的吸光度(A280)，并除以吸光系数(extinction coefficient：1.15M-1cm-1)进行分析。
其结果，如表5所示，实施例1的所有制剂，在-70℃和5℃的每个温度条件下，直到12个月为止蛋白质浓度稳定，在25℃(加速条件)下稳定6个月，在40℃(苛刻条件)下稳定8周。
表5
Figure BDA0004113579450000141
4-3.渗透压摩尔浓度(Osmolality)
在制备所有制剂后测量渗透压摩尔浓度。使用2020型冰点渗透压仪(Model2020Freezing Point Osmometer)(Advanced Instruments)仅在T＝0时间点测量渗透压摩尔浓度。其结果，测得所有制剂具有约345至382mOsm/kg的渗透压摩尔浓度，由此确认到用作眼用组合物没有问题。
4-4.pH值
通过测量在不同温度下储存的制剂的pH值，与对照组制剂进行比较分析来评价稳定性。使用
Figure BDA0004113579450000151
pH计(VWR Scientific，catalog#SB70P)测量pH值。不调整各制剂的温度在常温下测量pH值，在确认校准斜率(calibration slope)为95％以上之后使用pH计。
结果，如表6所示，实施例1的所有制剂在-70℃和5℃的每个温度条件下直到12个月为止显示稳定的pH值，并在25℃下(加速条件)pH值稳定6个月，在40℃(苛刻条件下)下pH值也保持稳定8周。
表6
Figure BDA0004113579450000152
Figure BDA0004113579450000161
4-5.SE-HPLC分析
通过SE-HPLC分析(Hewlett Packard Agilent 1100Series，色谱柱；TSK-GELG3000SWXL，7.8×30(ID mm×L cm)(Tosoh，Cat.#08541)，流动相：200mM KPi，250mM KCl，pH值6.2，流速：0.5ml/min，波长：280nm)观察每个制剂在特定温度下储存时是否物理降解(physical degradation)。为了监测分析准确性并提供制剂之间的比较，注入对照组的同时确认每个制剂的色谱曲线。通过以随温度及时间的峰百分比确认聚集体及片段的形成，来比较分析每个制剂的稳定性。
结果，如图6所示，在-70℃(冷冻条件)下，实施例1的所有制剂在12个月内没有显示出聚集体或片段的增加或减少，并保持其状态。在5℃(冷藏条件)下，如图7所示，确认到添加NaCl的实施例1的制剂5和6与其他制剂相比，12个月内显示出聚集体的增加率最高，并且，不包含盐(NaCl)制剂更稳定。
在25℃(加速条件)下，如图8及表7所示，在6个月内，与冷藏条件相同，加入NaCl的制剂5和6中聚集体的增加率最高。此外，确认到制剂的pH值越低(1号和2号)在3个月后片段的增加率变高，pH值越高(11号和12号)，聚集体的增加率也越高。
表7
Figure BDA0004113579450000162
Figure BDA0004113579450000171
在40℃(苛刻条件)下，如图9及表8所示，虽然分解速度比在25℃下更快，但显示出大致相似的倾向。
表8
Figure BDA0004113579450000172
Figure BDA0004113579450000181
通过以上的分析结果确认到，pH值为6.2以上时，聚集体的形成率高，pH值为5.3以下时，片段的形成率增加，因此，在适当的pH值条件(pH值5.5至pH值6.0)下，不含盐(NaCl)的制剂非常稳定。
4-6.cIEF分析
对每个制剂利用Protein Simple Maurice执行cIEF分析(Maurice cIEF；Maurice-OBM、2AHGG-Maurice、蛋白质样品，1500V下1.0分钟，3000V下6分钟；暴露；A280nm中0.005秒；样品加载：55秒；筒温度：常温；样品温度：10℃)，来监测特定温度下储存期间基于电荷(charge-based)的化学变形。为了监测分析准确性，并提供制剂之间的比较，注入对照组的同时分析制剂，并确认各制剂的曲线。以随温度及时间的峰百分比确认异构体的变化，比较分析各制剂的稳定性。
结果，如表9所示，在40℃(苛刻条件)下，大部分制剂中的相对酸性峰(峰1号至4号)增加，相对中性峰(峰5号至6号)及相对碱性峰(峰7号至10号)呈下降趋势。此外，确认到pH值高的制剂(制剂9号至12号，pH值6.0至pH值6.2)与具pH值低的制剂相比，在40℃的高温下显示酸性峰(acidic peak)增加的现象，包含NaCl的制剂(制剂5号及6号)与未包含NaCl的制剂相比，相对酸性峰比更高。
通过这些结果，确认到pH值小于6.0且不包含盐的制剂比其他条件更稳定，并且，综合所述实施例4至5的SE-HPLC分析结果时，pH值5.5至pH值5.8且未包含盐的制剂具有更显著优异的稳定性。
表9
Figure BDA0004113579450000191
Figure BDA0004113579450000201
Figure BDA0004113579450000211
4-7.FlowCAM分析
使用FlowCAMTM颗粒成像系统(Benchtop B3 Series，Fluid ImagingTechnologies)执行FlowCAM分析，以监测在特定温度下储存期间每个制剂的微粒(subvisible particle)的程度。通过检查随温度及时间的微粒变化，来评价每个制剂的稳定性。结果，在实施例1的所有制剂中检测到少量微粒，并且没有观察到微粒数量随温度和时间增加或减少。
4-8.RP-HPLC分析
实施例1的制剂中，以2号、4号、8号、13号制剂为对象，在5℃(冷藏、长期保存条件)、25℃(加速条件)、40℃(苛刻条件)下储存6个月的同时，按照每个时间点进行RP-HPLC分析(Waters，Acquity UPLC H-class system，色谱柱；ACQUITY UPLC Protein BEH C4Column，2.1×100(ID mm×L cm)(Waters，Cat.#186004496)，流动相A：0.1％ TFA，流动相B：0.08％ TFA in ACN，流速：0.5ml/min，波长：214nm)，确认是否产生对活性(滴度)造成影响的氧化体(oxidated form)及变化。如表10所示，确认到，在5℃，所有制剂在6个月内几乎不产生氧化体，而在25℃，氧化体略微产生，pH值越低，氧化体的产生微量，在产生程度上有差异，而在40℃的条件下，pH值低时，氧化体的产生显著增加。
表10
Figure BDA0004113579450000212
4-9.脱酰胺(Deamination)分析
实施例1的制剂中，以2号、4号、8号、13号制剂为对象，在5℃(冷藏、长期保存条件)、25℃(加速条件)、40℃(苛刻条件)下储存6个月的同时，进行脱酰胺分析，评价蛋白质是否降解。分析时利用
Figure BDA0004113579450000221
异天冬氨酸检测试剂盒(
Figure BDA0004113579450000222
Isoaspartate Detection Kit)(Promega，MA1010)进行预处理，准备样品后，执行HPLC分析(Waters，HPLC e2695，色谱柱；SynergiTM Hydro-RP，4.6×150(ID mm×L cm)(Phenomenex，Cat.#00F-4375-E0)，流动相：50mM Kpi，pH值6.20，流速：1.0ml/min，波长：260nm)。其结果，如表11所示，确认到，所有制剂在5℃均相似，在25℃，所有制剂表现出相似的增加率，在40℃，所有制剂均表现出相似的增加率，而其增加率低于13号制剂。
表11
Figure BDA0004113579450000223
4-10.结合实验(Binding assay)
实施例1的制剂中，以2号、4号、8号、13号制剂为对象，在5℃(冷藏、长期保存条件)、25℃(加速条件)、40℃(苛刻条件)下储存6个月的同时，通过结合实验(ELISA method，包被蛋白：VEGF165蛋白，阿柏西普浓度范围：0.04至500ng/mL，标准品：对照药
Figure BDA0004113579450000224
)，用活性确认阿柏西普与目标蛋白的VEGF结合的程度。随着活性降低，EC50相对于标准品的比率(％)增加。结果，如表12所示，确认到，测得所有制剂在5℃的活性在80至125％的范围内，并且，在25℃和40℃，EC50的比率在所有制剂中均增加，并且，pH值越低，活性降低最大的趋势。
表12
Figure BDA0004113579450000231
通过以上说明，本发明所属领域的普通技术人员将能够理解，在不改变其技术精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他具体形式实施。就此而言，应当理解，上述实施例在所有方面都是示例性的，而不是限制性的。本发明的范围应由权利要求的含义及范围所决定而不是由发明内容来决定，并且应被解释为从其等同概念导出的所有变更或变形的形式均包含在本发明的范围内。

Claims (19)

1.一种眼用液体组合物，其中，
包含：
治疗有效量的阿柏西普；
含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液；
含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖；以及
表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的眼用液体组合物，其中，
所述乙酸钠或组氨酸的浓度为5至20mM。
3.根据权利要求1所述的眼用液体组合物，其中，
所述组合物具有5.3至6.2范围的pH值。
4.根据权利要求3所述的眼用液体组合物，其中，
所述组合物具有5.5至5.8范围的pH值。
5.根据权利要求1所述的眼用液体组合物，其中，
所述糖具有5至20％(w/v)的浓度。
6.根据权利要求1所述的眼用液体组合物，其中，
所述表面活性剂为0.01至0.03％(w/v)的聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
7.根据权利要求1所述的眼用液体组合物，其中，
所述组合物不含氯化钠。
8.根据权利要求1所述的眼用液体组合物，其中，
所述组合物适用于玻璃体内注射。
9.一种用于稳定阿柏西普的组合物，其中，
包含：
含有乙酸钠或组氨酸的缓冲液；
含有蔗糖、海藻糖或其组合的糖；以及
表面活性剂。
10.根据权利要求9所述的用于稳定阿柏西普的组合物，其中，
所述乙酸钠或组氨酸的浓度为5至20mM。
11.根据权利要求9所述的用于稳定阿柏西普的组合物，其中，
所述组合物具有5.3至6.2范围的pH值。
12.根据权利要求9所述的用于稳定阿柏西普的组合物，其中，
所述糖的浓度为5至20％(w/v)。
13.根据权利要求9所述的用于稳定阿柏西普的组合物，其中，
所述表面活性剂为0.01至0.03％(w/v)的聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
14.根据权利要求9所述的用于稳定阿柏西普的组合物，其中，
所述组合物不含氯化钠。
15.一种容器，其中，
含有权利要求1至8中的任一项所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的容器，其中，
所述容器是小瓶或预充式注射器。
17.一种眼科疾病的预防或治疗方法，其中，
包括将权利要求1至8中的任一项所述的眼用液体组合物施用于个体的步骤。
18.一种权利要求1至8中的任一项所述的眼用液体组合物的用于预防或治疗眼科疾病的用途。
19.一种权利要求1至8的中任一项所述的眼用液体组合物在制备预防或治疗眼科疾病的药物中的用途。
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