JP2022166006A - 液体医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なタンパク質製剤に関する。特に、本発明は、トシリズマブの液体医薬組成物、組成物、組成物を含むキット、組成物を含むパッケージを製造するための方法、並びに組成物及び/又はパッケージを使用する治療の方法に関する。
いくつかの生物製剤は、関節リウマチ、若年性関節炎、及び他の自己免疫疾患などの自己免疫疾患を治療するために90年代以来承認されてきた。とりわけ、腫瘍壊死因子-α(エタネルセプト(Enbrel(登録商標)として売買される)、アダリムマブ(Humira(登録商標)として売買される)、又はインフリキシマブ(Remicade(登録商標)として売買される)並びにインターロイキン-6受容体(IL-6R)(トシリズマブ(ROACTEMRA(登録商標)又はActemra(登録商標)として売買される)等)を標的にする薬剤がある。これらの障害の治療のためのIL-6Rを標的にする他の薬剤は、開発中である又はサペリズマブ(sapelizumab)、ヴォバリリズマブ(vobarilizumab)、若しくはサリルマブ(sarilumab)等のように既に、保健機関を前に予備登録されている。
本発明の第1の態様によれば、トシリズマブ(抗IL-6R抗体)と、ヒスチジンバッファーと、乳酸又はその塩から選択される安定剤とを含む液体医薬組成物を提供する。前記組成物は、遊離アミノ酸、界面活性剤及び任意選択で塩をさらに含む。前記組成物は、メチオニン(適切にはL-メチオニン)を(実質的に又は全く)含まない。
本発明の任意の特定の態様に関して記載される任意選択の適した好ましい特徴を含む任意の特徴はまた、本発明の任意の他の態様の任意選択の適した好ましい特徴を含む特徴であってもよい。
本発明の主な目的は、抗体トシリズマブを含む液体医薬組成物であり、前記抗体は、IL-6R活性を中和させる(阻害するか、又は拮抗させる)ことができる。前記トシリズマブ医薬組成物は好ましくは、5.5~7.0の範囲のpHを保つ緩衝剤としてヒスチジンと、乳酸又はその塩から選択される安定剤とを含む。組成物は好ましくは、メチオニンを(実質的に又は全く)含有しない。さらに、組成物は、任意選択で、本明細書において明記した任意の量、濃度、又は形態の、液体医薬組成物に関して本明細書において定義される任意の1つ若しくは複数のさらなる構成成分(例えば、等張化剤、界面活性剤などを含めた)を含んでもよく、組成物は、任意選択で、液体医薬組成物に関して本明細書において示される任意の1つ若しくは複数のパラメーター又は特性を示す(例えば、pH、重量オスモル濃度)。好ましくは、本発明による液体医薬組成物は、トシリズマブと、5.5~7.0の範囲のpHに保つ緩衝剤としてのヒスチジンと、乳酸又はその塩から選択される安定剤と、ポリソルベート界面活性剤と、遊離アミノ酸と、任意選択で等張剤として塩とを含む。遊離アミノ酸はまた、さらなる安定剤として使用することができる。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
- トシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン);
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80);
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)
を含む。
- 10~250mg/mLの濃度のトシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン);
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80);
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)
を含む。
- トシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファーであって、10~25mMの濃度の、又は、0.5~5mg/mLの濃度の、又は、5:1~200:1のバッファーと抗体のモル比のバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン);
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80);
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)
を含む。
- トシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤であって、5~15mMの濃度の、又は、0.5~5mg/mLの濃度の、又は、5:1~100:1の安定剤と抗体のモル比の安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン);
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80);
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)
を含む。
- トシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン)であって、50~150mMの濃度の、又は、10~25mg/mLの濃度の、又は、50:1~800:1の遊離アミノ酸と抗体のモル比の遊離アミノ酸;
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80);
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)
を含む。
- トシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン);
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)であって、0.05~0.55mMの濃度の、又は、0.05~1mg/mLの濃度の、又は、1:15~15:10の界面活性剤と抗体のモル比の界面活性剤;
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)
を含む。
- トシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファー;
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン);
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80);
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)であって、5~50mMの濃度の、又は、0.1~5mg/mLの濃度の、又は、2:1~100:1の塩と抗体のモル比の塩
を含む。
- 10~250mg/mLの濃度のトシリズマブ;
- pHを約5.5~7.0に保つヒスチジンバッファーであって、10~25mMの濃度の、又は、0.5~5mg/mLの濃度の、又は、5:1~200:1のバッファーと抗体のモル比のバッファー
- 乳酸又はその塩から選択される安定剤であって、5~15mMの濃度の、又は、0.5~5mg/mLの濃度の、又は、5:1~100:1の安定剤と抗体のモル比の安定剤;
- 遊離アミノ酸(例えば、アルギニン)であって、50~150mMの濃度の、又は、10~25mg/mLの濃度の、又は、50:1~800:1の遊離アミノ酸と抗体のモル比の遊離アミノ酸;
- 界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)であって、0.05~0.55mMの濃度の、又は、0.05~1mg/mLの濃度の、又は、1:15~15:10の界面活性剤と抗体のモル比の界面活性剤;
- 注射用水;及び
- 任意選択で塩(例えば、NaCl)であって、5~50mMの濃度の、又は、0.1~5mg/mLの濃度の、又は、2:1~100:1の塩と抗体のモル比の塩を含む。
下記の材料を、実施例において記載する製剤の調製において使用した。
プロトコルの下記の分析法は、下記の表において記述する理由によって、以下実施例及びスクリーニング実験において用いた。
トシリズマブ調製物の高速サイズ排除クロマトグラフィーは、300mm×7.8mmのカラム中に5μmの相ジオールシリカ250Å細孔パッキング材料を有する、Dionex Ultimate3000UHPLC(登録商標)focusedシステムを使用して行った。カラムを、200mMのリン酸ナトリウムバッファー、250mMのNaCl、pH7.0移動相中で平衡化させた。流量は0.5mL/分であり、UV検出(280nm)を使用した。注入量は20μLであった。全ての分析は、周囲温度にて行った。
トシリズマブ調製物の高速イオン交換クロマトグラフィーは、100mm×4.6mmのカラム中に7μmの粒子を有する、Agilent technologies1200シリーズHPLC(登録商標)システムを使用して行った。カラムを、20mMのリン酸ナトリウムバッファー、pH7、250mMのNaCl、pH7.0移動相中で平衡化させ、溶出は20mMのリン酸ナトリウムバッファー、1MのNaCl、pH7.0による勾配方法で行った。流量は0.3mL/分であり、UV検出(214nm及び280nm)を使用した。注入量は10μLであった。全ての分析は、40℃にて行った。
目に見える粒子は、ヨーロッパ薬局方モノグラフ2.9.20.(徴粒子汚染:目に見える粒子)を使用して適切には検出した。装置は、下記を含む目視ステーションからなる。
・垂直の位置で保持された適切なサイズの無光沢の黒色パネル
・黒色パネルの隣に垂直の位置で保持された適切なサイズのつや消しの白色パネル・適切なシェードのついた白色光源及び適した光ディフューザー(それぞれ長さが525mmである2個の13Wの蛍光灯を含有する目視照明器が適している)が装着されている調節可能なランプホルダー。目視ポイントにおける照明の強度は、2000ルクス~3750ルクスに維持する。
トシリズマブの凝集に対する代替の抗酸化剤の効果の試験
トシリズマブの市販の皮下(sc)製剤(ACTEMRA(登録商標))は、下記の成分を含む。
・L-ヒスチジン(21mM)
・L-アルギニン(100mM)
・ポリソルベート80(0.2mg/ml)
・注射用水
・pH6.0
を含むバックグラウンド製剤において試験した。
トシリズマブの凝集に対する乳酸塩濃度の効果の研究
40℃及び25℃での貯蔵の間のトシリズマブ(180mg/ml)のHMWSの形成に対する乳酸ナトリウム濃度の効果をアセスメントした。効果を、メチオニン(30mM)のものと、及びまた抗酸化剤を含有しない組成物と比較した。効果を、
・L-ヒスチジン(21mM)
・L-アルギニン(100mM)
・ポリソルベート80(0.2mg/ml)
・注射用水(WFI)
・pH6.0
を含むバックグラウンド製剤において試験した。
乳酸塩をベースとする製剤のさらなる安定性試験
トシリズマブの安定性を、選択した乳酸塩をベースとする製剤と一緒に、皮下様製剤(180mg/ml)及びACTEMRA(登録商標)の静脈内様製剤(20mg/ml)の両方において試験した。
乳酸をベースとする製剤のさらなる安定性試験
トシリズマブの安定性は、選択した乳酸をベースとする製剤と一緒に、ACTEMRA(登録商標)の皮下様(180mg/ml)製剤において試験した。
1)国際公開第03/068260号
2)国際公開第2009/084659号
3)国際公開第02/13860号
4)国際公開第2011/085158号
5)国際公開第2013/063510号
6)欧州特許第2238985号
Claims (11)
- 液体医薬組成物であって、
(a)トシリズマブ抗体;
(b)ヒスチジンバッファー;
(c)乳酸又はその塩から選択される安定剤;
(d)遊離アミノ酸;
(e)界面活性剤;
(f)注射用水;及び
(g)任意選択で塩
を含み、
5.5~7.0のpHを有する、液体医薬組成物。 - 5.8~6.2のpHを有する、請求項1に記載の液体医薬品。
- 前記安定剤が、乳酸又は乳酸ナトリウムである、請求項1又は2に記載の液体医薬組成物。
- 前記遊離アミノ酸が、アルギニンである、請求項1~3のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項1~4のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ポリソルベートが、ポリソルベート80である、請求項5に記載の液体医薬組成物。
- 前記任意選択の塩が、塩化ナトリウムである、請求項1~6のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- - 15~200mg/mlのトシリズマブ抗体;
- 10及び25mMのヒスチジン;
- 5~15mMの乳酸ナトリウム又は乳酸;
- 50~150mMのアルギニン
- 0.1~0.2mMのポリソルベート80
- 注射用水;及び
- 任意選択で5~50mMの塩化ナトリウム
を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。 - - 15~200mg/mlのトシリズマブ抗体;
- 10及び25mMのヒスチジン;
- 5~15mMの乳酸ナトリウム又は乳酸;
- 50~150mMのアルギニン
- 0.1~0.2mMのポリソルベート80
- 注射用水;及び
- 5~50mMの塩化ナトリウム
を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載の液体医薬組成物を含む薬剤送達デバイス。
- 関節リウマチ、若年性特発性関節炎、巨細胞性動脈炎、又は全身性硬化症の治療において使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
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