ES2875878T3 - Composición farmacéutica de un anticuerpo anti-VEGF - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica líquida para la inyección intravítrea que comprende a) un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina, b) un tensioactivo no iónico, c) un anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión al antígeno del mismo y d) opcionalmente, una sal inorgánica, en donde la composición no contiene sacáridos, en donde el anticuerpo anti-VEGF o su fragmento de unión al antígeno es ranibizumab y en donde el pH de la composición está entre 5,5 y 6,2.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de un anticuerpo anti-VEGF
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas del anticuerpo anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, factor de crecimiento endotelial vascular) ranibizumab que no contienen sacáridos.
Antecedentes de la invención
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una proteína señal que estimula la vasculogénesis (es decir, la formación de novo de nuevos vasos sanguíneos) y la angiogénesis (es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes). Hay al menos seis subtipos de VEGF, es decir, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, virus VEGF-E y VEGF placentario (PIGF, Placental Growth Factor, factor de crecimiento placentario). VEGF-A se asocia con aumentos de la permeabilidad vascular, degeneración de la matriz extracelular y agravación celular. Se ha informado sobre cuatro isómeros de VEGF-A que surgen del corte y empalme alternativo de ARNm en seres humanos (VEGF121, VEGF165, VEGF184, VEGF206) (Ferrara y Davis Smyth, Endocr Rev, 1997, 18:1-22). VEGF-A se une a los receptores VEGFr-1 y VEGFr-2 (Kajdaniuk et al., Endokrynol Pol, 2011,62(5):444-55; Kajdaniuk et al., Endokrynol Pol, 2011,62(5):456-64).
La especificidad de la acción del VEGF para las células endoteliales respalda un papel clave en el proceso de crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y las fugas vasculares. Los agentes anti-VEGF han demostrado ser eficaces en la reducción de la neovascularización corneal tanto en modelos animales como en ensayos clínicos (Okamoto et al., Am J Pathol, 1997, 151:281 -91; Adamis et al., Arch Ophthalmol, 1996, 114:66-71). Específicamente, los anticuerpos anti-VEGF se han utilizado para el tratamiento de trastornos neovasculares intraoculares.
Los anticuerpos anti-VEGF disponibles en la actualidad son bevacizumab y ranibizumab. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado, de longitud completa, que reconoce todas las isoformas de VEGF. El ranibizumab es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal murino humanizado que se utiliza para crear el bevacizumab, y se ha madurado por afinidad para que se una al VEGF-A con una afinidad significativamente mayor que el bevacizumab. El ranibizumab y el bevacizumab parecen tener perfiles de eficacia similares en el tratamiento de la degeneración macular neovascular relacionada con la edad, aunque los eventos adversos raros parecen ocurrir con mayor frecuencia con el bevacizumab (Johnson y Sharma, Curr Opin Ophthalmol, 2013, 24(3):205-12).
Para fines médicos, las composiciones de anticuerpos estables son de gran interés, en particular las soluciones listas para usar que no requieren disolución o reconstitución antes de su uso. Un problema principal de dicha composición líquida es la reducción del contenido de anticuerpos debido a la formación de dímeros de anticuerpos o partículas insolubles durante ciclos repetidos de congelación/descongelación durante la fabricación, o la degradación de los anticuerpos y la formación de productos de degradación durante el almacenamiento a largo plazo.
Se han realizado muchos esfuerzos para proporcionar un método para almacenar anticuerpos en soluciones. Se encontraron efectos estabilizadores añadiendo polímeros que incluían proteínas tales como albúmina de suero humano u oligómeros tales como polioles, aminoácidos y tensioactivos como estabilizadores para prevenir los cambios químicos o físicos. Sin embargo, la adición de biopolímeros tales como proteínas como estabilizadores es inconveniente, ya que requiere una etapa muy complicada para eliminar contaminantes tales como virus y priones.
Es más, las composiciones que contienen anticuerpos tienden a formar soluciones de alta viscosidad mediante interacciones moleculares. Los azúcares tales como la trehalosa o la sacarosa potencian las interacciones moleculares y aumentan la viscosidad, y las composiciones de alta viscosidad resultantes pueden ser difíciles de dispensar, extraer en jeringas e inyectar. Además, el uso de un azúcar encarece una formulación, y el uso de azúcares que no se encuentran de manera natural en los mamíferos puede suponer un riesgo de intolerancia.
El documento US 8.372.396 B2 describe preparaciones de anticuerpos monoclonales formuladas en un tampón de acetato de histidina que contiene sacárido.
La patente europea EP 0 661 060 B1 describe preparaciones de inmunoglobulina tolerables por vía intravenosa altamente concentradas, estables.
El documento US 2011/0076273 A1 describe formulaciones de anticuerpos anti-CD20 altamente concentradas que comprenden un agente de tamponamiento, un estabilizador o una mezcla de dos o más estabilizadores, un tensioactivo no iónico y opcionalmente una enzima hialuronidasa.
La patente europea EP 1977 763 A1 describe formulaciones liofilizadas que contienen anticuerpos, en donde las formulaciones consisten esencialmente en un anticuerpo, uno o más aminoácidos, una sal como tampón y un tensioactivo, y carecen de azúcares reductores, azúcares no reductores, alcoholes de azúcar o polisacáridos.
El documento WO 2011/084750 A1 describe formulaciones de anticuerpos estables acuosas que comprenden un tampón de arginina.
El documento US 2010/015158 A1 describe formulaciones de ranibizumab intravítreas que pueden comprender tampón de fosfato de sodio.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que sea adecuada para la inyección intravítrea y que sea estable en forma líquida sin la adición de excipientes tales como conservantes o azúcares. Preferiblemente, dicha composición es adecuada para el tratamiento de la DMAE y se formula en una jeringa precargada. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica líquida estable que esté formulada de manera que no contenga ningún ingrediente que no se encuentre de manera natural en los seres humanos.
Compendio de la invención
Sorprendentemente se encontró que una composición líquida que comprende un tampón, un tensioactivo no iónico y un anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión al antígeno del mismo y opcionalmente una sal inorgánica es estable en ausencia de sacáridos. De este modo, se obtuvo una composición farmacéutica menos viscosa y menos compleja, más barata. Además, se evitó el uso de azúcares tales como la trehalosa, que no se encuentra de manera natural en los mamíferos.
Una ventaja adicional de la composición farmacéutica líquida de la presente invención es que no requiere una etapa de liofilización y, por tanto, se produce en un tiempo más corto y con costes reducidos. Otra ventaja es que la composición tiene un pH en el intervalo de 5,0 a 7,0, preferiblemente de 5,5 a 6,5, más preferiblemente con pH 5,5 o 6,2, es decir, un pH cercano al pH fisiológico.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición líquida de anticuerpo anti-VEGF para la administración intravítrea que no contiene sacáridos.
El objeto de la presente invención se resuelve mediante la materia objeto de las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas son evidentes a partir de las reivindicaciones dependientes.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida para la inyección intravítrea que comprende un tampón, un tensioactivo no iónico, un anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión al antígeno del mismo y, opcionalmente, una sal inorgánica, en donde la composición no contiene sacáridos.
La composición farmacéutica líquida tiene un pH en el intervalo de entre 5,5 y 6,2.
El tampón en la composición farmacéutica líquida es hidrocloruro de histidina/L-histidina.
En una realización preferida, el tampón está presente a una concentración de 5 mM a 250 mM.
En otra realización preferida más, el tampón en la composición farmacéutica líquida es hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10 mM.
En una realización adicional, el tensioactivo no iónico en la composición farmacéutica líquida es polisorbato 20.
En una realización preferida adicional, el tensioactivo no iónico en la composición farmacéutica tiene una concentración en el intervalo de 0,002 a 0,02 % (p/v).
En otra realización preferida, la composición farmacéutica líquida comprende una sal inorgánica, preferiblemente NaCl.
En una realización preferida adicional más, la sal inorgánica en la composición farmacéutica líquida está presente a una concentración en el intervalo de 10 a 200 mM, preferiblemente 150 mM.
El anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión al antígeno del mismo en la composición farmacéutica líquida es un fragmento Fab monoclonal humanizado, en concreto, ranibizumab.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica líquida consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina, polisorbato 20, NaCl, agua y ranibizumab y tiene un pH de 5,5 o 6,2.
Lo más preferiblemente, la composición farmacéutica líquida consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina 10 mM, 0,01 % (p/v) de polisorbato 20, NaCl 150 mM, agua y 10 mg/ml de ranibizumab, y tiene un pH de 5,5 o 6,2.
En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica líquida de la invención se utiliza en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular, preferiblemente para el tratamiento de la Degeneración MAcular relacionada con la Edad (DMAE), el tratamiento de la discapacidad visual debida al Edema Macular Diabético (EMD), el tratamiento de la discapacidad visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana (Oclusión de la Ramificación de la Vena de la Retina [ORVR] u Oclusión de la Vena Central de la Retina [OVCR]) o el tratamiento de la discapacidad visual debida a la NeoVascularización Coroidea (NVC) secundaria a la miopía patológica.
En otra realización, la invención se refiere a una jeringa precargada que contiene la composición farmacéutica líquida
de la invención.
Estos y otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes y se aclararán con referencia a las realizaciones descritas a continuación.
Breve descripción de los dibujos
A continuación, se describirán realizaciones ilustrativas de la invención con referencia a los siguientes dibujos:
Figura 1. Resultados del IsoElectroenFoque (IEF). Cada muestra se analizó por duplicado. 1: sometida a diálisis, 2: en agitación, 3: congelar/descongelar, 4: 40 °C durante 14 d, 5: 40 °C durante 28 d. Carril 1 y 24: marcador; carril 2 y 23: ranibizumab (referencia). A) Muestras V1 (carriles 3-12) y V2 (carriles 13-22), B) Muestras V3 (carriles 3-12) y v 4 (carriles 13-22), C) Muestras v 5 (carriles 3-12) y V6 (carriles 13-22), D) Muestras V7 (carriles 3-12) y V8 (carriles 13 22).
Figura 2. Porcentaje de polímeros en las diferentes formulaciones V1 a V8 y la formulación de referencia Lucentis® sometidas a diferentes condiciones de estrés. Media de dos mediciones.
Figura 3. Resultados del análisis de cantidades de RP-HPLC (Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography, cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa). Para cada muestra (V1 a V8), las barras representan los siguientes tratamientos: sometida a diálisis (barra 1), agitada (barra 2), congelada/descongelada (barra 3), almacenamiento a 40 °C durante 14 d (barra 4) o almacenamiento a 40 °C durante 28 d (barra 5).
Figura 4. Análisis de pureza mediante RP-HPLC. Patrón de máximos de la muestra V1 sometida a diálisis (sin estrés).
Figura 5. Análisis de pureza mediante RP-HPLC. Reducción del área del máximo principal (máximo 5) como se indica en la Figura 4. Para cada muestra (V1 a V8), las barras representan los siguientes tratamientos: sometida a diálisis (barra 1), agitada (barra 2), congelada/descongelada (barra 3), almacenamiento a 40 °C durante 14 d (barra 4) o almacenamiento a 40 °C durante 28 d (barra 5).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describirá con respecto a realizaciones particulares, pero la invención no se limita a las mismas, sino que solo está limitada por las reivindicaciones.
Cuando la expresión "que comprende" se emplea en la presente descripción y en las reivindicaciones, no excluye otros elementos. Para los fines de la presente invención, la expresión "que consiste en" se considera que es una realización preferida de la expresión "que comprende". Si, a continuación en la presente memoria, se define un grupo que comprende al menos un determinado número de realizaciones, esto también debe entenderse que describe un grupo que preferiblemente solo consiste en estas realizaciones.
Para los fines de la presente invención, se considera que el término "obtenido/a" es una realización preferida del término "obtenible". Si, a continuación en la presente memoria, p. ej., una célula o un organismo se define como obtenible mediante un método específico, esto también debe entenderse que describe una célula o un organismo que se obtiene mediante este método.
Cuando se usa un artículo indefinido o definido al referirse a un sustantivo en singular, p. ej., "un", "una" o "el/la", esto incluye un plural de ese sustantivo a menos que se indique específicamente algo más.
La expresión "composición farmacéutica", como se emplea en esta memoria, se refiere a cualquier composición que comprende una sustancia química o un principio activo cuya composición pretende ser utilizada en la cura médica, el tratamiento o la prevención de enfermedades y que está en una forma tal que permita que el principio activo sea eficaz. En particular, una composición farmacéutica no contiene excipientes que sean inaceptablemente tóxicos para un sujeto al que se va a administrar la composición. Las composiciones farmacéuticas son estériles, es decir, asépticas y libres de todos los microorganismos vivos y sus esporas. La composición farmacéutica de la presente invención es líquida y estable.
En una "composición líquida", el agente farmacéuticamente activo, p. ej., anticuerpo anti-VEGF, se puede combinar con una variedad de excipientes para garantizar una medicación activa estable tras el almacenamiento. La composición farmacéutica líquida de la invención no se liofiliza en ningún momento, es decir, el método de producción no contiene una etapa de liofilización y la composición no se liofiliza para su almacenamiento. Las composiciones líquidas se pueden almacenar en viales, bolsas intravenosas, ampollas, cartuchos y jeringas precargadas o listas para usar.
Una composición líquida "estable" es aquella en la que el anticuerpo contenido en la misma conserva esencialmente su estabilidad física y/o estabilidad química y/o actividad biológica tras el almacenamiento durante un determinado período. Preferiblemente, la composición conserva esencialmente, tras el almacenamiento, su estabilidad física y química, así como su actividad biológica. Hay disponibles diferentes técnicas analíticas para medir la estabilidad de las proteínas en la técnica y se revisan, por ejemplo, en "Peptide and Protein Drug Delivery", 247-301, Vincent Lee
Ed, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Nueva York, Pubs (1991) y Jones, Adv Drug Delivery Rev, 1993, 10:29-90. Por ejemplo, la estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un período de tiempo seleccionado. La estabilidad se puede evaluar cualitativa y/o cuantitativamente en una variedad de formas diferentes, incluyendo la evaluación de la formación de agregados (por ejemplo, utilizando cromatografía de exclusión por tamaño, midiendo la turbidez y/o mediante inspección visual), mediante la evaluación de la heterogeneidad de la carga mediante cromatografía de intercambio catiónico o electroforesis de zona capilar, análisis de secuencia amino-terminal o carboxi-terminal, análisis espectrométrico de masas, análisis de SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis, electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio) para comparar anticuerpos reducidos e intactos, análisis de mapa de péptidos (por ejemplo, tríptico o LYS-C), evaluación de la actividad biológica 0 la función de unión al antígeno del anticuerpo, etc.
Preferiblemente, la composición farmacéutica es estable a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante al menos aproximadamente 2-4 semanas, y/o es estable a una temperatura de aproximadamente 5 °C y/o 15 °C durante al menos 3 meses, y/o es estable a una temperatura de aproximadamente 20 °C durante al menos 3 meses o al menos 1 año. Además, la formulación es preferiblemente estable tras la congelación (a, p. ej., -70 °C) y la descongelación de la formulación, por ejemplo, tras 1,2, 3 o 4 ciclos de congelación y descongelación.
Por ejemplo, en la composición farmacéutica de la presente invención, el porcentaje de polímeros de anticuerpos medido mediante el fraccionamiento de flujo campo-flujo asimétrico no es superior al 5 %, preferiblemente no es superior al 4,5 % o 4 %, más preferiblemente, no es superior al 3,5 % o 3 % y lo más preferiblemente no es superior al 2,5 % tras el almacenamiento de la composición a 40 °C durante 28 días.
Un ''tampón'' es una solución acuosa que consiste en una mezcla de un ácido débil y su base conjugada o viceversa que resiste cambios en su pH y, por lo tanto, mantiene el pH en un valor casi constante. El tampón de la presente invención tiene preferiblemente un pH en el intervalo de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0, preferiblemente de aproximadamente 5,2 a aproximadamente 6,8, más preferiblemente de aproximadamente 5,5 a 6,5, incluso más preferiblemente de aproximadamente 5,5 a 6,2 y lo más preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 5,5 o 6,2. Los ejemplos de tampones que controlarán el pH en este intervalo incluyen acetato, succinato, fosfato, gluconato, histidina, citrato, glicilglicina y otros tampones de ácidos orgánicos o inorgánicos.
El tampón es hidrocloruro de histidina/L-histidina.
Las expresiones "tampón que contiene histidina" y "tampón de histidina" se utilizan indistintamente en la presente memoria, y se refieren a un tampón que comprende histidina. Los ejemplos de tampones de histidina incluyen cloruro de histidina, hidrocloruro de histidina, acetato de histidina, fosfato de histidina y sulfato de histidina. El tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 6,2 y preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 5,5 o 6,2.
La concentración del tampón de histidina está preferiblemente en el intervalo de 5 a 250 mM, de 5 a 200 mM o de 6 a 150 mM, más preferiblemente en el intervalo de 7 a 120 mM, de 8 a 100 mM, de 9 a 70 mM, de 10 a 50 mM, de 10 a 40 mM o de 5 a 10 mM, incluso más preferiblemente, el tampón tiene una concentración de 240 mM, 220 mM, 185 mM o 10 mM y lo más preferiblemente 10 mM.
La concentración del tampón en la composición farmacéutica depende de la presencia de una sal inorgánica, tal como NaCl, dado que la sal inorgánica contribuye a la tonicidad de la composición farmacéutica, de modo que, en una composición farmacéutica líquida que no contiene una sal inorgánica, la concentración de tampón tiene que ser superior para alcanzar la isotonicidad. En ausencia de una sal inorgánica, el tampón tiene una concentración en el intervalo de 150 a 250 mM, preferiblemente de 185 a 240 mM, más preferiblemente el tampón tiene una concentración de 185 mM, 220 mM o 240 mM.
En una realización adicional, la concentración del tampón en la composición farmacéutica líquida en ausencia de una sal inorgánica está en el intervalo de 185 a 240 mM con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,2, preferiblemente de 185 a 240 mM con un pH de 5,5, de 185 a 240 mM con un pH de 6,2, y lo más preferiblemente el tampón como una concentración de 185 mM con un pH de 5,5 o 220 mM con un pH de 6,2.
En una realización adicional, el tampón de la composición farmacéutica líquida en presencia de una sal inorgánica, tal como NaCl, tiene una concentración en el intervalo de 5 a 50 mM con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,2, aún más preferiblemente, el tampón tiene una concentración en el intervalo de 5 a 20 mM con un pH de 5,5, de 5 a 20 mM con un pH de 6,2, o de 5 a 20 mM con un pH de 6,5, incluso más preferiblemente el tampón como una concentración de 10 mM con un pH de 5,5, 10 mM con un pH de 6,2 o 10 mM con un pH de 6,5, en donde el tampón es hidrocloruro de histidina/L-histidina. En la realización más preferida, el tampón de la composición farmacéutica líquida en presencia de una sal inorgánica, tal como NaCl, es un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 5,5, un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 6,2. Se prefiere además que la sal inorgánica sea NaCl con una concentración de 150 mM y el tampón.
En una realización preferida particular, el tampón es un tampón que contiene histidina que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración en el intervalo de 5 a 250 mM, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 200, de 5 a 150, de 5 a 100, de 5 a 50 mM, de 5 a 40 mM, de 5 a 30 mM, de 5 a 20 mM o de 5 a 10 mM, incluso más
preferiblemente, el hidrocloruro de histidina/L-histidina tiene una concentración de 240 mM, 220 mM, 185 mM, 100 mM, 50 mM, 20 mM o 10 mM y lo más preferiblemente 10 mM.
En otra realización preferida particular, el tampón es hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un tampón de histidina se preparan preferiblemente disolviendo L-histidina, HCl de L-histidina y la sal inorgánica, preferiblemente cloruro de sodio, en agua antes de añadir el tensioactivo no iónico, preferiblemente polisorbato 20 y luego añadiendo el anticuerpo anti-VEGF o su fragmento de unión al antígeno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un tampón de fosfato se preparan preferiblemente disolviendo hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio en agua antes de añadir la sal inorgánica, preferiblemente cloruro de sodio y el tensioactivo no iónico, preferiblemente polisorbato 20. Por último, se añade el anticuerpo anti-VEGF o su fragmento de unión al antígeno.
Un "tensioactivo", como se emplea en esta memoria, se refiere a un compuesto anfifílico, es decir, un compuesto que contiene tanto grupos hidrófobos como grupos hidrófilos, que reduce la tensión superficial (o tensión interfacial) entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Un "tensioactivo no iónico" no tiene grupos cargados en su cabeza. La formación de partículas insolubles durante los ciclos de congelación/descongelación de composiciones que contienen anticuerpos puede inhibirse notablemente mediante la adición de tensioactivos. Los ejemplos de "tensioactivos no iónicos" incluyen, p. ej., éteres alquílicos de polioxietilenglicol, tales como éter monododecílico de octaetilenglicol, éter monododecílico de pentaetilenglicol; éteres alquílicos de polioxipropilenglicol; éteres alquílicos de glucósido, tales como decilglucósido, laurilglucósido, octilglucósido; éteres octilfenólicos de polioxietilenglicol, tales como triton X-100; éteres alquilfenólicos de polioxietilenglicol, tales como nonoxinol-9; ésteres alquílicos de glicerol, tales como laurato de glicerilo; ésteres alquílicos de polioxietilenglicol-sorbitano, tales como polisorbato; ésteres alquílicos de sorbitano, tales como Spans; cocamida-MEA, cocamida-DEA, óxido de dodecildimetilamina; copolímeros de bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol, tales como poloxámeros; y amina de sebo polietoxilada (POEA). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más de estos tensioactivos combinados.
Los tensioactivos no iónicos preferidos para usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son polisorbatos tales como polisorbato 20, 40, 60 u 80, y especialmente polisorbato 20 (p. ej., Tween 20).
La concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo del 0,005 al 0,02 % (p/v), preferiblemente en el intervalo del 0,007 al 0,018 % (p/v) o del 0,008 al 0,015 % (p/v), más preferiblemente en el intervalo del 0,009 al 0,012 % (p/v) o del 0,009 al 0,011 % (p/v), y lo más preferiblemente es del 0,01 % (p/v), en relación con el volumen total de la composición.
En una realización preferida, el tensioactivo no iónico es polisorbato 20 con una concentración en el intervalo del 0,005 al 0,02 % (p/v), preferiblemente en el intervalo del 0,007 al 0,018 % (p/v) o del 0,008 al 0,015 % (p/v), más preferiblemente en el intervalo del 0,009 al 0,012 % (p/v) o del 0,009 al 0,011 % (p/v), y lo más preferiblemente es del 0,01 % (p/v), en relación con el volumen total de la composición.
En una realización particularmente preferida, el tensioactivo no iónico es polisorbato 20 con una concentración del 0,01 % (p/v), en relación con el volumen total de la composición.
En la presente memoria, una "sal inorgánica" se refiere a un compuesto iónico que tiene propiedades osmoreguladoras. Una sal inorgánica tal como cloruro de sodio (NaCl) puede disociarse en solución en sus iones constituyentes, es decir, el NaCl se disocia en iones Na+ y Cl+, afectando ambos a la presión osmótica, es decir, la osmolalidad, de la solución. Las sales inorgánicas preferidas para usar en la formulación farmacéutica de la presente invención son cloruro de potasio, cloruro cálcico, cloruro de sodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y bicarbonato de sodio. Preferiblemente, la sal inorgánica es una sal de sodio, más preferiblemente es cloruro de sodio (NaCl).
La concentración de la sal inorgánica en la composición farmacéutica de la presente invención está preferiblemente en el intervalo de 10 a 200 mM, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 190 mM, de 30 a 180 mM, de 50 a 170 mM, de 70 a 160 mM o de 80 a 150 mM, incluso más preferiblemente, la sal inorgánica tiene una concentración en el intervalo de 90 a 150 mM, de 100 a 150 mM, de 120 a 150 mM, de 150 a 180 o de 150 a 170 mM, y lo más preferiblemente la concentración es de 150 mM.
En una realización preferida particular, la sal inorgánica es NaCl con una concentración en el intervalo de 10 a 200 mM, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 190 mM, de 30 a 180 mM, de 50 a 170 mM, de 70 a 160 mM o de 80 a 150 mM, incluso más preferiblemente, la sal inorgánica tiene una concentración en el intervalo de 90 a 150 mM, de 100 a 150 mM, de 120 a 150 mM, de 150 a 180 o de 150 a 170 mM, y lo más preferiblemente la concentración es de 150 mM.
En una realización más preferida, la sal inorgánica es NaCl con una concentración de 150 mM. En una realización adicional, la composición farmacéutica comprende una sal inorgánica, preferiblemente NaCl, preferiblemente a una concentración de 150 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,01 % (p/v), y un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 5,5, o un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 6,2, o un tampón de Na2HPO4/NaH2PO4 con una concentración de 10 mM y un pH de 6,2, o un tampón de Na2HPO4/NaH2PO4 con una concentración de 10 mM y un pH de 6,5.
El término "anticuerpo" o "inmunoglobulina" se emplea en esta memoria en el sentido más amplio, e incluye anticuerpos de longitud completa, anticuerpos modificados genéticamente, anticuerpos recombinantes, anticuerpos multivalentes, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos biespecíficos, anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos completamente humanos, así como fragmentos de dichos anticuerpos siempre que sigan siendo funcionales y presenten la actividad biológica deseada. La "actividad biológica" de un anticuerpo se refiere a la capacidad del anticuerpo para unirse al antígeno y producir una respuesta biológica que pueda medirse in vitro o in vivo.
Un anticuerpo de longitud completa comprende una región variable de unión al antígeno de la cadena ligera (V l ) y pesada (V h ), una región constante de cadena ligera (C l ) y dominios constantes de cadena pesada C h 1, C h 2 y C h 3.
La expresión "fragmento de anticuerpo" o "fragmento de unión al antígeno" se emplea en esta memoria en el sentido más amplio, y comprende una parte de un anticuerpo de longitud completa, preferiblemente que comprende la región de unión al antígeno o variable del mismo. Un fragmento de anticuerpo conserva la especificidad original de la inmunoglobulina precursora. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen, p. ej., fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv, diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpo monocatenarias y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmento/s de anticuerpo. Preferiblemente, el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab.
Un "anticuerpo monoclonal" es un anticuerpo que es específico para un solo epítopo de un antígeno, es decir, dirigido contra un solo determinante de un antígeno. Los expertos en la técnica conocen métodos para producir anticuerpos monoclonales.
La expresión "anticuerpo recombinante" se refiere a todos los anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados mediante medios recombinantes, tales como anticuerpos aislados de una célula hospedadora transgénica, tal como, p. ej., una célula NS0 o CHO, o de un animal transgénico para genes de inmunoglobulina, o anticuerpos expresados utilizando vectores de expresión recombinantes transfectados en una célula hospedadora, tal como, p. ej., células de mieloma de ratón SP 2/0.
Un "anticuerpo humanizado" es un anticuerpo humano en donde la parte de unión al antígeno (CDR, Complementarity-Determining Región, región determinante de la complementariedad) deriva de especies no humanas, tales como un ratón y, por lo tanto, tiene una especificidad diferente en comparación con la inmunoglobulina precursora. Las secuencias proteicas de la CDR se pueden modificar para aumentar sus similitudes con las variantes de anticuerpos producidas de manera natural en seres humanos.
La expresión "anticuerpo anti-VEGF" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente a VEGF e inhibe una o más de sus actividades biológicas, p. ej., su actividad mitogénica, angiogénica y/o de permeabilidad vascular. Los anticuerpos anti-VEGF actúan, p. ej., interfiriendo con la unión de VEGF a un receptor celular, interfiriendo con la activación de las células endoteliales vasculares tras la unión de VEGF a un receptor celular o destruyendo las células activadas por VEGF. Los anticuerpos anti-VEGF incluyen, p. ej., anticuerpos A4.6.1, bevacizumab, ranibizumab, G6, B20, 2C3 y otros como se describe en, por ejemplo, los documentos WO 98/45331, US 2003/0190317, US 6582959, US 6703020, WO 98/45332, WO 96/30046, WO 94/10202, WO 2005/044853, la patente europea EP 0666868 B1 y Popkov et al., J Immunol Meth, 2004, 288:149-64. El anticuerpo anti-VEGF o su fragmento de unión al antígeno presente en la composición farmacéutica de la presente invención es ranibizumab.
"Ranibizumab" es un fragmento Fab monoclonal humanizado dirigido contra VEGF-A que tiene las secuencias de dominio variable de cadena ligera y pesada de Y0317 como se describe en las SEQ ID NO: 115 y 116 del documento WO 98/45331 y Chen et al., J Mol Biol, 1999, 293:865-81. El número CAS de ranibizumab es 347396-82-1. Ranibizumab inhibe la proliferación de células endoteliales y la neovascularización, y ha sido aprobado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (húmeda), el tratamiento de la discapacidad visual debida al edema macular diabético (EMD), el tratamiento de la discapacidad visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana (ORVR u OVCR) o el tratamiento de la discapacidad visual debida a la neovascularización coroidea (NVC) secundaria a la miopía patológica. El ranibizumab está relacionado con el bevacizumab y deriva del mismo anticuerpo de ratón precursor que el bevacizumab, pero es mucho más pequeño que la molécula precursora y se ha madurado por afinidad para proporcionar una unión más fuerte al VEGF-A. El ranibizumab se produce de forma recombinante en Escherichia coli, p. ej., como se describe en el documento WO 9845331 A2. La presente formulación comercial de ranibizumab contiene dihidrato de a,a-trehalosa, monohidrato de hidrocloruro de histidina, histidina, polisorbato 20 y agua para inyección, y se suministra a una concentración de 10 mg/ml.
El "bevacizumab" es un anticuerpo monoclonal murino humanizado que reconoce todas las isoformas de VEGF y que es el anticuerpo precursor de ranibizumab. El número CAS de bevacizumab es 216974-75-3. El bevacizumab inhibe la angiogénesis y actualmente está aprobado para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, también se utiliza sin que su uso se haya aprobado en enfermedades oftalmológicas tales como la degeneración macular relacionada con la edad. La presente formulación comercial de bevacizumab contiene dihidrato de a,a-trehalosa, fosfato de sodio, polisorbato 20 y agua para inyección, y se suministra en forma de un concentrado con una concentración de 25 mg/ml.
La concentración de anticuerpos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención normalmente es de 1 a 100 mg/ml, preferiblemente 2-75 mg/ml, más preferiblemente 3-50 mg/ml, incluso más preferiblemente de 5 a 30 mg/ml y lo más preferiblemente de 6 o 10 mg/ml.
Los términos "sacárido" o "azúcar" se refieren a un compuesto orgánico que solo comprende carbono, hidrógeno y oxígeno, generalmente con una proporción de átomos de hidrógeno:oxígeno de 2:1, y la fórmula empírica Cm(H2O)n. El término "sacáridos" incluye mono-, di-, oligo- y polisacáridos. Los ejemplos de sacáridos incluyen glucosa, fructosa, galactosa, xilosa, ribosa, sacarosa, manosa, lactosa, maltosa, trehalosa, almidón y glucógeno. Se conocen otras formas diferentes de azúcares, p. ej., alcoholes de azúcar tales como glicerol, manitol, sorbitol y xilitol; ácidos de azúcar, p. ej., ácidos aldónicos tales como ácido ascórbico, ácidos aldáricos tales como ácido tartárico; azúcares reductores, p. ej., glucosa, gliceraldehídos, galactosa, lactosa y maltosa; amino-azúcares, p. ej., N-acetilglucosamina, galactosamina, glucosamina y ácido siálico; o sulfoquinovosa, un derivado de ácido sulfónico de glucosa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención no contienen sacáridos.
Una composición farmacéutica que "no contiene sacáridos" o "no contiene ningún sacárido" significa una composición que no contiene ninguno de los sacáridos anteriores ni otros sacáridos englobados por la definición anterior.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener además diluyentes, agentes solubilizantes, agentes isotonizantes, excipientes, modificadores del pH, agentes calmantes, tampones, agentes reductores que contienen azufre, antioxidantes o similares, siempre que no contenga sacáridos.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención contiene hidrocloruro de histidina/L-histidina, polisorbato 20, NaCl, agua y ranibizumab y ningún otro componente o principio activo, es decir, la composición farmacéutica consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina, polisorbato 20, NaCl, agua y ranibizumab. Más preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina 10 mM, 0,01 % (p/v) de polisorbato 20, NaCl 150 mM, agua y 10 mg/ml de ranibizumab.
Una "enfermedad neovascular intraocular" es una enfermedad caracterizada por una neovascularización ocular. Los ejemplos de enfermedades neovasculares intraoculares incluyen, p. ej., retinopatías proliferativas, neovascularización coroidea (NVC), degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), retinopatías diabéticas y relacionadas con la isquemia, edema macular diabético, miopía patológica, enfermedad de von Hippel-Lindau, histoplasmosis del ojo, Oclusión de la Vena Central de la Retina (OVCR), Oclusión de la Ramificación de la Vena de la Retina (ORVR), neovascularización corneal y neovascularización retiniana. La expresión "degeneración macular relacionada con la edad" se refiere a una afección médica que generalmente afecta a los adultos mayores y produce una pérdida de visión en el centro del campo visual (la mácula) debido al daño en la retina.
La expresión "inyección intravítrea" se refiere a la administración de una composición farmacéutica en la que la sustancia se inyecta directamente en el ojo. De manera más específica, la sustancia se inyecta en el humor vítreo (también denominado cuerpo vítreo o simplemente vítreo) que es el gel transparente que llena el espacio entre el cristalino y la retina del globo ocular de los seres humanos y otros vertebrados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden suministrar en plástico sellado y esterilizado, recipientes de vidrio u otros recipientes adecuados que tengan un volumen definido, tales como viales, ampollas o jeringas, o un gran volumen tal como botellas. Se prefiere que la composición farmacéutica líquida que contiene un anticuerpo anti-VEGF se suministre en una jeringa precargada. Una "jeringa lista para usar" o "jeringa precargada" es una jeringa que se suministra llena, es decir, la composición farmacéutica que se va a administrar ya está presente en la jeringa y lista para su administración. Las jeringas precargadas tienen muchos beneficios en comparación con la jeringa y el vial que se proporcionan por separado, tal como una mayor comodidad, asequibilidad, exactitud, esterilidad y seguridad. El uso de jeringas precargadas produce una mayor precisión de la dosis, una reducción de la posibilidad de lesiones por pinchazos de aguja que pueden ocurrir mientras se extrae el medicamento de los viales, en la dosificación previamente medida, la reducción de los errores de dosificación debidos a la necesidad de reconstituir y/o introducir el medicamento en una jeringa, y un menor llenado excesivo de la jeringa, lo que ayuda a reducir los costes al reducir al mínimo el desperdicio de fármacos.
El pH de la composición farmacéutica líquida de la presente invención está en el intervalo de 5,5 a 6,2. Preferiblemente, el pH de la composición farmacéutica líquida de la presente invención es de 5,5 o 6,2.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende el tampón a una concentración de 5 a 250 mM, un tensioactivo no iónico, una sal inorgánica y el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión al antígeno del mismo, en donde la composición no contiene sacáridos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 5 a 250 mM, un tensioactivo no iónico a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), una sal inorgánica y el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión al antígeno del mismo, en donde la composición no contiene sacáridos.
En una realización adicional, la composición farmacéutica en ausencia de una sal inorgánica comprende polisorbato, preferiblemente polisorbato 20, lo más preferiblemente polisorbato 20 a una concentración del 0,01 % (p/v) y un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 185 mM con pH 5,5, o 220 mM con pH 6,2,
o 240 mM con pH 6,5. En una realización adicional, la composición farmacéutica líquida en presencia de una sal inorgánica, tal como NaCl, comprende polisorbato, preferiblemente polisorbato 20, lo más preferiblemente a una concentración del 0.01 % (p/v) y un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 5,5, o un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 6,2. Se prefiere además que la sal inorgánica sea NaCl con una concentración de 150 mM y el tampón sea hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 5,5 o 6,2.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 5 a 250 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), una sal inorgánica a una concentración de 10 a 200 mM y el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión al antígeno del mismo, en donde la composición no contiene sacáridos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 5 a 250 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), NaCl a una concentración de 10 a 200 mM y el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión al antígeno del mismo a una concentración de 10 mg/ml, en donde la composición no contiene sacáridos.
El anticuerpo anti-VEGF o el fragmento de unión al antígeno del mismo es ranibizumab.
En una realización adicional, la composición farmacéutica en ausencia de una sal inorgánica comprende ranibizumab, polisorbato 20 a una concentración del 0,01 % (p/v) y un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 185 mM con pH 5,5, o 220 mM con pH 6,2, o 240 mM con pH 6,5. En una realización adicional, la composición farmacéutica líquida comprende ranibizumab, NaCl 150 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0.01 % (p/v) y un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 5,5, o un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina con una concentración de 10 mM y un pH de 6,2.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 5 a 250 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0,02 %, NaCl a una concentración de 10 a 200 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), NaCl a una concentración de 10 a 200 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,01 %, NaCl a una concentración de 10 a 200 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10-20 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,01 % (p/v), NaCl a una concentración de 150 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10-20 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0 0,015 % (p/v), NaCl a una concentración de 150 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10-20 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 00,015 % (p/v), NaCl a una concentración de 125 a 175 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
Una realización preferida de la invención es una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina 10 mM, 0,01 % (p/v) de polisorbato 20, NaCl 150 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos y tiene un pH de 5,5 a 6,2. En otra realización, la composición farmacéutica de la invención consiste en dichos componentes y no contiene ningún componente o sustancia activa adicional.
Otra realización preferida de la invención es una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que consiste en un tampón que contiene histidina a una concentración de 5 a 250 mM, un tensioactivo no iónico a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), una sal inorgánica a una concentración de 10 a 200 mM y el anticuerpo anti-VEGF a una concentración de 1 a 100 mg/ml.
Otra realización particularmente preferida de la invención es una composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea que consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 5 a 250 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), NaCl a una concentración de 10 a 200 mM y ranibizumab a una concentración de 1 a 100 mg/ml.
La composición farmacéutica líquida de la presente invención se puede utilizar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular tal como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), en el tratamiento de la discapacidad visual debida al edema macular diabético (EMD), en el tratamiento de la discapacidad visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana (ORVR u OVCR) o en el tratamiento de la discapacidad visual debida a la neovascularización coroidea (NVC) secundaria a la miopía patológica.
En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular tal como la DMAE que comprende un tampón, un tensioactivo no iónico, una sal inorgánica y el anticuerpo anti-VEGF, en donde la composición no contiene sacáridos.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea para usar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular tal como DMAE comprende un tampón a una concentración de 5 a 250 mM, un tensioactivo no iónico a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), una sal inorgánica a una concentración de 10 a 200 mM y el anticuerpo anti-VEGF, en donde la composición no contiene sacáridos.
En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea para usar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular tal como la DMAE comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 5 a 250 mM, polisorbato 20 a una concentración del 0,005 al 0,02 % (p/v), NaCl a una concentración de 10 a 200 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos.
En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea para usar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular tal como DMAE comprende hidrocloruro de histidina/L-histidina 10 mM, 0,01 % (p/v) de polisorbato 20, NaCl 150 mM y ranibizumab, en donde la composición no contiene sacáridos.
En una realización preferida adicional de la invención, la composición farmacéutica líquida para la administración intravítrea para usar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular tal como la DMAE consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina 10 mM, 0,01 % (p/v) de polisorbato 20, NaCl 150 mM y ranibizumab.
Es más, la invención abarca la administración intravítrea de la composición farmacéutica líquida de la invención a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad neovascular intraocular tal como la DMAE. En una realización preferida, la composición farmacéutica líquida de la invención para la administración intravítrea está presente en una jeringa precargada.
Si bien la invención se ha ilustrado y descrito en detalle en los dibujos y la descripción anterior, dicha ilustración y descripción deben considerarse ilustrativas o de ejemplo, y no restrictivas. La invención no se limita a las realizaciones descritas. Los expertos en la técnica pueden comprender y efectuar otras variaciones de las realizaciones descritas al poner en práctica una invención reivindicada, a partir de un estudio de los dibujos, la descripción y las reivindicaciones dependientes.
La descripción detallada es de naturaleza meramente ilustrativa, y no pretende limitar la aplicación ni los usos. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención sin, sin embargo, limitar el alcance de la invención a los mismos. Los expertos en la técnica pueden realizar diferentes cambios y modificaciones basándose en la Descripción de la invención, y tales cambios y modificaciones también se incluyen en la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de muestras
Se prepararon diferentes formulaciones de ranibizumab de acuerdo con la Tabla 1.
Tabla 1. Composiciones farmacéuticas probadas. De estas muestras, VI corresponde a la formulación de ranibizumab (Lucentis®) disponible en el mercado. V6, V7, V8 son ejemplos de referencia.
Para alcanzar la ¡sotonicidad, los tampones que solo contienen L-His/HCl de His como sustancia osmoactiva tuvieron que ajustarse a 300 mOsmol/kg /- 20 mOsmol/kg aumentando la concentración del tampón.
Las composiciones farmacéuticas se prepararon sin ranibizumab, que se sometió a diálisis en las mismas posteriormente.
Preparación de formulaciones que contienen L-Histidina:
Se disolvieron las cantidades enumeradas de L-Histidina, HCl de L-Histidina y el osmoregulador (Trehalosa/NaCl) en
500 ml de agua. Se añadieron 70 gl de polisorbato 20. Se llenó el volumen con agua hasta 700 ml. La proporción de L-Histidina básica y ácida condujo al pH indicado. La osmolalidad fue determinada mediante un Gonotec Osmomat 030.
Preparación de formulaciones que contienen fosfato:
Para la preparación del sistema tampón que contiene fosfato, se prepararon soluciones 10 mM de hidrogenofosfato disódico y dihidrogenofosfato de sodio:
Na2HPO4 * 2 H2O 10 mM
Se pesaron 3,56 g de Na2HPO4 * 2 H2O y se disolvieron en 1800 ml de H2O. Se llenó el volumen hasta 2000 ml con H2O.
10 mM NaH2PO4 * 2 H2O
Se pesaron 3,12 g de NaH2PO4 * 2 H2O y se disolvieron en 1800 ml de H2O: Se llenó el volumen hasta 2000 ml con H2O.
Se disolvieron cloruro de sodio y polisorbato 20 en las cantidades indicadas de Na2HPO4 y NaH2PO4 en 700 ml de agua. La proporción de componentes básicos y ácidos del tampón llevó a un pH de 6,2 respectivamente a 6,5. La osmolalidad fue determinada mediante un Gonotec Osmomat 030.
Antes de la diálisis, los tubos se hidrataron con H2O y se combinaron cinco viales de ranibizumab para garantizar condiciones iniciales comparables para todas las formulaciones probadas. Se diluyó el ranibizumab con el nuevo sistema de formulación correspondiente a una concentración de 3 mg/ml. Las muestras se sometieron a diálisis durante la noche. Tras retirar las muestras cuantitativamente de los tubos de diálisis, se determinó la concentración mediante UV a 280 nm. Tras la medición de UV, se diluyeron las muestras adicionalmente a 1 mg/ml con el tampón correspondiente. Tras la filtración estéril, se cargó cada formulación en viales 2R estériles y se congeló a -80 °C.
Para la fluorometría diferencial de barrido (DSF, Differential Scanning Fluorometry) (véase más adelante), se tomaron medidas de 10 gl de cada formulación tras la filtración estéril y el llenado en viales 2R estériles, y se probaron sin congelar.
Ejemplo 2: Condiciones de estrés
Para obtener las condiciones de formulación del mejor ajuste, se analizaron las muestras tras someterlas a diferentes condiciones de estrés. Estas condiciones de estrés se seleccionaron para forzar las vías de degradación química y física del ranibizumab, e incluían las siguientes condiciones:
a) almacenamiento a 40 °C (las muestras se almacenaron a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 14 días y 28 días),
b) agitación (las muestras se agitaron a 300 rpm a 25 °C durante 7 d), y
c) congelación/descongelación (las muestras se congelaron y descongelaron cuatro veces (de 5 °C a -20 °C) con una velocidad de ± 1 °C/min; tras cada etapa de enfriamiento/calentamiento, la temperatura (5 °C y -20 °C respectivamente) se mantuvo constante durante 10 minutos).
Una vez sometidas las muestras a las diferentes condiciones de estrés, se tomaron alícuotas y se sometieron a análisis, p. ej. mediante fluorometría diferencial de barrido (DSF), enfoque isoeléctrico (IEF), electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE), cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) y fraccionamiento en flujo mediante campo de flujo asimétrico (AF4, Asymmetric flow field-flow Fractionation).
Ejemplo 3: Análisis mediante fluorometría diferencial de barrido
Se determinó la temperatura a la que se despliega la proteína mediante un aumento de la fluorescencia de un colorante con afinidad por las partes hidrófobas de la proteína que quedan expuestas a medida que se despliega la proteína. Se supone que el efecto estabilizador de la formulación sobre la estabilidad física de la proteína es mayor si el punto de fusión es más alto.
Se diluyeron muestras a 0,1 mg/ml que contenían sypro orange x10 y se midieron usando un ciclador de PCR cuantitativa en tiempo real CFX96 (BioRad). Se realizó una rampa de temperatura de 25 °C a 95 °C con incrementos de 1 °C y un tiempo de retención de 30 s. Se seleccionó el canal HEX para las mediciones de fluorescencia.
Los resultados del análisis de DSF se resumen en la Tabla 2. Solo la muestra V3 mostró un punto de fusión significativamente más bajo de 70 °C en comparación con las otras formulaciones. Esta medida se reprodujo con éxito. Todas las demás formulaciones no difirieron claramente en su punto de fusión del ranibizumab.
Tabla 2. Análisis de DSF de diferentes formulaciones.
Ejemplo 4: Enfoque isoeléctrico
El enfoque isoeléctrico (IEF) es una técnica para separar diferentes moléculas según las diferencias en su punto isoeléctrico (pI). Este método analítico se utiliza para determinar modificaciones químicas del ranibizumab, como la desamidación, que conducen a un cambio en la carga de la molécula.
Los experimentos se realizaron utilizando geles Focus a pH 6-11, tamaño de 250 x 115 x 0,65 mM (Serva), hardware de electroforesis en gel horizontal Multiphor II (GE Healthcare BioSciences), fuente de alimentación EPS 3500 XL (GE Healthcare Bio-Sciences) y placa de enfriamiento (Lauda RE 104). Se diluyeron las muestras a 0,5 mg/ml con agua y se representaron 5 gg en el lado del ánodo del gel (n = 2). La ejecución del IEF se realizó a 5 °C. Posteriormente, se lavó el gel con agua y se tiñó con Coomassie durante la noche. Tras la decoloración durante al menos 5 h, el gel se escaneó y se analizó utilizando el software QuantityOne. Las condiciones de ejecución se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 3. Condiciones para la ejecución del IEF
Los geles se muestran en la Figura 1. Todas las muestras mostraron una banda principal a un pI ligeramente por encima de 8,0. Además, todas las muestras, incluyendo la muestra de referencia sometida a diálisis V1, mostraron dos bandas ligeras adicionales por debajo de la banda principal tras el almacenamiento a 40 °C. Estas bandas fueron menos intensas para V2 y más intensas en V3 y V4, donde también estaba presente una banda adicional por encima de la banda principal. Sin embargo, cabe señalar que el gel de las muestras V3 y V4 parece no estar tan descolorido como los demás (véase las ranuras de aplicación de las muestras). Entre las muestras V5-V8 no se observaron diferencias significativas.
Ejemplo 5: SDS-PAGE
Mediante SDS-PAGE, se determinaron modificaciones físicas tales como fragmentación y oligomerización del ranibizumab en las diferentes formulaciones.
La SDS-PAGE se realizó en condiciones reductoras. Las muestras se diluyeron hasta 0,4 mg/ml con agua y se diluyeron adicionalmente hasta 0,2 mg/ml con tampón de muestra de SDS reductor. Las muestras se incubaron a 95 °C durante 5 min. Los pocillos de muestra se lavaron con tampón de ejecución antes de la aplicación de las muestras (n = 2). T ras el ciclo, el gel se lavó con agua y se tiñó con Coomassie durante la noche. Tras la decoloración, el gel se escaneó y analizó utilizando el software QuantityOne.
Las condiciones de funcionamiento fueron las siguientes:
tensión: 250 V
corriente: 50 mA/gel
potencia: 12,5 W
tiempo: 40 min
En SDS-PAGE, todas las muestras mostraron dos bandas en las condiciones reductoras: la banda 1 estaba aproximadamente a aproximadamente 27,5 kDa y la banda 2 a aproximadamente 26,5 kDa. Los resultados fueron los mismos tras someter las muestras a diferentes condiciones de estrés, y no hubo diferencias entre las diferentes composiciones de las muestras analizadas y la formulación original de ranibizumab.
Ejemplo 6: Fraccionamiento en flujo mediante campo de flujo asimétrico
Por medio del fraccionamiento en flujo mediante campo de flujo asimétrico (AF4), las moléculas pueden separarse y caracterizarse de acuerdo con su peso molecular debido a sus diferentes coeficientes de difusión. Así pues, se determinan las modificaciones físicas del ranibizumab como la agregación.
Las muestras se diluyeron hasta 0,3 mg/ml con tampón de formulación de ranibizumab (sin polisorbato 20) y se midieron por duplicado (30 gg por inyección). Un detector de MALS (Multi Angle Light Scattering, dispersión de luz en múltiples ángulos) proporciona información sobre la distribución del tamaño molecular de la muestra y un detector UV permite la cuantificación.
Los porcentajes medios de polímeros se muestran en la Figura 2, y muestran que no hay diferencias significativas entre las formulaciones excepto para la muestra V5 tras la congelación/descongelación (donde solo se evaluó una de las dos series). Hay entre el 0 % y el 2 % de agregados presentes en las formulaciones, y la cantidad no aumenta durante las pruebas de estrés realizadas.
Ejemplo 7: Determinación de la concentración de proteínas mediante RP-HPLC
La RP-HPLC permite la caracterización y cuantificación de proteínas mediante la interacción hidrófoba de ranibizumab con la fase estacionaria no polar y una fase móvil moderadamente polar, acuosa. Mediante el uso de una calibración externa, este método permite la cuantificación de muestras desconocidas que contienen ranibizumab.
Las muestras se diluyeron hasta 0,03 mg/ml y se inyectaron 1,5 pg (n = 2). Los parámetros de medición son los siguientes:
Columna Paquete YMC ODS-A
Temperatura de la columna 70 °C
Temperatura del muestreador
automático 8 °C
Volumen de inyección 50 pl
Caudal 0,8 ml/ min
Detección 280 nm y 214 nm
Tiempo de ejecución 15 min
Gradiente tiempo [min] eluyente B [%]
0,0 25
2,0 25
7,0 85
7,5 100
8,0 100
9,0 25
15,0 25
Se determinó la concentración de ranibizumab para todas las muestras tras la diálisis (1) y después de las diferentes pruebas de esfuerzo descritas anteriormente, es decir, tras agitar (2), congelar/descongelar (3), 40 °C durante 14 días (4) y 40 °C durante 28 días (5). La Figura 3 muestra que no hubo diferencias significativas entre las formulaciones. Ejemplo 8: Determinación de modificaciones químicas mediante RP-HPLC
Las formulaciones que contenían ranibizumab se caracterizaron además con respecto a las modificaciones químicas que conducían a un cambio en la hidrofobicidad, como la oxidación, utilizando un método diferente de RP-HPLC. Las muestras se midieron sin diluir y se inyectaron 10 pg (n = 2). Los parámetros de medición son los siguientes: Columna ZORBAX 300SB-C18
Eluyente A 0,1 % de TFA en H2O
0,1 % de TFA en 20 % de 1 -propanol, 70 % de
acetonitrilo,
10 % de H2O
Temperatura de la columna 65 °C
Temperatura del muestreador
8 °C
automático
Volumen de inyección 10 pl
Caudal 1,0 ml/ min
Detección 280 nm y 214 nm
Tiempo de ejecución 45 min
Gradiente tiemp eluyente
[min] B [%]
0,0 0,0
7,0 37,5
10,0 37,5
26,0 41,5
31,0 41,5
33,0 100,0
35,0 100,0
37,0 0,0
Se determinó el patrón de máximo de la muestra V1 de referencia sometida a diálisis, y se muestra en la Figura 4. A continuación, en las diferentes formulaciones V2 a V8, se examinaron los cambios de área de los máximos y se compararon con el patrón de máximos de la muestra V1 de referencia sometida a diálisis.
Para comparar las muestras, se determinó el cambio absoluto de las áreas relativas y se calculó la pureza mediante la siguiente fórmula:
Aérea rel. = área rel. del máximo x en la muestra y - área rel. del máximo x en V1 sometida a diálisis
Los resultados de la reducción del área del máximo principal para las ocho formulaciones y las diferentes condiciones de estrés se resumen en la Figura 5. Las desviaciones mostradas se calculan de la siguiente manera:
DTtotal = DTárea rel. V1 sometida a diálisis + DTárea rel. muestra y
La Figura 5 muestra la reducción del área relativa del máximo principal. Para el máximo principal (máximo 5), las pruebas de esfuerzo de agitación y congelación/descongelación no condujeron a una reducción significativa del área del máximo principal, mientras que el almacenamiento a 40 °C indujo una reducción entre el 2,5 % y el 9,2 % en todas las formulaciones. Las formulaciones con pH 6,5 (V7, V8) mostraron la mayor reducción, es decir, un pH más alto parece dar lugar a una reducción más potente del área del máximo principal. V2 fue la más similar a la formulación comparativa V1.
En resumen, solo el almacenamiento a 40 °C condujo a cambios significativos en el patrón de máximos. El máximo principal relativo en la formulación comparativa V1 disminuyó en un 3,5 %. V2 mostró los resultados más comparables con una reducción del 4,3 % seguida de V4 (reducción del 5,4 %). La reducción del máximo principal fue dependiente del pH, ya que las formulaciones V7 y V8 con pH de 6,5 mostraron los mayores incrementos con un 8,6 % y 9,2 %, respectivamente.
En resumen, las diferencias entre las formulaciones probadas fueron ligeramente distintas. Teniendo en cuenta los resultados de pureza de la RP-HPLC, un pH de 5,5 parece ser óptimo, pero puede elevarse hasta pH 6,2 y el tampón de L-Histidina/HCl de Histidina es más adecuado que el fosfato de sodio.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica líquida para la inyección intravítrea que comprende
a) un tampón de hidrocloruro de histidina/L-histidina,
b) un tensioactivo no iónico,
c) un anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión al antígeno del mismo y
d) opcionalmente, una sal inorgánica,
en donde la composición no contiene sacáridos, en donde el anticuerpo anti-VEGF o su fragmento de unión al antígeno es ranibizumab y en donde el pH de la composición está entre 5,5 y 6,2.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el tampón está presente a una concentración de 5 mM a 250 mM.
3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tampón es hidrocloruro de histidina/L-histidina a una concentración de 10 mM.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tensioactivo no iónico es polisorbato 20.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tensioactivo no iónico está presente a una concentración del 0,002 al 0,02 % (p/v).
6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende una sal inorgánica, preferiblemente en donde la sal inorgánica es NaCl.
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal inorgánica está presente a una concentración de 10 a 200 mM, preferiblemente 150 mM.
8. Una composición farmacéutica líquida para la inyección intravítrea que consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina, polisorbato 20, NaCl, ranibizumab y agua con un pH de 5,5 o 6,2.
9. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 8, que consiste en hidrocloruro de histidina/L-histidina 10 mM, 0,01 % de polisorbato 20 (p/v), NaCl 150 mM, 10 mg/ml de ranibizumab y agua con un pH de 5,5 o 6,2.
10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en el tratamiento de una enfermedad neovascular intraocular, preferiblemente para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), de la discapacidad visual debida al edema macular diabético (EMD), de la discapacidad visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana (ORVR u OVCR) o de la discapacidad visual debida a la neovascularización coroidea (NVC) secundaria a la miopía patológica.
11. Una jeringa precargada que contiene la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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US11692027B2 (en) | 2016-09-28 | 2023-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody and protein therapeutic formulations and uses thereof |
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Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
SK285035B6 (sk) | 1992-10-28 | 2006-05-04 | Genentech, Inc. | Antagonisty rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek |
DE4344824C1 (de) | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
DE69836729T2 (de) | 1997-04-07 | 2007-12-13 | Genentech, Inc., South San Francisco | Anti-vefg antibodies |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
ES2361267T3 (es) | 1997-04-07 | 2011-06-15 | Genentech Inc. | Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria. |
US6703020B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8642330B2 (en) * | 2005-08-08 | 2014-02-04 | Onconon, Llc | Antibody compositions, methods for treating neoplastic disease and methods for regulating fertility |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
SI2364691T1 (sl) * | 2006-06-16 | 2013-08-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Formulacije antagonista VEGF, primerne za intravitrealno dajanje |
US8821870B2 (en) * | 2008-07-18 | 2014-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating atrophic age related macular degeneration |
KR20110091777A (ko) | 2008-11-26 | 2011-08-12 | 글락소 그룹 리미티드 | 폴리펩티드, 항체 가변 도메인 및 길항제 |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
AU2010339770B2 (en) * | 2009-12-21 | 2015-02-12 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
CA2884910C (en) * | 2012-10-11 | 2021-07-13 | Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S | Vegf neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions |
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2014
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