JP2022513693A - 抗ｐｄ－ｌ１抗体製剤 - Google Patents

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Abstract

抗ＰＤ－Ｌ１抗体、緩衝溶液および塩化ナトリウムを含み、追加の糖および／または糖アルコールを含まない、抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤が提供される。腫瘍または貧血の予防および／または処置および／またはアジュバント処置および／または診断のための医薬の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤の使用も提供される。

Description

本発明は、治療抗体の分野に関する。より具体的には、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤およびその医学的使用に関する。
正式名称プログラム死受容体１のＰＤ－１（プログラム死１（Programmed Death 1））は、ＣＤ２８ファミリーメンバーに属するＩ型膜貫通糖タンパク質である。正式名称プログラム死受容体リガンド１のＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死リガンド１（Programmed Cell Death-Ligand 1））は、４０ｋＤａのサイズのＩ型膜貫通糖タンパク質である。
正常な生理的条件下では、抗原は、身体に入った後、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によってプロセッシングされ、ＭＨＣと結合される。Ｔ細胞の表面にあるＴＣＲ分子は、ＡＰＣに提示された抗原ペプチドを特異的に認識し、抗原ペプチドと複合体を形成するＭＨＣ分子を同時に認識する。加えて、Ｔ細胞の表面にある多数の免疫調節性分子が応答に関与して共刺激シグナルを生成し、Ｔ細胞活性化を促進し、免疫学的効果を発揮する。ＰＤ－１は、活性化型Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球およびＤＣの表面に発現され、ＡＰＣ細胞の表面にあるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２などと相互作用して阻害シグナルを伝達し、Ｔ細胞の活性化を阻害し、身体の免疫ホメオスタシスを維持する。腫瘍細胞の表面におけるＰＤ－Ｌ１の高発現と腫瘍浸潤Ｔリンパ球のＰＤ－１の高発現との組み合わせは、ＰＤ－１経路の連続的な活性化をもたらし、それによりＴ細胞活性化を阻害し、腫瘍の免疫逃避がもたらされる。従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することは、腫瘍免疫療法の分野において重要な戦略のうちの１つになった。ＰＤ－Ｌ１抗体は、腫瘍上のＰＤ－Ｌ１とＴ細胞上のＰＤ－１との結合を遮断してこの免疫抑制効果を排除することができ、それにより、Ｔ細胞は再活性化されて腫瘍細胞を認識し、死滅させる。
ＷＯ２０１７／１４８４２４は新規の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体について開示しており、その抗体はＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１の結合を効果的に遮断し、腫瘍または貧血に対するより良好な治療的効果を示すことができる。それにもかかわらず、臨床処置におけるＰＤ－Ｌ１抗体の使用は、投与および貯蔵中の安定性に適切な物理化学的特性の問題を解決する必要がある。抗体製剤は、貯蔵、輸送および臨床処置における抗体の最終的な形態であり、例えば、タンパク質含有量、ｐＨ、浸透圧、不溶性粒子、純度、凝集体、結合活性、等、有効期間内の物理化学的特性、生理的特性および安定性を考慮する必要がある。異なる抗体は物理化学的特性の点で独自の特徴を有し、安定性が大きく変動するので、製剤を調製する場合に安定で汎用される液体処方を得ることは困難である。従って、革新的に開発された各抗体について、綿密な研究を行って適切な処方を見出し、薬物貯蔵および臨床応用の利便性に優れた生理的適合性を有する抗体製剤を得ることが必要である。
従って、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のために、適当な処方を開発して、生理的適合性および安定性の要件を満たす抗体製剤を得ることが必要である。
多くの実験および精巧な探査の後、本出願の発明者らは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および特定の処方で構成される液体製剤が、優秀な生理的適合性および安定性を有することを予想外に発見し、高濃度の抗体製剤を更に開発した。高濃度タンパク質製剤は、低い安定性、高い粘度および混濁しやすい問題を克服する。従って、本出願は、薬物の長期貯蔵および臨床用途に特に有利な液体製剤を開示し、それにより発明を完成する。
液体製剤
従って、一態様において、本発明は：
（１）配列番号１～３にそれぞれ示す重鎖ＣＤＲおよび配列番号４～６にそれぞれ示す軽鎖ＣＤＲを含む、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体；
（２）約５ｍＭ～約４０ｍＭの濃度の緩衝剤；
（３）約８０ｍＭ～約１６０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム
を含む液体製剤を提供し；ここで、
液体製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有し；液体製剤は、添加糖および／または糖アルコールを有さず；
液体製剤は、ヒト血液と同程度の浸透圧を有する。
本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤は、添加糖および／または糖アルコールの非存在下で特徴付けられ、従ってまた、本明細書において無糖抗体製剤と称され得る。
特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、ショ糖、グルコース、トレハロース、マンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される糖ならびに／または糖アルコールを含有しない。
特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７に示す重鎖可変領域および配列番号８に示す軽鎖可変領域を有する。特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に示す重鎖および配列番号１０に示す軽鎖を有する。
別の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、１０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬである。
特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬである。特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。
特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬである。特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬである。
特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。特定の好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、または約１２０ｍｇ／ｍＬである。
特定の好ましい実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、約１００ｍＭ～約１６０ｍＭである。特定の好ましい実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約１５５ｍＭである。特定のより好ましい実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、約１４０ｍＭである。
特定の好ましい実施形態において、緩衝剤は：クエン酸－クエン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤または酢酸－酢酸塩緩衝剤から選択される。特定の好ましい実施形態において、ヒスチジン緩衝剤中でヒスチジンは、単独でまたはヒスチジン塩酸塩もしくはヒスチジン酢酸塩の形態で存在する。
特定の好ましい実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤である。特定の好ましい実施形態において、ヒスチジン緩衝剤中でヒスチジンは、単独でまたはヒスチジン塩酸塩もしくはヒスチジン酢酸塩の形態で存在する。
特定の好ましい実施形態において、緩衝剤の濃度は、約１０ｍＭ～約２０ｍＭである。特定の好ましい実施形態において、緩衝剤の濃度は、約２０ｍＭである。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤を含有する、好ましくは、ヒスチジン緩衝剤中でヒスチジンは、単独でまたはヒスチジン塩酸塩もしくはヒスチジン酢酸塩の形態で存在する。
別の好ましい実施形態において、緩衝剤は、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩である。
本発明において、液体製剤のｐＨは、緩衝剤によって調整され、そのｐＨは、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、酢酸、リン酸、等）を使用して更に調整されてもよい。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、約５．２～約６．８のｐＨを有する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、約５．６～約６．８のｐＨを有する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、約５．６～約６．０のｐＨを有する。特定の典型的な実施形態において、液体製剤のｐＨは、約５．０、約５．２、約５．６、約５．８、約６．０、約６．４、約６．８、または約７．０である。特定の典型的な実施形態において、液体製剤のｐＨは、５．８±０．１である。特定の典型的な実施形態において、液体製剤のｐＨは、約５．８である。
特定の好ましい実施形態において、液体製剤は約２６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する（例えば、２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、ヒト血液と実質的に同じ浸透圧を有する。
別の好ましい例において、ヒト血液と同程度の浸透圧は、約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧であり、好ましくは２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧、より好ましくは２９５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧である。
特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、界面活性剤を更に含む。特定の好ましい実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０／ポリソルベート２０またはポロキサマー１８８である。特定の好ましい実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０である。
特定の好ましい実施形態において、界面活性剤の濃度は、約０．０１質量／容量％～約０．０２質量／容量％である。特定の好ましい実施形態において、界面活性剤の濃度は、約０．０２質量／容量％である。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、約０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含む。
特定の好ましい実施形態において、液体製剤は：
（１）約２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬまたは約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体；
（２）約２０ｍＭの濃度の緩衝剤であって；ヒスチジン緩衝剤、クエン酸－クエン酸塩緩衝剤および酢酸－酢酸塩緩衝剤から選択される緩衝剤；
（３）約１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム；を含み、ここで、
液体製剤は、約５．２～約６．８のｐＨ（例えば、約５．８のｐＨなど、約５．６～約６．０のｐＨなど、約５．６～約６．８のｐＨ）を有し；液体製剤は、糖および／または糖アルコールを含有しない。
特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、５℃±３℃で安定であり得、少なくとも約２週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１年間、または少なくとも約２年間貯蔵され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、約４０℃で安定であり、少なくとも約２週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１年間、または少なくとも約２年間貯蔵され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、室温（例えば、約２５℃）で安定であり、少なくとも約２週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１年間、または少なくとも約２年間貯蔵され得る。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定であり、５℃±３℃で少なくとも１２カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．０である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、７．０である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン酢酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度の酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度でヒスチジン単独の形態で存在するヒスチジン緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定であり、２５℃で少なくとも６カ月間安定であり、５℃±３℃で少なくとも３６カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも２８日間安定であり、２５℃で少なくとも６カ月間安定であり、５℃±３℃で少なくとも３６カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、１０ｍＭの濃度でヒスチジン単独の形態で存在するヒスチジン緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．７である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも１４日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、１０ｍＭの濃度のヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．７である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも１４日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度でヒスチジン単独の形態で存在するヒスチジン緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。液体製剤は、５℃で少なくとも６カ月間安定であり得る。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。液体製剤は、５℃で少なくとも６カ月間安定であり得る。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、９０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度でヒスチジン単独の形態で存在するヒスチジン緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも１３日間安定であり、２５℃±２℃で少なくとも２カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、９０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度でヒスチジン単独の形態で存在するヒスチジン緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも１３日間安定であり、２５℃±２℃で少なくとも２カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも１３日間安定であり、２５℃±２℃で少なくとも２カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１４０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、２０ｍＭの濃度のヒスチジン塩酸塩緩衝剤および０．０２質量／容量％の濃度のポリソルベート８０を含み；液体製剤のｐＨは、５．８である。そのような実施形態において、液体製剤は、４０℃で少なくとも１３日間安定であり、２５℃±２℃で少なくとも２カ月間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１００ｍＭの濃度の塩化ナトリウムおよび２０ｍＭの濃度のクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤を含み、液体製剤のｐＨは、５．６である。そのような実施形態において、液体製剤サンプルは、６５℃より高いＴｍ値を有し、４０℃で少なくとも３日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１００ｍＭの濃度の塩化ナトリウムおよび２０ｍＭの濃度のクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤を含み、液体製剤のｐＨは、６．０である。そのような実施形態において、液体製剤サンプルは、６５℃より高いＴｍ値を有し、４０℃で少なくとも３日間安定である。
特定の典型的な実施形態において、液体製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、１００ｍＭの濃度の塩化ナトリウムおよび２０ｍＭの濃度のクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤を含み、液体製剤のｐＨは、６．８である。そのような実施形態において、液体製剤サンプルは、６５℃より高いＴｍ値を有し、４０℃で少なくとも３日間安定である。
別の好ましい実施形態において、液体製剤の仕様は、１５０ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアル～２０００ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアルの範囲である。
別の好ましい例において、液体製剤の仕様は、２００ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアル、６００ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアル、９００ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアル、１２００ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアルまたは１５００ｍｇ（１０ｍＬ）／バイアルからなる群から選択される。本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤は、当業者に公知の方法を使用して既定の濃度で様々な成分を組み合わせることによって調製され得る。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、液体製剤において他の成分を含む溶液に透析され、所望の濃度に調整され得る。製剤は、細孔径０．２２μｍのフィルターを用いる濾過によって無菌化される。調製された製剤は、使いやすく包装される。包装材料は、ガラスバイアル（例えば、ペニシリンバイアル）、金属合金容器、予め充填されている注射器またはペン型注射器であり得る。
本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤は、薬物および他の医薬組成物を貯蔵するのに適した任意の容器に含有され得る。例えば、本発明の液体製剤は、密閉され、無菌化されるプラスチック容器、金属合金容器またはアンプル、ペニシリンバイアルもしくは注射器など特定の容量を有するガラス容器に含有されてもよい。従って、特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、ガラスバイアル（例えば、アンプルまたはペニシリンバイアル）、注射器またはマイクロ輸液セットに含有される。特定の典型的な実施形態において、本発明の液体製剤は、ガラスバイアル（例えば、アンプルまたはペニシリンバイアル）に含有される。
従って、別の態様において、本発明は、本発明の液体製剤を充填された容器を含む製品も提供する。特定の好ましい実施形態において、適切な容器には、例えば、プラスチック容器、金属合金容器またはガラス容器（例えばアンプル、ペニシリンバイアルまたは注射器）がある。特定の好ましい実施形態において、本発明の製品は、本発明の液体製剤で充填された容器を含み、適切な容器は、ガラスバイアル、金属合金容器または予め充填されている注射器である。特定の好ましい実施形態において、製品は、使用説明書が印刷されている添付文書を更に含んでもよい。
本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤は、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、等）もしくは経皮、経粘膜、経鼻、呼吸などの非経口経路および／または経口投与によって対象に投与され得る。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、静脈注射または皮下注射によって対象（ヒトなど）に投与される。
液体製剤の治療的使用
本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤を使用して、ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１結合に媒介される細胞内シグナル伝達を阻害および／もしくは遮断することによって腫瘍もしくは貧血を防止ならびに／または処置することができる。
従って、別の態様において、本発明は：
（ａ）腫瘍または貧血の予防および／または処置；
（ｂ）腫瘍または貧血のアジュバント処置；
（ｃ）腫瘍または貧血の診断；
（ｄ）（ａ）～（ｃ）の任意の組合せ
のための医薬品の調製における本発明の液体製剤の使用にも関する。
特定の実施形態において、本発明の液体製剤は、腫瘍もしくは貧血の予防および／もしくは処置ならびに／もしくはアジュバント処置のための薬学的に活性な追加の薬剤と別々に、組み合わせて、同時にまたは順次投与される。特定の実施形態において、追加の薬学的に活性な薬剤は、例えば、化学療法薬である。特定の好ましい実施形態において、腫瘍は、乳がん、非小細胞肺がんおよび肺扁平上皮癌腫などの肺がん、肝臓がん、胃がん、大腸がんまたは直腸がんなどの腸がん、食道がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、前立腺がん、膀胱がん、膵臓がん、メルケル細胞癌、胆管癌、上咽頭癌ならびに頭頸部扁平上皮癌腫、神経膠腫、黒色腫、白血病およびリンパ腫から選択される。
特定の好ましい実施形態において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。特定の好ましい実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、末梢Ｔ細胞性リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫のうちの１つまたは複数である。
用語の定義
本発明において、特に明記しない限り、本明細書に使用される科学および技術的用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。加えて、本明細書に使用される薬学、生化学、核酸化学、免疫学研究室および他の操作手順は全て、対応する分野において広く使用されている日常的な手順である。一方、本発明をよりよく理解するために、関連用語の定義および説明が、以下に提供される。
本明細書では、用語「抗体」（Ａｂ）は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリンを含むが、これに限定されないものとする。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、定常ドメインＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存的な領域［フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる］が挟まっている超可変性を有する領域［相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる］に更に細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４の順序で配置される３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。各重鎖／軽鎖対の可変領域（ＶＨおよびＶＬ）は、別々に抗原結合部位を形成する。定常領域のアミノ酸配列および可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸配列に基づいて、重鎖は、μ、δ、γ、αまたはεと分類され得、抗体のアイソタイプは、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと定義され、「軽鎖」は、２つの厳密な型：カッパ（κ）およびラムダ（λ）に分けられる。
用語「抗体」は、例えば、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたはヒト以外の抗体；ならびに完全合成抗体を含む。ヒト以外の抗体は、組換え方法によってヒト化されてヒトにおける免疫原性を減少させることができる。特に記述がない限り、本明細書に使用される「抗体」は、完全な抗体分子、すなわち、免疫グロブリンＩｇＧを含むと理解されるべきである。
用語「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」とは、ＰＤ－Ｌ１を特異的に結合することができる抗体のことを指す。用語「特異的に結合する」は、生理的条件下で抗体と抗原が比較的安定な複合体を形成することを意味する。特異的結合は、約１×１０－９Ｍまたはより小さい平衡解離定数（ＫＤ）によって特徴付けることができる。生物発光干渉法または表面プラスモン共鳴技術（Ｂｉａｃｏｒｅなど）など２つの分子が互いに特異的に結合するかどうか決定する方法は、当業者に周知である。本明細書に開示される液体製剤に使用するのに適した抗ＰＤ－Ｌ１抗体（完全な抗体分子）は、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１７／１４８４２４に示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。特定の好ましい実施形態において、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１～３にそれぞれ示す重鎖ＣＤＲおよび配列番号４～６にそれぞれ示す軽鎖ＣＤＲを含む。特定の好ましい実施形態において、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７に示す重鎖可変領域および配列番号８に示す軽鎖可変領域を有する。特定の好ましい実施形態において、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に示す重鎖および配列番号１０に示す軽鎖を有する。重鎖の末端のＬｙｓは、容易に失われるが、そのことは、生物学的活性に影響を及ぼさない。Dick, L. W. et al., Biotechnol. Bioeng., 100: 1132-1143を参照のこと。
本明細書では、用語「プログラム死－１（ＰＤ－１）」とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体のことを指す。ＰＤ－１は、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において事前に活性化されたＴ細胞で主に発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見出すことができる。従って、用語「プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）」は、ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つであり（他方はＰＤ－Ｌ２である）、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節する。本明細書では用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７に見出すことができる。
本明細書では、用語「液体製剤」は、少なくとも１つの活性成分（例えば、対象において生物学的活性を発揮する能力がある抗体）と少なくとも１つの不活性成分との組合せを表し、不活性成分は、活性成分と組み合わせた際に対象への投与に適しているべきである。一般に、液体製剤は、製剤が投与されるべき対象に対して容認できない毒性を有する成分を含まない。本明細書において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトを含んでもよい。
本明細書では、抗体の「安定性」という表現は、抗体が、貯蔵後にその物理的安定性および／もしくは化学的安定性ならびに／または生物学的活性を実質的に保持することを意味する。貯蔵期間は、製剤の所期の貯蔵寿命に基づいて一般に選択される。抗体安定性を測定するための分析技術は、当業者に周知であり、安定性は、選択された温度、選択された期間で決定され得る（例えば、抗体の安定性は、４０℃で少なくとも２８日間の貯蔵の間試験される、または抗体の安定性は、５℃±３℃で少なくとも１２カ月間の貯蔵の間試験される）。
物理的安定性に関しては、製剤中の抗体が、色および／もしくは透明度の目視検査、または紫外線散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーにより凝集、沈殿ならびに／または変性の明らかな徴候を示さない場合、その物理的安定性を維持していると見なされる。
化学的安定性に関しては、それは、抗体の化学的に改変された形態を試験し、定量化することによって評価され得る。化学的改変は、サイズ変化（例えば、切断）を含んでもよく、その改変は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス支援レーザ脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用することによって評価され得る。例えば、他の型の化学的改変には、電荷変化（例えば、脱アミドによる変化）があり、その変化は、イオン交換クロマトグラフィーによって評価され得る。
生物学的活性に関しては、製剤中の抗体が、目的の用途のための生物学的活性を有する場合、抗体は、製剤中にその生物学的活性を保持している。例えば、製剤中の抗体の生物学的活性が、製剤の調製の間に示された生物学的活性の約７０％～１３０％（例えば、８０％～１３０％）内である場合、その生物学的活性は維持されている（例えば、抗原結合アッセイによって決定される）と見なされる。
本明細書では、用語「緩衝液」とは、酸－塩基共役成分（acid-base conjugated component）の作用によりｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液のことを指す。そのような緩衝剤の例には、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、グリシルグリシンおよび他の有機酸緩衝剤がある。特定の好ましい実施形態において、本明細書に開示される液体製剤に使用するのに適した緩衝剤は、クエン酸－クエン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤および酢酸－酢酸塩緩衝剤から選択される。
用語「ヒスチジン緩衝剤」とは、ヒスチジンを含有する緩衝剤のことを指す。緩衝剤中のヒスチジンは、単独で存在してもよく、または以下の形態：例えば、ヒスチジン塩酸塩、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンリン酸塩またはヒスチジン硫酸塩であってもよい。ヒスチジンが、単独で存在しない場合、アミノ酸緩衝剤（ヒスチジン塩酸塩緩衝剤など）は、対応する酸（例えば、塩酸）でＬ－ヒスチジン（遊離塩基、固体）を滴定することによって調製され得る。ヒスチジンが単独の形態で存在する場合、ｐＨ調整剤がその後の調製ステップにおいて実際の条件に従って添加されて、適切なｐＨ範囲の液体製剤を得られ得る。特定の好ましい実施形態において、本明細書に開示される液体製剤に使用するための適切なヒスチジン緩衝剤においてヒスチジンは、単独でまたはヒスチジン塩酸塩もしくはヒスチジン酢酸塩の形態で存在する。
用語「クエン酸－クエン酸塩緩衝剤」は、クエン酸とクエン酸塩の混合物を含む。特定の好ましい実施形態において、クエン酸－クエン酸塩緩衝剤はクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤であり、すなわち、クエン酸とクエン酸ナトリウムの混合物を含有する。クエン酸－クエン酸塩緩衝剤（例えば、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤）は、塩形成に必要とされるアルカリ（水酸化ナトリウムなど）をクエン酸に添加することによって調製され得る。
用語「酢酸－酢酸塩緩衝剤」は、酢酸と酢酸塩の混合物を含む。特定の好ましい実施形態において、酢酸－酢酸塩緩衝剤は、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤であり、すなわち、酢酸と酢酸ナトリウムの混合物を含有する。酢酸－酢酸塩緩衝剤（例えば、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤）は、塩形成に必要とされるアルカリ（水酸化ナトリウムなど）を酢酸に添加することによって調製され得る。
本明細書では、用語「糖」または「糖アルコール」は、当業者によって一般に理解される意味を有する。糖には、単糖、二糖、三糖、多糖、還元糖、非還元糖、等を含めて、一般的な組成（ＣＨ２Ｏ）ｎおよびその誘導体があり、本明細書におけるその非限定的な例には、グルコース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、等がある。糖アルコールは、対応する糖から調製され、得ることができ、すなわち、糖分子上のアルデヒド基またはケトン基が水酸基へと還元されて、糖アルコールを得られ；糖アルコールは、一般式Ｈ（ＣＨＯＨ）ｎＨを有し、本明細書における非限定的な例には、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、等がある。
本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤は、糖および／または糖アルコールを含有せず、そのため製剤は、本明細書において無糖抗体製剤と称され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体液体製剤は、ショ糖、トレハロース、グルコース、マンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される糖ならびに／または糖アルコールを含有しない。糖および／または糖アルコール（例えば、ショ糖、トレハロース、グルコース、マンニトールおよびソルビトール、等）が、抗体安定化剤として抗体製剤に通常添加されることは、当業者に公知である。加えて、糖および／または糖アルコールは、製剤の安定性（例えば、等張性、すなわち、ヒト血液と実質的に同じ浸透圧を有する）を維持するための有効な浸透圧調整剤としても用いられ得る。
本明細書では、用語「重量モル浸透圧濃度」とは、水性溶液に溶解している溶質粒子の浸透圧の基準のことを指す。溶質粒子は、２種類のイオンおよび非イオン化分子を含む。浸透圧は、溶媒（すなわち、水）１ｋｇに溶解している浸透活性粒子の濃度（すなわち、オスモル）として表される。本明細書において、重量モル浸透圧濃度は、水１キログラム当たりのミリオスモル（ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）の単位で表される。重量モル浸透圧濃度の所望のレベルが、糖および／または糖アルコールなど１つもしくは複数の浸透圧調整剤を添加することによって達成され得ることは当業者に公知である。
本明細書では、用語「等張性」は、対象の製剤の浸透圧が、ヒト血液と実質的に同じであることを意味する。特定の好ましい実施形態において、等張性製剤の浸透圧は、一般に約２６０～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。等張性は、例えば、蒸気圧または凝固型浸透圧計を使用して測定され得る。
本明細書では、用語「質量対容量比」または「質量／容量」とは、成分を含有する混合物の全容量（ミリリットル）に対する単一成分の質量（グラム）のことを指す。例えば、全容量１００ｍＬ中の成分２０ｍｇは、０．０２質量／容量％である。
本明細書では、用語「約」は、当業者によって決定される特定の値または組成に対して許容可能な誤差範囲内にある値もしくは組成のことを指し、値または組成が測定または決定される方法、すなわち、測定系の制約によってある程度決まることになる。本明細書において、「約」は、測定可能な値（例えば、物質の濃度、時間、温度、等）について記載するために使用される場合、所与の値の±５％を含む範囲を意味する。例えば、表現「約１０ｍＭ」は、９．５～１０．５ｍＭを意味する。
発明の有益な効果
抗体製剤を調製する方法において、糖および／または糖アルコールを添加して抗体の安定性を維持することが、当業者にとって通常必要である。しかしながら、糖および／または糖アルコールの使用は、糖尿病患者に対して一定の制約が有る。本出願の発明者らは、多くの実験の後、本発明の無糖抗体製剤が、抗体製剤の浸透圧を維持して優秀な生理的適合性を得るだけでなく、製剤の物理的安定性、化学的安定性および生物学的活性を維持することもできることを予想外に発見した。その製剤は、貯蔵および輸送の間の厳しい条件を許容することができ、薬物の長期貯蔵に特に有利であり、臨床投薬の範囲を拡大することができ、臨床的価値が高い。
本発明の実施形態は、実施例に関して以下に詳細に記載されることになる；しかしながら、当業者は、以下の例が本発明を例示するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解するものとする。好ましい実施形態の以下の詳細な説明により、本発明の様々な目的および有利な態様が、当業者にとって明らかになろう。
配列情報
本発明に含まれる部分配列に関する情報が、下の表１に提供される。
Figure 2022513693000001
上述のＣＤＲは、当業者に周知の技術的手段によって、例えば、ＩＭＧＴ定義に従ってＶＢＡＳＥ２データベースにより以下の重鎖可変領域のアミノ酸配列または軽鎖可変領域のアミノ酸配列を分析することによって得ることができる。
本発明は、本発明を例示するが、本発明を限定しないものとする以下の実施例を参照して次に記載されることになる。
特に明記しない限り、実施例に記載される実験および方法は、当業者に周知であり、様々な参照文献に記載されている従来の方法に従って基本的に実行される。実施例においていかなる特定の条件も指示されない場合、それは従来の条件または製造業者によって推奨される条件に従って実施されるものとする。製造業者を示すことなく使用される試薬またはデバイスは、全て商業的に購入され得る従来の製品である。当業者は、実施例は本発明を例示するものであり、本発明によって請求される保護の範囲を限定するものではないことを知っている。本明細書において言及される刊行物および他の参照文献の全ては、その全体を参照により本明細書に組み込む。
実験材料および方法
Figure 2022513693000002
以下の実施例における抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体の元の抗体は、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１７／１４８４２４に開示されており、配列番号９に示す重鎖および配列番号１０に示す軽鎖を有する。
試験方法
（１）タンパク質濃度
サンプル中のタンパク質濃度は、サンプル約３０μＬを採取し、キュベットに入れ、その後Ｓｏｌｏ－ＶＰＥ可変光路紫外線分光光度計を使用して紫外線吸光度を測定することによって決定される。
（２）Ｆｌｏｗｃａｍ
サンプル中の粒子の数は、Ｆｌｏｗｃａｍ ＧＷＦ－８ＪＤを使用して決定される。サンプル約１ｍＬを、ピペットを使用して採取し、サンプルを含有するチップをサンプル口に入れて、サンプル中の不溶性粒子≧１０μｍおよび≧２５μｍの数を決定する。
（３）浸透圧
サンプル２５μＬを採取し、サンプル管に入れ、８１９Ｍ凝固点浸透圧計（Ｌｏｅｓｅｒ）のプローブ下に次いで置いてサンプルの浸透圧を測定する。
（４）サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）
室温に保たれたカラム温度でＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラムを使用するＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５ ＨＰＬＣにおいて、処理したサンプルを注入し、移動相に約２０分間溶出させる。サンプル中の大小の分子の分布は、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定される。サンプル曲線は、２８０ｎｍの紫外線吸収に基づいて得られ、総面積の相対的ピーク領域パーセンテージが、結果として報告される。
（５）イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ－ＨＰＬＣ）
３０℃に保ったカラム温度でＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ－１０カラムを使用するＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５ ＨＰＬＣにおいて、処理したサンプルを注入し、移動相に溶出させる。サンプル中の異なる荷電イオン成分の分布は、イオン交換クロマトグラフィーによって決定される。サンプル曲線は、２８０ｎｍの紫外線吸収に基づいて得られ、総面積の相対的ピーク領域パーセンテージが、結果として報告される。
（６）キャピラリー電気泳動法（ＣＥ－ＳＤＳ）
サンプルを処理した後、組換えモノクローナル抗体産物の純度を、ドデシル硫酸ナトリウムキャピラリー電気泳動（ＣＥ－ＳＤＳ）紫外線試験方法を使用して、非還元（ＮＲ）条件下で分子量に基づいて定量的に決定する。
（７）相対的結合活性（％）
サンプルのＥＣ５０（半数効果濃度）を、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を確立することによって試験する。サンプルおよび参照のＥＣ５０を比較することにより、サンプルの相対的結合活性が算出される。本方法の検出偏差が±２０％であるため、標準は、７０～１３０％になるように最初に決定される。
実施例１
処方１：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭクエン酸－クエン酸ナトリウム、ｐＨ５．２。
処方２：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭクエン酸－クエン酸ナトリウム、ｐＨ５．６。
処方３：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭクエン酸－クエン酸ナトリウム、ｐＨ６．０。
処方４：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭクエン酸－クエン酸ナトリウム、ｐＨ６．４。
処方５：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭクエン酸－クエン酸ナトリウム、ｐＨ６．８。
処方１～５の抗体製剤の調製方法は、以下の通りである：
１．緩衝液調製：１００ｍＭ塩化ナトリウムおよび２０ｍＭクエン酸を注射用水に添加し、水酸化ナトリウムを用いて上記処方において所望のｐＨ値に調整した。
２．上記の緩衝液中での限外濾過および液体交換によって抗体保存溶液（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｂｏｔａｉ Ｂｉｏ－Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、Ｂａｔｃｈ Ｎｏ．１）を透析し、抗体濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。
３．調製したサンプルを、層流下で細孔径０．２２μｍのフィルターによる濾過によって無菌化し、ストッパーおよびキャップでその後密閉されるバイアルに充填して、サンプルを得た。
モノクローナル抗体の安定性に対する製剤のｐＨ値による効果が、ＤＳＦ方法によって調査された。結果は、異なるｐＨ値を有するサンプルのＴｍ値が、全て６５℃より高いことを示し、ｐＨ５．６～６．８の範囲のｐＨ値は、タンパク質の熱安定性に対して有意な効果を有さないことを示した（表３）。サンプルを、加速実験のために４０℃に３日間置いた。ＳＥＣ－ＨＰＬＣ結果は、モノマーが９９．０％以上であり有意な減少はなく、いかなるオリゴマーも検出されず、高ポリマーは０．２０％未満で有意な増大がなかったことを示した。サンプルの安定性は、良好であった（表４）。
Figure 2022513693000003
Figure 2022513693000004
実施例２
処方６：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。
処方６の抗体製剤１００ｍＬを、以下の調製方法で調製した：
１．緩衝液調製：１４０ｍＭ塩化ナトリウムおよび２０ｍＭヒスチジンを注射用水に添加し、塩酸を用いてｐＨ５．８に調整した。
２．上記の緩衝液中での限外濾過および液体交換によって抗体保存溶液（バッチＮｏ．１）を透析し、抗体濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整し、適当な量のポリソルベート８０保存溶液を添加した。
３．調製したサンプルを、層流下で細孔径０．２２μｍのフィルターにより無菌化し、ろ過し、ストッパーおよびキャップでその後密閉されるバイアルに充填して、サンプルを得た。
処方６のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果をそれぞれ表５～９に示す。
実施例３
処方７：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．０。
緩衝液のｐＨを５．０に調整し、調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方７のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果をそれぞれ表５～９に示す。
実施例４
処方８：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ７．０。
緩衝液のｐＨを７．０に調整し、調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方８のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果をそれぞれ表５～９に示す。
実施例５
処方９：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン酢酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。
１４０ｍＭ塩化ナトリウムおよび２０ｍＭヒスチジンを注射用水に添加し、ｐＨを酢酸で５．８に調整した。調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方９のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果をそれぞれ表５～９に示す。
実施例６
処方１０：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭ酢酸－酢酸ナトリウム、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。
１４０ｍＭ塩化ナトリウムおよび２０ｍＭ酢酸ナトリウムを注射用水に添加し、ｐＨを酢酸で５．８に調整した。調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方１０のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果をそれぞれ表５～９に示す。
実施例７
処方１１：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤＬ－１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭクエン酸－クエン酸ナトリウム、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。
１４０ｍＭ塩化ナトリウムおよび２０ｍＭクエン酸ナトリウムを注射用水に添加し、ｐＨをクエン酸で５．８に調整した。調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方１１のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果をそれぞれ表５～９に示す。
実施例８
処方１２：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．８。
処方８において、ポリソルベート８０をポリソルベート２０で置き換え、調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方１２のサンプルの４０℃で２８日間の安定性を調査し、試験結果の一部をそれぞれ表７～９に示す。
実施例９
４０℃に２８日間の条件に置いた上述の実施例２～８のサンプルの安定性を試験した。
９．１浸透圧の試験
実施例２～７の浸透圧の試験結果を以下の表に示す。結果は、４０℃で２８日間の条件に置くと、実施例２～７のサンプルの浸透圧は、良好な安定性で２８０～３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲で安定であり得ることを示した。
Figure 2022513693000005
９．２不溶性粒子の試験
実施例２～７のサンプルの不溶性粒子をＦｌｏｗｃａｍによって試験し、結果を以下の表に示す。結果は、各処方のサンプルにおいて≧１０μｍの粒子数が、１０００個未満であり、≧２５μｍの粒子数が、２００個未満であったことを示し、４０℃で２８日間置いた後に処方６～１１には明らかな凝集が存在せず、このことは、医薬使用の要件を満たしていることを示す。
Figure 2022513693000006
９．３サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）による試験
実施例２～８のサンプル中のモノマー含有量を、サイズ排除クロマトグラフィーによって試験し、結果を以下の表に示す。結果は、処方６～１２のサンプルのモノマー含有量が、全て９５％を超えており、４０℃で２８日間置いた後も安定なままであることを示した。
Figure 2022513693000007
９．４イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ－ＨＰＬＣ）による試験
実施例２～８のサンプルの主ピークの含有量を、イオン交換クロマトグラフィーによって試験し、結果を以下の表に示す。結果は、４０℃で２８日間置いた処方６～１２の主ピークの含有量が、安定なままであることを示し、それは品質要件を満たしている。
Figure 2022513693000008
９．５キャピラリー電気泳動法（ＣＥ－ＳＤＳ）による試験
実施例２～８のサンプルの主ピークの純度を、キャピラリー電気泳動法によって試験し、結果を以下の表に示す。結果は、４０℃で２８日間置いた後、処方６～１２のサンプルの主ピークの純度は高く、含有量は安定なままであったことを示し、それは品質要件を満たしている。
Figure 2022513693000009
実施例１０
処方６：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。
処方６の抗体調製を、以下の調製方法で１０Ｌに拡大した：
１．限外濾過緩衝液の調製：塩化ナトリウムおよびヒスチジンを注射用水に添加し、ｐＨ値を塩酸で５．８に調整して、１４０ｍＭ塩化ナトリウムおよび２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩を含有する溶液を調製した。
２．抗体保存溶液（バッチ番号２）を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ限外濾過システムを使用し、負荷に応じて膜パックの適当な数を選択することによってＭｉｌｌｉｐｏｒｅ限外濾過膜パックを使用して限外濾過し、液体を交換した。タンパク質を、上記の緩衝液中に透析し、抗体濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整し、適当な量のポリソルベート８０を添加した。
３．調製したサンプルを、無菌化し、層流条件下で濾過した。濾過を、Ｍｉｌｌｉｐａｋシリーズ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の０．２２μｍフィルターを使用して実行した。必要に応じて、前濾過膜Ｏｐｔｉｃａｐフィルターを無菌化フィルターの前に直列に接続して、フィルター能力を増大させることができる。無菌環境（完全無菌ベンチ）において、無菌化フィルターをシリカゲル管で蠕動ポンプに接続し、続いて細孔径０．２２μｍのフィルターにより無菌化濾過した。フィルター処理したサンプル溶液を採集し、バイアルに別々に充填し、次いでストッパーおよびキャップでその後密閉してサンプルを得た。
５℃±３℃における１２カ月間の安定性の長期研究を実施した。調査した項目は、タンパク質濃度、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＣＥ－ＳＤＳおよびＩＥＣ－ＨＰＬＣであり、結果を表１０に示す。結果は、この処方の抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体液体製剤を、規模拡大することができ、規模拡大生産後も小規模製剤と同じ品質をなお達成し得ることを示した。抗体濃度は安定しており、純度は高いままであり、安定性は優れていた。抗体は、５℃±３℃の温度下で少なくとも１２カ月間安定して貯蔵され得る。
Figure 2022513693000010
加えて、４８時間の凍結融解安定性研究を、処方６に対して－２０℃で行った。調査した項目は、ＯＤ４０５、ＳＥＣ－ＨＰＬＣおよびＩＥＣ－ＨＰＬＣであった。結果を、表１１に示す。結果は、この処方の抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体液体製剤が、４サイクルの凍結および融解の間良好な安定性を有し、貯蔵および輸送の間の製剤の厳しい条件を許容できることを示した。
Figure 2022513693000011
同じ処方を含む製剤の別のバッチの抗体保存溶液（バッチ番号３）を、この例で上述した同じ方法を使用して調製した。５±３℃における長期安定性研究および２５±２℃における加速安定性研究を、処方６に対して実施した。調査した項目は、外観、タンパク質濃度、ｐＨ、浸透圧、不溶性粒子、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＣＥ－ＳＤＳ、ＩＥＣ－ＨＰＬＣおよび結合活性であった。結果は以下の通りである：
Figure 2022513693000012
処方６を、３６カ月間の長い間５℃に置いた。外観は澄んだ透明であり、タンパク質含有量、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳ、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＩＥＣ－ＨＰＬＣならびに相対的結合活性は、有意に変化せず、良好な安定性を示した。
Figure 2022513693000013
処方６を、２５±２℃で６カ月間の加速条件下に置いた。外観は、澄んだ透明であった。タンパク質含有量、ｐＨ、浸透圧および相対的結合活性に有意な変化はなかった。還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳ、ＳＥＣ－ＨＰＬＣならびにＩＥＣ－ＨＰＬＣに関する純度はわずかに低下し、タンパク質の安定性は良好であり、それは品質要件を満たしている。
実施例１１
処方１６：６０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、質量対容量比０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ５．７。緩衝液中の抗体濃度は６０ｍｇ／ｍＬであり、調製方法の残りは実施例２と同じであった。
４０℃における安定性の試験結果を、表１４に示す。処方１６のサンプルの外観は、僅かに乳白色の澄んだ透明の液体であり；４０℃で経時的に、ＯＤ４０５が安定であったことは、処方が安定であることを示した。
Figure 2022513693000014
実施例１２
処方１７：６０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２質量／容量％ポリソルベート８０、ｐＨ５．８；調製方法は、実施例２と同じであった。
処方１８：９０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２質量／容量％ポリソルベート８０、ｐＨ５．８；調製方法は、実施例２と同じであった。
処方１９：１２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２質量／容量％ポリソルベート８０、ｐＨ５．８；調製方法は、実施例２と同じであった。
処方６、処方１７、処方１８および処方１９の粘度ならびに異なる温度条件における粘度の変化を、それぞれ調査した。結果を、表１５に示す。処方６の粘度は、低濃度条件下で低く、濃度が増大するにつれて、処方１７、１８および１９の粘度は徐々に増大した。処方６および処方１７を５℃に６カ月間置いたとき、粘度は、開始時と比較して有意に変化せず；処方１８および処方１９を５℃ならびに２５℃に３カ月間置いたとき、開始時と比較して粘度に有意な変化はなかった。高濃度製剤の粘度は通常高く、本出願の製剤の粘度は、制御可能で、高濃度で安定であり、品質要件を満たしている。
Figure 2022513693000015
実施例１３
４０℃、２５℃および５℃の振盪下における処方１８ならびに処方１９の安定性を、それぞれ調査した。結果を、表１６に示す。１０００ｒｐｍで２時間連続的に振盪する条件下で、処方１８および処方１９に対して試験した項目は、有意に変化せず、安定性は良好であった。５℃で２カ月間の条件下に置いた場合、処方１９は、試験した物理化学的項目が、良好な安定性で実質的に変化しないままであった。このことは、処方１９の完成した製剤は、５±３℃の条件下に少なくとも２カ月間置かれ得ることを示した。２５℃で２カ月間の加速条件に置くと、処方１８および処方１９の主なＩＥＣピークは僅かに減少し、試験した項目の残りは実質的に変化しなかった。このことは、処方１８および処方１９の完成した製剤が、２５±２℃の条件下で少なくとも２カ月間置かれ得ることを示す。４０℃に１３日間置いた場合、処方１８および処方１９は、ＩＥＣの主ピークおよび非還元ＣＥ－ＳＤＳの主ピークに僅かな減少があり、試験した項目の残りは有意に変化せず、品質要件を満たしている。このことは、処方１８および処方１９の完成した製剤が、４０℃の条件下に少なくとも１３日間置かれ得ることを示す。本出願の製剤は、安定性、粘度、浸透圧および混濁の問題を解決し、そのことは、薬物および臨床薬物の長期貯蔵に有益である。
Figure 2022513693000016
比較例１
処方１３：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭショ糖、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。緩衝液中の１４０ｍＭ塩化ナトリウムを、１４０ｍＭショ糖で置き換え、調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方１４：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１０５ｍＭショ糖、３５ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。緩衝液中の１４０ｍＭ塩化ナトリウムを、１０５ｍＭショ糖および３５ｍＭ塩化ナトリウムで置き換え、調製方法の残りは、実施例２と同じである。
処方１５：２０ｍｇ／ｍＬ抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、７０ｍＭショ糖、７０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８。緩衝液中の１４０ｍＭ塩化ナトリウムを、７０ｍＭ塩化ナトリウムおよび７０ｍＭショ糖で置き換え、調製方法の残りは、実施例２と同じである。
検出後、処方１３～１５の浸透圧は、それぞれ１９９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２３２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇおよび２５８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、それらは全て正常ヒト血漿より低かった。抗体製剤は低張溶液であり、そのため静脈内投与は溶血の危険性が有り、臨床薬の必要性を満たさない。
全ての処方および本発明の例に関係するそれぞれの成分の概要を、表１７に示す。
Figure 2022513693000017
第１に、Ｔｍ値アッセイおよび４０℃の条件下での安定性アッセイの実験を、処方１～５の抗体製剤において実行した。結果は、本発明の処方１～５の抗体製剤の安定性が良好であることを示し、また、ｐＨ値が５．６～６．８の範囲にある場合に本発明のＰＤ－Ｌ１抗体の安定性が良好であることを示す。
その後、処方６～１２の抗体製剤を、４０℃２８日間の条件下で浸透圧測定、不溶性粒子モニタリング、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出、ＩＥＣ－ＨＰＬＣ検出およびＣＥ－ＳＤＳ検出に供した。結果は、本発明の処方６～１２の抗体製剤の安定性が、明らかな凝集がなく良好であることを示し、それは医薬使用の要件を全て満たしている。加えて、結果は、本発明の抗体の安定性は、ｐＨが５．８である場合に最良であり、処方中の緩衝剤対がヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩である場合に、安定性が他の緩衝剤対より相対的に良好であることを示した。
従って、本発明者らは、比較的より良好な効果がある処方６の抗体製剤に対して更なる試験および分析を行った。特に、５℃±３℃で１２カ月間の長期安定性および５℃で３６カ月間の貯蔵の長期安定性を分析し、タンパク質濃度、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＣＥ－ＳＤＳ、ＩＥＣ－ＨＰＬＣ、結合活性、等をそれぞれ試験し；更に、－２０℃で４８時間の凍結融解安定性を分析し、ＯＤ４０５、ＳＥＣ－ＨＰＬＣおよびＩＥＣ－ＨＰＬＣをそれぞれ試験した。結果は、処方６の抗体製剤が、５℃±３℃で少なくとも１２カ月間安定して貯蔵され得、規模拡大生産後も小規模製剤と同じ製品品質をなお達成し得ることを示した。凍結および融解を４サイクル繰り返した後に、安定性は良好であり、それは、貯蔵および輸送の間の製剤の厳しい条件を許容できる。加えて、５℃で３６カ月間の長期貯蔵後、外観は、澄んだ透明であり、タンパク質含有量、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳ、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＩＥＣ－ＨＰＬＣならびに相対的結合活性において有意な変化はなく、安定性は良好である。
更に、本発明者らは、高抗体濃度の抗体製剤－処方１６～１９を試し、ＰＤ－Ｌ１抗体濃度が、それぞれ６０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬおよび１２０ｍｇ／ｍＬである場合の抗体製剤の安定性を試験した。結果は、４０℃の条件下で、処方１６の抗体製剤の外観は、僅かに乳白色の澄んだ透明の液体であり；ＯＤ４０５は安定であり；異なる温度条件下で、処方１７～１９の抗体製剤の粘度は、経時的に有意に変化せず；処方１８および１９の抗体製剤は、１０００ｒｐｍで２時間の連続した振盪後に良好な安定性を有し、５℃および２５℃で２カ月間ならびに４０℃で１３日間貯蔵され得ることを示した。従って、本発明において、高濃度の抗体を含む抗体製剤は、安定性、粘度、浸透圧および混濁の問題を解決することができ、そのことは、薬物および臨床薬の長期貯蔵に有益である。
加えて、本発明者らは、抗体製剤－処方１３～１５中のＮａＣｌの濃度を試験した（比較例）。結果は、ＮａＣｌ濃度が０ｍＭ、３５ｍＭおよび７０ｍＭであった場合に、浸透圧が、それぞれ１９９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２３２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇおよび２５８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、それらは全て正常ヒト血漿より低かったことを示した。それは、静脈内投与した場合に溶血の危険性を有することから、臨床薬の必要性を満たさない。
本発明の特定の実施形態について詳述してきたが、当業者は、公開された全ての教示により、細部に様々な修正および変更を行うことができ、これら改変が本発明の保護範囲内であることを理解しよう。本発明の全ては、添付の特許請求の範囲およびそのあらゆる等価物によって提供される。

Claims (17)

  1. （１）配列番号１～３にそれぞれ示す重鎖ＣＤＲおよび配列番号４～６にそれぞれ示す軽鎖ＣＤＲを含む、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－Ｌ１抗体；
    （２）約５ｍＭ～約４０ｍＭの濃度の緩衝剤；
    （３）約８０ｍＭ～約１６０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム
    を含む液体製剤であって；
    前記液体製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有し；前記液体製剤が、添加された糖および／または糖アルコールを含まず；
    前記液体製剤が、ヒト血液と同程度の浸透圧を有する、
    液体製剤。
  2. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号７に示す重鎖可変領域および配列番号８に示す軽鎖可変領域を有し；
    好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号９に示す重鎖および配列番号１０に示す軽鎖を有する、
    請求項１に記載の液体製剤。
  3. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記濃度が、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、または約８０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬであり；
    好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記濃度が、約２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬまたは約１２０ｍｇ／ｍＬである、
    請求項１または２に記載の液体製剤。
  4. 前記液体製剤が、ショ糖、グルコース、トレハロース、マンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される糖ならびに／または糖アルコールを含有しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  5. 前記塩化ナトリウムの前記濃度が、約１００ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約１５５ｍＭであり；
    好ましくは、前記塩化ナトリウムの前記濃度が、約１４０ｍＭである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  6. 前記緩衝剤が：クエン酸－クエン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤または酢酸－酢酸塩緩衝剤から選択され；前記ヒスチジン緩衝剤中で前記ヒスチジンが、単独でまたはヒスチジン塩酸塩もしくはヒスチジン酢酸塩の形態で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体製剤
  7. 前記緩衝液の前記濃度が、約１０ｍＭ～約２０ｍＭである、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体製剤。
  8. 前記液体製剤が、約５．２～約７．０のｐＨを有し；
    好ましくは、前記液体製剤が、約５．６～約６．８のｐＨを有し；
    好ましくは、前記液体製剤が、約５．６～約６．０のｐＨを有し；好ましくは、前記液体製剤が、５．８±０．１のｐＨを有する、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の液体製剤。
  9. ヒト血液と同程度の前記浸透圧が、約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度圧を有し；
    好ましくは、前記液体製剤が、約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の液体製剤。
  10. 前記液体製剤が、界面活性剤を更に含み；前記界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０またはポロキサマー１８８であり；
    前記界面活性剤の濃度が、約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０２％ｗ／ｖであり；
    好ましくは、前記界面活性剤が、約０．０２％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０である、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の液体製剤。
  11. 前記液体製剤の前記組成物が：
    （ａ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｂ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．０；
    （ｃ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン酢酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｄ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭの酢酸－酢酸ナトリウム、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｅ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤＬ－１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのクエン酸－クエン酸ナトリウム、質量対容量比０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｆ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、質量対容量比０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．８；
    （ｇ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、質量対容量比０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ５．７；
    （ｈ）６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｉ）９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｊ）１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ５．８；
    （ｋ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、１００ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのクエン酸－クエン酸ナトリウム、ｐＨ５．６；および
    （ｌ）２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体、２０ｍＭのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０、ｐＨ７．０；
    からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体製剤を充填した容器を含む製品。
  13. 前記容器が、ガラスバイアル、金属合金容器または予め充填されている注射器であることを特徴とする、請求項１２に記載の製品。
  14. （ａ）腫瘍または貧血の予防および／または処置；
    （ｂ）腫瘍または貧血のアジュバント処置；
    （ｃ）腫瘍または貧血の診断；
    （ｄ）（ａ）～（ｃ）の任意の組合せ
    のための医薬品の製造における請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体製剤または請求項１２に記載の製品の使用。
  15. 前記医薬品が、追加の薬学的に活性な薬剤と、別々に、組み合わせて、同時に、または順次投与され；前記追加の薬学的に活性な薬剤が、化学療法薬である、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記腫瘍が、乳がん、非小細胞肺がんおよび肺扁平上皮がんなどの肺がん、肝臓がん、胃がん、大腸がんまたは直腸がんなどの腸がん、食道がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、前立腺がん、膀胱がん、膵臓がん、メルケル細胞がん、胆管がん、上咽頭がん、頭頸部扁平上皮がん、神経膠腫、黒色腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
  17. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり；より好ましくは、前記非ホジキンリンパ腫が、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫のうちの１つまたは複数である、請求項１６に記載の使用。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023011502A1 (zh) * 2021-08-02 2023-02-09 甘李药业股份有限公司 含有抗il-4r抗体的稳定制剂
AU2022348783A1 (en) * 2021-09-18 2024-10-03 Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co., Ltd. Composition comprising pd-l1 antigen-binding fragment and use thereof
CN114984207B (zh) * 2022-05-09 2024-01-26 浙江特瑞思药业股份有限公司 一种抗pd-1纳米抗体制剂
CN118370814A (zh) * 2023-01-20 2024-07-23 上海莱士血液制品股份有限公司 一种抗aPC单克隆抗体的制剂及其应用
CN116773813B (zh) * 2023-06-20 2024-01-30 北京健平金星生物医药有限公司 一种vegfr1检测试剂盒的制备及应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533335A (ja) * 2013-09-27 2016-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄｌ１抗体製剤
WO2017097407A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Merck Patent Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation comprising anti-pd-1 antibody avelumab
WO2018156367A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Kindred Biosciences, Inc. Anti-il31 antibodies for veterinary use
WO2018162446A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Merck Patent Gmbh Aqueous anti-pd-l1 antibody formulation
JP2018526974A (ja) * 2016-03-04 2018-09-20 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐｄｌ−１抗体、その医薬組成物及びその使用
WO2018191414A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Stable anti-osmr antibody formulation
WO2018204374A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JP2020520939A (ja) * 2017-05-16 2020-07-16 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｐｄ−ｌ１抗体医薬組成物およびその使用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5290489B2 (ja) * 2001-11-08 2013-09-18 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｉｇｇ抗体の安定な液体医薬製剤
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
UA88294C2 (ru) * 2004-03-24 2009-10-12 Фейсит Биотек Корпорейшен ПРИМЕНЕНИЕ АНТИ-α5β1 АНТИТЕЛ ДЛЯ УГНЕТЕНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ РАКОВЫХ КЛЕТОК
JP2009507838A (ja) * 2005-09-12 2009-02-26 ノビミューン エスアー 抗ｃｄ３抗体製剤
HUE031290T2 (hu) * 2012-03-07 2017-06-28 Lilly Co Eli IL-17 antitest készítmény
WO2015071348A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 Formycon Ag Pharmaceutical composition of an anti-vegf antibody
CN104666242B (zh) * 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
TWI694836B (zh) * 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
MA41899A (fr) * 2015-04-07 2018-02-13 Shire Human Genetic Therapies Anticorps anti-flt-1 pour traiter la dystrophie musculaire de duchenne
CN107198773A (zh) * 2017-06-08 2017-09-26 上海药明生物技术有限公司 重组抗pd‑l1全人单克隆抗体的液体制剂
CN109966487B (zh) * 2017-12-28 2023-08-25 上海复宏汉霖生物制药有限公司 一种包含抗pd-l1单克隆抗体的药物配制剂
FI3830120T3 (fi) * 2018-07-31 2023-06-13 Pieris Pharmaceuticals Gmbh CD137:lle ja PD-L1:lle spesifinen uusi fuusioproteiini
CN109498565B (zh) * 2018-12-27 2021-06-29 兴盟生物医药(苏州)有限公司 一种稳定的抗pd-1抗体制剂及其用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533335A (ja) * 2013-09-27 2016-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄｌ１抗体製剤
WO2017097407A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Merck Patent Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation comprising anti-pd-1 antibody avelumab
JP2018526974A (ja) * 2016-03-04 2018-09-20 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐｄｌ−１抗体、その医薬組成物及びその使用
WO2018156367A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Kindred Biosciences, Inc. Anti-il31 antibodies for veterinary use
WO2018162446A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Merck Patent Gmbh Aqueous anti-pd-l1 antibody formulation
WO2018191414A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Stable anti-osmr antibody formulation
WO2018204374A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JP2020520939A (ja) * 2017-05-16 2020-07-16 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｐｄ−ｌ１抗体医薬組成物およびその使用

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