JP2009507838A - 抗ｃｄ３抗体製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗ＣＤ３抗体の治療用、診断用及び／又は予防用の製剤及び投与量、並びにこのような製剤及び投与量を使用する方法に関する。本発明の１つの実施形態において、ａ．３．０〜６．２の範囲で有効となるｐＨ緩衝剤；ｂ．塩；ｃ．界面活性剤；及びｄ．薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体で本質的に構成される抗ＣＤ３抗体の医薬品製剤が、提供される。本発明の１つの実施形態において、上記塩は、塩化ナトリウムである。本発明の１つの実施形態において、上記界面活性剤は、イオン、陰イオン、又は両性イオン界面活性剤である。

Description

（発明の分野）
本発明は、抗ＣＤ３抗体の製剤及び投与量、並びにこれらを使用する方法に関する。

（発明の背景）
Ｔ細胞受容体複合体のＣＤ３イプシロンシグナル分子に対する抗体は、免疫抑制剤として、及び自己免疫疾患の処置において有用であることがわかっている。従って、抗ＣＤ３抗体を調製する改善された方法、即ち、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ３抗体を含む医薬品製剤を精製する方法は有用であると考えられる。

（発明の要旨）
本発明は、ＣＤ３を特異的に標的とするモノクローナル抗体の製剤及び投与量を提供する。本発明は又、抗ＣＤ３モノクローナル抗体を製造する方法、及び抗ＣＤ３抗体を精製する方法も提供する。

本明細書に記載の抗ＣＤ３抗体の医薬品製剤は、３．０〜６．２の範囲で有効となるｐＨ緩衝剤；塩；界面活性剤；及び薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体を含む。

塩は、例えば塩化ナトリウムであり；界面活性剤は、例えばイオン、陰イオン又は両性イオン界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）等のイオン界面活性剤である。ｐＨ緩衝剤は、例えば酢酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、ｐＨ緩衝剤は、クエン酸ナトリウム／クエン酸、及び酢酸ナトリウム／酢酸から選択される。

ｐＨ緩衝剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲で有効である。本明細書に記載の製剤で使用されるｐＨ緩衝剤は、５．０〜６．０の範囲のｐＨを提供する。例えば、ｐＨ緩衝剤は、５．２〜５．８の範囲のｐＨを提供する。幾つかの実施形態において、ｐＨ緩衝剤は、５．４〜５．６の範囲のｐＨを提供する。例えば、ｐＨ緩衝剤は、約５．５のｐＨを提供する。

本明細書に記載の製剤では、塩は１００ｍＭ〜１４０ｍＭの範囲で存在する。界面活性剤は０．０２重量／容積％である。薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される。幾つかの実施形態において、薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される。例えば、薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される。

本明細書に記載の抗ＣＤ３抗体製剤では、抗ＣＤ３抗体は、例えば２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、１５Ｃ３、オルソクローンＯＫＴ３、ヒトＯＫＴ３γ１（ＨＯＫＴ３γ１）、又はＣｈＡｇｌｙＣＤ３である。

本明細書で示される抗ＣＤ３抗体の医薬品製剤は、３．０〜６．２の範囲で有効となる酢酸ナトリウムを含むｐＨ緩衝剤；塩化ナトリウム；ポリソルベートを含む界面活性剤；及び薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体を含む。ポリソルベートは、例えばポリソルベート８０である。ｐＨ緩衝剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲で有効となる。本明細書に記載の製剤で使用されるｐＨ緩衝剤は、５．０〜６．０の範囲のｐＨを提供する。例えば、ｐＨ緩衝剤は、５．２〜５．８の範囲のｐＨを提供する。幾つかの実施形態において、ｐＨ緩衝剤は、５．４〜５．６の間の範囲のｐＨを提供する。例えば、ｐＨ緩衝剤は、約５．５のｐＨを提供する。

本明細書に記載の医薬品製剤では、塩は、１００ｍＭ〜１４０ｍＭの範囲で存在する。界面活性剤は０．０２重量／容積％である。薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される。幾つかの実施形態において、薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される。例えば、薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される。抗ＣＤ３抗体は、例えば２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、１５Ｃ３、オルソクローンＯＫＴ３、ヒトＯＫＴ３γ１（ＨＯＫＴ３γ１）、又はＣｈＡｇｌｙＣＤ３である。

本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤の一実施形態において、医薬品製剤は、１回の有効投与量あたり０．５〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体、１〜３ｍｇの酢酸ナトリウム、５〜９ｍｇの塩化ナトリウム、及び０．１〜０．３マイクログラムのポリソルベート８０を含み、製剤は水で１．０ｍＬに調整される。例えば、医薬品製剤は、酢酸ナトリウム２．０５ｍｇ、塩化ナトリウム７．３１ｍｇ、及びポリソルベート８０ ０．２１６マイクログラムを含む。医薬品製剤のｐＨは、例えば５．５である。

又、本明細書には、１回の投与量あたり０．０５〜１０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を１日１回５日にわたり提供するように配合された有効量のＣＤ３抗体を、処置を必要とする対象に投与することによって、対象における自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置する方法も示される。例えば、有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を１日１回５日にわたり提供するように配合される。好ましくは、有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回の投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を１日１回５日にわたり提供するように配合される。本明細書に記載の方法において、抗ＣＤ３抗体製剤は、静脈内に投与される。例えば、製剤は、連続静脈注射により投与される。

又、本明細書には、移植後又は移植と同時に対象に有効量の抗ＣＤ３抗体を投与し、その後ＴＣＲ−ＣＤ３が５０％以上飽和するまで投与量を毎日増やし、その後５日間毎日の投与を続けるが、全処置期間は８日を超えないように投与することによって、対象における移植拒絶反応を処置又は予防する方法も示される。本明細書に記載の方法において、抗ＣＤ３抗体製剤は、静脈内に投与される。例えば、製剤は、連続静脈注射により投与される。好ましくは、有効量の抗ＣＤ３抗体により、サイトカイン放出レベルが、ＷＨＯの毒性評価基準で３未満になる。

本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

モノクローナル抗体の例には、本明細書に示される２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、及び１５Ｃ３、並びにオルソクローンＯＫＴ３、ヒトＯＫＴ３γ１（ＨＯＫＴ３γ１）、及びＣｈＡｇｌｙＣＤ３が含まれる。好ましくは、モノクローナル抗体は、２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、又は１５Ｃ３と同じエピトープを結合する抗体である。又、好ましくは、抗体は、完全ヒト抗体（「ｈｕＣＤ３抗体」）である。抗ＣＤ３抗体は、以下の特性の１つ以上を有する：即ち、抗体は、ＣＤ３陽性（ＣＤ３＋）細胞には結合するが、ＣＤ３陰性（ＣＤ３−）細胞には結合しない；抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３又はＴ細胞受容体（ＴｃＲ）の細胞表面発現レベル又は活性の変更（例えば、低減）を伴う抗原変調を誘導する；抗ＣＤ３抗体は、マウス抗ヒトＯＫＴ３モノクローナル抗体のＴリンパ球への結合を阻害する；或いは、抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴ（配列番号５７）を全て又は一部含むＣＤ３のエピトープを結合する。抗ＣＤ３抗体は、マウス抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３と競合してＣＤ３に結合し、抗ＣＤ３抗体へ暴露することにより、ＣＤ２、ＣＤ４又はＣＤ８の細胞表面発現に影響を与えることなくＣＤ３及び／又はＴｃＲを除去又はマスキングする。

マウス抗ヒトＯＫＴ３モノクローナル抗体のＴリンパ球への結合を阻害することは、マウスＯＫＴ３抗体がＴリンパ球細胞表面上でＣＤ３との複合体を形成する能力を低減させることとして定義される。

抗ＣＤ３抗体は、配列番号２、６、１０又は２２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号４、８、１６〜２０、又は２５〜２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、３つの重鎖ＣＤＲは、ＧＹＧＭＨ（配列番号２７）；ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２８）；ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号２９）；ＳＹＧＭＨ（配列番号３３）；ＩＩＷＹＤＧＳＫＫＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）；ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号３５）；及びＡＩＷＹＮＧＲＫＱＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４４）からなる群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３０）；ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３１）；ＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号３２）；ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号３６）；ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３７）；ＱＱＹＧＳＳＰＩＴ（配列番号３８）；ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号３９）；ＹＡＳＳＬＱＳ（配列番号４０）；ＱＱＹＹＳＴＬＴ（配列番号４１）；ＤＡＳＳＬＧＳ（配列番号４２）；ＷＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４３）；ＱＱＲＳＮＷＰＷＴ（配列番号４５）；ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号４６）；及びＱＱＦＮＳＹＰＩＴ（配列番号４７）からなる群から選択される配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲを有する。

本明細書に示される抗ＣＤ３抗体は、以下の特性の少なくとも２つ以上（即ち、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上）を示す：即ち、抗体は、ヒトＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列、又はヒトＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列と相同の核酸配列によりコードされる重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）を含む；抗体は、ヒトＬ６ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列、又はヒトＬ６ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列と相同の核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む；抗体は、ヒトＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列、又はヒトＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列と相同の核酸配列によりコードされるＶ_Ｌを含む；抗体は、アミノ酸配列ＹＧＭＨ（配列番号５８）を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ１領域を含む；抗体は、アミノ酸配列ＤＳＶＫＧ（配列番号５９）を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ２領域を含む；抗体は、アミノ酸配列ＩＷＹＸ_１ＧＸ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５ＹＸ_６ＤＳＶＫＧ（配列番号６０）を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ２領域を含む；抗体は、アミノ酸配列Ｘ_ＡＸ_ＢＧＹＸ_ＣＸ_ＤＦＤＸ_Ｅ（配列番号６１）を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ３領域を含む；抗体は、アミノ酸配列ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号６２）又はアミノ酸配列ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号６３）を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ３領域を含む；抗体は、ＣＤＲ３領域のＣ末端である位置であって、ＣＤＲ３領域の可変領域Ｃ末端内にある位置に、アミノ酸配列ＶＴＶＳＳ（配列番号６４）を含む；抗体は、ＣＤＲ３領域のＣ末端である位置であって、ＣＤＲ３領域の可変領域Ｃ末端内にある位置に、アミノ酸配列ＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６５）を含む；抗体は、ＣＤＲ３領域のＣ末端である位置であって、ＣＤＲ３領域の可変領域Ｃ末端内にある位置に、アミノ酸配列ＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６６）を含む；抗体は、アミノ酸配列ＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴ（配列番号５７）を全て又は一部含むエピトープを結合する；並びに、抗体は、２３４、２３５、２６５若しくは２９７位、又はこれらの組み合わせの位置のアミノ酸残基の重鎖に突然変異を含み、当該抗体の存在下におけるＴ細胞からのサイトカインの放出は、２３４、２３５、２６５若しくは２９７位、又はこれらの組み合わせの位置の重鎖に突然変異を含まない抗体の存在下におけるＴ細胞からのサイトカインの放出に比べて低減される。本明細書に示される重鎖残基の番号は、例えば、内容全体が参考として本明細書で援用される米国特許第５，６２４，８２１号及び第５，６４８，２６０号に示すような、ＥＵインデックスの番号である（Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９８３）を参照）。

抗ＣＤ３抗体はアミノ酸突然変異を含む場合がある。一般的に、突然変異は、定常領域にある。突然変異により、変更したエフェクター機能を有する抗体が得られる。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分等のエフェクター分子に対する抗体の親和性を変更する（即ち、増強又は低減させる）ことによって変更される。例えば、突然変異により、Ｔ細胞からのサイトカインの放出を低減することができる抗体が得られる。例えば、突然変異は、２３４、２３５、２６５若しくは２９７位、又はこれらの組み合わせの位置のアミノ酸残基の重鎖にある。好ましくは、突然変異により、２３４、２３５、２６５若しくは２９７位にアラニン残基が、又は２３５位にグルタミン残基が、或いはこれらの組み合わせが得られる。「サイトカイン」という用語は、細胞表面に発現する細胞外受容体を結合することにより細胞機能を変調させる、当該技術分野で既知の全てのヒトサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−ガンマ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３を含むがこれらに限定されない）を指す。

好ましくは、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて重鎖定常領域を介した１つ以上のサイトカインの放出を防止する、１つ以上の突然変異を含む。

本明細書に示される完全ヒトＣＤ３抗体は、例えば、Ｆｃ領域にＬ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ｅ^２３５突然変異を含み、抗ＣＤ３抗体への暴露時にサイトカインの放出が有意に低減又は除去される。以下の実施例４に記載の通り、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体のＦｃ領域におけるＬ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ｅ^２３５突然変異は、抗ＣＤ３抗体がヒト白血球に暴露すると、サイトカインの放出を低減又は除去するが、以下に記載する突然変異は、有意なサイトカイン放出機能を維持する。例えば、サイトカイン放出の有意な低減は、Ｆｃ領域にＬ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ｅ^２３５突然変異を有する抗ＣＤ３抗体への暴露時におけるサイトカインの放出レベルを、以下に記載する突然変異の１つ以上を有する別の抗ＣＤ３抗体への暴露時におけるサイトカインの放出レベルと比較することによって定義される。Ｆｃ領域のその他の突然変異は、例えば、Ｌ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ａ^２３５、Ｌ^２３５→Ｅ^２３５、Ｎ^２９７→Ａ^２９７、Ｄ^２６５→Ａ^２６５を含む。

或いは、抗ＣＤ３抗体は、核酸残基を生殖細胞系核酸残基と置換する１つ以上の突然変異を含む核酸でコードされる。「生殖細胞系核酸残基」とは、定常又は可変領域をコードする生殖細胞系列遺伝子中に天然に存在する核酸残基を意味する。従って本明細書に示される抗体は、核酸を生殖細胞系核酸残基と置換する１つ以上の突然変異を含む。生殖細胞系抗体遺伝子は、例えば、ＤＰ５０（受入番号：ＩＭＧＴ／ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ：Ｌ０６６１８）、Ｌ６（受入番号：ＩＭＧＴ／ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ：Ｘ０１６６８）、及びＬ４／１８ａ（受入番号：ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ：Ｚ００００６）を含む。

ｈｕＣＤ３抗体の重鎖は、例えばＤＰ５０生殖細胞系遺伝子等の生殖細胞系Ｖ（可変）遺伝子に由来する。ＤＰ５０生殖細胞系遺伝子の核酸配列及びアミノ酸配列は、例えば、以下に示す核酸配列及びアミノ酸配列を含む。

ｈｕＣＤ３抗体は、ヒトＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列によりコードされる重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）を含む。ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列は、例えば図５の配列番号４８に示される。本明細書に示されるｈｕＣＤ３抗体は、ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列と少なくとも８０％相同である核酸配列でコードされるＶ_Ｈ領域を含む。好ましくは、核酸配列は、ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％相同であり、より好ましくは、ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列と少なくとも９８％、９９％相同である。ｈｕＣＤ３抗体のＶ_Ｈ領域は、ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列によりコードされるＶ_Ｈ領域のアミノ酸配列と少なくとも８０％相同である。好ましくは、ｈｕＣＤ３抗体のＶ_Ｈ領域のアミノ酸配列は、ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列によりコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％相同であり、より好ましくは、ＤＰ５０ Ｖ_Ｈ生殖細胞系遺伝子配列によりコードされる配列と少なくとも９８％、９９％相同である。

ｈｕＣＤ３抗体は又、ヒトＬ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列によりコードされる軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）も含む。ヒトＬ６ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列は、例えば図６の配列番号５６で示され、ヒトＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞遺伝子配列は、例えば図７の配列番号５３で示される。或いは、ｈｕＣＤ３抗体は、Ｌ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列の何れかと少なくとも８０％相同である核酸配列によりコードされるＶ_Ｌ領域を含む。好ましくは、核酸配列は、Ｌ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列の何れかと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％相同であり、より好ましくは、Ｌ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列の何れかと少なくとも９８％、９９％相同である。ｈｕＣＤ３抗体のＶ_Ｌ領域は、Ｌ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列の何れかによりコードされるＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列と少なくとも８０％相同である。好ましくは、ｈｕＣＤ３抗体のＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、Ｌ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列の何れかによりコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％相同であり、より好ましくは、Ｌ６又はＬ４／１８ａ Ｖ_Ｌ生殖細胞系遺伝子配列の何れかによりコードされる配列と少なくとも９８％、９９％相同である。

ｈｕＣＤ３抗体は、例えば、ＤＰ５０生殖細胞系由来の、部分的に保存されたアミノ酸配列を有する。例えば、本明細書で使用されるｈｕＣＤ３抗体のＣＤＲ１領域は、少なくとも隣接するアミノ酸配列ＹＧＭＨ（配列番号５８）を有する。

抗ＣＤ３抗体のＣＤＲ２は、例えば、少なくとも隣接するアミノ酸配列ＤＳＶＫＧ（配列番号５９）を有する。例えば、ＣＤＲ２領域は、隣接するアミノ酸配列ＩＷＹＸ_１ＧＸ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５ＹＸ_６ＤＳＶＫＧ（配列番号６０）を含み、配列中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５及びＸ_６は任意のアミノ酸を表す。例えば、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、親水性アミノ酸である。本明細書で使用される幾つかの抗ＣＤ３抗体において、Ｘ_１はアスパラギン又はアスパラギン酸塩であり、Ｘ_２はアルギニン又はセリンであり、Ｘ_３はリジン又はアスパラギンであり、Ｘ_４はリジン又はグルタミンであり、Ｘ_５はアスパラギン酸塩、アスパラギン、又はチロシンであり、及び／又はＸ_６はバリン又はアラニンである。例えば、Ｖ_Ｈ ＣＤＲ２領域は、ＡＩＷＹＮＧＲＫＱＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６９）、ＩＩＷＹＤＧＳＫＫＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７０）、ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号７１）、及びＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

抗ＣＤ３抗体のＣＤＲ３領域は、例えば、少なくとも隣接するアミノ酸配列Ｘ_ＡＸ_ＢＧＹＸ_ＣＸ_ＤＦＤＸ_Ｅ（配列番号６１）を含み、配列中、Ｘ_Ａ、Ｘ_Ｂ、Ｘ_Ｃ、Ｘ_Ｄ及びＸ_Ｅは任意のアミノ酸を表す。本明細書で使用される幾つかの抗ＣＤ３抗体において、Ｘ_Ａ及びＸ_Ｂは中性アミノ酸であり、Ｘ_Ｄは芳香族アミノ酸であり、及び／又はＸ_Ｅは疎水性アミノ酸である。例えば、Ｘ_Ａはグリシン又はグルタミンであり、Ｘ_Ｂはトレオニン又はメチオニンであり、Ｘ_Ｃはアスパラギン又はトリプトファンであり、Ｘ_Ｄはトリプトファン又はヒスチジンであり、及び／又はＸ_Ｅはプロリン又はロイシンである。例えば、ＣＤＲ３領域は、隣接するアミノ酸配列ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号６２）又は隣接するアミノ酸配列ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号６３）の何れかを含む。

抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号７３）を含むフレームワーク２領域（ＦＲＷ２）を含む。本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡ（配列番号７４）を含むフレームワーク３領域（ＦＲＷ３）を含む。

幾つかの抗ＣＤ３抗体は、ＣＤＲ３領域のＣ末端である位置に、隣接するアミノ酸配列ＶＴＶＳＳ（配列番号６４）を含む。例えば、抗体は、ＣＤＲ３領域のＣ末端である位置に、隣接するアミノ酸配列ＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６５）を含む。その他の抗ＣＤ３抗体は、ＣＤＲ３領域のＣ末端である位置に、隣接するアミノ酸配列ＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６６）を含む。配列番号６６のアルギニン残基は、例えば、２８Ｆ１１ ｈｕＣＤ３抗体のＶ_Ｈ配列（配列番号２）及び２３Ｆ１０ ｈｕＣＤ３抗体のＶ_Ｈ配列（配列番号６）に示される。

別の態様において、本発明は、抗ＣＤ３抗体製剤を対象に投与することによって、免疫関連疾患の症状を処置、予防又は軽減する方法を提供する。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、又はＩ型糖尿病に罹患する、又はその素因がある対象に投与される。製剤は、例えば静脈内に投与される。その他の投与経路も企図される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、皮下、経口、非経口、鼻腔内に、筋肉内に、又はこれらの投与経路の何れかの組み合わせで投与される。

別の態様において、本発明は、移植後に０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で抗ＣＤ３抗体を対象に投与し、その後ＴＣＲ−ＣＤ３が５０％以上飽和するまで投与量を毎日増加し、５日間毎日投与するが、全投与期間は８日を超えないように投与することによって、移植拒否反応を処置又は予防する方法を提供する。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、臓器又は組織移植後に腎臓拒絶を処置又は予防するために使用される。本製剤は、予防的に（例えば、急性拒絶エピソードの発症前にエピソードを予防する目的で）投与される、及び／又は移植後に急性拒絶エピソードを処置するために使用される。本製剤は、例えば静脈内に投与される。その他の投与経路も企図される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、皮下に、経口的に、非経口的に、鼻腔内に、筋肉内に、又はこれらの投与経路の何れかの組み合わせで投与される。

本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、抗ＣＤ３抗体製剤の容器あたりの用量が、１〜１０ｍｇ／容器の範囲になるように、バイアル等の適切な容器に保存される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤の容器あたりの用量は、２〜５ｍｇ／容器の範囲である。好ましくは、容器あたりの用量は、３．５〜４．５ｍｇ／容器の範囲であり、例えば、容器あたりの用量は４ｍｇ／容器である。

場合により、対象は更に、抗炎症化合物又は免疫抑制化合物等があるがこれらに限定されない第２の薬剤も投与される。好適な化合物は、メトトレキセート、サイクロスポリンＡ（例えば、サイクロスポリンマイクロエマルジョンを含む）、タクロリムス、コルチコステロイド、スタチン、Ｉ型インターフェロン、レミケード（インフリキシマブ）、エンブレル（エタネルセプト）、及びフミラ（アダリムマブ）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｉ型糖尿病又は成人性潜在型糖尿病（ＬＡＤＡ）の対象には又、例えば、ＧＬＰ−１又はβ細胞静止化合物（即ち、カリウムチャンネル開口薬等のインスリン放出を低減又は阻害する化合物）等の第２の薬品も投与される。

別の態様において、本発明は、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及びハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより抗ＣＤ３抗体を精製する方法を提供する。例えば、アフィニティークロマトグラフィーは、プロテインＡクロマトグラフィーである。イオン交換クロマトグラフィーは、例えば陰イオン交換クロマトグラフィーである。

（詳細な説明）
本発明は、モノクローナル抗体（例えば、ＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）に対して特異的な完全ヒトモノクローナル抗体）の製剤及び投与量を提供する。本明細書に示される完全ヒト抗体はｈｕＣＤ３抗体と呼ばれる。

本明細書に示される製剤は、３．０〜７．０の範囲のｐＨを有する。好ましくは、本製剤は、５．０〜６．０の範囲のｐＨを有し、より好ましくは、本製剤は、５．２〜５．８の範囲のｐＨを有し、、最も好ましくは、本製剤は、５．４〜５．６の範囲のｐＨを有する。例えば、一実施形態において、本製剤は５．５のｐＨを有する。

本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体は、処理されたヒトＣＤ３イプシロンサブユニット（即ち、リーダー配列がないサブユニット）の２７位〜４３位のアミノ酸残基を全て又は一部含むＣＤ３に結合する。ヒトＣＤ３イプシロンサブユニットのアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００７２４；ＡＡＡ５２２９５；Ｐ０７７６６；Ａ３２０６９；ＣＡＡ２７５１６；及びＡＡＨ４９８４７に示される。例えば、抗ＣＤ３抗体は、ＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴ（配列番号５７）のアミノ酸配列を全て又は一部含むＣＤ３エピトープを結合する。このエピトープに結合するｈｕＣＤ３モノクローナル抗体の例には、本明細書に示される２８Ｆ１１抗体がある。２８Ｆ１１抗体は、以下の配列番号１に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変領域（配列番号２）、及び配列番号３に示す核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域（配列番号４）を含む（図１Ａ〜図１Ｄ）。

図１Ｂ及び図１Ｄ、並びに図５及び図６では、Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９１にて定義されるような相補性決定領域（ＣＤＲ）を包含するアミノ酸が、枠で囲んで強調されている（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３（１９８９）；Ｋａｂａｔ，ＥＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＵＳ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｏｆｆｉｃｅ（１９９１）を参照）。２８Ｆ１１抗体の重鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＧＹＧＭＨ（配列番号２７）、ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２８）、及びＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号２９）。２８Ｆ１１抗体の軽鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３０）、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３１）、及びＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号３２）。

図２Ａ〜図２Ｄに示す通り、２３Ｆ１０抗体は、配列番号５の核酸配列によりコードされる重鎖可変領域（配列番号６）、及び配列番号７の核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域（配列番号８）を含む。図２Ｂ及び図２Ｄでは、Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９１にて定義されるＣＤＲを包含するアミノ酸が強調されている。２３Ｆ１０抗体の重鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＧＹＧＭＨ（配列番号２７）、ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２８）、及びＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号２９）。２３Ｆ１０抗体の軽鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３０）、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３１）、及びＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号３２）。

図３Ａ〜図３Ｄに示す通り、２７Ｈ５抗体は、配列番号９の核酸配列でコードされる重鎖可変領域（配列番号１０）、及び配列番号１６〜２０のアミノ酸配列から選択され、配列番号１１〜１５の核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域を含む。図３Ｂ、図３Ｄ、図５、及び図７〜図８では、Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９１にて定義されるＣＤＲを包含するアミノ酸が、枠で囲んで強調されている。２７Ｈ５抗体の重鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＳＹＧＭＨ（配列番号３３）、ＩＩＷＹＤＧＳＫＫＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）、及びＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号３５）。２７Ｈ５抗体の軽鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号３６）；ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３７）；ＱＱＹＧＳＳＰＩＴ（配列番号３８）；ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号３９）；ＹＡＳＳＬＱＳ（配列番号４０）；ＱＱＹＹＳＴＬＴ（配列番号４１）；ＤＡＳＳＬＧＳ（配列番号４２）；及びＷＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４３）。

図４Ａ〜図４Ｄに示す通り、１５Ｃ３抗体は、配列番号２１の核酸配列によりコードされる重鎖可変領域（配列番号２２）、及び配列番号２５〜２６に示されるアミノ酸配列から選択され、配列番号２３〜２４に示される核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域を含む。図４Ｂ、図４Ｄ、及び図５〜図７では、Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９１にて定義されるようなＣＤＲを包含するアミノ酸が、枠で囲んで強調されている。１５Ｃ３抗体の重鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＳＹＧＭＨ（配列番号３３）、ＡＩＷＹＮＧＲＫＱＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４４）、及びＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号３５）。１５Ｃ３抗体の軽鎖ＣＤＲは、以下の配列を有する：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３０）；ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３１）；ＱＱＲＳＮＷＰＷＴ（配列番号４５）；ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号３９）；ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号４６）；ＱＱＦＮＳＹＰＩＴ（配列番号４７）。

本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体は又、配列番号２、６、１０又は２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上同一の重鎖可変アミノ酸配列、及び／又は配列番号４、８、１６〜２０、又は２５〜２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上同一の軽鎖可変アミノ酸を含む。

或いは、モノクローナル抗体は、２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、又は１５Ｃ３と同じエピトープに結合する抗体である。

特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者により通常理解される意味を有するものとする。更に、文脈上特に要求がない限り、単数形は複数形を包含し、複数形は単数形を包含するものとする。一般的に、本明細書に記載される、細胞及び組織培養、分子生物学、並びにタンパク質及びオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド化学及びハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法、並びにこれらの技法は、当該技術分野で周知であり、且つ当該技術分野で通常使用されるものである。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）には、標準的な技法が使用される。酵素反応及び精製法は、製造業者の仕様に基づき実施されるか、当該技術分野で通常実施される通りに実施されるか、又は本明細書に記載の通りに実施される。前記の技法及び手順は一般的に、当該技術分野で周知の従来法に基づき、並びに本明細書を通して引用及び考察される種々の一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載の通りに実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、並びに医学及び薬化学の実験手順に関連して使用される命名法、並びにこれらの実験手順及び技法は、当該技術分野で周知であり、且つ当該技術分野で通常使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬品調製、配合、及び送達、並びに対象の処置には、標準的な技法が使用される。

本開示内容に従って使用される以下の用語は、特に記載がない限り、以下の意味を有するものとして理解されるものとする。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の免疫学的に有効な部分、即ち、抗原を特異的に結合する（抗原と免疫反応する）抗原結合部位を含む分子を指す。このような抗体には、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、Ｆ_ａｂ、Ｆ_ａｂ及びＦ_{（ａｂ’）}フラグメント、並びにＦ_ａｂ発現ライブラリが含まれるが、これらに限定されない。「特異的に結合する」又は「免疫反応する」とは、抗体が所望の抗原の１つ以上の抗原決定基と反応し、その他のポリペプチドとは反応しない（即ち、結合しない）か、或いはその他のポリペプチドと遥かに低い親和性（Ｋ_ｄ＞１０^−６）で結合することを意味する。

基本的な抗体構造単位は、四量体を含むことが知られている。各四量体は、２つの対をなす同一のポリペプチド鎖からなり、各対は１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識を担う約１００〜１１０個又はそれ以上のアミノ酸からなる可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を定義する。ヒト軽鎖は、カッパ及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンに分類され、それぞれ抗体のイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥとして定義する。軽鎖及び重鎖の中では、可変及び定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域で結合され、重鎖が約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅａ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合領域を形成する。

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」（ＭＡｂ）又は「モノクローナル抗体組成物」は、１つの固有の軽鎖遺伝子産物及び１つの固有の重鎖遺伝子産物からなる、抗体分子の唯一の分子種を含む抗体分子の集合を指す。特に、モノクローナル抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、集合の全ての分子で同一である。ＭＡｂｓは、固有の結合親和性という特徴を有する抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる抗原結合部位を含む。

一般的に、ヒトから得られる抗体分子は、ｌｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ及びＩｇＤの何れかのクラスに関連しており、これらは分子中に存在する重鎖の性質が互いに異なる。特定のクラスは、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２等のサブクラスも有する。更にヒトでは、軽鎖がカッパ鎖又はラムダ鎖となる場合もある。

本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン、ｓｃＦｖ、又はＴ細胞受容体に特異的に結合することができる何れかのタンパク質決定基を含む。「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することができる何れかのタンパク質決定基を含む。通常、エピトープ決定基は、アミノ酸又は糖側鎖等の化学的活性を有する表面分子群からなり、通常は特定の３次元構造特性、並びに特定の電荷特性を有する。抗体は、解離定数が１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下である場合に、抗原に特異的に結合すると言われている。

本明細書で使用される「免疫学的結合」及び「免疫学的結合特性」という用語は、免疫グロブリン分子と、免疫グロブリンが特異性を有する抗原との間に生じるタイプの非共有結合の相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強さ又は親和性は、相互作用の解離定数（Ｋ_ｄ）で表現することができ、Ｋ_ｄが小さいほど親和性が大きくなる。選択したポリペプチドの免疫学的結合特性は、当該技術分野で周知の方法を使用して定量化される。このような１つの方法では、抗原結合部位／抗原複合体の形成及び解離の速度を測定することが必要となり、これらの速度は複合体の相手側の濃度、相互作用の親和性、及び両方向の速度に等しく影響を与える幾何学的パラメータにより異なる。従って「オン速度定数」（Ｋ_ｏｎ）及び「オフ速度定数」（Ｋ_ｏｆｆ）は、濃度と、実際の結合及び解離の速度を計算することで決定することができる（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６−８７（１９９３）を参照）。Ｋ_ｏｆｆ／Ｋ_ｏｎの比により、親和性に関連しない全てのパラメータをキャンセルすることができ、この比は解離定数Ｋ_ｄと等しくなる（一般的に、Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ａｍｏｒａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９−４７３を参照）。本発明の抗体は、放射リガンド結合検定、又は当業者に既知の同様の検定等で測定した平衡結合定数（Ｋ_ｄ）が１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下、最も好ましくは１００ｐＭ以下〜約１ｐＭの場合に、ＣＤ３エピトープに特異的に結合すると言われている。

当業者であれば、ヒトモノクローナル抗体が本明細書で使用されるヒトモノクローナル抗体（例えば、モノクローナル抗体２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、又は１５Ｃ３）と同じ特異性を有するかどうかを、前者が後者のＣＤ３抗原ポリペプチドへの結合を妨げるかどうかを確認することにより、不必要な実験を行うことなく測定できることを理解するであろう。本明細書で使用されるヒトモノクローナル抗体による結合が低減することによって示される通り、検査するヒトモノクローナル抗体が本明細書で使用されるヒトモノクローナル抗体と競合する場合、２つのモノクローナル抗体は、同じか又は非常に関連のあるエピトープを結合する。ヒトモノクローナル抗体が本明細書で使用されるヒトモノクローナル抗体と同じ特異性を有するかどうかを決定する別の方法には、本明細書で使用されるヒトモノクローナル抗体を、通常その抗体が反応性を有するＣＤ３抗原ポリペプチドと共に前培養した後、検査するヒトモノクローナル抗体を添加して、このヒトモノクローナル抗体のＣＤ３抗原ポリペプチドを結合する能力が阻害されているかどうかを測定する方法がある。検査するヒトモノクローナル抗体が阻害される場合、このヒトモノクローナル抗体は、本明細書で使用されるモノクローナル抗体と同じか又は機能的に等価なエピトープ特異性を有する可能性が高い。

「配列同一性」という用語は、２つのポリヌクレオチド又はアミノ酸配列が比較窓上で（即ち、ヌクレオチド単位又は残基単位で）同一であることを意味する。「配列同一性の割合」という用語は、比較窓上で２つの最適にアライメントされた配列を比較し、２つの配列内で同一の核酸（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ又はＩ）又は残基がある位置の数を決定して、一致した位置の数を算出し、一致した位置の数を比較窓の位置の総数（即ち、比較窓のサイズ）で除算して、その算出値に１００を乗算して配列同一性の割合を算出することにより計算される。本明細書で使用される「実質的な同一性」という用語は、ポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の特徴を示し、この場合、ポリヌクレオチド又はアミノ酸は、少なくとも１８個のヌクレオチド（６個のアミノ酸）の位置からなる比較窓で、多くは少なくとも２４〜４８個のヌクレオチド（８〜１６個のアミノ酸）の位置からなる比較窓で基準配列と比べると、少なくとも８５％の配列同一性、好ましくは少なくとも９０％〜９５％の配列同一性、より一般的には少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、この配列同一性の割合は、比較窓で合計が基準配列の２０％以下となる欠失又は追加を含む場合がある配列と基準配列を比較することによって計算される。基準配列はより大きな配列のサブセットである場合がある。

本明細書で使用される、従来の２０個のアミノ酸及びそれらの略語は、従来の用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ − Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ７ Ｍａｓｓ．（１９９１））を参照されたい。従来の２０個のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄアミノ酸）、α−、α−２置換アミノ酸、Ｎアルキルアミノ酸、乳酸等の非天然アミノ酸、及びその他の従来とは異なるアミノ酸も、本発明のポリペプチドに好適な構成要素となる場合がある。従来とは異なるアミノ酸の例には、以下が含まれる：４ヒドロキシプロリン、ｙ−カルボキシグルタミン酸塩、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、ε―Ｎ−アセチルリジン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ―アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、σ−Ｎ−メチルアルギニン、及びその他の同様のアミノ酸及びイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）。本明細書で使用されるポリペプチドの表記では、標準的な用法及び慣例に従い、左手方向はアミノ末端方向となり、右手方向はカルボキシ末端方向となる。

保存的アミノ酸置換とは、同様の側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり；脂肪族ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸群は、セリン及びトレオニンであり；アミド含有側鎖を有するアミノ酸群は、アスパラギン及びグルタミンであり；芳香族側鎖を有するアミノ酸群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり；塩基性側鎖を有するアミノ酸群は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンであり；並びに、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸群は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸置換基は：バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リジン−アルギニン、アラニンバリン、グルタミン−アスパラギン、及びアスパラギン−グルタミンである。

本明細書で考察する通り、抗体又は免疫グロブリン分子のアミノ酸配列の多少の変動も、本発明に包含されるものとして企図されるが、但し、アミノ酸配列の変動が少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、９０％、９５％、最も好ましくは９９％を維持することを条件とする。具体的には、保存的アミノ酸置換が企図される。保存的置換は、側鎖が関連するアミノ酸ファミリー内で生じる置換である。遺伝子によりコードされるアミノ酸は、一般的に以下のファミリーに分けられる：（１）酸性アミノ酸（アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩）；（２）塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）；（３）非極性アミノ酸（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）；及び（４）極性無電荷アミノ酸（グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン）。親水性アミノ酸には、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸塩、ヒスチジン、リジン、セリン、及びトレオニンが含まれる。疎水性アミノ酸には、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが含まれる。アミノ酸のその他のファミリーには、（ｉ）セリン及びトレオニン（脂肪族ヒドロキシファミリー）；（ｉｉ）アスパラギン及びグルタミン（アミド含有ファミリー）；（ｉｉｉ）アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン（脂肪族ファミリー）；（ｉｖ）フェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシン（芳香族ファミリー）が含まれる。

「物質」という用語は、化合物、化合物の混合物、生物学的マクロ分子、生体材料からの抽出物を示すものとして本明細書で使用される。

患者という用語は、ヒト及び獣医学的対象を含む。

本発明は又、Ｆ_Ｖ、Ｆ_ａｂ、Ｆ_ａｂ’、Ｆ_{（ａｂ’）２}抗ＣＤ３フラグメント、一本鎖抗ＣＤ３抗体、二重特異性抗ＣＤ３抗体、ヘテロ結合抗ＣＤ３抗体、三重特異性抗体、イムノコンジュゲート、及びこれらのフラグメントも含む。

二重特異性抗体は、少なくとも２種類の抗原に対する結合特異性を有する抗体である。この場合、結合特異性の１つは、ＣＤ３結合特異性である。第２の結合標的は、その他何れかの抗原であり、有利には細胞表面タンパク質又は受容体又は受容体サブユニットである。

（治療的投与及び製剤）
本発明による治療薬は、製剤に組み込まれる好適な担体、賦形剤、及びその他の物質と共に投与することで、移動、送達、忍容性等を改善できることが理解されるであろう。多くの適切な製剤については、全ての医薬品化学研究者に既知の以下の処方集に記載されている：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５））（特にＢｌａｕｇ、ＳｅｙｍｏｕｒによるＣｈａｐｔｅｒ ８７）。これらの製剤には、例えば、散剤、ペースト、軟膏剤、ゼリー剤、ろう剤、油、脂質、小胞を含む脂質（陽イオン又は陰イオン）（リポフェクチン^ＴＭ等）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、並びにカーボワックス含有半固体混合物が含まれる。上記の混合物の何れも本発明に基づく処置及び療法において適切な場合があるが、但し、製剤中の有効成分が製剤によって不活性化されてなく、且つ製剤が投与経路に対して生理学的適合性及び忍容性を有することを条件とする。Ｂａｌｄｒｉｃｋ Ｐ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ．”Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（２）：２１０−８（２０００）；Ｗａｎｇ Ｗ．“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０３（１−２）：１−６０（２０００）；Ｃｈａｒｍａｎ ＷＮ“Ｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｏｍｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．８９（８）：９６７−７８（２０００）；Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｎｕ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８−３１１（１９９８）；並びに医薬品化学研究者に周知の製剤、賦形剤及び担体に関連する追加情報のこれらの文献における引用箇所も参照されたい。

本製剤は、好ましくは実質的に純粋である。本明細書で使用される「実質的に純粋」とは、目的の化学種が、存在する中で最も優勢な化学種であり（即ち、モルベースで、組成物中に含まれるその他の個々の化学種よりも豊富に存在する）、好ましくは、実質的に精製された部分が、存在する全てのマクロ分子化学種の少なくとも５０パーセント（モルベース）を目的の化学種が占めている化合物であることを意味する。

一般的に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全てのマクロ分子化学種の約８０パーセント以上、より好ましくは約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、及び約９９％以上を占める。最も好ましくは、目的の化学種は、本質的に均質に精製され（従来の検出法では組成物中に汚染化学種が検出できない）、組成物は本質的に単一のマクロ分子化学種から構成される。

本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体を含む、本明細書に示される治療用製剤は、例えば自己免疫疾患又は炎症性疾患等の免疫関連疾患に伴う症状を処置又は緩和するために使用される。

自己免疫疾患には、例えば、後天性免疫不全症候群（自己免疫要素を伴うウイルス疾患であるＡＩＤＳ）、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板低減性紫斑（ＡＴＰ）、ベーチェット病、心筋症、セリアックスプルー、疱疹状皮膚炎；慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＰＤ）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、稜症候群、クローン病、デゴス病、小児皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛線維筋炎、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少症紫斑（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、若年性慢性関節炎（スティル病）、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症（進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、全身性硬化症（ＳＳ）としても知られる）、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、及びヴェゲナー肉芽腫症が含まれる。

炎症性疾患には、例えば、慢性炎症性疾患及び急性炎症性障害が含まれる。炎症性疾患の例には、アルツハイマー病、喘息、アトピー性アレルギー、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、気管支喘息、湿疹、糸球体腎炎、移植片対宿主病、溶血性貧血、変形性関節症、敗血症、卒中、組織及び臓器移植、血管炎、糖尿病性網膜症、及び人工呼吸器性肺傷害が含まれる。

抗ＣＤ３抗体製剤は、自己免疫疾患又は炎症性疾患等の免疫関連疾患に罹患する対象に投与される。自己免疫疾患又は炎症性疾患に罹患する対象は、当該技術分野で既知の方法で同定される。例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患等の自己免疫疾患に罹患する対象は、身体検査、放射線検査、並びに血液、尿及び便検査等の種々の臨床及び／又は検体検査の何れかを使用して免疫状態を評価することによって同定される。例えば、多発性硬化症に罹患する対象は、例えば時間的及び空間的に広がった（即ち、少なくとも３ヶ月毎にＣＮＳの種々の部位に生じる）中枢神経系（ＣＮＳ）病巣の存在を磁気共鳴法で画像化することによって同定される。関節リウマチに罹患する対象は、例えば血液検査及び／又はＸ線又はその他の画像診断を使用して同定される。Ｉ型糖尿病に罹患する対象は、例えば以下の３つ検査の何れかが陽性であり、別の日に２回目の検査を行っても陽性であった場合に同定される：（１）糖尿病の症状を伴い、空腹時血漿グルコースが１２６ｍｇ／ｄｌ以上；（２）糖尿病の症状を伴い、随時血漿グルコース（当日の任意の時間に測定）が２００ｍｇ／ｄｌ以上；又は（３）２時間の間隔を置いて経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行い、測定値が２００ｍｇ／ｍＬ以上（ＯＧＴＴは３時間の間隔で行う）。

自己免疫疾患又は炎症性疾患等の免疫関連疾患に罹患する対象への抗ＣＤ３抗体製剤の投与は、種々の検体又は臨床検査結果の幾つかが達成された場合に、成功したと見なされる。例えば、自己免疫疾患又は炎症性疾患等の免疫関連疾患に罹患する対象への抗ＣＤ３抗体製剤の投与は、その疾患に関連する１つ以上の症状が緩和、低減又は阻害されるか、更に進行しない、即ち悪化しない場合に、成功したと見なされる。例えば、自己免疫疾患又は炎症性疾患等の免疫関連疾患に罹患する対象への抗ＣＤ３抗体製剤の投与は、例えば自己免疫疾患等の疾患が寛解状態に入るか、更に進行しない、即ち悪化しない場合に、成功したと見なされる。

本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置、診断及び／又は予防で使用される。ＩＢＤは、消化管（Ｇ１）組織の慢性的な炎症及び刺激である。ＩＢＤは、腹部痙攣及び疼痛、下痢、直腸出血、発熱、並びに白血球数増加等の症状を伴う。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、ＩＢＤに罹患する、ＩＢＤと診断された、又はＩＢＤの素因がある対象に投与される。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、ＩＢＤの少なくとも１つの症状を緩和する、ＩＢＤを処置する、ＩＢＤを予防する、及び／又は対象におけるＩＢＤの悪化を防止するのに十分な投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

別の実施形態において、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、潰瘍性大腸炎の処置、診断及び／又は予防で使用される。潰瘍性大腸炎とは、結腸の慢性的な炎症及び刺激である。潰瘍性大腸炎は、貧血；疲労；羸痩；食欲不振；直腸出血；体液及び栄養素の損失；皮膚病変；関節痛；及び成長障害（特に小児における）等の症状を伴う。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、潰瘍性大腸炎に罹患する、潰瘍性大腸炎と診断された、又は潰瘍性大腸炎の素因がある対象に投与される。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、潰瘍性大腸炎の少なくとも１つの症状を緩和する、潰瘍性大腸炎を処置する、潰瘍性大腸炎を予防する、及び／又は対象における潰瘍性大腸炎の悪化を防止するのに十分な投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

別の実施形態において、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、クローン病の処置、診断及び／又は予防で使用される。クローン病は、腸の慢性的な炎症及び刺激である。クローン病は、腹痛、下痢、体重減少、食欲不振、発熱、寝汗、直腸痛、及び直腸出血等の症状を伴う。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、クローン病に罹患する、クローン病と診断された、又はクローン病の素因がある対象に投与される。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、クローン病の少なくとも１つの症状を緩和する、クローン病を処置する、クローン病を予防する、及び／又は対象における潰クローン病の悪化を防止するのに十分な投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

別の実施形態において、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、多発性硬化症（ＭＳ）の処置、診断及び／又は予防で使用される。ＭＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える慢性的な炎症性疾患である。ＭＳの症状には、例えば、感覚の変化、視覚障害、筋衰弱、抑うつ、調整及び言語障害、並びに疼痛が含まれる。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、ＭＳに罹患する、ＭＳと診断された、又はＭＳの素因がある対象に投与される。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、ＭＳの少なくとも１つの症状を緩和する、ＭＳを処置する、ＭＳを予防する、及び／又は対象におけるＭＳの悪化を防止するのに十分な投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

別の実施形態において、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）の処置、診断及び／又は予防で使用される。Ｉ型糖尿病は、インスリンホルモンの不適切な分泌により生じる持続性の高血糖症（高血糖値）を特徴とする疾患である。Ｉ型糖尿病は、膵臓ランゲルハンス島のインスリン産生β細胞の消失を特徴とする。Ｉ型糖尿病は自己免疫疾患であり、対象自身の免疫系が膵臓ランゲルハンス島のβ細胞を攻撃して、インスリン産生が低減又は除去されるように細胞を破壊するか、損傷させる。１型糖尿病の症状には、例えば、口渇感、尿量増加、食欲が亢進していながらの体重減少、悪心、嘔吐、腹痛、及び疲労が含まれる。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、Ｉ型糖尿病に罹患する、Ｉ型糖尿病と診断された、又はＩ型糖尿病の素因がある対象に投与される。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、Ｉ型糖尿病の少なくとも１つの症状を緩和する、Ｉ型糖尿病を処置する、Ｉ型糖尿病を予防する、及び／又は対象におけるＩ型糖尿病の悪化を防止するのに十分な投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

別の実施形態において、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置、診断及び／又は予防で使用される。関節リウマチは、関節の慢性的な炎症を起こす自己免疫疾患である。関節リウマチは又、関節周囲の組織、並びに体内のその他の臓器の炎症を引き起こす可能性もある。ＲＡは、疲労、食欲不振、微熱、筋肉痛及び関節痛、並びに硬直等の症状を伴う。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、ＲＡに罹患する、ＲＡと診断された、又はＲＡの素因がある対象に投与される。本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、ＲＡの少なくとも１つの症状を緩和する、ＲＡを処置する、ＲＡを予防する、及び／又は対象におけるＲＡの悪化を防止するのに十分な投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

本発明は又、免疫関連疾患に伴う症状、又は臓器移植後の拒絶反応に伴う症状を処置又は緩和する方法も提供する。例えば、本明細書で使用される製剤は、本明細書に示される自己免疫疾患及び炎症性疾患の何れかの症状を処置又は緩和するために使用される。

本明細書で使用される治療用製剤は又、臓器又は組織移植における免疫抑制剤としても使用される。本明細書で使用される「免疫抑剤」とは、免疫系に作用することで、免疫反応に関与する少なくとも１つの経路の活性が即時に又は遅れて低減される薬剤を指す。この免疫反応は天然又は人工的に誘発される場合もあれば、この反応は先天的免疫系、適応免疫系又は両免疫系の一部として生じる場合もある。これらの免疫抑制性抗ＣＤ３抗体製剤は、臓器又は組織の移植前、移植中、及び／又は移植後に対象に投与される。例えば、本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤は、臓器又は組織移植後の拒絶を処置又は予防するために使用される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の投与量で投与される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

好ましくは、本明細書に示される治療用抗ＣＤ３抗体製剤は、静脈内又は皮下に投与される。その他の投与経路も企図される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、静脈内に、皮下に、経口的に、非経口的に、鼻腔内に、筋肉内に、又はこれらの投与経路の何れかの組み合わせで投与される。

一実施形態において、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体製剤は、例えばＧＬＰ−１又はβ細胞静止化合物（即ち、カリウムチャンネル開口薬等のインスリン放出を低減又は阻害する化合物）等の第２の物質と共に投与される。好適なＧＬＰ−１化合物の例については、例えば、全体が参考として本明細書で援用される、米国特許公開第２００４００３７８２６号、好適なβ細胞静止化合物については、全体が参考として本明細書で援用される、米国特許公開第２００３０２３５５８３号に記載されている。

別の実施形態において、免疫関連疾患の処置に使用される抗ＣＤ３抗体製剤は、種々の既知の抗炎症及び／又は免疫抑制化合物の何れかと組み合わせて投与される。好適な既知の化合物には、メトトレキセート、サイクロスポリンＡ（例えば、サイクロスポリンマイクロエマルジョンを含む）、タクロリムス、コルチコステロイド、スタチン、インターフェロンベータ、レミケード（インフリキシマブ）、エンブレル（エタネルセプト）、及びフミラ（アダリムマブ）が含まれるが、これらに限定されない。

例えば、関節リウマチの処置では、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体製剤を、コルチコステロイド、メトトレキセート、サイクロスポリンＡ、スタチン、レミケード（インフリキシマブ）、エンブレル（エタネルセプト）、及び／又はフミラ（アダリムマブ）と共に同時投与してもよい。

ブドウ膜炎の処置では、抗ＣＤ３抗体製剤を、例えばコルチコステロイド、メトトレキセート、サイクロスポリンＡ、シクロホスファミド、及び／又はスタチンと共に投与してもよい。同様に、クローン病又は乾癬等の疾患に罹患する患者は、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体組成物と、レミケード（イニフリキシマブ）及び／又はフミラ（アダリムマブ）の組み合わせを使用して処置してよい。

多発性硬化症の患者は、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体組成物と、例えば酢酸グラティラマー（コパクソン）、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス）、インターフェロンβ−１ａ（レビフ）、インターフェロンβ−１ｂ（ベタセロン又はベタフェロン）、ミトキサントロン（ノバントロン）、デキサメタゾン（デカドロン）、メチルプレドニゾロン（デポ・メドロール）、及び／又はプレドニゾン（デルタゾン）、及び／又はスタチンとの組み合わせを服用することができる。

一実施形態において、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体製剤は、例えば上記のようなＧＬＰ−１又はβ細胞静止化合物等の第２の物質と共に投与される。

別の実施形態において、これらの免疫抑制抗ＣＤ３抗体製剤は、種々の既知の抗炎症及び／又は免疫抑制化合物の何れかと組み合わせて投与される。本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体と共に使用するのに好適な抗炎症及び／又は免疫抑制化合物には、メトトレキセート、サイクロスポリンＡ（例えば、サイクロスポリンマイクロエマルジョンを含む）、タクロリムス、コルチコステロイド、及びスタチンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される更に別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体組成物は、ヒト個体で自己反応抗体の存在が検出されると、そのヒト個体に投与される。このような自己反応性抗体は、ヒト個体に内生的に発現した１つ以上のタンパク質に対して結合親和性を有する抗体として当該技術分野で知られている。本明細書で使用される一態様において、ヒト個体は、当該技術分野で周知の通り１つ以上の自己免疫疾患に特異的に関与する自己反応性抗体の存在が検査される。特定の一実施形態において、ヒト患者は、インスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、及び／又はＩＡ−２タンパク質に対する抗体の存在について検査された後、このような１つ以上の自己反応性抗体の検出が陽性であった場合に、抗ＣＤ３抗体が投与される。

本明細書で使用される別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体組成物は、ヒト組織への免疫細胞の動員を予防、低減又は減少させるためにヒト対象に投与される。本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体は、ヒト疾患の組織部位への免疫細胞の異常な動員又は逸脱した動員に伴う病態を予防及び処置するために、これを必要とする対象に投与される。

本明細書で使用される別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体組成物は、ヒト組織への免疫細胞の血管外遊出及び漏出を予防、低減又は減少させるためにヒト対象に投与される。従って、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体は、ヒト疾患の組織部位への免疫細胞の異常な浸潤又は逸脱した浸潤に伴う病態を予防及び／又は処置するために投与される。

本明細書で使用される別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体組成物は、人体内のサイトカインの放出により媒介される作用を予防、低減又は減少させるためにヒト対象に投与される。「サイトカイン」という用語は、細胞表面上の細胞外受容体を結合することによって細胞機能を調節する、当該技術分野で既知のヒトサイトカイン全てを指し、これには、ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｇ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体組成物は、人体内のサイトカイン受容体の放出により媒介される作用を予防、低減又は減少させるためにヒト対象に投与される。「サイトカイン受容体」という用語は、本明細書に定義する１つ以上のサイトカインを結合する、当該技術分野で既知のヒトサイトカイン受容体全てを指し、これには、前述のサイトカインの受容体が含まれるが、これらに限定されない。従って、本明細書で使用される抗ＣＤ３抗体は、人体内の１つ以上のサイトカイン受容体の異常な活性化、結合又は連結により媒介される病態を処置及び／又は予防するために投与する。更に、抗ＣＤ３抗体のｉｎ ｖｉｖｏ投与によって、このようなヒト対象内のサイトカイン受容体により媒介される細胞内シグナル伝達が減少することも企図される。

本明細書で使用される一態様において、抗ＣＤ３抗体組成物は、膵臓β細胞機能が低下した時に、ヒト個体に投与される。一実施形態において、個体は、当該技術分野で既知のβ細胞機能、インスリン分泌、又はｃペプチドレベルについて検査される。次いで、何れかの指標が十分減少したことが認められたら、β細胞機能の自己免疫破壊の更なる進行を防止するのに十分な用量の抗ＣＤ３抗体が、ヒト個体に投与される。

（診断用及び予防用製剤）
本明細書に示される抗ＣＤ３抗体製剤（本明細書では抗体組成物とも呼ばれる）は、診断用及び予防用製剤において使用される。一実施形態において、本明細書に示される抗ＣＤ３ ＭＡｂ製剤は、前述の自己免疫疾患の１つを発症する危険性がある患者に投与される。前述の自己免疫疾患の１つ以上における患者の素因は、遺伝子型、血清又は生化学マーカーを使用して測定することができる。例えば、特定のＨＬＡサブタイプ及び血清自己抗体（インスリン、ＧＡＤ６５、及びＩＡ−２に対する）の存在は、Ｉ型糖尿病を示唆する。

本明細書に示される別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体製剤は、前述の自己免疫疾患の１つ以上に罹患していると診断されたヒト個体に投与される。診断が行われると、自己免疫作用を緩和又は逆転させるために抗ＣＤ３抗体が投与される。このような１つの例では、Ｉ型糖尿病と診断されたヒト個体に、膵臓機能を回復させ、膵臓への自己免疫浸潤の損傷を最小限にするのに十分な用量の抗ＣＤ３抗体が投与される。別の実施形態において、関節リウマチと診断されたヒト個体には、四肢関節への免疫細胞の浸潤及び破壊を低減するために、抗ＣＤ３抗体が投与される。

好ましくは、本明細書に示される治療用、診断用及び／又は予防用抗ＣＤ３抗体製剤は、対象の静脈内又は皮下に投与される。その他の投与経路も企図される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、静脈内に、皮下に、経口的に、非経口的に、鼻腔内に、筋肉内に、又はこれらの投与経路の何れかの組み合わせで投与される。

本明細書に引用する刊行物及び特許文献は、このような個々の刊行物及び文献が参考として本明細書で援用されるものとして具体的且つ個別に示されているかように、全てが参考として本明細書で援用される。刊行物及び特許文献の引用は、何れも関連する従来技術であることを承認するものとして意図されるものでもなければ、これらの内容又は日付に関する何らかの承認を構成するものでもない。以上において本発明を書面の説明により説明してきたが、本発明は種々の実施形態で実施することができ、且つ前記の説明及び下記の実施例は、例示を目的としたものであって、以下の特許請求の範囲を制限することを目的としたものではないことを、当業者は理解するであろう。

以下の実施例は、実施した実験及び達成された結果を含め、単に例示を目的としたものであり、本発明を制限するものとして解釈すべきものではない。

（実施例１）製剤の開発及び分析
本明細書に示される製剤試験では、２０種類の製剤における抗ＣＤ３抗体の安定性を、３ヶ月に渡り規定の温度で監視した。検討した製剤は、ｐＨ４．０〜８．０のｐＨ領域を網羅する酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤、並びに選択される賦形剤Ｔｗｅｅｎ８０、マンニトール、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、及びスクロースを含んでいた。検討した製剤を以下の表に示す。

種々の安定性を示す方法を使用し、製品の種々の物理的及び化学的性質を監視した。これらの方法は、製品の完全性を検査するバッチリリースに使用される方法から選択され、又これらには、ｐＨ、タンパク質濃度、肉眼検査、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰ ＨＰＬＣ）、ＳＤＳ ＰＡＧＥ（還元及び非還元）、及び等電点電気泳動法が含まれていた。製品の安定性は、それぞれの製剤で目的の貯蔵温度５±３℃にて評価し、次いで２５±３℃と４０±３℃に温度を上げて評価した。高い温度を使用して各製剤の加速安定性データを提供し、このデータを使用してリアルタイムデータで決定した製剤の選択の裏付けとした。更に、試料を−２０±５℃にて貯蔵し、凍結及び融解が分子の安定性に与える影響を調べた。

更に、製品の凝集傾向に対する製剤の効果を調べるために、試料を室温にて４８時間撹拌してストレス負荷した。

本試験の各検定から得た結果から、目的の貯蔵温度又はそれより高い温度で著明な変化が起きず、試験開始時と比較した場合に認められる変化が最少である製剤候補が示された。全体として、試験結果から、ｐＨ５．５の酢酸製剤Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４及びＦ５が抗ＣＤ３抗体の最も適切な候補製剤であることが示唆された。次いで２５ｍＭ酢酸ナトリウム／１２５ｍＭ塩化ナトリウム／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ５．５が、抗ＣＤ３抗体の最終的な製剤緩衝剤として選択される。本明細書に示される製剤は、３．０〜７．０の範囲のｐＨを有する。本製剤は好ましくは、５．０〜６．０の範囲、より好ましくは５．２〜５．８の範囲、最も好ましくは５．４〜５．６の範囲のｐＨを有する。例えば一実施形態において、製剤はｐＨ５．５である。

（実施例２）抗ＣＤ３抗体製剤の投与量
本項に記載の用量選定プロセスを使用し、より大きな試験で検査する抗ＣＤ３抗体製剤の治療濃度域を包含する用量を同定した。同時に、患者に対して害のない初回量を選択した。

本明細書に記載の幾つかの抗ＣＤ３モノクローナル抗体、例えば２８Ｆ１１、１５Ｃ３、２７Ｈ５、及び２３Ｆ１０は、「標準」の検査化学種ＣＤ３と交差反応しないため、毒性学データ及び有効性データは毒性学及び前臨床薬理学では得られない。具体的にＧＬＰ試験は、本明細書に記載の抗ＣＤ３モノクローナル抗体の一部について、マウス、ラット、ウサギ、アカゲザル、カニクイザル、及びヒヒＣＤ３との交差反応がないことを示した。従って、用量選定プロセスは、標準の検査化学種ＣＤ３と交差反応しない抗ＣＤ３抗体（即ち「非交差反応ＣＤ３抗体」）と現在市販されているその他の抗ＣＤ３抗体とを比較し、現在開発中又は市販されている抗ＣＤ３抗体について発表されている情報（例えばオルソクローン市販シート；Ｗｏｏｄｌｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９９；Ｆｒｉｅｎｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９９；Ｈｅｒｏｌｄ ＮＥＪＭ ２００２；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ＮＥＪＭ ２００５等を参照）を使用して、ヒトＴ細胞でｉｎ ｖｉｔｒｏで得たデータから導き出した。
・オルソクローンＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）及びＣｈＡｇｌｙＣＤ３の臨床的に使用される用量は、注射１回あたり５〜２５ｍｇの用量で有効であり、Ｔ細胞表面からＣＤ３分子の８０％以上の調整を達成し、平均血清レベルは＞８００ｎｇ／ｍＬであった。
・オルソクローンＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、及びＣｈＡｇｌｙＣＤ３の処置期間は、それぞれ１０〜１４日、７〜１４日、６日間連続であった。
・ヒトＴ細胞上のＣＤ３受容体及びＴＣＲ受容体の調整を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では一貫して、非交差反応抗ＣＤ３抗体のＩＣ５０がオルソクローンより２倍〜３倍高いことが示された。
・ＣＲＳ（サイトカイン放出症候群）等の安全性問題を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では一貫して、非交差反応抗ＣＤ３抗体はオルソクローンと比較して、ヒト末梢血白血球とのインキュベーション後におけるＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＩＬ−２の誘発は最少又は全くなかったことが示された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ検定のパラメータは、患者末梢血中の白血球の臨床的な暴露を模倣していた。非交差反応抗ＣＤ３抗体によるサイトカイン誘発は、オルソクローンに比べて数マグニチュードのオーダーで低かった。

従って、治療濃度域上の免疫学的及び予備的治療有効性を評価するために、対象には、非交差反応ＣＤ３抗体を５日間連続して毎日投与する。連続５日間の投与量は、０．５ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日ある。この投与量はオルソクローンの有効量より有意に少ないが、最小限のＣＲＳ（もしあれば）を誘発する。好ましくは、連続５日間の投与量は、０．７ｍｇ／日〜２ｍｇ／日である。例えば、連続５日間の投与量は、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９／ｍｇ／日、又は２．０ｍｇ日である。

ｉｎ ｖｉｔｒｏデータによれば、本明細書に示される用量により、有意に少ないＣＲＳが生じる。

（実施例３）抗ＣＤ３抗体製剤の製造及び精製
抗ＣＤ３抗体用の製造プロセス全体の手順を示すフロー図を以下に示す。プロセス手順とプロセスの各段階で適用するプロセス管理の詳細については、表２〜表４において表形式で示す。

１ 複数のサイクルを行い、溶出液プロファイルが肉眼分析だけでは比較できない場合のみ必要である。

各精製処理手順終了時、及びバルク精製済製品を容器へ分注した後に、処理中の製品を０．２μｍ濾過する。各精製手順では、５±３℃の保存から処理中製品を取り出し、精製手順を行い、処理した０．２μｍ濾過済製品を冷凍室に戻すまでの時間が、３６時間以上超えないようにする。

最終製剤緩衝剤の組成物は、以下の通りである。

（抗ＣＤ３抗体の製造プロセスに使用した原料）
細胞バンクでは、基礎液を含むＣＭ３４培地を使用する。最初のマスター細胞バンクは、ジメチルスルフォキシドを補ったＣＭ３４培地中で凍結保存する。

接種材料の調製では、基礎液及び化学物質を含むＣＭ４１培地を使用する。更に使用前に、塩を含む添加物Ｅを基礎培地に加える。

発酵手順では、基礎液、化学物質、及びアミノ酸を含むＣＭ４２培地を使用する。ＣＭ４２培地には、ＳＦ３１、ＳＦ３２、及び添加物Ｅの供給材料を補う。これらの供給材料は、基剤パウダー、塩、アミノ酸、グルコース、ビタミン、化学物質、及び微量元素を含む。培地及び供給材料製剤で使用される全てのアミノ酸は、動物以外の供給源に由来するものである。

（実施例４）自己免疫疾患処置のための抗ＣＤ３抗体製剤の投与計画
抗ＣＤ３抗体製剤又は一致したプラセボを１日目〜５日目まで静注する。用量は０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、又はプラセボである。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。

用量がＴ細胞上のＣＤ３複合体の重大な調整及び／又は重大なサイトカイン放出症候群に関連する場合、単回又は複数回の高用量の代わりに単回又は複数回の低用量を検査する。抗ＣＤ３抗体製剤の所期の用量により、サイトカイン放出に関するＷＨＯ基準「３」未満のサイトカイン放出レベルが得られる。サイトカイン放出症候群のＷＨＯ評価レベル３の基準を表５に示す。

（実施例５）移植拒絶反応を処置するための抗ＣＤ３抗体製剤の投与量
５０％以上のＴＣＲ−ＣＤ３コーティング／飽和が観察されるまで、抗ＣＤ３抗体製剤を毎日投与する。例えば、６０％以上、７０％以上、又は８０％以上のＴＣＲ−ＣＤ３コーティング／飽和水準が観察されるまで、抗ＣＤ３抗体製剤を毎日投与する。初回量は、０．０５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．１ｍｇ／日〜５．０ｍｇ／日の投与量で投与され、より好ましくは、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日の投与量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、及び３．０ｍｇ／日から選択される投与量で投与される。ＴＣＲ−ＣＤ３飽和が５０％未満である場合、コーティング／飽和の目標に達するまで用量を毎日増加する。目標に達したら、５日間その用量で投与するが最大投与日数は８日を超えない。

抗ＣＤ３抗体製剤は静脈注射（ｉｖ）で投与する。好ましくは、静注は３０分〜３時間の時間枠の連続静脈注射、より好ましくは、１時間〜２時間の間の連続静脈注射である。例えば、抗ＣＤ３抗体製剤は毎日、２時間の連続静脈注射で投与する。当業者であれば、連続静脈注射の時間の長さは、投与する製剤の用量、及び静注バッグの容積に直接関連することが理解されるであろう。所与の用量レベル及びバッグ容積を連続静脈注射するために必要な時間の計算は、当業者に周知である。

（その他の実施形態）
本発明を詳細な説明と共に記載してきたが、前記の説明は、本発明の適用範囲を例示すること目的としたものであり、適用範囲を限定することを目的としたものではない。本発明の適用範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。その他の態様、利点、及び変更も以下の特許請求の範囲内に含まれる。

図ｌＡ〜図１Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体２８Ｆ１１の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図であり、ＣＤＲは枠で囲んで強調されている。 図２Ａ〜図２Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体２３Ｆ１０の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図である。 図３Ａ〜図３Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体２７Ｈ５の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図である。 図３Ａ〜図３Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体２７Ｈ５の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図である。 図３Ａ〜図３Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体２７Ｈ５の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図である。 図３Ａ〜図３Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体２７Ｈ５の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図である。 図３Ｅは、クローン２７Ｈ５由来の５つの軽鎖のアライメントを示す図であり、アステリスク（＊）は保存されたアミノ酸を、コロン（：）は保存的な突然変異を、ピリオド（．）は半保存的な突然変異を示す。 図４Ａ〜図４Ｄは、ｈｕＣＤ３抗体１５Ｃ３の軽鎖及び重鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を示す一連の図である。 図５は、１５Ｃ３、２７Ｈ５、及び２８Ｆ１１のｈｕＣＤ３抗体の重鎖可変領域、並びにＤＰ−５０生殖細胞系配列、ヒト重鎖結合５−０２配列、及びヒト重鎖結合２配列を示すアライメントである。配列毎にＣＤＲ領域を示す。 図６は、１５Ｃ３ ｈｕＣＤ３抗体のＶκＩＩ可変領域（軽鎖可変領域１、即ち「ＶＬ１」）及び２８Ｆ１１のｈｕＣＤ３抗体のＶκＩＩ可変領域、並びにＬ６生殖細胞系配列、ヒトカッパ結合４配列、及びヒトカッパ結合１配列を示すアライメントである。配列毎にＣＤＲ領域を示す。 図７は、１５Ｃ３ ｈｕＣＤ３抗体のＶκＩ可変領域（軽鎖可変２、即ち「ＶＬ２」）及び２７Ｈ５ ＶＬ２のｈｕＣＤ３抗体のＶκＩ可変領域、並びにＬ４／１８ａ生殖細胞系配列、ヒトカッパ結合４配列、及びヒトカッパ結合５配列を示すアライメントである。配列毎にＣＤＲ領域を示す。 図８は、２７Ｈ５ ＶＬ１ ｈｕＣＤ３抗体及びＤＰＫ２２のＶκＩＩ可変領域、並びにヒトカッパ結合５配列を示すアライメントである。配列毎にＣＤＲ領域を示す。

Claims (40)

1. ａ．３．０〜６．２の範囲で有効となるｐＨ緩衝剤；
   ｂ．塩；
   ｃ．界面活性剤；及び
   ｄ．薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体
   で本質的に構成される抗ＣＤ３抗体の医薬品製剤。
2. 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。
3. 前記界面活性剤が、イオン、陰イオン、又は両性イオン界面活性剤である、請求項１に記載の製剤。
4. 前記イオン界面活性剤がポリソルベートである、請求項３に記載の製剤。
5. 前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、請求項４に記載の製剤。
6. 前記ｐＨ緩衝剤が１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲で有効である、請求項１に記載の製剤。
7. 前記ｐＨ緩衝剤が５．０〜６．０の範囲のｐＨを提供する、請求項１に記載の製剤。
8. 前記ｐＨ緩衝剤が５．２〜５．８の範囲のｐＨを提供する、請求項７に記載の製剤。
9. 前記ｐＨ緩衝剤が５．４〜５．６の範囲のｐＨを提供する、請求項７に記載の製剤。
10. 前記ｐＨ緩衝剤が５．５のｐＨを提供する、請求項７に記載の製剤。
11. 前記ｐＨ緩衝剤が酢酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の製剤。
12. 前記塩が１００ｍＭ〜１４０ｍＭの範囲である、請求項１に記載の製剤。
13. 前記界面活性剤が０．０２重量／容積％である、請求項１に記載の製剤。
14. 前記薬学的有効量の前記抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される、請求項１に記載の製剤。
15. 前記薬学的有効量の前記抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される、請求項１に記載の製剤。
16. 前記薬学的有効量の前記抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される、請求項１に記載の製剤。
17. 前記抗ＣＤ３抗体が、２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、１５Ｃ３、オルソクローンＯＫＴ３、ヒトＯＫＴ３γ１（ＨＯＫＴ３γ１）、又はＣｈＡｇｌｙＣＤ３である、請求項１に記載の製剤。
18. ａ．３．０〜６．２の範囲で有効となる酢酸ナトリウムを含むｐＨ緩衝剤；
    ｂ．塩化ナトリウム；
    ｃ．ポリソルベートを含む界面活性剤；及び
    ｄ．薬学的有効量の抗ＣＤ３抗体
    で本質的に構成される抗ＣＤ３抗体の医薬品製剤。
19. 前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、請求項１８に記載の製剤。
20. 前記ｐＨ緩衝剤が１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲で有効である、請求項１８に記載の製剤。
21. 前記ｐＨ緩衝剤が５．０〜６．０の範囲のｐＨを提供する、請求項１８に記載の製剤。
22. 前記ｐＨ緩衝剤が５．２〜５．８の範囲のｐＨを提供する、請求項２１に記載の製剤。
23. 前記ｐＨ緩衝剤が５．４〜５．６の範囲のｐＨを提供する、請求項２１に記載の製剤。
24. 前記ｐＨ緩衝剤が５．５のｐＨを提供する、請求項２１に記載の製剤。
25. 前記塩が１００ｍＭ〜１４０ｍＭの範囲である、請求項１８に記載の製剤。
26. 前記界面活性剤が０．０２重量／容積％である、請求項１８に記載の製剤。
27. 前記薬学的有効量の前記抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される、請求項１８に記載の製剤。
28. 前記薬学的有効量の前記抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される、請求項１８に記載の製剤。
29. 前記薬学的有効量の前記抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの抗ＣＤ３抗体を提供するように配合される、請求項１８に記載の製剤。
30. 前記抗ＣＤ３抗体が、２８Ｆ１１、２７Ｈ５、２３Ｆ１０、１５Ｃ３、オルソクローンＯＫＴ３、ヒトＯＫＴ３γ１（ＨＯＫＴ３γ１）、又はＣｈＡｇｌｙＣＤ３である、請求項１８に記載の製剤。
31. ａ．１回の有効投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体；
    ｂ．１ｍｇ〜３ｍｇの酢酸ナトリウム；
    ｃ．５ｍｇ〜９ｍｇの塩化ナトリウム；及び
    ｄ．０．１マイクログラム〜０．３マイクログラムのポリソルベート８０
    を含む、抗ＣＤ３抗体の医薬品製剤であって、前記製剤が水で１．０ｍＬに調節される、医薬品製剤。
32. 前記製剤が、２．０５ｍｇの酢酸ナトリウム、７．３１ｍｇの塩化ナトリウム、及び０．２１６マイクログラムのポリソルベート８０を含む、請求項３１に記載の医薬品製剤。
33. 前記製剤が５．５のｐＨを有する、請求項３１に記載の医薬品製剤。
34. 対象における自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置する方法であって、１回の投与量あたり０．０５〜１０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を１日１回５日にわたり提供するように配合された有効量のＣＤ３抗体を、処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
35. 前記有効量の抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を１日１回５日にわたり提供するように配合される、請求項３４に記載の方法。
36. 前記有効量の抗ＣＤ３抗体が、１回の投与量あたり０．５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲の抗ＣＤ３抗体を１日１回５日にわたり提供するように配合される、請求項３４に記載の方法。
37. 前記投与が静脈内投与である、請求項３４に記載の方法。
38. 対象における移植拒絶反応を処置又は防止する方法であって、移植後又は移植と同時に該対象に有効投与量の抗ＣＤ３抗体を投与し、その後ＴＣＲ−ＣＤ３が５０％以上飽和するまで該投与量を毎日増やし、その後５日間毎日の投与を続けるが、全処置期間は８日を超えないように投与することを含む、方法。
39. 前記投与が静脈内投与である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記有効量の抗ＣＤ３抗体により、サイトカイン放出レベルが、ＷＨＯの毒性評価基準で３未満になる、請求項３８に記載の方法。

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