JP2018526974A - Pdl−1抗体、その医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図24
Description
一態様において、本発明はモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関し:
前記モノクローナル抗体が、配列番号15〜17に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、及び/又は配列番号18〜20に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し;
又は
前記モノクローナル抗体が、配列番号29〜31に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、及び/又は配列番号32〜34に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し;
又は
前記モノクローナル抗体が、配列番号35〜37に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、及び/又は配列番号38〜40に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有する。
HCDR1:GFSLSNYD(配列番号15)
HCDR2:IWTGGAT(配列番号16)
HCDR3:VRDSNYRYDEPFTY(配列番号17)
LCDR1:QSIGTN(配列番号18)
LCDR2:YAS(配列番号19)
LCDR3:QQSNSWPYT(配列番号20)。
HCDR1:GFDIKDTY(配列番号29)
HCDR2:IDPADGNT(配列番号30)
HCDR3:ARGLGAWFAS(配列番号31)
LCDR1:QDITNS(配列番号32)
LCDR2:YTS(配列番号33)
LCDR3:QQGHTLPPT(配列番号34)。
HCDR1:GFNIKDTY(配列番号35)
HCDR2:IDPANGNT(配列番号36)
HCDR3:SRGPPGGIGEYIYAMDY(配列番号37)
LCDR1:SSVSSSY(配列番号38)
LCDR2:STS(配列番号39)
LCDR3:HQYHRSPPT(配列番号40)
重鎖可変領域は、配列番号2、配列番号6及び配列番号10から選択されるアミノ酸配列を有し、及び/又は軽鎖可変領域は、配列番号4、配列番号8及び配列番号12から選択されるアミノ酸配列を有し;
又は
重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号21であり、及び/又は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号23であり;
又は
重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号25であり、及び/又は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号27である。
(1)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号2に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号4に示される(5C10);
(2)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号6に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8に示される(5C10H1L1);
(3)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号10に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12に示される(5C10H2L2又は5C10H2L2−IgG1mt);
(4)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号6に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12に示される(5C10H1L2);
(5)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号10に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8に示される(5C10H2L1);
(6)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号21に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号23に示される(5F10);
(7)重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号25に示され、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号27に示される(9F6)。
モノクローナル抗体の定常領域は、変異したヒトIgG1定常領域であることが好ましく;変異したヒトIgG1定常領域は、EU付番方式に従って234、235及び237位に1つ、2つ又は3つの突然変異を有し、突然変異は、L234A、L235A及びG237Aから選択されることがより好ましい。
前記抗体は、配列番号15〜17に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、
前記抗体の重鎖は、配列番号2、配列番号6又は配列番号10のアミノ酸配列を有することが好ましく;
前記核酸分子は、配列番号1、配列番号5又は配列番号9のヌクレオチド配列を有することがより好ましい。
前記抗体の重鎖は、配列番号21のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子は、配列番号22のヌクレオチド配列を有することがより好ましい。
前記抗体の重鎖は、配列番号25のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子は、配列番号26のヌクレオチド配列を有することがより好ましい。
前記抗体は、配列番号18〜20に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し、
前記抗体の軽鎖は、配列番号4、配列番号8又は配列番号12のアミノ酸配列を有することが好ましく;
前記核酸分子は、配列番号3、配列番号7又は配列番号11のヌクレオチド配列を有することがより好ましい。
前記抗体の軽鎖は、配列番号23のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子は、配列番号24のヌクレオチド配列を有することがより好ましい。
前記抗体の軽鎖は、配列番号27のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子は、配列番号28のヌクレオチド配列を有することがより好ましい。
PD−1又はB7−1に結合するPDL−1を遮断する薬物、
PDL−1活性又はPDL−1レベルを調節する(例えば下方調節)薬物、
PD−1又はPDL−1による身体免疫抑制を除去する薬物、又は
Tリンパ球におけるIFN−γ及び/又はIL−2の発現を強化する薬物
の活性のいずれか1つを有することが好ましい。
キットは、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を特異的に認識する二次抗体を更に含むことが好ましく;任意選択で、二次抗体は、ラジオアイソトープ、蛍光物質、発光物質、着色物質又は酵素など検出可能な標識で標識されている。
PD−1又はB7−1に結合するPDL−1を遮断するための薬物、
PDL−1活性又はPDL−1レベルを調節(例えば下方調節)するための薬物、
PD−1又はPDL−1による免疫抑制を除去するための薬物、又は
Tリンパ球によるIFN−γ及び/又はIL−2の発現を強化するための薬物
の製造における本発明のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又はコンジュゲートの使用に関する。
PD−1又はB7−1に結合するPDL−1を遮断する方法、
PDL−1活性又はPDL−1レベルを調節(例えば下方調節)する方法、
PD−1又はPDL−1による免疫抑制を除去する方法、又は
Tリンパ球におけるIFN−γ及び/又はIL−2の発現を強化する方法である。
ハイブリドーマ細胞LT005は、2015年8月4日に受託番号CCTCC C2015133でWuhan大学(郵便番号:430072)の中国タイプカルチャーコレクションセンター(CCTCC)に寄託された。
1.PDL−1ECD−mFcの遺伝子合成
キメラ遺伝子を、PDL−1ECDと命名したPDL−1(プログラム細胞死1リガンド1、NCBI GenBank ID:NP_054862.1)の細胞外ドメイン及びマウスIgGのFc断片(mFc)を含むように設計した。293F細胞における標的遺伝子の発現効率を改善するために、ヌクレオチド配列をコドン最適化し、GenScript Biotech Co.,Ltdで合成した。科学文献において、PDL−1及びPD−L1は互換的に使用することができ、本発明はPDL−1の使用に統一した。
GenScript Biotech Co.,Ltdで合成したPDL−1ECD−mFc融合遺伝子を、発現ベクターpUC57simple(GenScript Biotech Co.,Ltdにより供給されている)にクローニングして、pUC57simple−PDL−1ECD−mFcプラスミドを得た。
プラスミドpUC57simple−PDL−1 ECD−mFcを、酵素消化(XbaI及びBamHI)、次いで電気泳動に供した。回収したPDL−1ECD−mFc遺伝子断片を、ライゲーションによりpcDNA3.1発現ベクター(Invitrogenから購入した)にクローニングして、pcDNA3.1−PDL−1ECD−mFcプラスミドを得た。ライゲーション産物を、使用説明書に従って大腸菌DH5a株(TIANGEN BIOTECH CO.LTD.から購入した)に次いで形質転換した。陽性pcDNA3.1−PDL−1ECD−mFcコロニーをスクリーニングによって得、次いで従来通りの方法で増幅した。組換えプラスミドを、キットの使用説明書に従ってキット(TIANGEN BIOTECH[Beijing]CO.LTD.;DP103−03)を使用して抽出した。
1.PD−1−hFcの遺伝子合成
キメラ遺伝子を、PD−1ECDと命名したPD−1(プログラム細胞死タンパク質1、NCBI GenBank ID:NP_005009.2)の細胞外ドメイン及びヒトIgGのFc断片(hFc)を含むように設計した。293F細胞における標的遺伝子の発現効率を改善するために、ヌクレオチド配列をコドン最適化し、GenScript Biotech Co.,Ltdで合成した。
PD−1ECD−TEV−hFc遺伝子を、発現ベクターpUC57simple(GenScript Biotech Co.,Ltdにより供給された)にクローニングして、pUC57simple−PD−1ECD−TEV−hFcプラスミドを得た。
プラスミドpUC57simple−PD−1ECD−TEV−hFcを、酵素(XbaI及びBamHI)で消化した。精製したPD−1ECD−TEV−hFc遺伝子断片を、pcDNA3.1発現ベクター(Invitrogenから購入した)にクローニングして、大腸菌DH5a株(TIANGENから購入した)に形質転換されたpcDNA3.1−PD−1ECD−TEV−hFcを得た。陽性コロニーをスクリーニングにより得、次いで従来通りの大腸菌DH5a培養技術により増幅し、組換えプラスミドをキットの使用説明書(TIANGEN BIOTECH[Beijing]CO.LTD.DP103−03)に従って抽出した。
1.B7−1−hFcの遺伝子合成
キメラ遺伝子を、B7−1(B7−1ECD;分化抗原群80[CD80及びB7−1とも呼ばれる]、NCBI GenBank ID:NP_005182.1)の細胞外ドメイン及びヒトIgGのFc断片(hFc)を含むように設計した。293F細胞における標的遺伝子の発現効率を改善するために、ヌクレオチド配列をコドン最適化し、GenScript Biotech Co.,Ltdで合成した。
B7−1ECD−hFc遺伝子を、発現ベクターpUC57simple(GenScript Biotech Co.,Ltdにより供給された)にクローニングして、pUC57simple−B7−1ECD−hFcプラスミドを得た。
プラスミドpUC57simple−B7−1ECD−hFcを、酵素(XbaI及びBamHI)で消化した。精製したB7−1ECD−hFc遺伝子断片を、ライゲーションによりpcDNA3.1発現ベクター(Invitrogenから購入した)にクローニングして、pcDNA3.1−B7−1ECD−hFcを得た。ライゲーション産物を、大腸菌DH5a株(TIANGENから購入した)に、次いで形質転換した。コロニースクリーニングを遂行し、pcDNA3.1−B7−1ECD−hFcの陽性クローンを得、次いでそのクローンを従来通りの大腸菌DH5a培養技術により増幅し、組換えプラスミドをキットの使用説明書(TIANGEN BIOTECH[Beijing]CO.LTD.DP103−03)に従って抽出した。
哺乳動物細胞により発現された組換えPDL−1 ECD−mFcタンパク質を免疫原として使用して、マウスを免疫化した。免疫化したマウスの脾細胞を回収し、骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマ細胞を生成した。多数のサンプルによるスクリーニング後に、次いでハイブリドーマ細胞株LT005を得、その細胞株は、PDL−1に特異的に結合し得るモノクローナル抗体5C10を産生した。他の2つのモノクローナル抗体5F10及び9F6も、本発明において得られた。
1.ハイブリドーマ細胞の生成
調製例1において得られた組換えPDL−1 ECD−mFc融合タンパク質を免疫原として使用して、BALB/Cマウス(広東省医学実験動物センター)を免疫化した。免疫化したマウスの脾細胞を回収し、一般的な方法に従ってマウス骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマ細胞を生成した(例えば、Stewart、S.J.「Monoclonal Antibody Production」、in Basic Mehods in antibody Production and Characterization、G.C.Howard及びD.R.Bethell編、Boca Raton:CRC Press、2000年)。
PDL−1−5C10ハイブリドーマ細胞株を、10%(低IgG)ウシ胎仔血清(FBS)を含有する培地中で7日間培養し、次いで細胞培養上清を採取し、精製して抗体5C10を得た。
精製したタンパク質のサンプルに、還元ローディング緩衝液及び非還元ローディング緩衝液をそれぞれ添加した。精製からの通過画分と一緒に、全てのサンプルを煮沸し、SDS−PAGEゲルにロードして分析した。結果は、還元タンパク質の分子量が約50kD及び25kDであり、非還元タンパク質が約150kDであることを示した(図4)。
抗体の親和性を、例9及び例13に記述される方法を使用してELISA及び競合ELISAによりそれぞれ決定し、細胞に対する親和性を、例8に記述される方法を使用してFACSにより決定した。
全mRNAを、製造業者の使用説明書に従ってRNA単離キット(TIANGEN、DP430)を使用して、例1で得られたハイブリドーマ細胞株LT005から抽出した。
CAGGTGCAACTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAACCTGTCCATTACCTGCACTGTCTCTGGGTTCTCATTAAGCAACTATGATATAAGCTGGATTCGCCAGCCACCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTCGGAGTAATATGGACTGGTGGAGCCACAAATTATAATTCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCAGTAGGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATATATTACTGTGTGAGAGATTCGAACTATAGGTACGACGAGCCGTTTACTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA(配列番号1)
QVQLKESGPGLVAPSQNLSITCTVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGATNYNSAFMSRLSISRDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCVRDSNYRYDEPFTYWGQGTLVTVSA(配列番号2)
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGCCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGCATTGGCACAAACATACACTGGTTTCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTACTACTGTCAACAAAGTAATAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATA(配列番号3)
DILLTQSPAILSVSPGERVSLSCRASQSIGTNIHWFQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPYTFGGGTKLEI(配列番号4)
同様に、モノクローナル抗体9F6及び5F10の軽及び重鎖配列を得た。
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFDIKDTYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADGNTRYDPKFQDKTTITTDTSSNTAHLQLSSLTSEDTAVYYCARGLGAWFASWGQGTLVTVSA(配列番号21)
GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCGACATTAAAGACACCTATATCCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGGACGGTAATACTAGGTATGACCCGAAGTTCCAGGACAAGACCACTATAACAACCGACACATCCTCCAACACAGCCCACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGAGGCCTCGGAGCTTGGTTTGCTTCCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA(配列番号22)
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDITNSLNWYQQKPDGTVKLLIHYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGHTLPPTFGGGTKLEI(配列番号23)
GATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTACCAATTCCTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCCACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTCATACGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATC(配列番号24)
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMYWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYDPKFQGKATITADTSANTAYLQLSSLTSEDTAVYYCSRGPPGGIGEYIYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号25)
GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGTACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAATACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAACAGCAGACACATCCGCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTTCTAGAGGCCCTCCAGGAGGTATCGGCGAGTATATCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(配列番号26)
QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPPTFGGGTKLEI(配列番号27)
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCACCCACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATC(配列番号28)
PDL−1タンパク質の三次元結晶構造(PDB Code 3BIK,Lin、DYら、PNAS USA 105(8):3011〜6[2008年])及び実施例2における配列に基づくコンピュータモデリングによって得られた5C10構造を突然変異設計に使用し、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1、5C10H2L2の変異した抗体可変領域配列を、次いで生成した(重鎖の定常領域は、Igγ−1鎖C領域、受託番号:P01857であり;軽鎖の定常領域は、Igκ鎖C領域、受託番号:P01834であった)。可変領域の配列を以下に示す:
抗体5C10H1L1のVHのヌクレオチド配列(360bp):
CAGGTCCAGCTGCAGGAGTCAGGCCCCGGCCTGGTGAAGCCCAGTGAGAACCTGTCAATCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCACTGAGCAATTACGACATCAGTTGGATTCGACAGCCCCCTGGAAAGGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATCTGGACAGGCGGGGCAACTAACTATAATCCAGCCTTTAAAAGCCGGCTGACCATTTCCAGAGACAACTCCAAGTCTCAGGTGTCTCTGAAAATGAGCTCCCTGCAGGCCGCTGATACCGCTGTGTACTATTGTGTCAGGGACAGCAATTACCGCTATGATGAGCCCTTCACATACTGGGGGCAGGGAACTCTGGTGACCGTCTCTAGT(配列番号5)
QVQLQESGPGLVKPSENLSITCTVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGATNYNPAFKSRLTISRDNSKSQVSLKMSSLQAADTAVYYCVRDSNYRYDEPFTYWGQGTLVTVSS(配列番号6)
GAAATCGTGCTGACACAGAGCCCTGACACACTGAGCGTGACTCCCAAGGAGAAAGTCACCCTGACATGCCGGGCATCACAGAGCATCGGAACAAACATTCACTGGTTCCAGCAGAGACCAGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCAAATACGCCTCCGAATCTATCAGTGGCATTCCTTCCCGATTCTCAGGCAGCGGGTCCGGAACCGACTTTACTCTGACCATTAACTCTGTGGAGGCTGAAGATGCCGCTACATACTATTGCCAGCAGTCTAATAGTTGGCCTTATACCTTCGGCCAGGGGACAAAGCTGGAGATCAAA(配列番号7)
EIVLTQSPDTLSVTPKEKVTLTCRASQSIGTNIHWFQQRPGQSPKLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAATYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK(配列番号8)
2.ヒト化モノクローナル抗体5C10H2L2の軽及び重鎖の配列
CAGGTCCAGCTGCAGGAGTCCGGCCCCGGCCTGGTGAAGCCCTCCGAGACACTGTCTATCACCTGCACAGTCAGCGGCTTCTCACTGAGCAACTACGACATCTCCTGGATTCGACAGCCCCCTGGAAAGGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATCTGGACAGGCGGGGCAACTAACTATAATCCAGCCCTGAAATCTCGGCTGACTATTAGTAGAGACAACTCAAAGAATCAGGTGTCCCTGAAAATGAGCTCCGTCACCGCCGCTGATACAGCTGTGTACTATTGTGTCAGGGACAGCAATTACCGCTATGATGAGCCCTTTACCTACTGGGGGCAGGGAACTCTGGTGACCGTCTCTAGT(配列番号9)
QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGATNYNPALKSRLTISRDNSKNQVSLKMSSVTAADTAVYYCVRDSNYRYDEPFTYWGQGTLVTVSS(配列番号10)
GAAATCGTGCTGACACAGTCTCCTGATACCCTGAGCGTGACTCCCAAGGAGAAAGTCACCCTGACATGCAGGGCATCACAGAGCATCGGAACAAACATTCACTGGTTCCAGCAGAAGCCAGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCAAATACGCCTCCGAATCTATTAGTGGAGTGCCTTCCCGCTTCTCAGGCAGCGGGTCCGGAACCGACTTTACTCTGACCATCAACTCTGTGGAGGCTGAAGATGCCGCTACATACTATTGCCAGCAGTCTAATAGTTGGCCTTATACCTTCGGCCAGGGGACAAAGCTGGAGATCAAA(配列番号11)
EIVLTQSPDTLSVTPKEKVTLTCRASQSIGTNIHWFQQKPGQSPKLLIKYASESISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAATYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK(配列番号12)
3.ヒト化モノクローナル抗体5C10H1L2の軽及び重鎖の配列
抗体5C10H1L2のVHをコードしているヌクレオチド配列:配列番号5
抗体5C10H1L2のVHのアミノ酸配列:配列番号6
抗体5C10H1L2のVLをコードしているヌクレオチド配列:配列番号11
抗体5C10H1L2のVLのアミノ酸配列:配列番号12
4.ヒト化モノクローナル抗体5C10H2L1の軽及び重鎖の配列
抗体5C10H2L1のVHをコードしているヌクレオチド配列:配列番号9
抗体5C10H2L1のVHのアミノ酸配列:配列番号10
抗体5C10H2L1のVLをコードしているヌクレオチド配列:配列番号7
抗体5C10H2L1のVLのアミノ酸配列:配列番号8
5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1及び5C10H2L2の重鎖(VH:配列番号5又は配列番号9;CH:hIgG1)並びに軽鎖(VL:配列番号7又は配列番号11;CL:ヒトκ配列)のcDNAを、ベクターpUC57simple(GenScript Biotech Co.,Ltd)にクローニングして、pUC57simple−5C10H1、pUC57simple5C10L1、pUC57simple−5C10H2及びpUC57simple−5C10L2プラスミドを得た。
抗原PDL−1(NCBI GenBank ID:NP_054862.1、ヌクレオチド配列:配列番号13;アミノ酸配列:配列番号14)に対するヒト化抗体5C10H2L2の結合動的パラメーターを、フォルテバイオにより決定した。
(1)PDL−1−mFcタンパク質を、調製例1に記述される方法により調製し、次いでPDL−1−mFcタンパク質を、TEVプロテアーゼで消化し、カラムクロマトグラフィーによって精製してPDL−1抗原を得た。
ATGAGGATTTTCGCCGTCTTTATCTTTATGACCTACTGGCATCTGCTGAACGCTTTTACTGTGACCGTCCCCAAGGATCTGTATGTGGTGGAGTACGGAAGCAACATGACTATCGAGTGCAAGTTCCCCGTGGAAAAACAGCTGGACCTGGCCGCTCTGATTGTCTATTGGGAGATGGAAGATAAGAATATCATTCAGTTTGTGCACGGCGAGGAAGACCTGAAAGTCCAGCATAGCTCCTACAGGCAGCGCGCCCGACTGCTGAAGGATCAGCTGTCCCTGGGGAACGCAGCCCTGCAGATCACCGACGTGAAACTGCAGGATGCTGGAGTCTACAGGTGCATGATCTCTTACGGCGGGGCTGATTATAAGCGCATTACAGTGAAAGTCAATGCACCTTATAACAAGATCAATCAGAGAATTCTGGTGGTCGACCCAGTGACCAGTGAGCACGAACTGACATGTCAGGCTGAGGGCTACCCCAAGGCAGAAGTGATCTGGACCTCTAGTGATCATCAGGTCCTGTCAGGGAAAACCACAACTACCAACAGCAAGCGAGAGGAAAAACTGTTCAATGTGACATCCACTCTGAGGATCAACACAACTACCAATGAGATTTTCTATTGCACTTTTCGGAGACTGGACCCTGAGGAAAACCACACCGCAGAGCTGGTCATCCCAGAACTGCCACTGGCACACCCACCTAATGAGCGAACACACCTGGTCATCCTGGGAGCCATTCTGCTGTGCCTGGGCGTCGCTCTGACTTTCATTTTTCGGCTGAGAAAGGGGCGGATGATGGACGTGAAAAAGTGTGGCATTCAGGATACTAACTCAAAAAAGCAGTCCGATACCCATCTGGAAGAAACC(配列番号13)
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(配列番号14)
本発明において、HpLp又はPCABを陽性対照として選択し、HpLpは、市場においてアテゾリズマブ(商品名テセントリク[登録商標])であり、PCABは、臨床試験におけるPDL−1抗体である。
2.方法
PDL−1に対する5C10H2L2、HpLp及びPCABの結合親和性及び動的定数を、表2及び図9〜11に示す。
実施例6:抗体5C10、5C10H2L2及びHpLpによるPDL−1がPD−1と相互作用することの遮断(フォルテバイオ)
PD1/PDL−1相互作用を遮断する5C10H2L2の能力を、PD1/PDL−1結合アッセイのキット(CISBIO;63ADK000CPLPEH)を使用してHTRFによりHpLpと比較した。抗体5C10H2L2及びHpLpを、希釈緩衝液で、3倍希釈(初期濃度:100μg/mL;10段階)で段階的に希釈した。サンプル2μL、PDL−1−EuK 4μL及びTag−PD1 4μLを溶液に添加し、その後瞬間遠心し、インキュベートした(室温で20分間)。次いで、抗−Tag−XL665 10μLを溶液に更に添加し、その後瞬間遠心し、インキュベートした(室温で2時間)。最後に、値を、PHERA star Fs(BMG)によって読み取り、データをGraph Prismによって分析した。
最初に、PDL−1を発現する293T細胞を構築し、次いで宿主細胞を、ヒト化抗体5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L2、5C10H2L1及び陽性対照抗体(HpLp及びPCAB)で標識した。細胞表面において天然の立体配座を持つ抗原に対する抗体5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L2、5C10H2L1及び陽性対照抗体(HpLp及びPCAB)の特異的結合を、FACSにより分析した。
1.PDL−1を発現する293T細胞の構築
PDL−1を含有するベクターpLenti6.3−PDL−1(Invitrogenから購入した)を、リポフェクタミントランスフェクションキット(Invitrogenから購入した)のマニュアルに従って293T細胞にトランスフェクトした。PDL−1を安定して発現する細胞を、スクリーニング後に得た。
293T細胞を、従来通りのトリプシン処理後に採取し、採取チューブ当たりの細胞数は、2×105であった。各抗体希釈を、50nM、20nM、10nM、3nM、1nM、0.1nM、0.01nM及び0nMの濃度で、PBS(1%BSA)でそれぞれ調製した。次いで抗体希釈を、PDL−1を発現する293T細胞と氷上で2時間インキュベートし、その後3回PBS洗浄した。FITC−ヤギ−抗ヒトIgGをPBSで希釈し(1:100)、各チューブに100μL添加し、次いで氷上で1時間インキュベートした。3回のPBS洗浄後に、細胞をPBS 300μLによって再懸濁し、蛍光シグナルを、フローサイトメトリーのFITCチャネルによって検出した。
PDL−1を発現する293T細胞に対する抗体5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1、5C10H2L2及び陽性対照(HpLp及びPCAB)の抗体の結合を、図13〜18に示した。
実施例9:間接ELISAによるPDL−1に対するヒト化抗PDL−1抗体の結合親和性の決定
実験動物に対して遂行される薬物動態学及び毒性学実験を考慮して、この実験の目的は、抗体5C10H2L2が、サルPDL−1に結合できるかどうか決定することであり;抗体5C10H2L2が、サルPDL−1に結合できる場合、その後サルを薬物動態学及び毒性学実験に使用することができる。
ヒトPDL−1、ヒトPD−L2(Sino Biological Inc.カタログ10292−H08H)及びマウスPDL−1(Sino Biological Inc.カタログ50010−M08H)に対する5C10H2L2の結合を、間接ELISAによって分析した。ヒトPDL−1、ヒトPD−L2又はマウスPDL−1を、ウェル当たり0.5μg/mL 100μLでELISAプレートに個別に添加し、4℃で終夜インキュベートした。抗体を、1μg/mLから開始して段階的に希釈した(3倍希釈;11段階)。ウェルを、1%BSAで、37℃で2時間ブロッキングした。二次抗体、HRPにコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson、109−035−088)を、1:20000希釈で添加した。TMB基質(Neogen、308177)を、発色反応のために添加し、5分間インキュベートした。吸光度を、450nmで読み取った。
競合ELISAを実行して、ヒトPDL−1に対する結合においてPD−1と競合する5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L2、5C10H2L1及び陽性対照(HpLp及びPCAB)の能力を評価した。ELISAプレートを受容体でコーティングし、4℃で終夜インキュベートした。ウェルを、1%BSAで、37℃で2時間ブロッキングした。その後、抗体及びPDL−1−mFcを混合し、室温で15分間インキュベートし、次いで各ウェルに添加し、37℃で30分間インキュベートした。二次抗体、HRPにコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgG(H+L)(Jackson、109−035−062)を、添加した。TMB基質(Neogen、308177)を、発色反応のために添加し、5分間インキュベートした。吸光度を、450nmで読み取った。
PDL−1に対する結合についてB7−1(B7−1−hFc、調製例3により得た)と競合する5C10H2L2及び陽性対照抗体(HpLp及びPCAB)の能力を、競合ELISAにより決定した。ELISAプレートをPDL−1でコーティングし、4℃で終夜インキュベートした。ウェルを、1%BSAを用いて37℃で2時間ブロッキングした。その後、抗体及びPDL−1−mFcを混合し、室温で15分間インキュベートし、次いで各ウェルに添加し、37℃で30分間インキュベートした。二次抗体、HRPにコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgG(H+L)(Jackson、109−035−062)を、添加した。TMB基質(Neogen、308177)を、発色反応のために添加し、5分間インキュベートした。吸光度を、450nmで読み取った。
末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL−2及びIFN−γの分泌に対するモノクローナル抗体5C10H2L2並びに陽性対照(HpLp及びPCAB)の効果を調査するために、Ficoll−Paque Plus(GE Healthcare ロット番号171440−02)を使用して、PBMCを単離した。PBMCにIL−4(PeproTech K2513、1000U/mL)及びGM−CSF(PeproTech H1513、1000U/mL)を添加して、6日間誘導した。その後、PBMC及び細胞にTNF−α(PeproTech G1513、200U/mL)を更に添加して、3日間誘導し、それによってDC細胞を得た。
本発明において、重鎖定常領域は、Igγ−1鎖C領域、受託番号:P01857であり;軽鎖定常領域は、Igκ鎖C領域、受託番号:P01834である。EU付番方式による234、235及び、237部位でアミノ酸を、L234A、L235A及びG237Aに突然変異させた。変異体抗体を、5C10H2L2−IgG1mtと命名し、実施例4の方法により調製した。
1.FcγRIIIaに対する5C10H2L2−IgG1mt、テセントリク(登録商標)の親和性及び結合動態を、フォルテバイオ(Pall カタログ番号Octet、Qkeから購入した)により以下の通り特徴づけた:
次いでチップに、C1qを濃度200nM(2倍希釈)で120秒間結合させ、その後PBST(pH7.4)中で180秒間インキュベートして解離させた。結合及び解離曲線を、Octetソフトウェアにより分析した。結合定数評価に対する親和性の効果を最小限に抑えるために、結合及び解離相の開始に対応するデータセグメントだけを、フィッティングした。KD、Kon及びKoffの値を表9に示し、曲線を図27A及び27Bに示す。
PDL−1陽性腫瘍細胞HCC1954(ATCCカタログ番号CRL−2338から購入した)を、対応する培地(RPMI1640+10%ウシ血清)で培養した。そして、5C10H2L2−IgG1mtを、10000μg/mLで開始して、培地(RPMI1640+10%ヒト血清)で段階的に希釈した(5倍希釈を10段階)。上述の腫瘍細胞をトリプシンで処理し、数本のチューブの細胞を採取し、対応する培地(RPMI1640+10%ヒト血清)に再懸濁し、次いで異なる希釈の抗体と共に96ウェルプレートに添加して(10000個の細胞/ウェル)、5時間インキュベートした。その後、CCK8試薬(Dongren Chemical Technology Co.、Ltd.、カタログ番号CK04、ロット:JJ744から購入した)20μLを各ウェルに添加して、3時間インキュベートした。吸光度を、マイクロプレートリーダー(Molecular Devices、Model:SpectraMax M2)により450nmで読み取った。ミトコンドリア内のデヒドロゲナーゼの活性は、HCC1954細胞に対する抗体の細胞毒性を反映している。
1.サンプル
5C10H2L2−IgG1mt、テセントリク(登録商標)及びヒトIgGを、Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co. Ltd.より得た。
テセントリク(登録商標)を、Rocheから購入し、ヒトIgGを、Chengdu Rongsheng Pharmaceutical Co.、Ltd.から購入した。
MC−38/H−11細胞を、マウス大腸がんMC−38細胞(Cobioer、カタログCBP60825から購入した)から得た。MC−38/H−11細胞の内生的マウスPDL−1は、CRISPR/Cas9によりノックアウトされており、ヒトPDL−1が、細胞にトランスフェクトされている。従って、MC−38/H−11細胞は、ヒトPDL−1タンパク質だけを発現することになる。
各マウスに、MC−38/H−11細胞1×105個を皮下接種し、無作為に群分けして、腫瘍接種(D0)の2日目から2日に1回(Q2D)サンプルを腹腔内注射(IP)した。注射用量は、ヒトIgG(15mg/kg)、5C10H2L2−IgG1mt(1.5、5、15mg/kg)及びテセントリク(登録商標)(15mg/kg)であった。各群は、0.1mL/10g体重の注射体積のマウス10匹であった。
腫瘍成長に対する薬物の影響を、T/C%又は腫瘍成長阻害(TGI)(%)により示す。
V=1/2×a×b2として算出した、式中、a及びbはそれぞれ長さ及び幅を表す。
T/C%=T/C×100であり、Cは対照群の腫瘍体積又は腫瘍重量を表し、Tは処置群の腫瘍体積又は腫瘍重量を表す。
下記表10に示す。
動物モデルの方法:NOGマウスに、非小細胞肺がん細胞HCC827(ATCCカタログ番号CRL−2868から購入した)を皮下接種した。腫瘍体積が100mm3に達したら、次いでマウスに活性化したヒトPBMCを静脈内注射して、投与前にヒト免疫系を模倣した。
Claims (27)
- モノクローナル抗体が、配列番号15〜17に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、及び/又は配列番号18〜20に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し;
又は
モノクローナル抗体が、配列番号29〜31に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、及び/又は配列番号32〜34に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し;
又は
モノクローナル抗体が、配列番号35〜37に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、及び/又は配列番号38〜40に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有する、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号6及び配列番号10から選択されるアミノ酸配列を有し、及び/又は軽鎖可変領域が、配列番号4、配列番号8及び配列番号12から選択されるアミノ酸配列を有し;
又は
重鎖可変領域が配列番号21のアミノ酸配列を有し、及び/又は軽鎖可変領域が配列番号23のアミノ酸配列を有し;
又は
重鎖可変領域が配列番号25のアミノ酸配列を有し、及び/又は軽鎖可変領域が配列番号27のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、dAb、相補性決定領域断片、一本鎖抗体(例えば、scFv)、ヒト化抗体、キメラ抗体若しくはダイアボディから選択される、請求項1又は2に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片が、約100nM未満、例えば、約10nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM未満若しくはより小さいEC50でPDL−1に結合し、EC50が間接ELISA法により決定されることが好ましい、請求項1又は2に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 前記モノクローナル抗体が非CDR領域を含み、前記非CDR領域がマウス以外の種、例えば、ヒト抗体から得られ、
前記モノクローナル抗体の定常領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4の定常領域から選択されることが好ましく;
前記モノクローナル抗体の定常領域が、変異したヒトIgG1定常領域であることが好ましい、請求項1又は2に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 前記変異したヒトIgG1定常領域が、EU付番方式に従って前記重鎖定常領域にN297A突然変異を含む、請求項5に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 前記変異したヒトIgG1重鎖定常領域が、EU付番方式に従って234、235又は237位に少なくとも1つの突然変異を有し、FcγRIIIa及び/又はC1qに対する抗体又はその抗原結合断片の動力学的親和性が、突然変異後に下がる、請求項5又は6に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 前記変異したヒトIgG1定常領域が、EU付番方式に従って234、235及び237位に1つ、2つ又は3つの突然変異を有し、前記突然変異が、L234A、L235A及びG237Aから選択される、請求項5又は6に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 前記突然変異が、前記抗体若しくはその抗原結合断片のADCC活性及び/又はCDC活性を減少させる、請求項5〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 前記モノクローナル抗体が、ハイブリドーマ細胞株LT005により産生され、前記ハイブリドーマ細胞株LT005が、中国タイプカルチャーコレクションセンター(CCTCC)に寄託されており、受託番号が、CCTCC C2015133である、請求項1又は2に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 単離された核酸分子Aであって、
抗体が、配列番号15〜17に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、
前記抗体の重鎖が、配列番号2、配列番号6若しくは配列番号10のアミノ酸配列を有することが好ましく;
前記核酸分子が、配列番号1、配列番号5若しくは配列番号9のヌクレオチド配列を有することがより好ましく;
又は
抗体が、配列番号29〜31に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、
前記抗体の重鎖が、配列番号21のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子が、配列番号22のヌクレオチド配列を有することがより好ましく;
又は
抗体が、配列番号35〜37に規定されるCDRを含む重鎖可変領域を有し、
前記抗体の重鎖が、配列番号25のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子が、配列番号26のヌクレオチド配列を有することがより好ましい、抗体の重鎖可変領域をコードしているヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子A。 - 単離された核酸分子Bであって、
抗体が、配列番号18〜20に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し:
前記抗体の軽鎖が、配列番号4、配列番号8若しくは配列番号12のアミノ酸配列を有することが好ましく;
前記核酸分子が、配列番号3、配列番号7若しくは配列番号11のヌクレオチド配列を有することがより好ましく;
又は
抗体が、配列番号32〜34に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し:
前記抗体の軽鎖が、配列番号23のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子が、配列番号24のヌクレオチド配列を有することがより好ましく;
又は
抗体が、配列番号38〜40に規定されるCDRを含む軽鎖可変領域を有し:
前記抗体の軽鎖が、配列番号27のアミノ酸配列を有することが好ましく、
前記核酸分子が、配列番号28のヌクレオチド配列を有することがより好ましい、抗体の軽鎖可変領域をコードしているヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子B。 - 請求項11に記載の核酸分子A、及び請求項12に記載の核酸分子Bを含み;任意選択で、前記核酸分子A及び前記核酸分子Bを接続するためのリンカーを更に含む、単離された核酸分子C。
- 請求項11に記載の核酸分子A、請求項12に記載の核酸分子B又は請求項13に記載の核酸分子Cを含む、ベクター。
- 請求項11に記載の核酸分子A、請求項12に記載の核酸分子B、請求項13に記載の核酸分子C又は請求項14に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 適切な条件下で請求項15に記載の宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞培養物からモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を回収するステップとを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を調製する方法。
- 受託番号CCTCC C2015133で中国タイプカルチャーコレクションセンター(CCTCC)に寄託されている、ハイブリドーマ細胞株LT005。
- モノクローナル抗体又はその抗原結合断片及びカップリング部分を含むコンジュゲートであって、前記モノクローナル抗体が請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片であり、前記カップリング部分が検出可能な標識であり;
前記カップリング部分が、ラジオアイソトープ、蛍光物質、発光物質、着色物質又は酵素であることが好ましい、コンジュゲート。 - モノクローナル抗体又はその抗原結合断片及びコンジュゲートした部分を含む二機能性抗体コンジュゲートであって、前記抗体が請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片であり、前記コンジュゲートした部分が第2の生物学的機能的断片であり;
前記第2の生物学的機能的断片が、結合活性を有し、タンパク質、ポリエチレングリコール(PEG)、核種、核酸、小分子毒素、受容体又はリガンドであることが好ましい、二機能性抗体コンジュゲート。 - 第1の抗体若しくはその断片と更なる抗体若しくはその断片又は抗体模倣体とのコンジュゲーションにより形成される多重特異性抗体であって、各抗体若しくはその断片又は抗体模倣体が、元の結合特異性を保持しており、前記第1の抗体又はその断片が、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片であり;
前記多重特異性抗体が二重特異性抗体又は三重特異性抗体又は四重特異性抗体であることが好ましい、多重特異性抗体。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を含む、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲートを含む、又は請求項20に記載の多重特異性抗体を含むキットであって;
前記キットが、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を特異的に認識する二次抗体を更に含むことが好ましく;
任意選択で、前記二次抗体が、ラジオアイソトープ、蛍光物質、発光物質、着色物質又は酵素など検出可能な標識で標識されているキット。 - キットの製造における請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲート、又は請求項20に記載の多重特異性抗体の使用であって、前記キットを使用してサンプル中のPDL−1の存在又はレベルを検出する、モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又はコンジュゲート、又は多重特異性抗体の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲート、又は請求項20に記載の多重特異性抗体を含む医薬組成物であって;
任意選択で、薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を更に含む医薬組成物。 - 腫瘍若しくは貧血の予防及び/又は処置及び/又は補助療法及び/又は診断用医薬の製造における請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲート、又は請求項20に記載の多重特異性抗体の使用であり;
前記腫瘍が、乳がん、非小細胞肺がんなどの肺がん、肝臓がん、胃がん、大腸がん又は直腸がんなどの結腸直腸がん、食道がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎がん、前立腺がん、膀胱がん、膵臓がん、膠腫、黒色腫及び白血病から選択されることが好ましい、モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又はコンジュゲート、又は多重特異性抗体の使用。 - a)PD−1又はB7−1に対するPDL−1の結合を遮断するための薬物;
b)PDL−1活性又はPDL−1レベルを調節(例えば下方調節)するための薬物;
c)PD−1又はPDL−1による免疫抑制を除去するための薬物、又は
d)Tリンパ球によるIFN−γ及び/又はIL−2の発現を強化するための薬物の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲート、又は請求項20に記載の多重特異性抗体の使用。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲート、又は請求項20に記載の多重特異性抗体の有効量を細胞に投与するステップを含むin vivo又はin vitro方法であり、前記方法が、
a)PD−1又はB7−1に結合するPDL−1を遮断する方法、
b)PDL−1活性又はPDL−1レベルを調節(例えば下方調節)する方法、
c)PD−1又はPDL−1による免疫抑制を除去する方法、又は
d)Tリンパ球によるIFN−γ及び/又はIL−2の発現を強化する方法である方法。 - 腫瘍若しくは貧血の処置及び/又は予防の方法であって、
請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項18若しくは19に記載のコンジュゲート、又は請求項20に記載の多重特異性抗体の有効量を対象に投与するステップを含み;
前記腫瘍が、乳がん、非小細胞肺がんなどの肺がん、肝臓がん、胃がん、大腸がん又は直腸癌などの腸がん、食道がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎がん、前立腺がん、膀胱がん、膵臓がん、膠腫、黒色腫及び白血病から選択されることが好ましい、腫瘍若しくは貧血の処置及び/又は予防の方法。
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