JP5812418B2 - Aβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用 - Google Patents
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Description
さまざまな証拠により、記憶力低下は可溶性Aβ(amyloid β)オリゴマーによって引き起こされるシナプス機能不全に起因することが示されている(非特許文献2および3参照)。Aβオリゴマーの過度の蓄積および沈着は、アルツハイマー病に至る一連の病的カスケードの引き金となっている可能性がある。従って、Aβオリゴマーを標的とする治療的介入はこの病的カスケードを遮断するのに有効と考えられる(非特許文献4および5参照)。
近年、Aβをターゲットとした抗体医薬品の開発が進められている。しかし、これまでに報告された抗Aβオリゴマー抗体は、Aβオリゴマーに特異的に結合するものではなく、Aβモノマー、オリゴマー、線維の3形態全てに結合する。そのため、体内に投与された場合にAβオリゴマーに結合する抗体の量が希釈されると考えられ、効果を得るためには投与量を増やさなければならない可能性がある。また、Aβモノマーは健常人の脳にも存在するため、Aβモノマーへの抗体の結合により副作用が誘発される恐れもある。
また、Aβオリゴマー量はアルツハイマー病の指標となり得ると考えられるが、従来の抗Aβ抗体ではAβオリゴマーのみを測定することは困難であった。
なお本発明に関連する先行技術文献情報としては以下のものがある。
〔1〕 単離したAβテトラマーを抗原として認識する抗体であって、Aβモノマーに結合しないことを特徴とする、抗体、
〔2〕 以下の(1)〜(99)のいずれかに記載の抗体である、〔1〕に記載の抗体、
(1)配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(2)配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(3)(1)に記載のH鎖、および(2)に記載のL鎖を含む抗体
(4)配列番号:534に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(5)配列番号:536に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(6)(4)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体
(7)配列番号:538に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(8)配列番号:540に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(9)(7)に記載のH鎖、および(8)に記載のL鎖を含む抗体
(10)配列番号:542に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(11)配列番号:544に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(12)(10)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体
(13)配列番号:546に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(14)配列番号:548に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(15)(13)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体
(16)配列番号:550に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(17)配列番号:552に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(18)(16)に記載のH鎖、および(17)に記載のL鎖を含む抗体
(19)配列番号:554に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(20)配列番号:556に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(21)(19)に記載のH鎖、および(20)に記載のL鎖を含む抗体
(22)配列番号:558に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(23)配列番号:560に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(24)(22)に記載のH鎖、および(23)に記載のL鎖を含む抗体
(25)配列番号:562に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(26)配列番号:564に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(27)(25)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体
(28)配列番号:566に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(29)配列番号:568に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(30)(28)に記載のH鎖、および(29)に記載のL鎖を含む抗体
(31)配列番号:570に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(32)配列番号:572に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(33)(31)に記載のH鎖、および(32)に記載のL鎖を含む抗体
(34)配列番号:574に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(35)配列番号:576に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(36)(34)に記載のH鎖、および(35)に記載のL鎖を含む抗体
(37)配列番号:578に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(38)配列番号:580に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(39)(37)に記載のH鎖、および(38)に記載のL鎖を含む抗体
(40)配列番号:582に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(41)配列番号:584に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(42)(40)に記載のH鎖、および(41)に記載のL鎖を含む抗体
(43)配列番号:586に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(44)配列番号:588に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(45)(43)に記載のH鎖、および(44)に記載のL鎖を含む抗体
(46)配列番号:590に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(47)配列番号:592に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(48)(46)に記載のH鎖、および(47)に記載のL鎖を含む抗体
(49)配列番号:594に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(50)配列番号:596に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(51)(49)に記載のH鎖、および(50)に記載のL鎖を含む抗体
(52)配列番号:598に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(53)配列番号:600に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(54)(52)に記載のH鎖、および(53)に記載のL鎖を含む抗体
(55)配列番号:602に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(56)配列番号:604に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(57)(55)に記載のH鎖、および(56)に記載のL鎖を含む抗体
(58)配列番号:606に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(59)配列番号:608に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(60)(58)に記載のH鎖、および(59)に記載のL鎖を含む抗体
(61)配列番号:610に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(62)配列番号:612に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(63)(61)に記載のH鎖、および(62)に記載のL鎖を含む抗体
(64)配列番号:614に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(65)配列番号:616に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(66)(64)に記載のH鎖、および(65)に記載のL鎖を含む抗体
(67)配列番号:618に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(68)配列番号:620に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(69)(67)に記載のH鎖、および(68)に記載のL鎖を含む抗体
(70)配列番号:622に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(71)配列番号:624に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(72)(70)に記載のH鎖、および(71)に記載のL鎖を含む抗体
(73)配列番号:626に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(74)配列番号:628に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(75)(73)に記載のH鎖、および(74)に記載のL鎖を含む抗体
(76)配列番号:630に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(77)配列番号:632に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(78)(76)に記載のH鎖、および(77)に記載のL鎖を含む抗体
(79)配列番号:634に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(80)配列番号:636に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(81)(79)に記載のH鎖、および(80)に記載のL鎖を含む抗体
(82)配列番号:638に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(83)配列番号:640に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(84)(82)に記載のH鎖、および(83)に記載のL鎖を含む抗体
(85)配列番号:642に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(86)配列番号:644に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(87)(85)に記載のH鎖、および(86)に記載のL鎖を含む抗体
(88)配列番号:646に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(89)配列番号:648に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(90)(88)に記載のH鎖、および(89)に記載のL鎖を含む抗体
(91)配列番号:650に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(92)配列番号:652に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(93)(91)に記載のH鎖、および(92)に記載のL鎖を含む抗体
(94)配列番号:654に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(95)配列番号:656に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(96)(94)に記載のH鎖、および(95)に記載のL鎖を含む抗体
(97)配列番号:658に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(98)配列番号:660に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(99)(97)に記載のH鎖、および(98)に記載のL鎖を含む抗体
〔3〕 以下の(1)〜(200)のいずれかに記載の抗体である、〔1〕に記載の抗体、
(1)CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(2)CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(3)(1)に記載のH鎖、および(2)に記載のL鎖を含む抗体
(4)VHとして配列番号:530に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(5)VLとして配列番号:532に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(6)(4)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体
(7)CDR1として配列番号:22に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:24に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:26に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(8)CDR1として配列番号:28に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:30に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:32に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(9)(7)に記載のH鎖、および(8)に記載のL鎖を含む抗体
(10)VHとして配列番号:534に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(11)VLとして配列番号:536に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(12)(10)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体
(13)CDR1として配列番号:38に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:40に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:42に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(14)CDR1として配列番号:44に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:48に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(15)(13)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体
(16)VHとして配列番号:538に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(17)VLとして配列番号:540に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(18)(16)に記載のH鎖、および(17)に記載のL鎖を含む抗体
(19)CDR1として配列番号:54に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:56に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:58に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(20)CDR1として配列番号:60に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:62に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:64に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(21)(19)に記載のH鎖、および(20)に記載のL鎖を含む抗体
(22)VHとして配列番号:542に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(23)VLとして配列番号:544に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(24)(22)に記載のH鎖、および(23)に記載のL鎖を含む抗体
(25)CDR1として配列番号:70に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:72に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:74に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(26)CDR1として配列番号:76に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:78に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:80に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(27)(25)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体
(28)VHとして配列番号:546に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(29)VLとして配列番号:548に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(30)(28)に記載のH鎖、および(29)に記載のL鎖を含む抗体
(31)CDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(32)CDR1として配列番号:92に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:94に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:96に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(33)(31)に記載のH鎖、および(32)に記載のL鎖を含む抗体
(34)VHとして配列番号:550に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(35)VLとして配列番号:552に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(36)(34)に記載のH鎖、および(35)に記載のL鎖を含む抗体
(37)CDR1として配列番号:102に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:104に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:106に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(38)CDR1として配列番号:108に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:110に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:112に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(39)(37)に記載のH鎖、および(38)に記載のL鎖を含む抗体
(40)VHとして配列番号:554に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(41)VLとして配列番号:556に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(42)(40)に記載のH鎖、および(41)に記載のL鎖を含む抗体
(43)CDR1として配列番号:118に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:120に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:122に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(44)CDR1として配列番号:124に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:126に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:128に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(45)(43)に記載のH鎖、および(44)に記載のL鎖を含む抗体
(46)VHとして配列番号:558に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(47)VLとして配列番号:560に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(48)(46)に記載のH鎖、および(47)に記載のL鎖を含む抗体
(49)CDR1として配列番号:134に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:136に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:138に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(50)CDR1として配列番号:140に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:142に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:144に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(51)(49)に記載のH鎖、および(50)に記載のL鎖を含む抗体
(52)VHとして配列番号:562に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(53)VLとして配列番号:564に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(54)(52)に記載のH鎖、および(53)に記載のL鎖を含む抗体
(55)CDR1として配列番号:150に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:152に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:154に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(56)CDR1として配列番号:156に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:158に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:160に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(57)(55)に記載のH鎖、および(56)に記載のL鎖を含む抗体
(58)VHとして配列番号:566に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(59)VLとして配列番号:568に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(60)(58)に記載のH鎖、および(59)に記載のL鎖を含む抗体
(61)CDR1として配列番号:166に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:168に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:170に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(62)CDR1として配列番号:172に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:174に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:176に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(63)(61)に記載のH鎖、および(62)に記載のL鎖を含む抗体
(64)VHとして配列番号:570に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(65)VLとして配列番号:572に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(66)(64)に記載のH鎖、および(65)に記載のL鎖を含む抗体
(67)CDR1として配列番号:182に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:184に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:186に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(68)CDR1として配列番号:188に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:190に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:192に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(69)(67)に記載のH鎖、および(68)に記載のL鎖を含む抗体
(70)VHとして配列番号:574に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(71)VLとして配列番号:576に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(72)(70)に記載のH鎖、および(71)に記載のL鎖を含む抗体
(73)CDR1として配列番号:198に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:200に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:202に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(74)CDR1として配列番号:204に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:206に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:208に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(75)(73)に記載のH鎖、および(74)に記載のL鎖を含む抗体
(76)VHとして配列番号:578に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(77)VLとして配列番号:580に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(78)(75)に記載のH鎖、および(76)に記載のL鎖を含む抗体
(79)CDR1として配列番号:214に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:216に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:218に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(80)CDR1として配列番号:220に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:222に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:224に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(81)(79)に記載のH鎖、および(80)に記載のL鎖を含む抗体
(82)VHとして配列番号:582に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(83)VLとして配列番号:584に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(84)(82)に記載のH鎖、および(83)に記載のL鎖を含む抗体
(85)CDR1として配列番号:230に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:232に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:234に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(86)CDR1として配列番号:236に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:238に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:240に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(87)(85)に記載のH鎖、および(86)に記載のL鎖を含む抗体
(88)VHとして配列番号:586に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(89)VLとして配列番号:588に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(90)(88)に記載のH鎖、および(89)に記載のL鎖を含む抗体
(91)CDR1として配列番号:246に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:248に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:250に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(92)CDR1として配列番号:252に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:254に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:256に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(93)(91)に記載のH鎖、および(92)に記載のL鎖を含む抗体
(94)VHとして配列番号:590に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(95)VLとして配列番号:592に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(96)(94)に記載のH鎖、および(95)に記載のL鎖を含む抗体
(97)CDR1として配列番号:262に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:264に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:266に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(98)CDR1として配列番号:268に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:270に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:272に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(99)(97)に記載のH鎖、および(98)に記載のL鎖を含む抗体
(100)VHとして配列番号:594に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(101)VLとして配列番号:596に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(102)(100)に記載のH鎖、および(101)に記載のL鎖を含む抗体
(103)CDR1として配列番号:278に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:280に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:282に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(104)CDR1として配列番号:284に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:286に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:288に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(105)(103)に記載のH鎖、および(104)に記載のL鎖を含む抗体
(106)VHとして配列番号:598に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(107)VLとして配列番号:600に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(108)(106)に記載のH鎖、および(107)に記載のL鎖を含む抗体
(109)CDR1として配列番号:294に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:296に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:298に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(110)CDR1として配列番号:300に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:302に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:304に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(111)(109)に記載のH鎖、および(110)に記載のL鎖を含む抗体
(112)VHとして配列番号:602に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(113)VLとして配列番号:604に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(114)(112)に記載のH鎖、および(113)に記載のL鎖を含む抗体
(115)CDR1として配列番号:310に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:312に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:314に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(116)CDR1として配列番号:316に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:318に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:320に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(117)(115)に記載のH鎖、および(116)に記載のL鎖を含む抗体
(118)VHとして配列番号:606に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(119)VLとして配列番号:608に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(120)(118)に記載のH鎖、および(119)に記載のL鎖を含む抗体
(121)CDR1として配列番号:326に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:328に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:330に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(122)CDR1として配列番号:332に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:334に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:336に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(123)(121)に記載のH鎖、および(122)に記載のL鎖を含む抗体
(124)VHとして配列番号:610に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(125)VLとして配列番号:612に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(126)(124)に記載のH鎖、および(125)に記載のL鎖を含む抗体
(127)CDR1として配列番号:342に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:344に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:346に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(128)CDR1として配列番号:348に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:350に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:352に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(129)(127)に記載のH鎖、および(128)に記載のL鎖を含む抗体
(130)VHとして配列番号:614に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(131)VLとして配列番号:616に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(132)(130)に記載のH鎖、および(131)に記載のL鎖を含む抗体
(133)CDR1として配列番号:358に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:360に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:362に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(134)CDR1として配列番号:364に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:366に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:368に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(135)(133)に記載のH鎖、および(134)に記載のL鎖を含む抗体
(136)VHとして配列番号:618に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(137)VLとして配列番号:620に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(138)(136)に記載のH鎖、および(137)に記載のL鎖を含む抗体
(139)CDR1として配列番号:374に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:376に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:378に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(140)CDR1として配列番号:380に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:382に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:384に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(141)(139)に記載のH鎖、および(140)に記載のL鎖を含む抗体
(142)VHとして配列番号:622に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(143)VLとして配列番号:624に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(144)(142)に記載のH鎖、および(143)に記載のL鎖を含む抗体
(145)CDR1として配列番号:390に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:392に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:394に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(146)CDR1として配列番号:396に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:398に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:400に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(147)(145)に記載のH鎖、および(146)に記載のL鎖を含む抗体
(148)VHとして配列番号:626に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(149)VLとして配列番号:628に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(150)(148)に記載のH鎖、および(149)に記載のL鎖を含む抗体
(151)CDR1として配列番号:406に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:408に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:410に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(152)CDR1として配列番号:412に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:414に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:416に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(153)(151)に記載のH鎖、および(152)に記載のL鎖を含む抗体
(154)VHとして配列番号:630に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(155)VLとして配列番号:632に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(156)(154)に記載のH鎖、および(155)に記載のL鎖を含む抗体
(157)CDR1として配列番号:422に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:424に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:426に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(158)CDR1として配列番号:428に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:430に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:432に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(159)(157)に記載のH鎖、および(158)に記載のL鎖を含む抗体
(160)VHとして配列番号:634に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(161)VLとして配列番号:636に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(162)(160)に記載のH鎖、および(161)に記載のL鎖を含む抗体
(163)CDR1として配列番号:438に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:440に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:442に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(164)CDR1として配列番号:444に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:446に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:448に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(165)(163)に記載のH鎖、および(164)に記載のL鎖を含む抗体
(166)VHとして配列番号:638に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(167)VLとして配列番号:640に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(168)(166)に記載のH鎖、および(167)に記載のL鎖を含む抗体
(169)CDR1として配列番号:454に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:456に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:458に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(170)CDR1として配列番号:460に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:462に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:464に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(171)(169)に記載のH鎖、および(170)に記載のL鎖を含む抗体
(172)VHとして配列番号:642に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(173)VLとして配列番号:644に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(174)(172)に記載のH鎖、および(173)に記載のL鎖を含む抗体
(175)CDR1として配列番号:470に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:472に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:474に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(176)CDR1として配列番号:476に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:478に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:480に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(177)(175)に記載のH鎖、および(176)に記載のL鎖を含む抗体
(178)VHとして配列番号:646に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(179)VLとして配列番号:648に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(180)(178)に記載のH鎖、および(179)に記載のL鎖を含む抗体
(181)CDR1として配列番号:486に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:488に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:490に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(182)CDR1として配列番号:492に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:494に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:496に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(183)(181)に記載のH鎖、および(182)に記載のL鎖を含む抗体
(184)VHとして配列番号:650に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(185)VLとして配列番号:652に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(186)(184)に記載のH鎖、および(185)に記載のL鎖を含む抗体
(187)CDR1として配列番号:502に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:504に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:506に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(188)CDR1として配列番号:508に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:510に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:512に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(189)(187)に記載のH鎖、および(188)に記載のL鎖を含む抗体
(190)VHとして配列番号:654に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(191)VLとして配列番号:656に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(192)(190)に記載のH鎖、および(191)に記載のL鎖を含む抗体
(193)CDR1として配列番号:518に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:520に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:522に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(194)CDR1として配列番号:524に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:526に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:528に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(195)(193)に記載のH鎖、および(194)に記載のL鎖を含む抗体
(196)VHとして配列番号:658に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(197)VLとして配列番号:660に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(198)(196)に記載のH鎖、および(197)に記載のL鎖を含む抗体
(199)(1)から(198)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(198)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体
(200)(1)から(198)のいずれかに記載の抗体が結合するエピトープに結合する抗体、
〔4〕 抗体がキメラ抗体またはヒト化抗体であることを特徴とする、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の抗体、
〔5〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体の抗原結合断片、
〔6〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体または〔5〕に記載の抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
〔7〕 抗認知機能障害剤、アルツハイマー病治療剤、アルツハイマー病進行抑制剤、老人斑形成抑制剤、Aβ蓄積抑制剤、抗神経毒性剤、Aβアミロイド線維形成阻害剤、または、抗シナプス毒性剤を含む、〔6〕に記載の組成物、
〔8〕 試料に含まれるAβオリゴマーを、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体または〔5〕に記載の抗原結合断片を用いて検出する工程を含む、Aβオリゴマーを測定する方法、
〔9〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体または〔5〕に記載の抗原結合断片を用いて、被験者から採取された試料におけるAβオリゴマーを検出することを特徴とする、被験者がアルツハイマー病候補であるか否か診断する方法、
〔10〕 以下の工程を含む、被験者がアルツハイマー病候補であるか否かを診断する方法であって、工程(b)に記載の量が健常者と比較して高い場合に、被験者がアルツハイマー病候補であると判定される方法、
(a)被験者から採取した試料、および〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体または請求項5に記載の抗原結合断片とを接触させる工程、および
(b)前記試料中におけるAβオリゴマーの量を測定する工程
〔11〕 以下の工程を含む、被験者がアルツハイマー病候補であるか否かを診断する方法であって、工程(b)に記載の比が健常者と比較して高い場合に、被験者がアルツハイマー病候補であると判定される方法、
(a)被験者から採取した試料、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体または〔5〕に記載の抗原結合断片、およびAβモノマーに結合する抗体とを接触させる工程、および
(b)前記試料中におけるAβモノマーに対するAβオリゴマーの比を測定する工程
〔12〕 試料が血液もしくは脳脊髄液である、〔8〕〜〔11〕のいずれかに記載の方法、
〔13〕 〔8〕〜〔12〕のいずれかに記載の方法に用いるための薬剤、
〔14〕 〔8〕〜〔12〕のいずれかに記載の方法に用いるためのキット、
を提供するものである。
〔15〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の抗認知症機能障害剤、アルツハイマー病治療剤、アルツハイマー病進行抑制剤、老人斑形成抑制剤、Aβ蓄積抑制剤、抗神経毒性剤、Aβアミロイド線維形成阻害剤、または、抗シナプス毒性剤の製造における使用、
〔16〕 認知機能障害の予防および治療のいずれか、または両方に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔17〕 アルツハイマー病の予防および治療のいずれか、または両方に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔18〕 アルツハイマー病進行抑制に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔19〕 老人斑形成抑制に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔20〕 Aβ蓄積抑制に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔21〕 神経毒性活性中和(抑制)に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔22〕 Aβアミロイド線維形成阻害に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔23〕 シナプス毒性活性中和(抑制)に使用するための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔24〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、認知機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための方法、
〔25〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の予防および治療のいずれか、または両方のための方法、
〔26〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の進行を抑制する方法、
〔27〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、老人斑形成を抑制する方法、
〔28〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片を有効成分として投与する工程を含む、Aβの蓄積を抑制する方法、
〔29〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、神経毒性を中和する方法、
〔30〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、Aβアミロイド線維の形成を阻害する方法、
〔31〕 〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体もしくは〔5〕に記載の抗原結合断片の治療的有効量を投与する工程を含む、シナプス毒性を中和する方法、
〔32〕 認知機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
〔33〕 アルツハイマー病の予防および治療のいずれか、または両方のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片、
〔34〕 アルツハイマー病進行抑制のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
〔35〕 老人斑形成抑制のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
〔36〕 Aβ蓄積抑制のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
〔37〕 神経毒性活性中和(抑制)のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
〔38〕 Aβアミロイド線維形成阻害のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
〔39〕 シナプス毒性活性中和(抑制)のための、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の抗体、または〔5〕に記載の抗原結合断片の使用、
を提供する。
なお、本明細書では、抗体の重鎖をH鎖、軽鎖をL鎖、重鎖可変領域をVH、軽鎖可変領域をVL、重鎖定常領域をCH、軽鎖定常領域をCL、フレームワーク領域をFR、相補性決定領域をCDRと表すことがある。
・ドットブロット解析において、Aβ40モノマーには反応せず、Aβ40オリゴマーおよびAβ42オリゴマーには反応する。
・固層化Aβオリゴマーを用いた競合ELISA解析において、抗体の固層化Aβオリゴマーへの結合に対する50%阻害濃度(IC50)がAβオリゴマーよりもAβモノマーの方が高い。
・固層化Aβオリゴマーを用いた競合ELISA解析において、抗体の固層化Aβオリゴマーへの結合に対するAβモノマーのIC50が500nmol/L以上、好ましくは1000nmol/L以上、より好ましくは1500nmol/L以上、さらに好ましくは2000nmol/L以上。
・固層化Aβオリゴマーを用いた競合ELISA解析において、抗体の固層化Aβオリゴマーへの結合に対するAβオリゴマーのIC50が100nmol/L以下、好ましくは50nmol/L以下、より好ましくは25nmol/L以下、さらに好ましくは20nmol/L以下。
・固層化Aβオリゴマーを用いた競合ELISA解析において、抗体の固層化Aβオリゴマーへの結合に対するAβオリゴマーとAβモノマーのIC50から求められる抗原選択性(AβモノマーのIC50/AβオリゴマーのIC50)が50以上、好ましくは100以上、より好ましくは150以上、さらに好ましくは200以上。
・Biacore(Biacre3000)を用いたAβオリゴマーに対する親和性解析において、結合速度定数(ka)が1.0E+04 M-1s-1以上、好ましくは2.0E+04 M-1s-1以上、より好ましくは5.0E+04 M-1s以上、さらに好ましくは1.0E+05 M-1s-1以上、さらに好ましくは1.5E+05 M-1s-1以上。
・Biacore(Biacre3000)を用いたAβオリゴマーに対する親和性解析において、解離速度定数(kd)が0.5 s-1以下、好ましくは0.2以下、より好ましくは0.1 s-1以下、さらに好ましくは0.05 s-1以下、さらに好ましくは0.01 s-1以下、さらにより好ましくは6.0E-03 s-1以下。
・Biacore(Biacre3000)を用いたAβオリゴマーに対する親和性解析において、解離定数(KD)が5.0E-06 M以下、好ましくは1.0E-06 M以下、より好ましくは7.0E-07 M以下、さらに好ましくは1.0E-07 M以下、さらにより好ましくは5.0E-08 M以下。
また、本発明は、以下の(1)〜(99)のいずれかに記載の抗体を提供するものである。
(1)配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(2)配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(3)(1)に記載のH鎖、および(2)に記載のL鎖を含む抗体
(4)配列番号:534に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(5)配列番号:536に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(6)(4)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体
(7)配列番号:538に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(8)配列番号:540に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(9)(7)に記載のH鎖、および(8)に記載のL鎖を含む抗体
(10)配列番号:542に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(11)配列番号:544に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(12)(10)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体
(13)配列番号:546に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(14)配列番号:548に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(15)(13)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体
(16)配列番号:550に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(17)配列番号:552に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(18)(16)に記載のH鎖、および(17)に記載のL鎖を含む抗体
(19)配列番号:554に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(20)配列番号:556に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(21)(19)に記載のH鎖、および(20)に記載のL鎖を含む抗体
(22)配列番号:558に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(23)配列番号:560に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(24)(22)に記載のH鎖、および(23)に記載のL鎖を含む抗体
(25)配列番号:562に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(26)配列番号:564に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(27)(25)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体
(28)配列番号:566に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(29)配列番号:568に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(30)(28)に記載のH鎖、および(29)に記載のL鎖を含む抗体
(31)配列番号:570に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(32)配列番号:572に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(33)(31)に記載のH鎖、および(32)に記載のL鎖を含む抗体
(34)配列番号:574に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(35)配列番号:576に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(36)(34)に記載のH鎖、および(35)に記載のL鎖を含む抗体
(37)配列番号:578に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(38)配列番号:580に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(39)(37)に記載のH鎖、および(38)に記載のL鎖を含む抗体
(40)配列番号:582に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(41)配列番号:584に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(42)(40)に記載のH鎖、および(41)に記載のL鎖を含む抗体
(43)配列番号:586に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(44)配列番号:588に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(45)(43)に記載のH鎖、および(44)に記載のL鎖を含む抗体
(46)配列番号:590に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(47)配列番号:592に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(48)(46)に記載のH鎖、および(47)に記載のL鎖を含む抗体
(49)配列番号:594に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(50)配列番号:596に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(51)(49)に記載のH鎖、および(50)に記載のL鎖を含む抗体
(52)配列番号:598に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(53)配列番号:600に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(54)(52)に記載のH鎖、および(53)に記載のL鎖を含む抗体
(55)配列番号:602に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(56)配列番号:604に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(57)(55)に記載のH鎖、および(56)に記載のL鎖を含む抗体
(58)配列番号:606に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(59)配列番号:608に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(60)(58)に記載のH鎖、および(59)に記載のL鎖を含む抗体
(61)配列番号:610に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(62)配列番号:612に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(63)(61)に記載のH鎖、および(62)に記載のL鎖を含む抗体
(64)配列番号:614に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(65)配列番号:616に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(66)(64)に記載のH鎖、および(65)に記載のL鎖を含む抗体
(67)配列番号:618に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(68)配列番号:620に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(69)(67)に記載のH鎖、および(68)に記載のL鎖を含む抗体
(70)配列番号:622に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(71)配列番号:624に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(72)(70)に記載のH鎖、および(71)に記載のL鎖を含む抗体
(73)配列番号:626に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(74)配列番号:628に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(75)(73)に記載のH鎖、および(74)に記載のL鎖を含む抗体
(76)配列番号:630に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(77)配列番号:632に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(78)(76)に記載のH鎖、および(77)に記載のL鎖を含む抗体
(79)配列番号:634に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(80)配列番号:636に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(81)(79)に記載のH鎖、および(80)に記載のL鎖を含む抗体
(82)配列番号:638に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(83)配列番号:640に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(84)(82)に記載のH鎖、および(83)に記載のL鎖を含む抗体
(85)配列番号:642に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(86)配列番号:644に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(87)(85)に記載のH鎖、および(86)に記載のL鎖を含む抗体
(88)配列番号:646に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(89)配列番号:648に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(90)(88)に記載のH鎖、および(89)に記載のL鎖を含む抗体
(91)配列番号:650に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(92)配列番号:652に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(93)(91)に記載のH鎖、および(92)に記載のL鎖を含む抗体
(94)配列番号:654に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(95)配列番号:656に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(96)(94)に記載のH鎖、および(95)に記載のL鎖を含む抗体
(97)配列番号:658に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含む抗体
(98)配列番号:660に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(99)(97)に記載のH鎖、および(98)に記載のL鎖を含む抗体
上記「CDR1、CDR2およびCDR3」は、当業者に周知の方法(例えばKabat, Elvin A., Sequences of proteins of immunological interest 5th ed., National Institutes of Health, 1991; Chothia et al, J Mol Biol 196:901-917,1987)に基づき決定されたCDRを意味する。当業者に周知の方法に基づき、CDR1、CDR2およびCDR3を含む領域のアミノ酸配列からCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を特定できることは当該分野における技術常識である。以下の抗体の各態様においては、一例としてKabatの定義に従って決定したCDRのアミノ酸配列を示す。
AL-201抗体
(1)CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(2)CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(3)(1)に記載のH鎖、および(2)に記載のL鎖を含む抗体
(4)VHとして配列番号:530に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(5)VLとして配列番号:532に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(6)(4)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体
AL-202抗体
(7)CDR1として配列番号:22に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:24に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:26に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(8)CDR1として配列番号:28に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:30に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:32に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(9)(7)に記載のH鎖、および(8)に記載のL鎖を含む抗体
(10)VHとして配列番号:534に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(11)VLとして配列番号:536に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(12)(10)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体
AL-203抗体
(13)CDR1として配列番号:38に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:40に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:42に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(14)CDR1として配列番号:44に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:48に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(15)(13)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体
(16)VHとして配列番号:538に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(17)VLとして配列番号:540に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(18)(16)に記載のH鎖、および(17)に記載のL鎖を含む抗体
AL-204抗体
(19)CDR1として配列番号:54に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:56に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:58に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(20)CDR1として配列番号:60に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:62に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:64に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(21)(19)に記載のH鎖、および(20)に記載のL鎖を含む抗体
(22)VHとして配列番号:542に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(23)VLとして配列番号:544に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(24)(22)に記載のH鎖、および(23)に記載のL鎖を含む抗体
AL-205抗体
(25)CDR1として配列番号:70に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:72に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:74に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(26)CDR1として配列番号:76に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:78に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:80に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(27)(25)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体
(28)VHとして配列番号:546に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(29)VLとして配列番号:548に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(30)(28)に記載のH鎖、および(29)に記載のL鎖を含む抗体
AL-206抗体
(31)CDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(32)CDR1として配列番号:92に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:94に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:96に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(33)(31)に記載のH鎖、および(32)に記載のL鎖を含む抗体
(34)VHとして配列番号:550に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(35)VLとして配列番号:552に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(36)(34)に記載のH鎖、および(35)に記載のL鎖を含む抗体
AL-207抗体
(37)CDR1として配列番号:102に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:104に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:106に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(38)CDR1として配列番号:108に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:110に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:112に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(39)(37)に記載のH鎖、および(38)に記載のL鎖を含む抗体
(40)VHとして配列番号:554に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(41)VLとして配列番号:556に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(42)(40)に記載のH鎖、および(41)に記載のL鎖を含む抗体
AL-208抗体
(43)CDR1として配列番号:118に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:120に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:122に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(44)CDR1として配列番号:124に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:126に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:128に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(45)(43)に記載のH鎖、および(44)に記載のL鎖を含む抗体
(46)VHとして配列番号:558に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(47)VLとして配列番号:560に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(48)(46)に記載のH鎖、および(47)に記載のL鎖を含む抗体
AL-209抗体
(49)CDR1として配列番号:134に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:136に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:138に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(50)CDR1として配列番号:140に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:142に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:144に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(51)(49)に記載のH鎖、および(50)に記載のL鎖を含む抗体
(52)VHとして配列番号:562に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(53)VLとして配列番号:564に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(54)(52)に記載のH鎖、および(53)に記載のL鎖を含む抗体
AL-210抗体
(55)CDR1として配列番号:150に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:152に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:154に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(56)CDR1として配列番号:156に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:158に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:160に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(57)(55)に記載のH鎖、および(56)に記載のL鎖を含む抗体
(58)VHとして配列番号:566に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(59)VLとして配列番号:568に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(60)(58)に記載のH鎖、および(59)に記載のL鎖を含む抗体
AL-211抗体
(61)CDR1として配列番号:166に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:168に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:170に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(62)CDR1として配列番号:172に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:174に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:176に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(63)(61)に記載のH鎖、および(62)に記載のL鎖を含む抗体
(64)VHとして配列番号:570に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(65)VLとして配列番号:572に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(66)(64)に記載のH鎖、および(65)に記載のL鎖を含む抗体
AL-212抗体
(67)CDR1として配列番号:182に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:184に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:186に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(68)CDR1として配列番号:188に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:190に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:192に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(69)(67)に記載のH鎖、および(68)に記載のL鎖を含む抗体
(70)VHとして配列番号:574に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(71)VLとして配列番号:576に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(72)(70)に記載のH鎖、および(71)に記載のL鎖を含む抗体
AL-213抗体
(73)CDR1として配列番号:198に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:200に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:202に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(74)CDR1として配列番号:204に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:206に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:208に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(75)(73)に記載のH鎖、および(74)に記載のL鎖を含む抗体
(76)VHとして配列番号:578に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(77)VLとして配列番号:580に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(78)(75)に記載のH鎖、および(76)に記載のL鎖を含む抗体
AL-214抗体
(79)CDR1として配列番号:214に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:216に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:218に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(80)CDR1として配列番号:220に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:222に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:224に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(81)(79)に記載のH鎖、および(80)に記載のL鎖を含む抗体
(82)VHとして配列番号:582に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(83)VLとして配列番号:584に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(84)(82)に記載のH鎖、および(83)に記載のL鎖を含む抗体
AL-215抗体
(85)CDR1として配列番号:230に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:232に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:234に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(86)CDR1として配列番号:236に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:238に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:240に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(87)(85)に記載のH鎖、および(86)に記載のL鎖を含む抗体
(88)VHとして配列番号:586に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(89)VLとして配列番号:588に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(90)(88)に記載のH鎖、および(89)に記載のL鎖を含む抗体
AL-216抗体
(91)CDR1として配列番号:246に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:248に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:250に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(92)CDR1として配列番号:252に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:254に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:256に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(93)(91)に記載のH鎖、および(92)に記載のL鎖を含む抗体
(94)VHとして配列番号:590に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(95)VLとして配列番号:592に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(96)(94)に記載のH鎖、および(95)に記載のL鎖を含む抗体
AL-217抗体
(97)CDR1として配列番号:262に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:264に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:266に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(98)CDR1として配列番号:268に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:270に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:272に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(99)(97)に記載のH鎖、および(98)に記載のL鎖を含む抗体
(100)VHとして配列番号:594に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(101)VLとして配列番号:596に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(102)(100)に記載のH鎖、および(101)に記載のL鎖を含む抗体
AL-218抗体
(103)CDR1として配列番号:278に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:280に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:282に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(104)CDR1として配列番号:284に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:286に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:288に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(105)(103)に記載のH鎖、および(104)に記載のL鎖を含む抗体
(106)VHとして配列番号:598に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(107)VLとして配列番号:600に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(108)(106)に記載のH鎖、および(107)に記載のL鎖を含む抗体
AL-219抗体
(109)CDR1として配列番号:294に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:296に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:298に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(110)CDR1として配列番号:300に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:302に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:304に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(111)(109)に記載のH鎖、および(110)に記載のL鎖を含む抗体
(112)VHとして配列番号:602に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(113)VLとして配列番号:604に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(114)(112)に記載のH鎖、および(113)に記載のL鎖を含む抗体
AL-220抗体
(115)CDR1として配列番号:310に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:312に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:314に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(116)CDR1として配列番号:316に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:318に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:320に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(117)(115)に記載のH鎖、および(116)に記載のL鎖を含む抗体
(118)VHとして配列番号:606に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(119)VLとして配列番号:608に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(120)(118)に記載のH鎖、および(119)に記載のL鎖を含む抗体
AL-221抗体
(121)CDR1として配列番号:326に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:328に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:330に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(122)CDR1として配列番号:332に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:334に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:336に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(123)(121)に記載のH鎖、および(122)に記載のL鎖を含む抗体
(124)VHとして配列番号:610に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(125)VLとして配列番号:612に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(126)(124)に記載のH鎖、および(125)に記載のL鎖を含む抗体
AL-222抗体
(127)CDR1として配列番号:342に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:344に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:346に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(128)CDR1として配列番号:348に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:350に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:352に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(129)(127)に記載のH鎖、および(128)に記載のL鎖を含む抗体
(130)VHとして配列番号:614に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(131)VLとして配列番号:616に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(132)(130)に記載のH鎖、および(131)に記載のL鎖を含む抗体
AL-223抗体
(133)CDR1として配列番号:358に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:360に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:362に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(134)CDR1として配列番号:364に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:366に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:368に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(135)(133)に記載のH鎖、および(134)に記載のL鎖を含む抗体
(136)VHとして配列番号:618に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(137)VLとして配列番号:620に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(138)(136)に記載のH鎖、および(137)に記載のL鎖を含む抗体
AL-224抗体
(139)CDR1として配列番号:374に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:376に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:378に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(140)CDR1として配列番号:380に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:382に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:384に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(141)(139)に記載のH鎖、および(140)に記載のL鎖を含む抗体
(142)VHとして配列番号:622に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(143)VLとして配列番号:624に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(144)(142)に記載のH鎖、および(143)に記載のL鎖を含む抗体
AL-225抗体
(145)CDR1として配列番号:390に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:392に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:394に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(146)CDR1として配列番号:396に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:398に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:400に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(147)(145)に記載のH鎖、および(146)に記載のL鎖を含む抗体
(148)VHとして配列番号:626に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(149)VLとして配列番号:628に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(150)(148)に記載のH鎖、および(149)に記載のL鎖を含む抗体
AL-226抗体
(151)CDR1として配列番号:406に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:408に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:410に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(152)CDR1として配列番号:412に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:414に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:416に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(153)(151)に記載のH鎖、および(152)に記載のL鎖を含む抗体
(154)VHとして配列番号:630に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(155)VLとして配列番号:632に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(156)(154)に記載のH鎖、および(155)に記載のL鎖を含む抗体
AL-227抗体
(157)CDR1として配列番号:422に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:424に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:426に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(158)CDR1として配列番号:428に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:430に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:432に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(159)(157)に記載のH鎖、および(158)に記載のL鎖を含む抗体
(160)VHとして配列番号:634に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(161)VLとして配列番号:636に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(162)(160)に記載のH鎖、および(161)に記載のL鎖を含む抗体
AL-228抗体
(163)CDR1として配列番号:438に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:440に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:442に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(164)CDR1として配列番号:444に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:446に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:448に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(165)(163)に記載のH鎖、および(164)に記載のL鎖を含む抗体
(166)VHとして配列番号:638に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(167)VLとして配列番号:640に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(168)(166)に記載のH鎖、および(167)に記載のL鎖を含む抗体
AL-229抗体
(169)CDR1として配列番号:454に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:456に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:458に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(170)CDR1として配列番号:460に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:462に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:464に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(171)(169)に記載のH鎖、および(170)に記載のL鎖を含む抗体
(172)VHとして配列番号:642に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(173)VLとして配列番号:644に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(174)(172)に記載のH鎖、および(173)に記載のL鎖を含む抗体
AL-230抗体
(175)CDR1として配列番号:470に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:472に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:474に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(176)CDR1として配列番号:476に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:478に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:480に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(177)(175)に記載のH鎖、および(176)に記載のL鎖を含む抗体
(178)VHとして配列番号:646に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(179)VLとして配列番号:648に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(180)(178)に記載のH鎖、および(179)に記載のL鎖を含む抗体
AL-231抗体
(181)CDR1として配列番号:486に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:488に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:490に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(182)CDR1として配列番号:492に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:494に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:496に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(183)(181)に記載のH鎖、および(182)に記載のL鎖を含む抗体
(184)VHとして配列番号:650に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(185)VLとして配列番号:652に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(186)(184)に記載のH鎖、および(185)に記載のL鎖を含む抗体
AL-232抗体
(187)CDR1として配列番号:502に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:504に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:506に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(188)CDR1として配列番号:508に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:510に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:512に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(189)(187)に記載のH鎖、および(188)に記載のL鎖を含む抗体
(190)VHとして配列番号:654に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(191)VLとして配列番号:656に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(192)(190)に記載のH鎖、および(191)に記載のL鎖を含む抗体
AL-233抗体
(193)CDR1として配列番号:518に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:520に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:522に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(194)CDR1として配列番号:524に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:526に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:528に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(195)(193)に記載のH鎖、および(194)に記載のL鎖を含む抗体
(196)VHとして配列番号:658に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体
(197)VLとして配列番号:660に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(198)(196)に記載のH鎖、および(197)に記載のL鎖を含む抗体
(199)(1)から(198)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(198)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体
(200)(1)から(198)のいずれかに記載の抗体が結合するエピトープに結合する抗体
上記(1)に記載の「CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列(AL-201抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列(AL-201抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列(AL-201抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:530に記載のアミノ酸配列(AL-201抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(7)に記載の「CDR1として配列番号:22に記載のアミノ酸配列(AL-202抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:24に記載のアミノ酸配列(AL-202抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:26に記載のアミノ酸配列(AL-202抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:534に記載のアミノ酸配列(AL-202抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(13)に記載の「CDR1として配列番号:38に記載のアミノ酸配列(AL-203抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:40に記載のアミノ酸配列(AL-203抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:42に記載のアミノ酸配列(AL-203抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:538に記載のアミノ酸配列(AL-203抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(19)に記載の「CDR1として配列番号:54に記載のアミノ酸配列(AL-204抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:56に記載のアミノ酸配列(AL-204抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:58に記載のアミノ酸配列(AL-204抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:542に記載のアミノ酸配列(AL-204抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(25)に記載の「CDR1として配列番号:70に記載のアミノ酸配列(AL-205抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:72に記載のアミノ酸配列(AL-205抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:74に記載のアミノ酸配列(AL-205抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:66に記載のアミノ酸配列を含むVHが例示できる。より好ましい例としては、配列番号:546に記載のアミノ酸配列(AL-205抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(31)に記載の「CDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列(AL-206抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列(AL-206抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列(AL-206抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:550に記載のアミノ酸配列(AL-206抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(37)に記載の「CDR1として配列番号:102に記載のアミノ酸配列(AL-207抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:104に記載のアミノ酸配列(AL-207抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:106に記載のアミノ酸配列(AL-207抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:554に記載のアミノ酸配列(AL-207抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(43)に記載の「CDR1として配列番号:118に記載のアミノ酸配列(AL-208抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:120に記載のアミノ酸配列(AL-208抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:122に記載のアミノ酸配列(AL-208抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:558に記載のアミノ酸配列(AL-208抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(49)に記載の「CDR1として配列番号:134に記載のアミノ酸配列(AL-209抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:136に記載のアミノ酸配列(AL-209抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:138に記載のアミノ酸配列(AL-209抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:562に記載のアミノ酸配列(AL-209抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(55)に記載の「CDR1として配列番号:150に記載のアミノ酸配列(AL-210抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:152に記載のアミノ酸配列(AL-210抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:154に記載のアミノ酸配列(AL-210抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:566に記載のアミノ酸配列(AL-210抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(61)に記載の「CDR1として配列番号:166に記載のアミノ酸配列(AL-211抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:168に記載のアミノ酸配列(AL-211抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:170に記載のアミノ酸配列(AL-211抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:570に記載のアミノ酸配列(AL-211抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(67)に記載の「CDR1として配列番号:182に記載のアミノ酸配列(AL-212抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:184に記載のアミノ酸配列(AL-212抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:186に記載のアミノ酸配列(AL-212抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:574に記載のアミノ酸配列(AL-212抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(73)に記載の「CDR1として配列番号:198に記載のアミノ酸配列(AL-213抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:200に記載のアミノ酸配列(AL-213抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:202に記載のアミノ酸配列(AL-213抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:578に記載のアミノ酸配列(AL-213抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(79)に記載の「CDR1として配列番号:214に記載のアミノ酸配列(AL-214抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:216に記載のアミノ酸配列(AL-214抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:218に記載のアミノ酸配列(AL-214抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:582に記載のアミノ酸配列(AL-214抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(85)に記載の「CDR1として配列番号:230に記載のアミノ酸配列(AL-215抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:232に記載のアミノ酸配列(AL-215抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:234に記載のアミノ酸配列(AL-215抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:586に記載のアミノ酸配列(AL-215抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(91)に記載の「CDR1として配列番号:246に記載のアミノ酸配列(AL-216抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:248に記載のアミノ酸配列(AL-216抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:250に記載のアミノ酸配列(AL-216抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:590に記載のアミノ酸配列(AL-216抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(97)に記載の「CDR1として配列番号:262に記載のアミノ酸配列(AL-217抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:264に記載のアミノ酸配列(AL-217抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:266に記載のアミノ酸配列(AL-217抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:594に記載のアミノ酸配列(AL-217抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(103)に記載の「CDR1として配列番号:278に記載のアミノ酸配列(AL-218抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:280に記載のアミノ酸配列(AL-218抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:282に記載のアミノ酸配列(AL-218抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:598に記載のアミノ酸配列(AL-218抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(109)に記載の「CDR1として配列番号:294に記載のアミノ酸配列(AL-219抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:296に記載のアミノ酸配列(AL-219抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:298に記載のアミノ酸配列(AL-219抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:602に記載のアミノ酸配列(AL-219抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(115)に記載の「CDR1として配列番号:310に記載のアミノ酸配列(AL-220抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:312に記載のアミノ酸配列(AL-220抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:314に記載のアミノ酸配列(AL-220抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:606に記載のアミノ酸配列(AL-220抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(121)に記載の「CDR1として配列番号:326に記載のアミノ酸配列(AL-221抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:328に記載のアミノ酸配列(AL-221抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:330に記載のアミノ酸配列(AL-221抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:610に記載のアミノ酸配列(AL-221抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(127)に記載の「CDR1として配列番号:342に記載のアミノ酸配列(AL-222抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:344に記載のアミノ酸配列(AL-222抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:346に記載のアミノ酸配列(AL-222抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:614に記載のアミノ酸配列(AL-222抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(133)に記載の「CDR1として配列番号:358に記載のアミノ酸配列(AL-223抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:360に記載のアミノ酸配列(AL-223抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:362に記載のアミノ酸配列(AL-223抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:618に記載のアミノ酸配列(AL-223抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(139)に記載の「CDR1として配列番号:374に記載のアミノ酸配列(AL-224抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:376に記載のアミノ酸配列(AL-224抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:378に記載のアミノ酸配列(AL-224抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:622に記載のアミノ酸配列(AL-224抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(145)に記載の「CDR1として配列番号:390に記載のアミノ酸配列(AL-225抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:392に記載のアミノ酸配列(AL-225抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:394に記載のアミノ酸配列(AL-225抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:626に記載のアミノ酸配列(AL-225抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(151)に記載の「CDR1として配列番号:406に記載のアミノ酸配列(AL-226抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:408に記載のアミノ酸配列(AL-226抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:410に記載のアミノ酸配列(AL-226抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:630に記載のアミノ酸配列(AL-226抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(157)に記載の「CDR1として配列番号:422に記載のアミノ酸配列(AL-227抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:424に記載のアミノ酸配列(AL-227抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:426に記載のアミノ酸配列(AL-227抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:634に記載のアミノ酸配列(AL-227抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(163)に記載の「CDR1として配列番号:438に記載のアミノ酸配列(AL-228抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:440に記載のアミノ酸配列(AL-228抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:442に記載のアミノ酸配列(AL-228抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:638に記載のアミノ酸配列(AL-228抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(169)に記載の「CDR1として配列番号:454に記載のアミノ酸配列(AL-229抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:456に記載のアミノ酸配列(AL-229抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:458に記載のアミノ酸配列(AL-229抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:642に記載のアミノ酸配列(AL-229抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(175)に記載の「CDR1として配列番号:470に記載のアミノ酸配列(AL-230抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:472に記載のアミノ酸配列(AL-230抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:474に記載のアミノ酸配列(AL-230抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:646に記載のアミノ酸配列(AL-230抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(181)に記載の「CDR1として配列番号:486に記載のアミノ酸配列(AL-231抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:488に記載のアミノ酸配列(AL-231抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:490に記載のアミノ酸配列(AL-231抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:650に記載のアミノ酸配列(AL-231抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(187)に記載の「CDR1として配列番号:502に記載のアミノ酸配列(AL-232抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:504に記載のアミノ酸配列(AL-232抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:506に記載のアミノ酸配列(AL-232抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」におけるVHとしては、配列番号:654に記載のアミノ酸配列(AL-232抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
また、上記(193)に記載の「CDR1として配列番号:518に記載のアミノ酸配列(AL-233抗体のH鎖CDR1の配列)、CDR2として配列番号:520に記載のアミノ酸配列(AL-233抗体のH鎖CDR2の配列)、およびCDR3として配列番号:522に記載のアミノ酸配列(AL-233抗体のH鎖CDR3の配列)を有するH鎖」ににおけるVHとしては、配列番号:658に記載のアミノ酸配列(AL-233抗体のVHの配列)を含むVHが例示できる。
上記H鎖、L鎖、VH、VLは、それぞれ、本発明の抗体の作製において利用できる。本発明は、上記H鎖、L鎖、VH、VLにも関する。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:530、塩基配列を配列番号:529、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:532、塩基配列を配列番号:531、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:6、塩基配列を配列番号:5、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:8、塩基配列を配列番号:7、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:10、塩基配列を配列番号:9、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:12、塩基配列を配列番号:11、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:14、塩基配列を配列番号:13、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:16、塩基配列を配列番号:15に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:534、塩基配列を配列番号:533、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:536、塩基配列を配列番号:535、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:22、塩基配列を配列番号:21、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:24、塩基配列を配列番号:23、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:26、塩基配列を配列番号:25、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:28、塩基配列を配列番号:27、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:30、塩基配列を配列番号:29、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:32、塩基配列を配列番号:31に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:538、塩基配列を配列番号:537、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:540、塩基配列を配列番号:539、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:38、塩基配列を配列番号:37、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:40、塩基配列を配列番号:39、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:42、塩基配列を配列番号:41、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:44、塩基配列を配列番号:43、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:46、塩基配列を配列番号:45、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:48、塩基配列を配列番号:47に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:542、塩基配列を配列番号:541、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:544、塩基配列を配列番号:543、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:54、塩基配列を配列番号:53、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:56、塩基配列を配列番号:55、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:58、塩基配列を配列番号:57、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:60、塩基配列を配列番号:59、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:62、塩基配列を配列番号:61、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:64、塩基配列を配列番号:63に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:546、塩基配列を配列番号:545、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:548、塩基配列を配列番号:547、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:70、塩基配列を配列番号:69、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:72、塩基配列を配列番号:71、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:74、塩基配列を配列番号:73、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:76、塩基配列を配列番号:75、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:78、塩基配列を配列番号:77、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:80、塩基配列を配列番号:79に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:550、塩基配列を配列番号:549、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:552、塩基配列を配列番号:551、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:86、塩基配列を配列番号:85、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:88、塩基配列を配列番号:87、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:90、塩基配列を配列番号:89、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:92、塩基配列を配列番号:91、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:94、塩基配列を配列番号:93、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:96、塩基配列を配列番号:95に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:554、塩基配列を配列番号:553、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:556、塩基配列を配列番号:555、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:102、塩基配列を配列番号:101、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:104、塩基配列を配列番号:103、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:106、塩基配列を配列番号:105、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:108、塩基配列を配列番号:107、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:110、塩基配列を配列番号:109、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:112、塩基配列を配列番号:111に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:558、塩基配列を配列番号:557、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:560、塩基配列を配列番号:559、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:118、塩基配列を配列番号:117、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:120、塩基配列を配列番号:119、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:122、塩基配列を配列番号:121、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:124、塩基配列を配列番号:123、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:126、塩基配列を配列番号:125、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:128、塩基配列を配列番号:127に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:562、塩基配列を配列番号:561、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:564、塩基配列を配列番号:563、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:134、塩基配列を配列番号:133、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:136、塩基配列を配列番号:135、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:138、塩基配列を配列番号:137、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:140、塩基配列を配列番号:139、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:142、塩基配列を配列番号:141、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:144、塩基配列を配列番号:143に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:566、塩基配列を配列番号:565、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:568、塩基配列を配列番号:567、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:150、塩基配列を配列番号:149、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:152、塩基配列を配列番号:151、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:154、塩基配列を配列番号:153、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:156、塩基配列を配列番号:155、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:158、塩基配列を配列番号:157、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:160、塩基配列を配列番号:159に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:570、塩基配列を配列番号:569、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:572、塩基配列を配列番号:571、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:166、塩基配列を配列番号:165、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:168、塩基配列を配列番号:167、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:170、塩基配列を配列番号:169、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:172、塩基配列を配列番号:171、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:174、塩基配列を配列番号:173、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:176、塩基配列を配列番号:175に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:574、塩基配列を配列番号:573、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:576、塩基配列を配列番号:575、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:182、塩基配列を配列番号:181、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:184、塩基配列を配列番号:183、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:186、塩基配列を配列番号:185、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:188、塩基配列を配列番号:187、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:190、塩基配列を配列番号:189、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:192、塩基配列を配列番号:191に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:578、塩基配列を配列番号:577、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:580、塩基配列を配列番号:579、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:198、塩基配列を配列番号:197、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:200、塩基配列を配列番号:199、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:202、塩基配列を配列番号:201、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:204、塩基配列を配列番号:203、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:206、塩基配列を配列番号:205、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:208、塩基配列を配列番号:207に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:582、塩基配列を配列番号:581、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:584、塩基配列を配列番号:583、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:214、塩基配列を配列番号:213、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:216、塩基配列を配列番号:215、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:218、塩基配列を配列番号:217、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:220、塩基配列を配列番号:219、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:222、塩基配列を配列番号:221、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:224、塩基配列を配列番号:223に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:586、塩基配列を配列番号:585、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:588、塩基配列を配列番号:587、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:230、塩基配列を配列番号:229、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:232、塩基配列を配列番号:231、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:234、塩基配列を配列番号:233、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:236、塩基配列を配列番号:235、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:238、塩基配列を配列番号:237、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:240、塩基配列を配列番号:239に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:590、塩基配列を配列番号:589、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:592、塩基配列を配列番号:591、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:246、塩基配列を配列番号:245、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:248、塩基配列を配列番号:247、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:250、塩基配列を配列番号:249、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:252、塩基配列を配列番号:251、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:254、塩基配列を配列番号:253、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:256、塩基配列を配列番号:255に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:594、塩基配列を配列番号:593、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:596、塩基配列を配列番号:595、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:262、塩基配列を配列番号:261、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:264、塩基配列を配列番号:263、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:266、塩基配列を配列番号:265、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:268、塩基配列を配列番号:267、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:270、塩基配列を配列番号:269、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:272、塩基配列を配列番号:271に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:598、塩基配列を配列番号:597、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:600、塩基配列を配列番号:599、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:278、塩基配列を配列番号:277、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:280、塩基配列を配列番号:279、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:282、塩基配列を配列番号:281、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:284、塩基配列を配列番号:283、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:286、塩基配列を配列番号:285、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:288、塩基配列を配列番号:287に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:602、塩基配列を配列番号:601、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:604、塩基配列を配列番号:603、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:294、塩基配列を配列番号:293、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:296、塩基配列を配列番号:295、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:298、塩基配列を配列番号:297、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:300、塩基配列を配列番号:299、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:302、塩基配列を配列番号:301、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:304、塩基配列を配列番号:303に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:606、塩基配列を配列番号:605、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:608、塩基配列を配列番号:607、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:310、塩基配列を配列番号:309、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:312、塩基配列を配列番号:311、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:314、塩基配列を配列番号:313、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:316、塩基配列を配列番号:315、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:318、塩基配列を配列番号:317、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:320、塩基配列を配列番号:319に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:610、塩基配列を配列番号:609、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:612、塩基配列を配列番号:611、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:326、塩基配列を配列番号:325、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:328、塩基配列を配列番号:327、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:330、塩基配列を配列番号:329、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:332、塩基配列を配列番号:331、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:334、塩基配列を配列番号:333、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:336、塩基配列を配列番号:335に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:614、塩基配列を配列番号:613、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:616、塩基配列を配列番号:615、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:342、塩基配列を配列番号:341、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:344、塩基配列を配列番号:343、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:346、塩基配列を配列番号:345、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:348、塩基配列を配列番号:347、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:350、塩基配列を配列番号:349、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:352、塩基配列を配列番号:351に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:618、塩基配列を配列番号:617、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:620、塩基配列を配列番号:619、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:358、塩基配列を配列番号:357、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:360、塩基配列を配列番号:359、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:362、塩基配列を配列番号:361、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:364、塩基配列を配列番号:363、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:366、塩基配列を配列番号:365、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:368、塩基配列を配列番号:367に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:622、塩基配列を配列番号:621、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:624、塩基配列を配列番号:623、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:374、塩基配列を配列番号:373、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:376、塩基配列を配列番号:375、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:378、塩基配列を配列番号:377、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:380、塩基配列を配列番号:379、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:382、塩基配列を配列番号:381、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:384、塩基配列を配列番号:383に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:626、塩基配列を配列番号:625、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:628、塩基配列を配列番号:627、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:390、塩基配列を配列番号:389、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:392、塩基配列を配列番号:391、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:394、塩基配列を配列番号:393、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:396、塩基配列を配列番号:395、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:398、塩基配列を配列番号:397、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:400、塩基配列を配列番号:399に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:630、塩基配列を配列番号:629、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:632、塩基配列を配列番号:631、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:406、塩基配列を配列番号:405、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:408、塩基配列を配列番号:407、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:410、塩基配列を配列番号:409、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:412、塩基配列を配列番号:411、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:414、塩基配列を配列番号:413、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:416、塩基配列を配列番号:415に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:634、塩基配列を配列番号:633、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:636、塩基配列を配列番号:635、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:422、塩基配列を配列番号:421、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:424、塩基配列を配列番号:423、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:426、塩基配列を配列番号:425、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:428、塩基配列を配列番号:427、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:430、塩基配列を配列番号:429、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:432、塩基配列を配列番号:431に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:638、塩基配列を配列番号:637、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:640、塩基配列を配列番号:639、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:438、塩基配列を配列番号:437、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:440、塩基配列を配列番号:439、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:442、塩基配列を配列番号:441、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:444、塩基配列を配列番号:443、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:446、塩基配列を配列番号:445、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:448、塩基配列を配列番号:447に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:642、塩基配列を配列番号:641、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:644、塩基配列を配列番号:643、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:454、塩基配列を配列番号:453、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:456、塩基配列を配列番号:455、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:458、塩基配列を配列番号:457、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:460、塩基配列を配列番号:459、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:462、塩基配列を配列番号:461、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:464、塩基配列を配列番号:463に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:646、塩基配列を配列番号:645、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:648、塩基配列を配列番号:647、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:470、塩基配列を配列番号:469、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:472、塩基配列を配列番号:471、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:474、塩基配列を配列番号:473、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:476、塩基配列を配列番号:475、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:478、塩基配列を配列番号:477、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:480、塩基配列を配列番号:479に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:650、塩基配列を配列番号:649、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:652、塩基配列を配列番号:651、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:486、塩基配列を配列番号:485、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:488、塩基配列を配列番号:487、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:490、塩基配列を配列番号:489、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:492、塩基配列を配列番号:491、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:494、塩基配列を配列番号:493、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:496、塩基配列を配列番号:495に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:654、塩基配列を配列番号:653、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:656、塩基配列を配列番号:655、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:502、塩基配列を配列番号:501、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:504、塩基配列を配列番号:503、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:506、塩基配列を配列番号:505、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:508、塩基配列を配列番号:507、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:510、塩基配列を配列番号:509、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:512、塩基配列を配列番号:511に示す。
H鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を配列番号:658、塩基配列を配列番号:657、
L鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を配列番号:660、塩基配列を配列番号:659、
H鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:518、塩基配列を配列番号:517、
H鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:520、塩基配列を配列番号:519、
H鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:522、塩基配列を配列番号:521、
L鎖CDR1のアミノ酸配列を配列番号:524、塩基配列を配列番号:523、
L鎖CDR2のアミノ酸配列を配列番号:526、塩基配列を配列番号:525、
L鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号:528、塩基配列を配列番号:527に示す。
ただし、上記(199)に記載の抗体はCDRに改変が生じている抗体を排除するものではない。当業者であれば、同等の活性を失わないようにCDRのアミノ酸配列を改変することができる。同等の活性を失わないようなアミノ酸変異は、例えば、分子モデリング技術を用いて予測することができる。
CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列または配列番号:aに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列または配列番号:bに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列または配列番号:cに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
CDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列または配列番号:dに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列または配列番号:eに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列または配列番号:fに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、または、
CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列または配列番号:aに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列または配列番号:bに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列または配列番号:cに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列または配列番号:dに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列または配列番号:eに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列または配列番号:fに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体。
CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列または配列番号6に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列または配列番号:8に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列または配列番号:10に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列または配列番号12に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列または配列番号:14に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列または配列番号:16に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、または、
CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列または配列番号6に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列または配列番号:8に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列または配列番号:10に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列または配列番号:12に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列または配列番号:14に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列または配列番号:16に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体。
CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列または配列番号:aに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列または配列番号:bに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
CDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列または配列番号:dに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列または配列番号:eに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、または、
CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、CDR1として配列番号:aに記載のアミノ酸配列または配列番号:aに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:bに記載のアミノ酸配列または配列番号:bに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:cに記載のアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:dに記載のアミノ酸配列または配列番号:dに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、CDR2として配列番号:eに記載のアミノ酸配列または配列番号:eに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:fに記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体。
配列番号:hに記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:hに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:gに記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、および、配列番号:hに記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:gに記載のアミノ酸配列または配列番号:gに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖を、および、配列番号:hに記載のアミノ酸配列または配列番号:hに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体。
上記「g」に上記各抗体のVHのアミノ酸配列番号、「h」に上記各抗体のVLのアミノ酸配列番号を引用することで、上記各抗体についての(199)に記載の抗体を表現できる。例えば、AL-201抗体のVHおよび/またはVLを有する抗体と同等の活性を有する抗体についての(199)に記載の抗体は、以下のように表現できる。
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVH有するH鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:530に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVH有する H鎖を含む抗体、
配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVL有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:532に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列含むVLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、および、配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:530に記載のアミノ酸配列または配列番号:530に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、および、配列番号:532に記載のアミノ酸配列または配列番号:532に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体。
配列番号:eに記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:eに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLであって、CDR1として配列番号:fに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:gに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:hに記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:aに記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、および、配列番号:eに記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:aに記載のアミノ酸配列を含むVHまたは配列番号:aに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVHであって、CDR1として配列番号:bに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:cに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:dに記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、ならびに、配列番号:eに記載のアミノ酸配列を含むVLまたは配列番号:eに記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLであって、CDR1として配列番号:fに記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:gに記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:hに記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体。
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:530に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVHであって、CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖を含む抗体、
配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:532に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLであって、CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、および、配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体と同等の活性を有する抗体であって、配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHまたは配列番号:530に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVHであって、CDR1として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:8に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:10に記載のアミノ酸配列を含むVHを有するH鎖、ならびに、配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLまたは配列番号:532に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入されたアミノ酸配列を含むVLであって、CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を含むVLを有するL鎖を含む抗体。
抗記憶障害活性、抗シナプス毒性活性、抗Aβ沈着活性、抗チオフラビン-S陽性斑形成活性および抗Aβオリゴマー蓄積活性を測定するための具体的な方法を以下に例示する。
なお、「同等の活性」における「同等」とは、生物学的あるいは生化学的活性として求められた値が、比較対象となる2つの抗体の間で、20%以内の範囲で異なる場合を含む。活性として求められた値の差は、15%以内、10%以内、5%以内、または2.5%以内であることが好ましい。
配列番号:aに記載のアミノ酸配列を含むVH、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖を含む抗体、
配列番号:bに記載のアミノ酸配列を含むVL、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:aに記載のアミノ酸配列を含むVH、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖、ならびに、配列番号:bに記載のアミノ酸配列を含むVL、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体。
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVH、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖を含む抗体、
配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVL、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVH、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖、ならびに、配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVL、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体。
また上記ヒト化抗体は、以下の形式で表現することもできる。
配列番号:aに記載のアミノ酸配列を含むVHのCDR、ヒト抗体のVHのFR、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖を含む抗体、
配列番号:bに記載のアミノ酸配列を含むVLのCDR、ヒト抗体のVLのFR、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:aに記載のアミノ酸配列を含むVHのCDR、ヒト抗体のVHのFR、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖、ならびに、配列番号:bに記載のアミノ酸配列を含むVLのCDR、ヒト抗体のVLのFR、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体。
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHのCDR、ヒト抗体のVHのFR、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖を含む抗体、
配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLのCDR、ヒト抗体のVLのFR、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体、または、
配列番号:530に記載のアミノ酸配列を含むVHのCDR、ヒト抗体のVHのFR、および、ヒト抗体のCHを有するH鎖、ならびに、配列番号:532に記載のアミノ酸配列を含むVLのCDR、ヒト抗体のVLのFR、および、ヒト抗体のCLを有するL鎖を含む抗体。
また、別の態様としては、AL-201抗体、AL-202抗体、AL-203抗体、AL-204抗体、AL-205抗体、AL-206抗体、AL-207抗体、AL-208抗体、AL-209抗体、AL-210抗体、AL-211抗体、AL-212抗体、AL-213抗体、AL-214抗体、AL-215抗体、AL-216抗体、AL-217抗体、AL-218抗体、AL-219抗体、AL-220抗体、AL-221抗体、AL-222抗体、AL-223抗体、AL-224抗体、AL-225抗体、AL-226抗体、AL-227抗体、AL-228抗体、AL-229抗体、AL-230抗体、AL-231抗体、AL-232抗体、またはAL-233抗体の各抗体のVHおよび/またはVLを含む抗体、あるいは、その抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドが挙げられる。
本発明のベクターは、本発明のポリヌクレオチドのほか、宿主細胞での発現を可能とするためのプロモーター配列を含んでいることが好ましい。また、本発明の抗体を分泌させるためのシグナル配列を含んでいてもよい。さらに、本発明のベクターが導入された宿主細胞を選択するためのマーカー遺伝子を含むこともできる。本発明のベクターが含み得る構成要素はこれらに限定されず、当業者が適宜選択して適切な構成要素を含ませることができる。
CHO細胞、COS細胞、NIH3T3細胞等の動物細胞で発現させるための発現ベクターとしては、プロモーターとしてSV40プロモーター(Mulliganら, Nature (1979) 277, 108)、MMTV-LTRプロモーター、EF1αプロモーター(Mizushimaら, Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322)、CMVプロモーター等を有し、マーカー遺伝子としてネオマイシン、G418等の薬剤耐性遺伝子を有するベクターが挙げられる。このようなベクターとしては、例えば、pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV、pOP13等が挙げられる。シグナル配列としては、例えば実施例に記載のいずれかのシグナル配列を利用してもよい。
・認知機能障害の予防および治療のいずれか、または両方に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・アルツハイマー病の予防および治療のいずれか、または両方に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・アルツハイマー病進行抑制に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・老人斑形成抑制に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・Aβ蓄積抑制に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・神経毒性活性中和(抑制)に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・Aβアミロイド線維形成阻害に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・シナプス毒性活性中和(抑制)に使用するための、上記本発明の抗体または抗原結合断片
・認知機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・アルツハイマー病の予防および治療のいずれか、または両方のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・アルツハイマー病進行抑制のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・老人斑形成抑制のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・Aβ蓄積抑制のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・神経毒性活性中和(抑制)のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・Aβアミロイド線維形成阻害のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
・シナプス毒性活性中和(抑制)のための、上記本発明の抗体または抗原結合断片の使用
(a)被験者から採取した試料、および本発明の抗体またはその抗原結合断片とを接触させる工程
(b)前記試料中におけるAβオリゴマーの量を測定する工程
上記(b)の工程において想定されたAβオリゴマーの量が健常者と比較して高い場合に、被験者はアルツハイマー病候補であると判定される。なお、上記(b)の工程は、前記試料中のAβオリゴマーに結合した本発明の抗体または抗原結合断片を介して、前記試料中のAβオリゴマーを検出する工程と表現することもできる。
(a)被験者から採取した試料、本発明に記載の抗体または抗原結合断片、およびAβモノマーに結合する抗体または抗原結合断片とを接触させる工程
(b)前記試料中におけるAβモノマーに対するAβオリゴマーの比を測定する工程
試料が脳組織である場合には、脳組織の凍結組織試料を緩衝液中でホモジネートし、超遠心等行うことにより、緩衝液可溶性画分と緩衝液不溶性画分に分けてAβオリゴマーの測定を行ってもよい。たとえば、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む9倍量のTris-食塩水(TS)緩衝液中で脳組織をホモジネート化し、このホモジネートを265,000×gで20分間超遠心後回収した上清を脳組織の可溶性画分としてイムノブロット、ELISA、RIA、免疫沈降等の試料に供することができる。緩衝液不溶性画分はギ酸抽出(例えば70%ギ酸)によって可溶化し、イムノブロット、ELISA、RIA、免疫沈降等の試料とすることができる。ギ酸抽出物は緩衝液(例えば1 M Tris-HCl(pH 8.0))で適宜中和・希釈してもよい。
抗原の作製
合成Aβ1-42(ペプチド研、大阪)を蒸留脱イオン水または10 mM リン酸緩衝液中に溶解させ、それを37℃で18時間インキュベート後、NuPAGE 4-12% Tris-Glycine gel SDS-PAGEにてペプチドを分離し、CBB染色にて可視化後、Aβ1-42モノマーの混入のないAβ1-42テトラマーのみを切り出した。このテトラマーを含むゲルを細かく破砕したもの、またはゲルよりテトラマーを抽出したものを抗原とした。
上述の方法で作製した抗原をBALB/cマウスの肉趾または腹腔に対して、免疫処置を行い、続いてさらに6回の追加免疫を行った。鼠径リンパ節細胞または脾臓細胞を用いて、ポリエチレングリコール1500を用いたSp2/O-Ag14細胞との融合によってハイブリドーマを作製した。
Aβオリゴマーを固相化したELISAプレートにハイブリドーマ培養上清を添加・反応させ、HRP標識抗マウスIgG抗体と反応後、TMB溶液を用い発色反応を行った。本方法に用いたAβオリゴマーは、1時間インキュベートしたAβ1-40(HCl form)または上記Aβ1-42テトラマー抽出抗原である。
1次スクリーニングで陽性となったハイブリドーマに対して、ドットブロット解析を行った。本解析では、Aβモノマーとして合成Aβ1-40(TFA form)、Aβオリゴマーとして1時間インキュベートした合成Aβ1-40(HCl form)および合成Aβ1-42の計3種のAβを各0.1μg/ドットずつ固相化したニトロセルロース膜を用いた。本膜を5%低脂肪乳、0.05%Tween-20を含有するトリス緩衝液でブロッキング後、ハイブリドーマ培養上清と反応させ、HRP標識抗マウスIgG抗体と反応後、化学発光キット(ECL)により検出した。
精製免疫グロブリンのアイソタイプ判定は、Serotec(Oxford, UK)マウスモノクローナル抗体アイソタイプ判定キットを用いて行った。
上述の方法で産生したハイブリドーマ(1x106 cells)よりFastPure RNA Kit(TaKaRa, Japan)を使用してRNAを精製した。当該RNAを鋳型として、5' RACE System(Invitrogen, USA)を使用し、各ハイブリドーマが産生する抗体のH鎖またはL鎖に特異的なプライマーを用いてcDNA合成を行った。cDNA合成に用いた3'側プライマー配列を以下に示す。
H鎖(G1) mIGC1Rv:AAGGCTTACAACCACAATCCCT(配列番号:707)
H鎖(G2a) mIGC2aRv:TGCTGGGCATTTGCATGGA(配列番号:708)
H鎖(G2b) mIGC2bRv:TGGGCATTTGTGACACTCC(配列番号:709)
H鎖(G3) mIGC3Rv:ACTGGGCTTGGGTATTCTAGG(配列番号:710)
L鎖(κ) mIKCNRv1: GTCCAACTGTTCAGGACGCCATTTTGTCGTT(配列番号:711)
L鎖(λ) mILCNRv1:TCCACAGTGTGACCTTCATGAGTGACC(配列番号:712)
さらに、当該cDNAを用いて、VH、VL領域をPCR法で増幅させた。PCRに用いたH鎖、L鎖に特異的な3'側プライマー配列を以下に示す。
H鎖mIGCNRv:ACAGGGATCCAGAGTTCCA(配列番号:713)
L鎖(κ) mIKCNRv2:TAACTGCTCACTGGATGG(配列番号:714)
L鎖(λ) mILCNRv2:AGTGTGGCCTTGTTAGTCTCGAGC(配列番号:715)
PCRにより増幅されたVH、VL領域断片は、直鎖状ベクター(pGEMTM-T Easy Vector (Promega, USA))と1時間ライゲーション反応を行い、大腸菌DH5α株に形質転換した。出現したコロニーを選択液体培地で一晩培養後、High Purity Plasmid Miniprep System(MARIGEN BIOSCIENCES, USA)でプラスミドを精製した。当該プラスミドに対してBigDyeTerminator V3.1 Cycle Sequence Kit(Applied Biosystems)および3730xl DNA Analyzers(Applied Biosystems)を用いた遺伝子配列解析により、抗体の配列を同定した。配列解析には以下の2種類のプライマーを使用した。
SP6:CGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGAC(配列番号:718)
M13Rv:TCACACAGGAAACAGCTATGAC(配列番号:719)
本発明の抗体と対比するためのコントロール抗体として抗Aβ抗体 6E10を使用した。抗Aβ抗体6E10(Covance Immuno-Technologies, Dedham, MA)はAβ1-16内の配列をエピトープとして認識するマウスモノクローナル抗体であり、Aβオリゴマーへの選択性はない(Aβモノマーとも結合する)。
本方法で用いるAβオリゴマー抗原は、合成Aβ1-40(HCl form)をPBSにより0.1mg/mlの濃度に希釈し37℃で1時間保温することにより調製した。また、Aβモノマーは合成Aβ1-40(TFA form)をPBSにより0.1mg/mlの濃度に希釈することにより調製した。最初に、96well-immuno-plateにAβオリゴマー400ng/wellを固相化し、続いてBSAを用いてブロッキングを行った。次に、本発明の抗体またはコントロール抗Aβ抗体(6E10)を100pg/ml〜100μg/mlの範囲で段階希釈したAβモノマーあるいはAβオリゴマーとそれぞれ混合し2時間インキュベートの後、上記96well-immuno-plateにそれぞれ添加し室温にて10分間インキュベートした。固層化Aβオリゴマーと各抗体の結合力は、HRP標識抗マウスIgG抗体とTMB溶液を用いた発色反応を450nmの吸光度を測定することで検出した。本方法では、まったくの同一配列でありながら構造の違いおよびそこから生じる重合の有無のみが異なる2つのAβ1-40(Aβ1-40モノマーおよびAβ1-40オリゴマー)を競合物として比較した。そのため、本方法では両Aβ1-40の重合の有無のみに起因する抗体の結合性の差を比較することができ、非常に信頼度の高い結果を得ることができる。
本解析は、Biacore3000(GEヘルスケアサイエンス)を用いた表面プラズモン共鳴(Surface Plasmon Resonance=SPR)により行った。Aβオリゴマーをリガンドとしてセンサーチップ(CM5)に固定し、本発明の抗体およびコントロール6E10抗体をアナライトとしてカイネティクス解析を行った。アナライト抗体の濃度は、1.25, 2.50, 5.00, 10.00, 20.00 μg/mlの5段階で行い、BiaEvaluationソフトウエアを用いて結合速度定数(ka)、解離速度定数(kd)および解離定数(KD)を算出した。本解析で使用したAβオリゴマーは、合成Aβ1-40(HCl form)をPBSにより0.1mg/mlの濃度に希釈し37℃で1時間保温することにより調製した。
ヒト神経芽種細胞(SH-SY5Y)を24well plateに150,000個/wellの密度で10%FBSを含むDMEM中で24時間培養した後、培地を抗体添加または無添加のAβ1-42(12.5μM)を含む血清不含培地に置き換えてさらに24時間培養した。Aβ1-42が惹起する細胞毒性は、培地中に放出された死細胞由来のLDHの量をCytoTox96キット(Promega社製)により測定した。
細胞培養用の培地にて12.5μMの濃度に希釈したAβ1-42溶液を本発明の抗体の存在下または非存在下にて37℃で24時間インキュベートした後、ThT(ThioflavinT)溶液(5μM ThT,50 mMグリシン-NaOH pH 8.5)と混合し、Aβアミロイド線維量と相関のあるThT蛍光強度を蛍光分光光度計(RF-5300PC)(Shimadzu Co., Kyoto, Japan)を用いて測定する。励起波長および発光波長は、それぞれ446 nmおよび490 nmに設定する。
蛍光強度は混合物を調製した直後に測定する。
Tg2576または野生型マウスの脳ホモジネートをAPP結合アッセイのために用いた。ホモジネートをNuPAGE Tris-Glycine 4-12% gelにおいて電気泳動し、PVDF膜に転写した。PVDFブロッキング試薬(TOYOBO)によりブロッキングした後、膜を各抗体と反応させた。結合能は、HRP標識抗マウスIgG抗体および化学発光試薬(Immobilon western, Millipore)により検出した。
抗Aβオリゴマー抗体の選出
67匹のマウスにAβテトラマー抗原を免疫後、各マウスより鼠径リンパ節または脾臓を摘出した。各臓器由来の細胞は、ミエローマ(Sp2/O-Ag14)と融合し、1匹当たり7枚の96well plateに分注培養した。目的の抗体を産生している融合細胞(ハイブリドーマ)の選別は、Aβオリゴマーを固相化したELISA plateに96well培養上清を添加・反応させた解析により行った。その結果、45024well(67匹x7枚x96well)から45個の陽性細胞を選出した。
上記ドットブロット解析で選出された33個抗体(AL-201〜AL-233)について、上述の方法により、可変領域の配列解析を行った。その結果、VHのCDR1、CDR2、CDR3を含む領域の塩基配列として配列番号:1(AL-201)、配列番号:17(AL-202)、配列番号:33(AL-203)、配列番号:49(AL-204)、配列番号:65(AL-205)、配列番号:81(AL-206)、配列番号:97(AL-207)、配列番号:113(AL-208)、配列番号:129(AL-209)、配列番号:145(AL-210)、配列番号:161(AL-211)、配列番号:177(AL-212)、配列番号:193(AL-213)、配列番号:209(AL-214)、配列番号:225(AL-215)、配列番号:241(AL-216)、配列番号:257(AL-217)、配列番号:273(AL-218)、配列番号:289(AL-219)、配列番号:305(AL-220)、配列番号:321(AL-221)、配列番号:337(AL-222)、配列番号:353(AL-223)、配列番号:369(AL-224)、配列番号:385(AL-225)、配列番号:401(AL-226)、配列番号:417(AL-227)、配列番号:433(AL-228)、配列番号:449(AL-229)、配列番号:465(AL-230)、配列番号:481(AL-231)、配列番号:497(AL-232)、および配列番号:513(AL-233)に記載の塩基配列が得られた。これらの塩基配列から、配列番号:2(AL-201)、配列番号:18(AL-202)、配列番号:34(AL-203)、配列番号:50(AL-204)、配列番号:66(AL-205)、配列番号:82(AL-206)、配列番号:98(AL-207)、配列番号:114(AL-208)、配列番号:130(AL-209)、配列番号:146(AL-210)、配列番号:162(AL-211)、配列番号:178(AL-212)、配列番号:194(AL-213)、配列番号:210(AL-214)、配列番号:226(AL-215)、配列番号:242(AL-216)、配列番号:258(AL-217)、配列番号:274(AL-218)、配列番号:290(AL-219)、配列番号:306(AL-220)、配列番号:322(AL-221)、配列番号:338(AL-222)、配列番号:354(AL-223)、配列番号:370(AL-224)、配列番号:386(AL-225)、配列番号:402(AL-226)、配列番号:418(AL-227)、配列番号:434(AL-228)、配列番号:450(AL-229)、配列番号:466(AL-230)、配列番号:482(AL-231)、配列番号:498(AL-232)、および配列番号:514(AL-233)に記載のアミノ酸配列が得られた。
配列番号:3(AL-201)、配列番号:19(AL-202)、配列番号:35(AL-203)、配列番号:51(AL-204)、配列番号:67(AL-205)、配列番号:83(AL-206)、配列番号:99(AL-207)、配列番号:115(AL-208)、配列番号:131(AL-209)、配列番号:147(AL-210)、配列番号:163(AL-211)、配列番号:179(AL-212)、配列番号:195(AL-213)、配列番号:211(AL-214)、配列番号:227(AL-215)、配列番号:243(AL-216)、配列番号:259(AL-217)、配列番号:275(AL-218)、配列番号:291(AL-219)、配列番号:307(AL-220)、配列番号:323(AL-221)、配列番号:339(AL-222)、配列番号:355(AL-223)、配列番号:371(AL-224)、配列番号:387(AL-225)、配列番号:403(AL-226)、配列番号:419(AL-227)、配列番号:435(AL-228)、配列番号:451(AL-229)、配列番号:467(AL-230)、配列番号:483(AL-231)、配列番号:499(AL-232)、および配列番号:515(AL-233)に記載の塩基配列が得られた。これらの塩基配列から、配列番号:4(AL-201)、配列番号:20(AL-202)、配列番号:36(AL-203)、配列番号:52(AL-204)、配列番号:68(AL-205)、配列番号:84(AL-206)、配列番号:100(AL-207)、配列番号:116(AL-208)、配列番号:132(AL-209)、配列番号:148(AL-210)、配列番号:164(AL-211)、配列番号:180(AL-212)、配列番号:196(AL-213)、配列番号:212(AL-214)、配列番号:228(AL-215)、配列番号:244(AL-216)、配列番号:260(AL-217)、配列番号:276(AL-218)、配列番号:292(AL-219)、配列番号:308(AL-220)、配列番号:324(AL-221)、配列番号:340(AL-222)、配列番号:356(AL-223)、配列番号:372(AL-224)、配列番号:388(AL-225)、配列番号:404(AL-226)、配列番号:420(AL-227)、配列番号:436(AL-228)、配列番号:452(AL-229)、配列番号:468(AL-230)、配列番号:484(AL-231)、配列番号:500(AL-232)、および配列番号:516(AL-233)に記載のアミノ酸配列が得られた。
上記アミノ酸配列から、Kabatの定義(Kabat, Elvin A., Sequences of proteins of immunological interest 5th ed., National Institutes of Health, 1991)に従って CDR配列を決定した。各抗体のCDR配列を表1に示す。なお、表1において、「Name」は各抗体の名称、「class」は各抗体のIgGサブクラス、「chain」はH鎖またはL鎖の別、「(na)」は核酸を示す。なお、AL-233のL鎖はλ鎖であったが、それ以外の抗体のL鎖は全てκ鎖であった。
ドットブロット解析は、ニトロセルロース膜上に固定したAβモノマーおよびオリゴマーへの反応性を調べる解析法である。しかしながら、生体内ではそれらは間質液、脳脊髄液、血液などの液中に可溶化されている。そこで、本解析は、溶液中のAβオリゴマーへの特異的結合を調べること、および、Aβモノマーとの選択性の差を詳細に調べる目的で行った。競合ELISAは、測定したい抗体を、段階希釈したAβモノマーあるいはオリゴマーと溶液中で前もって反応させておき、その反応液をAβオリゴマー固相化プレートに添加しELISAを行うことでオリゴマー特異性を判定する手法である。Aβオリゴマー特異的な抗体である場合は、Aβオリゴマーと反応させた溶液ではAβオリゴマー濃度依存的にELISA反応が減少するが、Aβモノマーではその反応が減少しないあるいはオリゴマーと比較してAβ濃度がより高くなったときに反応が減少する。19抗体の解析を行い図2の結果を得た。8抗体(AL-213, 217, 220, 224, 225, 226, 229, 233)において、溶液中においてもAβオリゴマーへの特異的結合性が高いことが判明した。なお、コントロールとして用いたAβモノマーおよびオリゴマーの両方と反応する抗体(6E10)では、モノマーおよびオリゴマーに対して同様なELISA反応性を示した。競合ELISAによって算出されたIC50とAβモノマーに対するAβオリゴマーの選択性(AβモノマーIC50/AβオリゴマーIC50)を表2に示す。
本発明抗体のAβオリゴマーへの結合力を調べる目的で、親和性解析を行った(方法の項参照)。競合ELISAにて特異性の高かった8抗体の中から3抗体の解析を行い図3の結果を得た。算出された各抗体の結合速度定数(ka)、解離速度定数(kd)および解離定数(KD)を表3に示す。
Aβオリゴマーはニューロン細胞に対する細胞障害活性を生じる。本願の抗Aβオリゴマー抗体がAβにより誘導される細胞障害活性を中和するかどうかを評価するため、ヒト神経芽細胞腫細胞(SH-SY5Y細胞)を用いたin vitroアッセイを行った。3種の抗Aβオリゴマー抗体(AL-217、AL-224およびAL-225)を試験した。これらはAβにより誘導される細胞障害活性を中和した(図4)。対照的に、ネガティブコントロール抗体として用いた非Aβ IgGは細胞障害活性を中和しなかった。グラフにおいてY軸の値は、Aβのみ(抗体無し)による細胞障害活性に対する相対値を示す。
Aβモノマーは、中性pHバッファーにおいてインキュベートされた場合、多量体化により線維を形成する。本願抗体がこの線維形成を阻害するかどうかを評価するため、抗体とAβとを混合して24時間インキュベートし、この混合物を、線維量を反映するチオフラビンTの蛍光により測定した。3種の抗Aβオリゴマー抗体(AL-217、AL-224およびAL-225)を試験した。これらは、ネガティブコントロール抗体として用いた非Aβ IgG Aβと比較して、Aβ線維の形成を抑制した(図5)。グラフにおいてY軸の値は、Aβのみ(抗体無し)による線維形成に対する相対値を示す。
健康体において発現している生理的タンパク質であるAPPに対して抗Aβ抗体が結合しないことは、副作用の回避のために重要である。抗Aβオリゴマー抗体は、APPには存在しないAβオリゴマーの立体構造ドメインを認識するため、APPに結合しないことが期待される。したがって本発明者らは、本願の抗Aβオリゴマー抗体がAPPに結合しないかどうかを評価するため、イムノブロッティングを行った。3種の抗体(AL-217、AL-224およびAL-225)を試験し、その結果、これらがAPPに結合しないことが示された(図6)。
Claims (8)
- 単離したAβテトラマーを抗原として認識する抗体であって、Aβモノマーに結合しないことを特徴とする、以下の(1)〜(7)のいずれかに記載の抗体:
(1)配列番号:594に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:596に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(2)配列番号:606に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:608に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(3)配列番号:622に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:624に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(4)配列番号:626に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:628に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(5)配列番号:630に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:632に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(6)配列番号:642に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:644に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体
(7)配列番号:658に記載のアミノ酸配列を含むVHから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するH鎖を含み、かつ配列番号:660に記載のアミノ酸配列を含むVLから特定されるCDR1、CDR2およびCDR3を有するL鎖を含む抗体 - 以下の(1)〜(7)のいずれかに記載の抗体である、請求項1に記載の抗体:
(1)CDR1として配列番号:262に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:264に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:266に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:268に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:270に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:272に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(2)CDR1として配列番号:310に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:312に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:314に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:316に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:318に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:320に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(3)CDR1として配列番号:374に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:376に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:378に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:380に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:382に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:384に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(4)CDR1として配列番号:390に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:392に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:394に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:396に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:398に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:400に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(5)CDR1として配列番号:406に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:408に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:410に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:412に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:414に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:416に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(6)CDR1として配列番号:454に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:456に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:458に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:460に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:462に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:464に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体
(7)CDR1として配列番号:518に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:520に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:522に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含み、かつCDR1として配列番号:524に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:526に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:528に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体。 - 請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体の抗原結合断片。
- 請求項1の(1)、(3)もしくは(4)に記載の抗体または請求項2の(1)、(3)もしくは(4)に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 抗認知機能障害剤、アルツハイマー病治療剤、アルツハイマー病進行抑制剤、老人斑形成抑制剤、Aβ蓄積抑制剤、抗神経毒性剤、Aβアミロイド線維形成阻害剤、または、抗シナプス毒性剤を含む、請求項4に記載の組成物。
- 試料に含まれるAβオリゴマーを、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体または請求項3に記載の抗原結合断片を用いて検出する工程を含む、Aβオリゴマーを測定する方法。
- 請求項6記載の方法に用いるための、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体または請求項3に記載の抗原結合断片を含む、薬剤。
- 請求項6記載の方法に用いるための、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体または請求項3に記載の抗原結合断片を含む、キット。
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