JP2008544755A - プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents

プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008544755A
JP2008544755A JP2008519704A JP2008519704A JP2008544755A JP 2008544755 A JP2008544755 A JP 2008544755A JP 2008519704 A JP2008519704 A JP 2008519704A JP 2008519704 A JP2008519704 A JP 2008519704A JP 2008544755 A JP2008544755 A JP 2008544755A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
antibody
variable region
chain variable
human
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008519704A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008544755A5 (ja
JP5252635B2 (ja
Inventor
アラン ジェイ． コーマン
マーク ジェイ． セルビー
チャンギュ ワン
モハン スリニバサン
デイビッド ビー． パスモア
ハイチュン ファン
ハイビン チェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Medarex LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37496548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2008544755(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medarex LLC filed Critical Medarex LLC
Publication of JP2008544755A publication Critical patent/JP2008544755A/ja
Publication of JP2008544755A5 publication Critical patent/JP2008544755A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5252635B2 publication Critical patent/JP5252635B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本開示は、高い親和性でPD-L1に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。本開示の抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および本開示の抗体を発現させるための方法もまた、提供される。本発明の抗体を含む、免疫複合体、二重特異性分子、および薬学的組成物もまた、提供される。本開示はまた、抗PD-L1抗体を使用する、PD-L1を検出するための方法、ならびに、癌および感染症を含む様々な疾患を治療するための方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる2005年7月1日に出願された米国特許仮出願第60/696,426号の恩典を主張する。
背景
プログラム死1(PD-1)は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、およびBTLAを含む、受容体のCD28ファミリーのメンバーである。ファミリーの最初のメンバーであるCD28およびICOSは、モノクローナル抗体の添加後に増加するT細胞増殖に対する機能的作用によって発見された(Hutloff et al. (1999)Nature 397：263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10：247-260)。PD-1に対する2種類の細胞表面糖タンパク質リガンド、すなわちPD-L1およびPD-L2が同定されており、かつ、PD-1に結合すると、T細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節することが示された(Freeman et al. (2000) J Exp Med 192：1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2：261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32：634-43; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11：2947-53)。PD-L1(B7-H1)およびPD-L2(B7-DC)の両方とも、PD-1に結合するが、他のCD28ファミリーメンバーに結合しない、B7ホモログである(Blank et al. (2004))。細胞表面上でのPD-L1の発現が、IFN-γ刺激によって上方調節されることも示された。
PD-L1発現は、ヒトの肺癌、卵巣癌、および結腸癌、ならびに様々な骨髄腫を含む、いくつかのマウスおよびヒトの癌において見出されている(Iwai et al. (2002) PNAS 99：12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11：2947-53)。PD-L1は、抗原特異的なT細胞クローンのアポトーシスを増加させることによって、腫瘍免疫においてある役割を果たすことが示唆された(Dong et al. (2002) Nat Med 8：793-800)。PD-L1が腸の粘膜炎症に関与している可能性があること、およびPD-L1を阻害すると、結腸炎に関連した消耗性疾患が抑制されることも示唆された(Kanai et al. (2003) J Immunol 171：4156-63)。
概要
本発明は、PD-L1に結合し、かつ多数の望ましい特性を示す、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの特性には、ヒトPD-L1に結合する高親和性が含まれる。さらになお、本発明の抗体は、混合リンパ球反応においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を増大させることも示された。
1つの局面において、本発明は、以下の特性のうち少なくとも1種を示す単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する：
(a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
(c)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(d)MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる;
(e)抗体応答を刺激する;または、
(f)T細胞エフェクター細胞および/もしくは樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
好ましくは、抗体はヒト抗体であるが、代替の態様において、抗体は、例えば、マウス抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体でよい。
特定の態様において、抗体は、5×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、1×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、または1×10-8M〜1×10-10Mの間のKDでヒトPD-L1に結合する。
別の態様において、本発明は、PD-L1への結合に関して、以下を含む参照抗体と交差競合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、ならびに
(b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域。
様々な態様において、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
別の局面において、本発明は、ヒトVH1-18遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-18遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する。本発明はさらに、ヒトVH1-69遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-69遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVH1-3遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-3遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVH3-9遺伝子の産物であるか、またはヒトVH3-9遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL6遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL15遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKA27遺伝子の産物であるか、またはヒトVKA27遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKL18遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL18遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。
特に好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-18遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL6遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-69遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL6遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-3遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL15遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-69遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKA27遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH3-9遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL15遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH3-9遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL18遺伝子の軽鎖可変領域。
別の局面において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み;
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;かつ、
(c)抗体が、ヒトPD-L1に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好ましくは、重鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。好ましくは、重鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
さらに別の局面において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み;
(a)重鎖可変領域が、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;かつ、
(c)抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好ましい態様において、抗体は、以下の特性のうち少なくとも1種をさらに含む：
(a)抗体が、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;または、
(b)抗体が、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(c)抗体が、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる。
好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
(b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
(c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
(d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
(e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
(f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：31を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：41を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：51を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：61を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：71を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：32を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：42を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：52を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：72を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：23を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：33を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：43を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：53を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：24を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：34を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：44を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：54を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：64を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：74を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：25を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：35を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：45を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：55を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：65を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：75を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：26を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：36を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：46を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：56を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：66を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：76を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：27を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：37を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：47を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：57を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：67を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：77を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：28を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：38を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：48を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：58を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：68を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：78を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：29を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：39を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：49を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：59を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：69を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：79を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：30を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：40を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：50を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：60を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：70を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：80を含む軽鎖可変領域CDR3。
PD-L1に特異的に結合する本発明の他の好ましい抗体、またはそれらの抗原結合部分は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
(b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
本開示の別の局面において、PD-L1へのに結合に関して前述の抗体のいずれかと競合する抗体またはそれらの抗原結合部分が提供される。
本開示の抗体は、例えば完全長抗体、例えば、アイソタイプIgG1またはIgG4のものでよい。あるいは、これらの抗体は、Fab断片もしくはFab'2断片などの抗体断片、または単鎖抗体でよい。
本開示はまた、サイトトキシンまたは放射性同位体などの治療物質に連結された本発明の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体も提供する。本発明はまた、本発明の抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結された本発明の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異性分子も提供する。
本開示の抗体もしくはその抗原結合部分、または免疫複合体もしくは二重特異性分子、および薬学的に許容される担体を含む組成物もまた、提供される。
本発明の抗体またはそれらの抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびにそのような核酸を含む発現ベクターおよびそのような発現ベクターを含む宿主細胞もまた、本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明の抗体を発現する、ヒト免疫グロブリンの重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むトランスジェニックマウス、ならびに、本発明の抗体を産生する、そのようなマウスから調製されるハイブリドーマも提供する。
さらに別の局面において、本発明は、対象の免疫応答を調整する方法であって、対象の免疫応答が調整されるように、本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、本発明の抗体は、対象の免疫応答を増強するか、刺激するか、または増大させる。
別の局面において、本発明は、対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。本発明の抗体をこの方法において使用することが好ましいが、他の抗PD-L1抗体を代わりに(または本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて)使用することもできる。例えば、キメラ抗PD-L1抗体、ヒト化抗PD-L1抗体、または完全なヒト抗PD-L1抗体を、腫瘍増殖を阻害する方法において使用することができる。
別の局面において、本発明は、対象の感染症を治療する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。本発明の抗体をこの方法において使用することが好ましいが、他の抗PD-L1抗体を代わりに(または本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて)使用することもできる。例えば、キメラ抗PD-L1抗体、ヒト化抗PD-L1抗体、または完全なヒト抗PD-L1抗体を、感染症を治療する方法において使用することができる。
さらになお、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原および(ii)抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原でよい。本発明の抗体をこの方法において使用することが好ましいが、他の抗PD-L1抗体を代わりに(または本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて)使用することもできる。例えば、キメラ抗PD-L1抗体、ヒト化抗PD-L1抗体、または完全なヒト抗PD-L1抗体を、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法において使用することができる。
本発明はまた、本明細書において提供される抗PD-L1抗体の配列に基づいて「第2世代」抗PD-L1抗体を作製するための方法も提供する。例えば、本発明は、以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法を提供する：
(a)(i)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、または(ii)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列より選択される少なくとも1つの可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を改変して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかになると考えられるが、これらは限定的なものとして解釈されるべきではない。本出願の全体にわたって引用されるすべての参考文献、Genbank登録番号、特許、および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
詳細な説明
1つの局面において、本開示は、PD-L1に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。特定の態様において、本発明の抗体は、PD-L1に結合する高親和性、混合リンパ球反応において、T細胞増殖、IFN-γおよび/もしくはIL-2分泌を増加させる能力、PD-1受容体へのPD-L1の結合を阻害する能力、抗体応答を刺激する能力、ならびに/または調節性T細胞の抑制機能を逆転させる能力など1種または複数種の望ましい機能特性を示す。さらに、またはあるいは、本発明の抗体は、特定の重鎖生殖系列配列および軽鎖生殖系列配列に由来し、かつ/または、特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような特定の構造的特徴を含む。
本開示は、例えば、単離された抗体、そのような抗体を作製する方法、そのような抗体を含む免疫複合体および二重特異性分子、ならびに本発明の抗体、免疫複合体、または二重特異性分子を含む薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本開示は、抗PD-L1抗体を用いて対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法に関する。本発明はまた、免疫応答を変更するため、ならびに癌もしくは感染症などの疾患を治療するため、または防御的自己免疫応答を刺激するため、もしくは(例えば、対象となる抗原と共に抗PD-L1を同時投与することにより)抗原特異的免疫応答を刺激するために、抗体を使用する方法にも関する。
本開示をより容易に理解できるようにするために、いくつかの用語を最初に定義する。その他の定義は、詳細な説明を通して説明する。
「免疫応答」という用語は、侵入病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合には、正常なヒト細胞もしくは組織を、選択的に、損傷するか、破壊するか、またはヒト身体から除去する、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、および前述の細胞または肝臓によって産生される可溶性の高分子(抗体、サイトカイン、および補体を含む)の作用を意味する。
「シグナルトランスダクション経路」とは、細胞の一部分から細胞の別の部分へのシグナルの伝達においてある役割を果たす様々なシグナルトランスダクション分子間の生化学的関係を意味する。本明細書において使用される場合、「細胞表面受容体」という語句は、例えば、シグナルを受け取ること、およびそのようなシグナルを細胞の形質膜を通過して伝達することができる分子および分子の複合体を含む。本発明の「細胞表面受容体」の例は、PD-L1受容体である。
本明細書において言及される「抗体」という用語は、全抗体および任意の抗原結合断片(すなわち「抗原結合部分」)またはそれらの単鎖を含む。「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互に連結されている少なくとも2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてVHと略される)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3種のドメイン、すなわちCH1、CH2、およびCH3から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略される)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、すなわちCLから構成される。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域と共に散在している、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列されている：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えばエフェクター細胞)および古典的な補体系の第1成分(Clq)を含む、宿主細胞または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
抗体の「抗原結合部分」(または単に「抗体部分」)という用語は、本明細書において使用される場合、抗原(例えばPD-L1)に特異的に結合する能力を保持している、抗体の1つまたは複数の断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、(i)Fab断片、すなわちVLドメイン、VHドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなる単価の断片;(ii)F(ab')2断片、すなわちヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の短腕のVLドメインおよびVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341：544-546);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされているが、VL領域およびVH領域が対になって単価の分子(単鎖Fv(scFv)として公知;例えば、Bird et al. (1988) Science 242：423-426およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：5879-5883を参照されたい)を形成している単一のタンパク質鎖としてそれらを作製するのを可能にする合成リンカーにより、組換え法を用いて、これらを連結することができる。このような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知である従来の技術を用いて得られ、かつこれらの断片は、完全な抗体と同じ様式で、有用性についてスクリーニングされる。
「単離された抗体」とは、本明細書において使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味すると意図される(例えば、PD-L1に特異的に結合する単離された抗体は、PD-L1以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、PD-L1に特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するPD-L1分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および/または化学物質を実質的に含まなくてよい。
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書において使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。
「ヒト抗体,」という用語は、本明細書において使用される場合、フレームワーク領域およびCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むと意図される。さらに、抗体が定常領域を含む場合は、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的な変異によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入される変異)を含んでよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフティングされている抗体を含むとは意図されない。
「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、フレームワーク領域およびCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する、単一の結合特異性を示す抗体を意味する。1つの態様において、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得られるB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、(a)ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックであるか、もしくは染色体導入された動物(例えばマウス)、またはそれから調製されるハイブリドーマ(下記に詳述する)から単離された抗体、(b)ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマ(transfectoma)から単離された抗体、(c)組換えヒト抗体コンビナトリアルライブラリーから単離された抗体、および(d)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列への継ぎ合わせを含む他の任意の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体など、組換え手段によって調製、発現、作製、または単離されたすべてのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域およびCDR領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の態様において、このような組換えヒト抗体は、インビトロの変異誘発(または、ヒトIg配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合は、インビボの体細胞変異誘発)に供されてよく、したがって、組換え抗体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列のVH配列およびVL配列に由来し、かつ関係しているが、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在し得ない配列である。
本明細書において使用される場合、「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子にコードされる抗体クラス(例えば、IgMまたはIgG1)を意味する。
「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という語句は、「抗原に特異的に結合する抗体」という用語と同義的に本明細書において使用される。
「ヒト抗体誘導体」という用語は、ヒト抗体の任意の改変型、例えば、その抗体と別の作用物質または抗体との結合体を意味する。
「ヒト化抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフティングされている抗体を意味すると意図される。さらなるフレームワーク領域の改変を、ヒトフレームワーク配列内に起こしてもよい。
「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列がマウス抗体に由来し、かつ定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域配列がある種に由来し、かつ定常領域配列が別の種に由来する抗体を意味すると意図される。
本明細書において使用される場合、「ヒトPD-L1に特異的に結合する」抗体は、1×10-7Mもしくはそれ以下、より好ましくは5×10-8Mもしくはそれ以下、より好ましくは1×10-8Mもしくはそれ以下、より好ましくは5×10-9Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは1×10-8M〜1×10-10Mの間もしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する抗体を意味すると意図される。
「Kassoc」または「Ka」という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体-抗原相互作用の結合速度を意味すると意図されるのに対し、「Kdis」または「Kd」という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を意味すると意図される。「KD」という用語は、本明細書において使用される場合、Kaに対するKdの比率(すなわちKd/Ka)から得られ、モル濃度(M)として表される、解離定数を意味すると意図される。抗体のKD値は、当技術分野において十分に確立された方法を用いて決定することができる。抗体のKDを決定するための好ましい方法は、表面プラズモン共鳴を用いること、好ましくはBiacore(登録商標)システムのようなバイオセンサーシステムを用いることによる。
本明細書において使用される場合、IgG抗体に対する「高親和性」という用語は、標的抗原に対するKDが10-8Mもしくはそれ以下、より好ましくは10-9Mもしくはそれ以下、およびさらにより好ましくは10-10Mもしくはそれ以下である抗体を意味する。しかしながら、「高親和性」結合は、他の抗体アイソタイプに対しては異なり得る。例えば、IgMアイソタイプに対する「高親和性」結合とは、KDが10-7Mもしくはそれ以下、より好ましくは10-8Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは10-9Mもしくはそれ以下である抗体を意味する。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの、哺乳動物および非哺乳動物を含む。
本開示の様々な局面を、以下の小節においてより詳細に説明する。
抗PD-L1抗体
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、これらの抗体は、ヒトPD-L1に特異的に結合する。好ましくは、本発明の抗体は、高親和性で、例えば1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでPD-L1に結合する。本発明の抗PD-L1抗体は、好ましくは、以下の特徴のうち1種または複数種を提示する：
(a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
(c)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(d)MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる;
(e)抗体応答を刺激する;ならびに/または、
(f)T細胞エフェクター細胞および/もしくは樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
好ましくは、抗体は、5×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、1×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、4×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、2×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、または1×10-9M〜1×10-10Mの間もしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する。
例えば、ELISA、ウェスタンブロット、およびRIAを含む、PD-L1に対する抗体の結合能力を評価するための標準的アッセイ法は、当技術分野において公知である。適切なアッセイ法は、実施例において詳細に説明される。抗体の結合動態(例えば、結合親和性)もまた、Biacore(登録商標)解析のような、当技術分野において公知の標準的アッセイ法によって評価することができる。
モノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4
本発明の好ましい抗体は、実施例1および実施例2で説明されるように単離され、かつ構造的に特徴付けられる、ヒトモノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4である。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVLアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20において示される。
これらの各抗体はPD-L1に結合できるため、VH配列およびVL配列を「混合およびマッチさせて」、本発明の他の抗PD-L1結合分子を作製することができる。このような「混合およびマッチされた」抗体のPD-L1結合は、前述および実施例で説明する結合アッセイ法(例えばELISA)を用いて試験することができる。好ましくは、VH鎖およびVL鎖が混合およびマッチされる場合、個々のVH/VLペアに由来するVH配列は、構造的に類似したVH配列で置換される。同様に、好ましくは、個々のVH/VLペアに由来するVL配列は、構造的に類似したVL配列で置換される。
したがって、1つの局面において、本発明は、以下を含む、PD-L1、好ましくはヒトPD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
(b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
好ましい重鎖および軽鎖の組合せには、以下のものが含まれる：
(a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の局面において、本発明は、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4の重鎖および軽鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3、またはそれらの組合せを含む抗体を提供する。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHCDR1のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHCDR2のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVkCDR1のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVkCDR2のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVkCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80において示される。CDR領域には、Kabatシステム(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)を用いて、線を引いている。
これらの各抗体はPD-L1に結合でき、かつ、抗原結合特異性は、CDR1領域、CDR2領域、およびCDR3領域によって主として提供されるため、VHのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列ならびにVkのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を「混合およびマッチさせて」(すなわち、異なる抗体に由来するCDRを混合およびマッチさせることができる。ただし、各抗体は、VHのCDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにVkのCDR1、CDR2、およびCDR3を含んでいなければならない)、本発明の他の抗PD-L1結合分子を作製することができる。このような「混合およびマッチさせた」抗体のPD-L1結合は、前述および実施例で説明する結合アッセイ法(例えば、ELISA、Biacore解析)を用いて試験することができる。好ましくは、VHCDR配列が混合およびマッチされる場合、個々のVH配列に由来するCDR1配列、CDR2配列、および/またはCDR3配列は、構造的に類似したCDR配列で置換される。同様に、VkCDR配列が混合およびマッチされる場合、個々のVk配列に由来するCDR1配列、CDR2配列、および/またはCDR3配列は、好ましくは、構造的に類似したCDR配列で置換される。1つまたは複数のVHCDR領域配列および/またはVLCDR領域配列を、モノクローナル抗体である抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4に関して本明細書において開示するCDR配列に由来する構造的に類似した配列で置換することにより、新規なVH配列および/またはVL配列を作製できることは、当業者には容易に明らかになると考えられる。
したがって、別の局面において、本発明は、以下を含む、PD-L1、好ましくはヒトPD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
(b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
(c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
(d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
(e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
(f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：31を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：41を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：51を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：61を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：71を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：32を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：42を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：52を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：72を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：23を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：33を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：43を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：53を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：24を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：34を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：44を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：54を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：64を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：74を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：25を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：35を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：45を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：55を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：65を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：75を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：26を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：36を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：46を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：56を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：66を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：76を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：27を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：37を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：47を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：57を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：67を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：77を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：28を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：38を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：48を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：58を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：68を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：78を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：29を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：39を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：49を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：59を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：69を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：79を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：30を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：40を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：50を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：60を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：70を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：80を含む軽鎖可変領域CDR3。
CDR3ドメインは、CDR1ドメインおよび/またはCDR2ドメインから独立して、同系の抗原に対する抗体の結合特異性を単独で決定できること、ならびに共通のCDR3配列に基づく同じ結合特異性を有する複数の抗体を予想されるように作製できることは、当技術分野において周知である。例えば、Klimka et al., British J. of Cancer 83(2)：252-260(2000)(マウスの抗CD30抗体Ki-4の重鎖可変ドメインCDR3のみを用いた、ヒト化抗CD30抗体の作製を記載している); Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296：833-849(2000)(マウスMOC-31抗EGP-2親抗体の重鎖CDR3配列のみを用いた、上皮糖タンパク質-2(EGP-2)組換え抗体を記載している);Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95：8910-8915(1998)(マウスの抗インテグリンαvβ3抗体LM609の重鎖および軽鎖の可変CDR3ドメインを用いたヒト化抗インテグリンαvβ3抗体のパネルであって、各抗体メンバーが、CDR3ドメインの外側であり、かつマウス親抗体と同じくらい高いか、またはそれより高い親和性で、マウス親抗体と同じエピトープに結合することができる、独特な配列を含む、パネルを記載している);Barbas et al., J. Am. Chem. Soc. 116：2161-2162(1994)(CDR3ドメインが、最も顕著に抗原結合に寄与することを開示している);Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92：2529-2533(1995)(ヒト胎盤DNAに対する3種のFab(SI-1、SI-40、およびSI-32)の重鎖CDR3配列を、抗破傷風トキソイドFabの重鎖にグラフティングし、それにより、既存の重鎖CDR3を置換することを記載し、かつ、CDR3ドメインが単独で結合特異性を与えたことを実証している);ならびにDitzel et al., J. Immunol. 157：739-749(1996)(多特異性の親Fab LNA3の重鎖CDR3のみを、単特異性のIgG破傷風トキソイド結合Fab p313抗体の重鎖に導入することは、親Fabの結合特異性を保持するのに十分であった、グラフティング研究)を記載している)。これらの各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
したがって、特定の局面において、本発明は、マウス抗体またはラット抗体などの非ヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含み、PD-L1に特異的に結合することができるモノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様において、非ヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含む、このような本発明の抗体は、対応する非ヒト親抗体と、(a)結合の際に競合することができるか、(b)機能的特徴を保持しているか、(c)同じエピトープに結合するか、かつ/または、(d)同様の結合親和性を有する。
他の局面において、本発明は、例えば、非ヒト動物から得られるヒト抗体のような第1のヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含むモノクローナル抗体であって、第1のヒト抗体が、PD-L1に特異的に結合することができ、かつ第1のヒト抗体に由来するCDR3ドメインが、PD-L1に対する結合特異性を欠いているヒト抗体中のCDR3ドメインを置換して、PD-L1に特異的に結合することができる第2のヒト抗体を生成する、モノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様において、第1のヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含む、本開示の抗体は、対応する第1のヒト親抗体と、(a)結合の際に競合することができるか、(b)機能的特徴を保持しているか、(c)同じエピトープに結合するか、かつ/または、(d)同様の結合親和性を有する。
特定の生殖系列配列を有する抗体
特定の態様において、本発明の抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む。
例えば、好ましい態様において、本発明は、ヒトVH1-18遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-18遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVH1-69遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-69遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVH1-3遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-3遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVH3-9遺伝子の産物であるか、またはヒトVH3-9遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL6遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL15遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKA27遺伝子の産物であるか、またはヒトVKA27遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKL18遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL18遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供し、この抗体は、
(a)(SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、およびSEQ ID NO：104において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVH1-18遺伝子、ヒトVH1-69遺伝子、ヒトVH1-3遺伝子、またはヒトVH3-9遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、
(b)(SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、およびSEQ ID NO：108において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVKL6遺伝子、ヒトVKL15遺伝子、ヒトVKA27遺伝子、またはヒトVKL18遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、かつ、
(c)PD-L1、好ましくは、ヒトPD-L1に特異的に結合する。
VH1-18およびVKL6のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、3G10である。VH1-69およびVKL6のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、12A4、1B12、7H1、および12B7である。VH1-3およびVKL15のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、10A5である。VH1-69およびVKA27のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、5F8、11E6、および11E6aである。VH3-9およびVKL15のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、10H10である。VH1-3およびVKL15のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、10A5である。VH3-9およびVKL18のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、13G4である。
本明細書において使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子を使用する系から抗体の可変領域が得られる場合、ヒト抗体は、特定の生殖系列配列の「産物」であるか、またはそれに「由来する」、重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含む。このような系は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを関心対象の抗原で免疫化する段階、またはファージ上にティスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーを、関心対象の抗原を用いてスクリーニングする段階を含む。ヒト生殖系列免疫グロブリン配列の「産物」であるか、またはそれに「由来する」ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖系列免疫グロブリンのアミノ酸配列と比較し、かつヒト抗体の配列に最も配列が近い(すなわち、一致率(％)が最大である)ヒト生殖系列免疫グロブリン配列を選択することによって、それとして同定することができる。特定のヒト生殖系列免疫グロブリン配列の「産物」であるか、またはそれに「由来する」ヒト抗体は、例えば、天然の体細胞変異または部位特異的変異の意図的な導入が原因で、生殖系列配列と比べてアミノ酸に差異を含む場合がある。しかしながら、選択されたヒト抗体は、一般に、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも90％同一であり、かつ、他の種の生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列(例えばマウスの生殖系列配列)と比べた場合に、ヒト抗体をヒト由来と特定するアミノ酸を含む。特定の場合において、ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも95％、またはさらに少なくとも96％、97％、98％、もしくは99％同一である場合がある。特定の態様において、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と比べて10個以下のアミノ酸差異を示すと考えられる。他の特定の態様において、ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と比べて、5個以下、またはさらに4個、3個、2個、もしくは1個以下のアミノ酸差異を示す場合がある。
相同な抗体
さらに別の態様において、本発明の抗体は、本発明の抗PD-L1抗体の望ましい機能特性を保持している、本明細書において説明する好ましい抗体のアミノ酸配列に相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
例えば、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供し、
(a)重鎖可変領域は、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域は、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体は、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合し;
(d)抗体は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させ;
(e)抗体は、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させ;
(f)抗体は、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させ;
(g)抗体は、抗体応答を刺激し;かつ、
(h)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
他の態様において、VHアミノ酸配列および/またはVLアミノ酸配列は、前述の配列に85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％相同である場合がある。前述の配列のVH領域およびVL領域に高い(すなわち80％またはそれ以上の)相同性を有するVH領域およびVL領域を有する抗体は、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30をコードする核酸分子の変異を誘発し(例えば、部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発)、続いて、本明細書において説明する機能アッセイ法を用いて、保持されている機能(すなわち、上記の(c)から(h)までに示した機能)に関して、コードされる改変抗体を試験することによって、得ることができる。
本明細書において使用される場合、2つのアミノ酸配列間の相同率(％)は、2つの配列間の一致率(％)に等しい。2配列間の一致率(％)は、2つの配列の最適なアライメントのために導入される必要があるギャップ数および各ギャップの長さを考慮に入れた、これらの配列に共通である同一な位置の数の関数である(すなわち、相同率(％)=同一な位置の数/位置の総数×100)。配列の比較および2配列間の一致率(％)の決定は、下記の非限定的な例において説明するように、数学アルゴリズムを用いて遂行することができる。
2つのアミノ酸配列間の一致率(％)は、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み入れられたE. MeyersおよびW.Miller(Comput. Appl. Biosci., 4：11-17(1988))のアルゴリズムを用い、PAM120残基ウェイトテーブル、ギャップ長ペナルティ12、およびギャップペナルティ4を使用して、決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間の一致率(％)は、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg. comで入手可能)のGAPプログラムに組み入れられたNeedlemanおよびWunsch(J. Mol. Biol. 48：444-453(1970))のアルゴリズムを用い、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、ならびに16、14、12、10、8、6、または4のギャップウェイト、および1、2、3、4、5、または6の長さウェイト(length weigh)を使用して、決定することもできる。
特定の場合において、本開示のタンパク質配列は、例えば、関連配列を同定するために公的データベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」としてさらに使用することもできる。このような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215：403-10のXBLASTプログラム(バージョン2.0)を用いて実施することができる。XBLASTプログラム、スコア=50、ワード長=3を用いてBLASTタンパク質検索を実施して、本発明の抗体分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップありアライメントを得るには、Altschul et al.,(1997) Nucleic Acids Res. 25(17)：3389-3402に記載されているようにGapped BLASTを使用することができる。BLASTプログラムおよびGapped BLASTプログラムを使用する場合、各プログラム(例えば、XBLASTおよびNBLAST)の初期設定パラメーターを使用することができる。www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。
保存的に改変された抗体
特定の態様において、本発明の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列のうち1つまたは複数は、本明細書において説明する好ましい抗体(例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、もしくは13G4)をベースとする指定されたアミノ酸配列またはそれらの保存的改変体を含み、かつこれらの抗体は、本発明の抗PD-L1抗体の望ましい機能的特性を保持する。したがって、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合し;
(d)抗体が、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させ;
(e)抗体が、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させ;
(f)抗体が、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させ;
(g)抗体が、抗体応答を刺激し;かつ、
(h)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好ましい態様において、重鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の好ましい態様において、重鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
本明細書において使用される場合、「保存的配列改変」という用語は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特徴に有意に影響を及ぼすことも、結合特徴を有意に変更することもない、アミノ酸改変を意味すると意図される。このような保存的改変には、アミノ酸の置換、付加、および欠失が含まれる。改変は、部位特異的変異誘発およびPCR法による変異誘発など当技術分野において公知の標準的技術によって、本発明の抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、類似した側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。類似した側鎖を有するアミノ酸のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β-分岐側鎖を有するアミノ酸(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖を有するアミノ酸(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が含まれる。したがって、本発明の抗体のCDR領域内の1つまたは複数のアミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーに由来する他のアミノ酸残基で置換することができ、かつ改変された抗体を、本明細書において説明する機能アッセイ法を用いて、保持されている機能(すなわち、上記の(c)から(h)までに示した機能)に関して試験することができる。
本発明の抗PD-L1抗体と同じエピトープに結合する抗体
別の態様において、本発明は、本発明のPD-L1モノクローナル抗体のいずれかと同じヒトPD-L1上のエピトープに結合する抗体(すなわち、PD-L1への結合に関して、本発明のモノクローナル抗体のいずれかと交差競合する能力を有する抗体)を提供する。好ましい態様において、交差競合研究のための参照抗体は、モノクローナル抗体3G10(SEQ ID NO：1およびSEQ ID NO：11においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体12A4(SEQ ID NO：2およびSEQ ID NO：12においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10A5(SEQ ID NO：3およびSEQ ID NO：13においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10A5(SEQ ID NO：3およびSEQ ID NO：13においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体5F8(SEQ ID NO：4およびSEQ ID NO：14においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10H10(SEQ ID NO：5およびSEQ ID NO：15においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体1B12(SEQ ID NO：6およびSEQ ID NO：16においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体7H1(SEQ ID NO：7およびSEQ ID NO：17においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体11E6(SEQ ID NO：8およびSEQ ID NO：18においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体12B7(SEQ ID NO：9およびSEQ ID NO：19においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体13G4(SEQ ID NO：10およびSEQ ID NO：20においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)でよい。このような交差競合する抗体は、標準的なPD-L1結合アッセイ法において、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と交差競合する能力に基づいて同定することができる。例えば、BIAcore解析、ELISAアッセイ法、またはフローサイトメトリーを使用して、本発明の抗体との交差競合を実証することができる。ある試験抗体が、例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4のヒトPD-L1への結合を阻害できる場合、その試験抗体は、ヒトPD-L1への結合に際して3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と競合することができ、したがって、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と同じヒトPD-L1上のエピトープに結合することが実証される。好ましい態様において、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と同じヒトPD-L1上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、実施例において説明するようにして調製および単離することができる。
操作および改変された抗体
本発明の抗体はさらに、本明細書において開示される1つまたは複数のVH配列および/またはVL配列を有する抗体を、改変抗体を操作するための出発材料として用いて調製することもでき、この改変抗体は、出発抗体から変化した特性を有し得る。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を改変することによって操作することができる。さらに、またはあるいは、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変更するために、定常領域内の残基を改変することによって操作することもできる。
実施することができる1つのタイプの可変領域操作は、CDRグラフティングである。抗体は、重鎖および軽鎖の6つの相補性決定領域(CDR)中に位置しているアミノ酸残基を主に介して、標的抗原と相互作用する。このため、CDR内のアミノ酸配列の方が、CDRの外側の配列よりも、個々の抗体間で多様である。CDR配列は、大半の抗体-抗原相互作用を担っているため、異なる特性を有する異なる抗体に由来するフレームワーク配列上にグラフティングされた、特定の天然抗体に由来するCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特定の天然抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である(例えば、Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332：323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321：522-525; Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86：10029-10033; Winterの米国特許第5,225,539号ならびにQueenらの米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号を参照されたい)。
したがって、本発明の別の態様は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、それぞれ、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40、ならびにSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびに、それぞれ、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70、ならびにSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。したがって、このような抗体は、モノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4のVHCDR配列およびVLCDR配列を含むが、これらの抗体とは異なるフレームワーク配列を含み得る。
このようなフレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースまたは出版されている参考文献から得ることができる。例えば、ヒトの重鎖および軽鎖の可変領域遺伝子の生殖系列DNA配列は、「VBase」ヒト生殖系列配列データベース(インターネットでwww.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbaseから入手可能)において、ならびに、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227：776-798;およびCox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24：827-836(各文献の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる)において、確認することができる。
抗体タンパク質配列は、当業者に周知である、Gapped BLAST(Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Research 25：3389-3402)と呼ばれる配列類似性検索法の1つを用いて、まとめられたタンパク質配列データベースに対して比較される。BLASTは、抗体配列とデータベース配列間の統計学的に有意なアライメントが、アラインされたワードの高スコアセグメントペア(HSP)を含む可能性が高いという点で、発見的アルゴリズムである。伸長またはトリミングによってスコアを改善させることができないセグメントペアはヒットと呼ばれる。手短に言えば、VBASE(vbase. mrc-cpe.cam. ac. uk/vbase1/list2.php)由来のヌクレオチド配列が翻訳され、かつFR1からFR3フレームワーク領域の間、およびそれらを含む領域が保持される。データベース配列の平均長は98残基である。タンパク質の全長に渡って完全にマッチしている全く同じ配列は、除外される。オフにされた低複雑度領域フィルター以外は初期設定の標準パラメーターおよびBLOSUM62の置換行列を用いたblastpプログラムを使用するタンパク質のBLAST検索により、配列一致を示している上位5ヒットを選択する。ヌクレオチド配列は6つの全フレームにおいて翻訳され、かつデータベース配列のマッチしたセグメント中にストップコドンを持たないフレームは潜在的なヒットとみなされる。これは、さらに、BLASTプログラムtblastxを用いて確認される。この場合、6つの全フレーム中の抗体配列を翻訳し、かつ、6つの全フレーム中の動力学的に翻訳されたVBASEヌクレオチド配列に、それらの翻訳物を比較する。
一致とは、配列の全長に渡る、抗体配列とタンパク質データベースとのアミノ酸の完全なマッチである。陽性(一致+置換マッチ)は、同一ではなく、BLOSUM62置換行列によってアミノ酸置換が導かれている。抗体配列がデータベース配列のうちの2つに同じ一致性でマッチする場合、陽性の最も強いヒットが、マッチしている配列ヒットであると決定される。
本発明の抗体において使用するための好ましいフレームワーク配列は、本発明の選択された抗体によって使用されるフレームワーク配列に構造的に類似しているもの、例えば、本発明の好ましいモノクローナル抗体によって使用される、VH1-18フレームワーク配列(SEQ ID NO：101)および/もしくはVH1-69フレームワーク配列(SEQ ID NO：102)および/もしくはVH1-3フレームワーク配列(SEQ ID NO：103)および/もしくはVH3-9フレームワーク配列(SEQ ID NO：104)、ならびに/またはVKL6フレームワーク配列(SEQ ID NO：105)および/もしくはVKL15フレームワーク配列(SEQ ID NO：106)および/もしくはVKA27フレームワーク配列(SEQ ID NO：107)および/もしくはVKL18フレームワーク配列(SEQ ID NO：107)に類似しているものである。VHのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列、ならびにVKのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を、フレームワーク配列が由来する生殖系列免疫グロブリン遺伝子中に存在する配列と同一の配列を有するフレームワーク領域上にグラフティングすることができるか、または、CDR配列を、生殖系列配列と比べて1つもしくは複数の変異を含むフレームワーク領域上にグラフティングすることができる。例えば、いくつかの場合において、抗体の抗原結合能力を維持または増強するためにフレームワーク領域内の残基を変異させることが有益であることが見出されている(例えば、Queenらによる米国特許第5,530,101号、同第585,089号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号を参照されたい)。
別のタイプの可変領域改変は、VHおよび/またはVKのCDR1領域、CDR2領域、および/またはCDR3領域内のアミノ酸残基を変異させて、それによって関心対象の抗体の1種または複数種の結合特性(例えば親和性)を改善させるものである。部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発を実施して、変異を導入することができ、かつ、抗体結合または関心対象の他の機能特性に対する影響を、本明細書において説明し、かつ実施例において提供するインビトロまたはインビボのアッセイ法において評価することができる。好ましくは、(前述のような)保存的改変が導入される。変異は、アミノ酸の置換、付加、または欠失でよいが、好ましくは置換である。さらに、典型的には、CDR領域内の1個、2個、3個、4個、または5個以下の残基が変更される。
したがって、別の態様において、本発明は、以下を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗PD-L1モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR1領域;
(b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR2領域;
(c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR3領域;
(d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR1領域;
(e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR2領域;ならびに
(f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのアミノ酸置換、欠失、または付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR3領域。
本発明の操作された抗体には、例えば、抗体の特性を改善するために、VHおよび/またはVK内のフレームワーク残基が改変されたものが含まれる。典型的には、このようなフレームワーク改変は、抗体の免疫原性を低減させるために実施される。例えば、1つのアプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰変異させる」ものである。より具体的には、体細胞変異を経験した抗体は、その抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含む場合がある。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、その抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって、同定することができる。例えば、後述するように、いくつかのアミノ酸が、生殖系列親配列と異なる、抗PD-L1抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のフレームワーク領域中で変化している。これらのフレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発によって、体細胞変異を生殖系列配列に「復帰変異」させることができる。生殖系列VH1-18親配列に対する3G10のVH領域のアライメントを図11に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する12A4のVH領域のアライメントを図12に示す。生殖系列VH1-3親配列に対する10A5のVH領域のアライメントを図13に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する5F8のVH領域のアライメントを図14に示す。生殖系列VH3-9親配列に対する10H10のVH領域のアライメントを図15に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する1B12のVH領域のアライメントを図16に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する7H1のVH領域のアライメントを図17に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する11E6のVH領域のアライメントを図18に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する12B7のVH領域のアライメントを図19に示す。生殖系列VH3-9親配列に対する13G4のVH領域のアライメントを図20に示す。
例えば、3G10の場合、VHの(FR3内の)アミノ酸79番残基はバリンであるのに対し、対応するVH1-18生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発によって、体細胞変異を生殖系列配列に「復帰変異」させることができる(例えば、3G10のVHの79番残基(FR3の13番残基)をバリンからアラニンに「復帰変異」させることができる)。
別の例として、12A4の場合、VHの(FR1内の)アミノ酸24番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12A4のVHの24番残基をトレオニンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12A4の場合、VHの(FR1内の)アミノ酸27番残基はアスパラギン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はグリシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12A4のVHの27番残基をアスパラギン酸からグリシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12A4の場合、VHの(FR3内の)アミノ酸95番残基はフェニルアラニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はチロシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12A4のVHの95番残基(FR3の29番残基)をフェニルアラニンからチロシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、5F8の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はバリンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、5F8のVHの24番残基をバリンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、5F8の場合、(FR1内の)アミノ酸28番残基はイソロイシンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はトレオニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、5F8のVHの28番残基をイソロイシンからトレオニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、10H10の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はバリンであるのに対し、対応するVH3-9生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、10H10のVHの24番残基をバリンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、10H10の場合、(FR3内の)アミノ酸97番残基の次に、1つのアミノ酸を挿入することができる。このアミノ酸はバリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、10H10のVHの97番残基の次に挿入されたアミノ酸を「復帰変異」させて、このバリンを除去することができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、1B12の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、1B12のVHの24番残基をトレオニンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、1B12の場合、(FR1内の)アミノ酸27番残基はアスパラギン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はグリシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、1B12のVHの27番残基ををアスパラギン酸からグリシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、1B12の場合、(FR3内の)アミノ酸95番残基はフェニルアラニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はチロシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、1B12のVHの95番残基(FR3の29番残基)をフェニルアラニンからチロシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、7H1の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、7H1のVHの24番残基をトレオニンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、7H1の場合、(FR3内の)アミノ酸77番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はセリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、7H1のVHの72番残基(FR3の11番残基)をトレオニンからセリンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、11E6の場合、(FR3内の)アミノ酸78番残基はアラニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はトレオニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、11E6のVHの78番残基(FR3の12番残基)をアラニンからトレオニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR1内の)アミノ酸13番残基はグルタミン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はリシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの13番残基をグルタミン酸からリシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR1内の)アミノ酸30番残基はアスパラギンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はセリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの30番残基をアスパラギンからセリンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR3内の)アミノ酸77番残基はアスパラギンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はセリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの377番残基(FR3の11番残基)をアスパラギンからセリンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR3内の)アミノ酸82番残基はアスパラギン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はグルタミン酸である。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの82番残基(FR3の16番残基)をアスパラギン酸からグルタミン酸に「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、13G4の場合、(FR1内の)アミノ酸27番残基はイソロイシンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はフェニルアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの27番残基をイソロイシンからフェニルアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別のタイプのフレームワーク改変は、フレームワーク領域内、またはさらに1つもしくは複数のCDR領域内の1つまたは複数の残基を変異させて、T細胞エピトープを除去し、それにより、抗体の潜在的な免疫原性を低減させることを含む。このアプローチは、「脱免疫化」とも呼ばれ、かつ、Carrらによる米国特許出願公開第20030153043号においてさらに詳細に記載されている。
フレームワーク領域またはCDR領域内に起こされる改変に加えて、またはその代わりに、典型的には、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性の細胞障害活性など抗体の1種または複数種の機能特性を変更するために、本発明の抗体を、Fc領域内に改変を含むように操作することができる。さらに、本発明の抗体は、化学的に修飾してもよく(例えば、1つもしくは複数の化学的部分を抗体に結合することができる)、または、やはり抗体の1種もしくは複数種の機能特性を変更するために、そのグリコシル化を変更するように修飾してもよい。これらの各態様は、下記にさらに詳細に説明する。Fc領域中の残基の数は、KabatのEU指数のものである。
1つの態様において、CH1のヒンジ領域は、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が変更されるように、例えば、増加もしくは減少されるように、改変される。このアプローチは、Bodmerらによる米国特許第5,677,425号においてさらに記載されている。CH1のヒンジ領域中のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の集合を容易にするためか、または抗体の安定性を上昇もしくは低下させるために、変更される。
別の態様において、抗体のFcヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を短縮させるために変異させられる。より具体的には、1つまたは複数のアミノ酸変異が、CH2-CH3ドメインの境界領域であるFcヒンジ断片中に導入され、その結果、その抗体は、天然のFcヒンジドメインのブドウ球菌(Staphylococcyl)プロテインA(SpA)結合に比べて、SpA結合が障害される。このアプローチは、Wardらによる米国特許第6,165,745号においてさらに詳細に記載されている。
別の態様において、抗体は、生物学的半減期を延長するために改変される。様々なアプローチが可能である。例えば、Wardによる米国特許第6,277,375号に記載されているように、1つまたは複数の以下の変異を導入することができる：T252L、T254S、T256F。あるいは、生物学的半減期を延長するために、Prestaらによる米国特許第5,869,046号および同第6,121,022号において記載されているように、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから得られるサルベージ(salvage)受容体結合エピトープを含むように、抗体のCH1領域またはCL領域内を改変することができる。
さらに別の態様において、Fc領域は、抗体のエフェクター機能を変更するために、少なくとも1つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することによって、改変される。例えば、アミノ酸残基234番、235番、236番、237番、297番、318番、320番、および322番から選択される1つまたは複数のアミノ酸は、その抗体が、エフェクターリガンドに対する親和性は変更されているが、親抗体の抗原結合能力を保持するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。親和性が変更される対象のエフェクターリガンドは、例えば、Fc受容体、または補体のC1成分でよい。このアプローチは、いずれもWinterらによる米国特許第5,624,821号および同第5,648,260号においてさらに詳細に記載されている。
別の例において、アミノ酸残基329番、331番、および322番より選択される1つまたは複数のアミノ酸は、抗体のC1q結合が変化し、かつ/または補体依存性細胞障害(CDC)が低減もしくは消滅するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。このアプローチは、Idusogieらによる米国特許第6,194,551号においてさらに詳細に記載されている。
別の例において、アミノ酸231位から239位までの範囲内の1つまたは複数のアミノ酸残基が変更されて、それにより、抗体が補体に結合する能力が変更される。このアプローチは、BodmerらによるPCT公報WO94/29351においてさらに記載されている。
さらに別の例において、Fc領域は、以下の位置の1つまたは複数のアミノ酸を改変することによって、抗体が抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介する能力を増大させるように、かつ/またはFcγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるように、改変される：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438、または439。このアプローチは、PrestaによるPCT公報WO 00/42072においてさらに記載されている。さらに、FcγR1、FcγRII、FcγRIII、およびFcRnに対するヒトIgG1上の結合部位は、マッピングされており、かつ結合の改善された変種が説明されている(Shields, R.L.et al. (2001) J. Biol. Chem. 276：6591-6604を参照されたい)。256位、290位、298位、333位、334位、および339位の特定の変異は、FcγRIIIへの結合を改善することが示された。さらに、以下の組合せ変異体は、FcγRIII結合を改善することが示された：T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224A、およびS298A/E333A/K334A。
さらに別の態様において、抗体のグリコシル化が改変される。例えば、グリコシル化抗体を作製することができる(すなわち、この抗体はグリコシル化を欠く)。グリコシル化を変更して、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増大させることができる。このような炭水化物改変は、例えば、抗体配列内の1つまたは複数の部位のグリコシル化を変更することによって、達成することができる。例えば、1つまたは複数の可変領域フレームワークのグリコシル化部位を消失させ、それによってその部位のグリコシル化を無くす、1つまたは複数のアミノ酸置換を実施することができる。このようなアグリコシル化(aglycosylation)は、抗原に対する抗体の親和性を増大させ得る。このようなアプローチは、Coらによる米国特許第5,714,350号および同第6,350,861号においてさらに詳細に記載されている。
他の特定の態様において、フコシル残基の量が減少した低フコシル化(hypofucosylated)抗体または分岐GlcNac構造の増加した抗体など、グリコシル化のタイプが変更された抗体を作製することができる。このような変更されたグリコシル化パターンは、抗体のADCC能力を増大させることが実証された。このような炭水化物改変は、例えば、グリコシル化機構が変更された宿主細胞において抗体を発現させることによって、達成することができる。グリコシル化機構が変更された細胞は、当技術分野において説明されており、かつ、本発明の組換え抗体を発現させて、それにより、グリコシル化が変更された抗体を産生させる場となる宿主細胞として使用することができる。例えば、細胞株Ms704、Ms705、およびMs709は、フコシルトランスフェラーゼ遺伝子のFUT8(α(1,6)フコシルトランスフェラーゼ)を欠き、その結果、Ms704、Ms705、およびMs709細胞株において発現される抗体は、炭水化物上のフコースを欠いている。Ms704、Ms705、およびMs709 FUT8-/-細胞株は、2つの置換ベクターを用いて、CHO/DG44細胞中のFUT8遺伝子を標的として破壊することによって、作製された(Yamaneらによる米国特許出願公開第20040110704号およびYamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87：614-22を参照されたい)。別の例として、HanaiらによるEP1,176,195では、α1,6結合に関連した酵素を減少させるか、または排除することにより、そのような細胞株において発現される抗体が低フコシル化を示すように、フコシルトランスフェラーゼをコードするFUT8遺伝子を機能的に破壊した細胞株を記載している。Hanaiらはまた、抗体のFc領域に結合するN-アセチルグルコサミンにフコースを付加するための酵素活性が低いか、またはその酵素活性を有さない細胞株、例えば、ラット骨髄腫細胞株YB2/0(ATCC CRL 1662)も説明している。PrestaによるPCT公報WO 03/035835では、Asn(297)結合型炭水化物にフコースを結合させる能力が低減され、また、その宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化をもたらす、変種CHO細胞株のLec13細胞を記載している(Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277：26733-26740も参照されたい)。UmanaらによるPCT公報WO 99/54342では、操作された細胞株において発現される抗体が、抗体のADCC活性の増大をもたらす分岐GlcNac構造の増加を示すように、糖タンパク質を修飾するグリコシルトランスフェラーゼ(例えば、β(1,4)-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII))を発現させるように操作された細胞株を記載している(Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17：176-180も参照されたい)。あるいは、抗体のフコース残基を、フコシダーゼ酵素を用いて切断して除いてもよい。例えば、フコシダーゼのα-L-フコシダーゼは、抗体からフコシル残基を除去する(Tarentino, A.L. et al. (1975) Biochem. 14：5516-23)。
本発明によって企図される、本明細書における抗体の別の改変は、ペグ化である。例えば、抗体の生物学的(例えば血清)半減期を延長するために、抗体をペグ化することができる。抗体をペグ化するには、抗体またはその断片を、典型的には、抗体または抗体断片に1つまたは複数のPEG基が結合される条件下で、ポリエチレングリコール(PEG)の反応性のエステルまたはアルデヒド誘導体などのPEGと反応させる。好ましくは、ペグ化は、反応性PEG分子(または類似した反応性の水溶性ポリマー)とのアシル化反応またはアルキル化反応を介して実施される。本明細書において使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ(C1-C10)アルコキシポリエチレングリコールもしくはアリールオキシポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールマレイミドなど、他のタンパク質を誘導体化するのに使用された任意の形態のPEGを包含すると意図される。特定の態様において、ペグ化される抗体は、アグリコシル化抗体である。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野において公知であり、かつ本発明の抗体に適用することができる。例えば、NishimuraらによるEP 0154316およびIshikawaらによるEP 0401384を参照されたい。
抗体を操作する方法
前述したように、本明細書において開示するVH配列およびVK配列を有する抗PD-L1抗体を使用して、VH配列および/もしくはVK配列、またはそれに結合している定常領域を改変することにより、新しい抗PD-L1抗体を作製することができる。したがって、本発明の別の局面において、本発明の抗PD-L1抗体、例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4の構造的特徴を使用して、ヒトPD-L1への結合のような本発明の抗体の少なくとも1種の機能特性を保持している、構造的に関連した抗PD-L1抗体を作製する。例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、もしくは13G4、またはそれらの変異体の1つまたは複数のCDR領域を、前述したように、公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組換えによって組み合わせて、組換えによって操作されたさらなる本発明の抗PD-L1抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、以前のセクションにおいて説明したものが含まれる。操作方法のための出発材料は、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域である。操作された抗体を作製するためには、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域を有する抗体を実際に調製する(すなわち、タンパク質として発現させる)ことは必要ではない。より正確に言えば、配列中に含まれる情報は、元の配列に由来する「第2世代」配列を作製するための出発材料として使用され、次いで、その「第2世代」配列が、タンパク質として調製および発現される。
したがって、別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法を提供する：
(a)(i)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
標準的な分子生物学技術を使用して、改変抗体配列を調製し、かつ発現させることができる。
好ましくは、改変抗体配列にコードされる抗体は、本明細書において説明する抗PD-L1抗体の機能特性の1種、いくつか、またはすべてを保持しているものであり、これらの機能特性には、限定されるわけではないが、以下が含まれる：
(i)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
(ii)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
(iii)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(iv)MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる;
(v)抗体応答を刺激する;ならびに/または、
(vi)T細胞エフェクター細胞および/もしくは樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
改変抗体の機能特性は、実施例において説明するもののような(例えば、フローサイトメトリー、結合アッセイ法)、当技術分野において利用可能であり、かつ/または本明細書において説明する、標準的なアッセイ法を用いて評価することができる。
本発明の抗体を操作する方法の特定の態様において、抗PD-L1抗体コード配列の全体または一部分に沿ってランダムにまたは選択的に変異を導入することができ、かつ、結果として生じる改変抗PD-L1抗体を、結合活性および/または本明細書において説明する他の機能特性に関してスクリーニングすることができる。変異の方法は、当技術分野において説明されている。例えば、ShortによるPCT公報WO 02/092780では、飽和変異誘発、合成ライゲーションアセンブリー、またはそれらの組合せを用いて、抗体変異体を作製およびスクリーニングするための方法を記載している。あるいは、LazarらによるPCT公報WO 03/074679では、抗体の生理化学特性を最適化するために計算的スクリーニング方法を使用する方法を記載している。
本開示の抗体をコードする核酸分子
本開示の別の局面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、全細胞中、細胞溶解物中、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在してよい。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、および当技術分野において周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞構成要素または他の混在物、例えば他の細胞の核酸もしくはタンパク質から離れるように精製された場合、「単離」されているか、または「実質的に純粋にされて」いる。F. Ausubel, et al.編、(1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAでよく、かつイントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本発明の核酸は、標準的な分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマ(例えば、さらに後述するようなヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスから調製されるハイブリドーマ)によって発現される抗体の場合、ハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖および重鎖をコードするcDNAは、標準的なPCR増幅技術またはcDNAクローニング技術によって得ることができる。(例えばファージディスプレイ技術を使用する)免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得られる抗体の場合、抗体をコードする核酸は、そのライブラリーから回収することができる。
本発明の好ましい核酸分子は、モノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVH配列およびVL配列をコードするものである。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVH配列をコードするDNA配列は、それぞれ、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89、およびSEQ ID NO：90において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVL配列をコードするDNA配列は、それぞれ、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、およびSEQ ID NO：100において示される。
VHセグメントおよびVLセグメントをコードするDNA断片を得た後、これらのDNA断片を、例えば、可変領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子に、Fab断片遺伝子に、またはscFv遺伝子に変換するために、標準的な組換えDNA技術によってさらに操作することができる。これらの操作において、VLまたはVHをコードするDNA断片は、抗体定常領域または柔軟なリンカーなど別のタンパク質をコードする別のDNA断片に機能的に連結される。この文脈において使用される「機能的に連結される」という用語は、2つのDNA断片が、それら2つのDNA断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味すると意図される。
VHをコードするDNAを、重鎖定常領域(CH1、CH2、およびCH3)をコードする別のDNA分子に機能的に連結することによって、VH領域をコードする単離されたDNAを完全長の重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野において公知であり(例えば、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242を参照されたい)、かつ、これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM、またはIgDの定常領域でよいが、最も好ましくは、IgG1またはIgG4の定常領域である。Fab断片重鎖遺伝子の場合、VHをコードするDNAを、重鎖CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子に機能的に連結することができる。
VLをコードするDNAを、軽鎖定常領域CLをコードする別のDNA分子に機能的に連結することによって、VL領域をコードする単離されたDNAを完全長の軽鎖遺伝子(ならびにFab軽鎖遺伝子)に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野において公知であり(例えば、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242を参照されたい)、かつ、これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域はκ定常領域またはλ定常領域でよいが、最も好ましくはκ定常領域である。
scFv遺伝子を作製するためには、VH配列およびVL配列が、柔軟なリンカーによって結合されたVL領域およびVH領域を有する連続的な単鎖のタンパク質として発現され得るように、VHおよびVLをコードするDNA断片を、柔軟なリンカーをコードする別の断片、例えば、アミノ酸配列(Gly4-Ser)3をコードする断片に機能的に連結させる(例えば、Bird et al. (1988) Science 242：423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：5879-5883; McCafferty et al.,(1990) Nature 348：552-554を参照されたい)。
本発明のモノクローナル抗体の作製
本発明のモノクローナル抗体(mAb)は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えばKohlerおよびMilstein (1975) Nature 256：495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、様々な技術によって作製することができる。体細胞ハイブリダイゼーション手順が好ましいが、原則としては、モノクローナル抗体を作製するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルス性形質転換または癌性形質転換を使用することができる。
ハイブリドーマを調製するための好ましい動物の系はマウスの系である。マウスにおけるハイブリドーマ作製は、十分に確立された手順である。融合用の免疫脾細胞を単離するための免疫化のプロトコールおよび技術は、当技術分野において公知である。融合相手(例えばマウス骨髄腫細胞)および融合手順もまた、公知である。
本発明のキメラ抗体またはヒト化抗体は、前述したようにして調製されたマウスモノクローナル抗体の配列に基づいて調製することができる。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAは、標準的な分子生物学技術を用いて、関心対象のマウスハイブリドーマから得、かつ、非マウス(例えばヒト)免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作製するために、当技術分野において公知の方法を用いて、マウスの可変領域をヒト定常領域に連結することができる(例えば、Cabillyらによる米国特許第4,816,567号を参照されたい)。ヒト化抗体を作製するために、当技術分野において公知の方法を用いて、マウスのCDR領域をヒトフレームワーク中に挿入することができる(Winterによる米国特許第5,225,539号、ならびにQueenらによる米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号を参照されたい)。
好ましい態様において、本発明の抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。PD-L1に対するこのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系の代わりに、ヒト免疫系の一部分を有するトランスジェニックマウスまたは、染色体導入されたマウスを用いて生成させることができる。これらのトランスジェニックマウスおよび染色体導入されたマウスには、それぞれHuMAbマウスおよびKMマウス(商標)と本明細書において呼ばれるマウスが含まれ、本明細書において、まとめて「ヒトIgマウス」と呼ばれる。
HuMAbマウス(登録商標)(Medarex, Inc.)は、内因性のμ鎖およびκ鎖の遺伝子座を不活性化する標的化された変異と共に、再配列されてないヒト重鎖(μおよびγ)ならびにκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含む(例えば、Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474)： 856-859を参照されたい)。したがって、マウスは、マウスIgMまたはκの発現の低減を示し、かつ免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチおよび体細胞変異を経験して、高親和性のヒトIgGκモノクローナルを生成する(Lonberg, N. et al. (1994)、前記; Lonberg, N.(1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113：49-101に総説がある; Lonberg, N.およびHuszar, D. (1995) Intern. Rev. Immumol. 13：65-93、ならびにHarding, F.およびLonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764：536-546)。HuMabマウスの調製および使用、ならびにそのようなマウスが有するゲノム改変は、Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20：6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5：647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4：117-123; Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12：821-830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152：2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6：579-591; およびFishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851においてさらに説明されており、これらの全文献の内容は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる。さらに、米国特許第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、同第5,789,650号、同第5,877,397号、同第5,661,016号、同第5,814,318号、同第5,874,299号、および同第5,770,429号(すべてLonbergおよびKayによる);米国特許第5,545,807号(Suraniらによる);PCT公報WO 92/03918、WO 93/12227、WO 94/25585、WO 97/13852、WO 98/24884、およびWO 99/45962(すべてLonbergおよびKayによる);ならびにPCT公報WO 01/14424(Kormanらによる)をさらに参照されたい。
別の態様において、本発明のヒト抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入染色体を有するマウスのような、導入遺伝子および導入染色体上にヒト免疫グロブリン配列を有するマウスを用いて、産生させることができる。本明細書において「KMマウス(商標)」と呼ばれるこのようなマウスは、IshidaらによるPCT公報WO 02/43478に詳細に記載されている。
さらになお、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替のトランスジェニック動物系も当技術分野において利用可能であり、本発明の抗PD-L1抗体を産生させるために使用することができる。例えば、Xenomouse(Abgenix, Inc.)と呼ばれる代替のトランスジェニック系を使用することができる。このようなマウスは、例えば、Kucherlapatiらによる米国特許第5,939,598号、同第6,075,181号、同第6,114,598号、同第6150,584号、および同第6,162,963号に記載されている。
さらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替の染色体導入された動物系も当技術分野において利用可能であり、本発明の抗PD-L1抗体を産生させるために使用することができる。例えば、「TCマウス」と呼ばれる、ヒト重鎖導入染色体およびヒト軽鎖導入染色体の両方を有するマウスを使用することができる。このようなマウスは、Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad Sci. USA 97：722-727に記載されている。さらに、ヒト重鎖導入染色体およびヒト軽鎖導入染色体を有する雌ウシが当技術分野において説明されており(Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology, 20：889-894)、本発明の抗PD-L1抗体を産生させるために使用することができる。
本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子のライブラリーをスクリーニングするためのファージディスプレイ法を用いて調製することもできる。ヒト抗体を単離するためのこのようなファージディスプレイ法は、当技術分野において確立されている。例えば、Ladnerらによる米国特許第5,223,409号、同第5,403,484号、および同第5,571,698号;Dowerらによる米国特許第5,427,908号および同第5,580,717号;McCaffertyらによる米国特許第5,969,108号および同第6,172,197号;ならびにGriffithsらによる米国特許第5,885,793号、同第6,521,404号、同第6,544,731号、同第6,555,313号、同第6,582,915号、および同第6,593,081号を参照されたい。
本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、免疫化した際にヒト抗体応答を生じさせることができるようにヒト免疫細胞を再構成されたSCIDマウスを用いて調製することもできる。このようなマウスは、例えば、Wilsonらによる米国特許第5,476,996号および同第5,698,767号に記載されている。
ヒトIgマウスの免疫化
本発明のヒト抗体を産生させるためにヒトIgマウスが使用される場合、このようなマウスは、Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474)：856-859、Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851、ならびにPCT公報WO 98/24884およびWO 01/14424に記載されているように、PD-L1抗原および/もしくは組換えPD-L1、またはPD-L1融合タンパク質の精製調製物または濃縮調製物で免疫化することができる。好ましくは、マウスは、初回注入時に6〜16週齢である。例えば、PD-L1抗原の精製調製物または組換え調製物(5μg〜50μg)を使用して、腹腔内によりヒトIgマウスを免疫化することができる。
PD-L1に対する完全なヒトモノクローナル抗体を生成させるための詳細な手順は以下の実施例1において説明する。様々な抗原を用いた累積的な経験により、完全フロイントアジュバント中の抗原で最初に腹腔内により(IP)免疫化し、続いて、不完全フロイントアジュバント中の抗原で1週間おきに腹腔内により免疫化(最長で合計6回)した場合、トランスジェニックマウスが応答することが示された。しかしながら、フロイントアジュバント以外のアジュバントも、効果的であることが判明している。さらに、アジュバント不在下の全細胞も、免疫原性が高いことが判明している。免疫応答は、眼窩後からの採血によって得られる血漿試料を用いて、免疫化プロトコールの過程を通して、モニターすることができる。血漿は、(後述するように)ELISAによってスクリーニングすることができ、かつ十分な力価の抗PD-L1ヒト免疫グロブリンを有するマウスを融合用に使用することができる。屠殺および膵臓切除の3日前に、静脈内経由でマウスに抗原を追加免疫してよい。各免疫化に対して2回〜3回の融合を実施する必要があり得ると予想される。典型的には、各抗原に対して6匹〜24匹の間のマウスが免疫化される。通常、HCo7系統およびHCo12系統の両方が使用される。さらに、HCo7導入遺伝子およびHCo12導入遺伝子の両方を一緒に導入して、2種の異なるヒト重鎖導入遺伝子(HCo7/HCo 12)を有する1匹のマウスを育てることもできる。あるいは、またはさらに、実施例1で説明するように、KMマウス(商標)系統を使用することもできる。
本開示のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの作製
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫化マウス由来の脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、かつ、マウス骨髄腫細胞株のような適切な不死化細胞株に融合させることができる。結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的な抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、50％PEGを用いて、6分の1の数のP3X63-Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に融合させてよい。約2×105個の細胞を平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、20％胎児クローン血清、18％「653」馴化培地、5％オリゲン(origen)(IGEN)、4mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2-メルカプトエタノール、50ユニット/mlペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、50mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma; HATは融合後24時間目に添加する)を含む選択培地中で2週間インキュベーションする。約2週間後、細胞は、HATをHTに交換した培地中で培養してよい。次いで、個々のウェルを、ELISAにより、ヒトモノクローナルIgM抗体およびIgG抗体についてスクリーニングすることができる。大規模なハイブリドーマ増殖が一度起こったら、通常10〜14日後に培地を観察してよい。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングしてよく、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養培地中で少量の抗体を生成させることができる。
ヒトモノクローナル抗体を精製するには、選択したハイブリドーマを、モノクローナル抗体精製用の2リットルスピナーフラスコ中で増殖させることができる。上清を濾過および濃縮した後、プロテインAセファロース(Pharmacia, Piscataway, N.J.)を用いたアフィニティクロマトグラフィーにかけることができる。溶出されたIgGは、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィーによってチェックして純度を保証することができる。緩衝液はPBSに交換することができ、かつ濃度は、吸光係数1.43を用いてOD280によって決定することができる。モノクローナル抗体は、等分し、かつ-80℃で保存することができる。
本開示のヒトモノクローナル抗体を産生するトランスフェクトーマの作製
本発明の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知の組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション方法の組合せ(例えば、Morrison, S.(1985) Science 229：1202)を用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生させることもできる。
例えば、抗体またはそれらの抗体断片を発現させるために、軽鎖および重鎖の一部分または完全長をコードするDNAを、標準的な分子生物学技術(例えば、関心対象の抗体を発現するハイブリドーマを用いたPCR増幅またはcDNAクローニング)によって得ることができ、かつそれらのDNAを、それらの遺伝子が転写制御配列および翻訳制御配列に機能的に連結されるように発現ベクター中に挿入することができる。この文脈において、「機能的に連結される」という用語は、抗体遺伝子が、ベクター内の転写制御配列および翻訳制御配列が、その抗体遺伝子の転写および翻訳を調節する意図された機能を果たすように、ベクターに連結されることを意味すると意図される。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞に適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は、別々のベクター中に挿入されてよく、またはより典型的には、両方の遺伝子が同じ発現ベクター中に挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的な制限部位のライゲーション、または制限部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーション)によって、発現ベクター中に挿入される。本明細書において説明する抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、VHセグメントがベクター内のCHセグメントに機能的に連結され、かつVKセグメントがベクター内のCLセグメントに機能的に連結されるように、所望のアイソタイプの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を既にコードしている発現ベクター中にそれらを挿入することによって、任意の抗体アイソタイプの完全長抗体遺伝子を作製するのに使用することができる。さらに、またはあるいは、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、ベクター中にクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド(すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド)でよい。
抗体鎖遺伝子に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞において抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。「調節配列」という用語は、プロモーター、エンハンサー、および、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御する他の発現制御エレメント(例えばポリアデニル化シグナル)を含むと意図される。このような調節配列は、例えば、Goeddel(Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA(1990))に記載されている。調節配列の選択を含む、発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者には理解されると考えられる。哺乳動物宿主細胞発現のために好ましい調節配列には、サイトメガロウイルス(CMV)、サルウイルス(Simian Virus)40(SV40)、アデノウイルス(例えばアデノウイルス主要後期プロモーター(AdMLP))、およびポリオーマウイルスに由来するプロモーターおよび/またはエンハンサーなど、哺乳動物細胞において高レベルのタンパク質発現を指示するウイルスエレメントが含まれる。あるいは、ユビキチンプロモーターまたはβ-グロビンプロモーターなどの非ウイルス調節配列も使用され得る。さらになお、調節エレメントは、SV40初期プロモーターおよびヒトT細胞白血病ウイルス1型の末端反復配列に由来する配列を含むSRαプロモーター系のように、異なる供給源に由来する配列から構成された(Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8：466-472)。
抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列(例えば、複製起点)および選択マーカー遺伝子など付加的な配列を有し得る。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする(例えば、いずれもAxelらによる米国特許第4,399,216号、同第4,634,665号、および同第5,179,017号を参照されたい)。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に、G418、ヒグロマイシン、またはメトトレキサートなどの薬物に対する抵抗性を与える。好ましい選択マーカー遺伝子には、(メトトレキサート選択/増幅と共にdhfr-宿主細胞において使用するための)ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子および(G418選択のための)neo遺伝子が含まれる。
軽鎖および重鎖を発現させるために、軽鎖および重鎖をコードする発現ベクターを、標準的な技術によって宿主細胞中にトランスフェクトする。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核宿主細胞または真核宿主細胞中に外因性DNAを導入するために一般に使用される多種多様な技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈降、およびDEAE-デキストラントランスフェクションなどを包含すると意図される。原核宿主細胞または真核宿主細胞のいずれかにおいて本発明の抗体を発現させることが理論的に可能であるが、真核細胞、および最も好ましくは哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましい。これは、真核細胞、および特に哺乳細胞細胞の方が、原核細胞よりも、正しくフォールディングされ、かつ免疫学的に活性な抗体を構築し、かつ分泌しやすいからである。抗体遺伝子の原核生物発現は、高収量の活性抗体を産生させるのに効果的ではないことが報告されている(Boss, M. A.およびWood, C. R.(1985) Immunology Today 6：12-13)。
本発明の組換え抗体を発現させるために好ましい哺乳動物宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)(例えば、R. J. Kaufmanおよび P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159：601-621で記載されているように、DHFR選択マーカーと共に使用される、UrlaubおよびChasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77：4216-4220に記載されているdhfr-CHO細胞を含む)、NSO骨髄腫細胞、COS細胞、およびSP2細胞が含まれる。特に、NSO骨髄腫細胞と共に使用する場合、別の好ましい発現系は、WO 87/04462、WO 89/01036、およびEP 338,841において開示されているGS遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、宿主細胞における抗体の発現、またはより好ましくは、宿主細胞を増殖させる培地中への抗体の分泌を可能にさせるのに十分な期間、それらの宿主細胞を培養することによって、抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて培地から回収することができる。
抗原に対する抗体結合の特徴付け
本発明の抗体は、例えば、標準的なELISAによって、PD-L1に対する結合について試験することができる。手短に言えば、マイクロタイタープレートを0.25μg/mlのPBS中精製PD-L1でコーティングし、次いでPBS中5％ウシ血清アルブミンでブロッキングする。抗体の希釈物(例えば、PD-L1で免疫化したマウスに由来する血漿の希釈物)を各ウェルに添加し、かつ37℃で1時間〜2時間インキュベートする。これらのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、アルカリ性ホスファターゼに結合させた二次反応物(例えば、ヒト抗体に対しては、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル反応物)と共に、37℃で1時間インキュベートする。洗浄後、これらのプレートをpNPP基質(1mg/ml)を用いて発色させ、かつ405〜650のODで解析する。好ましくは、最も高い力価を示すマウスが、融合に使用される。
前述のELISAアッセイ法はまた、PD-L1免疫原に対して陽性の反応性を示すハイブリドーマをスクリーニングするために使用することもできる。高い結合力でPD-L1に結合するハイブリドーマをサブクローニングし、さらに特徴付ける。-140℃で保存される5〜10バイアルの細胞バンクを作製し、かつ抗体を精製するために、親細胞の反応性を保持している(EILSAによる)、各ハイブリドーマに由来する1つのクローンを選択することができる。
抗PD-L1抗体を精製するには、選択したハイブリドーマを、モノクローナル抗体精製用の2リットルスピナーフラスコ中で増殖させることができる。上清を濾過および濃縮した後、プロテインAセファロース(Pharmacia, Piscataway, NJ)を用いたアフィニティクロマトグラフィーにかけることができる。溶出されたIgGは、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィーによってチェックして純度を保証することができる。緩衝液はPBSに交換することができ、かつ濃度は、吸光係数1.43を用いてOD280によって決定することができる。モノクローナル抗体は、等分し、かつ-80℃で保存することができる。
選択された抗PD-L1モノクローナル抗体が特有のエピトープに結合するか判定するために、市販されている試薬(Pierce, Rockford, IL)を用いて、各抗体をビオチン標識することができる。非標識のモノクローナル抗体およびビオチン標識モノクローナル抗体を用いた競合研究は、前述したようにPD-L1でコーティングしたELISAプレートを用いて実施することができる。ビオチン標識mAbの結合は、ストレプトアビジン(strep-avidin)-アルカリ性ホスファターゼプローブを用いて検出することができる。
精製した抗体のアイソタイプを決定するために、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を用いて、アイソタイプELISAを実施することができる。例えば、ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプを決定するために、マイクロタイタープレートのウェルを、1μg/mlの抗ヒト免疫グロブリンで、4℃で一晩コーティングすることができる。1％BSAでブロッキングした後、これらのプレートを、周囲温度で1時間〜2時間、1μg/mlまたはそれより低濃度の試験モノクローナル抗体または精製したアイソタイプ対照と反応させる。次いで、これらのウェルを、ヒトIgG1またはヒトIgMに特異的なアルカリ性ホスファターゼ結合プローブのいずれかと反応させることができる。前述したように、プレートを発色させ、かつ解析する。
抗PD-L1ヒトIgGは、ウェスタンブロット法によって、PD-L1抗原との反応性に関してさらに試験することができる。手短に言えば、PD-L1を調製し、かつドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動後、分離された抗原をニトロセルロース膜に移し、10％ウシ胎児血清でブロッキングし、かつ試験すべきモノクローナル抗体でプローブする。ヒトIgG結合は、抗ヒトIgGアルカリ性ホスファターゼを用いて検出し、かつBCIP/NBT基質タブレット(Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.)を用いて発色させることができる。
抗体の物理的特性
本発明の抗体は、抗PD-L1抗体の様々な物理的特性によってさらに特徴付けすることができる。様々なアッセイ法が、これらの物理的特性に基づいて様々なクラスの抗体を検出および/または区別するのに使用され得る。
いくつかの態様において、本発明の抗体は、軽鎖可変領域または重鎖可変領域のいずれかに、1つまたは複数のグリコシル化部位を含み得る。可変領域中の1つまたは複数のグリコシル化部位が存在することにより、抗原結合が変わるため、抗体の免疫原性の上昇または抗体のpKの変化が起こり得る(Marshall et al (1972) Annu Rev Biochem 41：673-702; Gala FAおよびMorrison SL (2004) J Immunol 172：5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168：1099-109; Spiro RG (2002) Glycobiology 12：43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316：452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37：697-706)。グリコシル化は、N-X-S/T配列を含むモチーフに存在することが公知である。可変領域のグリコシル化は、Glycoblotアッセイ法を用いて試験することができる。このアッセイ法では、抗体を切断してFabを生成させ、次いで過ヨウ素酸酸化およびシッフ塩基形成を測定するアッセイ法を用いてグリコシル化に関して試験する。あるいは、可変領域のグリコシル化は、Fab由来の糖類を単糖に切断し、かつ個々の糖類含有量を解析するDionex光クロマトグラフィー(Dionex-LC)を用いて試験することもできる。場合により、可変領域グリコシル化を含まない抗PD-L1抗体を有することが好ましい。これは、可変領域中にグリコシル化モチーフを含まない抗体を選択することによって、または当技術分野において周知の標準的技術を用いてグリコシル化モチーフ内の残基を変異させることによって、実現することができる。
好ましい態様において、本発明の抗体は、アスパラギン異性部位を含まない。脱アミドまたはイソアスパラギン酸作用(effect)は、それぞれN-G配列またはD-G配列上で起こり得る。脱アミドまたはイソアスパラギン酸作用は、イソアスパラギン酸の生成をもたらし、これは、主鎖ではなく側鎖カルボキシ末端から離れたねじれた構造を作り出すことによって、抗体の安定性を低下させる。イソアスパラギン酸の生成は、逆相HPLCを使用してイソアスパラギン酸について試験する、等量(iso-quant)アッセイ法を用いて測定することができる。
各抗体は、特有の等電点(pI)を有すると考えられるが、一般に、抗体は、6〜9.5の間のpH範囲に入ると考えられる。IgG1抗体のpIは、典型的には7〜9.5のpH範囲内に入り、IgG4抗体のpIは、典型的には6〜8のpH範囲内に入る。抗体は、この範囲から外れるpIを有することがある。これらの作用は一般に知られていないが、正常範囲から外れたpIを有する抗体が、インビボ条件下でアンフォールディングおよび不安定さをいくらか示す場合があるという推測がある。等電点は、pH勾配を作り出し、かつ精度を高めるためにレーザー集光を利用し得る、キャピラリー等電点電気泳動アッセイ法を用いて試験することができる(Janini et al (2002) Electrophoresis 23：1605-11; Ma et al. (2001) Chromatographia 53：S75-89; Hunt et al (1998) J Chromatogr A 800：355-67)。場合により、正常範囲に入るpI値を有する抗PD-L1抗体を有することが好ましい。これは、正常範囲のpIを有する抗体を選択することによって、または、当技術分野において周知の標準的技術を用いて表面の荷電残基を変異させることによって、実現することができる。
各抗体は、熱安定性を示す融解温度を有する(Krishnamurthy RおよびManning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3：361-71)。熱安定性が高いほど、インビボでの総合的な抗体安定性がより高いことが示される。抗体の融点は、示差走査熱量測定のような技術を用いて測定することができる(Chen et al (2003) Pharm Res 20：1952-60; Ghirlando et al (1999) Immunol Lett 68：47-52)。TM1は、抗体が最初にアンフォールディングする温度を示す。TM2は、抗体が完全にアンフォールディングする温度を示す。一般に、本発明の抗体のTM1は、60℃より高く、好ましくは65℃より高く、さらにより好ましくは70℃より高いことが好ましい。あるいは、抗体の熱安定性は、円二色性を用いて測定することもできる(Murray et al. (2002) J. Chromatogr Sci 40：343-9)。本明細書において開示される抗PD-L1抗体の熱安定性を表1に要約する。
（表１）
Figure 2008544755
好ましい態様において、急速に分解しない抗体が選択される。抗PD-L1抗体の断片化は、当技術分野において十分に理解されているように、キャピラリー電気泳動(CE)およびMALDI-MSを用いて測定することができる(Alexander AJおよびHughes DE (1995) Anal Chem 67：3626-32)。
他の好ましい態様において、凝集作用が最小限である抗体が選択される。凝集は、望まれない免疫応答の誘発および/または薬物動態学的特性の変化もしくは好ましくない薬物動態学的特性をもたらし得る。一般に、凝集が25％またはそれ以下、好ましくは20％またはそれ以下、さらにより好ましくは15％またはそれ以下、さらにより好ましくは10％またはそれ以下、およびさらにより好ましくは5％またはそれ以下の抗体が許容される。凝集は、単量体、2量体、3量体、または多量体を同定するためのサイズ排除カラム(SEC)高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、および光散乱を含む、当技術分野において周知のいくつかの技術によって測定することができる。
免疫複合体
別の局面において、本発明は、サイトトキシン、薬物(例えば免疫抑制薬)、または放射性毒素などの治療的部分に結合された、抗PD-L1抗体またはその断片を特徴とする。このような複合体は、本明細書において「免疫複合体」と呼ばれる。1種または複数種のサイトトキシンを含む免疫複合体は、「免疫毒素」と呼ばれる。サイトトキシンまたは細胞傷害性物質には、細胞に有害である(例えば死滅させる)任意の作用物質が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体またはホモログが含まれる。治療物質には、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン(decarbazine))、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル(thioepa chlorambucil)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂物質(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)も含まれる。
本発明の抗体に結合され得る治療的サイトトキシンの他の好ましい例には、デュオカルマイシン、カリケアミシン、メイタンシン、およびアウリスタチン、ならびにそれらの誘導体が含まれる。カリケアミシン抗体複合体の例は、市販されている(Mylotarg(商標)、Wyeth-Ayerst)。
サイトトキシンは、当技術分野において利用可能なリンカー技術を用いて、本発明の抗体に結合させることができる。サイトトキシンを抗体に結合させるのに使用されたリンカータイプの例には、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、およびペプチドを含むリンカーが含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、リソソーム区画内の低pHによる切断の影響を受けやすいか、またはカテプシン(例えば、カテプシンB、C、D)のような腫瘍組織中で優先的に発現されるプロテアーゼのようなプロテアーゼによる切断の影響を受けやすいリンカーを選択することができる。
サイトトキシンのタイプ、リンカー、および治療物質を抗体に結合させるための方法のさらなる考察については、Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55：199-215; Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52：328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3：207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2：750-763; Pastan, I. およびKreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3：1089-1091; Senter, P.D.およびSpringer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53：247-264も参照されたい。
本発明の抗体はまた、放射性同位体に結合させて、放射性免疫複合体とも呼ばれる細胞障害性放射性薬剤を作製することもできる。診断的または治療的に使用するために抗体に結合させることができる放射性同位体の例には、ヨウ素131、インジウム111、イットリウム90、およびルテチウム177が含まれるが、これらに限定されるわけではない。放射性免疫複合体を調製するための方法は、当技術分野において確立されている。Zevalin(商標)(IDEC Pharmaceuticals)およびBexxar(商標)(Corixa Pharmaceuticals)を含む、放射性免疫複合体の例は市販されており、かつ、同様の方法が、本発明の抗体を用いて放射性免疫複合体を調製するのに使用され得る。
本発明の抗体複合体は、所与の生物学的応答を変更するために使用され得、かつ薬物部分は、従来の化学治療物質に限定されると解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドでよい。このようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンA、シュードモナスエキソトキシン、もしくはジフテリア毒素などの酵素的に活性な毒素またはそれらの活性断片;腫瘍壊死因子もしくはインターフェロン-γなどのタンパク質;または、例えば、リンフォカイン、インターロイキン-1(「IL-1」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)などの生体応答調節物質、または他の増殖因子が含まれ得る。
このような治療的部分を抗体に結合させるための技術は周知であり、例えば、Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy"、Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (編), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery," Controlled Drug Delivery(第2版), Robinson et al. (編), pp. 623-53(Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：A Review" 、Monoclonal Antibodies '84：Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (編), pp. 475-506(1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy"、Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (編), pp. 303-16 (Academic Press 1985)、およびThorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates," Immunol. Rev., 62：119-58(1982)を参照されたい。
二重特異性分子
別の局面において、本発明は、本発明の抗PD-L1抗体またはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本発明の抗体またはその抗原結合部分を誘導体化するか、または別の機能的分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質(例えば別の抗体もしくは受容体に対するリガンド)に連結させて、少なくとも2種の異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を作製することができる。本発明の抗体を実際に誘導体化するか、または他の複数の機能的分子に連結させて、2種より多い異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を作製することができる。このような多重特異性分子もまた、本明細書において使用される「二重特異性分子」という用語に包含されると意図される。本発明の二重特異性分子を作製するために、本発明の抗体を、二重特異性分子が結果として生じるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合ミメティックなど1種または複数種の他の結合分子に(例えば、化学結合、遺伝的融合、非共有結合、または別の方法によって)機能的に連結させることができる。
したがって、本発明は、PD-L1に対する少なくとも1種の第1の結合特異性および第2の標的エピトープに対する第2の結合特異性を含む二重特異性分子を含む。本発明のある特定の態様において、第2の標的エピトープはFc受容体、例えばヒトFcγRI(CD64)またはヒトFcα受容体(CD89)である。したがって、本発明は、FcγRまたはFcαRを発現するエフェクター細胞(例えば、単球、マクロファージ、または多形核細胞(PMN))、およびPD-L1を発現する標的細胞の両方に結合することができる二重特異性分子を含む。これらの二重特異性分子は、PD-L1を発現する細胞をエフェクター細胞に導き、かつ、PD-L1を発現する細胞の食作用、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、サイトカイン放出、またはスーパーオキシドアニオンの生成などFc受容体を介したエフェクター細胞活性を誘発する。
二重特異性分子が多重特異性である本発明の態様において、この分子は、抗Fc結合特異性および抗PD-L1結合特異性に加えて、第3の結合特異性をさらに含み得る。1つの態様において、第3の結合特異性部分は、抗増強因子(EF)部分、例えば、細胞障害活性に関与する表面タンパク質に結合し、それによって標的細胞に対する免疫応答を高める分子である。「抗増強因子部分」は、所与の分子、例えば抗原もしくは受容体に結合し、それによって、Fc受容体または標的細胞抗原に対する結合決定基の作用の増強をもたらす、抗体、機能的な抗体断片、またはリガンドでよい。「抗増強因子部分」は、Fc受容体または標的細胞抗原に結合することができる。あるいは、抗増強因子部分は、第1の結合特異性部分および第2の結合特異性部分が結合する単位とは異なる単位に結合することができる。例えば、抗増強因子部分は、(例えば、CD2、CD3、CD8、CD28、CD4、CD40、ICAM-1、または標的細胞に対する免疫応答の増大をもたらす他の免疫細胞を介して)細胞障害性T細胞に結合することができる。
1つの態様において、本発明の二重特異性分子は、結合特異性部分として、少なくとも1つの抗体、または、例えば、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、もしくは単鎖Fvを含む、その抗体断片を含む。抗体はまた、その内容が参照により明確に組み入れられるLadnerらによる米国特許第4,946,778号に記載されているように、軽鎖2量体もしくは重鎖2量体、またはFvもしくは単鎖構築物などそれらの任意の微小な断片でもよい。
1つの態様において、Fcγ受容体に対する結合特異性は、モノクローナル抗体によって提供され、その結合は、ヒト免疫グロブリンG(IgG)によって妨害されない。本明細書において使用される場合、「IgG受容体」という用語は、第1染色体上に位置する8つのγ鎖遺伝子のいずれかを意味する。これらの遺伝子は、3つのFcγ受容体クラス、すなわちFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)に分類される合計12種の膜貫通型受容体アイソフォームまたは可溶性受容体アイソフォームをコードする。1つの好ましい態様において、Fcγ受容体は、ヒト高親和性FcγRIである。ヒトFcγRIは、72kDaの分子であり、単量体IgGに対して高親和性を示す(108M-1〜109M-1)。
いくつかの好ましい抗Fcγモノクローナル抗体の作製および特徴付けが、PCT公報WO 88/00052および米国特許第4,954,617号においてFangerらによって説明されており、これらの教示は、参照により本明細書に完全に組み入れられる。これらの抗体は、受容体のFcγ結合部位とは異なる部位で、FcγRI、FcγRII、またはFcγRIIIのエピトープに結合し、したがって、それらの結合は、生理学的レベルのIgGによって実質的に妨害されない。本発明において有用な特異的抗FcγRI抗体は、mAb22、mAb32、mAb44、mAb62、およびmAb197である。mAb32を産生するハイブリドーマは、American Type Culture Collection(アメリカ培養細胞系統保存機関)ATCCアクセッション番号HB9469から入手可能である。他の態様において、抗Fcγ受容体抗体は、モノクローナル抗体22のヒト化型(H22)である。H22抗体の作製および特徴付けは、Graziano, R.F. et al. (1995) J. Immunol 155(10)：4996-5002およびPCT公報WO 94/10332に記載されている。H22抗体を産生する細胞株は、HA022CL1という呼称でAmerican Type Culture Collectionに寄託されており、アクセッション番号はCRL 11177である。
さらに別の好ましい態様において、Fc受容体に対する結合特異性は、ヒトIgA受容体、例えばFcα受容体(FcαRI(CD89))に結合する抗体によって提供され、その結合は、好ましくは、ヒト免疫グロブリンA(IgA)によって妨害されない。「IgA受容体」という用語は、第19染色体上に位置する1つのα遺伝子(FcαRI)の遺伝子産物を含むと意図される。この遺伝子は、別の様式で(alternatively)スプライシングされたいくつかの55kDa〜110kDaの膜貫通型アイソフォームをコードすることが公知である。FcαRI(CD89)は、単球/マクロファージ、好酸性顆粒球および好中性顆粒球上で構成的に発現されるが、エフェクター細胞ではない細胞集団上では発現されない。FcαRIはIgA1およびIgA2の両方に対して中程度の親和性(約5×107M-1)を有し、これは、G-CSFまたはGM-CSFなどのサイトカインに曝露されると増加する(Morton, H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16：423-440)。IgAリガンド結合ドメインの外側でFcαRIに結合する、A3、A59、A62およびA77として同定される4種のFcαRI特異的モノクローナル抗体が説明されている(Monteiro, R.C. et al. (1992) J. Immunol. 148：1764)。
FcαRIおよびFcγRIは、(1)免疫エフェクター細胞、例えば、単球、PMN、マクロファージ、および樹状細胞上で主として発現され、(2)高レベルで発現され(例えば細胞当たり5,000個〜100,000個)、(3)細胞障害活性(例えば、ADCC、食作用)の媒介物であり、(4)それらを標的とする、自己抗原を含む抗原の抗原提示の亢進を媒介するため、本発明の二重特異性分子中で使用するのに好ましい誘発(trigger)受容体である。
ヒトモノクローナル抗体が好ましいが、本発明の二重特異性分子中で使用され得る他の抗体は、マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、およびヒト化モノクローナル抗体である。
本発明の二重特異性分子は、当技術分野において公知の方法を用いて、構成要素の結合特異性部分、例えば、抗FcR結合特異性部分および抗PD-L1結合特異性部分を結合させることによって調製することができる。例えば、二重特異性分子の各結合特異性部分を別々に作製し、次いで互いに結合させることができる。結合特異性部分がタンパク質またはペプチドである場合、共有結合させるために、様々なカップリング剤または架橋剤を使用することができる。架橋剤の例には、プロテインA、カルボジイミド、N-スクシンイミジル-S-アセチル-チオアセタート(SATA)、5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)(DTNB)、o-フェニレンジマレイミド(oPDM)、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオナート(SPDP)、およびスルホスクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン(cyclohaxane)-1-カルボキシラート(スルホ-SMCC)が含まれる(例えば、Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160：1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82：8648を参照されたい)。他の方法には、Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229：81-83およびGlennie et al. (1987) J . Immunol. 139：2367-2375に記載されているものが含まれる。好ましい結合剤は、SATAおよびスルホ-SMCCであり、いずれも、Pierce Chemical Co.(Rockford, IL)から入手可能である。
結合特異性部分が抗体である場合、2つの重鎖のC末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してそれらを結合させることができる。特に好ましい態様において、ヒンジ領域は、結合の前に、奇数、好ましくは1個のスルフヒドリル残基を含むように改変される。
あるいは、両方の結合特異性部分を同じベクター中でコードし、かつ、同じ宿主細胞中で発現させ、構築することもできる。この方法は、二重特異性分子がmAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F(ab')2、またはリガンド×Fab融合タンパク質である場合、特に有用である。本発明の二重特異性分子は、1つの単鎖抗体および1つの結合決定基を含む単鎖分子、または2つの結合決定基を含む単鎖の二重特異性分子でよい。二重特異性分子は、少なくとも2つの単鎖分子を含み得る。二重特異性分子を調製するための方法は、例えば、米国特許第5,260,203号、米国特許第5,455,030号、米国特許第4,881,175号、米国特許第5,132,405号、米国特許第5,091,513号、米国特許第5,476,786号、米国特許第5,013,653号、米国特許第5,258,498号、および米国特許第5,482,858号に記載されている。
特異的標的に対する二重特異性分子の結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ法(RIA)、FACS解析、バイオアッセイ法(例えば増殖阻害)、またはウェスタンブロットアッセイ法によって確認することができる。これらの各アッセイ法は、一般に、関心対象の複合体に対して特異的な標識された反応物(例えば抗体)を使用することによって、具体的な関心対象のタンパク質-抗体複合体の存在を検出する。例えば、FcR-抗体複合体は、例えば、抗体-FcR複合体を認識し、かつ特異的に結合する、酵素を結合させた抗体または抗体断片を用いて検出することができる。あるいは、これらの複合体は、様々な他のイムノアッセイ法のいずれかを用いて検出することもできる。例えば、抗体は、放射標識し、かつラジオイムノアッセイ法(RIA)において使用することができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられるWeintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986を参照されたい)。放射性同位体は、γカウンターもしくはシンチレーションカウンターの使用のような手段によって、またはオートラジオグラフィーによって検出することができる。
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に調剤された、本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の1つまたは組合せを含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。このような組成物には、1つまたは組合せの(例えば2つもしくはそれ以上の異なる)本発明の抗体、または免疫複合体もしくは二重特異性分子が含まれ得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する抗体(または免疫複合体もしくは二重特異性物質)の組合せを含み得る。
本発明の薬学的組成物はまた、併用療法において、すなわち他の作用物質と組み合わせて投与することもできる。例えば、併用療法は、少なくとも1種の他の抗炎症性物質または免疫抑制物質と組み合わせられた、本発明の抗PD-L1抗体を含み得る。併用療法において使用され得る治療物質の例は、下記の本発明の抗体の用途に関するセクションにおいてより詳細に説明する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性である任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに等張化剤および吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、担体は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、脊髄投与、または表皮投与(例えば、注射もしくは輸注による)に適している。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち抗体、免疫複合体、または二重特異性分子は、化合物を不活性化する場合がある酸作用および他の天然の条件から化合物を保護するための材料でコーティングしてよい。
本発明の薬学的化合物には、1種または複数種の薬学的に許容される塩が含まれ得る。「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の望ましい生物活性を保持しており、かついかなる望まれない毒物学的作用も与えない塩を意味する(例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66：1-19を参照されたい)。このような塩の例には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および亜リン酸などの非毒性無機酸に由来するもの、ならびに、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、ならびに脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸に由来するものが含まれる。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ土類金属に由来するもの、ならびに、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、およびプロカインなどの非毒性有機アミンに由来するものが含まれる。
本発明の薬学的組成物はまた、薬学的に許容される抗酸化剤も含んでよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例には以下のものが含まれる：(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、およびα-トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤;ならびに(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤。
本発明の薬学的組成物中で使用され得る適切な水性担体および非水性担体の例には、水、エタノール、(グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなどの)ポリオール、ならびにそれらの適切な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射剤用の有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散系の場合は必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含んでよい。微生物の存在の防止は、前記の滅菌手順、ならびに様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含めることの両方によって徹底することができる。糖および塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることもまた、望ましい場合がある。さらに、注射用の薬剤形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど吸収を遅延させる作用物質を含めることによって、実現することができる。
薬学的に許容される担体には、無菌の注射用溶液または注射用分散液を用時調製するための、無菌の水溶液または水性分散液および無菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野において公知である。任意の従来の媒体または作用物質が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の薬学的組成物におけるそれらの使用が企図される。補助的な活性化合物もまた、組成物中に混合することができる。
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則構造として調製され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど)、ならびにそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒でよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散系の場合は必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールなど、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいと考えられる。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによって実現することができる。
無菌注射用溶液は、必要に応じて、前述の成分の1種または組合せと共に、適切な溶媒中で必要な量の活性化合物を混合し、続いて滅菌精密ろ過することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本となる分散媒および前述したもののうち必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクル中に活性化合物を混合することによって調製する。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌ろ過したその溶液から、活性成分および任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥およびフリーズドライ法(凍結乾燥)である。
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される対象および個々の投与様式に応じて変わると考えられる。単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、一般に、治療的効果をもたらす組成物の量であると考えられる。一般に、100パーセントのうち、この量は、薬学的に許容される担体と組み合わせた、約0.01パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約0.1パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約1パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲であると考えられる。
投与計画は、最適な所望の応答(例えば治療応答)を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスを投与してよく、いくつかに分割した用量を時間をかけて投与してよく、または、治療状況の緊急性によって必要とされるように、用量を比例的に減少または増加させてよい。投与を容易にし、かつ投薬量を均一にするために、単位剤形の非経口組成物を調製することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、治療すべき対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を意味する。各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療的効果をもたらすように計算された、所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、(a)活性化合物の独特の特徴および実現すべき個々の治療的効果、ならびに(b)個体の感受性を治療するためにこのような活性化合物を調剤する技術に特有の制約によって決定され、かつこれらに直接依存する。
抗体の投与の場合、投薬量は、約0.0001mg/kg〜100mg/kg(受容者体重)、およびより普通には、0.01mg/kg〜5mg/kg(受容者体重)の範囲にわたる。例えば、投薬量は、0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重、もしくは10mg/kg体重、または1mg/kg〜10mg/kgの範囲内でよい。例示的な治療計画は、1週間に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、1ヶ月に1回、3ヶ月毎に1回、または3〜6ヶ月毎に1回の投与を伴う。本発明の抗PD-L1抗体の好ましい投与計画は、静脈内投与を介した、1mg/kg体重または3mg/kg体重を含み、抗体は以下の投薬スケジュールのうち1つを用いて与えられる：(i)4週間毎に6回投薬、次いで3ヶ月毎;(ii)3週間毎;(iii)3mg/kg体重を1回、次いで3週間毎に1mg/kg体重。
いくつかの方法において、結合特異性が異なる2種またはそれ以上のモノクローナル抗体が同時に投与され、この場合、投与される各抗体の投薬量は、指示された範囲内に収まる。抗体は、通常、複数の機会に投与される。1回の投薬の間の間隔は、例えば、毎週、毎月、3ヶ月毎、または毎年でよい。間隔は、患者の標的抗原に対する抗体の血中レベルを測定することによって示されるように、不規則でもよい。いくつかの方法において、投薬量は、約1μg/ml〜1000μg/mlの血漿抗体濃度を実現するように調整され、かつ、いくつかの方法においては、約25μg/ml〜300μg/mlの血漿抗体濃度を実現するように調整される。
あるいは、抗体は、徐放製剤として投与することができ、この場合、必要とされる投与頻度は少なくなる。投薬量および頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒト抗体が最も長い半減期を示し、続いて、ヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体である。投薬量および投与頻度は、治療が予防的であるか、または治療的であるかに応じて変動し得る。予防的適用では、比較的少ない投薬量が、長期間に渡って比較的頻度の低い間隔で投与される。一部の患者は、その後一生、治療を受け続ける。治療的適用では、比較的短い間隔で比較的多い投薬量が、疾患の進行が緩和または終結されるまで、および好ましくは患者が疾患の症状の部分的または全面的な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、予防的治療計画を患者に施すことができる。
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、個々の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に有毒とならずに、所望の治療応答を実現するのに効果的である活性成分の量を得るために、変更してよい。選択される投薬量レベルは、使用される本発明の個々の組成物、またはそれらのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される個々の化合物の排泄速度、治療期間、使用される個々の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および/または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的健康状態、および以前の病歴、ならびに医薬分野において周知である同様の因子を含む、様々な薬物動態学的因子に依存すると考えられる。
本発明の抗PD-L1抗体の「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、疾患症状の重症度の低減、疾患症状の無い期間の頻度および持続期間の増大、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは能力障害の予防をもたらす。例えば、PD-L1+腫瘍の治療の場合、「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、未治療の対象に比べて、少なくとも約20％、より好ましくは少なくとも約40％、さらにより好ましくは少なくとも約60％、および、さらにより好ましくは少なくとも約80％、細胞増殖または腫瘍増殖を阻害する。ある化合物が腫瘍増殖を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測に役立つ動物モデル系において評価することができる。あるいは、ある組成物のこの特性は、その化合物の阻害能力、インビトロでのそのような阻害を、当業者に公知のアッセイ法によって検査することによって評価することができる。治療的有効量の治療的化合物は、腫瘍サイズを縮小し得るか、またはそうでなければ対象の症状を改善し得る。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択される個々の組成物または投与経路のような因子に基づいてそのような量を決定できると思われる。
本発明の組成物は、当技術分野において公知である1種または複数種の様々な方法を用いて、1種または複数種の投与経路を介して投与することができる。当業者には理解されるように、投与の経路および/または様式は、所望の結果に応じて異なると考えられる。本発明の抗体の好ましい投与経路には、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与、脊髄投与、または例えば注射もしくは輸注による他の非経口投与経路が含まれる。本明細書において使用される「非経口投与」という語句は、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内の注射および輸注が含まれる。
あるいは、本発明の抗体は、局所、表皮、または粘膜の投与経路など非経口ではない経路を介して、例えば、鼻腔内に、経口的に、腟経由、直腸経由、舌下、または局所的に投与することができる。
活性化合物は、埋め込み剤、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、急速な放出から化合物を保護すると考えられる担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許権を与えられているか、または、一般に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson編、Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
治療的組成物は、当技術分野において公知の医療器具を用いて投与することができる。例えば、好ましい態様において、本発明の治療的組成物は、米国特許第5,399,163号、同第5,383,851号、同第5,312,335号、同第5,064,413号、同第4,941,880号、同第4,790,824号、または同第4,596,556号に開示されている用具のような、針無しの皮下投与器具を用いて投与することができる。本発明において有用な周知の埋め込み剤および構成単位(module)の例には、以下が含まれる：制御された速度で医薬を投与するための埋め込み可能なマイクロインフュージョンポンプを開示している米国特許第4,487,603号;皮膚を介して医用薬剤を投与するための治療用器具を開示している米国特許第4,486,194号;正確な輸注速度で医薬を送達するための医薬注入ポンプを開示している米国特許第4,447,233号;持続的な薬物送達用の流量可変な埋め込み可能輸注装置を開示している米国特許第4,447,224号;複数のチャンバー区画を有する浸透圧薬物送達系を開示している米国特許第4,439,196号;および浸透圧薬物送達系を開示している米国特許第4,475,196号。これらの特許は、参照により本明細書に組み入れられる。多数の他のこのような埋め込み剤、送達系、および構成単位が、当業者に公知である。
特定の態様において、本発明のヒトモノクローナル抗体を、インビボでの適切な分布を確実にするように調剤することができる。例えば、血液脳関門(BBB)は、多くの親水性の高い化合物を排除する。(所望の場合は)本発明の治療的化合物がBBBを通過するよう徹底するために、例えばリポソーム中にそれらを調剤することができる。リポソームを製造する方法に関しては、例えば、米国特許第4,522,811号、同第5,374,548号、および同第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または器官中に選択的に輸送され、それによって標的化された薬物送達を向上させる1種または複数種の部分を含んでよい(例えば、V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29：685を参照されたい)。例示的なターゲティング部分には、葉酸またはビオチン(例えば、Lowらによる米国特許第5,416,016号を参照されたい)、マンノシド(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153：1038)、抗体(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357：140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39：180)、サーファクタントタンパク質A受容体(Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233：134)、p120(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269：9090)が含まれる。K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346：123; J.J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4：273も参照されたい。
本発明の用途および方法
本発明の抗体、抗体組成物、および方法は、例えば、PD-L1の検出またはPD-L1の遮断による免疫応答の増強を含む、インビトロおよびインビボでの多数の有用性を有する。好ましい態様において、本発明の抗体は、ヒト抗体である。例えば、これらの分子は、培養状態の細胞に、インビボもしくはエクスビボで、またはヒト対象に、例えばインビボで投与して、様々な状況における免疫を増強することができる。したがって、1つの局面において、本発明は、対象における免疫応答を変更する方法であって、対象における免疫応答が変更されるように、本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、応答は、増強されるか、刺激されるか、または上方調節される。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むと意図される。非ヒト動物には、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、および爬虫類が含まれるが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、およびウマなどの哺乳動物が好ましい。好ましい対象には、免疫応答の増強を必要としているヒト患者が含まれる。これらの方法は、T細胞媒介性免疫応答を増強することによって治療できる疾患を有するヒト患者を治療するのに特に適している。ある特定の態様において、これらの方法は、インビボで癌細胞を治療するのに特に適している。免疫の抗原特異的な増強を実現するために、抗PD-L1抗体は、関心対象の抗原と共に投与され得る。PD-L1に対する抗体が別の作用物質と共に投与される場合、これら2つは、順番に、または同時に投与され得る。
本発明はさらに、試料中のヒトPD-L1抗原の存在を検出するか、またはヒトPD-L1抗原の量を測定するための方法であって、抗体またはその一部分とヒトPD-L1との複合体の形成を可能にさせる条件下で、試料および対照試料を、ヒトPD-L1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む方法も提供する。次いで、複合体の形成を検出し、その際、試料との複合体形成が対照試料と比べて異なる場合、試料中にヒトPD-L1抗原が存在することが暗示される。
癌
抗体によってPD-L1を遮断することにより、癌細胞に対する患者の免疫応答を増強することができる。PD-L1は、正常なヒト細胞においては発現されないが、様々なヒト癌において豊富である(Dong et al. (2002) Nat Med 8：787-9)。PD-1とPD-L1の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球の減少、T細胞受容体を介した増殖の減少、および癌細胞による免疫回避をもたらす(Dong et al. (2003) J Mol Med 81：281-7; Blank et al. (2004)Cancer Immunol. Immunother. [電子出版]; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10：5094-100)。免疫抑制は、PD-1に対するPD-1の局所的相互作用を阻害することによって逆転させることができ、かつ、PD-L1に対するPD-L2の相互作用も同様に妨害される場合、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) PNAS 99：12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170：1257-66)。抗PD-L1抗体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために、単独で使用され得る。あるいは、抗PD-L1抗体は、後述するように、他の免疫原性物質、標準的な癌治療薬、または他の抗体と組み合わせて使用され得る。
したがって、1つの態様において、本発明は、対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗ヒトPD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗PD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗PD-L1抗体またはヒト化抗PD-L1抗体でよい。
本発明の抗体を用いて増殖を阻害することができる好ましい癌には、典型的に免疫療法に応答性の癌が含まれる。治療するのに好ましい癌の非限定的な例には、黒色腫(例えば、転移性の悪性黒色腫)、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、および肺癌が含まれる。本発明の方法を用いて治療することができる他の癌の例には、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性の白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎う癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境的に誘発される癌、および前記癌の組合せが含まれる。本発明はまた、転移性癌、特にPD-L1を発現する転移性癌の治療に有用である(Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17：133-144)。
任意で、PD-L1に対する抗体を、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む)、細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞などの免疫原性物質と組み合わせてよい(He et al (2004) J. Immunol. 173：4919-28)。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例には、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1、および/もしくはチロシナーゼのペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞(下記にさらに考察する)が含まれる。
ヒトにおいて、黒色腫のような一部の腫瘍が免疫原性であることが示された。PD-L1遮断によってT細胞活性化の閾値を上げることにより、本発明者らは、宿主における腫瘍応答を活性化することを予期し得ることが予想される。
PD-L1遮断は、ワクチン接種プロトコールと組み合わされた場合に最も効果的である可能性が高い。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring：60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring：300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring：414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring：730-738を参照されたい。同様に、Restifo, N.およびSznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043、DeVita, V. et al. (編), 1997, Cancer：Principles and Practice of Oncology. 第5版も参照されたい)。これらの戦略のうち1つにおいて、ワクチンは、自己由来または同種異系の腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞ワクチンは、GM-CSFを発現するように腫瘍細胞に形質導入する場合、最も効果的であることが示された。GM-CSFは、腫瘍ワクチンに対する抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90：3539-43)。
様々な腫瘍における遺伝子発現および大規模な遺伝子発現パターンの研究により、いわゆる腫瘍特異的抗原が定義された(Rosenberg, SA (1999) Immunity 10：281-7)。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍において、および腫瘍が発生した細胞において発現される分化抗原、例えば、メラノサイト抗原gp100、MAGE抗原、およびTrp-2である。より重要なことには、これらの抗原の多くは、宿主中に存在する腫瘍特異的T細胞の標的であることを示すことができる。PD-L1遮断を、腫瘍において発現される組換えタンパク質および/またはペプチドの集団と組み合わせて使用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせることができる。これらのタンパク質は、通常は、免疫系によって自己抗原としてとらえられ、したがって、それらに対して寛容性である。腫瘍抗原はまた、染色体のテロメアの合成に必要とされ、かつ、85％超のヒト癌、およびごく限られた数の体細胞組織において発現されるタンパク質テロメラーゼも含み得る(Kim, N et al. (1994) Science 266：2011-2013)。(これらの体細胞組織は、様々な手段によって免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を改変するか、もしくは2つの無関係な配列(すなわち、フィラデルフィア染色体中のbcr-abl)間の融合タンパク質を作り出す体細胞変異が理由となって癌細胞において発現される「新生抗原」またはB細胞腫瘍由来のイディオタイプでもよい。
他の腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBVおよびHCV)、ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)などヒト癌に関係があるウイルスに由来するタンパク質が含まれ得る。PD-L1遮断と組み合わせて使用され得る別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織それ自体から単離された、精製された熱ショックタンパク質(HSP)である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含み、かつこれらのHSPは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達が著しく効率的である(Suot, RおよびSrivastava, P (1995) Science 269：1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278：117-120)。
樹状細胞(DC)は、抗原特異的応答を刺激する(prime)のに使用され得る強力な抗原提示細胞である。DCは、エクスビボで作製し、かつ様々なタンパク質抗原およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を添加することができる(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4：328-332)。また、遺伝的手段によってDCに形質導入して、これらの腫瘍抗原を同様に発現させることもできる。DCはまた、免疫化するために、腫瘍細胞に直接融合された(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6：332-336)。ワクチン接種の方法として、DC免疫化をPD-L1遮断と効果的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
PD-L1遮断はまた、標準的な癌治療と組み合わせることもできる。PD-L1遮断は、化学療法計画と効果的に組み合わせることができる。これらの場合、投与される化学療法薬の用量を減少させることができる可能性がある(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58：5301-5304)。このような組合せの例は、黒色腫の治療用にデカルバジンと組み合わせた抗PD-L1抗体である。このような組合せの別の例は、黒色腫の治療用にインターロイキン-2(IL-2)と組み合わせた抗PD-L1抗体である。PD-L1遮断および化学療法の併用を支持する科学的な理論的根拠は、大半の化学療法用化合物の細胞障害性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路中の腫瘍抗原のレベルの上昇をもたらすはずであるというものである。細胞死を介したPD-L1遮断との相乗作用をもたらし得る他の併用療法は、放射線療法、外科手術、およびホルモン抑制である。これらの各プロトコールは、宿主における腫瘍抗原の供給源を作り出す。また、血管新生阻害物質をPD-L1遮断と組み合わせてもよい。血管新生の阻害は腫瘍細胞の死滅を招き、これにより、宿主の抗原提示経路中に腫瘍抗原が供給され得る。
PD-L1阻止抗体もまた、FcαまたはFcγ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に導く二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる(例えば、米国特許第5,922,845号および第5,837,243号を参照されたい)。二重特異性抗体は、2種の別々の抗原を標的とするために使用することができる。例えば、抗Fc受容体/抗腫瘍抗原(例えばHer-2/neu)二重特異性抗体は、マクロファージを腫瘍部位に導くために使用されている。このターゲティングにより、腫瘍特異的応答がより効果的に活性化され得る。T細胞群(arm)のこれらの応答は、PD-L1遮断の使用によって増強されると思われる。あるいは、抗原は、腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体および樹状細胞に特異的な細胞表面マーカーを使用することによって、DCに直接送達することもできる。
腫瘍は、多種多様なメカニズムによって、宿主の免疫監視から逃れる。これらのメカニズムの多くは、腫瘍によって発現され、かつ免疫抑制性であるタンパク質を不活性化することによって克服することができる。これらには、とりわけ、TGF-β(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163：1037-1050)、IL-10(Howard, M. およびO'Garra, A. (1992) Immunology Today 13：198-200)、およびFasリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274：1363-1365)が含まれる。これらの各実体に対する抗体を抗PD-L1と組み合わせて使用して、免疫抑制物質の作用を打ち消し、かつ宿主による腫瘍免疫応答を促進することができる。
宿主の免疫応答性を活性化するのに使用され得る他の抗体を、抗PD-L1と組み合わせて使用することができる。これらには、DCの機能および抗原提示を活性化する、樹状細胞表面の分子が含まれる。抗CD40抗体は、効果的にT細胞のヘルパー活性の代わりをすることができ(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393：474-478)、PD-L1抗体と組み合わせて使用され得る(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201(5)527-40)。OX-40(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3：682-685(1997)、およびICOS(Hutloff, A. et al. (1999)Nature 397：262-266)などのT細胞共刺激分子に対する抗体、ならびにCTLA-4(例えば米国特許第5,811,097号)またはBTLA(Watanabe, N. et al. (2003) Nat Immunol 4：670-9)、B7-H4(Sica, GL et al. (2003) Immunity 18：849-61)など負の共刺激分子の活性を妨害する抗体を活性化することによっても、T細胞活性化のレベルを上昇させることができる。
骨髄移植は、現在、造血系由来の様々な腫瘍を治療するために使用されている。移植片対宿主疾患がこの治療の結果であるが、治療的利益は、移植片対腫瘍応答から得ることができる。PD-L1遮断を用いて、ドナーの移植される腫瘍特異的T細胞の有効性を高めることができる。
腫瘍に対する抗原特異的T細胞のために、エクスビボでの抗原特異的T細胞の活性化および増殖ならびにレシピエントへのこれらの細胞の養子移入を伴う、いくつかの実験的な治療プロトコールもある(Greenberg, R.およびRiddell, S.(1999) Science 285：546-51)。これらの方法はまた、CMVのような感染性病原因子に対するT細胞応答を活性化するのにも使用することができる。抗PD-L1抗体の存在下でのエクスビボ活性化により、養子移入されるT細胞の出現率および活性が高まると予想することができる。
感染症
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝露された患者を治療するのに使用される。したがって、本発明の別の局面は、対象において感染症を治療する方法であって、対象の感染症が治療されるように、抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
上記の腫瘍への適用と同様に、抗体を介したPD-L1遮断を、単独で、またはワクチンと組み合わせてアジュバントとして使用して、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療的アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在のところ効果的なワクチンが無い病原体、または十分に効果的とは言えない従来のワクチンに対する病原体が含まれる。これらには、HTV、肝炎(Hepatitis)(A、B、およびC)、インフルエンザ(Influenza)、ヘルペス(Herpes)、ジアルジア(Giardia)、マラリア(Malaria)、リーシュマニア(Leishmania)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas Aeruginosa)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。PD-L1遮断は、感染症の経過中に抗原の変化を示すHIVのような病原因子によって確立された感染症に対して特に有用である。これらの新規なエピトープは、抗ヒトPD-L1の投与時に異物として認識され、したがって、PD-L1を介した負のシグナルによって抑制されない強いT細胞応答が喚起される。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例には、HIV、肝炎(A、B、またはC)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、およびCMV、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれる。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌のいくつかの例には、クラミジア(chlamydia)、リケッチア細菌、ミコバクテリア(mycobacteria)、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、肺炎連鎖球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌(meningococci)およびコノコッカス(conococci)、クレブシエラ(klebsiella)、プロテウス(proteus)、セラチア(serratia)、シュードモナス(pseudomonas)、レジオネラ(legionella)、ジフテリア(diphtheria)、サルモネラ(salmonella)、桿菌(bacilli)、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ菌、およびライム病菌が含まれる。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌のいくつかの例には、カンジダ属(Candida)(アルビカンス(albicans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(Aspergillus)属(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目(Mucorales)の属(ケカビ属(mucor)、アブシディア属(absidia)、クモノスカビ属(rhizophus))、スポロスリックス・シェンキー(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、ブラジル・パラコクシジオイデス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)が含まれる。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例には、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)種、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ネズミバベシア(Babesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondii)、ブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)が含まれる。
上記の方法すべてにおいて、PD-L1遮断は、サイトカイン治療(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)のような他の形態の免疫療法、または腫瘍抗原の提示を向上させる二重特異性抗体療法と組み合わせることができる(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：6444-6448; Poljak (1994) Structure 2：1121-1123を参照されたい)。
自己免疫反応
抗PD-L1抗体は、自己免疫反応を喚起および増幅し得る。実際、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘導により、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性(前記のvan Elsasらの抗CTLA-4+GM-CSF改変B16黒色腫で観察された色素脱失;Trp-2をワクチン接種されたマウスにおける色素脱失(Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96：2982-2987);TRAMP腫瘍細胞ワクチン(Hurwitz, A. (2000) 前記)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種によって誘発される自己免疫性前立腺炎、およびヒト臨床試験において観察された白斑(Rosenberg, SAおよびWhite, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1)：81-4))を伴うことが明らかになっている。
したがって、抗PD-L1遮断を様々な自己タンパク質と共に使用することを検討して、疾患治療のためにこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に生じさせるワクチン接種プロトコールを考案することが可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳中のアミロイド沈着物中にAβペプチドの不適切な蓄積を伴う;アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着物を除くことができる(Schenk et al.,(1999) Nature 400：173-177)。
アレルギーおよび喘息の治療用のIgE、ならびに関節リウマチ用のTNFαなど他の自己タンパク質もまた、標的として使用することができる。最後に、様々なホルモンに対する抗体反応を、抗PD-L1抗体の使用によって誘導することができる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答は、避妊のために使用することができる。特定の腫瘍の成長に必要とされるホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体応答は、考え得るワクチン接種標的とみなすこともできる。
抗PD-L1抗体を使用するための前述の類似した方法は、アルツハイマー病のAβを含むアミロイド沈着物、TNFαのようなサイトカイン、およびIgEなど他の自己抗原の不適切な蓄積を有する患者を治療するために治療的自己免疫応答を誘導するのに使用することができる。
ワクチン
抗PD-L1抗体は、抗PD-L1抗体と関心対象の抗原(例えばワクチン)の同時投与によって抗原特異的免疫応答を刺激するのに使用され得る。したがって、別の局面において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原、および(ii)抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原でよい。このような抗原の非限定的な例には、上記の腫瘍抗原(もしくは腫瘍ワクチン)、または前述のウイルス、細菌、もしくは他の病原体に由来する抗原など上記のセクションで考察したものが含まれる。
抗PD-L1抗体はまた、大腸炎を伴う、T細胞に抑制される消耗症のような疾患に関連する二次的影響を抑止するのにも使用され得る(Kanai et al. (2003) J. Immunol. 171：4156-63)。したがって、別の局面において、本発明は、白血球浸潤を抑止して、T細胞によるIFN-γ、IL-2、およびIFN-αの産生を減少させる方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
抗PD-L1抗体はまた、扁平苔癬、すなわちT細胞媒介性の慢性炎症性皮膚粘膜疾患のような慢性炎症性疾患のような疾患を治療するのにも使用され得る(Youngnak-Piboonratanakit et al. (2004) Immunol Letters 94：215-22)。したがって、別の局面において、本発明は、T細胞による慢性炎症性疾患を抑止する方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
本発明の抗体組成物(例えば、ヒトモノクローナル抗体、多重特異性分子および二重特異性分子、ならびに免疫複合体)をインビボおよびインビトロで投与するのに適した経路は当技術分野において周知であり、かつ当業者によって選択され得る。例えば、抗体組成物は、注射(例えば、静脈内または皮下)によって投与することができる。使用する分子の適切な投薬量は、対象の年齢および体重、ならびに抗体組成物の濃度および/または配合に依存する。
前述したように、本発明のヒト抗PD-L1抗体は、1種または複数種の他の治療物質、例えば、細胞傷害性物質、放射毒性物質、または免疫抑制物質と同時投与してよい。抗体は、(イムノコンプレックスとして)作用物質に連結させてよく、または作用物質とは別に投与してよい。後者の場合(個別投与)、抗体は、作用物質の前、後、もしくは同時に投与してよく、または、他の公知の療法、例えば、抗癌療法、例えば、放射線療法と同時に投与してよい。このような治療物質には、とりわけ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラスチン硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドヒドロキシ尿素などの抗腫瘍剤が含まれ、これらは、それら自体では、患者に毒性または準毒性のレベルでのみ有効である。シスプラスチンは、4週毎に1回、100mg/用量として静脈内投与され、アドリアマイシンは、21日毎に1回、60mg/ml〜75mg/mlの用量として静脈内投与される。本発明のヒト抗PD-L1抗体またはそれらの抗原結合断片と化学療法物質との同時投与により、ヒト腫瘍細胞に細胞障害作用をもたらす異なるメカニズムを介して機能する2種の抗癌物質が提供される。このような同時投与により、薬物耐性の発生、または抗体との反応性を低下させると考えられる腫瘍細胞の抗原性の変化に起因する問題を解決することができる。
本発明の抗体組成物(例えば、ヒト抗体、二重特異性分子もしくは多重特異性分子、または免疫複合体)および使用するための取扱い説明書を含むキットもまた、本発明の範囲内である。キットは、少なくとも1種の付加的な試薬、または1種もしくは複数種の付加的な本発明のヒト抗体(例えば、第1のヒト抗体とは異なるPD-L1抗原中のエピトープに結合する相補的活性を有するヒト抗体)をさらに含んでよい。キットは、典型的には、キットの内容物の所期の用途を示すラベルを含む。ラベルという用語は、キットの表面に、もしくはキットと共に供給されるか、または別の方法でキットに添えられる、任意の書面または記録材料を含む。
本発明は、さらに限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願の全体にわたって引用されるすべての図面、ならびにすべての参考文献、特許、および公開された特許出願の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
実施例
実施例1：PD-L1に対するヒトモノクローナル抗体の作製
抗原
免疫化プロトコールは、(i)PD-L1の細胞外部分を含む組換え融合タンパク質、および(ii)膜結合型の完全長PD-L1の両方を抗原として使用した。いずれの抗原も、CHO細胞株において組換えトランスフェクション法によって作製した。
トランスジェニックマウス(KM-Mouse(登録商標)コロニー)
PD-L1に対する完全なヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子を発現する染色体導入されたトランスジェニックマウスのKM系統を用いて調製した。このマウス系統において、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子は、Chen et al. (1993) EMBO J. 12：811-820で説明されているように、ホモ接合性に破壊されており、かつ内因性のマウス重鎖遺伝子は、PCT公報WO 01/09187の実施例1で説明されているように、ホモ接合性に破壊されている。さらに、このマウス系統は、Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851に記載されているヒトκ軽鎖導入遺伝子のKCo5、およびPCT公報WO 02/43478に記載されているSC20導入染色体を有する。
KM Mouse(登録商標)の免疫化
PD-L1に対する完全なヒトモノクローナル抗体を作製するために、KM Mouse(登録商標)系統のマウスの同齢集団を、抗原としての精製組換えPD-L1-IgおよびPD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞で免疫化した。HuMabマウスに対する一般的な免疫化スキームは、Lonberg, N. et al (1994) Nature 368(6474)：856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851、およびPCT公報WO 98/24884に記載されている。マウスは、抗原の初回注入時に6〜16週齢であった。PD-L1-Ig抗原の精製組換え調製物(5μg〜50μg)および5〜10×106個の細胞を用いて、腹腔内(IP)経由、皮下(Sc)経由、または足蹠注射によって、HuMabマウスを免疫化した。
トランスジェニックマウスを、完全フロイントアジュバントまたはRibiアジュバント中の抗原で、腹腔内により2回免疫化し、続いて、不完全フロイントアジュバントまたはRibiアジュバント中の抗原で、腹腔内により3日〜21日(最多で合計11回の免疫化)免疫化した。免疫応答は、眼窩後からの採血によってモニターした。(後述のように)ELISAによって血漿をスクリーニングし、かつ、十分な力価の抗PD-L1ヒト免疫グロブリンを有するマウスを融合のために使用した。屠殺および膵臓切除の3日前に、静脈内経由でマウスに抗原を追加免疫した。典型的には、各抗原に対して10回〜35回の融合を実施した。数十匹のマウスを各抗原に対して免疫化した。
抗PD-L1抗体を産生するKMマウス(登録商標)の選択
PD-L1に結合した抗体を産生するHuMabマウスを選択するために、免疫化したマウスに由来する血清を、Fishwild, D. et al. (1996)によって説明されているように、ELISAによって試験した。手短に言えば、マイクロタイタープレートを、PBS中に1μg/ml〜2μg/mlで溶かしたトランスフェクトCHO細胞由来の精製組換えPD-L1融合タンパク質(100μl/ウェル)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートし、次いで、200μl/ウェルのPBS/Tween(0.05％)中5％ウシ胎児血清でブロッキングした。PD-L1免疫化マウス由来の血清の希釈物を各ウェルに添加し、かつ周囲温度で1時間〜2時間インキュベートした。これらのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合させたヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、これらのプレートをABTS基質(Sigma、A-1888、0.22mg/ml)を用いて発色させ、かつ分光光度計により、OD415〜495で解析した。最も高力価の抗PD-L1抗体を示したマウスを融合に使用した。後述するように融合を実施し、かつ、ハイブリドーマ上清の抗PD-L1活性をELISAによって試験した。
PD-L1に対するヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの作製
KMマウスから単離したマウス脾細胞を、標準的なプロトコールに基づいて、PEGを用いてマウス骨髄腫細胞株に融合させた。次いで、結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングした。免疫化マウス由来の脾細胞の単細胞懸濁液を、50％PEG(Sigma)を用いて、4分の1の数のSP2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に融合させた。細胞を約1×105個/ウェルで平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、10％胎児クローン血清、10％ P388D1(ATCC、CRL TIB-63)馴化培地、DMEM(Mediatech、CRL 10013、高グルコース、L-グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含む)および5mM HEPES中3％〜5％オリゲン(origen)(IGEN)、0.055mM 2-メルカプトエタノール、50mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma、CRL P-7185)を含む選択培地中で約2週間インキュベーションした。1〜2週間後、細胞を、HATをHTに交換した培地中で培養した。次いで、個々のウェルを、(前述の)ELISAにより、ヒト抗PD-L1モノクローナルIgG抗体についてスクリーニングした。大規模なハイブリドーマ増殖が一度起こったら、通常10日〜14日後に培地を観察した。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングし、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、抗PD-L1モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングした。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらに特徴付けするために組織培養培地中で少量の抗体を生成させた。
ハイブリドーマクローン3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4を、さらに解析するために選択した。
実施例2：ヒトモノクローナル抗体3G10、12A4、および、10A5の構造的特徴付け
3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4モノクローナル抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードしているcDNA配列を、標準的なPCR技術を用いて、それぞれ、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4ハイブリドーマから獲得し、かつ、標準的なDNA配列決定技術を用いて配列決定した。
3G10の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図1A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：81およびSEQ ID NO：1に示す。
3G10の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図1B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：91およびSEQ ID NO：11に示す。
3G10重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、3G10重鎖が、ヒト生殖系列VH1-18由来のVHセグメント、未決定のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-18配列に対する3G10 VH配列のアライメントを図11に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて3G10 VH配列をさらに解析して、図1Aおよび図11、ならびに、それぞれSEQ ID NO：21、SEQ ID NO：31、およびSEQ ID NO：41に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
3G10軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、3G10軽鎖が、ヒト生殖系列VKL6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VKL6配列に対する3G10 VL配列のアライメントを図21に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて3G10 VL配列をさらに解析して、図1Bおよび図21、ならびに、それぞれSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：61、およびSEQ ID NO：71に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
12A4の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図2A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：82およびSEQ ID NO：2に示す。
12A4の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図2B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：92およびSEQ ID NO：12に示す。
12A4重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、12A4重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する12A4 VH配列のアライメントを図12に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12A4 VH配列をさらに解析して、図2Aおよび図12、ならびに、それぞれSEQ ID NO：22、SEQ ID NO：32、およびSEQ ID NO：42に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
12A4軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、12A4軽鎖が、ヒト生殖系列VKL6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VKL6配列に対する12A4 VL配列のアライメントを図22に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12A4 VL配列をさらに解析して、図2Bおよび図22、ならびに、それぞれSEQ ID NO：52、SEQ ID NO：62、およびSEQ ID NO：72に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10A5の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図3A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：83およびSEQ ID NO：3に示す。
10A5の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図3B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：93およびSEQ ID NO：13に示す。
10A5重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、10A5重鎖が、ヒト生殖系列VH1-3由来のVHセグメント、ヒト生殖系列5-5由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-3配列に対する10A5 VH配列のアライメントを図13に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10A5 VH配列をさらに解析して、図3Aおよび図13、ならびに、それぞれSEQ ID NO：23、SEQ ID NO：33、およびSEQ ID NO：43に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10A5軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、10A5軽鎖が、ヒト生殖系列VK L15由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK2由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L15配列に対する10A5 VL配列のアライメントを図23に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10A5 VL配列をさらに解析して、図3Bおよび図23、ならびに、それぞれSEQ ID NO：53、SEQ ID NO：63、およびSEQ ID NO：73に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
5F8の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図4A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：84およびSEQ ID NO：4に示す。
5F8の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図4B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：94およびSEQ ID NO：14に示す。
5F8重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、5F8重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列6-13由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する5F8 VH配列のアライメントを図14に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて5F8 VH配列をさらに解析して、図4Aおよび図14、ならびに、それぞれSEQ ID NO：24、SEQ ID NO：34、およびSEQ ID NO：44に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
5F8軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、5F8軽鎖が、ヒト生殖系列VK A27由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK A27配列に対する5F8 VL配列のアライメントを図24に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて5F8 VL配列をさらに解析して、図4Bおよび図24、ならびに、それぞれSEQ ID NO：54、SEQ ID NO：64、およびSEQ ID NO：74に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10H10の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図5A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：85およびSEQ ID NO：5に示す。
10H10の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図5B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：95およびSEQ ID NO：15に示す。
10H10重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、10H10重鎖が、ヒト生殖系列VH3-9由来のVHセグメント、ヒト生殖系列4-17由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH 3-9配列に対する10H10 VH配列のアライメントを図15に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10H10 VH配列をさらに解析して、図5Aおよび図15、ならびに、それぞれSEQ ID NO：25、SEQ ID NO：35、およびSEQ ID NO：45に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10H10軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、10H10軽鎖が、ヒト生殖系列VK L15由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK 2由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L15配列に対する10H10 VL配列のアライメントを図25に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10H10 VL配列をさらに解析して、図5Bおよび図25、ならびに、それぞれSEQ ID NO：55、SEQ ID NO：65、およびSEQ ID NO：75に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
1B12の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図6A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：86およびSEQ ID NO：6に示す。
1B12の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図6B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：96およびSEQ ID NO：16に示す。
1B12重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、1B12重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する1B12 VH配列のアライメントを図16に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて1B12 VH配列をさらに解析して、図6Aおよび図16、ならびに、それぞれSEQ ID NO：26、SEQ ID NO：36、およびSEQ ID NO：46に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
1B12軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、1B12軽鎖が、ヒト生殖系列VK L6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L6配列に対する1B12 VL配列のアライメントを図26に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて1B12 VL配列をさらに解析して、図6Bおよび図26、ならびに、それぞれSEQ ID NO：56、SEQ ID NO：66、およびSEQ ID NO：76に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
7H1の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図7A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：87およびSEQ ID NO：7に示す。
7H1の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図7B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：97およびSEQ ID NO：17に示す。
7H1重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、7H1重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する7H1 VH配列のアライメントを図17に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて7H1 VH配列をさらに解析して、図7Aおよび図17、ならびに、それぞれSEQ ID NO：27、SEQ ID NO：37、およびSEQ ID NO：47に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
7H1軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、7H1軽鎖が、ヒト生殖系列VK L6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L6配列に対する7H1 VL配列のアライメントを図27に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて7H1 VL配列をさらに解析して、図7Bおよび図27、ならびに、それぞれSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：67、およびSEQ ID NO：77に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
11E6の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を図4A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：84およびSEQ ID NO：4に示す。
11E6の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図4B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：94およびSEQ ID NO：14に示す。
11E6重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、11E6重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列6-19由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6c由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する11E6 VH配列のアライメントを図18に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて11E6 VH配列をさらに解析して、図8Aおよび図18、ならびに、それぞれSEQ ID NO：28、SEQ ID NO：38、およびSEQ ID NO：48に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
11E6軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、11E6軽鎖が、ヒト生殖系列VK A27由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK4由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK A27配列に対する11E6 VL配列のアライメントを図27に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて11E6 VL配列をさらに解析して、図8Bおよび図28、ならびに、それぞれSEQ ID NO：58、SEQ ID NO：68、およびSEQ ID NO：78に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。さらに、第2の関連クローンは、SEQ ID NO：109に示すVK配列を含んだ。この抗体は、本明細書において11E6aとして示される。
12B7の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図9A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：89およびSEQ ID NO：9に示す。
12B7の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図9B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：99およびSEQ ID NO：19に示す。
12B7重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、12B7重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する12B7 VH配列のアライメントを図19に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12B7 VH配列をさらに解析して、図9Aおよび図19、ならびに、それぞれSEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：49に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
12B7軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、12B7軽鎖が、ヒト生殖系列VK L6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK5由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L6配列に対する12B7 VL配列のアライメントを図29に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12B7 VL配列をさらに解析して、図9Bおよび図29、ならびに、それぞれSEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：79に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
13G4の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を図10A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：90およびSEQ ID NO：10に示す。
13G4の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図10B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：100およびSEQ ID NO：20に示す。
13G4重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、13G4重鎖が、ヒト生殖系列VH3-9由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-9由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH3-9配列に対する13G4 VH配列のアライメントを図20に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて13G4 VH配列をさらに解析して、図10Aおよび図20、ならびに、それぞれSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：40、およびSEQ ID NO：50に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
13G4軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、13G4軽鎖が、ヒト生殖系列VK L18由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK3由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L18配列に対する13G4 VL配列のアライメントを図30に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて13G4 VL配列をさらに解析して、図10Bおよび図30、ならびに、それぞれSEQ ID NO：60、SEQ ID NO：70、およびSEQ ID NO：80に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
実施例3
抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合特異性および結合動態の特徴付け
本実施例において、抗PD-L1抗体の結合親和性および結合動態をBiacore解析によって検査した。結合特異性および交差競合は、フローサイトメトリーによって検査した。
結合親和性および結合動態
抗PD-L1抗体を、Biacore解析(Biacore AB、Uppsala、Sweden)により、親和性および結合動態に関して特徴付けした。精製した組換えヒトPD-L1融合タンパク質を、標準的なアミンカップリング化学反応およびBiacoreによって提供されるキットを用いて、562RUの密度まで、第1級アミンを介してCM5チップ(カルボキシメチルデキストランでコーティングされたチップ)に共有結合的に連結させた。結合は、(Biacore ABによって提供される)HBS EP緩衝液に溶かした濃度133nMの抗体を流速50μl/分で流すことによって測定した。抗原-抗体の結合動態を1分間追跡し、かつ、解離動態を1分間追跡した。結合曲線および解離曲線を、BIA評価ソフトウェア(Biacore AB)を用いて、1：1ラングミュア結合モデルにフィッティングさせた。結合定数の概算において結合活性の影響を最小化するために、結合段階および解離段階に対応するデータの最初の部分のみをフィッティングに使用した。決定されたKD、kon、およびkoffの値を表2に示す。
（表２）PD-L1ヒトモノクローナル抗体に関するBiacore結合データ
Figure 2008544755
平衡結合法によって得られ、かつGraphPad Prizmで解析されるその他の結合データを表3に示す。
（表３）PD-L1ヒトモノクローナル抗体に関するBiacore平衡結合データ
Figure 2008544755
フローサイトメトリーによる結合特異性
細胞表面で組換えヒトPD-L1を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を開発し、かつ、フローサイトメトリーによってPD-L1ヒトモノクローナル抗体の特異性を決定するのに使用した。CHO細胞を、膜貫通型PD-L1をコードする完全長cDNAを含む発現プラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体と共にインキュベートすることにより、3G10、10A5、および12A4抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgG Abを用いて結合を検出した。FACScanフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。結合を親CHO細胞株と比較した。これらの結果は、図32A(HuMAb 3G10)、図32B(HuMAb 10A5)、および図32C(HuMAb 12A4)に示す。また、様々な濃度の抗PD-L1抗体を用いて結合を試験した。これらの結果を図33に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4は、PD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞に、濃度依存的な様式で結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、細胞表面PD-L1に特異的に結合することが実証される。
ELISAによる結合特異性
抗PD-L1モノクローナル抗体の特異性を、免疫グロブリンFc領域に対するヒトPD-L1融合物への結合に関して標準的なELISAアッセイ法を用いて決定した。
ヒトPD-L1のFc融合タンパク質を、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4に対する結合に関して試験した。標準的なELISA手順を実施した。様々な濃度の抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体を添加した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合させたヤギ抗ヒトIgG(κ鎖特異的)ポリクローナル抗体を二次抗体として使用した。これらの結果を図34に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、12A4、および10A5はそれぞれ、高い特異性でPD-L1に結合した。
実施例4：ヒトT細胞およびサルT細胞の細胞表面で発現されるPD-L1に結合する抗PD-L1抗体の特徴付け
抗PD-L1抗体を、表面でPD-L1を発現する活性化されたヒトT細胞またはカニクイザルT細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって試験した。
ヒトT細胞またはサルT細胞を抗CD3抗体によって活性化して、PD-L1発現を誘導した後で、ヒト抗PD-L1モノクローナル抗体と結合させた。活性化した細胞を抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の段階希釈物と共にインキュベートすることにより、3G10、1B12、13G4、および12A4抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgκ軽鎖Abを用いて結合を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を図35および図36に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、1B12、13G4、および12A4は、活性化されたヒトT細胞およびサルT細胞に結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、ヒトおよびカニクイザルの細胞表面PD-L1に結合することが実証される。
実施例5：ヒトT細胞の細胞表面で発現されるPD-L1に結合する抗PD-L1抗体の特徴付け
抗PD-L1抗体を、細胞表面でPD-L1を発現する活性化されたヒトT細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって試験した。
ヒトT細胞を抗CD3抗体によって活性化して、T細胞上でのPD-L1発現を誘導した後で、ヒト抗PD-L1モノクローナル抗体と結合させた。活性化したT細胞を濃度20μg/mlの抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体と共にインキュベートすることにより、3G10、10A5、および12A4抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgGAbを用いて結合を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を、図37A(HuMAb 3G10)、図37B(HuMAb 10A5)、および図37C(HuMAb 12A4)に示す。抗PD-L1モノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4は、対照(薄い線)と比較したヒストグラム図において示されるように、活性化されたヒトT細胞(太線)に結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、ヒト細胞表面PD-L1に結合することが実証される。
実施例6：フローサイトメトリーによる結合特異性
細胞表面でヒトPD-L1を発現するES-2ヒト卵巣癌細胞株を使用して、PD-L1ヒトモノクローナル抗体の特異性をフローサイトメトリーによって決定した。ES-2細胞を500IU/mLの組換えhIFN-γで一晩処理して、PD-L1発現を基礎レベルより高くまで増大させた。誘導した細胞を抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の段階希釈物と共にインキュベートすることにより、12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。これらの細胞を洗浄し、かつ、PE標識抗ヒトIgGAbを用いて結合を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。結合を、アイソタイプ対照抗体と比較した。これらの結果を図38に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8は、濃度依存的な様式で、hIFN-γで誘導されたES-2細胞に結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、細胞表面PD-L1に特異的に結合することが実証される。
実施例7：混合リンパ球反応における細胞増殖およびサイトカイン産生に対するヒト抗PD-L1抗体の影響
混合リンパ球反応を用いて、リンパ球エフェクター細胞へのPD-L1/PD-1経路妨害の効果を実証した。T細胞を、アッセイ法において、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の存在下または不在下での増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌に関して試験した。
CD4+ポジティブ選択キット(Dynal Biotech)を用いて、PBMCからヒトCD4+T細胞を精製した。樹状細胞は、1000U/mlのIL-4および500U/mlのGM-CSF(R&D Biosystems)と共に7日間培養した精製単球に由来した。単球は、単球ネガティブ選択キット(Mitenyi Biotech)を用いて調製した。各培養物は、総体積200μl中に105個の精製T細胞および104個の同種異系樹状細胞を含んだ。様々な抗体濃度の抗PD-L1モノクローナル抗体10A5、12A4、または3G10を各培養物に添加した。抗体無し、またはアイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性対照として使用した。これらの細胞を37℃で5日間培養した。5日後、培地100μlを各培養物からサイトカイン測定のために採取した。OptEIA ELISAキット(BD Biosciences)を用いて、IFN-γおよびIL-2のレベルを測定した。これらの細胞を3H-チミジンで標識し、さらに18時間培養し、かつ細胞増殖に関して解析した。これらの結果を、図39A(T細胞増殖)、図39B(HuMAb 10A5を用いたIFN-γ分泌)、図39C(HuMAb 12A4またはHuMAb 3G10を用いたIFN-γ分泌)、および図39D(IL-2分泌)に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体10A5は、濃度依存的な様式で、T細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進する。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体12A4および3G10もまた、IFN-γ分泌の増加を示した。一方、対照抗体を含む培養物は、T細胞増殖の増加も、IFN-γ分泌の増加も、IL-2分泌の増加も示さなかった。
別の実験において、同種異系混合リンパ球反応(MLR)を用いて、リンパ球エフェクター細胞におけるPD-L1/PD-1経路妨害の効果を実証した。T細胞を、アッセイ法において、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体またはアイソタイプ対照抗体の存在下または不在下での増殖およびIFN-γ分泌に関して試験した。
CD4+ネガティブ選択キット(Miltenyi)を用いて、PBMCからヒトCD4+T細胞を精製した。単球は、単球ネガティブ選択キット(Mitenyi Biotech)を用いて調製した。樹状細胞は、1000U/mlのIL-4および500U/mlのGM-CSF(R&D Biosystems)と共に7日間培養した精製単球に由来した。各MLR培養物は、総体積200μl中に105個の精製T細胞および104個の同種異系樹状細胞を含んだ。様々な抗体濃度の抗PD-L1モノクローナル抗体12A4、11E6、3G10、13G4、1B12、10A5、および12B7を各培養物に添加した。抗体無し、またはアイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性対照として使用した。これらの細胞を37℃で5日間培養した。5日目に、培地50μlを各培養物からサイトカイン測定のために採取し、かつ1μCiの3H-チミジンを含む等体積の培地で置き換えた。これらの細胞をさらに18時間培養し、回収し、かつ細胞増殖に関して解析した。OptEIA hIFN-γ ELISAキット(BD Biosciences)を用いて、培養液中のIFN-γのレベルを測定した。これらの結果を図40に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体は、濃度依存的な様式で、T細胞増殖およびIFN-γ分泌を促進する。一方、対照抗体を含む培養物は、T細胞増殖の増加も、IFN-γ分泌の増加も示さなかった。
実施例8：調節性T細胞の機能に対するヒト抗PD-L1抗体の影響
調節性T細胞(CD4+、CD25+)は、免疫応答を抑制するリンパ球である。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の存在下または不在下での同種異系の樹状細胞およびT細胞のMLRにおける、増殖およびIFN-γ分泌に対する調節性T細胞の添加の影響を試験した。
調節性T細胞は、CD4+CD25+調節性T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いてPBMCから精製した。調節性T細胞を、CD4+CD25-細胞と調節性T細胞の比率が2：1の精製したCD4+CD25-T細胞および同種異系樹状細胞を含む混合リンパ球反応(上記を参照されたい)中に添加した。抗PD-L1モノクローナル抗体10A5を、濃度10μg/mLで各培養物に添加した。抗体無し、またはアイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性対照として使用した。これらの細胞を37℃で5日間培養し、この時、Beadlyteサイトカイン検出システム(Upstate)を用いて上清のIFN-γ分泌を解析した。これらの細胞を3H-チミジンで標識し、さらに18時間培養し、かつ細胞増殖に関して解析した。これらの結果を、図41A(T細胞増殖)および図41B(IFN-γ分泌)に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体10A5を添加すると、同種異系の樹状細胞、T細胞、および調節性T細胞の細胞培養物におけるT細胞増殖およびIFN-γ分泌の両方が促進され、これにより、抗PD-L1抗体が、同種異系DC-T細胞-MLRにおける調節性T細胞の作用を逆転させ得ることが示される。
別の実験において、ヒト抗PD-L1抗体の12A4および13G4、ならびに対照抗体1D12を、調節性T細胞を用いたMLRアッセイ法において試験した。これらの結果を、図42(T細胞増殖)および図43(IFN-γ分泌)に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体12A4または13G4の添加により、調節性T細胞を含む同種異系の樹状細胞およびT細胞の細胞培養物におけるT細胞増殖およびIFN-γ分泌の両方の抑制がある程度逆転され、これにより、抗PD-L1抗体が、調節性T細胞に対して作用し得ることが示される。
実施例9：陽性のCMV応答性ドナーに由来する、ウイルス抗原によって刺激されたPBMC細胞によるサイトカイン分泌に対する抗PD-1抗体の影響
CMV抗原応答性のヒトPBMC(Astarte Biologics、Redmond、WA)を、0.5ug/ml CMV溶解物(Astarte Biologics)+/-力価検定した抗PD-L1抗体の存在下、TC処理した平底96ウェルプレート中に2e5個の細胞/ウェルで培養した。加熱不活性化したFBS(最終濃度10％)を添加したAIM-V培地(Invitrogen)を、総体積200ul/ウェルで使用した。これらの細胞を37℃、5％CO2で4日間培養し、このときに、分泌されたインターフェロン-γをELISA(OptEIA hIFN-γELISAキット、BD Biosciences)によって測定するために、培養上清を採取した。これらの結果を図44に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体は、CMVに特異的なT細胞によるIFN-γ分泌を用量依存的な様式で促進する。アイソタイプ対照と比べて最も強い応答は、抗体13G4、1B12、および12A4によって生じた。これらの結果は、抗PD-L1 HuMAbが、抗原に対して予め刺激されたPBMC細胞からの記憶T細胞応答におけるIFN-γ放出を刺激し得ることを示す。
実施例10：ヒト抗PD-L1抗体による、PD-1へのPD-L1リガンド結合の妨害
抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体を、細胞数測定法を用いることによって、トランスフェクトされたCHO細胞上で発現されるPD-1へのリガンドPD-L1の結合を妨害する能力に関して試験した。
PD-1を発現するCHO細胞を、FACS緩衝液(4％ウシ胎児血清を含むPBS)中に懸濁させた。様々な濃度の抗PD-L1 HuMAb 3G10、10A5、または12A4を、4℃で30分間、細胞懸濁液チューブに添加し、続いて、免疫グロブリンFc領域に融合させたFITC標識PD-L1を添加した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。結果を図45に示す。抗PD-L1モノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4は、染色の平均蛍光強度(MFI)によって測定されるように、ヒトPD-1をトランスフェクトされたCHO細胞へのPD-L1の結合を妨害した。これらのデータにより、抗PD-L1 HuMAbが細胞表面PD-1へのPD-L1リガンドの結合を妨害することが実証される。
実施例11：ヒト抗PD-L1抗体による細胞表面PD-L1への可溶性PD-1の結合の阻害
抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体を、フローサイトメトリーアッセイ法を用いて、hIFN-γで誘導されたES-2ヒト卵巣癌細胞上で発現されるPD-L1への可溶性2量体型のPD-1受容体(PD-1-hFc)の結合を妨害する能力に関して試験した。妨害は、アイソタイプ対照抗体と比較した。
ES-2細胞を500IU/mLのhIFN-γを用いて一晩誘導して、hPD-L1の細胞表面発現を上方調節した。誘導した細胞をFACS緩衝液中に懸濁させた。抗PD-L1 HuMAb 12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8の段階希釈物を、4℃で30分間、細胞懸濁液チューブに添加し、続いて、2回洗浄して未結合の抗体を除去した。次に、PD-1-hFcタンパク質を2ug/mLの定数で、4℃で30分間、すべてのウェルに添加し、続いて、2回洗浄して未結合のPD-1-hFcを除去した。次に、PD-L1に結合された場合にPD-1に結合する、ビオチン標識した非ブロッキング抗PD-1 HuMab 26D5を4℃で30分間添加し、続いて、2回洗浄して未結合の抗体を除去することによって、結合されたPD-1-FcをES-2細胞上で検出した。最後に、ストレプトアビジン-PE結合体を4℃で30分間添加し、続いて、2回洗浄して未結合の結合体を除去することによって、結合された26D5抗体を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を図46に示す。抗PD-L1モノクローナル抗体12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8は、染色の幾何平均蛍光強度(GMFI)によって測定されるように、ヒトPD-1を発現するES-2細胞へのPD-L1の結合を妨害した。これらのデータにより、抗PD-L1 HuMAbが細胞表面PD-1への可溶性PD-L1受容体の結合を妨害することが実証される。
実施例12：抗PD-L1抗体を用いた、インビボ腫瘍モデルの治療
癌性腫瘍を移植されたマウスを、抗PD-L1抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査する。腫瘍研究のために、6〜8週齢の間のメスのAJマウス(Harlan Laboratories)を体重に基づいて無作為に6群に分ける。0日目に、DMEM培地200μlに溶解させたSA1/N線維肉腫細胞2×106個をこれらのマウスの右側腹部に皮下移植する。これらのマウスを、PBSビヒクルまたは10mg/kgの抗PD-L1抗体で処置する。1日目、4日目、8日目、および11日目に、腹腔内注射によって、抗体を含むPBSまたはビヒクル約200μlをこれらの動物に投与する。各群は10匹の動物を含み、これらの群は、(i)ビヒクル群、(ii)対照マウスIgG、および(iii)抗PD-L1抗体からなる。マウスの腫瘍増殖を1週2回、約6週間モニターする。電気式カリパスを用いて、腫瘍の3寸法を測定し(高さ×幅×長さ)、腫瘍体積を算出する。腫瘍が腫瘍の終点(1500mm3)に到達したか、または15％を超える体重減少を示す場合、マウスを安楽死させる。
実施例13：腫瘍の確立および増殖に対する併用療法(抗CTLA-4抗体および抗PD-L1抗体)のインビボでの有効性
MC38結腸直腸癌細胞(Dr. N. Restifo、国立癌研究所(National Cancer Institute)、Bethesda、MD;またはJeffrey Schlom、国立衛生研究所(National Institutes of Health)、Bethesda、MDから入手可能)をC57BL/6マウスに移植し(2×106細胞/マウス)、かつ、腫瘍サイズが100mm3〜200mm3に達した際に治療用に選択した。0日目(すなわち、処置の最初の日)に、マウス各10匹の4群それぞれに、以下のうち1種を腹腔内(IP)注射した：(1)10mg/kgのマウスIgGおよび10mg/kgのラットIgG(対照)、(2)10mg/kgの抗CTLA-4モノクローナル抗体9D9(マウス抗マウスCTLA-4、J.Allison、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、New York、NYから入手)および10mg/kgのラットIgG、(3)抗PD-L1モノクローナル抗体MIH5(ラット抗マウスPD-L1、eBioscience)および10mg/kgのマウスIgG、または(4)10mg/kgの抗CTLA-4抗体9D9および10mg/kgの抗PD-L1抗体MIH5。次いで、3日目および6日目にもさらに、抗体注射を実施した。電気式カリパスを用いて、腫瘍の3寸法を測定し(高さ×幅×長さ)、腫瘍体積を算出した。腫瘍が指定の腫瘍の終点に達したら、マウスを安楽死させた。結果を図47に示す。
この研究により、MC38マウス腫瘍モデルにおいて、抗PD-L1抗体処置のみが腫瘍増殖に対して中程度の効果を有して、腫瘍増殖の遅延をもたらすの対し、抗CTLA-4はこのモデルにおいてほとんど効果が無いことが示される。しかしながら、CTLA-4抗体およびPD-L1抗体の併用治療は、腫瘍増殖に対して有意に大きな効果を有し、腫瘍の無いマウスをもたらす。
実施例14：抗PD-L1抗体を用いた免疫組織化学
HuMab抗PD-L1の組織結合プロファイルを評価するために、未改変の12A4、13G4、3G10、および12B7を、脾臓、扁桃腺、大脳、小脳、心臓、肝臓、肺、腎臓、膵臓、脳下垂体、皮膚、表皮、および小腸を含む正常な(非腫瘍性)ヒト組織、ならびに肺癌組織のパネル(1サンプル/各組織)において検査した。ES-2細胞を陽性対照として使用した。Hu-IgG1およびHu-IgG4をアイソタイプ対照抗体として使用した。
急速凍結され、かつOCT包埋された正常組織および腫瘍組織をCooperative Human Tissue Network(Philadelphia、PA)またはNational Disease Research Institute(Philadelphia、PA)から購入した。室温で10分間、5μmのクリオスタット切片をアセトンで固定し、使用するまで-80℃で保存した。Medarexによって開発された免疫組織化学プロトコールを、未改変HuMab抗PD-L1を用い、一次抗体(12A4、13G4、3G10、および12B7)および二次抗体(ヤギ抗Hu-IgGのFITC結合Fab断片、Jackson ImmunoResearch Laboratories.West Grove、PA)を予備複合体にした後で、切片に添加して、実施した。手短に言えば、1μg/mlまたは5μg/mlの未結合一次抗体をそれぞれ3倍過剰量の二次抗体と混合し、かつ室温で30分間インキュベートし、次いで過剰量のヒトγグロブリンをさらに30分添加して、未結合の二次抗体をブロッキングした。並行して、アイソタイプ対照抗体Hu-IgG1またはHu-IgG4を同様に予め複合体形成させた。スライドをPBS(Sigma、St.Louis、MO)で2回洗浄し、次いでDako EnVision+System(Dako.Carpinteria、CA)において供給されるペルオキシダーゼブロックと共に10分間インキュベートした。PBSで2回洗浄した後、スライドをDakoプロテインブロックと共にインキュベートして、非特異的な結合部位をブロッキングした。続いて、一次抗体またはアイソタイプ対照の予備複合体を切片に添加し、かつ1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、スライドをマウス抗FITC抗体(20μg/ml、Sigma)と共に30分間インキュベートした。PBSでさらに3回洗浄した後、Dako EnVision+Systemにおいて供給されるペルオキシダーゼ結合抗マウスIgGポリマーと共に、スライドを30分間インキュベートした。最後に、スライドを上記のように洗浄し、かつDako EnVision+Systemにおいて供給されるDAB基質-色素原溶液と6分間反応させた。次いで、スライドを、ルーチンな組織学的手順に従って、脱イオン水で洗浄し、マイヤーのヘマトキシリン(Dako)で対比染色し、脱水し、透徹し、かつPermount(Fischer Scientific、Fair Lawn、NJ)を用いてカバーガラスをかけた。
弱い染色〜中程度の染色が、ES-2細胞、ならびに肺癌組織の腫瘍細胞において観察された。扁桃腺切片では、リンパ球が大量に浸潤している陰窩上皮において強い染色が認められたが、粘膜重層扁平上皮細胞においては認められなかった。中程度の染色が、濾胞間領域の一部の細胞において認められ、極めて弱い染色が、胚中心に散在する大型細胞(樹枝状細網様細胞)において認められた。肺では、弱い染色が肺胞マクロファージにおいて見出された。扁桃腺組織および肺組織における染色パターンは、市販の抗PD-L1 mAb(eBiosciences. San Diego、CA)を用いた免疫組織化学切片において同様に認められた。特に胚中心の染色に関して、HuMabによる染色は、全体的に濃さが薄かった。脾臓では、赤色髄の広範囲の薄い免疫反応性は、バックグラウンドの染色わずかにを上回っていた。さらに、弱い染色〜中程度の染色が、肝臓中のクッパー様細胞およびパイエル板中の散在細胞において、ならびに小腸の外筋層の病巣領域に主に散在するマクロファージ様細胞および線維芽細胞において、示された。
小脳、大脳、心臓、腎臓、膵臓、脳下垂体、および皮膚の組織において、4種の抗PD-L1 HuMabすべてで染色した場合、有意な染色は観察されなかった。12B7および/または3G10が、肝臓細胞およびES-2細胞においてわずかに強い染色を示した以外は、これら4種の抗体のうちで、染色の明らかな差異は確認されなかった。
PD-L1抗体の要約
Figure 2008544755
Figure 2008544755
Figure 2008544755
3G10ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：81)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：1)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：21)、CDR2領域(SEQ ID NO：31)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：41)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のV、D、およびJが示されている。 3G10ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：91)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：11)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：51)、CDR2領域(SEQ ID NO：61)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：71)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12A4ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：82)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：2)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：22)、CDR2領域(SEQ ID NO：32)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：42)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12A4ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：92)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：12)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：52)、CDR2領域(SEQ ID NO：62)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：72)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10A5ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：83)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：3)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：23)、CDR2領域(SEQ ID NO：33)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：43)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10A5ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：93)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：13)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：53)、CDR2領域(SEQ ID NO：63)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：73)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 5F8ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：84)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：4)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：24)、CDR2領域(SEQ ID NO：34)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：44)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 5F8ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：94)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：14)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：54)、CDR2領域(SEQ ID NO：64)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：74)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10H10ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：85)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：5)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：25)、CDR2領域(SEQ ID NO：35)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：45)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10H10ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：95)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：15)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：55)、CDR2領域(SEQ ID NO：65)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：75)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 1B12ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：86)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：6)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：26)、CDR2領域(SEQ ID NO：36)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：46)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 1B12ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：96)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：16)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：56)、CDR2領域(SEQ ID NO：66)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：76)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 7H1ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：87)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：7)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：27)、CDR2領域(SEQ ID NO：37)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：47)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 7H1ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：97)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：17)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：57)、CDR2領域(SEQ ID NO：67)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：77)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 11E6ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：88)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：8)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：28)、CDR2領域(SEQ ID NO：38)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：48)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 11E6ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：98)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：18)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：58)、CDR2領域(SEQ ID NO：68)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：78)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12B7ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：89)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：9)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：29)、CDR2領域(SEQ ID NO：39)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：49)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12B7ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：99)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：19)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：59)、CDR2領域(SEQ ID NO：69)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：79)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 13G4ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：90)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：10)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：30)、CDR2領域(SEQ ID NO：40)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：50)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 13G4ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：100)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：20)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：60)、CDR2領域(SEQ ID NO：70)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：80)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 3G10の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-18アミノ酸配列(SEQ ID NO：101)とのアライメントを示す。 12A4の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 10A5の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-3アミノ酸配列(SEQ ID NO：103)とのアライメントを示す。 5F8の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 10H10の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH3-9アミノ酸配列(SEQ ID NO：104)とのアライメントを示す。 1B12の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 7H1の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 11E6の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 12B7の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 13G4の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VH3-9アミノ酸配列(SEQ ID NO：104)とのアライメントを示す。 3G10の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。 12A4の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。 10A5の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL15アミノ酸配列(SEQ ID NO：106)とのアライメントを示す。 5F8の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkA27アミノ酸配列(SEQ ID NO：107)とのアライメントを示す。 10H10の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL15アミノ酸配列(SEQ ID NO：106)とのアライメントを示す。 1B12の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。 7H1の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。 11E6の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkA27アミノ酸配列(SEQ ID NO：107)とのアライメントを示す。 11E6aの軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO：109)とヒト生殖系列VkA27アミノ酸配列(SEQ ID NO：107)とのアライメントを示す。 12B7の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。 13G4の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖系列VkL18アミノ酸配列(SEQ ID NO：108)とのアライメントを示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、完全長ヒトPD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞の細胞表面に結合することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。(A)3G10のフローサイトメトリーのプロット。(B)10A5のフローサイトメトリーのプロット。(C)12A4のフローサイトメトリーのプロット。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、濃度依存的な様式で、完全長ヒトPD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞の細胞表面に結合することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、PD-L1-Fc融合タンパク質に結合することを実証する、ELISA実験の結果を示す。 刺激されたヒトCD4+T細胞に対するHuMab力価検定を示す実験の結果を示す。 刺激されたカニクイザルPBMCに対するHuMab力価検定を示す実験の結果を示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、活性化T細胞の細胞表面上のPD-L1に結合することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。(A)3G10のフローサイトメトリーのプロット。(B)10A5のフローサイトメトリーのプロット。(C)12A4のフローサイトメトリーのプロット。 ES-2細胞へのHuMabの結合を実証する。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、混合リンパ球反応アッセイ法においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図39Aは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なT細胞増殖を示す棒グラフである。図39Bは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なIFN-γ分泌を示す棒グラフである。図39Cは、HuMAb 3G10およびHuMAb 12A4を用いた、IFN-γ分泌を示す棒グラフである。図39Dは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なIL-2分泌を示す棒グラフである。 同種異系の樹状細胞およびT細胞(CD4+エフェクターT細胞)樹状細胞を用いたMLRにおける、増殖およびIFN-γ分泌に対するヒト抗PD-L1抗体の影響を示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、調節性T細胞を含むMLRにおいてT細胞増殖およびIFN-γ分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図41Aは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なT細胞増殖を示す棒グラフである。図41Bは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なIFN-γ分泌を示す棒グラフである。 調節性T細胞の存在下での、混合リンパ球反応における細胞増殖に対する抗PD-L1抗体の結果を実証する。 調節性T細胞の存在下での、混合リンパ球反応におけるサイトカイン産生に対する抗PD-L1抗体の結果を実証する。 CMV溶解物で刺激されたヒトPBMCのIFN-γ分泌に対する抗PD-L1抗体の結果を実証する。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、PD-1を発現するトラスフェクトされたCHO細胞へのPD-L1の結合を妨害することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。 抗PD-L1抗体が、IFNγで処理されたES-2細胞へのPD-1の結合を妨害することを示す。 インビボでの腫瘍増殖に対する抗PD-L1抗体の影響を示す。

Claims (67)

  1. ヒトPD-L1に特異的に結合し、かつ以下の特性のうち少なくとも1種を示す、単離されたヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
    (b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
    (c)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;または
    (d)MLRアッセイ法においてインターロイキン-2(IL-2)分泌を増加させる。
  2. アイソタイプIgG1、IgG2、またはIgG4の完全長抗体である、請求項1記載の抗体。
  3. 抗体断片または単鎖抗体である、請求項1記載の抗体。
  4. 5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、請求項1記載の抗体。
  5. 2×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、請求項1記載の抗体。
  6. PD-L1への結合に関して、以下を含む参照抗体と交差競合する、単離されたヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、ならびに
    (b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域。
  7. ヒト重鎖可変領域が、SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含み、かつヒト軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗体。
  8. ヒト重鎖可変領域が、SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含み、かつヒト軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗体。
  9. ヒト重鎖可変領域が、SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含み、かつヒト軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗体。
  10. ヒトVH1-18遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-18遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  11. ヒトVH1-69遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-69遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  12. ヒトVH1-3遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-3遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  13. ヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL6遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  14. ヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL15遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  15. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)ヒトVH1-18遺伝子の重鎖可変領域;および
    (b)ヒトVkL6遺伝子の軽鎖可変領域。
  16. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)ヒトVH1-69遺伝子の重鎖可変領域;および
    (b)ヒトVkL6遺伝子の軽鎖可変領域。
  17. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)ヒトVH1-3遺伝子の重鎖可変領域;および
    (b)ヒトVkL15遺伝子の軽鎖可変領域。
  18. CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;かつ、
    (c)抗体が、ヒトPD-L1に特異的に結合する、
    単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  19. 重鎖可変領域のCDR2配列が、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR2配列が、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項18記載の抗体。
  20. 重鎖可変領域のCDR1配列が、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR1配列が、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項19記載の抗体。
  21. 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域が、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;かつ、
    抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、
    単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  22. 以下より選択される1種または複数種の特性をさらに含む、請求項21記載の抗体：
    (a)抗体が、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
    (b)抗体が、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;および
    (c)抗体が、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる。
  23. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
    (b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
    (c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
    (d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
    (e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
    (f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
  24. 以下を含む、請求項23記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：21を含む重鎖可変領域CDR1;
    (b)SEQ ID NO：31を含む重鎖可変領域CDR2;
    (c)SEQ ID NO：41を含む重鎖可変領域CDR3;
    (d)SEQ ID NO：51を含む軽鎖可変領域CDR1;
    (e)SEQ ID NO：61を含む軽鎖可変領域CDR2;および
    (f)SEQ ID NO：71を含む軽鎖可変領域CDR3。
  25. 以下を含む、請求項23記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：22を含む重鎖可変領域CDR1;
    (b)SEQ ID NO：32を含む重鎖可変領域CDR2;
    (c)SEQ ID NO：42を含む重鎖可変領域CDR3;
    (d)SEQ ID NO：52を含む軽鎖可変領域CDR1;
    (e)SEQ ID NO：62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
    (f)SEQ ID NO：72を含む軽鎖可変領域CDR3。
  26. 以下を含む、請求項23記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：23を含む重鎖可変領域CDR1;
    (b)SEQ ID NO：33を含む重鎖可変領域CDR2;
    (c)SEQ ID NO：43を含む重鎖可変領域CDR3;
    (d)SEQ ID NO：53を含む軽鎖可変領域CDR1;
    (e)SEQ ID NO：63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
    (f)SEQ ID NO：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
  27. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分
    (a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
    (b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  28. 以下を含む、請求項27記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
    (b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  29. 以下を含む、請求項27記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
    (b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  30. 以下を含む、請求項27記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
    (b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  31. 請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  32. 治療物質に連結された請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、免疫複合体。
  33. 請求項32記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  34. 治療物質がサイトトキシンである、請求項32記載の免疫複合体。
  35. 請求項34記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  36. 治療物質が放射性同位体である、請求項32記載の免疫複合体。
  37. 請求項34記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  38. 抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結された、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異性分子。
  39. 請求項38記載の二重特異性分子および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  40. 請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
  41. 請求項40の核酸分子を含む発現ベクター。
  42. 請求項41の発現ベクターを含む宿主細胞。
  43. 請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体を発現する、ヒト免疫グロブリンの重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むトランスジェニックマウス。
  44. 抗体を産生する、請求項43記載のマウスから調製されたハイブリドーマ。
  45. 対象における免疫応答を調整する方法であって、対象における免疫応答が調整されるように、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  46. 対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  47. 抗体がキメラ抗体である、請求項46記載の方法。
  48. 抗体がヒト化抗体である、請求項46記載の方法。
  49. 抗体が完全なヒト抗体である、請求項46記載の方法。
  50. 腫瘍細胞が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、および肺癌からなる群より選択される癌のものである、請求項46記載の方法。
  51. 腫瘍細胞が、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性の白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎う癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境的に誘発される癌、および前記癌の組合せからなるリストより選択される癌のものである、請求項46記載の方法。
  52. 対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量の、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  53. 対象において感染症を治療する方法であって、対象の感染症が治療されるように、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  54. 感染症が、以下からなるリストより選択される、請求項53記載の方法：HIV、インフルエンザ(Influenza)、ヘルペス(Herpes)、ジアルジア(Giardia)、マラリア(Malaria)、リーシュマニア(Leishmania);肝炎ウイルス(A、B、およびC)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、およびCMV、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症;クラミジア(chlamydia)、リケッチア細菌、ミコバクテリア(mycobacteria)、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、肺炎連鎖球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌(meningococci)およびコノコッカス(conococci)、クレブシエラ(klebsiella)、プロテウス(proteus)、セラチア(serratia)、シュードモナス(pseudomonas)、レジオネラ(legionella)、ジフテリア(diphtheria)、サルモネラ(salmonella)、桿菌(bacilli)、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ菌、およびライム病菌による病原性感染症;真菌のカンジダ属(Candida)(アルビカンス(albicans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(Aspergillus)属(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目(Mucorales)の属(ケカビ属(mucor)、アブシディア属(absidia)、クモノスカビ属(rhizophus))、スポロスリックス・シェンキー(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、ブラジル・パラコクシジオイデス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)による病原性感染症;ならびに、寄生虫の赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)種、ランブル鞭毛虫(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ネズミバベシア(Babesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondii)、ブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)による病原性感染症。
  55. 対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原、および(ii)請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  56. 抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原である、請求項55記載の方法。
  57. 対象において炎症性疾患を治療または予防する方法であって、対象の炎症性疾患が治療されるように、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  58. 炎症性疾患が扁平苔癬(LP)である、請求項57記載の方法。
  59. 以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法：
    (a)(i)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、または(ii)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
    (b)重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列より選択される少なくとも1つの可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
    (c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
  60. 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において使用するための、抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分。
  61. 腫瘍細胞の増殖を阻害するための医用薬剤を調製するための、抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分の使用。
  62. 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
  63. 腫瘍細胞の増殖を阻害するための医用薬剤を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
  64. 感染症を治療する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
  65. 感染症を治療するための医用薬剤を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
  66. 炎症性疾患を治療する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
  67. 炎症性疾患を治療するための医用薬剤を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
JP2008519704A 2005-07-01 2006-06-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体 Active JP5252635B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69642605P 2005-07-01 2005-07-01
US60/696,426 2005-07-01
PCT/US2006/026046 WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2006-06-30 Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013023278A Division JP5848719B2 (ja) 2005-07-01 2013-02-08 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2008544755A true JP2008544755A (ja) 2008-12-11
JP2008544755A5 JP2008544755A5 (ja) 2009-08-06
JP5252635B2 JP5252635B2 (ja) 2013-07-31

Family

ID=37496548

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008519704A Active JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2006-06-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2013023278A Active JP5848719B2 (ja) 2005-07-01 2013-02-08 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2015193989A Withdrawn JP2016006123A (ja) 2005-07-01 2015-09-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2017166294A Active JP6684253B2 (ja) 2005-07-01 2017-08-31 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2020000605A Pending JP2020072712A (ja) 2005-07-01 2020-01-07 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2021127464A Pending JP2021182929A (ja) 2005-07-01 2021-08-03 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2023039472A Pending JP2023072038A (ja) 2005-07-01 2023-03-14 プログラム死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013023278A Active JP5848719B2 (ja) 2005-07-01 2013-02-08 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2015193989A Withdrawn JP2016006123A (ja) 2005-07-01 2015-09-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2017166294A Active JP6684253B2 (ja) 2005-07-01 2017-08-31 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2020000605A Pending JP2020072712A (ja) 2005-07-01 2020-01-07 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2021127464A Pending JP2021182929A (ja) 2005-07-01 2021-08-03 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2023039472A Pending JP2023072038A (ja) 2005-07-01 2023-03-14 プログラム死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Country Status (27)

Country Link
US (9) US7943743B2 (ja)
EP (2) EP1907424B1 (ja)
JP (7) JP5252635B2 (ja)
KR (4) KR101607288B1 (ja)
CN (3) CN105330741B (ja)
AU (1) AU2006265108C1 (ja)
BR (1) BRPI0613361A2 (ja)
CA (3) CA2612241C (ja)
DK (1) DK1907424T3 (ja)
EA (1) EA019344B1 (ja)
ES (1) ES2546333T3 (ja)
HK (1) HK1117850A1 (ja)
HR (2) HRP20080053A2 (ja)
HU (1) HUE026039T2 (ja)
IL (2) IL188124A (ja)
ME (1) ME02260B (ja)
MX (1) MX2007015942A (ja)
NO (1) NO20080590L (ja)
NZ (1) NZ564592A (ja)
PL (1) PL1907424T3 (ja)
PT (1) PT1907424E (ja)
RS (1) RS54271B1 (ja)
SG (1) SG163554A1 (ja)
SI (1) SI1907424T1 (ja)
UA (1) UA99701C2 (ja)
WO (1) WO2007005874A2 (ja)
ZA (1) ZA200710919B (ja)

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012517406A (ja) * 2009-02-09 2012-08-02 ユニヴェルシテ・ドゥ・ラ・メディテラネ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
JP2013511959A (ja) * 2009-11-24 2013-04-11 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
JP2014525918A (ja) * 2011-08-01 2014-10-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
JP2015500207A (ja) * 2011-11-28 2015-01-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
JP2015518826A (ja) * 2012-05-15 2015-07-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2015519372A (ja) * 2012-05-31 2015-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１系結合アンタゴニスト及びｖｅｇｆアンタゴニストを用いた癌の治療方法
JP2015519375A (ja) * 2012-05-31 2015-07-09 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JP2015535691A (ja) * 2012-10-04 2015-12-17 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，イ ヒトモノクローナル抗ｐｄ−ｌ１抗体および使用方法
JP2016006123A (ja) * 2005-07-01 2016-01-14 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・リミテッド・ プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2016520800A (ja) * 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１及びｐｄ−ｌ１に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法
JP2017522905A (ja) * 2014-07-03 2017-08-17 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
JP2017536099A (ja) * 2014-10-14 2017-12-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
JP2018508475A (ja) * 2015-01-09 2018-03-29 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 抗ｐｄ−ｌ１抗体
JP2018509182A (ja) * 2015-03-13 2018-04-05 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｐｄｌ１抗体、活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
JP2018526974A (ja) * 2016-03-04 2018-09-20 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐｄｌ−１抗体、その医薬組成物及びその使用
JP2018536401A (ja) * 2015-11-17 2018-12-13 スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体、その抗原結合フラグメントおよびその医療用途
JP2019503687A (ja) * 2016-01-04 2019-02-14 ジアンスー ヒャマブ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用
JP2019513118A (ja) * 2016-01-22 2019-05-23 マブクエスト エスエーＭａｂＱｕｅｓｔ ＳＡ 免疫学的試薬
JP2019514853A (ja) * 2016-05-20 2019-06-06 ルェヤン（スーツォ）バイオロジー サイエンス アンド テクノロジー シーオー．，エルティーディー 抗人ｐｄ−ｌ１人源化単クローン抗体及び応用
JP2019516394A (ja) * 2016-03-23 2019-06-20 マブスペース バイオサイエンシズ （スーチョウ） カンパニー，リミテッド 新規抗ｐｄ−ｌ１抗体
JP2019526279A (ja) * 2016-08-05 2019-09-19 ワイ−バイオロジクス・インコーポレイテッド プログラム化された細胞死蛋白質リガンド−１（ｐｄ−ｌ１）に対する抗体及びその用途
JP2019531256A (ja) * 2016-06-13 2019-10-31 アイ−エムエービー 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用
JP2019535254A (ja) * 2016-10-30 2019-12-12 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． 抗ｐｄ−１抗体
JP2020508079A (ja) * 2017-02-21 2020-03-19 上海君▲実▼生物医▲薬▼科技股▲分▼有限公司 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
JP2020514277A (ja) * 2016-12-23 2020-05-21 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッドＲＥＭＤ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ プログラム死リガンド−１（ｐｄ−ｌ１）に結合する抗体を使用する免疫
JP2020516323A (ja) * 2017-04-17 2020-06-11 ジョイント・ストック・カンパニー “バイオキャド” 抗ｐｄ−ｌ１モノクローナル抗体
US10689445B2 (en) 2014-07-11 2020-06-23 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and diagnostic uses thereof
US10946093B2 (en) 2014-07-15 2021-03-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
JP2021509258A (ja) * 2017-12-29 2021-03-25 エーピー バイオサイエンスィズ インコーポレイテッド 癌治療のために免疫チェックポイントを調節する単一特異性および二重特異性タンパク質
JP2021510078A (ja) * 2018-01-10 2021-04-15 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｐｄ−ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、及びその製薬学的使用
JP2021525806A (ja) * 2018-06-01 2021-09-27 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 疾患または状態を処置するための組成物およびそれらの使用
US11186637B2 (en) 2013-09-13 2021-11-30 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
JP2021534750A (ja) * 2018-08-20 2021-12-16 １グローブ バイオメディカル カンパニー， リミテッド 新規ながん免疫療法抗体組成物
JP2022528007A (ja) * 2019-06-10 2022-06-07 山東博安生物技術股▲ふん▼有限公司 ＰＤＬ１及びＴＧＦβに対する二機能性融合タンパク質並びにその使用
US11534431B2 (en) 2016-07-05 2022-12-27 Beigene Switzerland Gmbh Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors

Families Citing this family (1567)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
ATE481985T1 (de) 2002-07-03 2010-10-15 Ono Pharmaceutical Co Immunpotenzierende zusammensetzungen
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
PT2161336E (pt) 2005-05-09 2013-10-03 Ono Pharmaceutical Co Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd-1) e métodos de tratamento do cancro utilizando anticorpos anti- pd-1 sozinhos ou em combinação com outros agentes imunoterapêuticos¿
LT2397156T (lt) 2005-06-08 2017-02-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti nuolatinių infekcijų ir vėžio gydymui inhibuojant užprogramuotos ląstelės mirties-1 (pd-1) kelią
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CA2663521A1 (en) * 2006-09-20 2008-07-17 The Johns Hopkins University Combinatorial therapy of cancer and infectious diseases with anti-b7-h1 antibodies
EP2102241A2 (en) * 2006-12-15 2009-09-23 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
NZ597466A (en) * 2007-03-01 2013-08-30 Symphogen As Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions
ES2616355T3 (es) 2007-06-18 2017-06-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1
WO2009005673A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Anti-igf1r
ES2562790T3 (es) * 2007-07-17 2016-03-08 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos monoclonales contra Glipicano-3
US8062852B2 (en) * 2007-10-01 2011-11-22 The Children's Hospital And Regional Medical Center Detection and treatment of autoimmune disorders
CN105001333B (zh) * 2007-12-14 2019-05-17 诺沃—诺迪斯克有限公司 抗人nkg2d抗体及其用途
DK2238170T3 (en) 2008-01-31 2017-02-27 Inserm - Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale ANTIBODIES AGAINST HUMAN CD39 AND ITS USE FOR INHIBITING ACTIVITY OF T-REGULATORY CELLS
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
EP3208612B1 (en) 2008-04-09 2019-09-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
EP2288379A4 (en) 2008-05-19 2012-08-08 Advaxis DOUBLE RELEASE SYSTEM FOR HETEROLOGIST ANTIGENE
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
AU2009288289B2 (en) * 2008-08-25 2012-11-08 Amplimmune, Inc. PD-1 antagonists and methods of use thereof
EP2350129B1 (en) 2008-08-25 2015-06-10 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
SI2342226T1 (sl) 2008-09-26 2016-11-30 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Humana protitelesa proti PD-1, PD-L1 in PD-L2 in njihove uporabe
AU2013204861B2 (en) * 2008-09-26 2016-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
US9598491B2 (en) 2008-11-28 2017-03-21 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
EP3929216A1 (en) 2008-12-09 2021-12-29 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
KR101732201B1 (ko) 2009-04-27 2017-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항ＩＬ－３Ｒα 항체
CN102740887B (zh) 2009-09-30 2015-04-15 斯隆凯特林防癌纪念中心 用于治疗癌症的组合免疫疗法
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
US20110280877A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US9783578B2 (en) 2010-06-25 2017-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US9226958B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Use of Listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
EP2655409A4 (en) 2010-12-22 2015-07-01 Univ Leland Stanford Junior SUPERAGONISTS AND ANTAGONISTS OF INTERLEUKIN-2
AU2012229218B2 (en) 2011-03-11 2017-03-02 Advaxis, Inc. Listeria-based adjuvants
US8722044B2 (en) 2011-03-15 2014-05-13 Janssen Biotech, Inc. Human tissue factor antibody and uses thereof
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
ES2746233T3 (es) 2011-05-24 2020-03-05 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Vacunas individualizadas para el cáncer
US9096642B2 (en) 2011-06-08 2015-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
EP2723380B1 (en) 2011-06-24 2019-08-21 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CA2862390A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Dnatrix, Inc. Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
BR112014022662A2 (pt) 2012-03-12 2017-10-03 Advaxis Inc Inibição da função de célula supressora seguindo tratamento de vacina de listeria
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
EP3939572B1 (en) 2012-04-12 2024-03-27 Yale University Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CA2880117C (en) 2012-07-27 2021-04-06 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN104936982B (zh) 2012-08-03 2020-04-24 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
KR101594032B1 (ko) * 2012-08-23 2016-02-15 강원대학교산학협력단 염증 또는 피부노화의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 염증 또는 피부노화 개선용 화장료 조성물
US10034938B2 (en) 2012-08-30 2018-07-31 Amgen Inc. Method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
BR112015007184A2 (pt) 2012-10-02 2017-08-08 Bristol Myers Squibb Co combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar câncer
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
WO2014082729A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Biontech Ag Individualized vaccines for cancer
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014121085A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Pd-l1 and pd-l2-based fusion proteins and uses thereof
EP2954327A1 (en) 2013-02-07 2015-12-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas
CN105358576B (zh) 2013-02-20 2020-05-05 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
WO2014130635A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells
EP3578200A1 (en) 2013-02-22 2019-12-11 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
KR102134056B1 (ko) 2013-02-22 2020-07-15 큐어백 아게 Ｐｄ―１ 경로의 억제 및 백신접종의 조합물
WO2014134355A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Astex Pharmaceuticals, Inc. Drug combinations
CA2901269C (en) 2013-03-06 2022-01-18 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
LT2970473T (lt) 2013-03-14 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Dr5 agonisto ir anti-pd-1 antagonisto derinys ir naudojimo būdai
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
RU2015147696A (ru) 2013-04-09 2017-05-12 Бостон Байомедикал, Инк. Способы лечения злокачественной опухоли
AU2014251087B2 (en) 2013-04-09 2019-05-02 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
TWI649318B (zh) 2013-04-19 2019-02-01 英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
JP6563906B2 (ja) * 2013-05-31 2019-08-21 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−１に結合する抗原結合蛋白質
JP2016520643A (ja) 2013-06-03 2016-07-14 ノバルティス アーゲー 抗ｐｄ−ｌ１抗体とｍｅｋ阻害薬および／またはｂｒａｆ阻害薬の組み合わせ物
BR112016000853A2 (pt) 2013-07-16 2017-12-12 Genentech Inc métodos para tratar ou retardar, reduzir ou inibir a recidiva ou a progressão do câncer e a progressão de uma doença imune-relacionada em um indivíduo, para aumentar, melhorar ou estimular uma resposta ou função imune em um indivíduo e kit
AU2014304931B2 (en) 2013-08-08 2018-05-10 Assistance Publique - Hopitaux De Paris IL-15 and IL-15Raplha sushi domain based modulokines
DK3030262T3 (da) 2013-08-08 2019-12-02 Cytune Pharma Kombineret farmaceutisk sammensætning
ES2827679T3 (es) 2013-08-20 2021-05-24 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación de un antagonista de PD-1 y dinaciclib
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
KR20230008255A (ko) 2013-09-20 2023-01-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물
CN105722860A (zh) 2013-09-24 2016-06-29 梅迪塞纳医疗股份有限公司 白介素-2融合蛋白及其应用
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
EP3060251A4 (en) * 2013-10-25 2017-12-06 Pharmacyclics LLC Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
CA2926856A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
US9884026B2 (en) 2013-11-01 2018-02-06 Yale University Modular particles for immunotherapy
WO2015073644A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
WO2015081158A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
DE202014010499U1 (de) 2013-12-17 2015-10-20 Kymab Limited Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung
BR122021025085B1 (pt) * 2013-12-17 2023-04-04 Genentech, Inc Anticorpo anti-cd3, célula hospedeira procariótica, método de produção do anticorpo biespecífico, imunoconjugado, composição, uso do anticorpo biespecífico e kit
JP2017501157A (ja) 2013-12-17 2017-01-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｃｄ２０抗体を使用してがんを治療する方法
US9045545B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
KR20240017102A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US20160304969A1 (en) 2013-12-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
JP6779785B2 (ja) 2013-12-19 2020-11-04 ノバルティス アーゲー ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用
CN106456724A (zh) 2013-12-20 2017-02-22 博德研究所 使用新抗原疫苗的联合疗法
ES2698998T3 (es) 2013-12-24 2019-02-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
KR102395498B1 (ko) * 2014-01-06 2022-05-09 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용
CN114671954A (zh) 2014-01-10 2022-06-28 博笛生物科技有限公司 靶向her2阳性肿瘤的化合物和组合物
HUE057917T2 (hu) * 2014-01-15 2022-06-28 Kadmon Corp Llc Immunmodulátor szerek
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI680138B (zh) * 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
IL285403B2 (en) 2014-01-27 2023-10-01 Molecular Templates Inc Polypeptides that remove an epitope for MHC group I
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015119944A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
US10899840B2 (en) 2014-02-04 2021-01-26 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a 4-1BB agonist for treating cancer
MX2016010082A (es) 2014-02-04 2016-10-07 Pfizer Combinacion de un antagonista de proteina de muerte programada 1 (pd-1) y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegfr) para tratar cancer.
RS62038B1 (sr) 2014-02-10 2021-07-30 Merck Patent Gmbh Ciljana tgf beta inhibicija
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
KR20160119867A (ko) 2014-03-05 2016-10-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 이용한 신장암의 치료
US11142584B2 (en) 2014-03-11 2021-10-12 Molecular Templates, Inc. CD20-binding proteins comprising Shiga toxin A subunit effector regions for inducing cellular internalization and methods using same
MX2016011832A (es) 2014-03-12 2017-05-12 Yeda Res & Dev Reduccion de los niveles o la actividad de las células t reguladoras sistémicas para el tratamiento de enfermedad y lesión del sistema nervioso central (snc).
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2015135558A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Curevac Gmbh Combination of vaccination and ox40 agonists
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
HUE048531T2 (hu) 2014-03-14 2020-07-28 Novartis Ag Antitest molekulák a LAG-3-hoz és ezek felhasználása
US20170335281A1 (en) 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
SG11201606711UA (en) 2014-03-24 2016-10-28 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
US11230719B2 (en) * 2014-03-26 2022-01-25 Denovo Biopharma Llc Retroviral vector having immune-stimulating activity
PE20161571A1 (es) 2014-03-31 2017-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
JP6588461B2 (ja) 2014-03-31 2019-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
LT3129470T (lt) 2014-04-07 2021-07-12 Novartis Ag Vėžio gydymas naudojant anti-cd19 chimerinį antigeno receptorių
EP3154350B1 (en) 2014-04-10 2024-03-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy
US10150802B2 (en) 2014-04-24 2018-12-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
ME03493B (me) * 2014-05-13 2020-01-20 Medimmune Ltd Anti-b7-h1 i anti-ctla-4 antitijela za tretman nesitnoćelijskog kancera pluća
EP3760229A3 (en) 2014-05-15 2021-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
MA39906A (fr) 2014-05-23 2017-03-01 Eisai R&D Man Co Ltd Polythérapies pour le traitement du cancer
AU2015267008A1 (en) * 2014-05-28 2017-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Activating JAK kinase biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response
KR20170005492A (ko) 2014-05-28 2017-01-13 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체
CA2951259A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
EP3998079A1 (en) 2014-06-06 2022-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
KR102496206B1 (ko) 2014-06-11 2023-02-06 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 프로테아제-절단 저항성의 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩티드 및 이를 포함하는 세포-표적화 분자
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
CN107074958A (zh) 2014-07-09 2017-08-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗‑pd‑l1组合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
US9907849B2 (en) 2014-07-18 2018-03-06 Advaxis, Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
RU2751660C2 (ru) 2014-07-21 2021-07-15 Новартис Аг Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма
KR102594343B1 (ko) 2014-07-21 2023-10-26 노파르티스 아게 Cd33 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
SG11201700496WA (en) 2014-07-22 2017-02-27 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-1 antibodies
EP3174546B1 (en) 2014-07-31 2019-10-30 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
CN110964108B (zh) 2014-08-05 2023-07-07 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗pd-l1抗体
WO2016020836A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
US10392444B2 (en) * 2014-08-08 2019-08-27 Oncoquest, Inc. Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer
US9546206B2 (en) 2014-08-08 2017-01-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University High affinity PD-1 agents and methods of use
CA2957717C (en) 2014-08-12 2021-10-19 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein
WO2016025647A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine
CA2958200A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
EP3183268B1 (en) 2014-08-19 2020-02-12 Novartis AG Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
PT3186281T (pt) 2014-08-28 2019-07-10 Halozyme Inc Terapia de combinação com uma enzima de degradação de hialuronano e um inibidor de pontos de verificação imunológica
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
SI3193931T1 (sl) 2014-09-16 2020-12-31 Innate Pharma Nevtralizacija inhibitornih poti v limfocitih
PL3194443T3 (pl) 2014-09-17 2022-01-31 Novartis Ag Nakierowywanie komórek cytotoksycznych za pośrednictwem receptorów chimerycznych do immunoterapii adoptywnej
SI3262071T1 (sl) 2014-09-23 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Način uporabe imunokonjugatov proti CD79b
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
RU2722562C2 (ru) * 2014-09-30 2020-06-01 Интервет Интернэшнл Б.В. Антитела к pd-l1, связывающие pd-l1 собаки
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA2963935A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
PT3204417T (pt) 2014-10-10 2020-10-08 Innate Pharma Bloqueio de cd73
IL251669B2 (en) 2014-10-10 2023-02-01 Idera Pharmaceuticals Inc Cancer treatment using a tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA3126536C (en) 2014-10-14 2023-07-25 Halozyme, Inc. Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same
US20190194654A1 (en) 2014-10-24 2019-06-27 Astrazeneca Ab Combination
CN107567336B (zh) 2014-10-29 2021-12-31 戊瑞治疗有限公司 癌症的联合治疗
CN107530419B (zh) * 2014-10-31 2021-05-18 昂考梅德药品有限公司 治疗疾病的组合疗法
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
WO2016073759A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 The Regents Of The University Of California Combination immunotherapy
EA201790806A1 (ru) 2014-11-05 2017-11-30 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CA2967188A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016081384A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
ES2835823T3 (es) 2014-11-20 2021-06-23 Hoffmann La Roche Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1
EP3220927B1 (en) 2014-11-20 2022-01-05 Promega Corporation Systems and methods for assessing modulators of immune checkpoints
UY36404A (es) 2014-11-21 2016-06-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
SI3221346T1 (sl) 2014-11-21 2020-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa vsebujoča modificirana težko konstantna območja
KR102632418B1 (ko) 2014-11-25 2024-01-31 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 영상화를 위한 신규 pd-l1 결합 폴리펩티드
US11229713B2 (en) 2014-11-25 2022-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for 18F-radiolabeling of biologics
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
US20170355768A1 (en) 2014-12-04 2017-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-cs1 and anti-pd1 antibodies to treat cancer (myeloma)
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
WO2016089797A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
AU2015360736A1 (en) 2014-12-09 2017-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists
JP2018500896A (ja) 2014-12-09 2018-01-18 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヒト化分化抗原群２７４遺伝子を有する非ヒト動物
MX2017007980A (es) 2014-12-16 2017-09-29 Novartis Ag Compuestos de isoxazol de acido hidroxamico como inhibidores de lpxc.
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100364A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Amgen Inc. Stable frozen herpes simplex virus formulation
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
UY36471A (es) 2014-12-23 2016-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Anticuerpos contra el inmunorreceptor (tigit) de linfocitos t con dominios ig y motivos de inhibición del inmunorreceptor basados en tirosina (itim)
NZ734144A (en) 2014-12-31 2023-06-30 Checkmate Pharmaceuticals Inc Combination tumor immunotherapy
JP6676058B2 (ja) 2015-01-14 2020-04-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリーレン架橋したベンゾジアゼピン二量体、そのコンジュゲート、ならびに製造および使用方法
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
AU2015380397B2 (en) * 2015-01-31 2021-10-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for T cell delivery of therapeutic molecules
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
MA41460A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Oncomed Pharm Inc Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
EP3795594A1 (en) * 2015-02-05 2021-03-24 Molecular Templates, Inc. Multivalent cd20-binding molecules comprising shiga toxin a subunit effector regions and enriched compositions thereof
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
BR112017018234A2 (pt) 2015-02-26 2018-04-17 Merck Patent Gmbh inibidores de pd-1 / pd-l1 para o tratamento de câncer
RU2742312C1 (ru) * 2015-02-26 2021-02-04 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
EA037112B1 (ru) 2015-03-02 2021-02-08 Ригель Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы tgf-
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3265122B1 (en) 2015-03-04 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of pembrolizumab and eribulin for treating triple-negative breast cancer
MY194341A (en) 2015-03-06 2022-11-29 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating a brain tumor
JP6769982B2 (ja) 2015-03-06 2020-10-14 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ変異と関連するがんの治療方法
EP3268037B1 (en) 2015-03-09 2022-08-31 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
ES2768784T3 (es) 2015-03-23 2020-06-23 Bayer Pharma AG Anticuerpos anti-CEACAM6 y usos de los mismos
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016161410A2 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Xoma Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
US10399932B2 (en) 2015-04-03 2019-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
DK3280441T3 (da) 2015-04-07 2021-11-15 Alector Llc Anti-sortilin-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
JP6955445B2 (ja) 2015-04-07 2021-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト性の活性を有する抗原結合複合体及びその使用方法
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
SI3283107T1 (sl) 2015-04-17 2020-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Sestavki vsebujoči kombinacijo ipilimumaba in nivolumaba
ES2844799T3 (es) 2015-04-17 2021-07-22 Merck Sharp & Dohme Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
KR20170138555A (ko) 2015-04-28 2017-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 항-ctla-4 항체를 사용한 pd-l1-음성 흑색종의 치료
EP3288980B1 (en) 2015-04-28 2021-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody
WO2016183114A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10174024B2 (en) 2015-05-12 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents
CA2983282A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
EP3303361A1 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
CA2984638A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Pd-l1 promoter methylation in cancer
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
MA53355A (fr) 2015-05-29 2022-03-16 Agenus Inc Anticorps anti-ctla-4 et leurs procédés d'utilisation
KR20180014009A (ko) 2015-05-29 2018-02-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 cpg-c 유형 올리고뉴클레오티드의 조합
BR112017025191A2 (pt) 2015-05-29 2018-07-31 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos contra ox40 e uso dos mesmos
KR102647100B1 (ko) 2015-05-30 2024-03-13 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 스캐폴드 및 이를 포함하는 세포-표적화 분자
CA2985818A1 (en) 2015-05-31 2016-12-08 Curegenix Corporation Combination compositions comprising an antagonist of porcupine and a pd-l/pd-1 axis antagonist for immunotherapy
US20180140572A1 (en) 2015-06-03 2018-05-24 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
CA2988420A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2018521019A (ja) 2015-06-08 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
EP3307777A4 (en) 2015-06-11 2019-02-13 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES
TW201709929A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
CN108026173A (zh) 2015-06-12 2018-05-11 百时美施贵宝公司 通过联合阻断pd-1和cxcr4信号传导途径治疗癌症
IL256245B (en) 2015-06-16 2022-09-01 Merck Patent Gmbh Treatments that combine a pd-l1 antagonist
JP6896650B2 (ja) 2015-06-17 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
MX2017016502A (es) 2015-06-29 2018-03-12 Univ Rockefeller Anticuerpos contra cd40 con actividad agonista mejorada.
AU2016288246A1 (en) 2015-07-02 2018-02-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
WO2017004538A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
EP3334726B1 (en) 2015-07-13 2022-03-16 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Plinabulin compositions
JP2018522887A (ja) 2015-07-14 2018-08-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫チェックポイント阻害剤を使用する癌の処置法
CN116196426A (zh) 2015-07-16 2023-06-02 百欧肯治疗有限公司 治疗癌症的组合物及方法
MA42459A (fr) 2015-07-16 2018-05-23 Bioxcel Therapeutics Inc Nouvelle approche pour le traitement du cancer par immunomodulation
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
EP3328861A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
US20180177872A1 (en) 2015-07-29 2018-06-28 Yong Jia Combination of PD-1 antagonist with an EGFR inhibitor
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
AU2016298227B9 (en) 2015-07-30 2019-10-31 Macrogenics, Inc. PD-1-binding molecules and methods of use thereof
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
EP3331901A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Pieris Pharmaceuticals GmbH Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1
IL293385A (en) 2015-08-11 2022-07-01 Omniab Inc New anti–pd–1 antibodies
EP3334745B1 (en) 2015-08-13 2024-05-15 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
EP3341372A1 (en) 2015-08-25 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
EP3341732B1 (en) 2015-08-27 2023-07-12 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
MX2018002681A (es) * 2015-09-03 2018-04-13 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la inmunidad contra el cancer por el antagonista de "allergin-1".
CN108780084B (zh) 2015-09-03 2022-07-22 诺华股份有限公司 预测细胞因子释放综合征的生物标志物
US20170114098A1 (en) 2015-09-03 2017-04-27 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
WO2017055484A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
JP2018529719A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
JP2018530550A (ja) 2015-10-01 2018-10-18 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｂｔｋ阻害剤とチェックポイント阻害剤との組合せ
HRP20211594T1 (hr) 2015-10-02 2022-01-21 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-pd1 protutijela i načini uporabe
CR20180161A (es) 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos para pd1 y tim3
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
CN108136010A (zh) 2015-10-08 2018-06-08 宏观基因有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
EP3362475B1 (en) 2015-10-12 2023-08-30 Innate Pharma Cd73 blocking agents
WO2017070110A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017079112A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
WO2017077382A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Orionis Biosciences Nv Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
TW202216787A (zh) 2015-11-18 2022-05-01 美商默沙東藥廠 Pd1及／或 lag3結合劑
TW202408573A (zh) 2015-11-18 2024-03-01 美商必治妥施貴寶公司 使用抗ｐｄ－１抗體與抗ｃｔｌａ－４抗體之組合以治療肺癌
WO2017087678A2 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
JP6952691B2 (ja) 2015-11-19 2021-10-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｂ−ｒａｆ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を使用してがんを治療する方法
CA3006934A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination of antibodies targeting bcma, pd-1 and ox40 in cancer treatments and uses therof
AU2016362697B2 (en) 2015-12-03 2018-07-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of STING
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
MX2018005229A (es) 2015-12-09 2019-04-29 F Hoffmann­La Roche Ag Anticuerpo anti-cd20 de tipo ii y usos del mismo.
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
BR112018011781A2 (pt) 2015-12-14 2018-12-04 Macrogenics Inc molécula biespecífica possuindo um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de pd-1 e um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de ctla-4, e composição farmacêutica
US10538497B2 (en) 2015-12-15 2020-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3390406A1 (en) 2015-12-15 2018-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cxcr4 receptor antagonists
IL259988B2 (en) 2015-12-15 2023-02-01 Oncoimmune Inc Chimeric and humanized monoclonal antibodies against ctla-4 and uses thereof
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
EP3389711A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
JP2019505575A (ja) 2015-12-21 2019-02-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 部位特異的な結合のための変異型抗体
US20170174679A1 (en) 2015-12-22 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA44140A (fr) 2015-12-22 2021-05-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Récepteur d'antigène chimérique (car) contre la mésothéline et anticorps contre l'inhibiteur de pd-l1 pour une utilisation combinée dans une thérapie anticancéreuse
HRP20220525T1 (hr) 2015-12-23 2022-05-27 Modernatx, Inc. Postupci uporabe polinukleotida koji kodiraju ligand ox40
CN105461808B (zh) * 2015-12-24 2019-03-19 长春金赛药业股份有限公司 单克隆抗体及其应用
WO2017118634A1 (en) 2016-01-04 2017-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN113633634A (zh) 2016-01-08 2021-11-12 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂
US10189808B2 (en) 2016-01-08 2019-01-29 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
AR107321A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Celgene Corp Compuestos antiproliferativos, y sus composiciones farmacéuticas y usos
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
EP3868787A1 (en) 2016-01-21 2021-08-25 Innate Pharma Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
KR20180104036A (ko) 2016-01-22 2018-09-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-응고 인자 xi 항체
WO2017129769A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
EP3407911B1 (en) 2016-01-28 2022-05-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
EP3411065B1 (en) 2016-02-05 2021-03-31 Orionis Biosciences BV Clec9a binding agents
WO2017136820A2 (en) 2016-02-06 2017-08-10 Epimab Biotherapeutics, Inc. Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
RU2753543C1 (ru) 2016-02-08 2021-08-17 Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги
CN109071447B (zh) 2016-02-19 2022-04-22 诺华股份有限公司 四环吡啶酮化合物作为抗病毒剂
JP2019513008A (ja) 2016-02-26 2019-05-23 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｂｔｌａに対して特異性を有する抗体及びその使用
WO2017151517A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cancer
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
BR112018067679A2 (pt) 2016-03-04 2019-01-15 Novartis Ag células que expressam múltiplas moléculas do receptor de antígeno quimérico (car) e seu uso
CA3016187A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170252417A1 (en) 2016-03-07 2017-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
AU2017230850B2 (en) 2016-03-08 2024-04-18 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
CN108778301A (zh) 2016-03-10 2018-11-09 永恒生物科技股份有限公司 通过联合疗法来治疗实体瘤或淋巴瘤的方法
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
AU2017235097B2 (en) 2016-03-15 2023-08-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies
JP7137474B2 (ja) 2016-03-15 2022-09-14 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド ＮａＰｉ２ｂ標的化抗体－薬物コンジュゲート及びその使用方法
US11549099B2 (en) 2016-03-23 2023-01-10 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
US9988416B2 (en) 2016-03-24 2018-06-05 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
JP7069032B2 (ja) 2016-03-24 2022-05-17 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がん免疫治療における胃腸の免疫関連有害事象の治療方法
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
US11542332B2 (en) 2016-03-26 2023-01-03 Bioatla, Inc. Anti-CTLA4 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
CN109715207B (zh) 2016-03-29 2023-03-31 南加利福尼亚大学 靶向癌症的嵌合抗原受体
EP3436829A1 (en) 2016-03-30 2019-02-06 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
WO2017173334A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US11209441B2 (en) 2016-04-05 2021-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis
BR112018070602A2 (pt) 2016-04-07 2019-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar uma doença ou distúrbio
CN109071514B (zh) 2016-04-07 2021-07-06 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺
JP2019513737A (ja) 2016-04-08 2019-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法
JP6911048B2 (ja) 2016-04-12 2021-07-28 イーライ リリー アンド カンパニー がんの処置において使用するための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を用いた併用療法
WO2017180389A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Eli Lilly And Company Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of cancer
AU2017249698B2 (en) 2016-04-13 2023-03-09 Vivia Biotech, S.L Ex vivo bite-activated T cells
MA44665A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Ose Immunotherapeutics Des anti-sirpa anticorps nouvelles et leurs utilisations therapeutiques
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
EP3443120A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
SG11201808821WA (en) 2016-04-18 2018-11-29 Celldex Therapeutics Inc Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
WO2017192811A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109311816A (zh) 2016-05-04 2019-02-05 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
US10544099B2 (en) 2016-05-04 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3452452A4 (en) 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND METHOD FOR THEIR USE
EP3452030A4 (en) 2016-05-04 2019-11-13 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND METHOD FOR THEIR USE
WO2017191545A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CN109069665A (zh) 2016-05-10 2018-12-21 百时美施贵宝公司 具有增强的稳定性的微管溶素类似物的抗体-药物缀合物
CA3023881A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Therapeutic targeting of non-cellular structures
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
EP3454887B1 (en) 2016-05-13 2021-01-20 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
PL3458083T3 (pl) 2016-05-18 2023-03-13 Modernatx, Inc. Polinukleotydy kodujące interleukinę-12 (il12) i ich zastosowania
WO2017201281A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Targeting pd-l1 on tumor cells
SI3458474T1 (sl) 2016-05-18 2022-10-28 Modernatx, Inc. Kombinacije MRNK, ki kodirajo imunomodulirne polipeptide, in njihova uporaba
BR112018073781A2 (pt) 2016-05-20 2019-02-26 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. uso de agentes de modulação de glutamato com imunoterapias para o tratamento de câncer
CN109475629A (zh) 2016-05-20 2019-03-15 伊莱利利公司 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3463452A1 (en) 2016-05-24 2019-04-10 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
BR112018074192A8 (pt) 2016-05-25 2022-11-22 Inst Nat Sante Rech Med Método para tratamento de um sujeito, método para produzir uma composição celular, composição de células, composição de vacina e kit
US10639368B2 (en) 2016-05-27 2020-05-05 Agenus Inc. Anti-TIM-3 antibodies and methods of use thereof
EP3463486A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Pet imaging with pd-l1 binding polypeptides
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
SI3463436T1 (sl) 2016-06-02 2024-02-29 Ultimovacs Asa Cepivo v kombinaciji z zaviralcem imunske kontrolne točke za uporabo pri zdravljenju raka
WO2018220099A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CA3026246A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
ES2954139T3 (es) 2016-06-02 2023-11-20 Bristol Myers Squibb Co Bloqueo de PD-1 con nivolumab en el linfoma de Hodgkin refractario
US20200325226A1 (en) 2016-06-03 2020-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
KR102515509B1 (ko) 2016-06-03 2023-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도
JP2019517498A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 再発性小細胞肺癌の処置方法において使用するための抗ｐｄ−１抗体
KR20230018545A (ko) 2016-06-06 2023-02-07 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CA3026983A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
CN107488229B (zh) * 2016-06-13 2020-11-17 天境生物科技(上海)有限公司 Pd-l1抗体及其用途
JP7185530B2 (ja) 2016-06-13 2022-12-07 トルク セラピューティクス， インコーポレイテッド 免疫細胞機能を促進するための方法および組成物
EP3468957B1 (en) 2016-06-14 2020-08-26 Novartis Ag Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent
PE20190416A1 (es) 2016-06-14 2019-03-19 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos antifactor de la coagulacion xi
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
PL3472207T3 (pl) * 2016-06-20 2021-07-12 F-Star Delta Limited Wiążące cząsteczki wiążące się z PD-L1 i LAG-3
EP3472206A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 F-Star Beta Limited Lag -3 binding members
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
EP3471753A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Kymab Limited Anti-pd-l1 and il-2 cytokines
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
EP3472180A1 (en) 2016-06-21 2019-04-24 IO Biotech APS Pdl1 peptides for use in cancer vaccines
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CA3027204A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Checkpoint Therapeutics, Inc. Pd-l1-specific antibodies and methods of using the same
RU2021127872A (ru) 2016-06-30 2021-11-09 Онкорус, Инк. Доставка терапевтических полипептидов посредством псевдотипированных онколитических вирусов
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
EP3481866A1 (en) 2016-07-06 2019-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of tim-4 antagonist and pd-1 antagonist and methods of use
CA3030156A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Programmed death 1 ligand 1 (pd-l1) binding proteins and methods of use thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
BR112019000431A2 (pt) 2016-07-14 2019-07-09 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos contra tim3 e usos dos mesmos
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
AU2017300123A1 (en) 2016-07-20 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as PERK inhibitors
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2019525934A (ja) 2016-07-29 2019-09-12 イーライ リリー アンド カンパニー 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗ｐｄ−ｌ１または抗ｐｄ−１阻害剤を用いた組み合わせ治療
JP2019527236A (ja) 2016-08-01 2019-09-26 モレキュラー テンプレーツ，インコーポレイティド 癌を治療するための免疫調節剤と組み合わせた低酸素活性化型プロドラッグの投与
US20210363240A1 (en) 2016-08-03 2021-11-25 Nextcure, Inc. Compositions and methods for modulating lair signal transduction
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018026249A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3032897A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
JP6993403B2 (ja) 2016-08-10 2022-03-03 アジュ ユニバーシティー インダストリー－アカデミック コーオペレイション ファウンデーション ヘテロダイマーＦｃ融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
MX2019001635A (es) 2016-08-12 2019-06-10 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje de pd-1, y un inhibidor de vegf.
CA3031168A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Merck Patent Gmbh Combination therapy for cancer
KR102569068B1 (ko) 2016-08-15 2023-08-21 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 항pd-l1 항체
CN109641911B (zh) 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
CN109843322A (zh) 2016-08-26 2019-06-04 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
EP3858365B1 (en) 2016-09-01 2024-01-31 Chimera Bioengineering Inc. Gold optimized car t-cells
CN106248955A (zh) * 2016-09-03 2016-12-21 长春工业大学 一种检测人源化pd‑l1抗体的试剂盒
EA201990374A1 (ru) 2016-09-09 2019-09-30 Тг Терапьютикс, Инк. Комбинация антитела против cd20, ингибитора pi3-киназы-дельта и антитела против pd-1 или против pd-l1 для лечения гематологических раков
US20190218294A1 (en) 2016-09-09 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
WO2018047109A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Polycyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
EP3512563A1 (en) 2016-09-16 2019-07-24 The Johns Hopkins University Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery
RU2752832C2 (ru) 2016-09-16 2021-08-09 Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. Анти-pd-1 антитела
CA3037230A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Merck Patent Gmbh Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof
JP6908710B2 (ja) 2016-09-21 2021-07-28 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ケモカイン受容体ｃｃｒ４を標的にするキメラ抗原受容体（ｃａｒ）およびその使用
EP3515478B1 (en) 2016-09-21 2024-02-28 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
EP4360714A2 (en) 2016-09-21 2024-05-01 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
EP3515936A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
JP7089507B2 (ja) 2016-09-26 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸阻害剤への応答を予測すること
JP2019537619A (ja) 2016-09-27 2019-12-26 オンコロジー、インコーポレイテッド β２−糖タンパク質１のレベルに基づいて、バビツキシマブで癌を治療するための方法、およびそのためのアッセイ
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
MX2019003603A (es) 2016-09-29 2019-08-01 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano.
BR112019006816A8 (pt) 2016-10-04 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Compostos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting, composição farmacêutica e uso dos mesmos
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018065938A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Pfizer Inc. Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
SG10201913823VA (en) 2016-10-07 2020-03-30 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
MA46529A (fr) 2016-10-11 2019-08-21 Agenus Inc Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation
EP3525796A1 (en) 2016-10-12 2019-08-21 Eli Lilly and Company Targeted treatment of mature t-cell lymphoma
SG11201902974PA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Merck Sharp & Dohme Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
TW201819380A (zh) 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
US10398783B2 (en) 2016-10-20 2019-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Antiproliferative compounds and conjugates made therefrom
CA3040802A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
EP3532607B1 (en) 2016-10-26 2024-01-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Restimulation of cryopreserved tumor infiltrating lymphocytes
CN107987153A (zh) * 2016-10-27 2018-05-04 广东香雪精准医疗技术有限公司 高亲和力的可溶性pd-1分子
CN106478819B (zh) * 2016-10-27 2018-12-07 常州费洛斯药业科技有限公司 一种针对pd-l1的单克隆抗体或抗体片段
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
KR102634093B1 (ko) 2016-10-28 2024-02-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
AU2017353427A1 (en) 2016-11-02 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against BCMA and CD3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
CN110072890B (zh) 2016-11-03 2022-11-29 百时美施贵宝公司 可活化的抗ctla-4抗体及其用途
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
ES2910832T3 (es) 2016-11-07 2022-05-13 Bristol Myers Squibb Co Inmunomoduladores
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
MX2019005617A (es) 2016-11-17 2019-08-14 Iovance Biotherapeutics Inc Linfocitos infiltrantes de tumores remanentes y metodos de preparacion y uso de los mismos.
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN106496327B (zh) * 2016-11-18 2019-01-15 昆山百尔泰生物科技有限公司 针对pd-l1胞外段的人源抗体或抗体片段和用途、核苷酸序列和载体
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3541825A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Idenix Pharmaceuticals LLC. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
CN110662552A (zh) 2016-11-30 2020-01-07 昂科梅德制药有限公司 包含tigit结合剂的癌症治疗方法
MA46952A (fr) * 2016-12-01 2019-10-09 Regeneron Pharma Anticorps anti-pd-l1 radiomarqués pour imagerie immuno-pet
WO2018100534A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
CA3045243A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
US20190358262A1 (en) 2016-12-03 2019-11-28 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
PE20190921A1 (es) 2016-12-07 2019-06-26 Agenus Inc Anticuerpos y metodos de su utilizacion
JP7075134B2 (ja) 2016-12-07 2022-05-25 モレキュラー テンプレーツ，インク． 部位特異的コンジュゲーションのための志賀毒素ａサブユニットエフェクターポリペプチド、志賀毒素エフェクター足場、及び細胞標的化分子
SG10201912560YA (en) 2016-12-07 2020-02-27 Agenus Inc Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
EP3551663A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens
WO2018112266A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
EP3932432A1 (en) 2016-12-14 2022-01-05 Janssen Biotech, Inc. Cd8a-binding fibronectin type iii domains
US10597438B2 (en) 2016-12-14 2020-03-24 Janssen Biotech, Inc. PD-L1 binding fibronectin type III domains
EP3554561B1 (en) 2016-12-14 2023-06-28 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
CN108218987B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 南京金斯瑞生物科技有限公司 高亲和力、高特异性、多抗原识别表位的具有更高功能性的抗人ctla4抗体
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
US20190322767A1 (en) 2016-12-23 2019-10-24 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
CA3047508A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Virttu Biologics Limited Treatment of cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018127570A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
WO2018129336A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
WO2018129381A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3049435A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Scott Grindrod Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11613785B2 (en) 2017-01-09 2023-03-28 Onkosxcel Therapeutics, Llc Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
EP3568412A2 (en) 2017-01-13 2019-11-20 Agenus Inc. T cell receptors that bind to ny-eso-1 and methods of use thereof
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
PL3570844T3 (pl) 2017-01-20 2024-02-26 Arcus Biosciences, Inc. Azolopirymidyna do leczenia zaburzeń związanych z nowotworami
US20200024312A1 (en) 2017-01-25 2020-01-23 Molecular Templates, Inc. Cell-targeting molecules comprising de-immunized, shiga toxin a subunit effectors and cd8+ t-cell epitopes
EP3573979A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
CN110234403A (zh) 2017-01-27 2019-09-13 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
CN110234404A (zh) 2017-01-27 2019-09-13 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
BR112019015974A2 (pt) 2017-02-01 2020-03-31 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Método para reduzir neutropenia
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
JP2020505955A (ja) 2017-02-06 2020-02-27 オリオンズ バイオサイエンス インコーポレイテッド 標的化改変型インターフェロン及びその使用
EP3577138A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
CA3052523A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
BR112019016344A2 (pt) 2017-02-08 2020-04-07 Novartis Ag anticorpos miméticos fgf21 e usos dos mesmos
WO2018146612A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1 h-pyrazol-4-ol and use thereof in the treatment of cancer
US11325976B2 (en) 2017-02-16 2022-05-10 Ying Zhang Anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibodies and therapeutic uses thereof
US20200291089A1 (en) 2017-02-16 2020-09-17 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
EP4269594A3 (en) 2017-02-17 2023-12-20 Fred Hutchinson Cancer Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders
KR102628557B1 (ko) 2017-02-21 2024-01-29 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
MA47612A (fr) 2017-02-24 2020-01-01 Macrogenics Inc Molécules de liaison bispécifiques capables de se lier à cd137 et à des antigènes tumoraux, et leurs utilisations
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
CA3053469A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Novartis Ag Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-pd-1 antibody molecule
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3372615A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-12 Merck Patent GmbH Composition comprising avelumab
US20200239579A1 (en) 2017-03-09 2020-07-30 Genmab A/S Antibodies against pd-l1
WO2018170133A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
SG10202110183VA (en) 2017-03-15 2021-10-28 Silverback Therapeutics Inc Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
JP7132937B2 (ja) 2017-03-15 2022-09-07 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｐｋ１の阻害剤としてのアザインドール
CN110382544B (zh) 2017-03-16 2023-12-22 先天制药公司 用于治疗癌症的组合物和方法
CA3056700A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Nantomics, Llc Liquid biopsy for cfrna
EP3600427A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
RU2019133646A (ru) 2017-03-30 2021-04-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Изохинолины в качестве ингибиторов hpk1
CA3058276A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer
KR20190136028A (ko) 2017-03-30 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hpk1 억제제로서의 나프티리딘
KR20190133213A (ko) 2017-03-31 2019-12-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
JP2020515637A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 オンコロジー、インコーポレイテッド 免疫腫瘍剤を伴うｐｓ標的化抗体を用いる癌の治療方法
EP4201953A1 (en) 2017-04-03 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Immunoconjugates of an anti-pd-1 antibody with a mutant il-2 or with il-15
CN110506059B (zh) 2017-04-05 2023-01-17 豪夫迈·罗氏有限公司 特异性结合pd1和lag3的双特异性抗体
EP3594242A4 (en) 2017-04-05 2020-12-09 Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology NK CELL-ACTIVATING FUSION PROTEIN, NK CELL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
MX2019012223A (es) 2017-04-13 2019-12-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos.
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JP2020516253A (ja) 2017-04-14 2020-06-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
BR112019021790A2 (pt) 2017-04-18 2020-05-05 Tempest Therapeutics Inc compostos bicíclicos e métodos de uso
CA3058944A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
MX2019012465A (es) 2017-04-20 2020-07-27 Adc Therapeutics Sa Terapia combinada con un conjugado de anticuerpo y farmaco anti-cd25.
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
JP7408396B2 (ja) 2017-04-20 2024-01-05 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
TWI778050B (zh) 2017-04-21 2022-09-21 美商醫肯納腫瘤學公司 吲哚ahr抑制劑及其用途
CN110621341A (zh) 2017-04-26 2019-12-27 百时美施贵宝公司 使二硫键还原最小化的抗体生产方法
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3615566B1 (en) 2017-04-28 2023-12-20 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
FI3618863T3 (fi) 2017-05-01 2023-09-01 Agenus Inc Anti-TIGIT-vasta-aineita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
UY37718A (es) 2017-05-05 2018-11-30 Novartis Ag 2-quinolinonas triciclicas como agentes antibacteriales
US11518810B2 (en) 2017-05-08 2022-12-06 Shanghai Jmt-Bio Technology Co., Ltd. Bispecific recombinant protein and use thereof
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN110891974B (zh) 2017-05-12 2021-08-06 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
BR112019023846A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co composição farmacêutica de anticorpo de pd-l1 e uso da mesma
KR20200006115A (ko) 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
WO2018213316A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Alector Llc Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof
US10646464B2 (en) 2017-05-17 2020-05-12 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
ES2951809T3 (es) 2017-05-17 2023-10-25 Arcus Biosciences Inc Derivados de quinazolina-pirazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
CA3063723A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
JP2020520665A (ja) 2017-05-24 2020-07-16 ノバルティス アーゲー 抗体−サイトカイングラフト化タンパク質及び癌の治療における使用方法
EP4098662A1 (en) 2017-05-25 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2019012032A (es) 2017-05-30 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores positivos a gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3).
EP3630179A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
EP3630842A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
EP3630836A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
CN110678483B (zh) 2017-06-01 2023-09-22 百时美施贵宝公司 用抗pd-1抗体治疗肿瘤的方法
WO2018222949A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
AU2018275109A1 (en) 2017-06-01 2020-01-02 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind CD 123 CD3
JP2020522489A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法
AR112072A1 (es) 2017-06-05 2019-09-18 Iovance Biotherapeutics Inc Métodos de uso de linfocitos infiltrantes de tumor en melanoma doble refractario
EP3635007A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2018226336A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Providence Health & Services - Oregon Utilization of cd39 and cd103 for identification of human tumor reactive cells for treatment of cancer
BR112019025325A2 (pt) 2017-06-09 2020-06-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Métodos para tratar câncer, para fabricar um anticorpo anti-icos ou porção de ligação a antígeno do mesmo, para fabricar um anticorpo anti-pd1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, para fabricar um anticorpo anti-pdl1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, anticorpo anti-icos ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd1 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, anticorpo anti-icos ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, uso de um anticorpo anti-icos ou porção de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, polinucleotídeo, vetor, e, célula hospedeira
AU2018285562B2 (en) 2017-06-14 2024-01-18 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
EP3641814A4 (en) 2017-06-19 2021-06-23 Medicenna Therapeutics Inc. USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
US20200147099A1 (en) 2017-06-20 2020-05-14 Institut Curie Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
AU2018287519B2 (en) 2017-06-22 2021-07-22 Novartis Ag IL-1beta binding antibodies for use in treating cancer
CA3067585A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
CU24606B1 (es) 2017-06-22 2022-06-06 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73
EP3641771A4 (en) 2017-06-23 2020-12-16 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP3642220A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators acting as antagonists of pd-1
KR20220031738A (ko) 2017-06-27 2022-03-11 주식회사 뉴라클사이언스 암 치료를 위한 항-fam19a5 항체의 용도
EP3645037A1 (en) 2017-06-27 2020-05-06 Novartis AG Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof
WO2019006427A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. WALL MODEL FOR ASSESSING TOXICITIES ASSOCIATED WITH IMMUNOTHERAPIES
AU2018294314A1 (en) 2017-06-30 2020-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors
WO2019006299A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Celgene Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE USE OF 2- (4-CHLOROPHENYL) -N - ((2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) -1-OXOISOINDOLIN-5-YL) METHYL) -2,2-DIFLUOROACETAMIDE
WO2019008506A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited N- (3- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ACETAMIDO) BICYCLO [1.1.1] PENTAN-1-YL) -2-CYCLOBUTANE-1-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ATF4 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISEASES
BR112020000086A2 (pt) 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados de 2-(4-clorofenóxi)-n-((1-(2-(4-clorofenóxi) etinazetidin-3-il) metil) acetamida e compostos relacionados como inibidores de atf4 para tratamento de câncer e outras doenças
CA3066514A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
BR112020000442A2 (pt) 2017-07-10 2020-07-21 Celgene Corporation compostos antiproliferativos e métodos de uso dos mesmos
CN107266572A (zh) * 2017-07-13 2017-10-20 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途
AU2018301681B2 (en) 2017-07-14 2022-07-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
US11293066B2 (en) 2017-07-18 2022-04-05 Institut Gustave Roussy Method for assessing the response to PD-1/PDL-1 targeting drugs
CN111163798A (zh) 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
EP3658173A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
KR20200033930A (ko) 2017-07-28 2020-03-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 체크포인트 억제제에 대한 예측성 말초 혈액 바이오마커
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof
MA49753A (fr) 2017-08-04 2020-06-10 BioNTech SE Agents de liaison se liant à pd-l1 et cd137 et leur utilisation
MA49772A (fr) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Agonistes benzo[b]thiophène de sting pour le traitement du cancer
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
MA49849A (fr) 2017-08-07 2020-06-17 Amgen Inc Traitement du cancer du sein triple négatif ou du cancer colorectal comportant des métastases hépatiques par un anticorps anti-pd-l1 et un virus oncolytique
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
KR20200051646A (ko) 2017-08-17 2020-05-13 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Ahr 억제제 및 이의 용도
SG11202000387YA (en) 2017-08-25 2020-03-30 Five Prime Therapeutics Inc B7-h4 antibodies and methods of use thereof
BR112020003362A2 (pt) 2017-08-28 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company antagonistas de tim-3 para o tratamento e diagnóstico de cânceres
AU2018326875A1 (en) 2017-09-04 2020-03-19 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (MLL)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
CN111133005A (zh) 2017-09-07 2020-05-08 奥古斯塔大学研究所公司 程序性细胞死亡蛋白1抗体
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019057744A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Institut Curie AROMATIC HYDROCARBON RECEPTOR AGONIST FOR USE IN ASSOCIATION TREATMENT AGAINST CANCER
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN111051332A (zh) 2017-10-03 2020-04-21 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
EA039662B1 (ru) 2017-10-03 2022-02-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
KR20200060471A (ko) 2017-10-06 2020-05-29 이나뜨 파르마 Cd39/cd73 축을 통한 t 세포 활성의 복원
WO2019074824A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
AU2018348429A1 (en) 2017-10-10 2020-03-12 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
MA50354A (fr) 2017-10-10 2020-08-19 Numab Therapeutics AG Anticorps ciblant le cd137 et leurs méthodes d'utilisation
EP3470426A1 (en) 2017-10-10 2019-04-17 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
EP3694545A4 (en) * 2017-10-11 2021-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System HUMAN PD-L1 ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEM
US10927180B2 (en) 2017-10-13 2021-02-23 Harpoon Therapeutics, Inc. B cell maturation antigen binding proteins
EP3694881A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 OSE Immunotherapeutics Modified anti-sirpa antibodies and uses thereof
WO2019075468A1 (en) 2017-10-15 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company TUMOR TREATMENT METHODS
EP3697434A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Vivia Biotech, S.L. Bite-activated car-t cells
EA202090974A1 (ru) 2017-10-18 2020-08-05 Элпайн Иммьюн Сайенсиз, Инк. Вариантные иммуномодулирующие белки лиганда icos и сопутствующие композиции и способы
BR112020007046A2 (pt) 2017-10-19 2020-11-17 Debiopharm International S.A. produto de combinação para o tratamento do câncer
US20210040205A1 (en) 2017-10-25 2021-02-11 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
WO2019089412A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
JP7256197B2 (ja) 2017-11-01 2023-04-11 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
MA50860A (fr) 2017-11-01 2020-09-09 Juno Therapeutics Inc Récepterus chimériques d'antigène contre l'antigène de maturation des cellules b et polynucleotides codants
EP3704159A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
JP7167146B2 (ja) 2017-11-06 2022-11-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｐｋ１阻害剤として有用なイソフラノン化合物
AU2018360790A1 (en) 2017-11-06 2020-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
WO2019094268A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
KR20200088386A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 화이자 인코포레이티드 Ezh2 억제제 병용 요법
CA3082108A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
MX2020005128A (es) 2017-11-17 2020-07-27 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos especificos para el transcrito similar a la inmunoglobulina tipo 3 (ilt3) y sus usos.
US20200277573A1 (en) 2017-11-17 2020-09-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies
CN111315749A (zh) 2017-11-17 2020-06-19 诺华股份有限公司 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
CA3083158A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
EP3717021A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
KR20200096253A (ko) 2017-11-30 2020-08-11 노파르티스 아게 Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도
CN111356702B (zh) * 2017-12-06 2022-07-26 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 抗pd-l1抗体及其抗原结合片段
JP7348899B2 (ja) 2017-12-08 2023-09-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性分子及びその使用
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
MX2020006290A (es) 2017-12-15 2020-12-03 Janssen Biotech Inc Dinucleotidos ciclicos como agonistas de sting.
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
SG11202005654QA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Univ Rockefeller HUMAN IgG Fc DOMAIN VARIANTS WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION
US11548948B2 (en) 2017-12-19 2023-01-10 F-Star Therapeutics Limited FC binding fragments comprising a PD-L1 antigen-binding site
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
EP3727463A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
KR20200103761A (ko) 2017-12-27 2020-09-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd40 항체 및 그의 용도
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
CN109970857B (zh) * 2017-12-27 2022-09-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2019133847A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Oncorus, Inc. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
US20210072244A1 (en) 2018-01-04 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
US20200368268A1 (en) 2018-01-08 2020-11-26 Novartis Ag Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
US20220204932A1 (en) 2018-01-08 2022-06-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3125731A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
CA3084370A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
JP2021511372A (ja) 2018-01-16 2021-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｉｍ３に対する抗体で癌を処置する方法
WO2019143884A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Vanderbilt University Conserved hiv antibody clonotypes and methods of use
BR112020014574A2 (pt) 2018-01-22 2020-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Composições e métodos para o tratamento do câncer
EP3743061A1 (en) 2018-01-22 2020-12-02 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
AU2019211326A1 (en) 2018-01-23 2020-09-10 Nextcure, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
CA3089226A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
US20210069246A1 (en) 2018-01-31 2021-03-11 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
CN111655730A (zh) 2018-01-31 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 包含与lag3结合的抗原结合位点的双特异性抗体
WO2019152660A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
WO2019152979A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
WO2019157124A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
JP7391027B2 (ja) 2018-02-26 2023-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
CN117903140A (zh) 2018-02-27 2024-04-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
EP3759110A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Novartis AG Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
WO2019169229A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Nextcure, Inc. Klrg1 binding compositions and methods of use thereof
AU2019228600A1 (en) 2018-03-02 2020-09-24 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
AU2019228128A1 (en) 2018-03-02 2020-09-03 Cdr-Life Ag Trispecific antigen binding proteins
JP2021517127A (ja) 2018-03-06 2021-07-15 アンスティテュ キュリィ 癌併用療法における使用のためのｓｅｔｄｂ１ヒストンメチルトランスフェラーゼの阻害剤
CN112218658A (zh) 2018-03-12 2021-01-12 国家健康科学研究所 热量限制模拟物用于增强癌症治疗的化学免疫疗法的用途
CA3091468A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Ose Immunotherapeutics Use of anti-human sirpa v1 antibodies and method for producing anti-sirpa v1 antibodies
MX2021015518A (es) 2018-03-14 2022-07-21 Surface Oncology Inc Anticuerpos que se unen a cd39 y sus usos.
CN111867589A (zh) 2018-03-14 2020-10-30 默克专利股份有限公司 在对象中治疗肿瘤的化合物及其用途
US20210238280A1 (en) 2018-03-14 2021-08-05 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
US20210017284A1 (en) * 2018-03-19 2021-01-21 Abeome Corporation High affinity neutralizing monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) and uses thereof
US11458171B2 (en) * 2018-03-21 2022-10-04 China Medical University Engineering stem cells for cancer therapy
KR20200135421A (ko) 2018-03-21 2020-12-02 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
CN112512571A (zh) 2018-03-22 2021-03-16 表面肿瘤学公司 抗il-27抗体及其用途
WO2019182888A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Human pd-l2 antibodies and methods of use therefor
BR112020018539A2 (pt) 2018-03-23 2020-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Anticorpos contra mica e/ou micb e usos dos mesmos
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
CN110305210B (zh) 2018-03-27 2023-02-28 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
CN111971305A (zh) * 2018-03-27 2020-11-20 美国控股实验室公司 用于鉴定可能受益于治疗剂治疗的受试者的夹心酶联免疫吸附测定
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
US20210122824A1 (en) * 2018-03-29 2021-04-29 Adagene Inc. Anti-pd-l1 antibodies and use thereof
EA202092319A1 (ru) 2018-03-29 2021-03-04 Айовэнс Байотерапьютикс, Инк. Способы получения опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и применения их в иммунотерапии
WO2019191676A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
MA52189A (fr) 2018-04-03 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Benzothiophènes et composés associés utilisés en tant qu'agonistes de sting
JP2021520201A (ja) 2018-04-04 2021-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｃｄ２７抗体およびその使用
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CN113121698B (zh) * 2018-04-09 2022-11-01 原启生物科技(上海)有限责任公司 抗pd-l1抗体及其用途
AU2019252795A1 (en) 2018-04-12 2020-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
CN112074297B (zh) * 2018-04-15 2023-11-14 深圳市亦诺微医药科技有限公司 结合pd-1的抗体及其用途
JP2021522211A (ja) 2018-04-16 2021-08-30 アリーズ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｐ４阻害剤およびその使用
AU2019254237A1 (en) 2018-04-16 2020-12-03 Onquality Pharmaceuticals China Ltd. Method for preventing or treating side effects of cancer therapy
IL268443B1 (en) 2018-04-17 2024-03-01 Molecular Templates Inc HER2-targeted molecules containing Shiga toxin subunit A scaffolds, without vaccination
MX2020010879A (es) 2018-04-17 2020-11-09 Tempest Therapeutics Inc Carboxamidas biciclicas y metodos de uso de las mismas.
CN112292185A (zh) 2018-04-17 2021-01-29 塞德斯医疗公司 抗cd27和抗pd-l1抗体及双特异性构建体
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
KR20210003170A (ko) 2018-04-18 2021-01-11 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합 단백질 및 이의 용도
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US10907161B2 (en) 2018-04-19 2021-02-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
US11542505B1 (en) 2018-04-20 2023-01-03 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted RIG-I agonists: compositions and methods thereof
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
SG11202010463TA (en) 2018-04-25 2020-11-27 Innate Tumor Immunity Inc Nlrp3 modulators
AU2019261451A1 (en) 2018-04-26 2020-12-03 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
SG11202010319RA (en) 2018-04-27 2020-11-27 Iovance Biotherapeutics Inc Closed process for expansion and gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019213340A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
AU2019262195A1 (en) 2018-05-04 2020-12-24 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
CA3099079A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Merck Patent Gmbh Combined inhibition of pd-1/pd-l1, tgf.beta. and dna-pk for the treatment of cancer
CN112352052A (zh) 2018-05-04 2021-02-09 托利斯有限公司 激活上皮细胞和髓样细胞的tlr3配体
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
DK3793565T3 (en) 2018-05-14 2022-03-07 Gilead Sciences Inc Mcl-1-inhibitorer
MA52627A (fr) 2018-05-15 2021-03-24 Innate Pharma Traitement du cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20210010998A (ko) * 2018-05-17 2021-01-29 난징 리즈 바이오랩스 씨오., 엘티디. 항체 결합 피디 1 및 그의 용도
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
BR112020023846A2 (pt) 2018-05-23 2021-04-13 Adc Therapeutics Sa Adjuvante molecular
US10969381B2 (en) 2018-05-23 2021-04-06 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma and the use of companion biomarkers for 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
CA3101050A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
SG11202011739SA (en) 2018-05-29 2020-12-30 Bristol Myers Squibb Co Modified self-immolating moieties for use in prodrugs and conjugates and methods of using and making
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210253614A1 (en) 2018-05-31 2021-08-19 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
WO2019230919A1 (ja) 2018-05-31 2019-12-05 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3810116B1 (en) 2018-05-31 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3802611A2 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis AG Binding molecules against bcma and uses thereof
US20210214410A1 (en) 2018-06-01 2021-07-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2019227490A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
KR20210016426A (ko) 2018-06-01 2021-02-15 노파르티스 아게 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약
WO2019234576A1 (en) 2018-06-03 2019-12-12 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CN110563842B (zh) 2018-06-06 2022-07-29 浙江博锐生物制药有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的抗体及其应用
WO2019241426A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
CA3103629A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
BR112020024412A8 (pt) 2018-06-18 2023-03-21 Innate Pharma Anticorpos, composição farmacêutica, kit, ácido nucleico, célula hospedeira, métodos de tratamento ou prevenção de câncer, de redução da atividade, de aumento da atividade e de aumento da ativação
EP3810189A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
US20200095322A1 (en) 2018-06-20 2020-03-26 Incyte Corporation Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
TWI819011B (zh) 2018-06-23 2023-10-21 美商建南德克公司 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法
PL3814348T3 (pl) 2018-06-27 2023-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione związki naftyrydynonu przydatne jako aktywatory komórek t
RS64285B1 (sr) 2018-06-27 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Jedinjenja naftiridinona korisna kao aktivatori t ćelija
AU2019297451A1 (en) 2018-07-03 2021-01-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
JP7490631B2 (ja) 2018-07-05 2024-05-27 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
US20210253528A1 (en) 2018-07-09 2021-08-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
KR20210030405A (ko) 2018-07-09 2021-03-17 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. Ilt4에 결합하는 항체
CN112513077A (zh) * 2018-07-09 2021-03-16 上海岸迈生物科技有限公司 高效表达的egfr和pd-l1双特异性结合蛋白
PE20210405A1 (es) 2018-07-10 2021-03-02 Novartis Ag Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (ikzf2)
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
PE20210687A1 (es) 2018-07-11 2021-04-08 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos de union a vista a ph acido
CN118147029A (zh) 2018-07-11 2024-06-07 阿克蒂姆治疗有限公司 工程化的免疫刺激性细菌菌株及其用途
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
IL270214B1 (en) 2018-07-13 2024-03-01 Alector Llc Anti-sortilin antibodies and methods of using them
JP2021530502A (ja) 2018-07-18 2021-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト、代謝拮抗剤、及びプラチナ製剤で肺がんを治療する方法
EP3823673A4 (en) 2018-07-20 2022-05-11 Surface Oncology, Inc. ANTI-CD112R COMPOSITIONS AND METHODS
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3827020A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
TW202012405A (zh) 2018-07-24 2020-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 萘啶化合物及其用途
CN112601584A (zh) 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
US11034771B2 (en) 2018-07-25 2021-06-15 I-Mab Biopharma Us Limited Anti-CD73 anti-PD-L1 bispecific antibodies
EP3826660A1 (en) 2018-07-26 2021-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020033791A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
CN113307872B (zh) * 2018-08-11 2022-12-06 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
JP7433291B2 (ja) 2018-08-16 2024-02-19 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン誘導体のＮＬＲＰ３モジュレーター
EP3837014B1 (en) 2018-08-16 2022-10-19 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
EP3837245A1 (en) 2018-08-16 2021-06-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
AU2019328632A1 (en) 2018-08-27 2021-03-25 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Combination therapies comprising CD137/HER2 bispecific agents and PD-1 axis inhibitors and uses thereof
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20210340279A1 (en) 2018-08-31 2021-11-04 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
CN112823167A (zh) 2018-09-07 2021-05-18 辉瑞大药厂 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
CN113164618A (zh) 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物
CA3112545A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Substituted benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CN112996789A (zh) 2018-09-12 2021-06-18 诺华股份有限公司 抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物
WO2020056192A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of toll-like receptor agonists
WO2020056194A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CN109053891B (zh) * 2018-09-17 2021-12-21 苏州泓迅生物科技股份有限公司 一种抗pd-l1抗体及其制备方法和应用
EP3852752A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 F. Hoffmann-La Roche AG Spirocyclic 2,3-dihydro-7-azaindole compounds and uses thereof
MA53651A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Alpine Immune Sciences Inc Méthodes et utilisations de protéines de fusion de variant cd80 et constructions associées
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CN113396160A (zh) 2018-09-19 2021-09-14 国家医疗保健研究所 治疗对免疫检查点疗法具有抗性的癌症的方法和药物组合物
US20220322655A1 (en) 2018-09-20 2022-10-13 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of TILs from Cryopreserved Tumor Samples
ES2955032T3 (es) 2018-09-21 2023-11-28 Hoffmann La Roche Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo
MX2021003554A (es) 2018-09-25 2021-05-27 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a dll3 y metodos de uso.
US20220048997A1 (en) 2018-09-26 2022-02-17 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
CA3113826A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Marengo Therapeutics, Inc. Csf1r/ccr2 multispecific antibodies
US20220047633A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
KR20210068478A (ko) 2018-09-28 2021-06-09 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 콜라겐-국재화된 면역조정성 분자 및 그의 방법
EP3856782A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856345A1 (en) 2018-09-29 2021-08-04 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
JP7433304B2 (ja) 2018-09-30 2024-02-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト シンノリン化合物および癌などのｈｐｋ１依存性障害の治療
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
TW202023558A (zh) 2018-10-03 2020-07-01 美商建南德克公司 8-胺基異喹啉化合物及其用途
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
KR20210072059A (ko) 2018-10-09 2021-06-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-MerTK 항체
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
EP3864047A2 (en) 2018-10-12 2021-08-18 Xencor, Inc. Pd-1 targeted il-15/il-15ralpha fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
EP3867409A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Novartis AG Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
WO2020081493A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
US20210340240A1 (en) 2018-10-18 2021-11-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
EA202191086A1 (ru) 2018-10-19 2021-09-20 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Комбинированная терапия меланомы
CA3117746A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing
WO2020086724A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
PE20211279A1 (es) 2018-10-23 2021-07-19 Dragonfly Therapeutics Inc Proteinas heterodimericas fusionadas con fc
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
CN113613680A (zh) 2018-10-29 2021-11-05 威斯康星校友研究基金会 用于增强癌症免疫疗法的与免疫检查点抑制剂复合的树枝状聚合物
US20230021500A1 (en) 2018-10-29 2023-01-26 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
EP3873937A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d)
EP3873464A4 (en) 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
US20210393690A1 (en) 2018-11-01 2021-12-23 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
JP2022512915A (ja) 2018-11-05 2022-02-07 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 改良された腫瘍反応性ｔ細胞の選択
WO2020094744A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Genmab A/S Antibody formulation
EP3877366A4 (en) 2018-11-06 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED TRICYCLIC COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
CA3119161A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Compass Therapeutics Llc Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof
US20220010017A1 (en) 2018-11-14 2022-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CN113038939A (zh) 2018-11-14 2021-06-25 瑞泽恩制药公司 损害内施用pd-1抑制剂用于治疗皮肤癌
CA3119341A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
CA3119838A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Anti-nkg2a antibodies and uses thereof
CA3119742A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Arqule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
WO2020104496A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
KR20210093964A (ko) 2018-11-20 2021-07-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
CN113453678A (zh) 2018-11-26 2021-09-28 德彪药业国际股份公司 Hiv感染的联合治疗
KR20210095868A (ko) 2018-11-27 2021-08-03 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 면역 체크포인트 저해약 및 폴피리녹스 요법과의 병용에 의한 암 치료
US20230008022A1 (en) 2018-11-28 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
ES2971964T3 (es) 2018-11-28 2024-06-10 Institut National De La Sante Et De La Rech Medicale Inserm Métodos y kit para someter a ensayo el potencial lítico de células efectoras inmunitarias
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
PT3886914T (pt) 2018-11-30 2023-05-05 Bristol Myers Squibb Co Anticorpo compreendendo uma extensão c-terminal de cadeia leve contendo glutamina, conjugados do mesmo, e métodos e utilizações
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
MX2021006329A (es) 2018-11-30 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de amino triazolo quinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmaceuticas y su uso.
IL283487B1 (en) 2018-11-30 2024-03-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds useful in curing HIV
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
JP2022511502A (ja) 2018-12-05 2022-01-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの免疫療法のための診断方法及び診断用組成物
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
US10952996B2 (en) 2018-12-11 2021-03-23 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc ALK5 inhibitors
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
EP3894443A2 (en) 2018-12-12 2021-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
EP3897624A1 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sulconazole as a furin inhibitor
WO2020127411A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
US11618776B2 (en) 2018-12-20 2023-04-04 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15RA and NKG2D antigen binding domains
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JP2022514087A (ja) 2018-12-21 2022-02-09 ノバルティス アーゲー ＩＬ－１β結合抗体の使用
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
PE20211296A1 (es) 2018-12-21 2021-07-20 Novartis Ag Anticuerpos anti-pmel17 y conjugados de los mismos
US20200369762A1 (en) 2018-12-21 2020-11-26 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
WO2020127965A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
JP2022516077A (ja) 2018-12-27 2022-02-24 アムジェン インコーポレイテッド 凍結乾燥ウイルス製剤
AU2019413690A1 (en) * 2018-12-27 2021-08-12 Gigagen, Inc. Anti-PD-L1 binding proteins and methods of use thereof
US20220073626A1 (en) 2019-01-03 2022-03-10 Institut National De La Santé Et De La Recheche Médicale (Inserm) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
US11779580B2 (en) 2019-01-09 2023-10-10 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4- (((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrtle and methods of using the
EP3908281A1 (en) 2019-01-09 2021-11-17 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
CN113597425A (zh) 2019-01-09 2021-11-02 细胞基因公司 包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈及其盐的固体形式，以及包含它们的组合物和它们的使用方法
WO2020150114A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Heterocyclic nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
WO2020150152A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
EP3911416B1 (en) 2019-01-14 2024-06-12 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
EP3911642A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
KR20210116529A (ko) 2019-01-14 2021-09-27 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
US20220098264A1 (en) 2019-01-15 2022-03-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
CN113645960A (zh) 2019-01-17 2021-11-12 佐治亚技术研究公司 含有氧化的胆固醇的药物递送系统
EP3914289A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Massachusetts Institute of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
CN113365660A (zh) 2019-01-29 2021-09-07 朱诺治疗学股份有限公司 对受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)具特异性的抗体及嵌合抗原受体
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CN113366316A (zh) 2019-01-30 2021-09-07 国家医疗保健研究所 用于鉴定患有癌症的受试者是否将获得对免疫检查点抑制剂的应答的方法和组合物
MX2021009189A (es) 2019-02-01 2021-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Belantamab mafodotin en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del cáncer.
EP3921031A1 (en) 2019-02-04 2021-12-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
JP2022519649A (ja) 2019-02-08 2022-03-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断および治療方法
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168244A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incelldx, Inc. Assaying bladder-associated samples, identifying and treating bladder-associated neoplasia, and kits for use therein
EP3924054A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Novartis AG 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CA3123519A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020169062A1 (zh) * 2019-02-21 2020-08-27 祐和医药科技(北京)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
US20220259313A1 (en) 2019-02-28 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of a pd-1 inhibitor for for treating skin cancer
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
KR20210135532A (ko) 2019-03-05 2021-11-15 암젠 인크 암 치료를 위한 종양 용해 바이러스의 용도
EP3935085A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN113631578A (zh) 2019-03-14 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用her2xcd3双特异性抗体联合抗her2 mab治疗癌症
BR112021018506A2 (pt) 2019-03-19 2021-11-30 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Terapia de combinação para tratamento do câncer
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CN113747895A (zh) 2019-03-22 2021-12-03 大日本住友制药肿瘤公司 包含pkm2调节剂的组合物和用其治疗的方法
US20220195046A1 (en) 2019-03-28 2022-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP3946625A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
EP3948289A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same
CN109929037B (zh) * 2019-04-01 2023-03-17 华博生物医药技术（上海）有限公司 针对程序性死亡配体的结合物及其应用
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
EP3952850A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
BR112021020225A2 (pt) 2019-04-12 2021-12-07 Vascular Biogenics Ltd Métodos de terapia antitumoral
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
KR20220002959A (ko) 2019-04-23 2022-01-07 이나뜨 파르마 에스.에이. Cd73 차단 항체
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3963109A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223639A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3965816A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 MedImmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
IL287801A (en) 2019-05-07 2022-07-01 Immunicom Inc Augmentation of responses to checkpoint inhibitors using in vitro apheresis
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
WO2020236253A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Boronic ester prodrugs and uses thereof
CA3141531A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
JP2022534982A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在化シグネチャーおよびその使用
WO2020243570A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
US11845801B2 (en) 2019-06-12 2023-12-19 AskGene Pharma, Inc. IL-15 prodrugs and methods of use thereof
WO2020248156A1 (zh) * 2019-06-12 2020-12-17 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 Pd-l1靶向结合剂及其用途
WO2020255009A2 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody
CN114630675A (zh) 2019-06-18 2022-06-14 爱尔兰詹森科学公司 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合
BR112021026414A2 (pt) 2019-06-25 2022-04-12 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd Formulação compreendendo o anticorpo biespecífico anti-cd47/pd-l1, método para preparo e uso do mesmo
JP2022539178A (ja) 2019-06-26 2022-09-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｉｌ１ｒａｐ結合タンパク質
WO2020263399A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Massachusetts Institute Of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
MX2021015433A (es) 2019-07-02 2022-06-08 Hutchinson Fred Cancer Res Vectores ad35 recombinantes y mejoras de la terapia génica relacionadas.
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20220356255A1 (en) * 2019-07-15 2022-11-10 Capella Bioscience Ltd Anti-pd-l1 antibodies
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
CN114514032A (zh) 2019-08-02 2022-05-17 兰提欧派普有限公司 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂
AU2020327251A1 (en) 2019-08-05 2022-03-03 National Cancer Center Japan Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
JP2022544549A (ja) 2019-08-12 2022-10-19 ピュリノミア バイオテック， インコーポレイテッド Ｃｄ３９発現細胞のａｄｃｃ標的化を介してｔ細胞媒介性免疫応答を促進及び増強するための方法及び組成物
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
KR20220058555A (ko) 2019-08-15 2022-05-09 실버백 테라퓨틱스, 인크. 벤즈아제핀 접합체의 제형 및 이의 용도
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
CN114341180B (zh) * 2019-08-23 2023-09-22 上海药明生物技术有限公司 抗pd-l1的人源化抗体
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021037007A1 (zh) * 2019-08-29 2021-03-04 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
CR20220076A (es) 2019-08-30 2022-06-24 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN114945366A (zh) 2019-09-13 2022-08-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
WO2021055329A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Surface Oncology, Inc. Anti-cd39 antibody compositions and methods
CA3151022A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted n-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
CN114901652A (zh) 2019-09-17 2022-08-12 比亚尔R&D投资股份公司 用于治疗医学病症的经取代的饱和和不饱和n-杂环甲酰胺及相关化合物
BR112022004791A2 (pt) 2019-09-17 2022-06-21 Bial R&D Invest S A Carboxamidas de imidazol substituídas e seu uso no tratamento de distúrbios médicos
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022003192A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Novartis Ag Proteinas de fusion nkg2d y sus usos.
MX2022003195A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Molecular Templates Inc Moleculas de union a pd-l1 que comprenden andamios de la subunidad a de la toxina shiga.
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US11918649B2 (en) 2019-09-18 2024-03-05 Molecular Templates, Inc. PD-L1-binding molecules comprising Shiga toxin a subunit scaffolds
RS65480B1 (sr) 2019-09-18 2024-05-31 Lamkap Bio Alpha AG Bispecifična antitela protiv ceacam5 i cd3
US20230192860A1 (en) 2019-09-19 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies Binding to Vista at Acidic pH
EP4031573A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Transgene Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides and il-2 with an anti-pd-l1 antibody
BR112022004316A2 (pt) 2019-09-22 2022-06-21 Bristol Myers Squibb Co Caracterização espacial quantitativa para terapia de antagonista lag-3
JP2022549337A (ja) 2019-09-25 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん療法のための複合バイオマーカー
CN115087671A (zh) 2019-09-25 2022-09-20 表面肿瘤学公司 抗il-27抗体及其用途
WO2021061898A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2021062184A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Orionis Biosciences, Inc. Pd-l1 targeted chimeric proteins and uses thereof
TW202128755A (zh) 2019-09-27 2021-08-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 抗原結合蛋白
CR20220127A (es) 2019-09-27 2022-05-27 Genentech Inc Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
US20220356221A1 (en) 2019-09-28 2022-11-10 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
JP2022550783A (ja) 2019-09-30 2022-12-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 併用処置
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
EP4037714A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
AU2020358979A1 (en) 2019-10-03 2022-04-21 Xencor, Inc. Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
KR20220099970A (ko) 2019-10-11 2022-07-14 인사이트 코포레이션 Cdk2 억제제로서의 이환식 아민
WO2021076546A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Cd71 binding fibronectin type iii domains
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076574A2 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
CA3157889A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
CA3157665A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Novartis Ag Tim-3 inhibitors and uses thereof
BR112022007376A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3
MX2022004825A (es) 2019-10-23 2022-10-10 Regeneron Pharma Agonistas sintéticos del receptor similar a rig i.
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
JP2022553389A (ja) 2019-10-25 2022-12-22 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の遺伝子編集及び免疫療法におけるその使用
WO2021083060A1 (zh) 2019-10-28 2021-05-06 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
MX2022005056A (es) 2019-10-29 2022-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd Combinacion de un antagonista de pd-1, un inhibidor tirosina cinasa de vegfr/fgfr/ret y un inhibidor de cbp/beta-catenina para el tratamiento del cancer.
WO2021090146A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
US11987612B2 (en) 2019-11-04 2024-05-21 Alector Llc Siglec-9 ECD fusion molecules
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
WO2021092071A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Oncxerna Therapeutics, Inc. Classification of tumor microenvironments
BR112022008191A2 (pt) 2019-11-08 2022-07-12 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para melanoma
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN114728950A (zh) 2019-11-19 2022-07-08 百时美施贵宝公司 可作为helios蛋白质抑制剂的化合物
EP4061809A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
TW202134285A (zh) 2019-11-26 2021-09-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
AU2020393854A1 (en) 2019-11-26 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Salts/cocrystals of (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
IL293326A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Ikena Oncology Inc Polymorphic Carbazole History and Uses
WO2021108025A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
EP4073236A1 (en) 2019-12-11 2022-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (tils) and methods of using the same
EP4076434A1 (en) 2019-12-17 2022-10-26 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
US11779578B2 (en) 2019-12-17 2023-10-10 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
IL294085A (en) 2019-12-19 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
US20230346901A1 (en) 2019-12-19 2023-11-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
US20230057071A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
CN115175907A (zh) 2019-12-23 2022-10-11 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
US20230086933A1 (en) 2019-12-23 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
BR112022012179A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-06 Bristol Myers Squibb Co Compostos de quinazolina substituída úteis como ativadores de célula t
WO2021133920A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112022012220A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-13 Bristol Myers Squibb Co Compostos de piperazina quinolinonil substituída úteis como ativadores de célula t
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
TW202135824A (zh) 2020-01-03 2021-10-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ及ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑之組合療法
EP4084821A4 (en) 2020-01-03 2024-04-24 Marengo Therapeutics Inc CD33-BINDING MULTIFUNCTIONAL MOLECULES AND THEIR USES
KR20230020379A (ko) 2020-01-06 2023-02-10 하이파이바이오 (에이치케이) 리미티드 항-tnfr2 항체 및 이의 용도
CA3163988A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Germain MARGALL DUCOS Anti-galectin-9 antibody and uses thereof
KR20220127848A (ko) 2020-01-10 2022-09-20 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
JP2023510918A (ja) 2020-01-15 2023-03-15 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
WO2021144426A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN114980902A (zh) 2020-01-17 2022-08-30 诺华股份有限公司 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
BR112022014562A2 (pt) 2020-01-28 2022-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Tratamentos de combinação, usos e métodos dos mesmos
KR20220132598A (ko) 2020-01-28 2022-09-30 제넨테크, 인크. 암 치료를 위한 IL15/IL15R 알파 이종이량체 Fc-융합 단백질
EP4097126A1 (en) 2020-01-30 2022-12-07 Gnubiotics Sciences SA Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
AU2021213969A1 (en) 2020-01-30 2022-09-01 ONA Therapeutics S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
JP2023512654A (ja) 2020-01-31 2023-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いてネオエピトープ特異的ｔ細胞を誘導する方法
WO2021156360A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
WO2021158635A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Al Therapeutics, Inc. Anti-viral compositions and methods of use
KR20220143048A (ko) 2020-02-18 2022-10-24 알렉터 엘엘씨 Pilra 항체 및 이의 사용 방법
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
JP2023516195A (ja) 2020-02-26 2023-04-18 バイオグラフ ５５，インク． Ｃ１９ ｃ３８二特異性抗体
EP4110955A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
CN116568341A (zh) 2020-02-28 2023-08-08 百时美施贵宝公司 基于纤连蛋白的放射性标记的支架和抗体及其治疗诊断用途
JP2023515888A (ja) 2020-03-03 2023-04-14 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
EP4114449A2 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
WO2021176424A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Ona Therapeutics, S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
WO2021178807A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
KR20230017165A (ko) 2020-03-06 2023-02-03 인사이트 코포레이션 Axl/mer 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 병행 요법
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
US20230114276A1 (en) 2020-03-06 2023-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
WO2021183318A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
US20230140384A1 (en) 2020-03-09 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
AU2021240068A1 (en) 2020-03-19 2022-09-08 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4126950A1 (en) 2020-03-23 2023-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
US11673879B2 (en) 2020-03-31 2023-06-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted pyrimidines and methods of use
JP2023520515A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんに対する治療方法及び診断方法
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
JPWO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14
WO2021207689A2 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen
AU2021256925A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Ares Trading S.A. Combination treatment for cancer based upon an ICOS antibody and a PD-L1 antibody TGF-beta-receptor fusion protein
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US20230149560A1 (en) 2020-04-20 2023-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
EP4139341A1 (en) 2020-04-21 2023-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
US20210335467A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
JP2023522972A (ja) 2020-04-22 2023-06-01 ドラゴンフライ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質のための製剤、投薬量レジメン、及び製造工程
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
EP4147052A1 (en) 2020-05-05 2023-03-15 F. Hoffmann-La Roche AG Predicting response to pd-1 axis inhibitors
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
BR112022022452B1 (pt) 2020-05-06 2023-11-21 Merck Sharp & Dohme Llc Compostos inibidores de il4i1, usos dos mesmos e composições farmacêuticas que os compreendem
EP4149424A1 (en) 2020-05-13 2023-03-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
TW202210098A (zh) 2020-05-26 2022-03-16 美商再生元醫藥公司 通過投予pd-1抑制劑治療子宮頸癌的方法
JP2023528017A (ja) 2020-05-26 2023-07-03 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２）ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
CA3180060A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Zongmin ZHAO Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
AR122493A1 (es) 2020-06-02 2022-09-14 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
JP2023530275A (ja) 2020-06-10 2023-07-14 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ａｌｋ５阻害剤として有用なナフチリジン誘導体
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
MX2022015881A (es) 2020-06-18 2023-01-24 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-tigit y antagonistas de union al eje de pd-1.
TW202214857A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 法商昂席歐公司 新型結合核酸分子及其用途
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
CN111925434B (zh) * 2020-06-22 2023-06-27 南昌大学 一种单克隆抗体的筛选方法
CA3182346A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
CA3182867A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Aarif Ahsan Methods for treating cancer with combination therapies
CA3187576A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Amgen Inc. Il-10 muteins and fusion proteins thereof
US20230355804A1 (en) 2020-06-29 2023-11-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
EP4172628A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
US20230235408A1 (en) 2020-06-30 2023-07-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
WO2022003554A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Pfizer Inc. Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022010854A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)m ethyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230266332A1 (en) 2020-07-28 2023-08-24 Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
EP4188374A1 (en) 2020-07-30 2023-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. Methods of treating mutant lymphomas
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CA3190415A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Synthekine, Inc. Il2rb/il2rg synthetic cytokines
WO2022031869A2 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Synthekine, Inc. Gp130 binding molecules and methods of use
AU2021320233A1 (en) 2020-08-05 2023-03-23 Synthekine, Inc. IL10Ra binding molecules and methods of use
US20230303695A1 (en) 2020-08-10 2023-09-28 Tengfei XIAO Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MX2023001588A (es) 2020-08-17 2023-05-03 Bicycletx Ltd Conjugados biciclo específicos para nectina-4 y usos de estos.
KR20230074487A (ko) 2020-08-26 2023-05-30 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법
EP4204592A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a pd-1 inhibitor
KR20230058442A (ko) 2020-08-28 2023-05-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 간세포성 암종에 대한 lag-3 길항제 요법
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
CN116438199A (zh) 2020-08-31 2023-07-14 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和免疫疗法
KR20230087451A (ko) 2020-09-02 2023-06-16 주식회사 파멥신 암 환자를 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr-2에 대한 길항제의 조합 요법
IL300975A (en) 2020-09-03 2023-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor
CN114316045A (zh) * 2020-09-29 2022-04-12 锋宏生物医药科技(昆山)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
CN116685325A (zh) 2020-10-20 2023-09-01 豪夫迈·罗氏有限公司 Pd-1轴结合拮抗剂和lrrk2抑制剂的组合疗法
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
US20240101666A1 (en) 2020-10-23 2024-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
US20240148740A1 (en) 2020-10-28 2024-05-09 Ikena Oncology, Inc. Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
US20240025993A1 (en) 2020-11-06 2024-01-25 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
CA3200974A1 (en) 2020-11-08 2022-05-12 Seagen Inc. Combination therapy
JP2023554587A (ja) 2020-11-12 2023-12-28 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２ スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している抗体およびワクチン目的でのそれらの使用
US20220152029A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101484A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
KR20230110274A (ko) 2020-11-17 2023-07-21 씨젠 인크. 투카티닙 및 항-pd-1/항-pd-l1 항체의 조합으로 암을 치료하는 방법
AU2021392630A1 (en) 2020-12-02 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
MX2023006604A (es) 2020-12-04 2023-06-19 Tidal Therapeutics Inc Lipidos cationicos ionizables y nanoparticulas lipidicas, y metodos de sintesis y uso de los mismos.
CA3204091A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
WO2022121846A1 (zh) * 2020-12-08 2022-06-16 博际生物医药科技(杭州)有限公司 Pd-l1抗体及其应用
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021400725A1 (en) 2020-12-16 2023-08-03 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
IL301701A (en) 2020-12-18 2023-05-01 Lamkap Bio Beta Ag Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
MX2023007734A (es) 2020-12-28 2023-08-21 Bristol Myers Squibb Co Composiciones de anticuerpos y metodos de uso de las mismas.
CN117500503A (zh) 2020-12-29 2024-02-02 因赛特公司 包含a2a/a2b抑制剂、pd-1/pd-l1抑制剂和抗cd73抗体的组合疗法
BR112023013263A2 (pt) 2021-01-04 2023-12-12 Mersana Therapeutics Inc Conjugados anticorpo-fármaco alvejados a b7h4 e métodos de uso dos mesmos
KR20230146528A (ko) 2021-01-11 2023-10-19 바이사이클티엑스 리미티드 암을 치료하기 위한 방법
WO2022150788A2 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
EP4277707A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 Askgene Pharma, Inc. Interferon prodrugs and methods of making and using the same
EP4282413A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Composition and method for treating tumors
US20240141060A1 (en) 2021-01-29 2024-05-02 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
WO2022165403A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
AU2022215844A1 (en) 2021-02-02 2023-09-14 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022167457A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
CN116848106A (zh) 2021-02-03 2023-10-03 基因泰克公司 作为cbl-b抑制剂的酰胺
AR124800A1 (es) 2021-02-03 2023-05-03 Genentech Inc Lactamas como inhibidores cbl-b
CN117222413A (zh) 2021-02-10 2023-12-12 同润生物医药(上海)有限公司 治疗肿瘤的方法和组合
CA3210910A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-pd-l1 antibody and use thereof
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
US11773103B2 (en) 2021-02-15 2023-10-03 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
EP4301733A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
US20240092942A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2024510176A (ja) 2021-03-08 2024-03-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
JP2024511067A (ja) 2021-03-19 2024-03-12 トレインド セラピューティクス ディスカバリー，インコーポレーテッド 訓練された免疫を調節するための化合物およびその使用方法
EP4313123A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
JP2024511166A (ja) 2021-03-25 2024-03-12 オンクセルナ セラピューティクス，インコーポレイテッド 癌の標的療法
BR112023019138A2 (pt) 2021-03-26 2023-10-24 Innate Pharma Proteína multiespecífica, composição farmacêutica, célula recombinante, método de preparação de uma composição de célula nk, composição de células nk, uso de uma proteína ou composição, métodos e uso
CN117858719A (zh) 2021-03-29 2024-04-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用检查点抑制剂疗法和car t细胞疗法的组合进行给药和治疗的方法
EP4313109A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
US20240166747A1 (en) 2021-03-31 2024-05-23 Glazosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
EP4320125A1 (en) 2021-04-05 2024-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds for the treatment of cancer
CA3214244A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Yan Chen Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
BR112023020832A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-19 Marengo Therapeutics Inc Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos
WO2022217123A2 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
JP2024513246A (ja) 2021-04-09 2024-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害剤及びｐｄ－１軸阻害剤を用いた併用治療
WO2022214652A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
CA3213917A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Nicolas Poirier New scaffold for bifunctional molecules with improved properties
CA3216170A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Seagen Inc. Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
BR112023021111A2 (pt) 2021-04-13 2023-12-19 Nuvalent Inc Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
CN113150153B (zh) * 2021-04-15 2022-05-10 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pdl1单克隆抗体及其用途
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
JP2024517409A (ja) 2021-04-16 2024-04-22 ノバルティス アーゲー 抗体薬物結合体及びその作成方法
CN117597150A (zh) 2021-04-20 2024-02-23 思进公司 抗体依赖性细胞毒性的调节
WO2022223791A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
JP2024516970A (ja) 2021-05-07 2024-04-18 サーフィス オンコロジー， エルエルシー 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CA3219336A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
JP2024521712A (ja) 2021-05-21 2024-06-04 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド Ａｘｌ阻害化合物
CN117295741A (zh) 2021-05-21 2023-12-26 艾库斯生物科学有限公司 Axl化合物
WO2022242737A1 (zh) 2021-05-21 2022-11-24 天津立博美华基因科技有限责任公司 药物组合及其用途
CA3218786A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Lifei HOU C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
WO2022247972A2 (es) 2021-05-26 2022-12-01 Centro De Inmunologia Molecular Uso de composiciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con tumores de origen epitelial
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
WO2022254337A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Novartis Ag Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
CN113234152B (zh) * 2021-06-03 2023-05-02 天津科技大学 程序性死亡受体-配体1(pd-l1)特异性结合多肽及应用
EP4346903A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
US11572412B2 (en) 2021-06-04 2023-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-SIRP-alpha antibodies
CA3218590A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
JP2024521405A (ja) 2021-06-09 2024-05-31 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｎｋｐ４６、サイトカイン受容体、腫瘍抗原およびｃｄ１６ａに結合する多特異性タンパク質
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4353265A1 (en) 2021-06-10 2024-04-17 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cancer through combination of cd47 inhibitor, immune checkpoint inhibitor, and standard therapy
US20230034659A1 (en) * 2021-06-17 2023-02-02 Sparx Bioscience Limited Anti-pdl1 antibodies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
AU2022303363A1 (en) 2021-06-29 2024-01-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
AU2022302170A1 (en) 2021-07-02 2023-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
CR20240059A (es) 2021-07-07 2024-03-21 Incyte Corp Compuestos tricíclicos como inhibidores de kras.
IL309831A (en) 2021-07-13 2024-02-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy
TW202321237A (zh) 2021-07-14 2023-06-01 美商纜圖藥品公司 Ｍａｐ４ｋ１抑制劑
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AR126453A1 (es) 2021-07-15 2023-10-11 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de map4k1
CA3225932A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer
KR20240046926A (ko) * 2021-07-23 2024-04-11 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 Sars-cov-2, 그 변이체 및 관련 코로나바이러스를 강력하고 광범위하게 중화하는 단일클론항체의 특성 분석 및 사용 방법
EP4377350A2 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
KR20240038008A (ko) 2021-07-28 2024-03-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법 및 조성물
WO2023010080A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Seagen Inc. Treatment for cancer
KR20240042476A (ko) 2021-07-30 2024-04-02 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
EP4380596A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
CA3229448A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc EIF4E inhibitors and their uses
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
IL310773A (en) 2021-09-02 2024-04-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des ?Ffentlichen Rechts Anti-CECAM6 antibodies with reduced side effects
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
CA3231180A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
TW202328198A (zh) 2021-10-21 2023-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種融合多肽及其用途
WO2023077034A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
IL309227A (en) 2021-10-29 2024-02-01 Bristol Myers Squibb Co LAG-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
CA3237437A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Robert Pierce Anti-vista antibodies and uses thereof
CA3238660A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Universal sarbecovirus vaccines
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023111203A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
WO2023130081A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist
WO2023137161A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023144423A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 LockBody Therapeutics Ltd Activatable bispecific anti-cd47 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof
WO2023150186A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
WO2023161453A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023166418A2 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023187130A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 LockBody Therapeutics Ltd Activatable bispecific anti-cd3 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2023194656A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Tilt Biotherapeutics Oy Monoclonal pd-l1 antibodies
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
WO2023201291A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023220703A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a shp2 inhibitor and a pd-l1 binding antagonist
WO2023222854A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2023240156A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015803A2 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Autonomous Therapeutics, Inc. Encrypted rna and methods of its use
WO2024015864A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024031091A2 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
WO2024036101A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024040264A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
WO2024050524A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024081736A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies
WO2024086739A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Synthekine, Inc. Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins
WO2024084013A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024086827A2 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
WO2024089418A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
WO2024102635A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Alector Llc Uses of siglec-9 ecd fusion molecules in cancer treatment
WO2024108100A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024112867A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses
WO2024118836A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes with shortened rep step
WO2024115966A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001527386A (ja) * 1996-12-02 2001-12-25 ジェンファーム インターナショナル 異種抗体を産生し得るトランスジェニック非ヒト動物
WO2004004771A1 (ja) * 2002-07-03 2004-01-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 免疫賦活組成物

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
AU612370B2 (en) 1987-05-21 1991-07-11 Micromet Ag Targeted multifunctional proteins
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
DE69133476T2 (de) 1990-08-29 2006-01-05 GenPharm International, Inc., Palo Alto Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
CA2118508A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Elizabeth S. Ward Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
JPH07291996A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Yuu Honshiyo ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
JP4436457B2 (ja) * 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
EP0773288A3 (en) 1995-08-29 1997-07-09 Kirin Brewery Chimera animal and its method of manufacture
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US7368531B2 (en) * 1997-03-07 2008-05-06 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
WO2001034768A2 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Human Genome Sciences, Inc. 15 human secreted proteins
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
EP1724282B1 (en) 1997-05-21 2013-05-15 Merck Patent GmbH Method for the production of non-immunogenic proteins
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
ES2308857T3 (es) 1998-12-03 2008-12-01 The Regents Of The University Of California Estimulacion de celulas t contra autoantigenos mediante el uso de agentes bloqueadores de ctla-4.
US7041474B2 (en) * 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
US20080213778A1 (en) * 1998-12-30 2008-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
DK2270149T3 (en) 1999-04-09 2016-05-09 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCEDURE TO CONTROL THE ACTIVITY OF IMMUNOLOGICAL FUNCTIONAL MOLECULE.
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
DE60037896D1 (de) 1999-07-29 2008-03-13 Medarex Inc Menschliche antikörper gegen her2/neu
EP2360254A1 (en) 1999-08-23 2011-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Assays for screening anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US6936704B1 (en) * 1999-08-23 2005-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1234031B2 (en) 1999-11-30 2021-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
US6803192B1 (en) * 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US20030031675A1 (en) * 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
DE60132699T2 (de) * 2000-06-06 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Co. Nukleinsäuren und polypeptide, die sich auf b7 beziehen und ihre verwendungen zur immunmodulierung
US20020164600A1 (en) 2000-06-28 2002-11-07 Gordon Freeman PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor
US20020025317A1 (en) 2000-07-20 2002-02-28 Schering Ag Bispecific monoclonal antibodies to IL-12 and IL-18
ATE418344T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Tsuneya Ohno Fusionszellen und zytokin-zusammensetzungen zur behandlung von krankheiten
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
DE60131456T2 (de) 2000-11-30 2008-07-10 Medarex, Inc., Milpitas Transchromosomale transgen-nagetiere zur herstellung von humanen antikörpern
US7396917B2 (en) * 2000-12-05 2008-07-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
WO2002092780A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Diversa Corporation Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
EP1539233B1 (en) * 2001-07-12 2011-04-27 FOOTE, Jefferson Super humanized antibodies
ATE524495T1 (de) 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
US20030157108A1 (en) 2001-10-25 2003-08-21 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
US20040110226A1 (en) 2002-03-01 2004-06-10 Xencor Antibody optimization
US8420353B2 (en) 2002-03-22 2013-04-16 Aprogen, Inc. Humanized antibody and process for preparing same
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
AU2003245615A1 (en) 2002-06-20 2004-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
US7465446B2 (en) 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
TWI309240B (en) * 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
CA2943949C (en) * 2004-10-06 2020-03-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
PT2161336E (pt) 2005-05-09 2013-10-03 Ono Pharmaceutical Co Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd-1) e métodos de tratamento do cancro utilizando anticorpos anti- pd-1 sozinhos ou em combinação com outros agentes imunoterapêuticos¿
WO2006124269A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
UY34887A (es) * 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20180155429A1 (en) * 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
US11078278B2 (en) * 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
CN108026173A (zh) * 2015-06-12 2018-05-11 百时美施贵宝公司 通过联合阻断pd-1和cxcr4信号传导途径治疗癌症

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001527386A (ja) * 1996-12-02 2001-12-25 ジェンファーム インターナショナル 異種抗体を産生し得るトランスジェニック非ヒト動物
WO2004004771A1 (ja) * 2002-07-03 2004-01-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 免疫賦活組成物

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology", 2004, VOL.24, PP.2057-2062, JPN6011069191, ISSN: 0002110873 *
"Biotechnology & Genetic Engineering Reviews", 2002, VOL.19, PP.73-82, JPN6011069194, ISSN: 0002110875 *
"Cancer Research", 2004, VOL.64, PP.1140-1145, JPN6011069192, ISSN: 0002110874 *
"European Journal of Immunology", 1994, VOL.24, PP.827-836, JPN6011069200, ISSN: 0002503108 *
"Infection and Immunity", 2002, VOL.70, NO.2, PP.612-619, JPN6011069195, ISSN: 0002110876 *
"Journal of Molecular Biology", 1992, VOL.227, PP.776-798, JPN6011069199, ISSN: 0002503107 *
"Proceedings of the National Academy of Sciences of USA", 2000, VOL.97, PP.722-727, JPN6011069197, ISSN: 0002110877 *

Cited By (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016006123A (ja) * 2005-07-01 2016-01-14 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・リミテッド・ プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2012517406A (ja) * 2009-02-09 2012-08-02 ユニヴェルシテ・ドゥ・ラ・メディテラネ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
JP2013511959A (ja) * 2009-11-24 2013-04-11 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
JP2018093873A (ja) * 2009-11-24 2018-06-21 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
JP2017070294A (ja) * 2009-11-24 2017-04-13 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
JP2016117705A (ja) * 2009-11-24 2016-06-30 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
JP2019107005A (ja) * 2009-11-24 2019-07-04 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
US9724413B2 (en) 2011-08-01 2017-08-08 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
US10646567B2 (en) 2011-08-01 2020-05-12 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
JP2014525918A (ja) * 2011-08-01 2014-10-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
JP2015500207A (ja) * 2011-11-28 2015-01-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
JP2017158553A (ja) * 2011-11-28 2017-09-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
JP2020105204A (ja) * 2012-05-15 2020-07-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2015518826A (ja) * 2012-05-15 2015-07-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2022071038A (ja) * 2012-05-15 2022-05-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
JP2018095649A (ja) * 2012-05-15 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
US11878058B2 (en) 2012-05-31 2024-01-23 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-L1
US9895441B2 (en) 2012-05-31 2018-02-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-L1 axis binding antagonists and VEGF antagonists
JP2020073571A (ja) * 2012-05-31 2020-05-14 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JP2015519372A (ja) * 2012-05-31 2015-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１系結合アンタゴニスト及びｖｅｇｆアンタゴニストを用いた癌の治療方法
JP2017197586A (ja) * 2012-05-31 2017-11-02 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JP2015519375A (ja) * 2012-05-31 2015-07-09 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JP2021061862A (ja) * 2012-05-31 2021-04-22 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JP2022058932A (ja) * 2012-05-31 2022-04-12 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｄ－ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JP2015535691A (ja) * 2012-10-04 2015-12-17 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，イ ヒトモノクローナル抗ｐｄ−ｌ１抗体および使用方法
JP2019060883A (ja) * 2013-03-15 2019-04-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１及びｐｄ−ｌ１に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法
US11299544B2 (en) 2013-03-15 2022-04-12 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating PD-1 and PD-L1 related conditions
JP2016520800A (ja) * 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１及びｐｄ−ｌ１に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法
US11186637B2 (en) 2013-09-13 2021-11-30 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US11673951B2 (en) 2013-09-13 2023-06-13 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
JP2017522905A (ja) * 2014-07-03 2017-08-17 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
US11512132B2 (en) 2014-07-03 2022-11-29 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
JP2019172677A (ja) * 2014-07-03 2019-10-10 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
US10689445B2 (en) 2014-07-11 2020-06-23 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and diagnostic uses thereof
US11530269B2 (en) 2014-07-11 2022-12-20 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and diagnostic uses thereof
US10946093B2 (en) 2014-07-15 2021-03-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
US10851165B2 (en) 2014-10-14 2020-12-01 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and methods of treating cancer
JP2017536099A (ja) * 2014-10-14 2017-12-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
JP2018508475A (ja) * 2015-01-09 2018-03-29 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 抗ｐｄ−ｌ１抗体
JP2018509182A (ja) * 2015-03-13 2018-04-05 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｐｄｌ１抗体、活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
JP7165217B2 (ja) 2015-03-13 2022-11-02 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｐｄｌ１抗体、活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
JP2021072807A (ja) * 2015-03-13 2021-05-13 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｐｄｌ１抗体、活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
JP2018536401A (ja) * 2015-11-17 2018-12-13 スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体、その抗原結合フラグメントおよびその医療用途
US10889648B2 (en) 2016-01-04 2021-01-12 Jiangsu Hyamab Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
JP2019503687A (ja) * 2016-01-04 2019-02-14 ジアンスー ヒャマブ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用
JP7089474B2 (ja) 2016-01-22 2022-06-22 マブクエスト エスエー 免疫学的試薬
JP2019513118A (ja) * 2016-01-22 2019-05-23 マブクエスト エスエーＭａｂＱｕｅｓｔ ＳＡ 免疫学的試薬
US10465014B2 (en) 2016-03-04 2019-11-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PDL-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
JP2018526974A (ja) * 2016-03-04 2018-09-20 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐｄｌ−１抗体、その医薬組成物及びその使用
US11136413B2 (en) 2016-03-04 2021-10-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PDL-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
JP2022068161A (ja) * 2016-03-23 2022-05-09 スーチョウ トランセンタ セラピューティクス カンパニー，リミテッド 新規抗ｐｄ－ｌ１抗体
JP7345578B2 (ja) 2016-03-23 2023-09-15 スーチョウ トランセンタ セラピューティクス カンパニー，リミテッド 新規抗ｐｄ－ｌ１抗体
US11753473B2 (en) 2016-03-23 2023-09-12 Suzhou Transcenta Therapeutics Co., Ltd. Anti-PD-L1 antibodies
JP2019516394A (ja) * 2016-03-23 2019-06-20 マブスペース バイオサイエンシズ （スーチョウ） カンパニー，リミテッド 新規抗ｐｄ−ｌ１抗体
JP7080213B2 (ja) 2016-03-23 2022-06-03 スーチョウ トランセンタ セラピューティクス カンパニー，リミテッド 新規抗ｐｄ－ｌ１抗体
JP2019514853A (ja) * 2016-05-20 2019-06-06 ルェヤン（スーツォ）バイオロジー サイエンス アンド テクノロジー シーオー．，エルティーディー 抗人ｐｄ−ｌ１人源化単クローン抗体及び応用
JP2020180135A (ja) * 2016-06-13 2020-11-05 アイ−エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用
JP2019531256A (ja) * 2016-06-13 2019-10-31 アイ−エムエービー 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用
US11534431B2 (en) 2016-07-05 2022-12-27 Beigene Switzerland Gmbh Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
JP2019526279A (ja) * 2016-08-05 2019-09-19 ワイ−バイオロジクス・インコーポレイテッド プログラム化された細胞死蛋白質リガンド−１（ｐｄ−ｌ１）に対する抗体及びその用途
US10919966B2 (en) 2016-08-05 2021-02-16 Y-Biologics Inc. Antibody to programmed death-ligand 1 (PD-L1) and use thereof
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
JP2019535254A (ja) * 2016-10-30 2019-12-12 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． 抗ｐｄ−１抗体
JP7011657B2 (ja) 2016-10-30 2022-02-10 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体および変異型
JP7128529B2 (ja) 2016-12-23 2022-08-31 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド プログラム死リガンド－１（ｐｄ－ｌ１）に結合する抗体を使用する免疫
JP2020514277A (ja) * 2016-12-23 2020-05-21 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッドＲＥＭＤ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ プログラム死リガンド−１（ｐｄ−ｌ１）に結合する抗体を使用する免疫
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
JP7361610B2 (ja) 2017-02-21 2023-10-16 上海君▲実▼生物医▲薬▼科技股▲分▼有限公司 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその使用
JP2020508079A (ja) * 2017-02-21 2020-03-19 上海君▲実▼生物医▲薬▼科技股▲分▼有限公司 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
JP2020516323A (ja) * 2017-04-17 2020-06-11 ジョイント・ストック・カンパニー “バイオキャド” 抗ｐｄ−ｌ１モノクローナル抗体
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
JP2021509258A (ja) * 2017-12-29 2021-03-25 エーピー バイオサイエンスィズ インコーポレイテッド 癌治療のために免疫チェックポイントを調節する単一特異性および二重特異性タンパク質
US11643470B2 (en) 2017-12-29 2023-05-09 Ap Biosciences, Inc. PD-L1 and OX40 binding proteins for cancer Regulation
JP2022109934A (ja) * 2017-12-29 2022-07-28 エーピー バイオサイエンスィズ インコーポレイテッド 癌治療のために免疫チェックポイントを調節する単一特異性および二重特異性タンパク質
JP7362614B2 (ja) 2017-12-29 2023-10-17 エーピー バイオサイエンスィズ インコーポレイテッド 癌治療のために免疫チェックポイントを調節する単一特異性および二重特異性タンパク質
JP2021510078A (ja) * 2018-01-10 2021-04-15 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｐｄ−ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、及びその製薬学的使用
JP2021525806A (ja) * 2018-06-01 2021-09-27 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 疾患または状態を処置するための組成物およびそれらの使用
JP2021534750A (ja) * 2018-08-20 2021-12-16 １グローブ バイオメディカル カンパニー， リミテッド 新規ながん免疫療法抗体組成物
JP7488534B2 (ja) 2018-08-20 2024-05-22 １グローブ バイオメディカル カンパニー， リミテッド 新規ながん免疫療法抗体組成物
JP7297090B2 (ja) 2019-06-10 2023-06-23 山東博安生物技術股▲ふん▼有限公司 ＰＤＬ１及びＴＧＦβに対する二機能性融合タンパク質並びにその使用
JP2022528007A (ja) * 2019-06-10 2022-06-07 山東博安生物技術股▲ふん▼有限公司 ＰＤＬ１及びＴＧＦβに対する二機能性融合タンパク質並びにその使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2546333T3 (es) 2015-09-22
US8383796B2 (en) 2013-02-26
WO2007005874A2 (en) 2007-01-11
EA019344B1 (ru) 2014-03-31
CN105330741A (zh) 2016-02-17
US20150337038A1 (en) 2015-11-26
CA2612241A1 (en) 2007-01-11
US20130122014A1 (en) 2013-05-16
NO20080590L (no) 2008-03-31
PL1907424T3 (pl) 2015-12-31
JP2018027952A (ja) 2018-02-22
CA3018525C (en) 2023-08-01
US20160362495A1 (en) 2016-12-15
ME02260B (me) 2016-02-29
US20200062848A1 (en) 2020-02-27
KR20140002041A (ko) 2014-01-07
JP2020072712A (ja) 2020-05-14
IL188124A0 (en) 2008-03-20
US20170158767A1 (en) 2017-06-08
AU2006265108B2 (en) 2012-05-17
KR101607288B1 (ko) 2016-04-05
NZ564592A (en) 2011-11-25
EA200800229A1 (ru) 2008-06-30
KR101888321B1 (ko) 2018-08-13
US7943743B2 (en) 2011-05-17
JP2013150606A (ja) 2013-08-08
EP2982379A1 (en) 2016-02-10
BRPI0613361A2 (pt) 2011-01-04
CA3201163A1 (en) 2007-01-11
CN104356236A (zh) 2015-02-18
CA3018525A1 (en) 2007-01-11
JP2023072038A (ja) 2023-05-23
JP2021182929A (ja) 2021-12-02
IL188124A (en) 2016-09-29
KR20080045674A (ko) 2008-05-23
JP2016006123A (ja) 2016-01-14
IL241092A0 (en) 2015-11-30
HRP20080053A2 (en) 2009-08-31
SI1907424T1 (sl) 2015-12-31
KR101704734B1 (ko) 2017-02-09
HUE026039T2 (en) 2016-05-30
CN104356236B (zh) 2020-07-03
US20160075782A1 (en) 2016-03-17
UA99701C2 (ru) 2012-09-25
CN105330741B (zh) 2023-01-31
EP1907424B1 (en) 2015-07-29
ZA200710919B (en) 2008-10-29
CA2612241C (en) 2018-11-06
KR101411165B1 (ko) 2014-06-25
US9580505B2 (en) 2017-02-28
DK1907424T3 (en) 2015-11-09
US20230061544A1 (en) 2023-03-02
WO2007005874A3 (en) 2007-07-19
US9102725B2 (en) 2015-08-11
JP5252635B2 (ja) 2013-07-31
RS54271B1 (en) 2016-02-29
AU2006265108A1 (en) 2007-01-11
JP5848719B2 (ja) 2016-01-27
EP1907424A2 (en) 2008-04-09
MX2007015942A (es) 2008-03-07
SG163554A1 (en) 2010-08-30
US20090055944A1 (en) 2009-02-26
CN101248089A (zh) 2008-08-20
US9273135B2 (en) 2016-03-01
AU2006265108C1 (en) 2013-01-17
KR20170018085A (ko) 2017-02-15
PT1907424E (pt) 2015-10-09
HK1117850A1 (zh) 2009-01-23
KR20150082674A (ko) 2015-07-15
HRP20151102T1 (en) 2015-11-20
US9580507B2 (en) 2017-02-28
JP6684253B2 (ja) 2020-04-22
US20110209230A1 (en) 2011-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6684253B2 (ja) プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
US8247537B2 (en) Human monoclonal antibodies to BTLA and methods of use
JP4361545B2 (ja) ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090618

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090618

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120105

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120403

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120410

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120705

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121010

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130208

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20130218

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130318

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130318

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130410

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130412

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5252635

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160426

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250