JP2021522211A - Ep4阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
がん免疫療法は、悪性腫瘍の成長と闘うよう身体の免疫系に助けを求める。がん免疫療法剤の例は、例えば、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれる、Nature Reviews Drug Discovery 14 (2015) 603-622およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 (2018) 319-329に論じられている。
一態様では、本発明は、患者において、増殖性障害を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤、およびがん免疫療法剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は選択的EP4阻害剤である。いくつかの実施形態において、がん免疫療法剤はPD−1阻害剤である。いくつかの実施形態において、増殖性障害は本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、増殖性障害は、過去においてPD−1またはPD−L1チェックポイント阻害剤のいずれかで12週より長く処置していたNSCLC被験体である。いくつかの実施形態において、増殖性障害はMSS疾患を有するCRC患者である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤は化合物A、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤は化合物B、またはその薬学的に受容可能な塩である。
2.1.定義
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、元素周期表CAS版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は、式Iの化合物:
Y1、Y2、Y3およびY4は、N、CHまたはC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜6員単環式芳香族環であり、前記5〜6員単環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択される3つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Bは、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換C1〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、−O−C1〜5アルキレン、C1〜2アルキレン−O−C1〜2アルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wは、NH、N−C1〜4アルキル、O、S、N−OR5または共有結合であり、
R2は、H、C1〜4アルキル、OHまたはC1〜4アルコキシであり、
Zは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、NH2(HN=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−(O=)C−またはC1〜4アルキル−O−(O=)C−であり、
Q2は、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式もしくは二環式芳香族環、または5〜12員の三環式環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキル−(O=)C、R3(R4)C(=O)N−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキル−C(=O)NH−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されている。
a)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はCHであり、Y4はNであること、
b)Y1はCHであり、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
c)Y1、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
d)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はNであり、Y4はCHであること、
e)Y1はC(L)であり、Y2、Y3およびY4はCHであること、
f)Y1、Y3およびY4はCHであり、Y2はC(L)であること、
g)Y1、Y2およびY3はCHであり、Y4はC(L)であること、
h)Y1およびY2はC(L)であり、Y3およびY4はCHであること、
i)Y1およびY3はC(L)であり、Y2およびY4はCHであること、
j)Y1およびY4はCHであり、Y2およびY3はC(L)であること、
k)Y1およびY2はCHであり、Y3はC(L)であり、Y4はNであること、
l)Y1およびY3はCHであり、Y2はC(L)であり、Y4はNであること、
m)Y1、Y2、Y3およびY4はCHであること、
n)Y1およびY2はC(L)であり、Y3はCHであり、Y4はNであること、
o)Y1、Y2およびY4はCHであり、Y3はC(L)であること、
p)Y1およびY2はC(L)であり、Y3はNであり、Y4はCHであること、
q)Y1およびY3はC(L)であり、Y2およびY4はNであること、
r)Y1はC(L)であり、Y2およびY3はCHであり、Y4はNであること、または
s)Y2はC(L)であり、Y1およびY3はCHであり、Y4はNであること
から選択される。
a)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はCHであり、Y4はNであること、
b)Y1はCHであり、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
c)Y1、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
d)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はNであり、Y4はCHであること、
e)Y1はC(L)であり、Y2、Y3およびY4はCHであること、
f)Y1、Y3およびY4はCHであり、Y2はC(L)であること、
g)Y1、Y2およびY3はCHであり、Y4はC(L)であること、
h)Y1およびY2はC(L)であり、Y3およびY4はCHであること、
i)Y1およびY3はC(L)であり、Y2およびY4はCHであること、または
j)Y1およびY4はCHであり、Y2およびY3はC(L)であること
から選択される。
Y1、Y2、Y3およびY4のうちの1つがNであり、その他は、CHおよびC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜6員単環式芳香族環であり、前記5〜6員単環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択される3つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Bは、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換C1〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、−O−C1〜5アルキレン、C1〜2アルキレン−O−C1〜2アルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wは、NH、N−C1〜4アルキル、O、S、N−OR5または共有結合であり、
R2は、H、C1〜4アルキル、OHまたはC1〜4アルコキシであり、
Zは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、NH2(HN=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−(O)C−またはC1〜4アルキル−O−(O=)C−であり、
Q2は、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式もしくは二環式芳香族環、または5〜12員の三環式環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキル−(O=)C、R3(R4)C(=O)N−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキル−C(=O)NH−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されている。
R1が、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルが、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aが、O、N、およびSから選択される2個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜6員単環式芳香族環であり、前記5〜6員単環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシおよびハロ置換C1〜4アルコキシから選択される2つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Bが、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C3〜7シクロアルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜4アルキル、OまたはN−OHであり、
R2が、HまたはC1〜4アルキルであり、
Zが、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lが、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基が必要に応じて一緒に結合して、1または2個の(隣接しない)炭素原子が必要に応じて酸素原子で置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mが0または2であり、
R3およびR4が、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
Q2が、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式もしくは二環式芳香族環、または8〜12員三環式環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキル−(O=)C−、R3(R4)C(=O)N−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキルまたはC1〜4アルキル−C(=O)NH−により必要に応じて置換されている。
R1が、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜8アルキル)アミノであり、前記C1〜8アルキルが、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(O)−、Q1−O−、Q1−S−、Q1−C1〜4アルキル−O−、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびC1〜4アルキルC(=O)−により必要に応じて置換されており、
Aが、ハロ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシにより必要に応じて置換されている5〜6員単環式芳香族環であり、
Bが、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C3〜7シクロアルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜4アルキル、OまたはN−OHであり、
R2が、HまたはC1〜4アルキルであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環がハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、R3C(=O)N(R4)−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lが、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(=O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基が、必要に応じて一緒に結合して、1または2個の(隣接しない)炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mが0または2であり、
R3およびR4が、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
Q2が、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含有する、5もしくは6員単環式芳香族環、または8〜12員三環式環であり、前記5または6員単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている。
R1が、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルまたはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜8アルキルが、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S−、Q1−C1〜4アルキル−O−、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5または6員単環式芳香族環であり、
Aが、ハロまたはC1〜4アルキルにより必要に応じて置換されている5〜6員単環式芳香族環系であり、
Bが、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、またはC3〜7シクロアルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜4アルキル、OまたはN−OHであり、
R2がHまたはC1〜4アルキルであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、R3C(=O)N(R4)−、C1〜4アルキル−O(O=)C、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lが、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)NR4−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基が、必要に応じて一緒に結合して、1または2個の(隣接しない)炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mが0または2であり、
R3およびR4が、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
Q2が、1個の硫黄原子を必要に応じて含有する、5もしくは6員単環式芳香族環または8〜12員三環式環であり、前記5または6員の単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている。
R1が、C1〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜5アルキルが、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(H)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式芳香族環系であり、
Aが5〜6員単環式芳香族環系であり、
Bが、C1〜3アルキルにより必要に応じて置換されているC1〜3アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜2アルキルまたはOであり、
R2がHであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、R3C(=O)N(R4)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lがハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−であるか、または2つの隣接するL基が、一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成し、
R3およびR4が、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
Q2が5または6員単環式芳香族環系である。
R1が、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、5または6員単環式芳香族環により必要に応じて置換されているC1〜5アルキルであり、前記5または6員単環式芳香族環が、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−を含有し、
Aがフェニルであり、
Bが、メチルにより必要に応じて置換されているC1〜2アルキレンであり、
Wが、NH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜10員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜10員単環式芳香族環が、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、CH3C(=O)NH−、tBuC(=O)NH−またはフェニルにより必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または1−アセチルアミノ−1−メチルエチルであり、
Aがフェニルであり、
Bがエチレンまたはプロピレンであり、
WがNH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される1〜3つの置換基により必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。
a)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はCHであり、Y4はNであること、
b)Y1はCHであり、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
c)Y1、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
d)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はNであり、Y4はCHであること、
k)Y1およびY2はCHであり、Y3はC(L)であり、Y4はNであること、
l)Y1およびY3はCHであり、Y2はC(L)であり、Y4はNであること、
n)Y1およびY2はC(L)であり、Y3はCHであり、Y4はNであること、
p)Y1およびY2はC(L)であり、Y3はNであり、Y4はCHであること、
r)Y1はC(L)であり、Y2およびY3はCHであり、Y4はNであること、ならびに
s)Y2はC(L)であり、Y1およびY3はCHであり、Y4はNであること
からなる群より選択され、
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または1−アセチルアミノ−1−メチルエチルであり、
Aがフェニルであり、
Bがエチレンまたはプロピレンであり、
WがNH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される1〜3つの置換基により必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。
a)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はCHであり、Y4はNであること、
b)Y1はCHであり、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
c)Y1、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、ならびに
d)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はNであり、Y4はCHであること、
からなる群より選択され、
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または1−アセチルアミノ−1−メチルエチルであり、
Aがフェニルであり、
Bがエチレンまたはプロピレンであり、
WがNH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される1〜3つの置換基により必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。
Y1、Y2、Y3およびY4は、N、CHまたはC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、3個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または3個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択され、
Bは、C1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C2〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
Wは、NHまたはOであり、
Pは、H、保護基またはQ3−OC(=O)−であり、
Q3は、ハロにより必要に応じて置換された6〜10員単環式もしくは二環式芳香族環、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、またはC1〜4アルキル−O(O=)C−であり、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、またはR3N(R4)S(O)m−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される。
Y1、Y2、Y3およびY4は、N、CHまたはC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、3個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または3個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択され、
Bは、C1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C2〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、
Wは、NHまたはOであり、
Pは、H、保護基、またはZ−S(O)2−N(R2)−C(=O)−であり、
Zは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、NH2(HN=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、またはR3N(R4)S(O)m−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R2、R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は、式(I’)の化合物:
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
R5’は、
−CO2H、−CO2W’、
R6’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
W’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基であるが、
ただし、R1’およびR2’は水素原子を同時に表さないものとする。
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
R5’は、
−CO2H、−CO2W’、
R6’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
W’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基であるが、
ただし、R1’およびR2’は水素原子を同時に表さないものとする。
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ra’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、または7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
ただし、R1’およびR2’は水素原子を同時に表さないものとする。
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ra’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基または7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
L1’は、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルカンスルホニルオキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基により必要に応じて置換されているアリールスルホニルオキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルカンスルホニルオキシ基またはボロン酸(B(OH)2)基を表し、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群より選択されるが
ただし、R1’およびR2’が水素原子を同時に表すことはない。
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、3〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
R5’は、
−CO2H、
R6’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基または1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基またはシアノ基からからなる群より選択される。
ある種の実施形態において、がん免疫療法剤は、本明細書に記載されているような増殖性障害の処置のために、EP4活性を阻害する薬剤と共に投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「がん免疫療法剤」は、被験体において免疫応答を向上させる、刺激する、および/または上方調節するのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤とのがん免疫療法剤の投与は、がんを処置する上で相乗効果を有する。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は化合物A、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は化合物B、またはその薬学的に受容可能な塩である。
3.1.例示的な免疫チェックポイント阻害剤
4.1.薬学的に受容可能な組成物
いくつかの実施形態によれば、本発明は、EP4活性を阻害する薬剤、がん免疫療法剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。ある種の実施形態において、本発明の組成物中のEP4活性を阻害する薬剤の量は、生物学的サンプルまたは患者において測定可能な程度にEP4活性またはその変異体を阻害するのに有効となるようなものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤は、化合物A、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤は化合物B、またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤は、単一剤形として単一組成物で投与される。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤は、複数投与量レジメンとして別個に投与される。複数投与量レジメンとして投与される場合、2種の薬剤は同時に、逐次的にまたは互いにある時間内に、例えば、互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23、または24時間内に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、2種の薬剤は、24時間より長く間をあけて複数投与量レジメンとして投与される。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は化合物A、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、EP4活性を阻害する薬剤は化合物B、またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者において増殖性障害を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤を、本明細書に記載されているようながん免疫療法剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、増殖性障害は本明細書に記載されているようなものから選択されるがんである。いくつかの実施形態において、患者は、免疫療法で処置された、または処置を受けているまたは処置すべきがん患者である。いくつかの実施形態において、がん患者は、本発明の処置を受ける時点で、妊娠しておらず、授乳もしていない。いくつかの実施形態において、がん患者は、本発明の処置を受ける時点で、受胎していない。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤は化合物A、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤は化合物B、またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、がん患者はNSCLC患者である。いくつかの実施形態において、NSCLC患者は免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、NSCLC患者はPD−1/L1免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、NSCLC患者は最低12週間PD−1/L1免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、NSCLC患者は最低12週間付与されたPD−1/L1免疫療法において進行していた(別名、PD−1/L1後NSCLC腺癌(post−PD−1/L1 NSCLC adenocarcinoma)患者)。
・好中球絶対数(ANC)≧1000/μL;および/または
・ヘモグロビン>9g/dl;および/または
・血小板数>75,000/μL;および/または
・血清クレアチニン≦1.5×正常上限(ULN)、もしくはクレアチニンレベル>1.5×施設ULN(Cockcroft−Gault式を使用)を有する被験体に対して糸球体濾過率(GFR)≧40mL/分;および/または
・血清全ビリルビン≦1.5×ULN、もしくは全ビリルビンレベル>1.5ULNを有する被験体に対して直接ビリルビン≦ULN;および/または
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦2.5×ULN(または肝臓転移が存在する場合≦5×)。
・脳血管系障害/脳卒中(登録前<6カ月);および/または
・心筋梗塞(登録前<6カ月);および/または
・不安定な狭心症;および/または
・うっ血性心不全(≧ニューヨーク心臓協会心機能分類(New York Heart Association Classification)クラスII);および/または
・薬物を必要とする重度の心不整脈
を含む、臨床的に有意な(すなわち、活動性)心血管疾患を有さない。
いくつかの実施形態において、CRC患者は組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性の直腸結腸がん(CRC)である。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト安定疾患(MSS)は過去のPCRまたは免疫組織化学の結果に基づく。
・好中球絶対数(ANC)≧1000/μL;および/または
・ヘモグロビン>9g/dl;および/または
・血小板数>75,000/μl;および/または
・血清クレアチニン≦1.5×正常上限(ULN)、もしくはクレアチニンレベル>1.5×施設ULN(Cockcroft−Gault式を使用)を有する被験体に対して糸球体濾過率(GFR)≧40mL/分;および/または
・血清全ビリルビン≦1.5×ULN、もしくは全ビリルビンレベル>1.5ULNを有する被験体に対して直接ビリルビン≦ULN;および/または
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦2.5×ULN(または肝臓転移が存在する場合、≦5×)。
・脳血管系障害/脳卒中(登録前<6カ月);および/または
・心筋梗塞(登録前<6カ月);および/または
・不安定な狭心症;および/または
・うっ血性心不全(≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスII);および/または
・薬物を必要とする重度の心不整脈
を含む、臨床的に有意な(すなわち、活動性)心血管疾患を有さない。
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病(例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病)、真性多血症、リンパ腫(例えば、ホジキン病または非ホジキン病)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍(肉腫および癌腫など)(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫)である。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するもので、本発明に対する制限と解釈されないものとする。
1.1 プロトコール1(米国特許第7,960,407号に記載の通り)
ステップ1:粗製の非晶質生成物
機械撹拌装置、温度計、および2個の滴下漏斗を備えた4口丸底フラスコを水槽に浸す(水槽温度18℃)。フラスコ内で、2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エタンアミンおよびトリエチルアミンのCH2Cl2中溶液に、内部温度を28℃未満に維持した滴下漏斗の1つから、p−トシルイソシアネートをゆっくりと滴加添加する。生成した溶液を室温で撹拌し、次いで、内部温度を22℃未満に維持しながらクエン酸水溶液を滴下添加する。生成した混合物を室温で激しく撹拌し、次いでNaOH水溶液を滴下添加する。添加完了後、溶液のpH値が5〜5.5であることを確認する。次いで、層を分離し、水層をCH2Cl2で再抽出し、有機層を一緒にする。有機層をクエン酸水溶液とNaOH水溶液の混合物で洗浄する。層を分離後、水層をCH2Cl2で再抽出し、有機層を一緒にする。生成した有機層にNa2SO4および木炭を加え、混合物を室温で穏やかに撹拌する。混合物を、セライトパッドを介して濾過した後、これを濃縮して、粗生成物を得る。
機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた丸底、4口フラスコを水槽に浸す。フラスコ内で、高温の(40℃)アセトンを粗製のN−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドに加える(ステップ1)。混合物を窒素雰囲気下、50℃で撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却する。アセトンを加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。紙フィルターを介して結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させて、表題化合物の結晶を得、これを以下の手順でさらに精製する。
清潔な、乾燥した3口丸底フラスコに2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エタンアミンおよびCH2Cl2を入れる。温度を21℃未満に保ちながら、CH2Cl2に溶解したイソシアン酸トシルを反応物に加え、撹拌する。HPLCにより反応が完了したとみなしたら、活性炭を加える。生成したスラリーを、0.5ミクロンフィルターを介して濾過してほこり(speck)のない3口丸底フラスコに取り、CH2Cl2でフィルターを洗浄する。反応物を撹拌可能な最小容量まで大気濃縮し、内部温度58℃〜62℃が達成されるまで、ほこりのないアセトンによる置換を継続する。反応物を少なくとも30℃に冷却し、N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド多形形態Aのシードを加える。反応物を20℃〜25℃の間で造粒させる。反応を0℃〜5℃へ冷却し、そして造粒した後、反応物をほこりのないフィルター上で濾過する。0℃〜5℃に冷却したほこりのないアセトンで2回固体を洗浄する。湿ったケーキをほこりのない3口丸底フラスコに戻し、ほこりのない酢酸エチルを加える。スラリーを少なくとも75℃に加熱し、しばらくの間保持する。反応物を少なくとも30℃に冷却し、固体をほこりのないフィルター上で濾過する。固体をほこりのない酢酸エチルで洗浄する。湿ったケーキを同じほこりのない3口丸底フラスコに戻し、ほこりのない酢酸エチルを加える。スラリーを少なくとも75℃に加熱し、しばらくの間保持する。反応物を少なくとも30℃に冷却し、固体をほこりのないフィルター上で濾過する。固体をほこりのない酢酸エチルで洗浄する。生成物を45℃〜50℃に乾燥させて、表題生成物、多形形態Aを生成する。
化合物Aの多形形態Aを、1:2ジクロロメタン/アセトン(v/v)中化合物Aの形態Jのスラリーにより、25℃で調製する。化合物Aの形態Jは、未確認の量の水を有するジクロロメタン(DCM)溶媒和物である。形態J結晶は、化合物Aを2:1ジクロロメタン/n−ヘプタン(2:1)中に沈殿させることにより調製する。
全体的設計:本実験は、最低12週間の間PD−1またはPD−L1チェックポイント阻害剤のいずれかで以前に処置していた、NSCLCと診断された成人患者において、ペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの安全性および効力を評価するための多施設、非盲検、単一アーム、フェーズ1b/2実験である。参加者登録および連続的な安全性評価はmTPIモデルにより指示される。用量の漸増および漸減に対する決定は、参加する実験研究者およびスポンサーで構成される安全性審査委員会(SRB)によりなされる。実験開始時にSRBにより低下されない限り、グラピプラン開始用量は、1日2回300mg(BID)である。用量の漸増および確認は、選択された用量のいずれかで処置した14名の参加者が許容されると判明した後、終了する。連続的な安全性評価フェーズに続いて、全治験サイズ25名までの追加の参加者が登録して効力を評価する。完全奏効(CR)を達成するものを含む参加者は、2年までまたは参加者が臨床的悪化、許容不可能な毒性、または同意撤回を伴う疾患進行を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受けることができ、これに続いて、これらの実験処置の最後の日から30日および90日後に処置終了追跡診察を行う。
・参加者らはサイクル1、第1日目にグラピプランおよびペムブロリズマブで処置する。
・PKサンプルを実施計画(SoE)に示されている通り採取する。
・腫瘍評価用スキャンは、すべての参加者に対して、最初の3サイクルは処置開始から8週間ごとに(+/−7日)、次いでその後は12週ごとに(+/−7日)および研究者の裁量で評価される。
・参加者は併用処置の間通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物(COX−2阻害剤)において共通の軽度GI AEを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。投薬後PKサンプルを採取する場合、朝の食物摂取をその日の薬物投与日誌に記録する。
・強制的腫瘍生検は、サイクル1、第1日目の前におよびサイクル1の終点とサイクル3の終点との間、理想的には同じ腫瘍由来の、反復生検に対して安全とみなされた、10名までの評価可能な参加者のサブセットで収集される。第3の腫瘍生検は、入手が安全であり、スポンサーに相談の上、腫瘍評価について部分奏効を有する生検サブグループ内の任意の参加者において、RECISTv1.1応答記録の1カ月以内に収集される。
1.組織学的に確認された非小細胞肺がん(NSCLC)腺癌を有する男性および女性の成人患者(インフォームドコンセント署名日に年齢≧18歳)。
2.化学放射線療法が同時進行している、治癒的意図の処置に適していない進行した(ステージIIIb)疾患および転移性(ステージIV)の患者。過去の処置レジメンの数に対する制限はない。
3.患者は、最低12週間の間PD−1またはPD−L1アンタゴニストの投与を受けた後、RECIST v1.1にしたがって臨床的におよび/またはX線検査で進行していなければならない。注釈:免疫療法は、化学療法と共にまたは化学療法なしで付与されていてもよく、任意の系統で使用されていてもよいが、ただし、許容される免疫療法の過去のレジメンは1つ以下とする。
4.現地の研究者/放射線学により評価されたRECIST v1.1に従う測定可能病変を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
5.生検サブグループ(10名の参加者)に対して、複数のコア生検のための気管支鏡、胸腔鏡または経皮的生検(1回の生検当たり最低3通りの経路)を介して安全に到達できる疾患であり、参加者は実験で新しく得た生検からの組織を提供する意志がある。
6.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス0〜1を有する。
7.以下の表Aで定義されているような十分な器官機能を有する。
8.閉経していない女性およびすべての男性については避妊を使用する意志がある。
9.治験に対して文書によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、それが可能である。
1最近2週間以内に、エリスロポエチン依存なし、および濃縮赤血球(pRBC)輸血なしで基準を満たさなければならない。
2クレアチニンクリアランス(単位:ml/分)はCockcroft-Gault式で予測するものとする。
注釈:この表は、処置を受けるための資格を定義する実験値要件を含む;実験値要件は特定の化学療法の投与に対する地方の規制およびガイドラインに適応させるべきである。
1.AEの管理のために使用されている、またはさもなければ医学的指導者の認可を得ている場合を除いて、処置開始前の3日以内または実験中のいずれかの時点における、NSAID(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ)の現行の使用。スポンサーと相談した場合を除いて、アスピリン製品は、予防的心血管用量に限定される。
2.公知の上皮成長因子受容体(EGFR)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、またはROS遺伝子変更を有する任意の患者。
3.公知のBRAF遺伝子変異を有する任意の患者。
4.喫煙歴を有さない任意の患者(生涯の煙草の本数≦100本)は、登録前にスポンサーに相談すべきである。
5.PD−1/L1抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴。
6.処置前の4週以内に研究用薬剤を含む過去の全身抗がん療法を受けている。注釈:参加者は、過去の療法によるすべてのAEから≦グレード1またはベースラインまで回復している。≦グレード2ニューロパシーを有する参加者は、スポンサーとの相談後、適格となり得る。
7.実験処置開始の2週間以内に過去の放射線療法を受けている。参加者は、すべての放射線関連の毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがないことが必要である。非中枢神経系(CNS)疾患に対する待機的放射線(≦2週間の放射線療法)に対して1週間のウォッシュアウトが許される。
注釈:寛解のみのために許容された病変の局所的放射線(処置後の非標的病変と考えられる)を除いて、他の同時進行の抗腫瘍性処置は実験に対して許されない。
注釈:参加者が手術を受けた場合、参加者は、実験処置を開始する前の介入に由来する毒性および/または合併症から完全に回復していなければならない。
8.実験処置の最初の用量前の30日以内に生ワクチンを受けている。
9.強力なCYP3A4またはP−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を服用している参加者は、投薬前の≧5半減期以内に他の薬物に移行することができる場合を除いて、実験から除外される。
10.研究用薬剤の研究に現在参加しているもしくは参加していた、または実験処置の最初の用量前の4週以内に研究用デバイスを使用していた。注釈:研究用実験の追跡フェーズに入った参加者は、過去の研究用薬剤の最終用量から4週間後である場合に限り参加可能である。
11.実験処置の最初の用量前の7日以内に、免疫不全の診断を受けている、または慢性全身ステロイド療法(10mgの一日プレドニゾン当量を超える投薬)または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
12.過去3年以内に、進行しているまたは積極的な処置を必要とする、公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有する。注釈:潜在的に治癒的療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌(例えば、乳癌、上皮子宮頸がん)を有する参加者は除外されないものとする。
13.公知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎を有する(臨床的に安定したおよび/または以前に処置した不活性なCNS転移は許容される)。
14.過去2年間の間に全身的処置を必要とする(すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う)活動性自己免疫疾患を有する。補充療法(例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法)は全身的処置の形態とは考えられていないので、許容される。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患(IBD)、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
15.ステロイドを必要とする(非感染性)肺炎の病歴を有する、または現行の肺炎を有する。
16.全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
17.最近の(最近12カ月)または現行のGI潰瘍もしくは大腸炎または非免疫性大腸炎。
18.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の公知の病歴を有する。
19.B型肝炎または公知の活動性C型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有する。
20.臨床的に有意な(すなわち、活動性)心血管疾患:脳血管系障害/脳卒中(登録前<6カ月)、心筋梗塞(登録前<6カ月)、不安定狭心症、うっ血性心不全(≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスII)、または無制御な心不整脈。
21.処置する研究者の見解により、実験の結果を混乱させ得る、参加者の全実験期間の参加を妨げ得る、または参加者の参加への関心があまりない任意の状態、療法、または検査所見の異常の履歴または現在の証拠を有する。
22.実験の必要条件との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有する。
23.処置前、妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性(WOCBP)。
24.予測される実験期間内に授乳している、または受胎する、または子供の父親になることが予想される。
・米国内のおよそ3〜6の実験センターからおよそ30名の患者がスクリーニングされて、25名の参加者をこの実験に登録する。登録は、実験処置の最初の用量の開始時と定義される。
・最初のサイクル(すなわち、用量制限毒性[DLT]期間)の間にAE以外の理由で処置から離脱した参加者は差し替えられる
・参加者はサイクル1第1日目から開始して、グラピプランとペムブロリズマブの組合せを受ける。
・グラピプランの用量は、BIDで経口投与される300mgである(1日用量は8〜12時間の間隔で、好ましくは食物と共に摂取する)。
・ペムブロリズマブ用量は200mg、IV、Q3Wである。
・用量およびスケジュール調節、コルチコステロイド投与、およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
・最初のサイクルにおいてDLTを有する参加者は、これらの毒性が改善するまでグラピプランとペムブロリズマブのこれらの両方の用量をそのままにとどめ、スポンサーと相談した場合を除いて、グラピプランのこれらの既存の用量を50mgBIDまたは100mgBIDだけ減少させる。
・最初のサイクル後、治療により発現した、許容できない最初の有害事象(TEAE)を経験した参加者は、これらの毒性が改善するまでグラピプランおよびペムブロリズマブのこれらの用量をそのままにとどめ、これらの既存のグラピプラン用量を50mgBID分だけ減らす。TEAEの性質によっては、グラピプラン投与を投与2週間/休み1週間のスケジュールに切り替えることも研究者により考慮されるものとする。
・グラピプラン用量を150mgBID未満に低減しなければならない任意の参加者は、グラピプラン処置を停止するが、臨床上の利益が実証される場合にはペムブロリズマブを受け続けることができる。
サンプルサイズの決定:併用の副作用プロファイルはペムブロリズマブ単独の場合と類似していると予想される。
1/25の被験体が奏効した場合、平均(95%CI)は0.04(0.0020、0.1761)である。
2/25の被験体が奏効した場合、平均(95%CI)は0.08(0.0144、0.2310)である。
3/25の被験体が奏効した場合、平均(95%CI)は0.12(0.0335、0.2817)である。
4/25の被験体が奏効した場合、平均(95%CI)は0.16(0.0566、0.3296)である。
5/25の被験体が奏効した場合、平均(95%CI)は0.20(0.0823、0.3754)である。
8/25の被験体が奏効した場合、平均(95%CI)は0.32(0.1703、0.5036)である。
全体的設計:本実験は、進行したまたは進行性のMSS CRCを有する成人患者において、ペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの多施設、非盲検、単一アーム、フェーズ1b、安全性、および効力実験である。これは、グラピプランをPD−1抗体(ペムブロリズマブ)と組み合わせた最初の実験であり、したがって、参加者登録および連続的な安全性評価はmTPIモデルにより指示されることになる。併用処置期間は35サイクル(2年まで)からなる。実験はまた、単剤としてのグラピプラン、ならびに以下の併用処置期間にペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの薬力学を評価する目的のための1週間の単剤導入期間を含む。コホート1に登録した参加者は、単剤導入期間中はグラピプランで処置し、コホート1およびコホート2に登録したすべての参加者は、併用処置期間中、グラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受ける。およそ30名の患者に対して本実験のスクリーニングが計画され、コホート1への登録に対して15名までの参加者およびコホート2への登録に対して10名までの参加者が許容される。コホート2への参加者の登録前にコホート1への参加者が登録する。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ25名までの参加者の追加参加者の登録が評価されて、効力の推定値を確立する。
・参加者は、単剤として薬理学的に活性な用量のグラピプランを用いて1週間処置する。グラピプランの開始用量300mgを1日2回(BID)経口投与する。
・参加者は単剤導入期間中は通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物(COX−2阻害剤)において一般的な軽度GI AEを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。
・第1日目のグラピプランの最初の用量前にコホート1において反復生検に対して安全とみなされた参加者に対して強制的な処置前腫瘍生検を収集し、単剤導入期間の第5日目と、併用処置期間のサイクル1第1日目のペムブロリズマブの投薬前との間に、理想的には同じ腫瘍から強制的な処置後腫瘍生検を得る。
・PKサンプルは実施計画(SoE)に示されている通り採取する。
・コホート1および2のすべての参加者は、サイクル1第1日目から開始して、用量の漸減が生じない限り、BIDで経口投与されるグラピプラン開始用量300mg、および3週ごとに(Q3W)IVで200mg投与される固定用量のペムブロリズマブで処置される。
・PKサンプルはSoEに示されている通り採取される。
・コホート2において反復生検に対して安全とみなされた参加者に対して、強制的な処置前腫瘍生検はサイクル1第1日目のいずれかの薬剤の最初の用量を受ける前のスクリーニングの間に収集され、強制的な第2の腫瘍生検は、サイクル1の終点と、サイクル3の終点との間に、理想的には同じ腫瘍から収集される。第3の腫瘍生検は、生検がすでに奏効から1カ月以内に得られている、またはさもなければ医学的指導者と相談した場合を除いて、固形腫瘍における応答評価基準バージョン1.1(RECISTv1.1)応答記録の1カ月以内に、腫瘍評価に対して部分奏効(PR)を有する任意の参加者に対して収集される。
・腫瘍評価のためのスキャンは、すべての参加者(コホート1および2)に対して処置開始から最初の3サイクルの間は、8週ごとに(+/−7日)、次いでその後は12週ごとに(+/−7日)、および研究者の裁量により評価される。
・参加者は併用処置の間通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物(COX−2阻害剤)において一般的な軽度GI AEを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。投薬後PKサンプルを採取する場合、朝の食物摂取をその日の薬物投与日誌に記録する。
1.組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性のCRC(MSSである)を有する男性および女性の成人患者(インフォームドコンセント署名日に年齢≧18歳)。マイクロサテライト安定性は、施設標準による、過去のポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)、Next−Gen配列決定、または免疫組織化学の結果に基づく。
2.患者は、進行したまたは転移性のCRCに対して少なくとも2回の過去の系統の療法を受け、このうち少なくとも1回がフルオロウラシルを含んだ。補助療法は、進行がその完了の6カ月以内に生じた場合のみ、1系統の療法とカウントされる。過去の処置レジメンの数に対する制限はない。
3.現地の研究者/放射線学により評価されたRECIST v1.1に従う測定可能病変を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
4.複数のコア生検に対して、安全に到達できる到達可能な腫瘍であり、患者は処置前および処置中に新しく得た生検からの組織を提供する意志がある。
5.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス0〜1を有する。
6.上記表Aで定義されているような十分な器官機能を有する。
7.経口錠剤を嚥下および吸収することができる。
8.閉経していない女性およびすべての男性については避妊を使用する意志がある。
9.治験に対して文書によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、それが可能である。
1.抗PD−1、抗PD−L1、または抗PD−L2薬剤を用いた、または別の刺激性もしくは共阻害性T−細胞受容体(例えば、CTLA−4、OX40、CD137)を対象とする薬剤を用いた過去の療法を受けた。
2.AEの管理のために使用した、またはさもなければスポンサーによる承認を受けた場合を除いて、処置開始前の3日以内または実験のいずれかの時点における、NSAID(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ)の現行の使用。スポンサーと相談した場合を除いて、アスピリン製品は、予防的心血管用量に限定されるべきである。
3.キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴。
4.処置前の4週以内、または5半減期以内のどちらか短い方に、研究用薬剤を含む、過去の全身抗がん療法を受けた。参加者は、過去の療法によるすべてのAEから、≦グレード1またはベースラインまで回復していなければならない。≦グレード2ニューロパシーを有する参加者はスポンサーと相談後、適格になり得る。参加者が大手術を受けた場合、この参加者は実験処置の開始前に、介入に由来する毒性および/または合併症から完全に回復していなければならない。
5.実験処置開始の2週間以内に過去の放射線療法を受けている。参加者は、すべての放射線関連の毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。非中枢神経系(CNS)疾患に対する待機的放射線(≦2週間の放射線療法)に対して、1週間のウォッシュアウトが許される。寛解のみのために許容された病変の局所的放射線(処置後の非標的病変と考えられる)を除いて、他の同時進行の抗腫瘍性処置は実験に対して許されない。
6.実験薬物の最初の用量前の30日以内に生ワクチンを受けている。
7.強力なCYP3A4またはP−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を服用している参加者は、投薬前の≧5半減期以内に他の薬物に移行することができる場合を除いて、実験から除外される。
8.研究用薬剤の研究に現在参加しているもしくは参加していた、または実験処置の最初の用量前の4週以内に研究用デバイスを使用していた。研究用実験の追跡フェーズに入った参加者は、過去の研究用薬剤の最終用量から4週間後である場合に限り参加可能である。
9.実験薬物の最初の用量前の7日以内に、免疫不全の診断を受けている、または慢性全身ステロイド療法(10mgの一日プレドニゾン当量を超える投薬)または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
10.過去3年以内に、進行しているまたは積極的な処置を必要とする、公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有する。潜在的に治癒的療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌(例えば、乳癌、上皮子宮頸がん)を有する参加者は除外されないものとする。
11.公知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎を有する。脳転移を以前に処置した参加者は参加できるが、ただし、この参加者は放射線学的に安定している、すなわち、反復画像化により少なくとも4週間の間進行の証拠がなく(反復画像化は、実験スクリーニング中に実施されるべきであることに注目されたい)、および/または臨床的に安定しており、実験処置の最初の用量前の少なくとも14日間の期間、ステロイド処置の必要がないものとする。
12.過去2年間の間に全身的処置を必要とする(すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う)活動性自己免疫疾患を有する。補充療法(例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法)は全身的処置の形態とは考えられていないので、許容される。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患(IBD)、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
13.ステロイドを必要とする(非感染性)肺炎の病歴を有する、または現行の肺炎を有する。
14.全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
15.最近の(最近12カ月以内)または現行のGI潰瘍もしくは非免疫大腸炎。
16.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の公知の病歴を有する。
17.B型肝炎または公知の活動性C型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有する。
18.臨床的に有意な(すなわち、活動性)心血管疾患:脳血管系障害/脳卒中(登録前<6カ月)、心筋梗塞(登録前<6カ月)、不安定狭心症、うっ血性心不全(≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスII)、または無制御な心不整脈。
19.処置する研究者の見解により、実験の結果を混乱させ得る、参加者の全実験期間の参加を妨げ得る、または参加者の参加への関心があまりない任意の状態、療法、または検査所見の異常の履歴または現在の証拠を有する。
20.実験の必要条件との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有する。
21.処置前、妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性(WOCBP)。
22.予測される実験期間内に授乳している、または受胎する、または子供の父親になることが予想される。
・用量およびスケジュール調節、コルチコステロイド投与、およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
・最初のサイクルにおいてDLTを有する参加者は、これらの毒性が改善するまでこれらの用量をそのままにとどめ、スポンサーと相談した場合を除いて、これらの既存の用量を50mgBIDまたは100mgBIDだけ減少させる。
・最初のサイクル後、治療により発現した、許容できない最初の有害事象(TEAE)を経験した参加者は、これらの毒性が改善するまでこれらの用量をそのままにとどめ、これらの既存の用量を50mgBID分だけ減らす。TEAEの性質によっては、グラピプラン投与を投与2週間/休み1週間のスケジュールに切り替えることも研究者により考慮されるものとする。
・グラピプラン用量を150mgBID未満に低減しなければならない任意の参加者は、グラピプラン処置を停止するが、臨床上の利益が実証される場合にはペムブロリズマブを受け続けることができる。
BALB/cマウスで成長させたCT−26マウス結腸腺癌モデルにおいて、単剤としてのおよびマウス抗PD−1抗体と組み合わせた化合物Bの抗腫瘍活性を評価した。マウスは、右の側腹部に、5×105個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ71mm3(腫瘍細胞接種から6日後)に到達した時点で投薬を開始した。それぞれ10匹のマウスを含む8つの別個のコホートにおける投薬レジメンは以下の通りである:
単剤として用いたおよびマウス抗CTLA4抗体と組み合わせた化合物Bの抗腫瘍活性を、BALB/cマウスで成長させた4T1マウス乳がんモデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に3×105個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ100mm3に到達した時点で(腫瘍細胞接種から7日後)投薬を開始した。
単剤として用いたおよびマウス抗PD1抗体と組み合わせた化合物Bの免疫細胞組成をBALB/cマウスで成長させたCT−26マウス結腸腺癌モデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に、5×105個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ85mm3に到達した時点で、投薬を開始した。10匹のマウスをそれぞれ含む4つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通り列挙される:
Claims (54)
- 患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、プロスタグランジンEP4受容体(EP4)活性を阻害する薬剤を、がん免疫療法剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤がEP4選択的である、請求項1に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤が、式Iの化合物:
Y1、Y2、Y3およびY4は、N、CHまたはC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜6員単環式芳香族環であり、前記5〜6員単環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択される3つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Bは、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換C1〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、−O−C1〜5アルキレン、C1〜2アルキレン−O−C1〜2アルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wは、NH、N−C1〜4アルキル、O、S、N−OR5または共有結合であり、
R2は、H、C1〜4アルキル、OHまたはC1〜4アルコキシであり、
Zは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、NH2(HN=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−(O=)C−またはC1〜4アルキル−O−(O=)C−であり、
Q2は、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式もしくは二環式芳香族環、または5〜12員の三環式環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキル−(O=)C、R3(R4)C(=O)N−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキル−C(=O)NH−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されている、
請求項1または2に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3、およびY4が、N、CHおよびC(L)から独立して選択され、
R1が、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルが、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Qlが、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aが、O、N、およびSから選択される2個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜6員単環式芳香族環であり、前記5〜6員単環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシおよびハロ置換C1〜4アルコキシから選択される2つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Bが、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C3〜7シクロアルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜4アルキル、OまたはN−OHであり、
R2が、HまたはC1〜4アルキルであり、
Zが、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lが、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基が必要に応じて一緒に結合して、1または2個の(隣接しない)炭素原子が必要に応じて酸素原子で置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mが0または2であり、
R3およびR4が、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
Q2が、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式もしくは二環式芳香族環、または8〜12員三環式環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキル−(O=)C−、R3(R4)C(=O)N−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキルまたはC1〜4アルキル−C(=O)NH−により必要に応じて置換されている、請求項3に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3、およびY4が、独立して、N、CHおよびC(L)から選択され、
R1が、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、Q1−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜8アルキル)アミノであり、前記C1〜8アルキルが、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(O)−、Q1−O−、Q1−S−、Q1−C1〜4アルキル−O−、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルまたはC1〜4アルキルC(=O)−により必要に応じて置換されており、
Aが、ハロ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシにより必要に応じて置換されている5〜6員単環式芳香族環であり、
Bが、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C3〜7シクロアルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜4アルキル、OまたはN−OHであり、
R2が、HまたはC1〜4アルキルであり、
Zが、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環がハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、R3C(=O)N(R4)−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lが、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基が、必要に応じて一緒に結合して、1または2個の(隣接しない)炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mが0または2であり、
R3およびR4が、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
Q2が、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含有する、5もしくは6員単環式芳香族環、または8〜12員三環式環であり、前記5または6員単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている、請求項3または4に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3およびY4が、N、CHおよびC(L)から独立して選択され、
R1が、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルまたはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜8アルキルが、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S−、Q1−C1〜4アルキル−O−、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5または6員単環式芳香族環であり、
Aが、ハロまたはC1〜4アルキルにより必要に応じて置換されている5〜6員単環式芳香族環系であり、
Bが、オキソ基またはC1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、またはC3〜7シクロアルキレンまたはC1〜6アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜4アルキル、OまたはN−OHであり、
R2がHまたはC1〜4アルキルであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、R3C(=O)N(R4)−、C1〜4アルキル−O(O=)C、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lが、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)NR4−、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−、Q2−O−、Q2−C1〜4アルキル−O−であるか、または2つの隣接するL基が、必要に応じて一緒に結合して、1または2個の(隣接しない)炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mが0または2であり、
R3およびR4が、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
Q2が、1個の硫黄原子を必要に応じて含有する、5もしくは6員単環式芳香族環または8〜12員三環式環であり、前記5または6員の単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3およびY4が、N、CHおよびC(L)から独立して選択され、
R1が、C1〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜5アルキルが、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ピノリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Q1−、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(H)−により必要に応じて置換されており、
Q1が、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式芳香族環系であり、
Aが5〜6員単環式芳香族環系であり、
Bが、C1〜3アルキルにより必要に応じて置換されているC1〜3アルキレンであり、
Wが、NH、N−C1〜2アルキルまたはOであり、
R2がHであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式芳香族環が、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、R3C(=O)N(R4)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、Lがハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、R3N(R4)S(O)m−、Q2−、Q2−C(=O)−であるか、または2つの隣接するL基が、一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成し、
R3およびR4が、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
Q2が5または6員単環式芳香族環系である、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3およびY4が、N、CHおよびC−Lから独立して選択され、
R1が、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、5または6員単環式芳香族環により必要に応じて置換されているC1〜5アルキルであり、前記5または6員単環式芳香族環が、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子、またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−を含有し、
Aがフェニルであり、
Bが、メチルにより必要に応じて置換されているC1〜2アルキレンであり、
Wが、NH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜10員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜10員単環式芳香族環が、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、CH3C(=O)NH−、tBuC(=O)NH−またはフェニルにより必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、請求項3から7のいずれか一項に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3およびY4が、N、CHおよびC−Lから独立して選択され、
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または1−アセチルアミノ−1−メチルエチルであり、
Aがフェニルであり、
Bがエチレンまたはプロピレンであり、
WがNH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される1〜3つの置換基により必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、請求項3から8のいずれか一項に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3およびY4が、
a)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はCHであり、Y4はNであること、
b)Y1はCHであり、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
c)Y1、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
d)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はNであり、Y4はCHであること、
e)Y1はC(L)であり、Y2、Y3およびY4はCHであること、
f)Y1、Y3およびY4はCHであり、Y2はC(L)であること、
g)Y1、Y2およびY3はCHであり、Y4はC(L)であること、
h)Y1およびY2はC(L)であり、Y3およびY4はCHであること、
i)Y1およびY3はC(L)であり、Y2およびY4はCHであること、
j)Y1およびY4はCHであり、Y2およびY3はC(L)であること、
k)Y1およびY2はCHであり、Y3はC(L)であり、Y4はNであること、
l)Y1およびY3はCHであり、Y2はC(L)であり、Y4はNであること、
m)Y1、Y2、Y3およびY4はCHであること、
n)Y1およびY2はC(L)であり、Y3はCHであり、Y4はNであること、
o)Y1、Y2およびY4はCHであり、Y3はC(L)であること、
p)Y1およびY2はC(L)であり、Y3はNであり、Y4はCHであること、
q)Y1およびY3はC(L)であり、Y2およびY4はNであること、
r)Y1はC(L)であり、Y2およびY3はCHであり、Y4はNであること、ならびに
s)Y2はC(L)であり、Y1およびY3はCHであり、Y4はNであること
からなる群より選択され、
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または1−アセチルアミノ−1−メチルエチルであり、
Aがフェニルであり、
Bがエチレンまたはプロピレンであり、
WがNH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される1〜3つの置換基により必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、請求項3から9のいずれか一項に記載の方法。 - Y1、Y2、Y3およびY4が、
a)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はCHであり、Y4はNであること、
b)Y1はCHであり、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
c)Y1、Y2およびY3はC(L)であり、Y4はNであること、
d)Y1およびY3はC(L)であり、Y2はNであり、Y4はCHであること、
e)Y1はC(L)であり、Y2、Y3およびY4はCHであること、
f)Y1、Y3およびY4はCHであり、Y2はC(L)であること、
g)Y1、Y2およびY3はCHであり、Y4はC(L)であること、
h)Y1およびY2はC(L)であり、Y3およびY4はCHであること、
i)Y1およびY3はC(L)であり、Y2およびY4はCHであること、
j)Y1およびY4はCHであり、Y2およびY3はC(L)であること
からなる群より選択され、
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または1−アセチルアミノ−1−メチルエチルであり、
Aがフェニルであり、
Bがエチレンまたはプロピレンであり、
WがNH、N−CH3またはOであり、
R2がHであり、
Zが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される1〜3つの置換基により必要に応じて置換されており、
Lが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、−C(=O)NH2、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルであるか、または2つの隣接するL基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。 - EP4活性を阻害する前記薬剤が、表1から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項3から11のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤が、I−4、I−5、I−8、I−14、I−18、I−22〜I−24、I−27、I−30〜I−34、I−40、I−42、およびI−52〜I−77からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項3から12のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤が、式IIの化合物:
Y1、Y2、Y3およびY4は、N、CHまたはC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、3個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または3個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択され、
Bは、C1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C2〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
Wは、NHまたはOであり、
Pは、H、保護基またはQ3−OC(=O)−であり、
Q3は、ハロにより必要に応じて置換された6〜10員単環式もしくは二環式芳香族環、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、またはC1〜4アルキル−O(O=)C−であり、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、またはR3N(R4)S(O)m−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、
請求項1または2に記載の方法。 - EP4活性を阻害する前記薬剤が、式IIIの化合物:
Y1、Y2、Y3およびY4は、N、CHまたはC(L)から独立して選択され、
R1は、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ置換C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル−S(O)m−、Q1−、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜8アルキル)アミノ、C1〜4アルキル−C(=O)−N(R3)−またはC1〜4アルキル−S(O)m−N(R3)−であり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルは、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ−、C1〜4アルキル−S(O)m−、C3〜7シクロアルキル−、シアノ、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、Q1−、Q1−C(=O)−、Q1−O−、Q1−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−O−、Q1−C1〜4アルキル−S(O)m−、Q1−C1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−、Q1−C1〜4アルキル−N(R3)−またはC1〜4アルキル−C(O)−N(R3)−により必要に応じて置換されており、
Q1は、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、R3N(R4)C(=O)−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−またはNH2(HN=)C−により必要に応じて置換されており、
Aは、3個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または3個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、R3N(R4)C(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−およびNH2(HN=)C−から選択され、
Bは、C1〜3アルキルにより必要に応じて置換されている、C2〜6アルキレン、C3〜7シクロアルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、
Wは、NHまたはOであり、
Pは、H、保護基、またはZ−S(O)2−N(R2)−C(=O)−であり、
Zは、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する5〜12員単環式または二環式芳香族環であり、前記5〜12員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、R3C(=O)N(R4)−、HO(O=)C、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、NH2(HN=)C−、Q2−S(O)m−、Q2−O−、Q2−N(R3)−またはQ2−により必要に応じて置換されており、
Lは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、HO−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜4アルキルC(=O)−、HO(O=)C−、C1〜4アルキル−O(O=)C−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C3〜7シクロアルキル、R3C(=O)N(R4)−、NH2(HN=)C−、R3N(R4)C(=O)−、またはR3N(R4)S(O)m−であるか、または2つの隣接するL基は必要に応じて一緒に結合して、1または2個(隣接しない)の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている3または4員を有するアルキレン鎖を形成し、
mは0、1または2であり、
R2、R3およびR4は、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、
請求項1または2に記載の方法。 - EP4活性を阻害する前記薬剤が、式(I’)の化合物:
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
R5’は、
−CO2H、−CO2W’、
R6’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
W’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基であるが、
ただし、R1’およびR2’は水素原子を同時に表さないものとする、
請求項1または2に記載の方法。 - E’が非置換1,4−フェニレン基を表す、請求項16に記載の方法。
- E’が、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている1,4−フェニレン基を表す、請求項16または17に記載の方法。
- B’が、フェニルまたはピリジル基を表し、
前記基が、非置換であるか、または置換基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αが、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する)、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、およびアルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノアルキル基からなる群より選択され、
αの定義において言及された前記ヘテロアリール基が非置換であるか、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。 - B’が、置換基αからなる群より選択される置換基により必要に応じて置換されているフェニル基を表し、
前記置換基αが、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノアルキル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基またはベンゾイル基からなる群より選択され、
αの定義において言及された前記チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基が、非置換であるか、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている、請求項16から19のいずれか一項に記載の方法。 - B’が、置換基αからなる群より選択される置換基により必要に応じて置換されているフェニル基を表し、
前記置換基αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、エチニル基、アセチル基、シクロペンチル基、メチルチオ基、ジメチルアミノエチル基、フェニル基、メチル基により必要に応じて置換されているイミダゾリル基、メチル基により必要に応じて置換されているチアゾリル基、ピリジル基またはベンジルオキシ基からなる群より選択される、請求項16から20のいずれか一項に記載の方法。 - X’がメチレン基または酸素原子を表す、請求項16から21のいずれか一項に記載の方法。
- R1’がハロゲン原子を表し、R2’が水素原子を表す、請求項16から22のいずれか一項に記載の方法。
- R3’およびR4’が、独立して、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す、請求項16から23のいずれか一項に記載の方法。
- R3’が1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、R4’が水素原子を表す、請求項16から24のいずれか一項に記載の方法。
- R3’がメチル基を表し、R4’が水素原子を表す、請求項16から25のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤が、表2から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項16から30のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤が、I’−1〜I’−7、I’−8、I’−11〜I’−13、I’−15、I’−16、I’−18、I’−20、I’−22、I’−23、I’−25、I’−26、I’−28、I’−29、I’−34〜I’−38、I’−40〜I’−43からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項16から30のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤が、式(II’)の化合物:
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ra’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、または7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
ただし、R1’およびR2’は水素原子を同時に表さないものとする、
請求項1または2に記載の方法。 - EP4活性を阻害する前記薬剤が、式(III’)の化合物:
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
E’は、1,4−フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、2〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ra’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基または7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
L1’は、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルカンスルホニルオキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基により必要に応じて置換されているアリールスルホニルオキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルカンスルホニルオキシ基またはボロン酸(B(OH)2)基を表し、
E’の定義において言及された前記1,4−フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群より選択されるが
ただし、R1’およびR2’が水素原子を同時に表すことはない、
請求項1または2に記載の方法。 - EP4活性を阻害する前記薬剤が、式(I’)の化合物:
A’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
B’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
E’は、フェニレン基を表し、
R1’およびR2’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
R3’およびR4’は、独立して、水素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはR3’およびR4’基は、一緒に結合して、3〜6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
R5’は、
−CO2H、
R6’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
X’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、6〜10個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環式基であり、
B’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
E’の定義において言及された前記フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R6’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、(2つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する)、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基または1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基またはシアノ基からからなる群より選択される、
請求項1または2に記載の方法。 - E’が、非置換の1,4−フェニレン基を表す、請求項35に記載の方法。
- E’が、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている1,4−フェニレン基を表す、請求項35に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤が、プログラム細胞死1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がCTLA−4アンタゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がLAG−3アンタゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がCD137(4−1BB)アゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がGITRアゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がIDOアンタゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がOX40アゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がOX40Lアンタゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がCD40アゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がCD27アゴニストである、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん免疫療法剤がMGA271(B7H3に対する)(WO11/109400)である、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液がんである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、またはAMLである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤および前記がん免疫療法剤が単一剤形で投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- EP4活性を阻害する前記薬剤および前記がん免疫療法剤が別個の剤形で投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
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