ES2344310T3 - Formas cristalinas de un derivado de imidazol. - Google Patents

Formas cristalinas de un derivado de imidazol. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil-amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica A, que - tiene una pureza de al menos el 95% en peso, y - está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido mediante la irradiación con radiación Cu Kα que incluye picos principales a 2-Thetaº 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 y 25,7 ± 0,,2.

Description

Formas cristalina de un derivado de imidazol.
La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (denominada alternativamente 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina).
1
Más particularmente, la invención se refiere a las formas polimórficas conocidas como A y B, y a procedimientos para la preparación de composiciones que los contienen y a los usos de dichos polimorfos.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida se desvela en el documento WO-A-02/32900 como un antagonista del receptor EP4, que es útil en el tratamiento o alivio del dolor e inflamación y otros trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis, en particular osteoartritis.
El uso de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino) carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en el tratamiento de artritis reumatoide se desvela también en el documento WO-A-02/32422. Adicionalmente, el uso de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en el tratamiento de enfermedades relacionadas con IL-6, tales como cirrosis alcohólica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca, esclerosis y reacciones al trasplante de órganos, se desvela en el documento WO-A-03/086371.
Los procedimientos conocidos previamente de preparación de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, descritos en el documento WO-A-02/32900, han producido un solvato inestable, que puede ser una forma isomórfica de la forma cristalina C.
Un objetivo de esta invención es proporcionar una forma cristalina, esencialmente pura, cristalina, farmacéuticamente adecuada, de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida que pueda prepararse de forma fácil, económica y reproducible para su uso en una formulación farmacéutica que tenga características de rendimiento invariables tales como las relacionadas con estabilidad y biodisponibilidad.
Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que este objetivo se ha conseguido mediante la presente invención, que proporciona formas polimórficas cristalinas, esencialmente puras, de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida conocidas como Forma Polimórfica A y Forma Polimórfica B, y un procedimiento inventivo para la preparación de cada una de ellas. Se descubrió que la Forma Polimórfica A era la más estable de las formas identificadas. Es anhidra, cristalina, no higroscópica, de alto punto de fusión y tiene propiedades en estado sólido aceptables para el desarrollo de una forma farmacéutica sólida. Se descubrió también que la Forma Polimórfica B era estable y adecuada para su uso en una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica A, que
-
tiene una pureza de al menos el 95% en peso, y
-
está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Cu K\alpha que incluye picos principales a 2-Thetaº 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 y 25,7 \pm 0,2.
También, se proporciona un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica B, que
-
tiene una pureza de al menos el 95% en peso, y
-
está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Cu K\alpha que incluye picos principales a 2-Thetaº 6,3, 11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0, y 25,8 \pm 0,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la presente invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
También, la invención proporciona el compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento para tratar dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide en un animal, incluyendo un ser humano, en necesidad de dicho tratamiento Finalmente, la invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, se caracteriza adicionalmente por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la que presenta un acontecimiento térmico endotérmico a 160ºC.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, se caracteriza además adicionalmente por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que muestra bandas de absorción a 2985, 2920, 2871, 1706, 1641, 1596, 1515, 1456, 1369, 1340, 1294, 1249, 1224, 1164, 1124, 1091, 1016, 902, 815, 659, 574 y 549 cm^{-1}.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, se caracteriza adicionalmente por calorimetría de exploración diferencial (DSC) porque presenta un acontecimiento endotérmico a 178ºC.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, se caracteriza además adicionalmente por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que muestra bandas de absorción únicas a 3443, 3296 y 1704 cm^{-1}.
Se describen adicionalmente las Formas Cristalinas C, D, y G de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, cristalina, esencialmente pura. Se apreciará que estas Formas Cristalinas no deben considerarse únicamente como intermedios sintéticos que pueden procesarse adicionalmente hasta obtener las Formas Polimórficas A y B de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, sino que tienen también las mismas propiedades terapéuticas. Sin embargo, las Formas Cristalinas C, D y G de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, no son tan adecuadas como las Formas Polimórficas A y B para su uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas, principalmente debido a que las primeras Formas Cristalinas son menos estables.
Las Formas Cristalinas C, D y G de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, se caracterizan por PXRD y calorimetría de exploración diferencial (DSC), como se detalla en la Tabla 1:
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TABLA 1
2
La expresión "esencialmente puro" cuando se usa en el presente documento se refiere a una pureza de al menos el 95% en peso. Más preferentemente, "esencialmente puro" se refiere a una pureza de al menos el 98% en peso y aún más preferentemente se refiere a una pureza de al menos el 99% en peso.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Formas Polimórficas A y B de la presente invención, son útiles para el tratamiento general del dolor.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno externo. El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas sensoras principales y se activa mediante estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una recapitulación). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y, característicamente, son axones de diámetro pequeño con velocidades de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de estímulos nocivos y, gracias a su proyección organizada topográficamente a la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, directamente, o a través de núcleos transmisores del tronco encefálico, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.
El dolor generalmente puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es de corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está asociado con una causa específica tal como una herida específica y a menudo es repentino y grave. Es la clase de dolor que puede ocurrir después de heridas específicas resultantes de la cirugía, tratamientos dentales, un esguince o una torcedura. El dolor agudo generalmente no da como resultado una respuesta psicológica persistente. En contraste, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y que conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos habituales de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome de túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor post-quirúrgico crónico.
Cuando ocurre una herida sustancial en el tejido corporal, debido a enfermedad o traumatismo, las características de la activación nociceptora se alteran y hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la herida y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación de dolor aumentada. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles para promover comportamientos protectores que pueden posibilitar mejor que tengan lugar los procedimientos de reparación. La expectativa normal sería que la sensibilidad volviera a la normalidad una vez que la herida se haya curado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más que el procedimiento de curado y a menudo se debe al sistema nervioso de la herida. Esta herida a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoras asociadas con maladaptación y actividad anormal (Woolf & Salter, 2000, Science, 288,1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando el malestar y la sensibilidad anormal se encuentran entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo, que puede ser sordo, ardiente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a los estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que sufren diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en numerosos subtipos diferentes de acuerdo con la diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo se induce mediante la herida de un tejido o por estímulos intensos con la capacidad de provocar una herida. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos mediante nociceptores en el sitio de la herida y activan neuronas en la médula espinal al nivel de su terminación. Esto se transmite entonces desde los tractos espinales al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de sensaciones de dolor repentinas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una menor velocidad y transmiten un dolor sordo o doloroso. El dolor nociceptivo de moderado a grave es una característica prominente del dolor por traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infartos de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor post-traumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como el dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor óseo, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con terapia para el cáncer (por ejemplo, síndrome post-quimioterapia, síndrome de dolor postquirúrgico crónico o síndrome post-radiación). El dolor por cáncer puede ocurrir también como respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones facetarias lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda puede resolverse de forma natural, aunque en algunos pacientes, donde dura más de 12 semanas, se convierte en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.
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El dolor neuropático actualmente se define como el dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción del sistema nervioso. El daño en los nervios puede estar provocado por traumatismo y enfermedad y, de esta manera, el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Estas incluyen, aunque sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor por miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central post-apoplejía y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y avitaminosis. El dolor neuropático es patológico puesto que no tiene papel protector. A menudo está presente poco después de que la causa original se haya disipado, durando normalmente varios años, reduciendo significativamente la calidad de vida de un paciente (Woolf y Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, puesto que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999 Lancet, 353,1959-1964). Estos incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o provocado anormal, tal como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El procedimiento inflamatorio es una serie compleja de acontecimientos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a la herida del tejido o la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado hinchamiento y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más habitual. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de invalidez. La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, aunque las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad articular degenerativa, la mayoría de los cuales son mayores de 60 años de edad, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que aumenta la edad de la población, haciendo de esto un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de invalidez más adelante. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que provoca artritis de la médula espinal y las articulaciones sacroilíacas. Varía de episodios intermitentes de dolor de espalda que ocurren a lo largo de la vida a enfermedad crónica grave que ataca a la médula espinal, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). El dolor visceral es el dolor asociado con las vísceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinal (Gl) encontrados habitualmente que provocan dolor incluyen trastorno funcional del intestino (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de patologías que actualmente están controladas solo moderadamente, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágeo, dispepsia, síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS) y, con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, toda las cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y, de esta manera, pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
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dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;
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dolor cardíaco y vascular, incluyendo dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma e isquemia músculo-esquelética;
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dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea histamínica, dolor de cabeza de tipo con tensión, dolor de cabeza mixto y dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares; y
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dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
Las Formas Polimórficas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de la presente invención pueden ser útiles también para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por dolor, fiebre o inflamación asociado con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de la parte inferior de la espalda y el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades articulares degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo por radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras solares, dolor después de procedimientos quirúrgicos y dentales o fractura ósea, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor mefástico; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma; pérdida ósea; osteoporosis; promoción de la formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia Gl y pacientes que experimentan quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; pre-cirugía; y anti-coagulación.
Las Formas Polimórficas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con IL-6 seleccionadas entre el grupo constituido por cirrosis alcohólica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca tal como angina de pecho, infartos de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple, y reacciones al trasplante de órganos.
Las rutas sintéticas para la preparación de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}
amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida se describen en el documento WO-A-02/32900 y en la Sección de Ejemplos a continuación.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, puede prepararse por cristalización en una solución de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en acetato de etilo.
Como alternativa, la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, puede prepararse por cristalización en una solución de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en acetona.
Como alternativa, la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, puede prepararse por cristalización en una solución de la Forma Polimórfica B en una mezcla de acetonitrilo y acetato de etilo.
Como alternativa, la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, puede prepararse por cristalización en una solución de la Forma Polimórfica B en una mezcla de diclorometano y acetona usando un cristal de siembra de la Forma Polimórfica A.
Como alternativa, la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, puede prepararse por cristalización en una solución de la Forma Polimórfica B en etanol.
La N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, puede prepararse por cristalización en una solución de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en diclorometano y acetona.
Como alternativa, la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, puede prepararse por cristalización en una solución de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en diclorometano por desplazamiento parcial del diclorometano con acetona.
Las Formas Polimórficas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de la presente invención pueden administrarse solas o junto con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
De esta manera, como otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye la Forma Polimórfica A o B de la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida y uno o más excipientes adecuados. La composición es adecuada para el tratamiento de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Para administración a animales no humanos, el término "farmacéutico" como se usa en el presente documento puede sustituirse por "veterinario".
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de las Formas Polimórficas de la invención y los procedimientos para su preparación serán obvios para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
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Administración oral
Las Formas Polimórficas de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas duras o blandas que contienen multi- o nano-particulados, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de mascar, geles, formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos, pulverizaciones y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello.
Las Formas Polimórficas de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Para formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso, preferentemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la forma farmacéutica.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades de cohesión a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos pueden comprender también opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman, (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario típicamente son formas farmacéuticas en forma de película fina flexible, soluble en agua o hinchable con agua, que pueden disolverse fácilmente o ser mucoadhesivas y típicamente comprenden una Forma Polimórfica de acuerdo con la invención, un polímero formados de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
Las Formas Polimórficas de la invención pueden ser solubles o insolubles en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, las Formas Polimórficas de la invención pueden estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y está presente típicamente en el intervalo del 0,01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes de estimulación salivar, agentes refrescantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de engrosamiento, anti-espumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas finas revestidas sobre un soporte o papel de respaldo desprendible. Esto puede hacerse en un horno o túnel de secado, típicamente una secadora-revestidora combinada, o por secado por congelación o por vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al (2001). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
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Administración parenteral
Las Formas Polimórficas de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen el intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente hasta un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, las Formas Polimórficas de la invención pueden formularse como una suspensión o un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents (endoprótesis vasculares) revestidos con fármaco y semi-sólidos y suspensiones que comprenden microesferas cargadas con ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA).
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Administración tópica
Las Formas Polimórficas de la invención también pueden administrarse por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel o mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.). La administración tópica puede conseguirse también usando un parche, tal como un parche intoforético transdérmico.
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las Formas Polimórficas de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica, produciendo una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de una Forma Polimórfica de acuerdo con la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del agente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluidizado, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferentemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de aproximadamente 1 \mul a aproximadamente 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" que contiene de 1 \mug a 20 mg del compuesto de fórmula I. La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 1 \mug a 100 mg que pueden administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Administración rectal/intravaginal
Las Formas Polimórficas de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
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Administración ocular/ótica
Las Formas Polimórficas de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas con geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de particulados o vesículas tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada.
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Otras tecnologías
Las Formas Polimórficas de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha encontrado que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas habitualmente para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
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Kit de partes
En la medida en que sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la invención que puedan combinarse convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, donde al menos una de ellas contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene una Forma Polimórfica de acuerdo con la invención y medios para guardar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina dividido. Un ejemplo de tal kit es el conocido envase de tipo blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las distintas composiciones en diferentes intervalos de dosificación o para valorar las distintas composiciones entre sí. Para favorecer la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede estar provisto del llamado sistema recordatorio.
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Dosificación
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de las Formas Polimórficas de la invención está típicamente en el intervalo de 0,1 mg a 3000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 1 mg a 3000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir únicamente de 0,1 mg a 300 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis unitarias o divididas y, según el juicio del médico, pueden estar fuera del intervalo típico dado en el presente documento. Preferentemente, la dosis diaria total está en el intervalo de 0,1 mg a 500 mg.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de ese intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Las Formas Polimórficas de la presente invención pueden combinarse también opcionalmente con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente para el tratamiento del dolor. Por ejemplo, las Formas Polimórficas de la presente invención, como se han definido anteriormente, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:
\bullet
un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
\bullet
un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco;
\bullet
un sedante de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;
\bullet
una benzodiazepina que tenga una acción sedante, por ejemplo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, Iorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
\bullet
un antagonista de H_{1} que tenga una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina o clorciclizina;
\bullet
un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;
\bullet
un relajante de los músculos esqueléticos, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;
\bullet
un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;
\bullet
un alfa-adrenérgico, por ejemplo doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;
\bullet
un antidepresivo tricíclico, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
\bullet
un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
\bullet
un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
\bullet
un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
\bullet
un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o Iumiracoxib;
\bullet
un analgésico de alquitrán mineral, en particular paracetamol;
\bullet
un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotán;
\bullet
un agonista (por ejemplo resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo capsazepina) del receptor vainilloide;
\bullet
un beta-adrenérgico tal como propranolol;
\bullet
un anestésico local, tal como mexiletina;
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\bullet
un corticosteroide tal como dexametasona;
\bullet
un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT_{1B/1D} tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
(
un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907);
(
un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
(
Tramadol®;
(
un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-iI]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;
(
un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1(,3(,5()(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
(
un cannabinoide;
(
un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 1 (mGIuR1);
(
un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
(
un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, el metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
(
un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina doble, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
(
un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;
(
un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezilo;
(
un antagonista de Ieucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
(
un inhibidor de 5-lipooxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV- 6504);
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(
un bloqueante de los canales de sodio, tal como lidocaína;
(
un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón;
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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La presente invención se extiende también a una combinación que comprende N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A o B, y uno o más agentes terapéuticos, tales como aquellos enumerados anteriormente, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
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Ejemplos
El siguiente ejemplo es sólo para referencia.
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Ejemplo 1 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-({[(4-metilfenil)sulfonil)amino}carbonil)amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
4,6-Dimetil-3-nitro-2(1H)-piridinona
Una mezcla de nitroacetato de etilo (80,0 g, 601 mmol) en hidróxido de amonio (NH_{3} al 25% en agua, 400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y después la solución se concentró mediante secado al aire. El residuo se disolvió en agua (450 ml). A la solución se le añadió 2,4-pentanodiona (73,1 g, 730 mmol), piridina (16,2 ml, 200 mmol) y ácido acético (11,4 ml, 200 mmol), y la mezcla se agitó durante 7 días más. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida dando 35,0 g (35%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,44 (1 H, s a), 6,06 (1 H, s), 2,19 (3 H, s), 2,13 (3 H, s).
Etapa 2
2-Cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina
Una mezcla de 4,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridinona (etapa 1, 10,0 g, 29,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (35 ml, 187,3 mmol) se agitó a 95ºC durante 3 h, después se enfrió a 45ºC. La cantidad en exceso de oxicloruro de fósforo se retiró por destilación a presión reducida a 45ºC. El residuo se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano (75 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC, y se añadió ácido clorhídrico 2 N (50 ml) gota a gota en la solución. La capa orgánica se separó, y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (4 x 25 ml), NaOH acuoso 2 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida dando 10,0 g (90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,07 (1 H, s), 2,56 (3 H, s), 2,35 (3 H, s).
Etapa 3
2-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
Una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2, 1,3 g, 7,0 mmol) y alcohol 4-aminofeniletílico (1,4 g, 10,2 mmol) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 150ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) dando 1,6 g (80%) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,55 (1 H, s a), 7,57 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1 H, s), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,54 (3 H, s), 2,42 (3 H, s).
Etapa 4
2-{4-[(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
A una solución agitada de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 3, 1,6 g, 5,6 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se le añadió Pd al 10%-C (160 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio se retiró por filtración y se lavó con etanol (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida dando 1,3 g (92%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillo pálido: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (4 H, s), 6,61 (1 H, s), 3,81 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,36 (3 H, s), 2,19
(3 H, s).
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Etapa 5
Propionato 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
A una suspensión agitada de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4, 1,3 g, 5,1 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de propionilo (990 mg, 10,7 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo temperatura durante 2 h. Después de refrigerar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente dio 1,8 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos pardos: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,41 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1 H, s), 4,37 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 2,65 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 2,35 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 1,27 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,14 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)fenil]etanol
A una solución de propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5, 1,75 g, 5,1 mmol) en metanol/THF (v/v, 1:1, 28 ml) se le añadió LiOH acuoso 4 N (4,6 ml, 18,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró.
El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (gradiente de elución de 2:1 a 0:1) dio 1,3 g (86%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo pálido: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,40 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1 H, s), 3,81-3,75 (2 H, m), 3,47 (1 H, s a), 2,92 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,81 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 2,66 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 1,27 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6, 2,2 g, 7,4 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,0 ml, 23,6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3 h. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (gradiente de elución de 2:1 a 1:1) dando 2,1 g (90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,41 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1 H, s), 3,78 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 2,71 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
A una solución agitada de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 7, 2,8 g, 9,0 mmol) y KI (1,5 g, 9,0 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió azida sódica (1,2 g, 18,0 mmol), y después la mezcla resultante se agitó durante una noche a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) dando 2,35 g (85%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,41 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1 H, s), 3,59 (2 H, t,
J = 7,1 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,83 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 2,65 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 1,27 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 9
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 8, 2,35 g, 7,3 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió Pd al 10%-C (200 mg). La mezcla resultante se agitó durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina (100:5:1) dando 2,01 g (94%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,39 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1 H, s), 3,05 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,88-2,78 (4 H, m), 2,65 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
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Etapa 10
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina 
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3 
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A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9, 1,2 g, 4,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (805 mg, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) dando 1,10 g (56%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1 H, s), 6,12 (1 H, s a), 3,55-3,46 (2 H, m), 2,85 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 2,74-2,64 (5 H, m), 2,42 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 1,21 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
El siguiente Ejemplo ilustra el procedimiento conocido previamente de preparación de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, como se describe en el documento WO-A-02/32900.
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Ejemplo 2 2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil} fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Etapa 1
2-{4-[(2,6-Dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) y alcohol 4-aminofeniletílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,74 (1 H, s a), 7,31 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1 H, s), 3,95-3,89 (2 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (3 H, s), 2,36 (3 H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,19 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1 H, s), 5,82 (1 H, s a), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,18 (2 H, s a), 2,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,44 (3 H, s), 2,35 (3 H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anhídrido propiónico (13 ml, 101 mmol) y ácido propiónico (13 ml, 174 mmol) se agitó a 120ºC durante 16 h. Después de refrigerar, la mezcla se diluyó con NaOH acuoso 2 N (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (gradiente de elución de 20:1 a 10:1) dio 2,3 g (69%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,44 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1 H, s), 4,38 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (3 H, s), 2,82 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 2,56 (3 H, s), 2,36 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 1,29 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,15 (3 H, t,
J = 7,7 Hz).
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Etapa 4
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,46 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 6,73 (1 H, s), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3 H, s), 2,81 (2 H, c, J = 7,5 Hz), 2,54 (3 H, s), 1,29 (3 H, t, J = 7,5 Hz).
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Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 4). Rf de CCF = 0,1 (acetato de etilo).
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Etapa 6
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 5).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,46 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1 H, s), 3,62 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3 H, s), 2,81 (2 H, c, J = 7,4 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,29 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
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Etapa 7
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 6).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,42 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1 H, s), 3,08 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,90-2,78 (4 H, m), 2,88 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 1,30 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 8
2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
pf 143ºC; EM (IEN) m/z 492,12 (M + H)+; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,77 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1 H, s), 3,58-3,51 (2 H, m), 2,92 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,89 (3 H, s), 2,79 (2 H, c, J = 7,5 Hz), 2,53 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 3 N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A (denominada alternativamente 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}car- bonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina)
Etapa 1
Producto amorfo bruto
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 20 l, equipado con un agitador mecánico, termómetro, y dos embudos de goteo de 300 ml se sumergió en un baño de agua (temperatura del baño de agua; 18ºC). En el matraz, a una solución de 508 g de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanamina y 480 ml de trietilamina en 3,5 l de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 270,4 ml de isocianato de p-tosilo gota a gota lentamente desde uno de los embudos de goteo durante el periodo de 1,0 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 28ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadieron 6,0 l de solución acuosa 1,0 M de ácido cítrico gota a gota durante el periodo de 30 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 22ºC. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadieron 1,70 l de solución acuosa 2,0 N de NaOH gota a gota. Una vez completada la adición, se confirmó que el valor del pH de la solución era de 5 - 5,5. Las capas se separaron entonces, y la fase acuosa se volvió a extraer con 1,0 l de CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se combinó. La capa orgánica se lavó con la mezcla de 3,0 l de solución acuosa 0,3 M de ácido cítrico y 1,2 l de solución acuosa 2,0 N de NaOH. Después se separaron las fases, la fase acuosa se volvió a extraer con 1,0 l de CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se combinó. A la fase orgánica resultante se le añadieron 300 g de Na_{2}SO_{4} y 15,0 g de carbón vegetal, y la mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente durante 12 h. Después la mezcla se filtró a través de un lecho de celite (1 kg), el filtrado se combinó con el filtrado de la reacción de 70 g a escala de planta piloto realizada antes de este experimento. El filtrado combinado se concentró dando 1,03 kg del producto bruto de un sólido amorfo de color amarillo pálido.
Etapa 2
Conversión en, y purificación de la Forma Polimórfica A
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 10 l, equipado con un agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo se sumergió en un baño de agua. En el matraz, se añadieron 5,15 l de acetona caliente (40ºC) a la N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida bruta (Etapa 1, 1,03 kg). La mezcla se agitó a 50ºC durante 7 h en atmósfera de nitrógeno, después se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante el periodo de 16 h. Se añadieron 515 ml de acetona y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Los cristales se filtraron a través de papel de filtro, se lavaron con 515 ml de acetona y se secaron haciendo fluir gas nitrógeno durante 15 h dando cristales del compuesto del título (859 g, 1,75 mol), que se purificaron adicionalmente mediante el siguiente procedimiento.
Un reactor de 3 bocas de acero inoxidable de 10 l equipado con un agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo se sumergió en un baño de agua. En el matraz, una mezcla (suspensión) de 859 g del compuesto anterior en 1,72 l de acetona se agitó a 50ºC durante 8 h, después se refrigeró a temperatura ambiente durante el periodo de 14 h. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 8 h, después se refrigeró a temperatura ambiente durante el periodo de 14 h. Se tomó una alícuota y los cristales se recogieron por aspiración para preparar una muestra para el análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 8 h. Los cristales se retiraron por filtración usando un papel de filtro, se lavaron con 172 ml de acetona, se secaron haciendo fluir gas nitrógeno durante 15 h y se secaron a presión reducida a 40ºC durante 20 h (837 g, 1,70 mol). El producto se purificó adicionalmente mediante el siguiente procedimiento.
Un matraz de 4 bocas de fondo redondo, de 12 l, equipado con un agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo se sumergió en un baño de agua. En el matraz, se añadieron 3,34 l de acetona a los cristales mencionados anteriormente (836 g). La mezcla se agitó a 50ºC durante 4 h en atmósfera de nitrógeno, después se refrigeró lentamente a temperatura ambiente durante el periodo de 15 h. Se tomó una alícuota y los cristales se recogieron por aspiración para preparar una muestra para el análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 9 h, después se refrigeró a temperatura ambiente durante el periodo de 15 h. Se tomó una alícuota y los cristales se recogieron por aspiración para preparar una muestra para el análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 8 h, y después se enfrió a temperatura ambiente durante el periodo de 64 h. Se tomó una alícuota y los cristales se recogieron por aspiración para preparar una muestra para el análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 9 h, y después se enfrió a temperatura ambiente durante el periodo de 14 h. Se tomó una alícuota y los cristales se recogieron por aspiración para preparar una muestra para el análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 6 h. Los cristales se filtraron a través de papel de filtro; se lavaron con 1,67 l de acetona, se secaron haciendo fluir gas nitrógeno durante 22 h, y se secaron a presión reducida a 40ºC durante 17 h dando el compuesto del título, Forma Polimórfica A (771 g, 1,57 mol).
Como alternativa, la Forma Polimórfica A puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Ejemplo 4 N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A (denominada alternativamente 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}car- bonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina)
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, limpio y seco, se cargaron 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanamina (422 g, 1,43 moles) y CH_{2}Cl_{2} (3,37 l). Se añadió isocianato de tosilo (217 ml, 1,43 moles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (851 ml) a la reacción manteniendo la temperatura por debajo de 21ºC y se agitó durante al menos 90 minutos. La reacción se juzgó completa por HPLC y se le añadió carbón vegetal activado (DARCO KB-B, 4,2 g). La suspensión resultante se filtró a través de un filtro de 0,5 micrómetros en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 l, sin impurezas, y el filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2} (421 ml). La reacción se concentró atmosféricamente hasta un volumen agitable mínimo y el desplazamiento continuo con acetona sin impurezas hasta que se consiguió una temperatura interna de 58ºC a 62ºC y el volumen final era de \sim1,3 l. La reacción se enfrió a al menos 30ºC y se añadió una siembra de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A. Se permitió que la reacción se granulara entre 20ºC y 25ºC durante al menos 10 horas. Después de refrigerar la reacción a de 0ºC a 5ºC y granular durante al menos 2 horas, la reacción se filtró en un filtro sin impurezas. Los sólidos se lavaron dos veces con acetona sin impurezas (1,68 l), se refrigeraron a de 0ºC a 5ºC. La torta húmeda se devolvió a un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, sin impurezas, y se añadió acetato de etilo sin impurezas (4,4 l). La suspensión se calentó a al menos 75ºC y se mantuvo durante al menos 2 horas. La reacción se enfrió a al menos 30ºC y los sólidos se filtraron en un filtro sin impurezas. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo sin impurezas (1,6 l). La torta húmeda se devolvió al mismo matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, sin impurezas, y se añadió acetato de etilo sin impurezas (4,4 l). La suspensión se calentó a al menos 75ºC y se mantuvo durante al menos 2 horas. La reacción se enfrió a al menos 30ºC y los sólidos se filtraron en un filtro sin impurezas. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo sin impurezas (1,6 l). El producto se secó a de 45ºC a 50ºC durante al menos 24 horas para producir 289 g del producto del título, Forma Polimórfica A (rendimiento del 41,4%, pureza del 98,68% por HPLC).
El tamaño de partícula generado por la metodología anterior genera un tamaño de partícula que no requiere molienda. Un sencillo procedimiento de tamizado manual retira cualquier grumo. El producto (289 g) se tamizó manualmente a través de un tamiz manual del Nº 25 sin impurezas con aberturas de 0,71 mm (0,0278 pulgadas). Se obtuvieron 277 g de material.
Como alternativa, la Forma Polimórfica A puede prepararse por conversión de la Forma Polimórfica B de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Ejemplo 5 N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A
Se añadió acetonitrilo (79,50 l, 62,01 kg, 1510 moles) a N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B (5,300 kg, 10,78 moles) mientras se mantenía la temperatura a de 20 a 30ºC. La mezcla se calentó a una temperatura de 75 a 85ºC, dando una solución transparente, después se refrigeró de 80ºC a una temperatura de 35 a 45ºC durante un periodo de 10 a 50 minutos. El material se concentró hasta que se alcanzó el menor volumen agitable. Se añadió acetato de etilo (79,50 l, 70,75 kg, 803,1 moles) mientras se mantenía la temperatura a de 20 a 30ºC, después el material se concentró y el condensado se recogió (aproximadamente 79,50 l). Se añadió acetato de etilo (79,50 l, 70,75 kg, 803,1) mientras se mantenía la temperatura a de 20 a 30ºC, después el material se concentró y el condensado se recogió (aproximadamente 79,50 l). El material se enfrió de 80ºC a una temperatura de 15 a 35ºC, se filtró, se aclaró con acetato de etilo y se secó. Se aisló N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A y se secó a de 35 a 45ºC durante 12 a 132 h dando 4,929 kg (93,00%).
Ejemplo 6 N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A
Se añadieron aproximadamente 30 volúmenes de etanol a un gramo de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B. El material se disolvió para formar una solución a temperatura ambiente. Aproximadamente la mitad del disolvente se destiló por evaporación rotatoria hasta el punto en el que empezó a formarse aceite en los lados del matraz. La solución se sembró con cristales de la Forma Polimórfica A y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El siguiente día, la solución se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se filtró al vacío. El rendimiento fue de aproximadamente el 63%.
Ejemplo 7 N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B
Un reactor de 100 l revestido con vidrio, inertizado, se cargó con 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina (4,24 kg) seguido de CH_{2}Cl_{2} (34 l) dando una solución ligeramente turbia. Para retirar las trazas de la sal clorhidrato correspondiente, la solución se filtró a través de un filtro en línea y el reactor/filtro se aclaró con CH_{2}Cl_{2} (4 l). Se transfirió isocianato de toluenosulfonilo (2,78 kg) a un embudo de goteo y las líneas se enjuagaron con CH_{2}Cl_{2} (2 l). La solución de isocianato se añadió durante 30 min a la solución del material de partida, manteniendo la temperatura entre 17-22ºC. Después de añadir la mitad de la solución, se formó una suspensión espesa. Al final de la dosificación se obtuvo de nuevo una solución amarilla, transparente. El embudo de goteo se aclaró con CH_{2}Cl_{2} (1 l). Se extrajo una alícuota y mostró un 97,41% a/a (HPLC) de producto aparte de un 0,44% a/a (HPLC) de material de partida. La solución de producto se transfirió a un tambor y el reactor se limpió con disolventes filtrados en línea. Una determinación de partículas mostró que el reactor estaba libre de partículas. La solución de producto se filtró en línea y se transfirió al reactor. El CH_{2}Cl_{2} se retiró por destilación a una temperatura de la camisa de 55ºC y 45-40 kPa mientras se añadía acetona filtrada en línea (46 l). Después de la destilación de 59 l de disolventes la segunda porción de acetona (47 l) se añadió lentamente. Después de la destilación de 94 l a una TI = 25ºC, el producto empezó a precipitar. Después de retirar por destilación un total de 121 l de disolventes, el vacío se rompió con N_{2} y se extrajo una alícuota. La RMN mostró aproximadamente un 0,24% en moles de CH_{2}Cl_{2} residual respecto a acetona. La suspensión se agitó a 20ºC durante 13 h, después se enfrió a 0ºC y se agitó durante 2 h a esta temperatura. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó dos veces con acetona enfriada con hielo (2 x 10,5 l). El producto se secó a una temperatura del baño de 70ºC y 11 mbar durante aproximadamente 100 h.
Como alternativa, las Formas Polimórficas A y B pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos:
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Ejemplo 8 N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B y conversión en la Forma Polimórfica A
Etapa 1
Clorhidrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio y seco, se cargaron bromuro de tetra-N-butilamonio (1,24 g, 3,85 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (350 ml). Después se añadió 4-(2-aminoetil)bencenamina (35,0 g, 257 mmol) en forma de un fundido. Esto fue seguido de la adición de una solución de hidróxido sódico (51,4 g, 1280 mmol) disuelto en agua (350 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después, la reacción se enfrió a entre -5ºC y 5ºC. Después de mantenerlo durante al menos 30 minutos entre -5ºC y 5ºC, se añadió cloroformiato de bencilo (43,8 g, 257 mmol) manteniendo la temperatura entre -5ºC y 5ºC. La reacción se calentó a entre 0ºC y 10ºC y se mantuvo durante al menos 30 minutos hasta que se consideró completa por HPLC. Después de calentar la reacción a entre 20ºC y 30ºC, se permitió que la reacción sedimentara durante al menos 60 minutos y después las fases se dividieron. Se añadió ácido cítrico (54,0 g, 257 mmol) disuelto en agua (350 ml) a la fase orgánica. Después de agitar durante al menos 60 minutos entre 20ºC y 30ºC se permitió que las fases sedimentaran durante al menos 2 horas. Las fases se dividieron y la solución orgánica de 4-aminofenetil-carbamato de bencilo se apartó. Se añadió 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina (40,0 g, 214 mmol) al matraz ahora vacío seguido de la adición de la capa orgánica que contenía el 4-aminofenetilcarbamato de bencilo y 2-propanol (350 ml). La reacción se calentó a entre 70ºC y 80ºC durante al menos 2 horas hasta que la reacción se juzgó completa por HPLC. El 2-propanol se desplazó atmosféricamente con 2-metiltetrahidrofurano hasta un volumen final de aproximadamente 350 ml. Después, la reacción se enfrió a entre 15ºC y 25ºC y se tomó una muestra para KF y GC Headspace. La reacción se mantuvo entre 15ºC y 25ºC durante al menos 6 horas y la reacción se filtró y se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (105 ml). Después de insuflar nitrógeno a la torta durante al menos 2 horas y secar al vacío con purga de nitrógeno a de 40ºC a 50ºC durante al menos 24 horas, se aislaron 76,7 g (168 mmol) de clorhidrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo con un rendimiento del 78,4%.
Etapa 2
Clorhidrato de 4-(3-amino-2,6-dimetilpiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo
A un reactor de hidrogenación de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio, se cargaron Pt al 5%/C (625 mg), clorhidrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo (25,0 g, 54,7 mmol) y metanol (550 ml). La reacción se agitó durante al menos 15 minutos y después se purgó secuencialmente con nitrógeno e hidrógeno. La reacción se presurizó después con hidrógeno a entre 0,12 y 0,17 MPa (18 y 25 psi) a entre 22ºC y 28ºC hasta que HPLC mostró que no quedaba material de partida. La reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se filtró en un filtro revestido con celite humedecido con agua y la torta se lavó con metanol (125 ml). La solución resultante de clorhidrato de 4-(3-amino-2,6-dimetilpiridin-4-ilamino) fenetilcarbamato de bencilo se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio y seco. El metanol se desplazó atmosféricamente con 2-propanol hasta un volumen final de aproximadamente 125 ml. Después, la reacción se enfrió a entre 15ºC y 25ºC durante al menos 60 minutos y se tomaron muestras para KF. La reacción se filtró después y se lavó con 2-propanol (75 ml). Después de insuflar nitrógeno a la torta durante al menos 15 minutos y secar al vacío a de 40ºC a 50ºC con purga de nitrógeno durante al menos 12 horas, se aislaron 21,0 g (49,2 mmol) de clorhidrato de 4-(3-amino-2,6-dimetilpiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo con un rendimiento del 89,9%.
Etapa 3
Clorhidrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)etanamina
A un matraz de fondo redondo de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio y seco, se cargaron clorhidrato de 4-(3-amino-2,6-dimetilpiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo (30,0 g, 70,3 mmol), 2-metiltetrahidrofurano (150 ml), trietilamina (14,9 g, 148 mmol) y anhídrido propiónico (11,9 g, 91,3 mmol) todos a de 20ºC a 25ºC. La reacción se calentó después a entre 70ºC y 80ºC durante al menos 6 horas. Después de enfriar a entre 20ºC y 25ºC la reacción se muestreó y se consideró completada por HPLC. La reacción se interrumpió después con hidróxido sódico (8,4 g, 211 mmol) disuelto en agua (150 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después de mantener la reacción entre 20ºC y 25ºC durante al menos 30 minutos se permitió que la reacción se asentara durante al menos 60 minutos. Las fases se separaron y se usó 2-metiltetrahidrofurano para retirar atmosféricamente las trazas de trietilamina hasta que se consiguió un volumen final de aproximadamente 180 ml. La solución resultante de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)etilcarbamato de bencilo se transfirió a un reactor de hidrogenación de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio, que contenía Pd al 10%/C (1,5 g), y metanol (120 ml). La reacción se agitó durante al menos 15 minutos y después se purgó secuencialmente con nitrógeno e hidrógeno. La reacción se calentó a entre 45ºC y 55ºC y después se presurizó con hidrógeno a entre 0,31 y 0,38 MPa (45 y 55 psi). Después de agitar a temperatura y presión durante 18 horas la reacción se enfrió y se tomaron muestras para ver si se había completado la reacción. La reacción se juzgó completa por HPLC y se filtró a través de a filtro revestido con celite humedecido con agua. El filtro se lavó después con metanol (195 ml) y la solución resultante de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)etanamina se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio y seco, y después se añadió ácido clorhídrico concentrado (6,3 ml, 73,8 mmol). El metanol se retiró después atmosféricamente con 2-metiltetrahidrofurano hasta que se consiguieren niveles de agua bajos. Los niveles de disolvente se ajustaron después para conseguir la proporción 4:1 deseada de 2-metiltetrahidrofurano:metanol (10 volúmenes en total). La reacción se calentó después a entre 60ºC y 70ºC durante al menos 2 horas. Después de enfriar a entre 15ºC y 25ºC durante al menos 60 minutos la reacción se mantuvo entre 15ºC y 25ºC durante al menos 60 minutos. La reacción se filtró después y la torta se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (90 ml). Después de insuflar nitrógeno a la torta durante al menos 2 horas los sólidos se devolvieron al mismo reactor y se añadieron 2-metiltetrahidrofurano (240 ml) y metanol (60 ml). La reacción se calentó a entre 60ºC y 70ºC y se mantuvo a esa temperatura durante al menos 2 horas. Después de enfriar a entre 15ºC y 25ºC durante un mínimo de 60 minutos la reacción se mantuvo a esa temperatura durante al menos 60 minutos. La reacción se filtró después y la torta se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (90 ml). Después de secar al vacío entre 40ºC y 50ºC durante un mínimo de 12 horas con una ligera purga de nitrógeno, se aislaron 21,0 g (63,5 mmol) de clorhidrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)etanamina con un rendimiento del 90,3%.
Etapa 4
N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B
A un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado con nitrógeno, limpio y seco, se cargaron clorhidrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)etanamina (40,0 g, 121 mmol), diclorometano (400 ml) e hidróxido sódico (9,7 g, 242 mmol) diluido con agua (400 ml) de manera que la temperatura permanece por debajo de 30ºC. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante un mínimo de 30 minutos y después se permitió que sedimentara durante al menos 60 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se agitó con diclorometano (400 ml) durante al menos 30 minutos por debajo de 30ºC y después se permitió que sedimentara durante al menos 60 minutos. Las fases se separaron y se usó diclorometano para retirar atmosféricamente el exceso de agua de las fases orgánicas combinadas hasta un volumen final de aproximadamente 800 ml. La reacción se filtró y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2 l. Se añadió toluenosulfonilisocianato (23,8 g, 121 mmol) al filtrado durante un mínimo de 30 minutos manteniendo la temperatura entre 10ºC y 25ºC. Después de mantener la reacción entre 10ºC y 25ºC durante un mínimo de 30 minutos, la reacción se juzgó completa por HPLC. Se usó acetona para desplazar atmosféricamente el diclorometano a niveles bajos y el volumen de reacción final era de aproximadamente 240 ml. La reacción se enfrió a entre 20ºC y 30ºC durante un mínimo de 2 horas y la reacción se muestreó. La muestra mostró que el polimorfo B estaba presente y la reacción se enfrió después a entre -5ºC y -25ºC durante un mínimo de 2 horas. La reacción se filtró y se lavó con acetona (80 ml, 2 veces), se enfrió a entre -5ºC y -25ºC. La torta se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno sobre el filtro durante al menos 12 horas. Después de este tiempo la torta se consideró seca y 49,6 g (101 mmol) de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B, se recogieron con un rendimiento del 83,4%.
Etapa 5
N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A
A un matraz de fondo redondo de 1 l, purgado con nitrógeno, limpio y seco, se cargaron N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B (30,0 g, 61,0 mmol) y acetonitrilo (600 ml). La reacción se calentó después a un reflujo moderado de la columna para conseguir homogeneidad. Después de mantener la reacción a reflujo durante al menos 60 minutos, la reacción se concentró a aproximadamente 450 ml. Después, la reacción se enfrió a entre 20ºC y 30ºC en menos de 90 minutos. La reacción se mantuvo a 30ºC durante una noche y se muestreó, demostrando la conversión a la Forma A. El acetonitrilo se desplazó con acetato de etilo al vacío hasta que quedó un volumen final de aproximadamente 300 ml. La reacción se calentó a un reflujo moderado de la columna y se permitió que los sólidos se granularan a esa temperatura durante al menos 6 horas. La reacción se enfrió a entre 18ºC y 22ºC y se dejó en agitación a esa temperatura durante al menos 2 horas. La reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo (90 ml). Después de secar al vacío entre 40ºC y 50ºC durante un mínimo de 12 horas con una ligera purga de nitrógeno, se recogieron 27,0 g (54,9 mmol) de N-[({2-[4-(2-etil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, con un rendimiento del 90,0%.
Ejemplo 9 Aislamiento directo de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A
A un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado con nitrógeno, limpio y seco, se cargaron 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)etanamina (11,0 g, 37,2 mmol) y diclorometano (110 ml). Se añadió toluenosulfonilisocianato (7,3 g, 37,2 mmol) durante un mínimo de 30 minutos manteniendo la temperatura entre 10ºC y 25ºC. Después de mantener la reacción entre 10ºC y 25ºC durante un mínimo de 30 minutos, la reacción se juzgó completa por HPLC. Se añadió carbón vegetal activado (DARCO, 110 mg) y se agitó durante al menos 15 minutos. La reacción se filtró y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 150 ml. Se usó acetona para desplazar atmosféricamente el diclorometano a niveles bajos y el volumen de reacción final era de aproximadamente 30 ml. La reacción se enfrió a entre 20ºC y 30ºC y se sembró con N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A (219 mg). Se permitió que la reacción se granulara durante al menos 12 horas entre 20ºC y 30ºC. Después, la reacción se enfrió a entre - 5ºC y 5ºC durante un mínimo de 2 horas. La reacción se filtró y se lavó con acetona (40 ml), se enfrió a entre -5ºC y 5ºC. La torta se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno sobre el filtro durante al menos 12 horas. Después de este tiempo se recogieron 1,8 g (3,66 mmol) de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, con un rendimiento del 9,8%.
Ejemplo 10 N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina C
La Forma Cristalina C se obtuvo por cristalización en una solución de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en una mezcla de cloroformo y acetato de etilo.
Ejemplo 11 N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina D
La Forma Cristalina D se obtuvo por cristalización en una suspensión en agua de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida.
Ejemplo 12 N-[({2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina G
La Forma Cristalina G se observó a temperaturas elevadas mientras se analizaba la Forma Cristalina D por VT-XPRD. La Forma Cristalina G no se observó a temperatura ambiente.
Datos analíticos Difracción de Rayos X en Polvo
Los análisis PXRD comparativos de las Formas Polimórficas A y B y la muestra de referencia del documento WO 02/32900, Ejemplo 42, Etapa 8 (véase el presente Ejemplo 2 y Figura 6) se realizaron usando un difractrómetro de rayos X en polvo Rigaku RINT-TTR usando radiación Cu-K\alpha. El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de enfoque fino. La tensión y amperaje del tubo se ajustaron a 50 kV y 300 mA, respectivamente. La divergencia y las rendijas de dispersión se ajustaron a 0,25º y la rendija receptora se ajustó a 0,15 mm. La radiación difractada se detectó mediante un detector de centelleo de Nal. Se usó una exploración theta-dos theta continua a 47 min (0,3 s/0,02º etapa) de 3 a 30º2\theta. Se analizó un patrón de silicio para comprobar la alineación de la máquina. Los datos se recogieron y analizaron usando un sistema de rayos X Rigaku. Las muestras se prepararon para el análisis poniéndolas en un portamuestras de aluminio que se hace girar horizontalmente a 60 rpm durante la adquisición de datos.
Los análisis PXRD de las Formas Polimórficas A y B y las Formas Cristalinas C, D y G, mostrados en las Figuras 1 a 5, se realizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Análisis de Difracción de rayos X en Polvo
Los patrones de polvo se recogieron usando un difractómetro Bruker D5000 equipado con radiación de cobre, rendijas fijas (1,0, 1,0, 0,6 mm), y un detector de estado sólido Kevex o Sol-X. Los datos se recogieron de 3,0 a 40,0 grados en dos theta usando un tamaño de etapa de 0,04 grados y un tiempo de etapa de 1,0 segundo.
Análisis por rayos X de monocristal
Los datos se recogieron a temperatura ambiente usando difractómetros de rayos X Bruker equipados con radiación de cobre y monocromadores de grafito. Las estructuras se resolvieron usando procedimientos directos. La biblioteca informática SHELXTL* proporcionada por Bruker AXS, Inc facilitó todos los cálculos cristalográficos necesarios y presentaciones moleculares.
Cálculo del patrón de PXRD a partir de datos de monocristales
Para comparar los resultados entre un monocristal y una muestra de polvo, puede obtenerse un patrón de polvo calculado a partir de los resultados de monocristal. Los programas informáticos XFOG y XPOW proporcionados como parte de la biblioteca informática SHELXTL* pueden realizar este cálculo. Comparar el patrón de polvo calculado con el patrón de polvo experimental confirmará si una muestra de polvo corresponde a una estructura de monocristal asignada. Este procedimiento se ha realizado sobre N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A, y sobre la Forma Cristalina D. Una coincidencia entre los dos patrones indicaba la concordancia entre la muestra de polvo y la estructura de monocristal correspondiente.
*
La biblioteca informática SHELXTL se ha desarrollado y modernizado durante un largo periodo de tiempo. La versión más reciente de este trabajo en progreso es la siguiente: SHELXTL^{TM} Reference Manual, Versión 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EE.UU. (1997).
La Figura 1a muestra el patrón de PXRD de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A.
La Figura 1b muestra el patrón de PXRD calculado de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica A.
La Figura 2 muestra el patrón de PXRD de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}
amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Polimórfica B.
La Figura 3 muestra el patrón de PXRD de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}
amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina C.
La Figura 4a muestra el patrón de PXRD de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina D.
La Figura 4b muestra el patrón de PXRD calculado de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina D.
La Figura 5 muestra el patrón de PXRD de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}
amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, Forma Cristalina G.
La Figura 6 muestra una comparación de los patrones de PXRD de las Formas Polimórficas A y B y un producto de referencia obtenido del procedimiento de preparación de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida descrito en el documento WO 02/32900, Ejemplo 42, Etapa 8 (véase el presente Ejemplo 2). Este cuadro comparativo muestra que las Formas Polimórficas A y B no corresponden al producto de referencia descrito en el documento WO 02/32900 y, por lo tanto, son formas polimórficas nuevas distintas.
Las listas de picos para las figuras anteriores se dan en la tabla 2. La intensidad de pico depende de la morfología y tamaño de partícula de una muestra y puede variar, estando ausentes las bajas intensidades de pico (intensidad menor del 10%) en algunos casos.
TABLA 2
4
TABLA 2 (continuación)
5
TABLA 2 (continuación)
6
TABLA 2 (continuación)
7
TABLA 2 (continuación)
8
Calorimetría de Exploración Diferencial
La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se realizó usando un calorímetro de exploración diferencial 2920 de TA instrument. La muestra se puso en un recipiente de aluminio DSC y el peso se registró con precisión. El recipiente estaba abierto o cubierto con una tapa y después se encapsuló. Cada muestra se equilibró a 25ºC y se calentó con una purga de nitrógeno a una tasa de 10ºC/min, hasta una temperatura final de 100ºC o 350ºC. Se realizó un análisis con un recipiente abierto y se calentó a 175ºC. Se usó indio metálico como el patrón de calibrado. Los valores presentados están redondeados y, por lo tanto, deberían considerarse aproximados.
Espectroscopía FT-IR
Los espectros infrarrojos para la Forma Polimórfica B se tomaron en un espectrofotómetro (Thermo Nicolet) de infrarrojos (FT-IR) con transformada de Fourier Magna-IR 860® equipado con una fuente de IR Ever-Glo mid/far, un divisor del rayo de bromuro de potasio (KBr) de intervalo ampliado, y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Se usó un accesorio de reflectancia difuso (el Collector^{TM}, Thermo Spectra-Tech) para la toma de muestras. Cada espectro representa 256 exploraciones co-añadidas recogidas a una resolución espectral de 4 cm^{-1}. La preparación de la muestra consistió en poner la muestra en una copa de 3 ó 13 mm de diámetro. Se tomó un conjunto de datos de fondo con un espejo de alineación en su sitio. Se obtuvo un espectro log 1/R (R = reflectancia) tomando una relación de estos dos conjuntos de datos entre sí. El calibrado de la longitud de onda se realizó usando poliestireno. Los valores presentados están redondeados y, por lo tanto, deben considerarse aproximados.
Los espectros infrarrojos para la Forma Polimórfica A se obtuvieron en un espectrofotómetro de infrarrojos (FT-IR) con transformada de Fourier Shimadzu FTIR-8200PC equipado con una fuente de rayos de alambre calentado revestido de negro, un divisor de rayo de bromuro de potasio (KBr) revestido con germanio, y un detector piroeléctrico de alta sensibilidad (DLATGS). Cada espectro representa 40 exploraciones co-añadidas recogidas a una resolución espectral de 4 cm^{-1}. La preparación de la muestra consistió en poner el disco de KBr, preparado a partir de 1 mg de la muestra y 150 mg de KBr. Un conjunto de datos de fondo se obtuvo con un disco blanco de KBr sin muestras. Se obtuvo un espectro log 1/R (R = reflectancia) tomando una relación de estos dos conjuntos de datos entre sí. El calibrado de la longitud de onda se realizó usando poliestireno. Los valores presentados están redondeados y, por lo tanto, deberían considerarse aproximados.

Claims (8)

1. Un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil} amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica A, que
-
tiene una pureza de al menos el 95% en peso, y
-
está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido mediante la irradiación con radiación Cu K\alpha que incluye picos principales a 2-Thetaº 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 y 25,7 \pm 0,2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, que presenta un acontecimiento endotérmico a 160ºC en la calorimetría de exploración diferencial (DSC).
3. Un compuesto, que es N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil} amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina, Forma Polimórfica B, que
-
tiene una pureza de al menos el 95% en peso, y
-
está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Cu K\alpha que incluye picos principales a 2-Thetaº 6,3, 11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0, y 25,8 \pm 0,2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, que presenta un acontecimiento endotérmico a 178ºC en la calorimetría de exploración diferencial (DSC).
5. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como un medicamento.
7. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un procedimiento para tratar dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide en un animal, incluyendo un ser humano, en necesidad de dicho tratamiento.
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