BRPI0608819A2 - formas cristalinas de um derivado de imidazol - Google Patents

formas cristalinas de um derivado de imidazol Download PDF

Info

Publication number
BRPI0608819A2
BRPI0608819A2 BRPI0608819-8A BRPI0608819A BRPI0608819A2 BR PI0608819 A2 BRPI0608819 A2 BR PI0608819A2 BR PI0608819 A BRPI0608819 A BR PI0608819A BR PI0608819 A2 BRPI0608819 A2 BR PI0608819A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
ethyl
amino
dimethyl
phenyl
imidazo
Prior art date
Application number
BRPI0608819-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Naoaki Haruta
Tomoki Kato
Toyoharu Numata
Andrew Vincent Trask
Zheng Jane Li
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of BRPI0608819A2 publication Critical patent/BRPI0608819A2/pt
Publication of BRPI0608819A8 publication Critical patent/BRPI0608819A8/pt
Publication of BRPI0608819B1 publication Critical patent/BRPI0608819B1/pt
Publication of BRPI0608819B8 publication Critical patent/BRPI0608819B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE UM DERIVADO DE IMIDAZOL. A invenção refere-se às Formas Polimorfas A e B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazol[4,5-c]piridin-1-il) -fenil]etil}amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfoflamida, essencialmente puras, e à processos para a preparação de composições que as contêm, e aos usos de tais formas cristalinas.

Description

"FORMAS CRISTALINAS DE UM DERIVADO DE IMIDAZOL"
A presente invenção refere-se a formas cristalinasinusitadas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida (denominada alternativamente 2-etil-4,6-dimetil - 1 - (4{2 - [ ({ [(4-metil-fenil) - sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]-piridina).
Mais particularmente, a invenção refere-se àsformas polimorfas conhecidas como A e B, e processos para apreparação delas, composições que as contêm e seus usos.
A N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin - 1 - il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida está descrita no documento n- WO A-02/32900 como um antagonista do receptor EP4, que é útil notratamento ou alivio de dor e inflamação e outros distúrbiosassociados a inflamações, tal como artrite, particularmenteosteoartrite.
O uso da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida no tratamento de artrite,reumatóide está descrito também no documento n2 WO-A-02/32422. Além disso, o uso de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida no tratamento dedoenças envolvidas com IL-6, tais como cirrose alcoólica,amiloidose, aterosclerose, doença cardiaca, esclerose ereações a transplantes de órgãos, está descrito no documenton2 WO-A-03/086371.
Os métodos anteriormente conhecidos para preparara N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) -fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonami-da, descritos no documento n- WO-A-02/32900, produziram umsolvato instável, que pode ser uma forma isomórfica da formacristalina C.
É um objeto desta invenção fornecer uma formacristalina essencialmente pura, farmaceuticamenteapropriada, de N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4 , 5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil] - 4 - metil -benzenossulfonamida, que pode ser preparada facilmente,economicamente, e de forma reprodutivel, para uso em umaformulação farmacêutica que tem características dedesempenho consistentes, tais como quanto à estabilidade ebiodisponibilidade.
Descobriu-se agora surpreendentemente que esteobjetivo foi atingido pela presente invenção que forneceformas polimórficas cristalinas essencialmente puras de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etü}-amino)-carbonil] - 4-metil-benzenossulfonamida,conhecidas como Forma Polimorfa A e Forma Polimorfa B, e umprocesso inventivo para a preparação de cada uma delas. AForma Polimorfa A demonstrou ser a mais estável das formasidentificadas. Ela é anidra, cristalina, não-higroscópica, etem alto ponto de fusão e propriedades aceitáveis no estadosólido para o desenvolvimento de formas de dosagem sólidas.
A Forma Polimorfa B também demonstrou ser estável eapropriada para uso em uma formulação farmacêutica.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece aForma Polimorfa A da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalina, essencialmente pura,que se caracteriza por um padrão de difração de raios X empó (PXRD), obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, queinclui picos principais em 2-0° 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1,17,5, 19,0, 21,6, 24,0 e 25,7 ± 0,2.
A Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se aindapor uma calorimetria diferencial de varredura (DSC) na qual elaapresenta um episódio térmico endotermico a cerca de 160 °C.
A Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se aindapor um espectro infravermelho (IV) (KBr) que apresentabandas de absorção a 2.985, 2.920, 2.871, 1.706, 1.641,1.596, 1.515, 1.456, 1.369, 1.340, 1.294, 1.249, 1.224,1.164, 1.124, 1.91, 1.016, 902, 815, 659, 574 e 549 cm-1.
A presente invenção fornece ainda a formaPolimorfa B da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil -benzenossulfonamida, que se caracteriza por um padrão dedifração de raios X em pó (PXRD), obtido por irradiação comradiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-9° 6,3,11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0 e 25,8 ± 0,2.
A Forma Polimorfa B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se aindapor uma calorimetria diferencial de varredura (DSC) na qual elaapresenta um episódio térmico endotérmico a cerca de 178 °C.
A Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se aindapor um espectro infravermelho (IV) (KBr) que apresentabandas de absorção singulares a 3.443, 3.296 e 1.704 cm-1.
São descritas ainda as Formas Cristalinas C, D e Gda N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) -fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonami-da, cristalinas, essencialmente puras. Deve-se avaliar queestas Formas Cristalinas não devem ser tidas apenas comointermediários sintéticos que podem ser processadosadicionalmente para dar as Formas Polimorfas A e B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) -fenil] - etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida,mas elas também têm as mesmas propriedades terapêuticas.Entretanto, as Formas Cristalinas C, D e G da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida não são tãoapropriadas quanto as Formas Polimorfas A e B para uso napreparação de formulações farmacêuticas, principalmenteporque as Formas Cristalinas anteriores são menos estáveis.
As Formas Cristalinas C, D e G da N- [ ({2- [4- (2-eti1-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracterizam-se por um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) e umacalorimetria diferencial de varredura (DSC), como detalhadona Tabela 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>
A expressão "essencialmente pura", quando aquiutilizada, significa uma pureza de pelo menos 95% em peso.Mais preferivelmente, "essencialmente pura" significa umapureza de pelo menos 98% em peso, e com a maior preferência,significa uma pureza de pelo menos 99% em peso.
Em um outro aspecto da invenção, fornece-se aForma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida para uso como um medicamento.
Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se ouso da Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida na fabricação de ummedicamento para o tratamento de qualquer doença para a qualum antagonista do receptor EP4 está indicado,particularmente para o tratamento curativo, profilático oupaliativo de dor, inflamação, osteoartrite ou artritereumatóide.
Em um aspecto alternativo, fornece-se um métodopara o tratamento de qualquer doença para a qual umantagonista do receptor EP4 está indicado, particularmentepara o tratamento curativo, profilático ou paliativo de dor,inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide, incluindo aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz daForma Polimorfa A ou B da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida a um mamifero, incluindo um serhumano, que necessita de tal tratamento.
As Formas Polimorfas A e B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presenteinvenção são úteis para o tratamento genérico de dor.
A dor fisiológica é um mecanismo protetorimportante, desenhado para advertir do perigo de estímulospotencialmente lesivos advindos do ambiente externo. 0sistema opera através de um conjunto especifico de neurôniossensoriais primários e é ativado por estímulos nocivos porintermédio de mecanismos transdutores periféricos (videMillan, Prog. Neurobiol. 57:1-164 (1999), para obter umarevisão). Essas fibras sensoriais são conhecidas comonociceptores e são caracteristicamente axônios de diâmetropequeno, com velocidades de condução lentas. Os nociceptorescodificam a intensidade, a duração e a qualidade deestímulos nocivos, e em virtude da sua projeçãotopograficamente organizada para o cordão espinhal, alocalização do estimulo. Os nociceptores são encontrados emfibras nervosas nociceptivas das quais existem dois tiposprincipais, fibras A-delta (mielinizadas) e fibras C (não-mielinizadas). A atividade gerada pelo input dosnociceptores é transferida, depois de um processamentocomplexo no chifre dorsal, seja diretamente, ou porintermédio dos núcleos de revezamento (relay) do troncocerebral, para o tálamo ventrobasal e depois seguindo para ocórtex, onde a sensação de dor é gerada.
A dor pode ser classificada genericamente comoaguda ou crônica. A dor aguda começa subitamente e é de vidacurta (usualmente doze semanas ou menos). Ela estáusualmente associada a uma causa especifica, tal como umalesão especifica, e é freqüentemente lancinante e severa.Ela é o tipo de dor que pode ocorrer depois de lesõesespecificas resultantes de cirurgia, trabalho odontológico,um esforço, ou uma entorse. A dor aguda genericamente nãoresulta em qualquer resposta psicológica persistente. Emcontraste, a dor crônica é uma dor duradoura, persistindotipicamente por mais do que três meses e levando a problemaspsicológicos e emocionais significativos. Os exemplos comunsde dor crônica são dor neuropática (por exemplo, neuropatiadiabética dolorosa, neuralgia pós-herpética) , sindrome dotúnel do carpo, dor dorsal, cefaléia, dor do .câncer, dorartritica, e dor pós-cirúrgica crônica.
Quando uma lesão substancial ocorre ao tecidocorporal, por intermédio de doença ou traumatismo, ascaracterísticas da ativação nociceptora são alteradas e háuma sensibilização na periferia, localmente ao redor dalesão e centralmente onde os nociceptores terminam. Estesefeitos levam a uma sensação elevada de dor. Na dor aguda,estes mecanismos podem ser úteis para promovercomportamentos protetores que podem habilitar melhor aocorrência de processos de restauração. A expectativanatural seria que a sensibilidade retornasse ao normaldepois que a lesão foi curada. Entretanto, em muitos estadosde dor crônica, a hipersensibilidade dura mais do que oprocesso de cura e freqüentemente se deve a uma lesão dosistema nervoso. Esta lesão leva freqüentemente aanormalidades nas fibras nervosas sensoriais, associadas cominadaptação e atividade aberrante (Woolf e Salter, Science288:1765-1768 (2000)) .
A dor clinica está presente quando um desconfortoe sensibilidade anormal aparecem entre os sintomas dopaciente. Os pacientes tendem a ser bastante heterogêneos epodem apresentar vários sintomas de dor. Tais sintomasincluem: (1) dor espontânea que pode ser fugaz, ardente oulancinante; (2) respostas exageradas de dor a estímulosnocivos (hiperalgesia); e (3) dor produzida por estímulosnormalmente inócuos (alodinia - Meyer et al.f "Textbook ofPain", 1994, 13-44). Embora os pacientes que sofrem devárias formas de dor aguda e crônica possam ter sintomassimilares, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes, epodem, portanto, requerer estratégias diferentes detratamento. A dor pode ser, portanto, dividida também eminúmeros subtipos diferentes de acordo com a patofisiologiadiversa, incluindo dor nociceptiva, inflamatória eneuropática.
A dor nociceptiva é induzida por lesão tecidual oupor estímulos intensos com o potencial de causar lesão. Asdores aferentes são ativadas por transdução de estímulos pornociceptores no local da lesão e ativam neurônios no cordãoespinhal no nivel da sua terminação. Isso é entãotransferido para os tratos espinhais até o cérebro, onde ador é percebida (Meyer et al.f "Textbook of Pain", 1994, 13-44). A ativação de nociceptores ativa dois tipos de fibrasnervosas aferentes. As fibras A-delta mielinizadas setransmitem rapidamente e são responsáveis por sensações dedor cruciante e lancinante, enquanto que as fibras C não-mielinizadas transmitem em uma velocidade mais lenta etransportam uma dor fugaz ou freqüente e intensa. A dornociceptiva aguda moderada a severa é uma característicadestacada de dor advinda de traumatismo do sistema nervosocentral, esforços/entorses, queimaduras, infarto domiocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor apósqualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, eólica renal, dor do câncer e dor dorsal. A dorde câncer pode ser dor crônica, tal como a dor relacionada atumores (por exemplo, dor óssea, cefaléia, dor facial ou dorvisceral) ou dor associada à terapia de câncer (como porexemplo, sindrome pós-quimioterapia, sindrome de dor pós-cirúrgica crônica ou sindrome pós-radiação). A dor de câncerpode ocorrer também em resposta à quimioterapia,imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. A dor dorsalpode se dever a discos intervertebrais herniados ourompidos, ou anormalidades das articulações das facetaslombares, articulações sacroiliacas, músculos paraespinhais,ou do ligamento longitudinal posterior. A dor dorsal podedesaparecer naturalmente, mas em alguns pacientesnos quaisela dura mais de 12 . semanas, ela se torna uma condiçãocrônica que pode ser particularmente débilitante.
A dor neuropática é definida atualmente como umador iniciada ou causada por uma lesão ou disfunção primáriano sistema nervoso. A lesão nervosa pode ser causada portraumatismo ou doença, e assim sendo, o termo "dorneuropática" engloba muitos distúrbios e diversasetiologias. Elas incluem, porém sem limitações, neuropatiaperiférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética,neuralgia trigeminal, dor dorsal, neuropatia de câncer,neuropatia de HIV, dor de membro-fantasma, sindrome do túneldo carpo, dor central após acidente vascular cerebral e dorassociada ao alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia,esclerose múltipla, lesão do cordão espinhal, doença deParkinson, epilepsia, e deficiência de vitaminas. A dorneuropática é patológica, pois ela não tem papel protetor.Ela está freqüentemente presente bem depois que a causaoriginal foi dissipada, durando comumente por anos,diminuindo significativamente a qualidade de vida de umpaciente (Woolf e Mannion, Lancet 353:1959-1964 (1999)). Ossintomas de dor . neuropática são difíceis de tratar, poiselas são freqüentemente heterogêneas, mesmo entre pacientescom a mesma doença (Woolf e Decosterd, Pain suplemento 6,S141-S147; Woolf e Mannion, Lancet 353:1959-1964 (1999)).Eles incluem dor espontânea, que pode ser continua, e dorevocada paroxistica ou anormal, tal como hiperalgesia(sensibilidade aumentada a um estimulo nocivo) e alodinia(sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).
0 processo inflamatório é uma série complexa deepisódios bioquimicos e celulares, ativada em resposta a umalesão tecidual ou pela presença de substâncias estranhas,que resulta em inchaço e dor (Levine e Taiwo, "Textbook ofPain", 1994, 45-56). A dor artritica é a dor inflamatóriamais comum. A doença reumatóide é uma das condiçõesinflamatórias crônicas mais comuns em paises desenvolvidos ea artrite reumatóide e uma causa comum de incapacitação. Aetiologia exata da artrite reumatóide é desconhecida, mas ashipóteses correntes sugerem que fatores genéticos e tambémmicrobiológicos podem ser importantes (Grennan e Jayson,"Textobook of Pain", 1994, 397-407). Estimou-se que quase 16milhões de norte-americanos têm osteoartrite (OA)sintomática ou doença degenerativa das articulações, amaioria dos quais tendo mais de 60 anos de idade, e espera-se que isto aumente para 40 milhões porque a população estáenvelhecendo, tornando esta questão um problema de saúdepública de enorme magnitude (Houge e Mersfelder, Ann.Pharmacother. 36:679-686 (2002); McCarthy et al., "Textbookof Pain", 1994, 387-395). A maioria dos pacientes comosteoartrite procura cuidados médicos por causa da dorassociada. A artrite tem um impacto significativo sobre afunção psicossocial e fisica e é reconhecidamente a maiorcausa de incapacitação na vida avançada. A espondiliteancilosante também é uma doença reumática que causa artriteda espinha e das articulações sacroiliacas. Ela varia desdeepisódios intermitentes de dor dorsal que ocorrem na vidainteira até uma doença crônica grave que ataca a espinha, asarticulações periféricas e outros órgãos do corpo.Outro tipo de dor inf lamatória é a dor visceralque inclui a dor associada à doença inflamatória dosintestinos (IBD) . A dor visceral é uma dor associada àsvísceras, que englobam os órgãos da cavidade abdominal.Estes órgãos incluem os órgãos sexuais, o baço e parte dosistema digestivo. A dor associada às vísceras pode serdividida em dor visceral digestiva e dor, visceral não-digestiva. Os distúrbios gastrointestinais (GI) encontradoscomumente, que causam dor, incluem o distúrbio funcional dosintestinos (FBD) e a doença inflamatória dos intestinos(IBD) . Estes distúrbios gastrointestinais incluem uma amplasérie de estados doentios que são atualmente controladosapenas moderadamente, inclusive, no que tange FBD, refluxogastroesofágico, dispepsia, sindrome do intestino irritável(IBS) e sindrome da dor abdominal funcional (FAPS), e no quetange a IBD, a doença de Crohn, ileite, e colite ulcerativa,todas elas produzindo regularmente dor visceral. Outrostipos de dor visceral incluem a dor associada àdismenorréia, cistite e pancreatite, e dor pé1vica.
Deve-se assinalar que alguns tipos de dor têmmúltiplas etiologias, e assim sendo, podem ser classificadosem mais do que uma área, como por exemplo, a dor dorsal e ador de câncer têm componentes nociceptivos e tambémneuropáticos.
Outros tipos de dor incluem:
• dor resultante de distúrbiosmusculoesqueléticos, incluindo mialgia,fibromialgia, espondilite,. artropatiassoronegativas (não-reumatóides), reumatismonão-articular, . distrofinopatia, glicogenólise,polimiosite e piomiosite;
• dor cardíaca e vascular, incluindo dor causadapor angina, infarto do miocárdio, estenosemi trai, pericardite, fenômeno de Raynaud,esclerodoma e isquemia do músculo esquelético;
• dor craniana, tal como enxaqueca (incluindoenxaqueca com aura e enxaqueca sem aura),cefaléia em cachos, cefaléia do tipo tensão,cefaléia mista e cefaléia associada adistúrbios vasculares; e
• dor orofacial, incluindo dor dental, dor ótica,sindrome da boca ardente e dor miofacialtemporomandibular.
As Formas Polimorfas da N-[({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presente invençãopodem ser úteis também para o tratamento de um distúrbio oucondição selecionada no grupo que consiste em dor, febre ouinflamação associada à febre reumática, influenza ou outrasinfecções virais, resfriado comum, dor dorsal inferior e depescoço, dor esquelética, dor pós-parto, dismenorréia,cefaléia, enxaqueca, dor dental, esforços e entorses,miosite, neuralgia, fibromialgia, sinovite, artrite,incluindo artrite reumatóide, doenças articularesdegenerativas (osteoartrite), gota e espondiliteancilosante, bursite, queimaduras, inclusive radiação elesões químicas corrosivas, queimaduras solares, dor apósprocedimentos cirúrgicos e odontológicos ou fraturas ósseas,doenças imunes e auto-imunes, tal como lúpus eritematososistêmico; AIDS (sindrome da imunodeficiência adquirida),cânceres gastrointestinais, tal como câncer colônico;transformações celulares neoplásicas ou crescimentometastático de tumores; retinopatia diabética, angiogênesetumoral; contração de músculo liso induzida porprostanóides, associada à dismenorréia, parto prematuro,rinite alérgica, dermatite atópica, asma ou distúrbiosrelacionados a eosinófilos, hiperimunoglobulinemia, doençade Castleman, mieloma; doença de Alzheimer, distúrbios dosono, distúrbio endócrino; glaucoma; perda óssea;osteoporose; promoção da formação óssea; doença de Paget;citoproteção em úlceras gástricas, gastrite, enteriteregional, colite ulcerativa, diverticulite ou outras lesõesgastrointestinais; sangramento gastrointestinal e pacientessob quimioterapia; distúrbios coagulatórios selecionadosentre hipoprotrombinemia, hemofilia e outros problemas desangramento; doença renal; trombose; doença vascularoclusiva; pré-cirurgia; e anticoagulação.
As Formas Polimorfas da N-[({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il) -fenil] -etil }.-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presente invençãosão úteis também no tratamento de doenças envolvidas com IL-6, selecionadas no grupo que consiste em cirrose alcoólica,amiloidose, aterosclerose, doenças cardíacas tais comoangina do peito, infarto do miocárdio, miocardiopatia emiocardite, esclerose tal como esclerose múltipla, e reaçõesa transplantes de órgãos.
A rotas de síntese para a preparação da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida estãodescritas no documento n2 WO-A-02/32900 e na Seção deExemplos abaixo.
A Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada porcristalização a partir de uma solução de N-[ ({2-[4-(2-etil-4 , 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em acetato deetila.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode serpreparada por cristalização a partir de uma solução de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) -fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida emacetona.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode serpreparada por cristalização a partir de uma solução da FormaPolimorfa B em uma mistura de acetonitrila e acetato deetila.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode serpreparada por cristalização a partir de uma solução da FormaPolimorfa B em uma mistura de dicloro-metano e acetona,usando um cristal-semente da Forma Polimorfa A.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode serpreparada por cristalização a partir de uma solução da FormaPolimorfa B em etanol.
A Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada porcristalização a partir de uma solução de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em dicloro-metano e acetona.
Alternativamente, a Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode serpreparada por cristalização a partir de uma solução de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) -fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida emdicloro-metano por deslocamento parcial do dicloro-metanocom acetona.
As Formas Polimorfas da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presente invençãopodem ser administradas isoladamente ou em combinação com umou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação deles).Genericamente, elas devem ser administradas como umaformulação em associação com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente" é aquiutilizado para descrever qualquer ingrediente que não o(s)composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependeráem maior grau de fatores tais como o modo especifico deadministração, o efeito do excipiente sobre a solubilidadeou estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Assim sendo, em um outro aspecto da presenteinvenção, fornece-se uma composição farmacêutica que incluia Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il)" -f enil] -etil} -amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida e um ou mais excipientesapropriados. A composição é apropriada para o tratamento dedor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
Para evitar dúvidas, as referências aqui feitas aotermo "tratamento" incluem referências ao tratamentocurativo, paliativo e profilático.
No caso de administração a animais não humanos, otermo "farmacêutico", como aqui utilizado, pode sersubstituído por "veterinário".
As composições farmacêuticas apropriadas para adistribuição das formas Polimorfas da invenção e os métodospara sua preparação devem ficar evidentes para os versadosnessas técnicas. Tais composições e métodos para suapreparação podem ser encontrados, por exemplo, em"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19- Edição (MackPublishing Company, 1995).
Administração Oral
As Formas Polimorfas da invenção podem seradministradas por via oral. A administração oral podeenvolver deglutição, de tal modo que o composto entre notrato gastrointestinal, e/ou administração bucal, lingual ousubiingua1, pela qual o composto entra na corrente sangüíneadiretamente a partir da boca.
As formulações apropriadas para administração oralincluem sistemas sólidos, semi-sóiidos e líquidos, tais comocomprimidos; cápsulas moles e duras que contêmmultiparticulados ou nanoparticulados, líquidos ou pós;pastilhas (incluindo as recheadas com líquidos); mascaveis;géis; formas de dosagem com dispersão rápida; filmes;óvulos; sprays; e emplastros aderentes à boca ou mucosa.
As formulações líquidas incluem suspensões,soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem serempregadas como enchimentos em cápsulas moles ou duras(fabricadas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidróxi-propil-metil-celulose), e compreendem tipicamente umcarreador, como por exemplo, água, etanol,
polietilenoglicol, propilenoglicol, metil-celulose, ou umóleo apropriado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ouagentes auxiliares de suspensão. As formulações líquidaspodem ser preparadas também pela reconstituição de umsólido, por exemplo, a partir de um sachê.
As formas Polimorfas da invenção podem ser usadastambém em formas de dosagem com rápida dissolução e rápidadesintegração, tais como aquelas descritas em "ExpertOpinion in Therapeutic Patents" 11 (6) : 981-986, por Liang eChen (2001).
No caso de formas de dosagem em comprimidos,dependendo da dose, o fármaco pode representar entre 1% empeso e 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamenteentre 5% em peso e 60% em peso da forma de dosagem. Além dofármaco, os comprimidos contêm genericamente umdesintegrador. Os exemplos de desintegradores incluemglicolato de amido sódico, carbóxi-metil-celulose sódica,carbóxi-metil-celulose cáleica, croscarmelose sódica,crospovidona, poli(vinil-pirrolidona), metil-celulose,celulose microcristalina, hidróxi-propil-celulosesubstituída com alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado, e alginato de sódio. Genericamente, odesintegrador deve compreender entre 1% em peso e 25% empeso, de preferência entre 5% em peso e 20% em peso da formade dosagem.
Aglutinantes são genericamente usados paraconferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido.Os aglutinantes apropriados incluem celulosemicrocristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol,gomas naturais e sintéticas, poli(vinil-pirrolidona), amidopré-gelatinizado, hidróxi-propil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose. Os comprimidos podem conter tambémdiluentes, tais como lactose (monoidratada, monoidratadaatomizada, anidra e similares), manitol, xilitol, dextrose,sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido efosfato de cálcio dibásico diidratado.
Os comprimidos podem compreender tambémopcionalmente agentes tensoativos, tais como lauril-sulfatode sódio e Polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxidode silicio e talco. Quando presentes, os agentes tensoativospodem compreender entre 0,2% em peso e 5% em peso docomprimido, e os deslizantes podem compreender entre 0,2% empeso de 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos contêm também genericamentelubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato decálcio, estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio, emisturas de estearato de magnésio com lauril-sulfato desódio. Os lubrificantes compreendem genericamente entre0,25% em peso e 10% em peso, de preferência entre 0,5% empeso e 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluemantioxidantes, colorantes, sabores, conservantes e agentesmascarantes de sabor.
Os comprimidos exemplificativos contêm até cercade 8 0% de fármaco, entre cerca de 10% em peso e cerca de 90%em peso de aglutinante, entre cerca de 0 e cerca de 85% empeso de diluente, entre cerca de 2% em peso e cerca de 10%em peso de desintegrador, e entre cerca de 0,25% em peso decerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimidos podem ser prensadasdiretamente ou por cilindros para formar comprimidos. Asmisturas para comprimidos ou partes das misturas podem seralternativamente granuladas a úmido, a seco ou em fusão,coaguladas em fusão, ou extrudadas antes da formação decomprimidos. A formulação final pode compreender uma ou maiscamadas, e pode ser revestida ou não-revestida; ela pode sermesmo encapsulada.
A formulação de comprimidos está discutida em"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", volume 1, por H.Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).
Os filmes orais dissipáveis para uso humano ouveterinário são tipicamente formas de dosagem em filmesfinos maleáveis solúveis em água ou intumesciveis em água,que podem ser de rápida dissolução ou aderência à mucosa ecompreendem tipicamente uma Forma Polimorfa de acordo com ainvenção, um polimero formador de filme, um aglutinante, umsolvente, um umectante, um plastificante, um estabilizadorou emulsificante, um agente modificador da viscosidade e umsolvente. Alguns componentes da formulação podem exercermais do que uma função.
As Formas Polimorfas, da invenção podem sersolúveis ou insolúveis em água. Um composto solúvel em águacompreende tipicamente entre 1% em peso e 80% em peso, maistipicamente entre 20% em peso e 50% em peso dos solutos.Compostos menos solúveis podem compreender uma proporçãomaior da composição, tipicamente até 88% em peso dossolutos. Alternativamente, as Formas Polimorfas da invençãopodem estar na forma de pérolas multiparticuladas.
O polimero formador de filme pode ser selecionadoentre polissacarideos naturais, proteínas, ou hidrocolóidessintéticos, e está presente tipicamente em uma quantidade nafaixa entre 0,01 e 99% em peso, mais tipicamente na faixaentre 30 e 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem
antioxidantes, colorantes, sabores e intensificadores desabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentesrefrescantes, co-solventes (incluindo óleos) , emolientes,agentes encorpantes, agentes antiespumantes, surfactantes eagentes mascarantes de sabores.
Os filmes de acordo com a invenção são preparadostipicamente por secagem evaporativa de filmes aquosos finossobre um suporte ou .papel de forro descascável. Isto podeser feito em uma estufa ou túnel de secagem, tipicamente umasecadora revestidora combinada, ou secagem por congelamentoou a vácuo.
As formulações sólidas para administração oralpodem ser formuladas para liberação imediata e/oumodificada. As formulações com liberação modificada incluemliberação retardada, prolongada, pulsada, controlada,direcionada e programada.
As formulações com liberação modificadaapropriadas para os propósitos da invenção estão descritasna patente n2 US 6.106.864. Os detalhes de outrastecnologias de liberação apropriadas, tais como dispersõesde alta energia e partículas osmóticas e revestidas podemser encontrados em "Pharmaceutical Technology On-line",25(2):1-14, por Verma et ai. (2001). O uso de goma de mascarpara conseguir liberação controlada está descrito nodocumento n2 WO 00/35298.
Administração Parenteral
As Formas Polimorfas da invenção podem seradministradas também diretamente para dentro da correntesangüínea, para dentro do músculo, ou dentro de um órgãointerno. Os meios apropriados para administração parenteralincluem a administração intravenosa, intra-arterial,intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular,intra-sinovial e subcutânea. Os dispositivos apropriadospara administração parenteral incluem agulha (incluindomicroagulha), injetores, injetores sem agulhas, e técnicasde infusão.
As formulações parenterais são tipicamentesoluções aquosas que podem conter excipientes tais comosais, carboidratos e tampões (de preferência para um pHentre 3 e 9) , mas, para algumas aplicações, elas podem serformuladas mais adequadamente como uma solução não-aquosaestéril ou como uma forma seca para ser usada em conjuntocom um veiculo apropriado, tal como água esterilizada isentade pirogênio.
A preparação de formulações parenterais sobcondições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode serrealizada facilmente, usando técnicas farmacêuticas usuaisbem conhecidas pelos versados nessas técnicas.
As formulações para administração parenteral podemser formuladas para terem liberação imediata e/oumodificada. As formulações com liberação modificada incluemliberação retardada, prolongada, pulsada, controlada,direcionada e programada. Assim sendo, as Formas Polimorfasda invenção podem ser formuladas como uma suspensão ou comoum sólido, semi-sólido, ou liquido tixotrópico paraadministração como um depósito implantado que proporcionaliberação modificada do composto ativo. Os exemplos de taisformulações incluem sondas revestidas com fármaco e semi-sólidos e suspensões que compreendem microsferas de ácidopoli(di-lático-co-glieólico) (PGLA) carregadas com fármaco.
Administração Tópica
As Formas Polimorfas da invenção podem seradministradas também por via tópica, (intra)dérmica outransdérmica à pele ou mucosa. As formulações tipicas paraeste propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções,cremes, pomadas, pós para polvilhamento, curativos, espumas,filmes, emplastros dérmicos, hóstias, implantes, ' esponjas,fibras, bandagens, e microemulsões. Lipossomas também podemser usados. Os carreadores tipicos incluem álcool, água.,óleo mineral, vaselina liquida, vaselina branca, glicerina,polietilenoglicol e propilenoglicol. Intensificadores depenetração podem ser incorporados (vide, por exemplo, J.Pharm. Sei. 88 (10):955-958, por Finnin e Morgan (outubro de1999)).
Outros meios de administração tópica incluem adistribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese,sonoforese e inj eção com microagulha ou sem agulha (porexemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). A administraçãotópica também pode ser conseguida usando um esparadrapo, talcomo um esparadrapo iontoforético transdérmico.
As formulações para administração tópica podem serformuladas para terem liberação imediata e/ou modificada. Asformulações com liberação modificada incluem liberaçãoretardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada eprogramada.
As Formas Polimorfas da invenção podem seradministradas também por via intranasal ou por inalação,tipicamente na forma de um pó seco (isoladamente ou como umamistura com, por exemplo, lactose, ou como uma partícula comcomponentes mistos, por exemplo, misturadas comfosfolipideos, tal como fosfatidilcolina) a partir de uminalador de pó seco, como um spray de aerossol a partir deum recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (depreferência, um atomizador que usa eletroidrodinâmica paraproduzir uma névoa fina) , ou nebulizador, com ou sem o usode um propelente apropriado, tal como 1,1,1,2-tetraflúor-etano ou 1, 1,1,2,3,3,3-heptaflúor-propano, ou como gotasnasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agentebioaderente, como por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.
0 recipiente pressurizado, bomba, spray,atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão deuma Forma Polimorfa de acordo com a invenção, compreendendo,por exemplo, etanol, solução aquosa de etano1, ou um agentealternativo apropriado para dispersar, solubilizar, ouprolongar a liberação do composto ativo, um ou maispropelentes como solvente e um surfactante opcional, talcomo trioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácidooligolático.
Antes do uso em uma formulação de pó seco oususpensão, o fármaco é micronizado até um tamanho apropriadopara distribuição por inalação (tipicamente menos do que 5microns) . Isto pode ser realizado por qualquer método decominuição apropriado, tal como em um moinho a jato espiral,moinho a jato com leito fluidizado, processamento de fluidosupercritico, para formar nanoparticuias, homogeneização aalta pressão, ou atomização.
As cápsulas (fabricas a partir de, por exemplo,gelatina ou hidróxi-propil-metil-celulose), blisters ecartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem serformulados para conter uma mistura de pós do composto dainvenção, uma base de pó apropriada, tal como lactose ouamido, e um modifiçador de desempenho, tal como L-leucina,manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidraou na forma monoidratada, de preferência esta última. Outrosexcipientes apropriados incluem dextrano, glicose, maltose,sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução apropriada para uso emum atomizador, usando eletroidrodinâmica para produzir umanévoa fina, pode conter entre 1 |ig e 20 mg do composto dainvenção por atuação, e o volume da atuação pode variarentre 1 |iL e 100 |iL. Uma formulação tipica pode compreenderuma Forma Polimorfa de acordo com a invenção,propilenoglicol, água esterilizada, etanol e cloreto desódio. Os solventes alternativos que podem ser usados nolugar de propilenoglicol incluem- glicerina epolietilenoglicol.
Sabores apropriados, tais como mentol elevomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarinasódica, podem ser adicionados às formulações da invençãointencionadas para administração inalada/intranasal.
As formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para proporcionaremliberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo,PGLA. As formulações com liberação modificada incluemliberação retardada, prolongada, pulsada, controlada,direcionada e programada.
No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, adosagem unitária é determinada por meio de uma válvula quedistribui uma quantidade dosada. As unidades de acordo "com ainvenção são tipicamente arranj adas para administrar umaquantidade dosada ou "golfada" que contém entre 1 |ig e 20 mgdo composto da fórmula I. A dose diária total deve ficartipicamente na faixa entre 1 ug e 100 mg, que pode seradministrada em uma única dose, ou mais usualmente, comodoses divididas durante o dia inteiro.
Administração Retal/Intravaginal
As Formas Polimorfas da invenção podem seradministradas por via retal ou vaginal, por exemplo, naforma de um supôsitório, pessário ou enema. Manteiga decacau é uma base de supôs itório tradicional, mas váriasalternativas podem ser usadas conforme apropriado.
As formulações para administração" retal/vaginalpodem ser formuladas para proporcionarem liberação imediatae/ou modificada. As formulações com liberação modificadaincluem liberação retardada, prolongada, pulsada,controlada, direcionada e programada.
Administração Ocular/Aural
As Formas Polimorfas da invenção podem seradministradas também diretamente ao olho ou ouvido,tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizadaou solução em solução salina estéril isotônica com pHajustado. Outras formulações apropriadas para administraçãoocular e aural incluem pomadas, géis, implantesbiodegradáveis (por exemplo, gel, esponj a ou colágenoabsorvivel) e não-biodegradáveis (por exemplo, silicone),hóstias, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, taiscomo biossomas ou lipossomas. Um polimero, tal comopoli(ácido acrilico) reticulado, poli (álcool vinilico),ácido hialurônico, um polimero celulósico, por exemplo,hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, oumetil-celulose, ou um polimero heteropolissacarideo, porexemplo, goma gelana, pode ser incorporado junto com umconservante, . tal como cloreto de benzalcônio. Taisformulações podem ser distribuídas também por iontoforese.
As formulações para administração ocular/auralpodem ser formuladas para proporcionarem liberação imediatae/ou modificada. As formulações com liberação modificadaincluem liberação retardada, prolongada, pulsada,controlada, direcionada e programada.
Outras Tecnologias
As Formas Polimorfas da invenção podem sercombinadas com entidades macromoleculares solúveis, taiscomo ciclodextrina e seus derivados apropriados, oupolímeros que contêm polietilenoglicol, para melhorar suasolubilidade, velocidade de dissolução, mascaramento desabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso emqualquer um dos modos de administração supramencionados.
Os complexos fármaco/ciclodextrina, por exemplo,demonstraram ser genericamente úteis para ' a maioria dasformas de dosagem e vias de administração. Podem ser usadoscomplexos de inclusão e também . não-inclusão. Como umaalternativa à formação de complexo com o fármaco, aciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, istoé, um carreador, diluente ou solubilizador. As maiscomumente usadas para esses propósitos são as alfa-, beta- egama-ciclodextrinas, cuj os exemplos podem ser encontradosnos pedidos de patente internacionais n— WO 91/11172, WO94/02518 e WO 98/55148.
Kit Compartimentado
Caso seja desejável administrar uma combinação decompostos ativos, por exemplo, com o propósito de tratar umadoença ou condição especifica, está dentro do âmbito dapresente invenção que duas ou mais composiçõesfarmacêuticas, pelo menos uma das quais contendo uma FormaPolimorfa de acordo com a invenção, podem ser adequadamentecombinadas na forma de um kit apropriado para a co-administração das composições.
Assim sendo, o kit da invenção compreende duas oumais composições farmacêuticas separadas, sendo que pelomenos uma das quais contém uma Forma Polimorfa de acordo coma invenção, e um meio para conter separadamente as ditascomposições, tal como um recipiente, um frasco dividido, ouuma embalagem de folha de alumínio dividida. Um exemplo detal kit é a embalagem de blister conhecida, usada paraembalar comprimidos, cápsulas e similares.
0 kit da invenção é particularmente apropriadopara administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo,oral e parentera1, para administrar as composições separadasem intervalos de dosagem diferentes, ou para titular ascomposições separadas umas contra as outras. Para auxiliarna adesão ao tratamento, o kit compreende tipicamenteinstruções para a administração e pode ser dotado de umassim denominado lembrete.
Dosagem
Para administração a pacientes humanos, a dosediária total das Formas Polimorfas da invenção ficatipicamente na faixa entre 0, 1 mg e 3.000 mg, dependendo,evidentemente, do modo de administração. Por exemplo, aadministração oral pode requerer uma dose diária total entre1 mg e 3.000 mg, enquanto que uma dose intravenosa poderequerer apenas entre 0,1 mg e 300 mg. A dose diária totalpode ser administrada em uma única dose ou em dosesdivididas, e pode, a critério do médico, ficar fora da faixatipica aqui fornecida. De preferência, a dose diária totalfica na faixa entre 0,1 mg e 500 mg.
Estas dosagens baseiam-se em um indivíduo humanode porte médio, que tem um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. Omédico será capaz de determinar as doses para individuoscujo peso cai fora desta faixa, tais como lact entes eidosos.
Para evitar dúvidas, as referências aqui feitas aotermo "tratamento" incluem referências ao tratamentocurativo, paliativo e profilático.
As Formas Polimorfas da presente invenção podemser também opcionalmente combinadas com outro compostofarmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outroscompostos farmacologicamente ativos, particularmente para otratamento de dor. Por exemplo, as Formas Polimorfas dapresente invenção, como definidas acima, podem seradministradas simultaneamente, seqüencialmente ouseparadamente, em combinação com um ou mais agentesselecionados entre:
• um analgésico opiáceo, como por exemplo,morfina, heroina, hidromorfona, oximorfona,levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina,fentanila, cocaina, codeina, diidrocodeina,oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno,nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina,butorfanol, nalbufina ou pentazocina;
• um fármaco antiinflamatório não-esteróide(NSAID), como por exemplo, aspirina,diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno,fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno,ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno,cetorolac, ácido meclofenâmico, ácidomefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno,nimessulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina,oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam,sulfassalazina, sulindac, tolmetina ouzomepirac;
um barbiturato sedativo, como por exemplo,amobarbital, aprobarbital, butabarbital,butabital, mefobarbital, metarbital,metoexital, pentobarbital, fenobartital,secobarbital, talbutal, teamilal ou tiopental;
uma benzodiazepina com ação sedativa, como porexemplo, clordiazepóxido, clorazepato,diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam,temazepam ou triazolam;
um antagonista Hi com ação sedativa, como porexemplo, difenidramina, pirilamina,prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina;
um sedativo tal como glutetimida, meprobamato,metaqualona ou dicloralfenazona;
um relaxante de músculo esquelético, como porexemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona,ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadina;
um antagonista do receptor NMDA, como porexemplo, dextrometorfano (( + )-3-hidróxi-N-metil-morfinano) ou seu metabólito dextrorfano(( + )-3-hidróxi-N-metil-morfinano), cetamina,memantina, pirroloquinolina-quinina, ácido cis-4-(fosfonometil) - 2 piperidinocarboxilico,budipina, EN-3231 (Morphidex , uma formulaçãocombinada de morfina e dextrometorfano),topiramato, neramexano ou perzinfotel,incluindo um antagonista de NR2B, como porexemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(R)-6-{2-[4-(3-flúor-fenil)-4-hidróxi-l-piperidinil]-l-hidróxi-etil-3,4-diidro-2(1H)-quinolinona;
um alfa-adrenérgico, como por exemplo,doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina,dexmetatomidina, modafinil, ou 4-amino6,7-dimetóxi-2-(5-metano-sulfonamido-1, 2,3,4tetraidroisoquinol-2-il) - 5 - (2 - piridil) -quinazolina;
um antidepressivo triciclico, como por exemplo,desiparmina, imipramina, amitriptilina ounortriptilina;
um anticonvulsivante, como por exemplo,carbamazepina, lamotrigina, topiratmato ouvalproato;
um antagonista de taquicinina (NK),particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ouNK-1, como por exemplo, (aR,9R)-7-[3, 5-bis-(triflúor-metil)-benzil]-8,9,10,ll-tetraidro-9-metil-5-(4-metil-fenil)-7H-[1,4]dizocino[2,1-g][1, 7]-naftiridino-6,13-diona(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis-(triflúor-metil)-fenil]-etóxi-3-(4-flúor-fenil)-4-morfolinil]-metil]-1,l-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869),aprepitant, lanepitant, dapitant ou (2S,3S)-3-[[2-metóxi-5-(triflúor-metóxi)-fenil] - metil -amino]-2-fenil-piperidina;
um antagonista muscarínico, como por exemplo,oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloretode trópsio, darifenacina, solifenaciha,temiverina e ipratrópio;
um inibidor seletivo de COX-2, como porexemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib,valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, oulumiracoxib;
um analgésico de alcatrão de hulha,particularmente paracetamol;
um neuroléptico, tal como droperidol,clorpromazina, haloperidol, perfenazina,tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina,flufenazina, clozapina, olanzapina,risperidona, ziprasidona, quetiapina, serindol,aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina,iloperidona, perospirona, raclopride, zotepina,bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulpride,balaperidona, palindor, eplivanserina,osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxionou sarizotan;
um agonista (por exemplo, resinferatoxina) ouantagonista (por exemplo, capsazepina) dereceptor vanilóide;
um beta-adrenérgico, tal como propanolol;um anestésico local, tal como mexiletina;
um corticosteróide, tal como dexametasona;
um agonista ou antagonista de receptor 5-HT,particularmente um agonista de 5-HTib/id, talcomo eletriptan, sumatriptan, naratriptan,zolmitriptan ou rizatriptan;
um antagonista do receptor 5-HT2a, tal como (R)-(+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)- 1 - [2-(4-flúor-fenil-etil)]-4-piperidinometanol (MDL-100907);
um analgésico colinérgico (nicotinico), talcomo isoproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-l-amina (RJR-2403) , (R)-5-(2-azetidinil-metóxi)-2-cloro-piridina (ABT-594) ou nicotina;
Tramadol ;
um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etóxi-5-(4-metil-l-piperazinil-sulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4 , 3-d]-pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3, 6, 7,12,12a-hexaidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxif enil) -pirazino [2', 1': 6,1] -pirido[3, 4-b]-indol-1,4-diona (IC-351 ou " tadalafil),2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3-azetdinil) - 2,6 - diidro - 7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-isopropil-3-azetidinil) -2,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7- ona,5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-sulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil] - 2,6 -diidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metóxi-benzil)-amino]-2-[(2S) - 2 -(hidróxi-metil)-pirrolidin-l-il]-N-(pirimidin -2-il-metil)-pirimidino-5-carboxamida, 3-(1-metil - 7 - oxo - 3 - propil-6,7-diidro-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metil -pirrolidin-2-il)-etil]-4-propóxi-benzenossulfo-namida;
um ligante alfa-2-delta, tal como gabapentina,pregabalina, 3-metil-gabapentina, ácido(la,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]-hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-amino-metil-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, (2S,4S)-4-(3-cloro-fenóxi)-prolina, (2S,4S)-4-(3-flúor-benzil)-prolina,ácido [(IR,5R,6S)-6-(amino-metil)-biciclo[3.2.0]-hept-6-il]-acético, 3-(1-amino-metil-ciclo-hexil-metil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona,C-[1-(lH-tetrazol - 5 -il-metil)-ciclo-heptil]-metil-amina, ácido (3S,4S)-(l-amino-metil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-amino-metil-5-metil-octanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico, (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanóico, e ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanóico;um canabinóide;
-um antagonista de receptor de glutamato subtipo1 metabotrópico (mGluRl);
-um inibidor da reabsorção de serotonina, talcomo ser trai iria, me t aboli to de sertralinadesmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina(o metabólito desmetil da fluoxetina),fluvoxamina, paroxetina, citalopram, ometabólito de citalopram desmetilcitalopram,escitalopram, D, L-fenfluramina, femoxetina,ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina,dapoxetina, nefazodona, cericlamina etrazodona;
- um inibidor da reabsorção de noradrenalina(norepinefrina), tal como maprotiiina,lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina,fezolamina, tomoxetina, mianserin, bupropion, ometabólito de bupropion hidróxibupropion,nomifensina e viloxazina (Vivalan®),especialmente um inibidor seletivo dareabsorção de noradrenalina, tal comoreboxetina, particularmente (S,S)-reboxetina;
-um inibidor duplo da reabsorção de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, ometabólito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, o metabólitode clomipramina desmetilclomipramina,duloxetina, milnacipran e imipramina;
um inibidor induzivel de oxido nitrico sintase(iNOS), tal como S-[2-[(1-imino-etil)-amino]-etil]-L-homocisteina, S-[2-[(1-imino-etil)-amino]-etil]-4,4-dioxo-L-cisteina, S-[2-[(1-imino-etil)-amino]-etil]-2-metil-L-cisteina,ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-imino-etil) -amino]-5-heptenóico, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-l-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinocarbonitrila; 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-4-cloro-benzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(triflúor-metil)-fenil]tio]-5-tiazol-butanol,2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-l-(5-tiazolil)-butil]-tio]-6-(triflúor-metil)-3-piridinocarbonitrila, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-1- (5-.tiazolil) -butil] -tio] -5-cloro-benzonitrila, N-[4-[2-(3-cloro-benzil-amino)-etil]-fenil]-tiofeno-2-carboxamidina, oudissulfeto de guanidinoetila;
um inibidor de acetilcolinesterase, tal comodonepezil;
um antagonista de leucotrieno B4, tal comoácido 1-(3-bifenil-4-il-metil-4-hidróxi-croman-7-il)-ciclo-pentano-carboxilico (CP-105696),ácido 5-[2-(2-carbóxi-etil)-3-[6-(4-metóxi-fenil)-5E-hexenil]oxifenóxi]-valérico (ONO-4057) ou DPC-11870;
• um inibidor de 5-lipoxigenase, tal comozileuton, 6-[(3-flúor-5-[4-metóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-4-il])-fenóxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridil-metil)-1,4-benzoquinona (CV-6504);
• um bloqueador de canal de sódio, tal comolidocaina;
• um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrona;e os seus sais e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis.
A presente invenção estende-se a uma combinaçãoque compreende a Forma Polimorfa A ou B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida e um oumais agentes terapêuticos, tais como aqueles listados acima,para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamentocurativo, profilático ou paliativo de dor, inflamação,osteoartrite ou artrite reumatóide.
Assim sendo, a invenção fornece:
I. As Formas Polimorfas A e B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-1-il) - fenil] - etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalinas,essencialmente puras;
II. Processos para a preparação das FormasPolimorfas da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida,cristalinas, essencialmente puras;
III. Uma composição farmacêutica que inclui asFormas Polimorfas A e B da N- [ ({2 - [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulf onamida, cristalinas,essencialmente puras, e um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis;
IV. As Formas Polimorfas A e B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulf onamida , cristalinas,essencialmente puras, para uso como ummedicamento;
V. O uso das Formas Polimorfas A e B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalinas,essencialmente puras, na fabricação de ummedicamento para o tratamento de dor,inflamação, osteoartrite ou artritereumatóide;
VI. Um método para tratar dor, inflamação,osteoartrite ou artrite reumatóide, queinclui administrar uma quantidade eficaz dasFormas Polimorfas da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil - 1H - imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil} - amino) - carbonil] - 4 -metil-benzenossulfonamida, cristalinas,essencialmente puras, ou uma sua composiçãofarmaceuticamente aceitável, a um animal,incluindo um ser humano, que necessita de taltratamento.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem são fornecidos meramentecomo referência.
Exemplo 1
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metil-fenil) -sulfonil]-amlno}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
Etapa 1 - 4,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridinonaUma mistura de nitro-acetato de etila (80,0 g, 601mmol) em hidróxido de amônio (25% de NH3 em água, 400 mL)foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, e depois asolução foi concentrada por secagem a ar. O resíduo foidissolvido em água (450 mL) . Adicionou-se à solução 2,4-pentanodiona (73,1 g, 730 mmol), piridina (16,2 mL, 200mmol) e ácido acético (11,4 mL, 200 mmol), e a mistura foiagitada por mais 7 dias. Os precipitados resultantes foramcoletados por filtração e secados sob pressão reduzida, paradar 35,0 g (35%) do composto do titulo como um sólidoamarelo.
1H-RMN (DMSO-de) ô 12,44 (1H, br.s), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H,s) , 2,13 (3H, s) .Etapa 2 - 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitro-piridinaUma mistura de 4,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridinona (Etapa 1, 10,0 g, 29,7 mmol) em oxicloreto defósforo (35 mL, 187,3 mmol) foi agitada a 95 °C por 3 h, edepois resfriada até 45 °C. A quantidade em excesso deoxicloreto de fósforo foi removida por destilação sobpressão reduzida a 45 °C. O resíduo foi resfriado até atemperatura ambiente e diluído com dicloro-metano (75 mL). Asolução resultante foi resfriada até 0 °C, e adicionou-seácido clorídrico 2 N (50 mL) em gotas à solução. A camadaorgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico 2 N (4 x25 mL) , solução aquosa de NaOH 2 N (2 x 50 mL) e salmoura(50 mL) . A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) econcentrada sob pressão reduzida, para dar 10,0 g (90%) docomposto do titulo como um sólido branco.
1H-RMN (CDC13) ô 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s) .
Etapa 3 - 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil}-etanol
Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitro-piridina (Etapa 2, 1,3 g, 7,0 mmol) e álcool 4-amino-fenil-étilico (1,4 g, 10,2. mmol) foi colocada em um tubo vedado eaquecida a 150 °C por 3 h. A mistura reativa foi resfriada epurificada por cromatografia instantânea (flash) em colunade silica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2:1),para produzir 1,6 g (80%) do composto do titulo como umsólido laranja.
1H-RMN (CDCI3) 5 9,55 (1H, br.s), 7,57 (2H, d, J = 8,4Hz),7,20 (2H, d, J = '8,4Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,54 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Etapa 4 - 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)-amino]-fenil}-etanol
Adicionou-se 10% de Pd/C (160 mg) a uma solução de2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil}-etanol(Etapa 3, 1,6 g, 5,6 mmol) em acetato de etila (15 mL) , sobagitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6h sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador de paládiofoi removido por filtração e lavado com efanol (100 mL) . Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, para produzir1,3 g (92%) do composto do titulo como um sólido amarelo-pálido.
1H-RMN (CDC13) ô 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s) , 3,81 (2H, t, J =6,4Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Etapa 5 - Propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etilaAdicionou-se cloreto de propionila (990 mg, 10,7mmol) em gotas a uma suspensão de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)-amino]-fenil}-etanol (Etapa 4, 1,3 g,5, 1 mmol) em tolueno, sob agitação, a 0 °C, e a misturareativa foi aquecida na temperatura de refluxo por 2 h.Depois de resfriar, a mistura foi vertida sobre água (50 mL)e extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânicafoi lavada com solução aquosa de NaOH 2 N (50 mL) e salmoura(50 mL), e depois secada (sulfato de magnésio). A remoção dosolvente deu 1,8 g (quantitativo) do composto do titulo comoum sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3) ô 7,41 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,33 (2H, d, J =8,4Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,65 (3H, s) , 2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,6Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,14 (3H, t, J = 7, 6Hz) .
Etapa 6 - 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4 , 5- b]-piridin-3-il)-fenil]-etanol
Adicionou-se uma solução aquosa 4 N de LiOH (4,6 mL, 18,4 mmol) a uma solução de propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il) - fenil] - etila (Etapa 5, 1,75 g, 5,1 mmol) em metanol/THF (1:1 em volume, 28 mL) , e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura foi concentrada. O residuo foi dissolvido em água (30 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada comsalmoura (50 mL), secada (sulfato de magnésio) e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna de silica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (eluição com gradiente entre 2:1 e 0:1), para produzir 1,3 g (86%) do composto do titulo como um sólido marrom-pálido.
1H-RMN (CDC13) ô 7,40 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,91 (1H, s), 3, 81-375 (2H, m) , 3,47 (1H, br.s), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7 - 3-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-5, 7- dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
Adicionou-se cloreto de tionila (2,0 mL, 23,6 mmol) a uma solução de 2-[4-(2-^etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etanol (Etapa 6, 2,2 g,7,4 mmol) em tolueno (40 mL) , e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 3 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (eluição com gradiente entre 2:1 e 1:1), para produzir 2,1 g (90%) do composto do titulo como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) ô 7,41 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz).
Etapa 8 - 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etil-azida
Adicionou-se azida sódica (1,2 g, 18,0 mmol) a uma solução de 3-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (Etapa 7, 2,8 g, 9,0 mmol) e Kl (1,5 g, 9,0 mmol) em DMF (50 mL) , sob agitação, e depois a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 °C. A mistura reativa foi vertida sobre água (100 mL) e extraida com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) , e depois, secada (sulfato de sódio). Depois da remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila(1:1), para produzir 2,35 g (85%) do composto do titulo como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) ô 7,41 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,99 (2H, t,J = 7,1Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6Hz).
Etapa 9 - 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4, 5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etil-amina
Adicionou-se 10% de Pd/C (200 mg) a uma solução de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3- il) -fenil]-etil-azida (Etapa 8, 2,35 g, 7,3 mmol) em metanol (50 mL) . A mistura resultante foi agitada por 4 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica-gel, eluindo com dicloro-metano/metanol/trietil-amina (100:5:1), para produzir 2,01 g (94%) do composto do titulo como um sólido branco.
1H-RMN (CDC13) ô 7,39 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,90 (1H, s) , 3,05 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,88-2,78 (4H, m) , 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s) , 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz) .
Etapa 10 -2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metil-fenil)-sulfonil] - amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
Adicionou-se isocianato de p-toluenossulfonila (805 mg, 4,0 mmol) a uma solução de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil -3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etil-amina (Etapa 9,1,2 g, 4,0 mmol) em dicloro-metano (15 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Depois da remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica-gel, eluindo com dicloro-metano/metanol (20:1), para produzir 1,10 g (56%) do composto do titulo como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) ô 7,85 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br.s), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3Hz), 2, 74-2, 64 (5H, m) , 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s) , 1,21 (3H, t, J = 7,6Hz) .
O exemplo que se segue ilustra o método conhecido anteriormente para preparar N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil] -4-metil-benzenossulfonamida, como descrito no documento n2 WO-A-02/32900.
EXEMPLO 2
2 - Etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-[({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-1H - imidazo [4,5-c]-piridina
Etapa 1 - 2-{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)-amino]-fenil}-etanol
O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitro-piridina (Tanaka, A. et al. , J. Med. Chem. 41:4408 (1999)) e álcool 4-amino-fenil-etilico. 1H-RMN (CDCI3) ô 8,74 (1H, br.s), 7,31 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2Hz), 6,68 (1H, s), 3, 95-3, 89 (2H, m) ,2,91 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Etapa 2 - 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)-amino]-fenil}-etanol
0 composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Exemplo 1 a partir de 2-{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)-amino]-fenil}-etanol (Etapa 1).
1H-RMN (CDC13) ô 7,19 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,18 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,44 (3H, s) , 2,35 (3H, s) .
Etapa 3 - Propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etila
Uma mistura de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4- piridinil)-amino]-fenil}-etanol (Etapa 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anidrido propiônico (13 mL, 101 mmol) e ácido propiônico (13 mL, 174 mmol) foi agitada a 120 °C por 16 h. Depois de resfriar, a mistura foi diluida com solução aquosa 2 N de NaOH (150 mL) e extraída com dicloro-metano (3 x 150 mL). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados (sulfato de magnésio), e concentrados. A purificação por cromatografia flash em coluna de silica-gel, eluindo com dicloro-metano/metanol (eluição com gradiente entre 20:1 e 10:1), produziu 2,3 g (69%) do composto do titulo como um óleo marrom.
1H-RMN (CDCI3) ô 7,44 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2Hz), 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,88 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,56(3H, s), 2,36 (2H, q, J = 7,6Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,7Hz).
Etapa 4 - 2-[ 4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4 , 5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etanol
O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 6 do Exemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4, 5-c] -piridin-l-il)-fenil]-etila (Etapa 3).
1H-RMN (CDC13) ô 7,46 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,54 (3H,s), 1 ,29 (3H, t, J = 7,5Hz).
Etapa 5 - 1-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-4, 6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridina
O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 1 a partir de 2- [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-1 - il) fenil]-etanol (Etapa 4).
TLC. Rf = 0,1 (acetato de etila).
Etapa 6 - 1-[4-(2-azido-etil)-fenil]-2-etil-4 , 6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridina
O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 8 do Exemplo 1 a partir de 1- [4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5 - c]-piridina (Etapa 5).
1H-RMN (CDCI3) ô 7,46 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,7Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4Hz), 2,56 (3H,s), 1,29 (3H, t, J = 7,6Hz).
Etapa 7 - 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4, 5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etil-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 9 do Exemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azido-etil)-fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5 -c]-piridina (Etapa 6).
1H-RMN (CDC13) ô 7,42 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,73 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,90-2,78 (4H, m) , 2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz).
Etapa 8 - 2-Etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-[({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil) - 1H -imidazo[4,5-c]-piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 10 do Exemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin - 1 -il)-fenil]-etil-amina (Etapa 7).
p.f. 143 °C; MS (ESI) m/z 492, 12 (M+H)+; 1H-RMN (CDC13) ô 7,77 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,89 (3H, s) , 2,79 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5Hz).
EXEMPLO 3
Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (denominadaalternativamente 2-etil-4,6-dimetil-l-(4{2-[({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil) - 1H -imidazo[4, 5-c]-piridina)
Etapa 1: Produto amorfo bruto
Um frasco de 20 L com fundo redondo e quatro gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e dois funis de gotejamento de 300 mL, foi imergido em um banho de água (temperatura do banho de água: 18 °C) . No frasco, adicionou-se lentamente 270,4 mL de isocianato de p-tosila, sob a forma de gotas, a partir de um dos funis de gotejamento, a uma solução de 508 g de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etanamina e 480 mL de trietil-amina em 3,5 L de CH2C12, durante um periodo de 1,0 h, mantendo a temperatura interna abaixo de28 °C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e depois, 6,0 L de uma solução aquosa 1,0 M de ácido citrico foram adicionados sob a forma de gotas durante um periodo de 30 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 22 °C. A mistura resultante foi agitada intensamente à temperatura ambiente por 30 min, e depois adicionou-se 1,70 L de solução aquosa 2,0 N de NaOH em gotas. Depois de completada a adição, o valor do pH da solução foi confirmado como sendo 5-5,5. As camadas foram então separadas, a camada aquosa foi extraida novamente com 1,0 L de CH2CI2, e as camadas orgânicas foram combinadas - A camada orgânica foi lavada com uma mistura de 3,0 L de solução aquosa 0,3 M de ácido citrico e 1,2 L de solução aquosa 2,0 N de NaOH. Depois de separar as camadas, a camadaaquosa foi extraída novamente com 1,0 L de CH2CI2, e as camadas orgânicas foram combinadas. À camada orgânica resultante foram adicionados 300 g de Na2S04 e 15,0 g de carvão vegetal, e a mistura foi agitada suavemente à temperatura ambiente por 12 h. Depois disso, a mistura foi filtrada através de um leito de Celite (1 kg), o filtrado foi combinado com o filtrado da reação em escala-piloto de 70 g realizada antes deste experimento. Os filtrados combinados foram concentrados para dar 1,03 kg do produto bruto como um sólido amorfo amarelo-pálido.
Etapa 2: Conversão para a Forma Polimorfa A e sua Purificação
Um frasco de 10 L com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo, foi imergido em um banho de água. No frasco, 5,15 L de acetona quente (40 °C) foram adicionados à N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida bruta (Etapa 1, 1,03 kg). A mistura foi agitada a 50 °C por 7 h sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois, resfriada lentamente até a temperatura ambiente durante um periodo de 16 h. 515 mL de acetona foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 7 h. Os cristais foram filtrados através de papel de filtro, lavados com 515 mL de acetona e secados com uma corrente de gás nitrogênio por 15 h, para dar os cristais do composto do titulo (859 g, 1,75 mol), que foram purificados adicionalmente pelo procedimento que se segue.Um reator de 10 L de aço inoxidável com 3 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo, foi imergido em um banho de água. No frasco, uma mistura (suspensão) de 859 g do composto acima em 1,72 L de acetona foi agitada a 50 °C por 8 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um periodo de 14 h. A mistura reativa foi agitada a 50 °C por 8 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um periodo de 14 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 8 h. Os cristais foram removidos por filtração usando um papel de filtro, lavados com 172 mL de acetona, secados com uma corrente de gás nitrogênio por 15 h e secados sob pressão reduzida a 40 °C por 20 h (837 g, 1,70 mol). O produto foi purificado adicionalmente pelo procedimento que se segue.
Um frasco de 12 L com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo, foi imergido em um banho de água. No frasco, 3,34 L de acetona foram adicionados aos cristais supramencionados (836 g) . A mistura foi agitada a 50 °C por 4 h sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois, resfriada lentamente até a temperatura ambiente durante um periodo de 15 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura reativa foiagitada a 50 °C por 9 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um periodo de 15 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura reativa foi agitada a 50 °C por 8 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um periodo de 64 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura reativa foi agitada a 50 °C por 9 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um periodo de 14 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim dedeterminar a pureza do cristal. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 6 h. Os cristais foram filtrados através de papel de filtro, lavados com 1,67 L de acetona, secados com uma corrente de gás nitrogênio por 22 h, e secados sob pressão reduzida a 40 °C por 17 h, para dar o composto do titulo, Forma Polimorfa A (771 g, 1,57 mol).
Alternativamente, a Forma Polimorfa A pode ser preparada de acordo com o seguinte procedimento:
EXEMPLO 4
Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (denominada alternativamente . 2-etil-4,6-dimetil-l-(4{2-[({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)- 1H -imidazo[4,5-c]-piridina).
Um frasco limpo e seco de 12 L com fundo redondo e 3 gargalos foi carregado com 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etanamina (422 g, 1,43 mol) e CH2C12 (3,37 L). Isocianato de tosila (217 mL, 1,43 mol) dissolvido em CH2CI2 (851 mL) foi adicionado à reação, mantendo a temperatura abaixo de 21 °C, e agitou-se por pelo menos 90 min. A reação foi julgada como estando completada por HPLC e adicionou-se carvão vegetal ativado (DARCO KB-B, 4,2 g). A lama resultante foi filtrada através de um filtro de 0,5 micron para dentro de frasco de 5 L com fundo redondo e 3 gargalos, isento de impurezas, e o filtro foi lavado com CH2CI2 (421 mL). A reação foi concentrada sob pressão atmosférica até um volume minimo agitável, e o deslocamento continuou com acetona isenta de impurezas até que fosse atingida uma temperatura interna de 58 °C a 62 °C e o volume fosse de ~1,3 L. A reação foi resfriada até pelo menos 30 °C e uma semente da Forma Polimorfa A de N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida foi adicionada. A reação foi deixada granular entre 20 °C e 25 °C por pelo menos 10 horas. Depois de resfriar a reação até 0 °C a 5 °C e granular por pelo menos 2 horas, a reação foi filtrada em um filtro isento de impurezas. Os sólidos foram lavados duas vezes com acetona isenta de impurezas (1,68 L) resfriada até 0 °C a 5 °C. A torta úmida foi devolvida para um frasco de 12 L com fundo redondo e 3 gargalos, isento de impurezas, eadicionou-se acetato de etila isento de impurezas (4,4 L). A lama foi aquecida até pelo menos 75 °C e mantida por pelo menos 2 horas. A reação foi resfriada até pelo menos 30 °C e os sólidos foram filtrados em um filtro isento de impurezas.
O sólidos foram lavados com acetato de etila isento de impurezas (1,6 L) . O produto foi secado em uma temperatura de 4 5 °C a 50 °C por pelo menos 24 horas, para produzir 289 g do produto do titulo, Forma Polimorfa A (rendimento de 41,4%, pureza de 98,68% por HPLC).
O tamanho de partícula gerado pela metodologia acima gera um tamanho de partícula que não requer moagem. Um processo simples de peneiração manual removeu quaisquer grumos. O produto (28 9 g) foi peneirado manualmente através de uma peneira manual n- 25 isenta de impurezas com malha de 0, 706 mm (0, 0278 in) . Foram obtidos 277 g do material.
EXEMPLO 5
Forma Polimorfa A da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Adicionou-se acetonitrila (79,50 L, 62,01 kg, 1.510 moles) à Forma Polimorfa B da N- [ ({2 - [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (5.300 kg, 10,78 moles), mantendo a temperatura em 20 a 30 °C. A mistura foi aquecida até uma temperatura de 7 5 a 85 °C, dando uma solução limpida, que foi então resfriada de 80 °C até uma temperatura até uma temperatura de 35 a 45 °C durante um periodo de 10 a 50 min. O material foi concentrado atéatingir o menor volume agitável. Adicionou-se acetato de etila (79,50 L, 70,75 kg, 803,1 moles), mantendo a temperatura entre 20 e 30 °C, e depois o material foi concentrado e o condensado foi coletado (cerca de 79,50 L).
O material foi resfriado de 80 °C até uma temperatura de 15 a 35 °C, filtrado, enxaguado com acetato de etila e secado. A Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4, 5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida foi isolada e secada a 35-45 °C por 12 a 132 h, para dar 4,929 kg (93,00%).
EXEMPLO 6
Forma Polimorfa A da N- [ ({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Aproximadamente 30 volumes de etanol foram adicionados a um grama da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida. O material foi dissolvido até formar uma solução à temperaturaambiente. Aproximadamente metade do solvente foi destilada por evaporação rotativa até o ponto em que um óleo começou a se formar sobre os lados do frasco. A solução foi semeada com cristais da Forma Polimorfa A e agitada à temperatura ambiente durante a noite inteira. No dia seguinte, a solução foi resfriada em um banho de gelo e filtrada a vácuo. 0 rendimento foi de aproximadamente 63%.
EXEMPLO 7
Forma Polimorfa B da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um reator de 100 L revestido com vidro inertizado foi carregado com 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etil-amina (4,24 kg) , e em seguida, CH2C12 (34 L) , para dar uma solução ligeiramente turva. Para remover traços do sal cloridrato correspondente, a solução foi filtrada através de um filtro em linha e o reator e o filtro foram enxaguados com CH2C12 (4 L). Transferiu-se isocianato de toluenossulfonila (2,78 kg) para dentro de um funil de gotejamento e as linhas foram enxaguadas com CH2C12 (2 L). A solução de isocianato foi adicionada durante 30 min à solução do material de partida, mantendo a temperatura entre 17 e 22 °C. Depois de adicionar metade da solução, formou-se uma suspensão viscosa. No final da dosagem, obteve-se novamente uma solução amarela limpida. O funil de gotejamento foi enxaguado com CH2C12 (1 L) . Uma fração foi retirada e apresentou 97,41% a/a (HPLC) do produto além de 0,44% a/a (HPLC) do material de partida. A solução do produto foi transferida para dentro de um tambor, e o reator foi limpado com solventes filtrados em linha. Uma determinação de partículas indicou que o reator estava isento de partículas. A solução do produto foi filtrada em linha e transferida para dentro do reator. 0 CH2C12 foi removido por destilação a uma temperatura de 55 °C da camisa e 450-400 .mbar, enquanto se adicionava acetona (46 L) filtrada em linha. Depois da destilação de 59 L de solventes, a segunda parte da acetona (47 L) foi adicionadalentamente. Depois da de st ilação de 94 L a uma temperatura interna de 25 °C, o produto começou a precipitar. Depois de remover um total de 121 L de solventes por destilação, o vácuo foi rompido com N2 e uma alíquota foi retirada. A RMN indicou cerca de 0,24 mol% de CH2C12 residual em relação à acetona. A suspensão foi agitada a 20 °C por 13 h, e depois ela foi resfriada até 0 °C e agitada por 2 h nesta temperatura. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada duas vezes com acetona gelada (2 x 10,5 L) . O produto foi secado em uma temperatura do banho de 70 °C e 11 mbar por cerca de 100 h.
Alternativamente, as Formas Polimorfas A e B podem ser preparadas de acordo com os seguintes procedimentos:
EXEMPLO 8
Forma Polimorfa B da N- [ ({2- [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida e Conversão para a Forma Polimorfa A
Etapa 1: cloridrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila
Carregou-se um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, com brometo de tetra-N-butil-amônio (1/24 g, 3,85 mmoles) e 2-metil-tetraidrofurano (350 mL). Depois, adicionou-se 4-(2-amino-etil)-benzenamina (35,0 g, 257 mmoles) como um fundido. Depois disso, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (51,4 g, 1.280 mmoles) dissolvido em água (350 mL), mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. A reação foi então resfriadaaté entre -5 °C e 5 °C. Depois de manter por pelo menos 30 min entre -5 °C e 5 °C, adicionou-se cloro-f ormiato de benzila (43,8 g, 257 imoles), mantendo a temperatura entre -5 °C e 5 °C. A reação foi aquecida até uma temperatura entre 0 °C e 10 °C e mantida por pelo menos 30 min até julgada como completada por HPLC. Depois de aquecer a reação até uma temperatura entre 20 °C e 30 °C, a reação foi deixada decantando por pelo menos 60 min e depois as fases foram separadas. Ácido citrico (54,0 g, 257 mmoles) dissolvido em água (350 mL) foi adicionado à camada orgânica. Depois de agitar por pelo menos 60 min entre 20 °C e 30 °C, as fases foram deixadas decantar por pelo menos 2 horas. As fases foram separadas e a solução orgânica de 4-amino-fenetil-carbamato de benzila foi reservada. Adicionou-se 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitro-piridina (40,0 g, 214 mmoles) ao frasco agora vazio, e em seguida, adicionou-se a camada orgânica que continha 4-amino-fenetil-carbamato de benzila, e 2-propanol (350 mL). A reação foi aquecida até uma temperatura entre 70 °C e 80 °C por pelo menos 2 horas até que a reação foi julgada como completada por HPLC. O 2-propanol foi deslocado à pressão atmosférica com 2-metil-tetraidrofurano até um volume final de aproximadamente 350 mL. A reação foi então resfriada até uma temperatura entre 15 °C e 25 °C, e uma amostra foi retirada para análise por KF e GC. Reação foi mantida a 15-25 °C por pelo menos 6 horas e a reação foi filtrada e lavada com 2-metil-tetraidrofurano (105 mL) . Depois de soprar a torta com nitrogênio por pelo menos 2 horas e secar sob vácuo com sangramento de nitrogênio a 40-50 °C por pelo menos 24 horas, 76,7 g (168 imoles) de cloridrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila foram isolados com um rendimento de 78,4%.
Etapa 2: cloridrato de 4-(3-amino-2,6-dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila
Carregou-se um reator de hidrogenação de 1 L, limpo, purgado com nitrogênio, com 5% de Pd/C (625 mg), cloridrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il-amino)- fenetil-carbamato de benzila (25,0 g, 54,7 mmoles) e metanol (550 mL) . A reação foi agitada por pelo menos Í5 min e depois purgada seqüencialmente com nitrogênio e hidrogênio. A reação foi então pressurizada com hidrogênio até 0,124-0,172 MPa (18-25 psi) em uma temperatura entre 22 e 28 °Caté que a HPLC indicasse que não havia material de partida remanescente. A reação foi purgada com nitrogênio e o catalisador foi filtrado em um filtro revestido com Celite e umedecido com água, e a torta foi lavada com etanol (125 mL). A solução resultante de cloridrato de 4-(3-amino-2,6- dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila foi transferida para um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo seco, purgado com nitrogênio. O metanol foi deslocado à pressão atomosférica com 2-propanol até um volume final de aproximadamente 125 mL. A reação foi então resfriada até uma temperatura entre 15 e 25 °C durante pelo menos 60 min e uma amostra foi retirada para KF. A reação foi então filtrada e lavada com 2-propanol (75 mL). Depois de soprar a torta com nitrogênio por pelo menos 15 min e secar sob vácuo comsangramento de nitrogênio a 40-50 °C por pelo menos 12 horas, 21,0 g (49,2 imoles) de cloridrato de 4-(3-amino-2,6-dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila foram isolados com um rendimento de 89,9%.
Etapa 3: cloridrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil)-etanamina
Um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com cloridrato de 4-(3-amino-2,6-dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila (30,0 g, 70,3 mmoles), 2-metil-tetraidrofurano (150 mL) , trietil-amina (14,9 g, 148 mmoles) e anidrido propiônico (11,9 g, 91,3 mmoles) todos a 20-25 °C. A reação foi então aquecida até entre 70 °C e 80 °C por pelo menos 6 horas. Depois de resfriar até entre 20 °C e 25 °C, a reaçãofoi amostrada e julgada completada por HPLC. A reação foi então interrompida rapidamente com hidróxido de sódio (8,4 g, 211 mmoles) dissolvido em água (150 mL) , mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Depois de manter a reação entre 20 °C e 25 °C por pelo menos 30 min, a reação foi deixada decantando por pelo menos 60 min. As fases foram separadas e 2-metil-tetraidrofurano foi usado para remover sob pressão atmosférica os traços de trietil-amina até que um volume final de aproximadamente 180 mL fosse atingido. A solução resultante de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]-piridin-l-il)-fenil)-etil-carbamato de benzila foi transferida para um reator de hidrogenação de 1 L limpo e purgado com nitrogênio, contendo 1.0% de Pd/C (1,5 g) e metanol (120 mL). A reação foi agitada por pelo menos 15 mine depois purgada seqüencialmente com nitrogênio e hidrogênio. A reação foi aquecida até entre 45 °C e 55 °C e depois pressurizada com hidrogênio até entre 0,31 e 0,38 MPa (45-55 psi). Depois de agitar nessa temperatura e pressão por 18 h, a reação foi resfriada e amostrada quanto ao seu término. A reação foi julgada terminada por HPLC e filtrada através de um filtro revestido com Celite e umedecido com água. O filtro foi então lavado com metanol (195 mL) e a solução resultante de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]-piridin-l-il)-fenil)-etanamina foi transferida para um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, e depois adicionou-se. ácido clorídrico concentrado (6,3 mL, 73,8 mmoles) . O metanol foi então removido sob pressão atmosférica com 2-metil-tetraidrofuranoaté que niveis baixos de água fossem atingidos. Os niveis de solventes foram então ajustados para atingir a razão 4:1 desejada de 2-metil-tetraidrofuranormetanol (total de 10 volumes) . A reação foi então aquecida até entre 60 °C e 70 °C por pelo menos 2 horas. Depois de resfriar até entre 15°C e 25 °C durante pelo menos 60 min, a reação foi mantida entre 15 °C e 25 °C por pelo menos 60 min. A reação foi então filtrada e a torta foi lavada com 2-metil-tetraidrof urano (90 mL). Depois de soprar a torta com nitrogênio por pelo menos 2 horas, os sólidos foramdevolvidos para o mesmo reator e adicionou-se 2-metil-tetraidrof urano (240 mL) e metanol (60 mL) . A reação foi aquecida até entre 60 °C e 70 °C e mantida nessa temperatura por pelo menos 2 horas. Depois de resfriar até entre 15 °C e25 °C durante pelo menos 60 min, a reação foi mantida nessa temperatura por pelo menos 60 min. A reação foi então filtrada e a torta foi lavada com 2-metil-tetraidrofurano (90 mL) . Depois de secar sob vácuo entre 40 °C e 50 °C por um minimo de 12 horas com um ligeiro sangramento de nitrogênio, 21,0 g (63,5 mmoles) de cloridrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il) - fenil) etanamina foram isolados com um rendimento de 90,3%.
Etapa 4: Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil- 4,6-dimetil - 1H - imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um frasco de 500 mL com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com cloridrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil)-etanamina (40,0 g, 121 mmoles), dicloro-metano (400 mL) e hidróxido de sódio (9,7 g, 242 mmoles) dissolvido em água (400 mL) , de tal modo que a temperatura permanecesse abaixo de 30 °C. A reação foi mantida nessa temperatura por um minimo de 30 min e depois deixada decantando por pelomenos 60 min. As fases foram separadas e a camada aquosa foi agitada com dicloro-metano (400 mL) por pelo menos 30 min abaixo de 30 °C. e depois deixada decantando por pelo menos 60 min. As fases foram separadas e dicloro-metano foi usado para remover sob pressão atmosférica o excesso de água das camadas orgânicas combinadas até um volume final de aproximadamente 800 mL. A reação foi filtrada e transferida para um frasco de 2 L com fundo redondo. Adicionou-se isocianato de tolueno-sulfonila (23,8 g, 121 mmoles) aofiltrado durante um minimo de 30 min, mantendo a temperatura entre 10 °C e 25 °C. Depois de manter a reação entre 10 °C e 25 °C por um minimo de 30 min, a reação foi julgada como completada por HPLC. Usou-se acetona para deslocar sob pressão atmosférica o dicloro-metano até niveis baixos e o volume final da reação foi de aproximadamente 240 mL. A reação foi resf riada até entre 20 °C e 30 °C durante um minimo de 2 horas, e a reação foi amostrada. A amostra indicou que a Forma Polimorfa B estava presente, e a reação foi então resfriada até entre -5 °C e -25 °C por um minimo de 2 horas. A reação foi filtrada e lavada com acetona (80 mL, 2 vezes), e resfriada até entre -5 °C e -25 °C. A torta foi mantida sob uma corrente de nitrogênio sobre o filtro por pelo menos 12 horas. Depois deste tempo, a torta foijulgada seca e foram coletados 4 9,6 g (101 mmoles) da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-eti1-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) - fenil] - etil} - amino)-carbonil]-4-meti1-benzenossulfonamida para um rendimento de 83,4%.
Etapa 5 : Forma Polimorfa A da N-[ ({2 - [4 - (2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com a Forma Polimórfica B da N- [ ({2- [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (30,0 g, 61,0 mmoles) e acetonitrila (600 mL) . A reação foi então aquecida sob refluxo lento até atingir a homogeneidade. Depois de mantera reação em re fluxo por pelo menos 60 min, a reação foi concentrada até aproximadamente 4 50 mL. A reação foi então resfriada até entre 20 °C e 30 °C em menos do que 90 min. A reação foi mantida a 30 °C de um dia par ao outro e amostrada, indicando conversão para a Forma A. A acetonitrila foi deslocada com acetato de etila sob vácuo até um volume final remanescente de aproximadamente 300 mL. A reação foi aquecida até o refluxo lento e os sólidos foram deixados granular nessa temperatura por pelo menos 6 horas.
A reação foi resfriada até entre 18 °C e 22 °C e deixada agitando nessa temperatura por pelo menos 2 horas. A reação foi filtrada e lavada com acetato de etila (90 mL) . Depois de secar sob vácuo a 40-50 °C por um minimo de 12 horas com um ligeiro sangramento de nitrogênio, foram coletados 27,0 g (54,9 mmoles) da Forma Polimorfa A da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida para um rendimento de 90,0%.
EXEMPLO 9
Isolamento Direto da Forma Polimorfa A da N- [ ({2- [4 - (2 - etil - 4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um frasco de 250 mL com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il) - fenil) etanamina (11,0 g, 37,2 mmoles) e dicloro-metano (110 mL) . Adicionou-se isocianato de toluenossulfonila (7,3 g, 37,2 mmoles) durante um minimo de 30 min, mantendo a temperaturaentre 10 °C e 25 °C. Depois de manter a reação entre 10 °C e 25 °C por um mínimo de 30 min, a reação foi julgada completada por HPLC. Adicionou-se carvão vegetal ativado (DARCO, 110 mg) e agitou-se por pelo menos 15 min. A reação foi filtrada e transferida para um frasco de 150 mL com fundo redondo. Usou-se acetona para deslocar sob pressão atmosférica o dicloro-metano até níveis baixos e até que o volume final da reação fosse de aproximadamente 30 mL. A reação foi resfriada até entre 20 °C e 30 °C, e semeada com a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (219 mg) . A reação foi deixada granulando por pelo menos 12 horas entre 20 °C e 30 °C. A reação foi então resfriada até entre -5 °C e 5 °C por ummínimo de 2 horas. A reação foi filtrada e lavada com acetona (40 mLO resfriada até entre -5 °C e 5 °C. A torta foi mantida sob uma corrente de nitrogênio sobre o filtro por pelo menos 12 horas. Depois deste tempo, 1,8 g (3,66 imoles) da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida foi coletado para um rendimento de 9,8%.
EXEMPLO 10
Forma Cristalina C da N-[ ({2-[4-(2-etil-4, 6-25 dimetil -lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
A Forma Cristalina C foi obtida por cristalização a partir de uma solução da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[ 4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em uma mistura de clorofórmio e acetato de etila.
EXEMPLO 11
Forma Cristalina D da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH -imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
A Forma Cristalina D foi obtida por cristalização a partir de uma lama aquosa de N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH- imidazo[ 4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida.
EXEMPLO 12
Forma Cristalina G da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
A Forma Cristalina G foi observada em temperaturas elevadas enquanto se analisava a Forma Cristalina D por VT-XPRD. A Forma Cristalina G não foi observada à temperatura ambiente.
DADOS ANALÍTICOS Difração de Raios X de Pó
As análises comparativas por PXRD das Formas Polimorfas A e B e da amostra referencial do documento n- WO 02/32900, Exemplo 42, Etapa 8 (vide presente Exemplo 2 e Figura 6) foram realizadas usando um difratômetro de raios X de pó Rigaku RINT-TTR, usando radiação de Cu-Ka. O instrumento é equipado com um tubo de raios X com foco fino. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas até 50 kV e300 mA, respectivamente. A divergência e as frestas de dispersão foram ajustadas em 0,25° e a fresta recebedora foi ajustada em 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilação de NaI. Foi usada uma varredura continua teta-dois teta a 4°/min (etapa de 0, 3 s/0,02°) entre 20 3 a 30°. Um padrão de silicio foi analisado para verificar o alinhamento da máquina. Os dados foram coletados e analisados usando o sistema de raios X Rigaku- As amostras foram preparadas para análise colocando-as em um porta-amostras de aluminio que é girado horizontalmente a 60 rpm durante a obtenção dos dados.
As análises por PXRD das Formas Polimorfas A e B e das Formas Cristalinas C, D e G, ilustradas nas Figuras 1 a 5, foram realizadas de acordo com o seguinte método: Análise Da Difração de Raios X de Pó Os padrões dos pós foram coletados usando um difratômetro Bruker D5000 equipado com radiação de cobre, frestas fixas (1,0, 1,0, 0, 6 mm) , e um detector de estado sólido Kevex ou Sol-X. Os dados foram coletados entre 3,0 e 40,0 graus em dois teta, usando uma grandeza de etapa de 0,04 grau e um tempo de etapa de 1,0 segundo.
Análise de Monocristais por Raios X Os dados foram coletados à temperatura ambiente, usando difratômetros de raios X Bruker, equipados com radiação de cobre e monocromadores de grafite. As estruturas foram resolvidas usando métodos diretos. A biblioteca de computador SHELXTL, produzida por Bruker AXS, Inc., facilitou todas computações cristalográficas necessárias eapresentações moleculares.
Cálculo do Padrão de PXRD a partir de Dados de Monocristais
Para comparar os resultados entre um monocristal e uma amostra de pós, um padrão de pó calculado pode ser obtido a partir dos resultados do monocristal. Os programas de computador XFOG e XPOW, fornecidos como parte da biblioteca de computador SHELXTL, podem realizar este cálculo. Comparar o padrão de pó calculado com o padrão de pó experimental confirmará se uma amostra de pó corresponde a uma estrutura de monocristal designada. Este procedimento foi realizado na Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-eti1-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, e na Forma Cristalina D. Uma equiparação entre os dois padrões indicava a conformidade entre a amostra de pó e a estrutura de monocristal correspondente.
A biblioteca de computador SHELXTL foi desenvolvida e aperfeiçoada durante um longo periodo de tempo. A versão mais recente deste trabalho em curso é a seguinte: "SHELXTL™ Reference Manual", Versão 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EUA (1997).
A Figura la ilustra o padrão de PXRD da Forma Polimorfa A da N- [ ({2 - [ 4 - (2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin - 1 - il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulf onamida .
A Figura lb ilustra o padrão de PXRD calculado da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida.
A Figura 2 ilustra o padrão de PXRD da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin - 1 - il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida.
A Figura 3 ilustra o padrão de PXRD da Forma Cristalina C da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil -benzenossulfonamida.
A Figura 4a ilustra o padrão de PXRD da Forma Cristalina D A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil -benzenossulfonamida.
A Figura 4b ilustra o padrão de PXRD calculado da Forma Cristalina D da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida.
A Figura 5 ilustra o padrão de PXRD da Forma Cristalina G da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil -benzenossulfonamida.
A Figura 6 ilustra uma comparação dos padrões de PXRD das Formas Polimorfas A e B e de um produto referencial obtido pelo método para preparar N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, descrito no documento n2 WO 02/32900, Exemplo 42, Etapa 8 (vide presente Exemplo2). O quadro comparativo ilustra que as Formas Polimorfas A e B não correspondem ao produto referencial descrito no documento n£ WO 02/32900, e são, portanto, formas polimórficas inusitadas distintas.
As listagens de picos para as figuras acima estão indicadas na Tabela 2. A intensidade dos picos é dependente da morfologia e do tamanho de partícula de uma amostra, e pode variar, estando os picos de baixa intensidade (intensidade menor do que 10%) ausentes em alguns casos.
Tabela 2
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Calorimetria Diferencial de Varredura A calorimetria diferencial de varredura (DSC) foi realizada usando um calorimetro diferencial de varredura 2920 da TA Instrument. A amostra foi colocada dentro de uma vasilha de aluminio de DSC e o peso foi registrado precisamente. A vasilha foi operada aberta ou coberta com uma tampa e depois pregueada. Cada amostra foi equilibrada a 25 °C e aquecida sob uma purga de nitrogênio em uma taxa de 10 °C/min, até uma temperatura final de 100 °C ou 350 °C. Uma análise foi realizada com uma vasilha aberta e aquecida até 175 °C. Usou-se indio metálico côo padrão de calibração. Osvalores relatados estão arredondados e devem ser, portanto, considerados aproximados.
Espectroscopia TF-IV
Os espectros infravermelhos para a Forma Polimorfa B foram obtidos em um espectorfotômetro infravermelho com Transformada de Fourier (TF-IV) Magna-IR 8 60® (Thermo Nicolet), equipado com uma fonte de IV médio/distante Ever-Glo, um divisor de feixes de brometo de potássio (KBr) com amplitude estendida, e um detectora sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Um acessório de refletância difusa (o Collector™, da Thermo Spectra-Tech) foi usado para amostragem. Cada espectro representa 256 varreduras co-adicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm"1. A preparação das amostras consistiu em colocar a amostra dentro de um copo com um diâmetro de 3 ou 13 mm. Um conjunto de dados de fundo foi obtido com um espelho de alinhamento no lugar. Um espectro log l/R (R = ref letância) foi obtido tomando uma relação entre esses dois conjuntos de dados. A calibração dos comprimentos de onda foi realizada usando poliestireno. Os valores relatados estão arredondados e devem ser, portanto, considerados aproximados.
Os espectros infravermelhos para a Forma Polimorfa A foram obtidos em um espectrofotômetro infravermelho com Transformada de Fourier (TF-IV) Shimatzu FTIR-8200PC, equipado com uma fonte de feixes com fio aquecido revestido de preto, um divisor de feixes com brometo de potássio (KBr) revestido com germânio, e um detector piroelétrico de alta sensibilidade (DLATGS). Cada espectro representa 40varreduras co-adicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm-1. A preparação das amostras consistiu em colocar o disco de KBr, preparado a partir de 1 mg da amostra e 150 mg de KBr. Um conjunto de dados foi obtido com um disco de KBr vazio sem amostras. Um espectro log l/R (R = refletância) foi obtido tomando uma relação entre esses dois conjuntos de dados. A calibração dos comprimentos de onda foi realizada usando poliestireno. Os valores relatados estão arredondados e devem ser, portanto, considerados aproximados.

Claims (12)

1. Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalina, essencialmente pura, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó, obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-9° 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 e 25,7 ± 0,2.
2. Forma Polimorfa A da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA ainda pelo fato de que a sua calorimetria diferencial de varredura (DSC) apresenta um episódio endotérmico a cerca de 160 °C.
3. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que inclui a Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo coma reivindicação 1 ou reivindicação 2, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4 , 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso como um medicamento.
5. Uso da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4 , 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo, paliativo ou profilático de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
6. Método para tratar dor, inflamação, osteoartrite ou artirte reumatóide, CARACTERIZADO pelo fato de que inclui administrar uma quantidade eficaz da Forma Polimorfa A da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil -benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, a um animal, incluindo um ser humano, que necessita de tal tratamento.
7. Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4 , 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalina, essencialmente pura, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó, obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-0° 6,3, 11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0 e 25,8 ± 0,2.
8. Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA ainda pelo fato de que a sua calorimetria diferencial de varredura (DSC) apresenta um episódio endotérmico a cerca de 178 °C.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que inclui a Forma Polimorfa B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4 , 6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. Forma Polimorfa B da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, "de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso como um medicamento.
11. Uso da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo, paliativo ou profilático de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
12. Método para tratar dor, inflamação, osteoartrite ou artirte reumatóide, CARACTERIZADO pelo fato de que inclui administrar uma quantidade eficaz da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin - 1 - il) - fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulf onamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, a um animal, incluindo um ser humano, que necessita de tal tratamento.
BRPI0608819A 2005-03-11 2006-03-01 formas cristalinas de um derivado de imidazol BRPI0608819B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66059205P 2005-03-11 2005-03-11
US60/660.592 2005-03-11
PCT/IB2006/000754 WO2006095268A1 (en) 2005-03-11 2006-03-01 Crystal forms of an imidazole derivative

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BRPI0608819A2 true BRPI0608819A2 (pt) 2010-01-26
BRPI0608819A8 BRPI0608819A8 (pt) 2017-10-10
BRPI0608819B1 BRPI0608819B1 (pt) 2019-11-12
BRPI0608819B8 BRPI0608819B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=36649530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0608819A BRPI0608819B8 (pt) 2005-03-11 2006-03-01 formas cristalinas de um derivado de imidazol

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7960407B2 (pt)
EP (1) EP1861400B1 (pt)
JP (1) JP5069415B2 (pt)
KR (1) KR100911073B1 (pt)
CN (1) CN101137656B (pt)
AR (1) AR055567A1 (pt)
AT (1) ATE469150T1 (pt)
AU (1) AU2006221699A1 (pt)
BR (1) BRPI0608819B8 (pt)
CA (1) CA2600510C (pt)
DE (1) DE602006014516D1 (pt)
ES (1) ES2344310T3 (pt)
IL (1) IL185145A0 (pt)
IN (1) IN2014DN09939A (pt)
MX (1) MX2007011110A (pt)
NL (1) NL300944I2 (pt)
PL (1) PL1861400T3 (pt)
RU (1) RU2357968C1 (pt)
TW (1) TW200643021A (pt)
WO (1) WO2006095268A1 (pt)
ZA (1) ZA200707568B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012503605A (ja) 2008-09-25 2012-02-09 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのベータ−カルボリンスルホニルウレア誘導体
ES2960438T3 (es) * 2009-04-22 2024-03-04 Askat Inc Sustancia antagonista del receptor EP4 selectivo para el tratamiento del cáncer
CA2789665C (en) * 2010-02-22 2020-06-16 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases
RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
KR102239641B1 (ko) 2013-03-19 2021-04-13 에스크엣 인크. 연골질환 치료에서의 ep4 수용체 길항제의 용도
CN113087705A (zh) * 2014-03-06 2021-07-09 阿莱塔纳治疗学股份有限公司 Grapiprant的结晶形式
AU2015227059B2 (en) * 2014-03-06 2018-11-15 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
US12109218B2 (en) 2014-12-09 2024-10-08 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
US10973834B2 (en) 2018-04-16 2021-04-13 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
US10239885B1 (en) 2018-06-18 2019-03-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Compound 1-[2-[4-(2-ethyl-6,8-dimethylimidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)phenyl]ethyl]-3-(p-tolylsulfonyl)urea as a prostaglandin EP4 receptor antagonist
WO2020014465A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020014445A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
WO2020160074A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
MX2021009082A (es) 2019-01-30 2021-09-08 Avista Pharma Solutions Inc Compuestos quimicos.
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
CN116478155A (zh) * 2022-01-17 2023-07-25 洛阳惠中兽药有限公司 一种格拉匹伦及其中间体的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN2001000224A (es) * 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
MXPA04009243A (es) * 2002-04-12 2005-06-08 Pfizer Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2600510C (en) 2010-11-02
AR055567A1 (es) 2007-08-22
BRPI0608819B8 (pt) 2021-05-25
ZA200707568B (en) 2009-09-30
BRPI0608819B1 (pt) 2019-11-12
IN2014DN09939A (pt) 2015-08-14
DE602006014516D1 (pt) 2010-07-08
BRPI0608819A8 (pt) 2017-10-10
ES2344310T3 (es) 2010-08-24
IL185145A0 (en) 2007-12-03
PL1861400T3 (pl) 2010-09-30
JP2006249089A (ja) 2006-09-21
NL300944I2 (nl) 2018-08-07
KR20070103484A (ko) 2007-10-23
CN101137656B (zh) 2010-12-22
KR100911073B1 (ko) 2009-08-06
AU2006221699A1 (en) 2006-09-14
EP1861400B1 (en) 2010-05-26
JP5069415B2 (ja) 2012-11-07
ATE469150T1 (de) 2010-06-15
EP1861400A1 (en) 2007-12-05
CN101137656A (zh) 2008-03-05
RU2007133802A (ru) 2009-03-20
CA2600510A1 (en) 2006-09-14
US20090018158A1 (en) 2009-01-15
US7960407B2 (en) 2011-06-14
RU2357968C1 (ru) 2009-06-10
MX2007011110A (es) 2008-02-21
WO2006095268A1 (en) 2006-09-14
TW200643021A (en) 2006-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5069415B2 (ja) 結晶形態のイミダゾール誘導体
TWI703154B (zh) 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
ES2331153T3 (es) Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
US20070191462A1 (en) Combination of A 5-HT(1) Receptor Agonist and an Alpha-2-Delta Ligand for the Treatment of Migraine
KR20070026845A (ko) 피리딘 유도체
RU2616978C2 (ru) Полиморфная форма 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси} метил)пиперидин-1-ил]метил} -тетрагидро-2н-пиран-4-карбоновой кислоты
US20090227680A1 (en) Amino Acid Derivatives
WO2006056874A1 (en) Salt form
MX2007002790A (es) Combinacion de un agonista del receptor 5-hidroxitriptamina (i) y un ligando alfa-2-delta para el tratamiento de migrana.
RU2659036C2 (ru) Полиморфные формы
US20080293746A1 (en) Combinations comprising pregabalin
JP2024526952A (ja) 結晶形
JP2009516675A (ja) 疼痛を治療するためのイソシステイン誘導体
RU2670978C2 (ru) Полиморфные формы
WO2007052134A1 (en) (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: PFIZER INC. (US)

Free format text: AFIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 020090065993/RJ DE 07/07/2009, E NECESSARIO COMPLEMENTAR A GUIA DE RECOLHIMENTO ATE O VALOR CORRESPONDENTE AO ATO REQUERIDO. DEVENDO INCLUSIVE RECOLHER O VALOR RELATIVO AO CUMPRIMENTO DESTA EXIGENCIA.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: RAQUALIA PHARMA INC. (JP)

Free format text: TRANSFERIDO DE: PFIZER INC.

B25E Requested change of name of applicant rejected

Owner name: RAQUALIA PHARMA INC. (JP)

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: ASKAT, INC. (JP)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/11/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/11/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/03/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF