JP2020072712A - プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents

プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体 Download PDF

Info

Publication number
JP2020072712A
JP2020072712A JP2020000605A JP2020000605A JP2020072712A JP 2020072712 A JP2020072712 A JP 2020072712A JP 2020000605 A JP2020000605 A JP 2020000605A JP 2020000605 A JP2020000605 A JP 2020000605A JP 2020072712 A JP2020072712 A JP 2020072712A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
antibody
chain variable
variable region
human
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020000605A
Other languages
English (en)
Inventor
アラン ジェイ． コーマン
Alan J Korman
アラン ジェイ． コーマン
マーク ジェイ． セルビー
Mark J Selby
マーク ジェイ． セルビー
チャンギュ ワン
Changyu Wang
チャンギュ ワン
モハン スリニバサン
Mohan Srinivasan
モハン スリニバサン
デイビッド ビー． パスモア
David B Passmore
デイビッド ビー． パスモア
ハイチュン ファン
Haichun Huang
ハイチュン ファン
ハイビン チェン
Haibin Chen
ハイビン チェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37496548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2020072712(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of JP2020072712A publication Critical patent/JP2020072712A/ja
Priority to JP2021127464A priority Critical patent/JP2021182929A/ja
Priority to JP2023039472A priority patent/JP2023072038A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

【課題】高い親和性でPD-L1に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。【解決手段】以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法（ａ）特定のCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または特定のCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;（ｂ）重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに（ｃ）改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。【選択図】図４７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる2005年7月1日に出願された米国特許仮出願第60/696,426号の恩典を主張する。
背景
プログラム死1(PD-1)は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、およびBTLAを含む、受容体のCD28ファミリーのメンバーである。ファミリーの最初のメンバーであるCD28およびICOSは、モノクローナル抗体の添加後に増加するT細胞増殖に対する機能的作用によって発見された(Hutloff et al. (1999)Nature 397：263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10：247-260)。PD-1に対する2種類の細胞表面糖タンパク質リガンド、すなわちPD-L1およびPD-L2が同定されており、かつ、PD-1に結合すると、T細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節することが示された(Freeman et al. (2000) J Exp Med 192：1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2：261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32：634-43; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11：2947-53)。PD-L1(B7-H1)およびPD-L2(B7-DC)の両方とも、PD-1に結合するが、他のCD28ファミリーメンバーに結合しない、B7ホモログである(Blank et al. (2004))。細胞表面上でのPD-L1の発現が、IFN-γ刺激によって上方調節されることも示された。
PD-L1発現は、ヒトの肺癌、卵巣癌、および結腸癌、ならびに様々な骨髄腫を含む、いくつかのマウスおよびヒトの癌において見出されている(Iwai et al. (2002) PNAS 99：12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11：2947-53)。PD-L1は、抗原特異的なT細胞クローンのアポトーシスを増加させることによって、腫瘍免疫においてある役割を果たすことが示唆された(Dong et al. (2002) Nat Med 8：793-800)。PD-L1が腸の粘膜炎症に関与している可能性があること、およびPD-L1を阻害すると、結腸炎に関連した消耗性疾患が抑制されることも示唆された(Kanai et al. (2003) J Immunol 171：4156-63)。
概要
本発明は、PD-L1に結合し、かつ多数の望ましい特性を示す、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの特性には、ヒトPD-L1に結合する高親和性が含まれる。さらになお、本発明の抗体は、混合リンパ球反応においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を増大させることも示された。
1つの局面において、本発明は、以下の特性のうち少なくとも1種を示す単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する：
(a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
(c)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(d)MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる;
(e)抗体応答を刺激する;または、
(f)T細胞エフェクター細胞および/もしくは樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
好ましくは、抗体はヒト抗体であるが、代替の態様において、抗体は、例えば、マウス抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体でよい。
特定の態様において、抗体は、5×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、1×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、または1×10-8M〜1×10-10Mの間のKDでヒトPD-L1に結合する。
別の態様において、本発明は、PD-L1への結合に関して、以下を含む参照抗体と交差競合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、ならびに
(b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域。
様々な態様において、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
別の局面において、本発明は、ヒトVH1-18遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-18遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する。本発明はさらに、ヒトVH1-69遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-69遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVH1-3遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-3遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVH3-9遺伝子の産物であるか、またはヒトVH3-9遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL6遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL15遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKA27遺伝子の産物であるか、またはヒトVKA27遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。本発明はさらに、ヒトVKL18遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL18遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分も提供する。
特に好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-18遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL6遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-69遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL6遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-3遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL15遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH1-69遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKA27遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH3-9遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL15遺伝子の軽鎖可変領域。
別の好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)ヒトVH3-9遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKL18遺伝子の軽鎖可変領域。
別の局面において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み;
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;かつ、
(c)抗体が、ヒトPD-L1に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好ましくは、重鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。好ましくは、重鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
さらに別の局面において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み;
(a)重鎖可変領域が、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;かつ、
(c)抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好ましい態様において、抗体は、以下の特性のうち少なくとも1種をさらに含む：
(a)抗体が、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;または、
(b)抗体が、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(c)抗体が、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる。
好ましい態様において、本発明は、以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
(b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
(c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
(d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
(e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
(f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：31を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：41を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：51を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：61を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：71を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：32を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：42を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：52を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：72を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：23を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：33を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：43を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：53を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：24を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：34を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：44を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：54を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：64を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：74を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：25を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：35を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：45を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：55を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：65を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：75を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：26を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：36を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：46を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：56を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：66を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：76を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：27を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：37を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：47を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：57を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：67を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：77を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：28を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：38を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：48を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：58を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：68を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：78を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：29を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：39を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：49を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：59を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：69を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：79を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：30を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：40を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：50を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：60を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：70を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：80を含む軽鎖可変領域CDR3。
PD-L1に特異的に結合する本発明の他の好ましい抗体、またはそれらの抗原結合部分は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
(b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の好ましい組合せは、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO：20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
本開示の別の局面において、PD-L1へのに結合に関して前述の抗体のいずれかと競合する抗体またはそれらの抗原結合部分が提供される。
本開示の抗体は、例えば完全長抗体、例えば、アイソタイプIgG1またはIgG4のものでよい。あるいは、これらの抗体は、Fab断片もしくはFab'2断片などの抗体断片、または単鎖抗体でよい。
本開示はまた、サイトトキシンまたは放射性同位体などの治療物質に連結された本発明の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体も提供する。本発明はまた、本発明の抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結された本発明の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異性分子も提供する。
本開示の抗体もしくはその抗原結合部分、または免疫複合体もしくは二重特異性分子、および薬学的に許容される担体を含む組成物もまた、提供される。
本発明の抗体またはそれらの抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびにそのような核酸を含む発現ベクターおよびそのような発現ベクターを含む宿主細胞もまた、本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明の抗体を発現する、ヒト免疫グロブリンの重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むトランスジェニックマウス、ならびに、本発明の抗体を産生する、そのようなマウスから調製されるハイブリドーマも提供する。
さらに別の局面において、本発明は、対象の免疫応答を調整する方法であって、対象の免疫応答が調整されるように、本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、本発明の抗体は、対象の免疫応答を増強するか、刺激するか、または増大させる。
別の局面において、本発明は、対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。本発明の抗体をこの方法において使用することが好ましいが、他の抗PD-L1抗体を代わりに(または本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて)使用することもできる。例えば、キメラ抗PD-L1抗体、ヒト化抗PD-L1抗体、または完全なヒト抗PD-L1抗体を、腫瘍増殖を阻害する方法において使用することができる。
別の局面において、本発明は、対象の感染症を治療する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。本発明の抗体をこの方法において使用することが好ましいが、他の抗PD-L1抗体を代わりに(または本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて)使用することもできる。例えば、キメラ抗PD-L1抗体、ヒト化抗PD-L1抗体、または完全なヒト抗PD-L1抗体を、感染症を治療する方法において使用することができる。
さらになお、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原および(ii)抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原でよい。本発明の抗体をこの方法において使用することが好ましいが、他の抗PD-L1抗体を代わりに(または本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて)使用することもできる。例えば、キメラ抗PD-L1抗体、ヒト化抗PD-L1抗体、または完全なヒト抗PD-L1抗体を、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法において使用することができる。
本発明はまた、本明細書において提供される抗PD-L1抗体の配列に基づいて「第2世代」抗PD-L1抗体を作製するための方法も提供する。例えば、本発明は、以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法を提供する：
(a)(i)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、または(ii)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列より選択される少なくとも1つの可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を改変して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかになると考えられるが、これらは限定的なものとして解釈されるべきではない。本出願の全体にわたって引用されるすべての参考文献、Genbank登録番号、特許、および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
3G10ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：81)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：1)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：21)、CDR2領域(SEQ ID NO：31)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：41)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のV、D、およびJが示されている。 3G10ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：91)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：11)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：51)、CDR2領域(SEQ ID NO：61)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：71)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12A4ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：82)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：2)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：22)、CDR2領域(SEQ ID NO：32)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：42)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12A4ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：92)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：12)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：52)、CDR2領域(SEQ ID NO：62)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：72)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10A5ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：83)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：3)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：23)、CDR2領域(SEQ ID NO：33)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：43)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10A5ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：93)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：13)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：53)、CDR2領域(SEQ ID NO：63)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：73)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 5F8ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：84)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：4)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：24)、CDR2領域(SEQ ID NO：34)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：44)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 5F8ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：94)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：14)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：54)、CDR2領域(SEQ ID NO：64)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：74)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10H10ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：85)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：5)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：25)、CDR2領域(SEQ ID NO：35)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：45)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 10H10ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：95)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：15)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：55)、CDR2領域(SEQ ID NO：65)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：75)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 1B12ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：86)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：6)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：26)、CDR2領域(SEQ ID NO：36)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：46)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 1B12ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：96)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：16)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：56)、CDR2領域(SEQ ID NO：66)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：76)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 7H1ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：87)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：7)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：27)、CDR2領域(SEQ ID NO：37)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：47)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 7H1ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：97)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：17)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：57)、CDR2領域(SEQ ID NO：67)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：77)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 11E6ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：88)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：8)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：28)、CDR2領域(SEQ ID NO：38)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：48)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 11E6ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：98)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：18)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：58)、CDR2領域(SEQ ID NO：68)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：78)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12B7ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：89)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：9)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：29)、CDR2領域(SEQ ID NO：39)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：49)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 12B7ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：99)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：19)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：59)、CDR2領域(SEQ ID NO：69)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：79)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 13G4ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：90)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：10)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：30)、CDR2領域(SEQ ID NO：40)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：50)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 13G4ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列(SEQ ID NO：100)およびアミノ酸配列(SEQ ID NO：20)を示す。CDR1領域(SEQ ID NO：60)、CDR2領域(SEQ ID NO：70)、およびCDR3領域(SEQ ID NO：80)には線が引かれ、かつ生殖系列由来のVおよびJが示されている。 3G10の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:1)とヒト生殖系列VH1-18アミノ酸配列(SEQ ID NO：101)とのアライメントを示す。 12A4の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:2)とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。JH6b生殖系列配列は、SEQ ID NO：110として開示される。 10A5の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:3)とヒト生殖系列VH1-3アミノ酸配列(SEQ ID NO：103)とのアライメントを示す。JH4b生殖系列配列は、SEQ ID NO：111として開示される。 5F8の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:4)とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。JH4b生殖系列配列は、SEQ ID NO：111として開示される。 10H10の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:5)とヒト生殖系列VH3-9アミノ酸配列(SEQ ID NO：104)とのアライメントを示す。JH4b生殖系列配列は、SEQ ID NO：111として開示される。 1B12の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:6)とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。JH6b生殖系列配列は、SEQ ID NO：110として開示される。 7H1の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:7)とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。JH6b生殖系列配列は、SEQ ID NO：110として開示される。 11E6の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:8)とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。JH6c生殖系列配列は、SEQ ID NO：112として開示される。 12B7の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:9)とヒト生殖系列VH1-69アミノ酸配列(SEQ ID NO：102)とのアライメントを示す。 JH6b生殖系列配列は、SEQ ID NO：110として開示される。 13G4の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:10)とヒト生殖系列VH3-9アミノ酸配列(SEQ ID NO：104)とのアライメントを示す。JH4b生殖系列配列は、SEQ ID NO：113として開示される。 3G10の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:11)とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。JK1生殖系列配列は、SEQ ID NO：114として開示される。 12A4の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:12)とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。JK1生殖系列配列は、SEQ ID NO：115として開示される。 10A5の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:13)とヒト生殖系列VkL15アミノ酸配列(SEQ ID NO：106)とのアライメントを示す。JK2生殖系列配列は、SEQ ID NO：116として開示される。 5F8の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:14)とヒト生殖系列VkA27アミノ酸配列(SEQ ID NO：107)とのアライメントを示す。JK1生殖系列配列は、SEQ ID NO：114として開示される。 10H10の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:15)とヒト生殖系列VkL15アミノ酸配列(SEQ ID NO：106)とのアライメントを示す。JK2生殖系列配列は、SEQ ID NO：116として開示される。 1B12の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:16)とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。JK1生殖系列配列は、SEQ ID NO：115として開示される。 7H1の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:17)とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。JK1生殖系列配列は、SEQ ID NO：115として開示される。 11E6の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:18)とヒト生殖系列VkA27アミノ酸配列(SEQ ID NO：107)とのアライメントを示す。JK4生殖系列配列は、SEQ ID NO：117として開示される。 11E6aの軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO：109)とヒト生殖系列VkA27アミノ酸配列(SEQ ID NO：107)とのアライメントを示す。JK4生殖系列配列は、SEQ ID NO：118として開示される。 12B7の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:19)とヒト生殖系列VkL6アミノ酸配列(SEQ ID NO：105)とのアライメントを示す。JK5生殖系列配列は、SEQ ID NO：119として開示される。 13G4の軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO:20)とヒト生殖系列VkL18アミノ酸配列(SEQ ID NO：108)とのアライメントを示す。JK3生殖系列配列は、SEQ ID NO：120として開示される。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、完全長ヒトPD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞の細胞表面に結合することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。(A)3G10のフローサイトメトリーのプロット。(B)10A5のフローサイトメトリーのプロット。(C)12A4のフローサイトメトリーのプロット。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、濃度依存的な様式で、完全長ヒトPD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞の細胞表面に結合することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、PD-L1-Fc融合タンパク質に結合することを実証する、ELISA実験の結果を示す。 刺激されたヒトCD4+T細胞に対するHuMab力価検定を示す実験の結果を示す。 刺激されたカニクイザルPBMCに対するHuMab力価検定を示す実験の結果を示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4が、活性化T細胞の細胞表面上のPD-L1に結合することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。(A)3G10のフローサイトメトリーのプロット。(B)10A5のフローサイトメトリーのプロット。(C)12A4のフローサイトメトリーのプロット。 ES-2細胞へのHuMabの結合を実証する。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、混合リンパ球反応アッセイ法においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図39Aは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なT細胞増殖を示す棒グラフである。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、混合リンパ球反応アッセイ法においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図39Bは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なIFN-γ分泌を示す棒グラフである。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、混合リンパ球反応アッセイ法においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図39Cは、HuMAb 3G10およびHuMAb 12A4を用いた、IFN-γ分泌を示す棒グラフである。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、混合リンパ球反応アッセイ法においてT細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図39Dは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なIL-2分泌を示す棒グラフである。 同種異系の樹状細胞およびT細胞(CD4+エフェクターT細胞)樹状細胞を用いたMLRにおける、増殖およびIFN-γ分泌に対するヒト抗PD-L1抗体の影響を示す。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、調節性T細胞を含むMLRにおいてT細胞増殖およびIFN-γ分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図41Aは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なT細胞増殖を示す棒グラフである。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、調節性T細胞を含むMLRにおいてT細胞増殖およびIFN-γ分泌を促進することを実証する実験の結果を示す。図41Bは、HuMAb 10A5を用いた、濃度依存的なIFN-γ分泌を示す棒グラフである。 調節性T細胞の存在下での、混合リンパ球反応における細胞増殖に対する抗PD-L1抗体の結果を実証する。 調節性T細胞の存在下での、混合リンパ球反応におけるサイトカイン産生に対する抗PD-L1抗体の結果を実証する。 CMV溶解物で刺激されたヒトPBMCのIFN-γ分泌に対する抗PD-L1抗体の結果を実証する。 ヒトPD-L1に対するヒトモノクローナル抗体が、PD-1を発現するトラスフェクトされたCHO細胞へのPD-L1の結合を妨害することを実証する、フローサイトメトリー実験の結果を示す。 抗PD-L1抗体が、IFNγで処理されたES-2細胞へのPD-1の結合を妨害することを示す。 インビボでの腫瘍増殖に対する抗PD-L1抗体の影響を示す。
詳細な説明
1つの局面において、本開示は、PD-L1に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。特定の態様において、本発明の抗体は、PD-L1に結合する高親和性、混合リンパ球反応において、T細胞増殖、IFN-γおよび/もしくはIL-2分泌を増加させる能力、PD-1受容体へのPD-L1の結合を阻害する能力、抗体応答を刺激する能力、ならびに/または調節性T細胞の抑制機能を逆転させる能力など1種または複数種の望ましい機能特性を示す。さらに、またはあるいは、本発明の抗体は、特定の重鎖生殖系列配列および軽鎖生殖系列配列に由来し、かつ/または、特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような特定の構造的特徴を含む。
本開示は、例えば、単離された抗体、そのような抗体を作製する方法、そのような抗体を含む免疫複合体および二重特異性分子、ならびに本発明の抗体、免疫複合体、または二重特異性分子を含む薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本開示は、抗PD-L1抗体を用いて対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法に関する。本発明はまた、免疫応答を変更するため、ならびに癌もしくは感染症などの疾患を治療するため、または防御的自己免疫応答を刺激するため、もしくは(例えば、対象となる抗原と共に抗PD-L1を同時投与することにより)抗原特異的免疫応答を刺激するために、抗体を使用する方法にも関する。
本開示をより容易に理解できるようにするために、いくつかの用語を最初に定義する。その他の定義は、詳細な説明を通して説明する。
「免疫応答」という用語は、侵入病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合には、正常なヒト細胞もしくは組織を、選択的に、損傷するか、破壊するか、またはヒト身体から除去する、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、および前述の細胞または肝臓によって産生される可溶性の高分子(抗体、サイトカイン、および補体を含む)の作用を意味する。
「シグナルトランスダクション経路」とは、細胞の一部分から細胞の別の部分へのシグナルの伝達においてある役割を果たす様々なシグナルトランスダクション分子間の生化学的関係を意味する。本明細書において使用される場合、「細胞表面受容体」という語句は、例えば、シグナルを受け取ること、およびそのようなシグナルを細胞の形質膜を通過して伝達することができる分子および分子の複合体を含む。本発明の「細胞表面受容体」の例は、PD-L1受容体である。
本明細書において言及される「抗体」という用語は、全抗体および任意の抗原結合断片(すなわち「抗原結合部分」)またはそれらの単鎖を含む。「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互に連結されている少なくとも2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてVHと略される)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3種のドメイン、すなわちCH1、CH2、およびCH3から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略される)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、すなわちCLから構成される。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域と共に散在している、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列されている：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えばエフェクター細胞)および古典的な補体系の第1成分(Clq)を含む、宿主細胞または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
抗体の「抗原結合部分」(または単に「抗体部分」)という用語は、本明細書において使用される場合、抗原(例えばPD-L1)に特異的に結合する能力を保持している、抗体の1つまたは複数の断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、(i)Fab断片、すなわちVLドメイン、VHドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなる単価の断片;(ii)F(ab')2断片、すなわちヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の短腕のVLドメインおよびVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341：544-546);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされているが、VL領域およびVH領域が対になって単価の分子(単鎖Fv(scFv)として公知;例えば、Bird et al. (1988) Science 242：423-426およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：5879-5883を参照されたい)を形成している単一のタンパク質鎖としてそれらを作製するのを可能にする合成リンカーにより、組換え法を用いて、これらを連結することができる。このような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知である従来の技術を用いて得られ、かつこれらの断片は、完全な抗体と同じ様式で、有用性についてスクリーニングされる。
「単離された抗体」とは、本明細書において使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味すると意図される(例えば、PD-L1に特異的に結合する単離された抗体は、PD-L1以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、PD-L1に特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するPD-L1分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および/または化学物質を実質的に含まなくてよい。
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書において使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。
「ヒト抗体,」という用語は、本明細書において使用される場合、フレームワーク領域およびCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むと意図される。さらに、抗体が定常領域を含む場合は、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的な変異によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入される変異)を含んでよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフティングされている抗体を含むとは意図されない。
「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、フレームワーク領域およびCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する、単一の結合特異性を示す抗体を意味する。1つの態様において、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得られるB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、(a)ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックであるか、もしくは染色体導入された動物(例えばマウス)、またはそれから調製されるハイブリドーマ(下記に詳述する)から単離された抗体、(b)ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマ(transfectoma)から単離された抗体、(c)組換えヒト抗体コンビナトリアルライブラリーから単離された抗体、および(d)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列への継ぎ合わせを含む他の任意の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体など、組換え手段によって調製、発現、作製、または単離されたすべてのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域およびCDR領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の態様において、このような組換えヒト抗体は、インビトロの変異誘発(または、ヒトIg配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合は、インビボの体細胞変異誘発)に供されてよく、したがって、組換え抗体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列のVH配列およびVL配列に由来し、かつ関係しているが、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在し得ない配列である。
本明細書において使用される場合、「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子にコードされる抗体クラス(例えば、IgMまたはIgG1)を意味する。
「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という語句は、「抗原に特異的に結合する抗体」という用語と同義的に本明細書において使用される。
「ヒト抗体誘導体」という用語は、ヒト抗体の任意の改変型、例えば、その抗体と別の作用物質または抗体との結合体を意味する。
「ヒト化抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフティングされている抗体を意味すると意図される。さらなるフレームワーク領域の改変を、ヒトフレームワーク配列内に起こしてもよい。
「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列がマウス抗体に由来し、かつ定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域配列がある種に由来し、かつ定常領域配列が別の種に由来する抗体を意味すると意図される。
本明細書において使用される場合、「ヒトPD-L1に特異的に結合する」抗体は、1×10-7Mもしくはそれ以下、より好ましくは5×10-8Mもしくはそれ以下、より好ましくは1×10-8Mもしくはそれ以下、より好ましくは5×10-9Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは1×10-8M〜1×10-10Mの間もしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する抗体を意味すると意図される。
「Kassoc」または「Ka」という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体-抗原相互作用の結合速度を意味すると意図されるのに対し、「Kdis」または「Kd」という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を意味すると意図される。「KD」という用語は、本明細書において使用される場合、Kaに対するKdの比率(すなわちKd/Ka)から得られ、モル濃度(M)として表される、解離定数を意味すると意図される。抗体のKD値は、当技術分野において十分に確立された方法を用いて決定することができる。抗体のKDを決定するための好ましい方法は、表面プラズモン共鳴を用いること、好ましくはBiacore(登録商標)システムのようなバイオセンサーシステムを用いることによる。
本明細書において使用される場合、IgG抗体に対する「高親和性」という用語は、標的抗原に対するKDが10-8Mもしくはそれ以下、より好ましくは10-9Mもしくはそれ以下、およびさらにより好ましくは10-10Mもしくはそれ以下である抗体を意味する。しかしながら、「高親和性」結合は、他の抗体アイソタイプに対しては異なり得る。例えば、IgMアイソタイプに対する「高親和性」結合とは、KDが10-7Mもしくはそれ以下、より好ましくは10-8Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは10-9Mもしくはそれ以下である抗体を意味する。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの、哺乳動物および非哺乳動物を含む。
本開示の様々な局面を、以下の小節においてより詳細に説明する。
抗PD-L1抗体
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、これらの抗体は、ヒトPD-L1に特異的に結合する。好ましくは、本発明の抗体は、高親和性で、例えば1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでPD-L1に結合する。本発明の抗PD-L1抗体は、好ましくは、以下の特徴のうち1種または複数種を提示する：
(a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
(c)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(d)MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる;
(e)抗体応答を刺激する;ならびに/または、
(f)T細胞エフェクター細胞および/もしくは樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
好ましくは、抗体は、5×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、1×10-8Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、4×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、2×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合するか、または1×10-9M〜1×10-10Mの間もしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する。
例えば、ELISA、ウェスタンブロット、およびRIAを含む、PD-L1に対する抗体の結合能力を評価するための標準的アッセイ法は、当技術分野において公知である。適切なアッセイ法は、実施例において詳細に説明される。抗体の結合動態(例えば、結合親和性)もまた、Biacore(登録商標)解析のような、当技術分野において公知の標準的アッセイ法によって評価することができる。
モノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4
本発明の好ましい抗体は、実施例1および実施例2で説明されるように単離され、かつ構造的に特徴付けられる、ヒトモノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4である。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVLアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20において示される。
これらの各抗体はPD-L1に結合できるため、VH配列およびVL配列を「混合およびマッチさせて」、本発明の他の抗PD-L1結合分子を作製することができる。このような「混合およびマッチされた」抗体のPD-L1結合は、前述および実施例で説明する結合アッセイ法(例えばELISA)を用いて試験することができる。好ましくは、VH鎖およびVL鎖が混合およびマッチされる場合、個々のVH/VLペアに由来するVH配列は、構造的に類似したVH配列で置換される。同様に、好ましくは、個々のVH/VLペアに由来するVL配列は、構造的に類似したVL配列で置換される。
したがって、1つの局面において、本発明は、以下を含む、PD-L1、好ましくはヒトPD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
(b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
好ましい重鎖および軽鎖の組合せには、以下のものが含まれる：
(a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO：20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
別の局面において、本発明は、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4の重鎖および軽鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3、またはそれらの組合せを含む抗体を提供する。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHCDR1のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHCDR2のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVkCDR1のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVkCDR2のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVkCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80において示される。CDR領域には、Kabatシステム(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)を用いて、線を引いている。
これらの各抗体はPD-L1に結合でき、かつ、抗原結合特異性は、CDR1領域、CDR2領域、およびCDR3領域によって主として提供されるため、VHのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列ならびにVkのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を「混合およびマッチさせて」(すなわち、異なる抗体に由来するCDRを混合およびマッチさせることができる。ただし、各抗体は、VHのCDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにVkのCDR1、CDR2、およびCDR3を含んでいなければならない)、本発明の他の抗PD-L1結合分子を作製することができる。このような「混合およびマッチさせた」抗体のPD-L1結合は、前述および実施例で説明する結合アッセイ法(例えば、ELISA、Biacore解析)を用いて試験することができる。好ましくは、VHCDR配列が混合およびマッチされる場合、個々のVH配列に由来するCDR1配列、CDR2配列、および/またはCDR3配列は、構造的に類似したCDR配列で置換される。同様に、VkCDR配列が混合およびマッチされる場合、個々のVk配列に由来するCDR1配列、CDR2配列、および/またはCDR3配列は、好ましくは、構造的に類似したCDR配列で置換される。1つまたは複数のVHCDR領域配列および/またはVLCDR領域配列を、モノクローナル抗体である抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4に関して本明細書において開示するCDR配列に由来する構造的に類似した配列で置換することにより、新規なVH配列および/またはVL配列を作製できることは、当業者には容易に明らかになると考えられる。
したがって、別の局面において、本発明は、以下を含む、PD-L1、好ましくはヒトPD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
(b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
(c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
(d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
(e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
(f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：31を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：41を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：51を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：61を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：71を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：32を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：42を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：52を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：72を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：23を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：33を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：43を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：53を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：24を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：34を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：44を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：54を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：64を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：74を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：25を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：35を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：45を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：55を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：65を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：75を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：26を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：36を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：46を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：56を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：66を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：76を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：27を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：37を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：47を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：57を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：67を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：77を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：28を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：38を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：48を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：58を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：68を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：78を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：29を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：39を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：49を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：59を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：69を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：79を含む軽鎖可変領域CDR3。
別の好ましい態様において、抗体は、以下を含む：
(a)SEQ ID NO：30を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO：40を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO：50を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO：60を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO：70を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO：80を含む軽鎖可変領域CDR3。
CDR3ドメインは、CDR1ドメインおよび/またはCDR2ドメインから独立して、同系の抗原に対する抗体の結合特異性を単独で決定できること、ならびに共通のCDR3配列に基づく同じ結合特異性を有する複数の抗体を予想されるように作製できることは、当技術分野において周知である。例えば、Klimka et al., British J. of Cancer 83(2)：252-260(2000)(マウスの抗CD30抗体Ki-4の重鎖可変ドメインCDR3のみを用いた、ヒト化抗CD30抗体の作製を記載している); Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296：833-849(2000)(マウスMOC-31抗EGP-2親抗体の重鎖CDR3配列のみを用いた、上皮糖タンパク質-2(EGP-2)組換え抗体を記載している);Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95：8910-8915(1998)(マウスの抗インテグリンαvβ3抗体LM609の重鎖および軽鎖の可変CDR3ドメインを用いたヒト化抗インテグリンαvβ3抗体のパネルであって、各抗体メンバーが、CDR3ドメインの外側であり、かつマウス親抗体と同じくらい高いか、またはそれより高い親和性で、マウス親抗体と同じエピトープに結合することができる、独特な配列を含む、パネルを記載している);Barbas et al., J. Am. Chem. Soc. 116：2161-2162(1994)(CDR3ドメインが、最も顕著に抗原結合に寄与することを開示している);Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92：2529-2533(1995)(ヒト胎盤DNAに対する3種のFab(SI-1、SI-40、およびSI-32)の重鎖CDR3配列を、抗破傷風トキソイドFabの重鎖にグラフティングし、それにより、既存の重鎖CDR3を置換することを記載し、かつ、CDR3ドメインが単独で結合特異性を与えたことを実証している);ならびにDitzel et al., J. Immunol. 157：739-749(1996)(多特異性の親Fab LNA3の重鎖CDR3のみを、単特異性のIgG破傷風トキソイド結合Fab p313抗体の重鎖に導入することは、親Fabの結合特異性を保持するのに十分であった、グラフティング研究)を記載している)。これらの各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
したがって、特定の局面において、本発明は、マウス抗体またはラット抗体などの非ヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含み、PD-L1に特異的に結合することができるモノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様において、非ヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含む、このような本発明の抗体は、対応する非ヒト親抗体と、(a)結合の際に競合することができるか、(b)機能的特徴を保持しているか、(c)同じエピトープに結合するか、かつ/または、(d)同様の結合親和性を有する。
他の局面において、本発明は、例えば、非ヒト動物から得られるヒト抗体のような第1のヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含むモノクローナル抗体であって、第1のヒト抗体が、PD-L1に特異的に結合することができ、かつ第1のヒト抗体に由来するCDR3ドメインが、PD-L1に対する結合特異性を欠いているヒト抗体中のCDR3ドメインを置換して、PD-L1に特異的に結合することができる第2のヒト抗体を生成する、モノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様において、第1のヒト抗体に由来する1つまたは複数の重鎖CDR3ドメインおよび/または軽鎖CDR3ドメインを含む、本開示の抗体は、対応する第1のヒト親抗体と、(a)結合の際に競合することができるか、(b)機能的特徴を保持しているか、(c)同じエピトープに結合するか、かつ/または、(d)同様の結合親和性を有する。
特定の生殖系列配列を有する抗体
特定の態様において、本発明の抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む。
例えば、好ましい態様において、本発明は、ヒトVH1-18遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-18遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVH1-69遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-69遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVH1-3遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-3遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVH3-9遺伝子の産物であるか、またはヒトVH3-9遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL6遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL15遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKA27遺伝子の産物であるか、またはヒトVKA27遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、ヒトVKL18遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL18遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。さらに別の好ましい態様において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供し、この抗体は、
(a)(SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、およびSEQ ID NO：104において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVH1-18遺伝子、ヒトVH1-69遺伝子、ヒトVH1-3遺伝子、またはヒトVH3-9遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、
(b)(SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、およびSEQ ID NO：108において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVKL6遺伝子、ヒトVKL15遺伝子、ヒトVKA27遺伝子、またはヒトVKL18遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、かつ、
(c)PD-L1、好ましくは、ヒトPD-L1に特異的に結合する。
VH1-18およびVKL6のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、3G10である。VH1-69およびVKL6のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、12A4、1B12、7H1、および12B7である。VH1-3およびVKL15のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、10A5である。VH1-69およびVKA27のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、5F8、11E6、および11E6aである。VH3-9およびVKL15のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、10H10である。VH1-3およびVKL15のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、10A5である。VH3-9およびVKL18のVHおよびVKをそれぞれ有する抗体の例は、13G4である。
本明細書において使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子を使用する系から抗体の可変領域が得られる場合、ヒト抗体は、特定の生殖系列配列の「産物」であるか、またはそれに「由来する」、重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含む。このような系は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを関心対象の抗原で免疫化する段階、またはファージ上にティスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーを、関心対象の抗原を用いてスクリーニングする段階を含む。ヒト生殖系列免疫グロブリン配列の「産物」であるか、またはそれに「由来する」ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖系列免疫グロブリンのアミノ酸配列と比較し、かつヒト抗体の配列に最も配列が近い(すなわち、一致率(％)が最大である)ヒト生殖系列免疫グロブリン配列を選択することによって、それとして同定することができる。特定のヒト生殖系列免疫グロブリン配列の「産物」であるか、またはそれに「由来する」ヒト抗体は、例えば、天然の体細胞変異または部位特異的変異の意図的な導入が原因で、生殖系列配列と比べてアミノ酸に差異を含む場合がある。しかしながら、選択されたヒト抗体は、一般に、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも90％同一であり、かつ、他の種の生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列(例えばマウスの生殖系列配列)と比べた場合に、ヒト抗体をヒト由来と特定するアミノ酸を含む。特定の場合において、ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも95％、またはさらに少なくとも96％、97％、98％、もしくは99％同一である場合がある。特定の態様において、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と比べて10個以下のアミノ酸差異を示すと考えられる。他の特定の態様において、ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と比べて、5個以下、またはさらに4個、3個、2個、もしくは1個以下のアミノ酸差異を示す場合がある。
相同な抗体
さらに別の態様において、本発明の抗体は、本発明の抗PD-L1抗体の望ましい機能特性を保持している、本明細書において説明する好ましい抗体のアミノ酸配列に相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
例えば、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供し、
(a)重鎖可変領域は、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域は、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体は、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合し;
(d)抗体は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させ;
(e)抗体は、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させ;
(f)抗体は、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させ;
(g)抗体は、抗体応答を刺激し;かつ、
(h)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
他の態様において、VHアミノ酸配列および/またはVLアミノ酸配列は、前述の配列に85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％相同である場合がある。前述の配列のVH領域およびVL領域に高い(すなわち80％またはそれ以上の)相同性を有するVH領域およびVL領域を有する抗体は、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30をコードする核酸分子の変異を誘発し(例えば、部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発)、続いて、本明細書において説明する機能アッセイ法を用いて、保持されている機能(すなわち、上記の(c)から(h)までに示した機能)に関して、コードされる改変抗体を試験することによって、得ることができる。
本明細書において使用される場合、2つのアミノ酸配列間の相同率(％)は、2つの配列間の一致率(％)に等しい。2配列間の一致率(％)は、2つの配列の最適なアライメントのために導入される必要があるギャップ数および各ギャップの長さを考慮に入れた、これらの配列に共通である同一な位置の数の関数である(すなわち、相同率(％)=同一な位置の数/位置の総数×100)。配列の比較および2配列間の一致率(％)の決定は、下記の非限定的な例において説明するように、数学アルゴリズムを用いて遂行することができる。
2つのアミノ酸配列間の一致率(％)は、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み入れられたE. MeyersおよびW.Miller(Comput. Appl. Biosci., 4：11-17(1988))のアルゴリズムを用い、PAM120残基ウェイトテーブル、ギャップ長ペナルティ12、およびギャップペナルティ4を使用して、決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間の一致率(％)は、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg. comで入手可能)のGAPプログラムに組み入れられたNeedlemanおよびWunsch(J. Mol. Biol. 48：444-453(1970))のアルゴリズムを用い、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、ならびに16、14、12、10、8、6、または4のギャップウェイト、および1、2、3、4、5、または6の長さウェイト(length weigh)を使用して、決定することもできる。
特定の場合において、本開示のタンパク質配列は、例えば、関連配列を同定するために公的データベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」としてさらに使用することもできる。このような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215：403-10のXBLASTプログラム(バージョン2.0)を用いて実施することができる。XBLASTプログラム、スコア=50、ワード長=3を用いてBLASTタンパク質検索を実施して、本発明の抗体分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップありアライメントを得るには、Altschul et al.,(1997) Nucleic Acids Res. 25(17)：3389-3402に記載されているようにGapped BLASTを使用することができる。BLASTプログラムおよびGapped BLASTプログラムを使用する場合、各プログラム(例えば、XBLASTおよびNBLAST)の初期設定パラメーターを使用することができる。www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。
保存的に改変された抗体
特定の態様において、本発明の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列のうち1つまたは複数は、本明細書において説明する好ましい抗体(例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、もしくは13G4)をベースとする指定されたアミノ酸配列またはそれらの保存的改変体を含み、かつこれらの抗体は、本発明の抗PD-L1抗体の望ましい機能的特性を保持する。したがって、本発明は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合し;
(d)抗体が、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させ;
(e)抗体が、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させ;
(f)抗体が、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させ;
(g)抗体が、抗体応答を刺激し;かつ、
(h)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好ましい態様において、重鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR2配列は、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の好ましい態様において、重鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR1配列は、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
本明細書において使用される場合、「保存的配列改変」という用語は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特徴に有意に影響を及ぼすことも、結合特徴を有意に変更することもない、アミノ酸改変を意味すると意図される。このような保存的改変には、アミノ酸の置換、付加、および欠失が含まれる。改変は、部位特異的変異誘発およびPCR法による変異誘発など当技術分野において公知の標準的技術によって、本発明の抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、類似した側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。類似した側鎖を有するアミノ酸のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β-分岐側鎖を有するアミノ酸(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖を有するアミノ酸(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が含まれる。したがって、本発明の抗体のCDR領域内の1つまたは複数のアミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーに由来する他のアミノ酸残基で置換することができ、かつ改変された抗体を、本明細書において説明する機能アッセイ法を用いて、保持されている機能(すなわち、上記の(c)から(h)までに示した機能)に関して試験することができる。
本発明の抗PD-L1抗体と同じエピトープに結合する抗体
別の態様において、本発明は、本発明のPD-L1モノクローナル抗体のいずれかと同じヒトPD-L1上のエピトープに結合する抗体(すなわち、PD-L1への結合に関して、本発明のモノクローナル抗体のいずれかと交差競合する能力を有する抗体)を提供する。好ましい態様において、交差競合研究のための参照抗体は、モノクローナル抗体3G10(SEQ ID NO：1およびSEQ ID NO：11においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体12A4(SEQ ID NO：2およびSEQ ID NO：12においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10A5(SEQ ID NO：3およびSEQ ID NO：13においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10A5(SEQ ID NO：3およびSEQ ID NO：13においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体5F8(SEQ ID NO：4およびSEQ ID NO：14においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10H10(SEQ ID NO：5およびSEQ ID NO：15においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体1B12(SEQ ID NO：6およびSEQ ID NO：16においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体7H1(SEQ ID NO：7およびSEQ ID NO：17においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体11E6(SEQ ID NO：8およびSEQ ID NO：18においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体12B7(SEQ ID NO：9およびSEQ ID NO：19においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体13G4(SEQ ID NO：10およびSEQ ID NO：20においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)でよい。このような交差競合する抗体は、標準的なPD-L1結合アッセイ法において、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と交差競合する能力に基づいて同定することができる。例えば、BIAcore解析、ELISAアッセイ法、またはフローサイトメトリーを使用して、本発明の抗体との交差競合を実証することができる。ある試験抗体が、例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4のヒトPD-L1への結合を阻害できる場合、その試験抗体は、ヒトPD-L1への結合に際して3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と競合することができ、したがって、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と同じヒトPD-L1上のエピトープに結合することが実証される。好ましい態様において、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4と同じヒトPD-L1上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、実施例において説明するようにして調製および単離することができる。
操作および改変された抗体
本発明の抗体はさらに、本明細書において開示される1つまたは複数のVH配列および/またはVL配列を有する抗体を、改変抗体を操作するための出発材料として用いて調製することもでき、この改変抗体は、出発抗体から変化した特性を有し得る。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を改変することによって操作することができる。さらに、またはあるいは、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変更するために、定常領域内の残基を改変することによって操作することもできる。
実施することができる1つのタイプの可変領域操作は、CDRグラフティングである。抗体は、重鎖および軽鎖の6つの相補性決定領域(CDR)中に位置しているアミノ酸残基を主に介して、標的抗原と相互作用する。このため、CDR内のアミノ酸配列の方が、CDRの外側の配列よりも、個々の抗体間で多様である。CDR配列は、大半の抗体-抗原相互作用を担っているため、異なる特性を有する異なる抗体に由来するフレームワーク配列上にグラフティングされた、特定の天然抗体に由来するCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特定の天然抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である(例えば、Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332：323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321：522-525; Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86：10029-10033; Winterの米国特許第5,225,539号ならびにQueenらの米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号を参照されたい)。
したがって、本発明の別の態様は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、それぞれ、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40、ならびにSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびに、それぞれ、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70、ならびにSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。したがって、このような抗体は、モノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4のVHCDR配列およびVLCDR配列を含むが、これらの抗体とは異なるフレームワーク配列を含み得る。
このようなフレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースまたは出版されている参考文献から得ることができる。例えば、ヒトの重鎖および軽鎖の可変領域遺伝子の生殖系列DNA配列は、「VBase」ヒト生殖系列配列データベース(インターネットでwww.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbaseから入手可能)において、ならびに、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227：776-798;およびCox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24：827-836(各文献の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる)において、確認することができる。
抗体タンパク質配列は、当業者に周知である、Gapped BLAST(Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Research 25：3389-3402)と呼ばれる配列類似性検索法の1つを用いて、まとめられたタンパク質配列データベースに対して比較される。BLASTは、抗体配列とデータベース配列間の統計学的に有意なアライメントが、アラインされたワードの高スコアセグメントペア(HSP)を含む可能性が高いという点で、発見的アルゴリズムである。伸長またはトリミングによってスコアを改善させることができないセグメントペアはヒットと呼ばれる。手短に言えば、VBASE(vbase. mrc-cpe.cam. ac. uk/vbase1/list2.php)由来のヌクレオチド配列が翻訳され、かつFR1からFR3フレームワーク領域の間、およびそれらを含む領域が保持される。データベース配列の平均長は98残基である。タンパク質の全長に渡って完全にマッチしている全く同じ配列は、除外される。オフにされた低複雑度領域フィルター以外は初期設定の標準パラメーターおよびBLOSUM62の置換行列を用いたblastpプログラムを使用するタンパク質のBLAST検索により、配列一致を示している上位5ヒットを選択する。ヌクレオチド配列は6つの全フレームにおいて翻訳され、かつデータベース配列のマッチしたセグメント中にストップコドンを持たないフレームは潜在的なヒットとみなされる。これは、さらに、BLASTプログラムtblastxを用いて確認される。この場合、6つの全フレーム中の抗体配列を翻訳し、かつ、6つの全フレーム中の動力学的に翻訳されたVBASEヌクレオチド配列に、それらの翻訳物を比較する。
一致とは、配列の全長に渡る、抗体配列とタンパク質データベースとのアミノ酸の完全なマッチである。陽性(一致+置換マッチ)は、同一ではなく、BLOSUM62置換行列によってアミノ酸置換が導かれている。抗体配列がデータベース配列のうちの2つに同じ一致性でマッチする場合、陽性の最も強いヒットが、マッチしている配列ヒットであると決定される。
本発明の抗体において使用するための好ましいフレームワーク配列は、本発明の選択された抗体によって使用されるフレームワーク配列に構造的に類似しているもの、例えば、本発明の好ましいモノクローナル抗体によって使用される、VH1-18フレームワーク配列(SEQ ID NO：101)および/もしくはVH1-69フレームワーク配列(SEQ ID NO：102)および/もしくはVH1-3フレームワーク配列(SEQ ID NO：103)および/もしくはVH3-9フレームワーク配列(SEQ ID NO：104)、ならびに/またはVKL6フレームワーク配列(SEQ ID NO：105)および/もしくはVKL15フレームワーク配列(SEQ ID NO：106)および/もしくはVKA27フレームワーク配列(SEQ ID NO：107)および/もしくはVKL18フレームワーク配列(SEQ ID NO：107)に類似しているものである。VHのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列、ならびにVKのCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を、フレームワーク配列が由来する生殖系列免疫グロブリン遺伝子中に存在する配列と同一の配列を有するフレームワーク領域上にグラフティングすることができるか、または、CDR配列を、生殖系列配列と比べて1つもしくは複数の変異を含むフレームワーク領域上にグラフティングすることができる。例えば、いくつかの場合において、抗体の抗原結合能力を維持または増強するためにフレームワーク領域内の残基を変異させることが有益であることが見出されている(例えば、Queenらによる米国特許第5,530,101号、同第585,089号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号を参照されたい)。
別のタイプの可変領域改変は、VHおよび/またはVKのCDR1領域、CDR2領域、および/またはCDR3領域内のアミノ酸残基を変異させて、それによって関心対象の抗体の1種または複数種の結合特性(例えば親和性)を改善させるものである。部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発を実施して、変異を導入することができ、かつ、抗体結合または関心対象の他の機能特性に対する影響を、本明細書において説明し、かつ実施例において提供するインビトロまたはインビボのアッセイ法において評価することができる。好ましくは、(前述のような)保存的改変が導入される。変異は、アミノ酸の置換、付加、または欠失でよいが、好ましくは置換である。さらに、典型的には、CDR領域内の1個、2個、3個、4個、または5個以下の残基が変更される。
したがって、別の態様において、本発明は、以下を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗PD-L1モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する：
(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR1領域;
(b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR2領域;
(c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR3領域;
(d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR1領域;
(e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR2領域;ならびに
(f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのアミノ酸置換、欠失、または付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR3領域。
本発明の操作された抗体には、例えば、抗体の特性を改善するために、VHおよび/またはVK内のフレームワーク残基が改変されたものが含まれる。典型的には、このようなフレームワーク改変は、抗体の免疫原性を低減させるために実施される。例えば、1つのアプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰変異させる」ものである。より具体的には、体細胞変異を経験した抗体は、その抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含む場合がある。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、その抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって、同定することができる。例えば、後述するように、いくつかのアミノ酸が、生殖系列親配列と異なる、抗PD-L1抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のフレームワーク領域中で変化している。これらのフレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発によって、体細胞変異を生殖系列配列に「復帰変異」させることができる。生殖系列VH1-18親配列に対する3G10のVH領域のアライメントを図11に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する12A4のVH領域のアライメントを図12に示す。生殖系列VH1-3親配列に対する10A5のVH領域のアライメントを図13に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する5F8のVH領域のアライメントを図14に示す。生殖系列VH3-9親配列に対する10H10のVH領域のアライメントを図15に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する1B12のVH領域のアライメントを図16に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する7H1のVH領域のアライメントを図17に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する11E6のVH領域のアライメントを図18に示す。生殖系列VH1-69親配列に対する12B7のVH領域のアライメントを図19に示す。生殖系列VH3-9親配列に対する13G4のVH領域のアライメントを図20に示す。
例えば、3G10の場合、VHの(FR3内の)アミノ酸79番残基はバリンであるのに対し、対応するVH1-18生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、部位特異的変異誘発またはPCR法による変異誘発によって、体細胞変異を生殖系列配列に「復帰変異」させることができる(例えば、3G10のVHの79番残基(FR3の13番残基)をバリンからアラニンに「復帰変異」させることができる)。
別の例として、12A4の場合、VHの(FR1内の)アミノ酸24番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12A4のVHの24番残基をトレオニンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12A4の場合、VHの(FR1内の)アミノ酸27番残基はアスパラギン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はグリシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12A4のVHの27番残基をアスパラギン酸からグリシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12A4の場合、VHの(FR3内の)アミノ酸95番残基はフェニルアラニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はチロシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12A4のVHの95番残基(FR3の29番残基)をフェニルアラニンからチロシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、5F8の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はバリンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、5F8のVHの24番残基をバリンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、5F8の場合、(FR1内の)アミノ酸28番残基はイソロイシンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はトレオニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、5F8のVHの28番残基をイソロイシンからトレオニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、10H10の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はバリンであるのに対し、対応するVH3-9生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、10H10のVHの24番残基をバリンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、10H10の場合、(FR3内の)アミノ酸97番残基の次に、1つのアミノ酸を挿入することができる。このアミノ酸はバリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、10H10のVHの97番残基の次に挿入されたアミノ酸を「復帰変異」させて、このバリンを除去することができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、1B12の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、1B12のVHの24番残基をトレオニンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、1B12の場合、(FR1内の)アミノ酸27番残基はアスパラギン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はグリシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、1B12のVHの27番残基ををアスパラギン酸からグリシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、1B12の場合、(FR3内の)アミノ酸95番残基はフェニルアラニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はチロシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、1B12のVHの95番残基(FR3の29番残基)をフェニルアラニンからチロシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、7H1の場合、(FR1内の)アミノ酸24番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、7H1のVHの24番残基をトレオニンからアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、7H1の場合、(FR3内の)アミノ酸77番残基はトレオニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はセリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、7H1のVHの72番残基(FR3の11番残基)をトレオニンからセリンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、11E6の場合、(FR3内の)アミノ酸78番残基はアラニンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はトレオニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、11E6のVHの78番残基(FR3の12番残基)をアラニンからトレオニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR1内の)アミノ酸13番残基はグルタミン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はリシンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの13番残基をグルタミン酸からリシンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR1内の)アミノ酸30番残基はアスパラギンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はセリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの30番残基をアスパラギンからセリンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR3内の)アミノ酸77番残基はアスパラギンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はセリンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの377番残基(FR3の11番残基)をアスパラギンからセリンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、12B7の場合、(FR3内の)アミノ酸82番残基はアスパラギン酸であるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はグルタミン酸である。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの82番残基(FR3の16番残基)をアスパラギン酸からグルタミン酸に「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別の例として、13G4の場合、(FR1内の)アミノ酸27番残基はイソロイシンであるのに対し、対応するVH1-69生殖系列配列中のこの残基はフェニルアラニンである。フレームワーク領域配列を生殖系列での配置に戻すために、例えば、12B7のVHの27番残基をイソロイシンからフェニルアラニンに「復帰変異」させることができる。このような「復帰変異させた」抗体もまた、本発明に包含されると意図される。
別のタイプのフレームワーク改変は、フレームワーク領域内、またはさらに1つもしくは複数のCDR領域内の1つまたは複数の残基を変異させて、T細胞エピトープを除去し、それにより、抗体の潜在的な免疫原性を低減させることを含む。このアプローチは、「脱免疫化」とも呼ばれ、かつ、Carrらによる米国特許出願公開第20030153043号においてさらに詳細に記載されている。
フレームワーク領域またはCDR領域内に起こされる改変に加えて、またはその代わりに、典型的には、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性の細胞障害活性など抗体の1種または複数種の機能特性を変更するために、本発明の抗体を、Fc領域内に改変を含むように操作することができる。さらに、本発明の抗体は、化学的に修飾してもよく(例えば、1つもしくは複数の化学的部分を抗体に結合することができる)、または、やはり抗体の1種もしくは複数種の機能特性を変更するために、そのグリコシル化を変更するように修飾してもよい。これらの各態様は、下記にさらに詳細に説明する。Fc領域中の残基の数は、KabatのEU指数のものである。
1つの態様において、CH1のヒンジ領域は、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が変更されるように、例えば、増加もしくは減少されるように、改変される。このアプローチは、Bodmerらによる米国特許第5,677,425号においてさらに記載されている。CH1のヒンジ領域中のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の集合を容易にするためか、または抗体の安定性を上昇もしくは低下させるために、変更される。
別の態様において、抗体のFcヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を短縮させるために変異させられる。より具体的には、1つまたは複数のアミノ酸変異が、CH2-CH3ドメインの境界領域であるFcヒンジ断片中に導入され、その結果、その抗体は、天然のFcヒンジドメインのブドウ球菌(Staphylococcyl)プロテインA(SpA)結合に比べて、SpA結合が障害される。このアプローチは、Wardらによる米国特許第6,165,745号においてさらに詳細に記載されている。
別の態様において、抗体は、生物学的半減期を延長するために改変される。様々なアプローチが可能である。例えば、Wardによる米国特許第6,277,375号に記載されているように、1つまたは複数の以下の変異を導入することができる：T252L、T254S、T256F。あるいは、生物学的半減期を延長するために、Prestaらによる米国特許第5,869,046号および同第6,121,022号において記載されているように、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから得られるサルベージ(salvage)受容体結合エピトープを含むように、抗体のCH1領域またはCL領域内を改変することができる。
さらに別の態様において、Fc領域は、抗体のエフェクター機能を変更するために、少なくとも1つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することによって、改変される。例えば、アミノ酸残基234番、235番、236番、237番、297番、318番、320番、および322番から選択される1つまたは複数のアミノ酸は、その抗体が、エフェクターリガンドに対する親和性は変更されているが、親抗体の抗原結合能力を保持するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。親和性が変更される対象のエフェクターリガンドは、例えば、Fc受容体、または補体のC1成分でよい。このアプローチは、いずれもWinterらによる米国特許第5,624,821号および同第5,648,260号においてさらに詳細に記載されている。
別の例において、アミノ酸残基329番、331番、および322番より選択される1つまたは複数のアミノ酸は、抗体のC1q結合が変化し、かつ/または補体依存性細胞障害(CDC)が低減もしくは消滅するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。このアプローチは、Idusogieらによる米国特許第6,194,551号においてさらに詳細に記載されている。
別の例において、アミノ酸231位から239位までの範囲内の1つまたは複数のアミノ酸残基が変更されて、それにより、抗体が補体に結合する能力が変更される。このアプローチは、BodmerらによるPCT公報WO94/29351においてさらに記載されている。
さらに別の例において、Fc領域は、以下の位置の1つまたは複数のアミノ酸を改変することによって、抗体が抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介する能力を増大させるように、かつ/またはFcγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるように、改変される：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438、または439。このアプローチは、PrestaによるPCT公報WO 00/42072においてさらに記載されている。さらに、FcγR1、FcγRII、FcγRIII、およびFcRnに対するヒトIgG1上の結合部位は、マッピングされており、かつ結合の改善された変種が説明されている(Shields, R.L.et al. (2001) J. Biol. Chem. 276：6591-6604を参照されたい)。256位、290位、298位、333位、334位、および339位の特定の変異は、FcγRIIIへの結合を改善することが示された。さらに、以下の組合せ変異体は、FcγRIII結合を改善することが示された：T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224A、およびS298A/E333A/K334A。
さらに別の態様において、抗体のグリコシル化が改変される。例えば、グリコシル化抗体を作製することができる(すなわち、この抗体はグリコシル化を欠く)。グリコシル化を変更して、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増大させることができる。このような炭水化物改変は、例えば、抗体配列内の1つまたは複数の部位のグリコシル化を変更することによって、達成することができる。例えば、1つまたは複数の可変領域フレームワークのグリコシル化部位を消失させ、それによってその部位のグリコシル化を無くす、1つまたは複数のアミノ酸置換を実施することができる。このようなアグリコシル化(aglycosylation)は、抗原に対する抗体の親和性を増大させ得る。このようなアプローチは、Coらによる米国特許第5,714,350号および同第6,350,861号においてさらに詳細に記載されている。
他の特定の態様において、フコシル残基の量が減少した低フコシル化(hypofucosylated)抗体または分岐GlcNac構造の増加した抗体など、グリコシル化のタイプが変更された抗体を作製することができる。このような変更されたグリコシル化パターンは、抗体のADCC能力を増大させることが実証された。このような炭水化物改変は、例えば、グリコシル化機構が変更された宿主細胞において抗体を発現させることによって、達成することができる。グリコシル化機構が変更された細胞は、当技術分野において説明されており、かつ、本発明の組換え抗体を発現させて、それにより、グリコシル化が変更された抗体を産生させる場となる宿主細胞として使用することができる。例えば、細胞株Ms704、Ms705、およびMs709は、フコシルトランスフェラーゼ遺伝子のFUT8(α(1,6)フコシルトランスフェラーゼ)を欠き、その結果、Ms704、Ms705、およびMs709細胞株において発現される抗体は、炭水化物上のフコースを欠いている。Ms704、Ms705、およびMs709 FUT8-/-細胞株は、2つの置換ベクターを用いて、CHO/DG44細胞中のFUT8遺伝子を標的として破壊することによって、作製された(Yamaneらによる米国特許出願公開第20040110704号およびYamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87：614-22を参照されたい)。別の例として、HanaiらによるEP1,176,195では、α1,6結合に関連した酵素を減少させるか、または排除することにより、そのような細胞株において発現される抗体が低フコシル化を示すように、フコシルトランスフェラーゼをコードするFUT8遺伝子を機能的に破壊した細胞株を記載している。Hanaiらはまた、抗体のFc領域に結合するN-アセチルグルコサミンにフコースを付加するための酵素活性が低いか、またはその酵素活性を有さない細胞株、例えば、ラット骨髄腫細胞株YB2/0(ATCC CRL 1662)も説明している。PrestaによるPCT公報WO 03/035835では、Asn(297)結合型炭水化物にフコースを結合させる能力が低減され、また、その宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化をもたらす、変種CHO細胞株のLec13細胞を記載している(Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277：26733-26740も参照されたい)。UmanaらによるPCT公報WO 99/54342では、操作された細胞株において発現される抗体が、抗体のADCC活性の増大をもたらす分岐GlcNac構造の増加を示すように、糖タンパク質を修飾するグリコシルトランスフェラーゼ(例えば、β(1,4)-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII))を発現させるように操作された細胞株を記載している(Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17：176-180も参照されたい)。あるいは、抗体のフコース残基を、フコシダーゼ酵素を用いて切断して除いてもよい。例えば、フコシダーゼのα-L-フコシダーゼは、抗体からフコシル残基を除去する(Tarentino, A.L. et al. (1975) Biochem. 14：5516-23)。
本発明によって企図される、本明細書における抗体の別の改変は、ペグ化である。例えば、抗体の生物学的(例えば血清)半減期を延長するために、抗体をペグ化することができる。抗体をペグ化するには、抗体またはその断片を、典型的には、抗体または抗体断片に1つまたは複数のPEG基が結合される条件下で、ポリエチレングリコール(PEG)の反応性のエステルまたはアルデヒド誘導体などのPEGと反応させる。好ましくは、ペグ化は、反応性PEG分子(または類似した反応性の水溶性ポリマー)とのアシル化反応またはアルキル化反応を介して実施される。本明細書において使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ(C1-C10)アルコキシポリエチレングリコールもしくはアリールオキシポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールマレイミドなど、他のタンパク質を誘導体化するのに使用された任意の形態のPEGを包含すると意図される。特定の態様において、ペグ化される抗体は、アグリコシル化抗体である。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野において公知であり、かつ本発明の抗体に適用することができる。例えば、NishimuraらによるEP 0154316およびIshikawaらによるEP 0401384を参照されたい。
抗体を操作する方法
前述したように、本明細書において開示するVH配列およびVK配列を有する抗PD-L1抗体を使用して、VH配列および/もしくはVK配列、またはそれに結合している定常領域を改変することにより、新しい抗PD-L1抗体を作製することができる。したがって、本発明の別の局面において、本発明の抗PD-L1抗体、例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、または13G4の構造的特徴を使用して、ヒトPD-L1への結合のような本発明の抗体の少なくとも1種の機能特性を保持している、構造的に関連した抗PD-L1抗体を作製する。例えば、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、もしくは13G4、またはそれらの変異体の1つまたは複数のCDR領域を、前述したように、公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組換えによって組み合わせて、組換えによって操作されたさらなる本発明の抗PD-L1抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、以前のセクションにおいて説明したものが含まれる。操作方法のための出発材料は、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域である。操作された抗体を作製するためには、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域を有する抗体を実際に調製する(すなわち、タンパク質として発現させる)ことは必要ではない。より正確に言えば、配列中に含まれる情報は、元の配列に由来する「第2世代」配列を作製するための出発材料として使用され、次いで、その「第2世代」配列が、タンパク質として調製および発現される。
したがって、別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法を提供する：
(a)(i)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
標準的な分子生物学技術を使用して、改変抗体配列を調製し、かつ発現させることができる。
好ましくは、改変抗体配列にコードされる抗体は、本明細書において説明する抗PD-L1抗体の機能特性の1種、いくつか、またはすべてを保持しているものであり、これらの機能特性には、限定されるわけではないが、以下が含まれる：
(i)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
(ii)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
(iii)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;
(iv)MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる;
(v)抗体応答を刺激する;ならびに/または、
(vi)T細胞エフェクター細胞および/もしくは樹状細胞に対する調節性T細胞の作用を逆転させる。
改変抗体の機能特性は、実施例において説明するもののような(例えば、フローサイトメトリー、結合アッセイ法)、当技術分野において利用可能であり、かつ/または本明細書において説明する、標準的なアッセイ法を用いて評価することができる。
本発明の抗体を操作する方法の特定の態様において、抗PD-L1抗体コード配列の全体または一部分に沿ってランダムにまたは選択的に変異を導入することができ、かつ、結果として生じる改変抗PD-L1抗体を、結合活性および/または本明細書において説明する他の機能特性に関してスクリーニングすることができる。変異の方法は、当技術分野において説明されている。例えば、ShortによるPCT公報WO 02/092780では、飽和変異誘発、合成ライゲーションアセンブリー、またはそれらの組合せを用いて、抗体変異体を作製およびスクリーニングするための方法を記載している。あるいは、LazarらによるPCT公報WO 03/074679では、抗体の生理化学特性を最適化するために計算的スクリーニング方法を使用する方法を記載している。
本開示の抗体をコードする核酸分子
本開示の別の局面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、全細胞中、細胞溶解物中、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在してよい。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、および当技術分野において周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞構成要素または他の混在物、例えば他の細胞の核酸もしくはタンパク質から離れるように精製された場合、「単離」されているか、または「実質的に純粋にされて」いる。F. Ausubel, et al.編、(1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAでよく、かつイントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本発明の核酸は、標準的な分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマ(例えば、さらに後述するようなヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスから調製されるハイブリドーマ)によって発現される抗体の場合、ハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖および重鎖をコードするcDNAは、標準的なPCR増幅技術またはcDNAクローニング技術によって得ることができる。(例えばファージディスプレイ技術を使用する)免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得られる抗体の場合、抗体をコードする核酸は、そのライブラリーから回収することができる。
本発明の好ましい核酸分子は、モノクローナル抗体3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVH配列およびVL配列をコードするものである。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVH配列をコードするDNA配列は、それぞれ、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89、およびSEQ ID NO：90において示される。3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4のVL配列をコードするDNA配列は、それぞれ、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、およびSEQ ID NO：100において示される。
VHセグメントおよびVLセグメントをコードするDNA断片を得た後、これらのDNA断片を、例えば、可変領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子に、Fab断片遺伝子に、またはscFv遺伝子に変換するために、標準的な組換えDNA技術によってさらに操作することができる。これらの操作において、VLまたはVHをコードするDNA断片は、抗体定常領域または柔軟なリンカーなど別のタンパク質をコードする別のDNA断片に機能的に連結される。この文脈において使用される「機能的に連結される」という用語は、2つのDNA断片が、それら2つのDNA断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味すると意図される。
VHをコードするDNAを、重鎖定常領域(CH1、CH2、およびCH3)をコードする別のDNA分子に機能的に連結することによって、VH領域をコードする単離されたDNAを完全長の重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野において公知であり(例えば、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242を参照されたい)、かつ、これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM、またはIgDの定常領域でよいが、最も好ましくは、IgG1またはIgG4の定常領域である。Fab断片重鎖遺伝子の場合、VHをコードするDNAを、重鎖CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子に機能的に連結することができる。
VLをコードするDNAを、軽鎖定常領域CLをコードする別のDNA分子に機能的に連結することによって、VL領域をコードする単離されたDNAを完全長の軽鎖遺伝子(ならびにFab軽鎖遺伝子)に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野において公知であり(例えば、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242を参照されたい)、かつ、これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域はκ定常領域またはλ定常領域でよいが、最も好ましくはκ定常領域である。
scFv遺伝子を作製するためには、VH配列およびVL配列が、柔軟なリンカーによって結合されたVL領域およびVH領域を有する連続的な単鎖のタンパク質として発現され得るように、VHおよびVLをコードするDNA断片を、柔軟なリンカーをコードする別の断片、例えば、アミノ酸配列(Gly4-Ser)3をコードする断片に機能的に連結させる(例えば、Bird et al. (1988) Science 242：423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：5879-5883; McCafferty et al.,(1990) Nature 348：552-554を参照されたい)。
本発明のモノクローナル抗体の作製
本発明のモノクローナル抗体(mAb)は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えばKohlerおよびMilstein (1975) Nature 256：495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、様々な技術によって作製することができる。体細胞ハイブリダイゼーション手順が好ましいが、原則としては、モノクローナル抗体を作製するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルス性形質転換または癌性形質転換を使用することができる。
ハイブリドーマを調製するための好ましい動物の系はマウスの系である。マウスにおけるハイブリドーマ作製は、十分に確立された手順である。融合用の免疫脾細胞を単離するための免疫化のプロトコールおよび技術は、当技術分野において公知である。融合相手(例えばマウス骨髄腫細胞)および融合手順もまた、公知である。
本発明のキメラ抗体またはヒト化抗体は、前述したようにして調製されたマウスモノクローナル抗体の配列に基づいて調製することができる。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAは、標準的な分子生物学技術を用いて、関心対象のマウスハイブリドーマから得、かつ、非マウス(例えばヒト)免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作製するために、当技術分野において公知の方法を用いて、マウスの可変領域をヒト定常領域に連結することができる(例えば、Cabillyらによる米国特許第4,816,567号を参照されたい)。ヒト化抗体を作製するために、当技術分野において公知の方法を用いて、マウスのCDR領域をヒトフレームワーク中に挿入することができる(Winterによる米国特許第5,225,539号、ならびにQueenらによる米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号を参照されたい)。
好ましい態様において、本発明の抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。PD-L1に対するこのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系の代わりに、ヒト免疫系の一部分を有するトランスジェニックマウスまたは、染色体導入されたマウスを用いて生成させることができる。これらのトランスジェニックマウスおよび染色体導入されたマウスには、それぞれHuMAbマウスおよびKMマウス(商標)と本明細書において呼ばれるマウスが含まれ、本明細書において、まとめて「ヒトIgマウス」と呼ばれる。
HuMAbマウス(登録商標)(Medarex, Inc.)は、内因性のμ鎖およびκ鎖の遺伝子座を不活性化する標的化された変異と共に、再配列されてないヒト重鎖(μおよびγ)ならびにκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含む(例えば、Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474)： 856-859を参照されたい)。したがって、マウスは、マウスIgMまたはκの発現の低減を示し、かつ免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチおよび体細胞変異を経験して、高親和性のヒトIgGκモノクローナルを生成する(Lonberg, N. et al. (1994)、前記; Lonberg, N.(1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113：49-101に総説がある; Lonberg, N.およびHuszar, D. (1995) Intern. Rev. Immumol. 13：65-93、ならびにHarding, F.およびLonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764：536-546)。HuMabマウスの調製および使用、ならびにそのようなマウスが有するゲノム改変は、Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20：6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5：647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4：117-123; Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12：821-830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152：2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6：579-591; およびFishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851においてさらに説明されており、これらの全文献の内容は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる。さらに、米国特許第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、同第5,789,650号、同第5,877,397号、同第5,661,016号、同第5,814,318号、同第5,874,299号、および同第5,770,429号(すべてLonbergおよびKayによる);米国特許第5,545,807号(Suraniらによる);PCT公報WO 92/03918、WO 93/12227、WO 94/25585、WO 97/13852、WO 98/24884、およびWO 99/45962(すべてLonbergおよびKayによる);ならびにPCT公報WO 01/14424(Kormanらによる)をさらに参照されたい。
別の態様において、本発明のヒト抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入染色体を有するマウスのような、導入遺伝子および導入染色体上にヒト免疫グロブリン配列を有するマウスを用いて、産生させることができる。本明細書において「KMマウス(商標)」と呼ばれるこのようなマウスは、IshidaらによるPCT公報WO 02/43478に詳細に記載されている。
さらになお、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替のトランスジェニック動物系も当技術分野において利用可能であり、本発明の抗PD-L1抗体を産生させるために使用することができる。例えば、Xenomouse(Abgenix, Inc.)と呼ばれる代替のトランスジェニック系を使用することができる。このようなマウスは、例えば、Kucherlapatiらによる米国特許第5,939,598号、同第6,075,181号、同第6,114,598号、同第6150,584号、および同第6,162,963号に記載されている。
さらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替の染色体導入された動物系も当技術分野において利用可能であり、本発明の抗PD-L1抗体を産生させるために使用することができる。例えば、「TCマウス」と呼ばれる、ヒト重鎖導入染色体およびヒト軽鎖導入染色体の両方を有するマウスを使用することができる。このようなマウスは、Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad Sci. USA 97：722-727に記載されている。さらに、ヒト重鎖導入染色体およびヒト軽鎖導入染色体を有する雌ウシが当技術分野において説明されており(Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology, 20：889-894)、本発明の抗PD-L1抗体を産生させるために使用することができる。
本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子のライブラリーをスクリーニングするためのファージディスプレイ法を用いて調製することもできる。ヒト抗体を単離するためのこのようなファージディスプレイ法は、当技術分野において確立されている。例えば、Ladnerらによる米国特許第5,223,409号、同第5,403,484号、および同第5,571,698号;Dowerらによる米国特許第5,427,908号および同第5,580,717号;McCaffertyらによる米国特許第5,969,108号および同第6,172,197号;ならびにGriffithsらによる米国特許第5,885,793号、同第6,521,404号、同第6,544,731号、同第6,555,313号、同第6,582,915号、および同第6,593,081号を参照されたい。
本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、免疫化した際にヒト抗体応答を生じさせることができるようにヒト免疫細胞を再構成されたSCIDマウスを用いて調製することもできる。このようなマウスは、例えば、Wilsonらによる米国特許第5,476,996号および同第5,698,767号に記載されている。
ヒトIgマウスの免疫化
本発明のヒト抗体を産生させるためにヒトIgマウスが使用される場合、このようなマウスは、Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474)：856-859、Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851、ならびにPCT公報WO 98/24884およびWO 01/14424に記載されているように、PD-L1抗原および/もしくは組換えPD-L1、またはPD-L1融合タンパク質の精製調製物または濃縮調製物で免疫化することができる。好ましくは、マウスは、初回注入時に6〜16週齢である。例えば、PD-L1抗原の精製調製物または組換え調製物(5μg〜50μg)を使用して、腹腔内によりヒトIgマウスを免疫化することができる。
PD-L1に対する完全なヒトモノクローナル抗体を生成させるための詳細な手順は以下の実施例1において説明する。様々な抗原を用いた累積的な経験により、完全フロイントアジュバント中の抗原で最初に腹腔内により(IP)免疫化し、続いて、不完全フロイントアジュバント中の抗原で1週間おきに腹腔内により免疫化(最長で合計6回)した場合、トランスジェニックマウスが応答することが示された。しかしながら、フロイントアジュバント以外のアジュバントも、効果的であることが判明している。さらに、アジュバント不在下の全細胞も、免疫原性が高いことが判明している。免疫応答は、眼窩後からの採血によって得られる血漿試料を用いて、免疫化プロトコールの過程を通して、モニターすることができる。血漿は、(後述するように)ELISAによってスクリーニングすることができ、かつ十分な力価の抗PD-L1ヒト免疫グロブリンを有するマウスを融合用に使用することができる。屠殺および膵臓切除の3日前に、静脈内経由でマウスに抗原を追加免疫してよい。各免疫化に対して2回〜3回の融合を実施する必要があり得ると予想される。典型的には、各抗原に対して6匹〜24匹の間のマウスが免疫化される。通常、HCo7系統およびHCo12系統の両方が使用される。さらに、HCo7導入遺伝子およびHCo12導入遺伝子の両方を一緒に導入して、2種の異なるヒト重鎖導入遺伝子(HCo7/HCo 12)を有する1匹のマウスを育てることもできる。あるいは、またはさらに、実施例1で説明するように、KMマウス(商標)系統を使用することもできる。
本開示のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの作製
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫化マウス由来の脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、かつ、マウス骨髄腫細胞株のような適切な不死化細胞株に融合させることができる。結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的な抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、50％PEGを用いて、6分の1の数のP3X63-Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に融合させてよい。約2×105個の細胞を平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、20％胎児クローン血清、18％「653」馴化培地、5％オリゲン(origen)(IGEN)、4mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2-メルカプトエタノール、50ユニット/mlペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、50mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma; HATは融合後24時間目に添加する)を含む選択培地中で2週間インキュベーションする。約2週間後、細胞は、HATをHTに交換した培地中で培養してよい。次いで、個々のウェルを、ELISAにより、ヒトモノクローナルIgM抗体およびIgG抗体についてスクリーニングすることができる。大規模なハイブリドーマ増殖が一度起こったら、通常10〜14日後に培地を観察してよい。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングしてよく、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養培地中で少量の抗体を生成させることができる。
ヒトモノクローナル抗体を精製するには、選択したハイブリドーマを、モノクローナル抗体精製用の2リットルスピナーフラスコ中で増殖させることができる。上清を濾過および濃縮した後、プロテインAセファロース(Pharmacia, Piscataway, N.J.)を用いたアフィニティクロマトグラフィーにかけることができる。溶出されたIgGは、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィーによってチェックして純度を保証することができる。緩衝液はPBSに交換することができ、かつ濃度は、吸光係数1.43を用いてOD280によって決定することができる。モノクローナル抗体は、等分し、かつ-80℃で保存することができる。
本開示のヒトモノクローナル抗体を産生するトランスフェクトーマの作製
本発明の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知の組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション方法の組合せ(例えば、Morrison, S.(1985) Science 229：1202)を用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生させることもできる。
例えば、抗体またはそれらの抗体断片を発現させるために、軽鎖および重鎖の一部分または完全長をコードするDNAを、標準的な分子生物学技術(例えば、関心対象の抗体を発現するハイブリドーマを用いたPCR増幅またはcDNAクローニング)によって得ることができ、かつそれらのDNAを、それらの遺伝子が転写制御配列および翻訳制御配列に機能的に連結されるように発現ベクター中に挿入することができる。この文脈において、「機能的に連結される」という用語は、抗体遺伝子が、ベクター内の転写制御配列および翻訳制御配列が、その抗体遺伝子の転写および翻訳を調節する意図された機能を果たすように、ベクターに連結されることを意味すると意図される。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞に適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は、別々のベクター中に挿入されてよく、またはより典型的には、両方の遺伝子が同じ発現ベクター中に挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的な制限部位のライゲーション、または制限部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーション)によって、発現ベクター中に挿入される。本明細書において説明する抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、VHセグメントがベクター内のCHセグメントに機能的に連結され、かつVKセグメントがベクター内のCLセグメントに機能的に連結されるように、所望のアイソタイプの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を既にコードしている発現ベクター中にそれらを挿入することによって、任意の抗体アイソタイプの完全長抗体遺伝子を作製するのに使用することができる。さらに、またはあるいは、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、ベクター中にクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド(すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド)でよい。
抗体鎖遺伝子に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞において抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。「調節配列」という用語は、プロモーター、エンハンサー、および、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御する他の発現制御エレメント(例えばポリアデニル化シグナル)を含むと意図される。このような調節配列は、例えば、Goeddel(Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA(1990))に記載されている。調節配列の選択を含む、発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者には理解されると考えられる。哺乳動物宿主細胞発現のために好ましい調節配列には、サイトメガロウイルス(CMV)、サルウイルス(Simian Virus)40(SV40)、アデノウイルス(例えばアデノウイルス主要後期プロモーター(AdMLP))、およびポリオーマウイルスに由来するプロモーターおよび/またはエンハンサーなど、哺乳動物細胞において高レベルのタンパク質発現を指示するウイルスエレメントが含まれる。あるいは、ユビキチンプロモーターまたはβ-グロビンプロモーターなどの非ウイルス調節配列も使用され得る。さらになお、調節エレメントは、SV40初期プロモーターおよびヒトT細胞白血病ウイルス1型の末端反復配列に由来する配列を含むSRαプロモーター系のように、異なる供給源に由来する配列から構成された(Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8：466-472)。
抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列(例えば、複製起点)および選択マーカー遺伝子など付加的な配列を有し得る。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする(例えば、いずれもAxelらによる米国特許第4,399,216号、同第4,634,665号、および同第5,179,017号を参照されたい)。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に、G418、ヒグロマイシン、またはメトトレキサートなどの薬物に対する抵抗性を与える。好ましい選択マーカー遺伝子には、(メトトレキサート選択/増幅と共にdhfr-宿主細胞において使用するための)ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子および(G418選択のための)neo遺伝子が含まれる。
軽鎖および重鎖を発現させるために、軽鎖および重鎖をコードする発現ベクターを、標準的な技術によって宿主細胞中にトランスフェクトする。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核宿主細胞または真核宿主細胞中に外因性DNAを導入するために一般に使用される多種多様な技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈降、およびDEAE-デキストラントランスフェクションなどを包含すると意図される。原核宿主細胞または真核宿主細胞のいずれかにおいて本発明の抗体を発現させることが理論的に可能であるが、真核細胞、および最も好ましくは哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましい。これは、真核細胞、および特に哺乳細胞細胞の方が、原核細胞よりも、正しくフォールディングされ、かつ免疫学的に活性な抗体を構築し、かつ分泌しやすいからである。抗体遺伝子の原核生物発現は、高収量の活性抗体を産生させるのに効果的ではないことが報告されている(Boss, M. A.およびWood, C. R.(1985) Immunology Today 6：12-13)。
本発明の組換え抗体を発現させるために好ましい哺乳動物宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)(例えば、R. J. Kaufmanおよび P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159：601-621で記載されているように、DHFR選択マーカーと共に使用される、UrlaubおよびChasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77：4216-4220に記載されているdhfr-CHO細胞を含む)、NSO骨髄腫細胞、COS細胞、およびSP2細胞が含まれる。特に、NSO骨髄腫細胞と共に使用する場合、別の好ましい発現系は、WO 87/04462、WO 89/01036、およびEP 338,841において開示されているGS遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、宿主細胞における抗体の発現、またはより好ましくは、宿主細胞を増殖させる培地中への抗体の分泌を可能にさせるのに十分な期間、それらの宿主細胞を培養することによって、抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて培地から回収することができる。
抗原に対する抗体結合の特徴付け
本発明の抗体は、例えば、標準的なELISAによって、PD-L1に対する結合について試験することができる。手短に言えば、マイクロタイタープレートを0.25μg/mlのPBS中精製PD-L1でコーティングし、次いでPBS中5％ウシ血清アルブミンでブロッキングする。抗体の希釈物(例えば、PD-L1で免疫化したマウスに由来する血漿の希釈物)を各ウェルに添加し、かつ37℃で1時間〜2時間インキュベートする。これらのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、アルカリ性ホスファターゼに結合させた二次反応物(例えば、ヒト抗体に対しては、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル反応物)と共に、37℃で1時間インキュベートする。洗浄後、これらのプレートをpNPP基質(1mg/ml)を用いて発色させ、かつ405〜650のODで解析する。好ましくは、最も高い力価を示すマウスが、融合に使用される。
前述のELISAアッセイ法はまた、PD-L1免疫原に対して陽性の反応性を示すハイブリドーマをスクリーニングするために使用することもできる。高い結合力でPD-L1に結合するハイブリドーマをサブクローニングし、さらに特徴付ける。-140℃で保存される5〜10バイアルの細胞バンクを作製し、かつ抗体を精製するために、親細胞の反応性を保持している(EILSAによる)、各ハイブリドーマに由来する1つのクローンを選択することができる。
抗PD-L1抗体を精製するには、選択したハイブリドーマを、モノクローナル抗体精製用の2リットルスピナーフラスコ中で増殖させることができる。上清を濾過および濃縮した後、プロテインAセファロース(Pharmacia, Piscataway, NJ)を用いたアフィニティクロマトグラフィーにかけることができる。溶出されたIgGは、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィーによってチェックして純度を保証することができる。緩衝液はPBSに交換することができ、かつ濃度は、吸光係数1.43を用いてOD280によって決定することができる。モノクローナル抗体は、等分し、かつ-80℃で保存することができる。
選択された抗PD-L1モノクローナル抗体が特有のエピトープに結合するか判定するために、市販されている試薬(Pierce, Rockford, IL)を用いて、各抗体をビオチン標識することができる。非標識のモノクローナル抗体およびビオチン標識モノクローナル抗体を用いた競合研究は、前述したようにPD-L1でコーティングしたELISAプレートを用いて実施することができる。ビオチン標識mAbの結合は、ストレプトアビジン(strep-avidin)-アルカリ性ホスファターゼプローブを用いて検出することができる。
精製した抗体のアイソタイプを決定するために、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を用いて、アイソタイプELISAを実施することができる。例えば、ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプを決定するために、マイクロタイタープレートのウェルを、1μg/mlの抗ヒト免疫グロブリンで、4℃で一晩コーティングすることができる。1％BSAでブロッキングした後、これらのプレートを、周囲温度で1時間〜2時間、1μg/mlまたはそれより低濃度の試験モノクローナル抗体または精製したアイソタイプ対照と反応させる。次いで、これらのウェルを、ヒトIgG1またはヒトIgMに特異的なアルカリ性ホスファターゼ結合プローブのいずれかと反応させることができる。前述したように、プレートを発色させ、かつ解析する。
抗PD-L1ヒトIgGは、ウェスタンブロット法によって、PD-L1抗原との反応性に関してさらに試験することができる。手短に言えば、PD-L1を調製し、かつドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動後、分離された抗原をニトロセルロース膜に移し、10％ウシ胎児血清でブロッキングし、かつ試験すべきモノクローナル抗体でプローブする。ヒトIgG結合は、抗ヒトIgGアルカリ性ホスファターゼを用いて検出し、かつBCIP/NBT基質タブレット(Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.)を用いて発色させることができる。
抗体の物理的特性
本発明の抗体は、抗PD-L1抗体の様々な物理的特性によってさらに特徴付けすることができる。様々なアッセイ法が、これらの物理的特性に基づいて様々なクラスの抗体を検出および/または区別するのに使用され得る。
いくつかの態様において、本発明の抗体は、軽鎖可変領域または重鎖可変領域のいずれかに、1つまたは複数のグリコシル化部位を含み得る。可変領域中の1つまたは複数のグリコシル化部位が存在することにより、抗原結合が変わるため、抗体の免疫原性の上昇または抗体のpKの変化が起こり得る(Marshall et al (1972) Annu Rev Biochem 41：673-702; Gala FAおよびMorrison SL (2004) J Immunol 172：5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168：1099-109; Spiro RG (2002) Glycobiology 12：43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316：452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37：697-706)。グリコシル化は、N-X-S/T配列を含むモチーフに存在することが公知である。可変領域のグリコシル化は、Glycoblotアッセイ法を用いて試験することができる。このアッセイ法では、抗体を切断してFabを生成させ、次いで過ヨウ素酸酸化およびシッフ塩基形成を測定するアッセイ法を用いてグリコシル化に関して試験する。あるいは、可変領域のグリコシル化は、Fab由来の糖類を単糖に切断し、かつ個々の糖類含有量を解析するDionex光クロマトグラフィー(Dionex-LC)を用いて試験することもできる。場合により、可変領域グリコシル化を含まない抗PD-L1抗体を有することが好ましい。これは、可変領域中にグリコシル化モチーフを含まない抗体を選択することによって、または当技術分野において周知の標準的技術を用いてグリコシル化モチーフ内の残基を変異させることによって、実現することができる。
好ましい態様において、本発明の抗体は、アスパラギン異性部位を含まない。脱アミドまたはイソアスパラギン酸作用(effect)は、それぞれN-G配列またはD-G配列上で起こり得る。脱アミドまたはイソアスパラギン酸作用は、イソアスパラギン酸の生成をもたらし、これは、主鎖ではなく側鎖カルボキシ末端から離れたねじれた構造を作り出すことによって、抗体の安定性を低下させる。イソアスパラギン酸の生成は、逆相HPLCを使用してイソアスパラギン酸について試験する、等量(iso-quant)アッセイ法を用いて測定することができる。
各抗体は、特有の等電点(pI)を有すると考えられるが、一般に、抗体は、6〜9.5の間のpH範囲に入ると考えられる。IgG1抗体のpIは、典型的には7〜9.5のpH範囲内に入り、IgG4抗体のpIは、典型的には6〜8のpH範囲内に入る。抗体は、この範囲から外れるpIを有することがある。これらの作用は一般に知られていないが、正常範囲から外れたpIを有する抗体が、インビボ条件下でアンフォールディングおよび不安定さをいくらか示す場合があるという推測がある。等電点は、pH勾配を作り出し、かつ精度を高めるためにレーザー集光を利用し得る、キャピラリー等電点電気泳動アッセイ法を用いて試験することができる(Janini et al (2002) Electrophoresis 23：1605-11; Ma et al. (2001) Chromatographia 53：S75-89; Hunt et al (1998) J Chromatogr A 800：355-67)。場合により、正常範囲に入るpI値を有する抗PD-L1抗体を有することが好ましい。これは、正常範囲のpIを有する抗体を選択することによって、または、当技術分野において周知の標準的技術を用いて表面の荷電残基を変異させることによって、実現することができる。
各抗体は、熱安定性を示す融解温度を有する(Krishnamurthy RおよびManning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3：361-71)。熱安定性が高いほど、インビボでの総合的な抗体安定性がより高いことが示される。抗体の融点は、示差走査熱量測定のような技術を用いて測定することができる(Chen et al (2003) Pharm Res 20：1952-60; Ghirlando et al (1999) Immunol Lett 68：47-52)。TM1は、抗体が最初にアンフォールディングする温度を示す。TM2は、抗体が完全にアンフォールディングする温度を示す。一般に、本発明の抗体のTM1は、60℃より高く、好ましくは65℃より高く、さらにより好ましくは70℃より高いことが好ましい。あるいは、抗体の熱安定性は、円二色性を用いて測定することもできる(Murray et al. (2002) J. Chromatogr Sci 40：343-9)。本明細書において開示される抗PD-L1抗体の熱安定性を表1に要約する。
（表１）
Figure 2020072712
好ましい態様において、急速に分解しない抗体が選択される。抗PD-L1抗体の断片化は、当技術分野において十分に理解されているように、キャピラリー電気泳動(CE)およびMALDI-MSを用いて測定することができる(Alexander AJおよびHughes DE (1995) Anal Chem 67：3626-32)。
他の好ましい態様において、凝集作用が最小限である抗体が選択される。凝集は、望まれない免疫応答の誘発および/または薬物動態学的特性の変化もしくは好ましくない薬物動態学的特性をもたらし得る。一般に、凝集が25％またはそれ以下、好ましくは20％またはそれ以下、さらにより好ましくは15％またはそれ以下、さらにより好ましくは10％またはそれ以下、およびさらにより好ましくは5％またはそれ以下の抗体が許容される。凝集は、単量体、2量体、3量体、または多量体を同定するためのサイズ排除カラム(SEC)高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、および光散乱を含む、当技術分野において周知のいくつかの技術によって測定することができる。
免疫複合体
別の局面において、本発明は、サイトトキシン、薬物(例えば免疫抑制薬)、または放射性毒素などの治療的部分に結合された、抗PD-L1抗体またはその断片を特徴とする。このような複合体は、本明細書において「免疫複合体」と呼ばれる。1種または複数種のサイトトキシンを含む免疫複合体は、「免疫毒素」と呼ばれる。サイトトキシンまたは細胞傷害性物質には、細胞に有害である(例えば死滅させる)任意の作用物質が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体またはホモログが含まれる。治療物質には、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン(decarbazine))、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル(thioepa chlorambucil)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂物質(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)も含まれる。
本発明の抗体に結合され得る治療的サイトトキシンの他の好ましい例には、デュオカルマイシン、カリケアミシン、メイタンシン、およびアウリスタチン、ならびにそれらの誘導体が含まれる。カリケアミシン抗体複合体の例は、市販されている(Mylotarg(商標)、Wyeth-Ayerst)。
サイトトキシンは、当技術分野において利用可能なリンカー技術を用いて、本発明の抗体に結合させることができる。サイトトキシンを抗体に結合させるのに使用されたリンカータイプの例には、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、およびペプチドを含むリンカーが含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、リソソーム区画内の低pHによる切断の影響を受けやすいか、またはカテプシン(例えば、カテプシンB、C、D)のような腫瘍組織中で優先的に発現されるプロテアーゼのようなプロテアーゼによる切断の影響を受けやすいリンカーを選択することができる。
サイトトキシンのタイプ、リンカー、および治療物質を抗体に結合させるための方法のさらなる考察については、Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55：199-215; Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52：328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3：207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2：750-763; Pastan, I. およびKreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3：1089-1091; Senter, P.D.およびSpringer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53：247-264も参照されたい。
本発明の抗体はまた、放射性同位体に結合させて、放射性免疫複合体とも呼ばれる細胞障害性放射性薬剤を作製することもできる。診断的または治療的に使用するために抗体に結合させることができる放射性同位体の例には、ヨウ素131、インジウム111、イットリウム90、およびルテチウム177が含まれるが、これらに限定されるわけではない。放射性免疫複合体を調製するための方法は、当技術分野において確立されている。Zevalin(商標)(IDEC Pharmaceuticals)およびBexxar(商標)(Corixa Pharmaceuticals)を含む、放射性免疫複合体の例は市販されており、かつ、同様の方法が、本発明の抗体を用いて放射性免疫複合体を調製するのに使用され得る。
本発明の抗体複合体は、所与の生物学的応答を変更するために使用され得、かつ薬物部分は、従来の化学治療物質に限定されると解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドでよい。このようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンA、シュードモナスエキソトキシン、もしくはジフテリア毒素などの酵素的に活性な毒素またはそれらの活性断片;腫瘍壊死因子もしくはインターフェロン-γなどのタンパク質;または、例えば、リンフォカイン、インターロイキン-1(「IL-1」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)などの生体応答調節物質、または他の増殖因子が含まれ得る。
このような治療的部分を抗体に結合させるための技術は周知であり、例えば、Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy"、Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (編), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery," Controlled Drug Delivery(第2版), Robinson et al. (編), pp. 623-53(Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：A Review" 、Monoclonal Antibodies '84：Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (編), pp. 475-506(1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy"、Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (編), pp. 303-16 (Academic Press 1985)、およびThorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates," Immunol. Rev., 62：119-58(1982)を参照されたい。
二重特異性分子
別の局面において、本発明は、本発明の抗PD-L1抗体またはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本発明の抗体またはその抗原結合部分を誘導体化するか、または別の機能的分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質(例えば別の抗体もしくは受容体に対するリガンド)に連結させて、少なくとも2種の異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を作製することができる。本発明の抗体を実際に誘導体化するか、または他の複数の機能的分子に連結させて、2種より多い異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を作製することができる。このような多重特異性分子もまた、本明細書において使用される「二重特異性分子」という用語に包含されると意図される。本発明の二重特異性分子を作製するために、本発明の抗体を、二重特異性分子が結果として生じるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合ミメティックなど1種または複数種の他の結合分子に(例えば、化学結合、遺伝的融合、非共有結合、または別の方法によって)機能的に連結させることができる。
したがって、本発明は、PD-L1に対する少なくとも1種の第1の結合特異性および第2の標的エピトープに対する第2の結合特異性を含む二重特異性分子を含む。本発明のある特定の態様において、第2の標的エピトープはFc受容体、例えばヒトFcγRI(CD64)またはヒトFcα受容体(CD89)である。したがって、本発明は、FcγRまたはFcαRを発現するエフェクター細胞(例えば、単球、マクロファージ、または多形核細胞(PMN))、およびPD-L1を発現する標的細胞の両方に結合することができる二重特異性分子を含む。これらの二重特異性分子は、PD-L1を発現する細胞をエフェクター細胞に導き、かつ、PD-L1を発現する細胞の食作用、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、サイトカイン放出、またはスーパーオキシドアニオンの生成などFc受容体を介したエフェクター細胞活性を誘発する。
二重特異性分子が多重特異性である本発明の態様において、この分子は、抗Fc結合特異性および抗PD-L1結合特異性に加えて、第3の結合特異性をさらに含み得る。1つの態様において、第3の結合特異性部分は、抗増強因子(EF)部分、例えば、細胞障害活性に関与する表面タンパク質に結合し、それによって標的細胞に対する免疫応答を高める分子である。「抗増強因子部分」は、所与の分子、例えば抗原もしくは受容体に結合し、それによって、Fc受容体または標的細胞抗原に対する結合決定基の作用の増強をもたらす、抗体、機能的な抗体断片、またはリガンドでよい。「抗増強因子部分」は、Fc受容体または標的細胞抗原に結合することができる。あるいは、抗増強因子部分は、第1の結合特異性部分および第2の結合特異性部分が結合する単位とは異なる単位に結合することができる。例えば、抗増強因子部分は、(例えば、CD2、CD3、CD8、CD28、CD4、CD40、ICAM-1、または標的細胞に対する免疫応答の増大をもたらす他の免疫細胞を介して)細胞障害性T細胞に結合することができる。
1つの態様において、本発明の二重特異性分子は、結合特異性部分として、少なくとも1つの抗体、または、例えば、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、もしくは単鎖Fvを含む、その抗体断片を含む。抗体はまた、その内容が参照により明確に組み入れられるLadnerらによる米国特許第4,946,778号に記載されているように、軽鎖2量体もしくは重鎖2量体、またはFvもしくは単鎖構築物などそれらの任意の微小な断片でもよい。
1つの態様において、Fcγ受容体に対する結合特異性は、モノクローナル抗体によって提供され、その結合は、ヒト免疫グロブリンG(IgG)によって妨害されない。本明細書において使用される場合、「IgG受容体」という用語は、第1染色体上に位置する8つのγ鎖遺伝子のいずれかを意味する。これらの遺伝子は、3つのFcγ受容体クラス、すなわちFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)に分類される合計12種の膜貫通型受容体アイソフォームまたは可溶性受容体アイソフォームをコードする。1つの好ましい態様において、Fcγ受容体は、ヒト高親和性FcγRIである。ヒトFcγRIは、72kDaの分子であり、単量体IgGに対して高親和性を示す(108M-1〜109M-1)。
いくつかの好ましい抗Fcγモノクローナル抗体の作製および特徴付けが、PCT公報WO 88/00052および米国特許第4,954,617号においてFangerらによって説明されており、これらの教示は、参照により本明細書に完全に組み入れられる。これらの抗体は、受容体のFcγ結合部位とは異なる部位で、FcγRI、FcγRII、またはFcγRIIIのエピトープに結合し、したがって、それらの結合は、生理学的レベルのIgGによって実質的に妨害されない。本発明において有用な特異的抗FcγRI抗体は、mAb22、mAb32、mAb44、mAb62、およびmAb197である。mAb32を産生するハイブリドーマは、American Type Culture Collection(アメリカ培養細胞系統保存機関)ATCCアクセッション番号HB9469から入手可能である。他の態様において、抗Fcγ受容体抗体は、モノクローナル抗体22のヒト化型(H22)である。H22抗体の作製および特徴付けは、Graziano, R.F. et al. (1995) J. Immunol 155(10)：4996-5002およびPCT公報WO 94/10332に記載されている。H22抗体を産生する細胞株は、HA022CL1という呼称でAmerican Type Culture Collectionに寄託されており、アクセッション番号はCRL 11177である。
さらに別の好ましい態様において、Fc受容体に対する結合特異性は、ヒトIgA受容体、例えばFcα受容体(FcαRI(CD89))に結合する抗体によって提供され、その結合は、好ましくは、ヒト免疫グロブリンA(IgA)によって妨害されない。「IgA受容体」という用語は、第19染色体上に位置する1つのα遺伝子(FcαRI)の遺伝子産物を含むと意図される。この遺伝子は、別の様式で(alternatively)スプライシングされたいくつかの55kDa〜110kDaの膜貫通型アイソフォームをコードすることが公知である。FcαRI(CD89)は、単球/マクロファージ、好酸性顆粒球および好中性顆粒球上で構成的に発現されるが、エフェクター細胞ではない細胞集団上では発現されない。FcαRIはIgA1およびIgA2の両方に対して中程度の親和性(約5×107M-1)を有し、これは、G-CSFまたはGM-CSFなどのサイトカインに曝露されると増加する(Morton, H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16：423-440)。IgAリガンド結合ドメインの外側でFcαRIに結合する、A3、A59、A62およびA77として同定される4種のFcαRI特異的モノクローナル抗体が説明されている(Monteiro, R.C. et al. (1992) J. Immunol. 148：1764)。
FcαRIおよびFcγRIは、(1)免疫エフェクター細胞、例えば、単球、PMN、マクロファージ、および樹状細胞上で主として発現され、(2)高レベルで発現され(例えば細胞当たり5,000個〜100,000個)、(3)細胞障害活性(例えば、ADCC、食作用)の媒介物であり、(4)それらを標的とする、自己抗原を含む抗原の抗原提示の亢進を媒介するため、本発明の二重特異性分子中で使用するのに好ましい誘発(trigger)受容体である。
ヒトモノクローナル抗体が好ましいが、本発明の二重特異性分子中で使用され得る他の抗体は、マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、およびヒト化モノクローナル抗体である。
本発明の二重特異性分子は、当技術分野において公知の方法を用いて、構成要素の結合特異性部分、例えば、抗FcR結合特異性部分および抗PD-L1結合特異性部分を結合させることによって調製することができる。例えば、二重特異性分子の各結合特異性部分を別々に作製し、次いで互いに結合させることができる。結合特異性部分がタンパク質またはペプチドである場合、共有結合させるために、様々なカップリング剤または架橋剤を使用することができる。架橋剤の例には、プロテインA、カルボジイミド、N-スクシンイミジル-S-アセチル-チオアセタート(SATA)、5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)(DTNB)、o-フェニレンジマレイミド(oPDM)、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオナート(SPDP)、およびスルホスクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン(cyclohaxane)-1-カルボキシラート(スルホ-SMCC)が含まれる(例えば、Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160：1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82：8648を参照されたい)。他の方法には、Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229：81-83およびGlennie et al. (1987) J . Immunol. 139：2367-2375に記載されているものが含まれる。好ましい結合剤は、SATAおよびスルホ-SMCCであり、いずれも、Pierce Chemical Co.(Rockford, IL)から入手可能である。
結合特異性部分が抗体である場合、2つの重鎖のC末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してそれらを結合させることができる。特に好ましい態様において、ヒンジ領域は、結合の前に、奇数、好ましくは1個のスルフヒドリル残基を含むように改変される。
あるいは、両方の結合特異性部分を同じベクター中でコードし、かつ、同じ宿主細胞中で発現させ、構築することもできる。この方法は、二重特異性分子がmAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F(ab')2、またはリガンド×Fab融合タンパク質である場合、特に有用である。本発明の二重特異性分子は、1つの単鎖抗体および1つの結合決定基を含む単鎖分子、または2つの結合決定基を含む単鎖の二重特異性分子でよい。二重特異性分子は、少なくとも2つの単鎖分子を含み得る。二重特異性分子を調製するための方法は、例えば、米国特許第5,260,203号、米国特許第5,455,030号、米国特許第4,881,175号、米国特許第5,132,405号、米国特許第5,091,513号、米国特許第5,476,786号、米国特許第5,013,653号、米国特許第5,258,498号、および米国特許第5,482,858号に記載されている。
特異的標的に対する二重特異性分子の結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ法(RIA)、FACS解析、バイオアッセイ法(例えば増殖阻害)、またはウェスタンブロットアッセイ法によって確認することができる。これらの各アッセイ法は、一般に、関心対象の複合体に対して特異的な標識された反応物(例えば抗体)を使用することによって、具体的な関心対象のタンパク質-抗体複合体の存在を検出する。例えば、FcR-抗体複合体は、例えば、抗体-FcR複合体を認識し、かつ特異的に結合する、酵素を結合させた抗体または抗体断片を用いて検出することができる。あるいは、これらの複合体は、様々な他のイムノアッセイ法のいずれかを用いて検出することもできる。例えば、抗体は、放射標識し、かつラジオイムノアッセイ法(RIA)において使用することができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられるWeintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986を参照されたい)。放射性同位体は、γカウンターもしくはシンチレーションカウンターの使用のような手段によって、またはオートラジオグラフィーによって検出することができる。
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に調剤された、本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の1つまたは組合せを含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。このような組成物には、1つまたは組合せの(例えば2つもしくはそれ以上の異なる)本発明の抗体、または免疫複合体もしくは二重特異性分子が含まれ得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する抗体(または免疫複合体もしくは二重特異性物質)の組合せを含み得る。
本発明の薬学的組成物はまた、併用療法において、すなわち他の作用物質と組み合わせて投与することもできる。例えば、併用療法は、少なくとも1種の他の抗炎症性物質または免疫抑制物質と組み合わせられた、本発明の抗PD-L1抗体を含み得る。併用療法において使用され得る治療物質の例は、下記の本発明の抗体の用途に関するセクションにおいてより詳細に説明する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性である任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに等張化剤および吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、担体は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、脊髄投与、または表皮投与(例えば、注射もしくは輸注による)に適している。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち抗体、免疫複合体、または二重特異性分子は、化合物を不活性化する場合がある酸作用および他の天然の条件から化合物を保護するための材料でコーティングしてよい。
本発明の薬学的化合物には、1種または複数種の薬学的に許容される塩が含まれ得る。「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の望ましい生物活性を保持しており、かついかなる望まれない毒物学的作用も与えない塩を意味する(例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66：1-19を参照されたい)。このような塩の例には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および亜リン酸などの非毒性無機酸に由来するもの、ならびに、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、ならびに脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸に由来するものが含まれる。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ土類金属に由来するもの、ならびに、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、およびプロカインなどの非毒性有機アミンに由来するものが含まれる。
本発明の薬学的組成物はまた、薬学的に許容される抗酸化剤も含んでよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例には以下のものが含まれる：(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、およびα-トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤;ならびに(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤。
本発明の薬学的組成物中で使用され得る適切な水性担体および非水性担体の例には、水、エタノール、(グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなどの)ポリオール、ならびにそれらの適切な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射剤用の有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散系の場合は必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含んでよい。微生物の存在の防止は、前記の滅菌手順、ならびに様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含めることの両方によって徹底することができる。糖および塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることもまた、望ましい場合がある。さらに、注射用の薬剤形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど吸収を遅延させる作用物質を含めることによって、実現することができる。
薬学的に許容される担体には、無菌の注射用溶液または注射用分散液を用時調製するための、無菌の水溶液または水性分散液および無菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野において公知である。任意の従来の媒体または作用物質が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の薬学的組成物におけるそれらの使用が企図される。補助的な活性化合物もまた、組成物中に混合することができる。
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則構造として調製され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど)、ならびにそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒でよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散系の場合は必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールなど、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいと考えられる。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによって実現することができる。
無菌注射用溶液は、必要に応じて、前述の成分の1種または組合せと共に、適切な溶媒中で必要な量の活性化合物を混合し、続いて滅菌精密ろ過することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本となる分散媒および前述したもののうち必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクル中に活性化合物を混合することによって調製する。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌ろ過したその溶液から、活性成分および任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥およびフリーズドライ法(凍結乾燥)である。
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される対象および個々の投与様式に応じて変わると考えられる。単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、一般に、治療的効果をもたらす組成物の量であると考えられる。一般に、100パーセントのうち、この量は、薬学的に許容される担体と組み合わせた、約0.01パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約0.1パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約1パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲であると考えられる。
投与計画は、最適な所望の応答(例えば治療応答)を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスを投与してよく、いくつかに分割した用量を時間をかけて投与してよく、または、治療状況の緊急性によって必要とされるように、用量を比例的に減少または増加させてよい。投与を容易にし、かつ投薬量を均一にするために、単位剤形の非経口組成物を調製することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、治療すべき対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を意味する。各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療的効果をもたらすように計算された、所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、(a)活性化合物の独特の特徴および実現すべき個々の治療的効果、ならびに(b)個体の感受性を治療するためにこのような活性化合物を調剤する技術に特有の制約によって決定され、かつこれらに直接依存する。
抗体の投与の場合、投薬量は、約0.0001mg/kg〜100mg/kg(受容者体重)、およびより普通には、0.01mg/kg〜5mg/kg(受容者体重)の範囲にわたる。例えば、投薬量は、0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重、もしくは10mg/kg体重、または1mg/kg〜10mg/kgの範囲内でよい。例示的な治療計画は、1週間に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、1ヶ月に1回、3ヶ月毎に1回、または3〜6ヶ月毎に1回の投与を伴う。本発明の抗PD-L1抗体の好ましい投与計画は、静脈内投与を介した、1mg/kg体重または3mg/kg体重を含み、抗体は以下の投薬スケジュールのうち1つを用いて与えられる：(i)4週間毎に6回投薬、次いで3ヶ月毎;(ii)3週間毎;(iii)3mg/kg体重を1回、次いで3週間毎に1mg/kg体重。
いくつかの方法において、結合特異性が異なる2種またはそれ以上のモノクローナル抗体が同時に投与され、この場合、投与される各抗体の投薬量は、指示された範囲内に収まる。抗体は、通常、複数の機会に投与される。1回の投薬の間の間隔は、例えば、毎週、毎月、3ヶ月毎、または毎年でよい。間隔は、患者の標的抗原に対する抗体の血中レベルを測定することによって示されるように、不規則でもよい。いくつかの方法において、投薬量は、約1μg/ml〜1000μg/mlの血漿抗体濃度を実現するように調整され、かつ、いくつかの方法においては、約25μg/ml〜300μg/mlの血漿抗体濃度を実現するように調整される。
あるいは、抗体は、徐放製剤として投与することができ、この場合、必要とされる投与頻度は少なくなる。投薬量および頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒト抗体が最も長い半減期を示し、続いて、ヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体である。投薬量および投与頻度は、治療が予防的であるか、または治療的であるかに応じて変動し得る。予防的適用では、比較的少ない投薬量が、長期間に渡って比較的頻度の低い間隔で投与される。一部の患者は、その後一生、治療を受け続ける。治療的適用では、比較的短い間隔で比較的多い投薬量が、疾患の進行が緩和または終結されるまで、および好ましくは患者が疾患の症状の部分的または全面的な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、予防的治療計画を患者に施すことができる。
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、個々の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に有毒とならずに、所望の治療応答を実現するのに効果的である活性成分の量を得るために、変更してよい。選択される投薬量レベルは、使用される本発明の個々の組成物、またはそれらのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される個々の化合物の排泄速度、治療期間、使用される個々の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および/または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的健康状態、および以前の病歴、ならびに医薬分野において周知である同様の因子を含む、様々な薬物動態学的因子に依存すると考えられる。
本発明の抗PD-L1抗体の「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、疾患症状の重症度の低減、疾患症状の無い期間の頻度および持続期間の増大、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは能力障害の予防をもたらす。例えば、PD-L1+腫瘍の治療の場合、「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、未治療の対象に比べて、少なくとも約20％、より好ましくは少なくとも約40％、さらにより好ましくは少なくとも約60％、および、さらにより好ましくは少なくとも約80％、細胞増殖または腫瘍増殖を阻害する。ある化合物が腫瘍増殖を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測に役立つ動物モデル系において評価することができる。あるいは、ある組成物のこの特性は、その化合物の阻害能力、インビトロでのそのような阻害を、当業者に公知のアッセイ法によって検査することによって評価することができる。治療的有効量の治療的化合物は、腫瘍サイズを縮小し得るか、またはそうでなければ対象の症状を改善し得る。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択される個々の組成物または投与経路のような因子に基づいてそのような量を決定できると思われる。
本発明の組成物は、当技術分野において公知である1種または複数種の様々な方法を用いて、1種または複数種の投与経路を介して投与することができる。当業者には理解されるように、投与の経路および/または様式は、所望の結果に応じて異なると考えられる。本発明の抗体の好ましい投与経路には、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与、脊髄投与、または例えば注射もしくは輸注による他の非経口投与経路が含まれる。本明細書において使用される「非経口投与」という語句は、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内の注射および輸注が含まれる。
あるいは、本発明の抗体は、局所、表皮、または粘膜の投与経路など非経口ではない経路を介して、例えば、鼻腔内に、経口的に、腟経由、直腸経由、舌下、または局所的に投与することができる。
活性化合物は、埋め込み剤、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、急速な放出から化合物を保護すると考えられる担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許権を与えられているか、または、一般に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson編、Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
治療的組成物は、当技術分野において公知の医療器具を用いて投与することができる。例えば、好ましい態様において、本発明の治療的組成物は、米国特許第5,399,163号、同第5,383,851号、同第5,312,335号、同第5,064,413号、同第4,941,880号、同第4,790,824号、または同第4,596,556号に開示されている用具のような、針無しの皮下投与器具を用いて投与することができる。本発明において有用な周知の埋め込み剤および構成単位(module)の例には、以下が含まれる：制御された速度で医薬を投与するための埋め込み可能なマイクロインフュージョンポンプを開示している米国特許第4,487,603号;皮膚を介して医用薬剤を投与するための治療用器具を開示している米国特許第4,486,194号;正確な輸注速度で医薬を送達するための医薬注入ポンプを開示している米国特許第4,447,233号;持続的な薬物送達用の流量可変な埋め込み可能輸注装置を開示している米国特許第4,447,224号;複数のチャンバー区画を有する浸透圧薬物送達系を開示している米国特許第4,439,196号;および浸透圧薬物送達系を開示している米国特許第4,475,196号。これらの特許は、参照により本明細書に組み入れられる。多数の他のこのような埋め込み剤、送達系、および構成単位が、当業者に公知である。
特定の態様において、本発明のヒトモノクローナル抗体を、インビボでの適切な分布を確実にするように調剤することができる。例えば、血液脳関門(BBB)は、多くの親水性の高い化合物を排除する。(所望の場合は)本発明の治療的化合物がBBBを通過するよう徹底するために、例えばリポソーム中にそれらを調剤することができる。リポソームを製造する方法に関しては、例えば、米国特許第4,522,811号、同第5,374,548号、および同第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または器官中に選択的に輸送され、それによって標的化された薬物送達を向上させる1種または複数種の部分を含んでよい(例えば、V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29：685を参照されたい)。例示的なターゲティング部分には、葉酸またはビオチン(例えば、Lowらによる米国特許第5,416,016号を参照されたい)、マンノシド(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153：1038)、抗体(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357：140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39：180)、サーファクタントタンパク質A受容体(Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233：134)、p120(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269：9090)が含まれる。K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346：123; J.J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4：273も参照されたい。
本発明の用途および方法
本発明の抗体、抗体組成物、および方法は、例えば、PD-L1の検出またはPD-L1の遮断による免疫応答の増強を含む、インビトロおよびインビボでの多数の有用性を有する。好ましい態様において、本発明の抗体は、ヒト抗体である。例えば、これらの分子は、培養状態の細胞に、インビボもしくはエクスビボで、またはヒト対象に、例えばインビボで投与して、様々な状況における免疫を増強することができる。したがって、1つの局面において、本発明は、対象における免疫応答を変更する方法であって、対象における免疫応答が変更されるように、本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、応答は、増強されるか、刺激されるか、または上方調節される。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むと意図される。非ヒト動物には、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、および爬虫類が含まれるが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、およびウマなどの哺乳動物が好ましい。好ましい対象には、免疫応答の増強を必要としているヒト患者が含まれる。これらの方法は、T細胞媒介性免疫応答を増強することによって治療できる疾患を有するヒト患者を治療するのに特に適している。ある特定の態様において、これらの方法は、インビボで癌細胞を治療するのに特に適している。免疫の抗原特異的な増強を実現するために、抗PD-L1抗体は、関心対象の抗原と共に投与され得る。PD-L1に対する抗体が別の作用物質と共に投与される場合、これら2つは、順番に、または同時に投与され得る。
本発明はさらに、試料中のヒトPD-L1抗原の存在を検出するか、またはヒトPD-L1抗原の量を測定するための方法であって、抗体またはその一部分とヒトPD-L1との複合体の形成を可能にさせる条件下で、試料および対照試料を、ヒトPD-L1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む方法も提供する。次いで、複合体の形成を検出し、その際、試料との複合体形成が対照試料と比べて異なる場合、試料中にヒトPD-L1抗原が存在することが暗示される。
癌
抗体によってPD-L1を遮断することにより、癌細胞に対する患者の免疫応答を増強することができる。PD-L1は、正常なヒト細胞においては発現されないが、様々なヒト癌において豊富である(Dong et al. (2002) Nat Med 8：787-9)。PD-1とPD-L1の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球の減少、T細胞受容体を介した増殖の減少、および癌細胞による免疫回避をもたらす(Dong et al. (2003) J Mol Med 81：281-7; Blank et al. (2004)Cancer Immunol. Immunother. [電子出版]; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10：5094-100)。免疫抑制は、PD-1に対するPD-1の局所的相互作用を阻害することによって逆転させることができ、かつ、PD-L1に対するPD-L2の相互作用も同様に妨害される場合、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) PNAS 99：12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170：1257-66)。抗PD-L1抗体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために、単独で使用され得る。あるいは、抗PD-L1抗体は、後述するように、他の免疫原性物質、標準的な癌治療薬、または他の抗体と組み合わせて使用され得る。
したがって、1つの態様において、本発明は、対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗ヒトPD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗PD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗PD-L1抗体またはヒト化抗PD-L1抗体でよい。
本発明の抗体を用いて増殖を阻害することができる好ましい癌には、典型的に免疫療法に応答性の癌が含まれる。治療するのに好ましい癌の非限定的な例には、黒色腫(例えば、転移性の悪性黒色腫)、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、および肺癌が含まれる。本発明の方法を用いて治療することができる他の癌の例には、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性の白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎う癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境的に誘発される癌、および前記癌の組合せが含まれる。本発明はまた、転移性癌、特にPD-L1を発現する転移性癌の治療に有用である(Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17：133-144)。
任意で、PD-L1に対する抗体を、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む)、細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞などの免疫原性物質と組み合わせてよい(He et al (2004) J. Immunol. 173：4919-28)。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例には、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1、および/もしくはチロシナーゼのペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞(下記にさらに考察する)が含まれる。
ヒトにおいて、黒色腫のような一部の腫瘍が免疫原性であることが示された。PD-L1遮断によってT細胞活性化の閾値を上げることにより、本発明者らは、宿主における腫瘍応答を活性化することを予期し得ることが予想される。
PD-L1遮断は、ワクチン接種プロトコールと組み合わされた場合に最も効果的である可能性が高い。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring：60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring：300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring：414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring：730-738を参照されたい。同様に、Restifo, N.およびSznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043、DeVita, V. et al. (編), 1997, Cancer：Principles and Practice of Oncology. 第5版も参照されたい)。これらの戦略のうち1つにおいて、ワクチンは、自己由来または同種異系の腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞ワクチンは、GM-CSFを発現するように腫瘍細胞に形質導入する場合、最も効果的であることが示された。GM-CSFは、腫瘍ワクチンに対する抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90：3539-43)。
様々な腫瘍における遺伝子発現および大規模な遺伝子発現パターンの研究により、いわゆる腫瘍特異的抗原が定義された(Rosenberg, SA (1999) Immunity 10：281-7)。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍において、および腫瘍が発生した細胞において発現される分化抗原、例えば、メラノサイト抗原gp100、MAGE抗原、およびTrp-2である。より重要なことには、これらの抗原の多くは、宿主中に存在する腫瘍特異的T細胞の標的であることを示すことができる。PD-L1遮断を、腫瘍において発現される組換えタンパク質および/またはペプチドの集団と組み合わせて使用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせることができる。これらのタンパク質は、通常は、免疫系によって自己抗原としてとらえられ、したがって、それらに対して寛容性である。腫瘍抗原はまた、染色体のテロメアの合成に必要とされ、かつ、85％超のヒト癌、およびごく限られた数の体細胞組織において発現されるタンパク質テロメラーゼも含み得る(Kim, N et al. (1994) Science 266：2011-2013)。(これらの体細胞組織は、様々な手段によって免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を改変するか、もしくは2つの無関係な配列(すなわち、フィラデルフィア染色体中のbcr-abl)間の融合タンパク質を作り出す体細胞変異が理由となって癌細胞において発現される「新生抗原」またはB細胞腫瘍由来のイディオタイプでもよい。
他の腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBVおよびHCV)、ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)などヒト癌に関係があるウイルスに由来するタンパク質が含まれ得る。PD-L1遮断と組み合わせて使用され得る別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織それ自体から単離された、精製された熱ショックタンパク質(HSP)である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含み、かつこれらのHSPは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達が著しく効率的である(Suot, RおよびSrivastava, P (1995) Science 269：1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278：117-120)。
樹状細胞(DC)は、抗原特異的応答を刺激する(prime)のに使用され得る強力な抗原提示細胞である。DCは、エクスビボで作製し、かつ様々なタンパク質抗原およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を添加することができる(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4：328-332)。また、遺伝的手段によってDCに形質導入して、これらの腫瘍抗原を同様に発現させることもできる。DCはまた、免疫化するために、腫瘍細胞に直接融合された(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6：332-336)。ワクチン接種の方法として、DC免疫化をPD-L1遮断と効果的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
PD-L1遮断はまた、標準的な癌治療と組み合わせることもできる。PD-L1遮断は、化学療法計画と効果的に組み合わせることができる。これらの場合、投与される化学療法薬の用量を減少させることができる可能性がある(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58：5301-5304)。このような組合せの例は、黒色腫の治療用にデカルバジンと組み合わせた抗PD-L1抗体である。このような組合せの別の例は、黒色腫の治療用にインターロイキン-2(IL-2)と組み合わせた抗PD-L1抗体である。PD-L1遮断および化学療法の併用を支持する科学的な理論的根拠は、大半の化学療法用化合物の細胞障害性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路中の腫瘍抗原のレベルの上昇をもたらすはずであるというものである。細胞死を介したPD-L1遮断との相乗作用をもたらし得る他の併用療法は、放射線療法、外科手術、およびホルモン抑制である。これらの各プロトコールは、宿主における腫瘍抗原の供給源を作り出す。また、血管新生阻害物質をPD-L1遮断と組み合わせてもよい。血管新生の阻害は腫瘍細胞の死滅を招き、これにより、宿主の抗原提示経路中に腫瘍抗原が供給され得る。
PD-L1阻止抗体もまた、FcαまたはFcγ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に導く二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる(例えば、米国特許第5,922,845号および第5,837,243号を参照されたい)。二重特異性抗体は、2種の別々の抗原を標的とするために使用することができる。例えば、抗Fc受容体/抗腫瘍抗原(例えばHer-2/neu)二重特異性抗体は、マクロファージを腫瘍部位に導くために使用されている。このターゲティングにより、腫瘍特異的応答がより効果的に活性化され得る。T細胞群(arm)のこれらの応答は、PD-L1遮断の使用によって増強されると思われる。あるいは、抗原は、腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体および樹状細胞に特異的な細胞表面マーカーを使用することによって、DCに直接送達することもできる。
腫瘍は、多種多様なメカニズムによって、宿主の免疫監視から逃れる。これらのメカニズムの多くは、腫瘍によって発現され、かつ免疫抑制性であるタンパク質を不活性化することによって克服することができる。これらには、とりわけ、TGF-β(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163：1037-1050)、IL-10(Howard, M. およびO'Garra, A. (1992) Immunology Today 13：198-200)、およびFasリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274：1363-1365)が含まれる。これらの各実体に対する抗体を抗PD-L1と組み合わせて使用して、免疫抑制物質の作用を打ち消し、かつ宿主による腫瘍免疫応答を促進することができる。
宿主の免疫応答性を活性化するのに使用され得る他の抗体を、抗PD-L1と組み合わせて使用することができる。これらには、DCの機能および抗原提示を活性化する、樹状細胞表面の分子が含まれる。抗CD40抗体は、効果的にT細胞のヘルパー活性の代わりをすることができ(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393：474-478)、PD-L1抗体と組み合わせて使用され得る(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201(5)527-40)。OX-40(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3：682-685(1997)、およびICOS(Hutloff, A. et al. (1999)Nature 397：262-266)などのT細胞共刺激分子に対する抗体、ならびにCTLA-4(例えば米国特許第5,811,097号)またはBTLA(Watanabe, N. et al. (2003) Nat Immunol 4：670-9)、B7-H4(Sica, GL et al. (2003) Immunity 18：849-61)など負の共刺激分子の活性を妨害する抗体を活性化することによっても、T細胞活性化のレベルを上昇させることができる。
骨髄移植は、現在、造血系由来の様々な腫瘍を治療するために使用されている。移植片対宿主疾患がこの治療の結果であるが、治療的利益は、移植片対腫瘍応答から得ることができる。PD-L1遮断を用いて、ドナーの移植される腫瘍特異的T細胞の有効性を高めることができる。
腫瘍に対する抗原特異的T細胞のために、エクスビボでの抗原特異的T細胞の活性化および増殖ならびにレシピエントへのこれらの細胞の養子移入を伴う、いくつかの実験的な治療プロトコールもある(Greenberg, R.およびRiddell, S.(1999) Science 285：546-51)。これらの方法はまた、CMVのような感染性病原因子に対するT細胞応答を活性化するのにも使用することができる。抗PD-L1抗体の存在下でのエクスビボ活性化により、養子移入されるT細胞の出現率および活性が高まると予想することができる。
感染症
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝露された患者を治療するのに使用される。したがって、本発明の別の局面は、対象において感染症を治療する方法であって、対象の感染症が治療されるように、抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
上記の腫瘍への適用と同様に、抗体を介したPD-L1遮断を、単独で、またはワクチンと組み合わせてアジュバントとして使用して、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療的アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在のところ効果的なワクチンが無い病原体、または十分に効果的とは言えない従来のワクチンに対する病原体が含まれる。これらには、HTV、肝炎(Hepatitis)(A、B、およびC)、インフルエンザ(Influenza)、ヘルペス(Herpes)、ジアルジア(Giardia)、マラリア(Malaria)、リーシュマニア(Leishmania)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas Aeruginosa)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。PD-L1遮断は、感染症の経過中に抗原の変化を示すHIVのような病原因子によって確立された感染症に対して特に有用である。これらの新規なエピトープは、抗ヒトPD-L1の投与時に異物として認識され、したがって、PD-L1を介した負のシグナルによって抑制されない強いT細胞応答が喚起される。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例には、HIV、肝炎(A、B、またはC)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、およびCMV、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれる。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌のいくつかの例には、クラミジア(chlamydia)、リケッチア細菌、ミコバクテリア(mycobacteria)、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、肺炎連鎖球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌(meningococci)およびコノコッカス(conococci)、クレブシエラ(klebsiella)、プロテウス(proteus)、セラチア(serratia)、シュードモナス(pseudomonas)、レジオネラ(legionella)、ジフテリア(diphtheria)、サルモネラ(salmonella)、桿菌(bacilli)、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ菌、およびライム病菌が含まれる。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌のいくつかの例には、カンジダ属(Candida)(アルビカンス(albicans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(Aspergillus)属(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目(Mucorales)の属(ケカビ属(mucor)、アブシディア属(absidia)、クモノスカビ属(rhizophus))、スポロスリックス・シェンキー(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、ブラジル・パラコクシジオイデス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)が含まれる。
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例には、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)種、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ネズミバベシア(Babesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondii)、ブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)が含まれる。
上記の方法すべてにおいて、PD-L1遮断は、サイトカイン治療(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)のような他の形態の免疫療法、または腫瘍抗原の提示を向上させる二重特異性抗体療法と組み合わせることができる(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：6444-6448; Poljak (1994) Structure 2：1121-1123を参照されたい)。
自己免疫反応
抗PD-L1抗体は、自己免疫反応を喚起および増幅し得る。実際、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘導により、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性(前記のvan Elsasらの抗CTLA-4+GM-CSF改変B16黒色腫で観察された色素脱失;Trp-2をワクチン接種されたマウスにおける色素脱失(Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96：2982-2987);TRAMP腫瘍細胞ワクチン(Hurwitz, A. (2000) 前記)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種によって誘発される自己免疫性前立腺炎、およびヒト臨床試験において観察された白斑(Rosenberg, SAおよびWhite, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1)：81-4))を伴うことが明らかになっている。
したがって、抗PD-L1遮断を様々な自己タンパク質と共に使用することを検討して、疾患治療のためにこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に生じさせるワクチン接種プロトコールを考案することが可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳中のアミロイド沈着物中にAβペプチドの不適切な蓄積を伴う;アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着物を除くことができる(Schenk et al.,(1999) Nature 400：173-177)。
アレルギーおよび喘息の治療用のIgE、ならびに関節リウマチ用のTNFαなど他の自己タンパク質もまた、標的として使用することができる。最後に、様々なホルモンに対する抗体反応を、抗PD-L1抗体の使用によって誘導することができる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答は、避妊のために使用することができる。特定の腫瘍の成長に必要とされるホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体応答は、考え得るワクチン接種標的とみなすこともできる。
抗PD-L1抗体を使用するための前述の類似した方法は、アルツハイマー病のAβを含むアミロイド沈着物、TNFαのようなサイトカイン、およびIgEなど他の自己抗原の不適切な蓄積を有する患者を治療するために治療的自己免疫応答を誘導するのに使用することができる。
ワクチン
抗PD-L1抗体は、抗PD-L1抗体と関心対象の抗原(例えばワクチン)の同時投与によって抗原特異的免疫応答を刺激するのに使用され得る。したがって、別の局面において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原、および(ii)抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原でよい。このような抗原の非限定的な例には、上記の腫瘍抗原(もしくは腫瘍ワクチン)、または前述のウイルス、細菌、もしくは他の病原体に由来する抗原など上記のセクションで考察したものが含まれる。
抗PD-L1抗体はまた、大腸炎を伴う、T細胞に抑制される消耗症のような疾患に関連する二次的影響を抑止するのにも使用され得る(Kanai et al. (2003) J. Immunol. 171：4156-63)。したがって、別の局面において、本発明は、白血球浸潤を抑止して、T細胞によるIFN-γ、IL-2、およびIFN-αの産生を減少させる方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
抗PD-L1抗体はまた、扁平苔癬、すなわちT細胞媒介性の慢性炎症性皮膚粘膜疾患のような慢性炎症性疾患のような疾患を治療するのにも使用され得る(Youngnak-Piboonratanakit et al. (2004) Immunol Letters 94：215-22)。したがって、別の局面において、本発明は、T細胞による慢性炎症性疾患を抑止する方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗PD-L1抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトPD-L1抗体である。さらに、またはあるいは、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
本発明の抗体組成物(例えば、ヒトモノクローナル抗体、多重特異性分子および二重特異性分子、ならびに免疫複合体)をインビボおよびインビトロで投与するのに適した経路は当技術分野において周知であり、かつ当業者によって選択され得る。例えば、抗体組成物は、注射(例えば、静脈内または皮下)によって投与することができる。使用する分子の適切な投薬量は、対象の年齢および体重、ならびに抗体組成物の濃度および/または配合に依存する。
前述したように、本発明のヒト抗PD-L1抗体は、1種または複数種の他の治療物質、例えば、細胞傷害性物質、放射毒性物質、または免疫抑制物質と同時投与してよい。抗体は、(イムノコンプレックスとして)作用物質に連結させてよく、または作用物質とは別に投与してよい。後者の場合(個別投与)、抗体は、作用物質の前、後、もしくは同時に投与してよく、または、他の公知の療法、例えば、抗癌療法、例えば、放射線療法と同時に投与してよい。このような治療物質には、とりわけ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラスチン硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドヒドロキシ尿素などの抗腫瘍剤が含まれ、これらは、それら自体では、患者に毒性または準毒性のレベルでのみ有効である。シスプラスチンは、4週毎に1回、100mg/用量として静脈内投与され、アドリアマイシンは、21日毎に1回、60mg/ml〜75mg/mlの用量として静脈内投与される。本発明のヒト抗PD-L1抗体またはそれらの抗原結合断片と化学療法物質との同時投与により、ヒト腫瘍細胞に細胞障害作用をもたらす異なるメカニズムを介して機能する2種の抗癌物質が提供される。このような同時投与により、薬物耐性の発生、または抗体との反応性を低下させると考えられる腫瘍細胞の抗原性の変化に起因する問題を解決することができる。
本発明の抗体組成物(例えば、ヒト抗体、二重特異性分子もしくは多重特異性分子、または免疫複合体)および使用するための取扱い説明書を含むキットもまた、本発明の範囲内である。キットは、少なくとも1種の付加的な試薬、または1種もしくは複数種の付加的な本発明のヒト抗体(例えば、第1のヒト抗体とは異なるPD-L1抗原中のエピトープに結合する相補的活性を有するヒト抗体)をさらに含んでよい。キットは、典型的には、キットの内容物の所期の用途を示すラベルを含む。ラベルという用語は、キットの表面に、もしくはキットと共に供給されるか、または別の方法でキットに添えられる、任意の書面または記録材料を含む。
本発明は、さらに限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願の全体にわたって引用されるすべての図面、ならびにすべての参考文献、特許、および公開された特許出願の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
実施例
実施例1：PD-L1に対するヒトモノクローナル抗体の作製
抗原
免疫化プロトコールは、(i)PD-L1の細胞外部分を含む組換え融合タンパク質、および(ii)膜結合型の完全長PD-L1の両方を抗原として使用した。いずれの抗原も、CHO細胞株において組換えトランスフェクション法によって作製した。
トランスジェニックマウス(KM-Mouse(登録商標)コロニー)
PD-L1に対する完全なヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子を発現する染色体導入されたトランスジェニックマウスのKM系統を用いて調製した。このマウス系統において、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子は、Chen et al. (1993) EMBO J. 12：811-820で説明されているように、ホモ接合性に破壊されており、かつ内因性のマウス重鎖遺伝子は、PCT公報WO 01/09187の実施例1で説明されているように、ホモ接合性に破壊されている。さらに、このマウス系統は、Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851に記載されているヒトκ軽鎖導入遺伝子のKCo5、およびPCT公報WO 02/43478に記載されているSC20導入染色体を有する。
KM Mouse(登録商標)の免疫化
PD-L1に対する完全なヒトモノクローナル抗体を作製するために、KM Mouse(登録商標)系統のマウスの同齢集団を、抗原としての精製組換えPD-L1-IgおよびPD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞で免疫化した。HuMabマウスに対する一般的な免疫化スキームは、Lonberg, N. et al (1994) Nature 368(6474)：856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14：845-851、およびPCT公報WO 98/24884に記載されている。マウスは、抗原の初回注入時に6〜16週齢であった。PD-L1-Ig抗原の精製組換え調製物(5μg〜50μg)および5〜10×106個の細胞を用いて、腹腔内(IP)経由、皮下(Sc)経由、または足蹠注射によって、HuMabマウスを免疫化した。
トランスジェニックマウスを、完全フロイントアジュバントまたはRibiアジュバント中の抗原で、腹腔内により2回免疫化し、続いて、不完全フロイントアジュバントまたはRibiアジュバント中の抗原で、腹腔内により3日〜21日(最多で合計11回の免疫化)免疫化した。免疫応答は、眼窩後からの採血によってモニターした。(後述のように)ELISAによって血漿をスクリーニングし、かつ、十分な力価の抗PD-L1ヒト免疫グロブリンを有するマウスを融合のために使用した。屠殺および膵臓切除の3日前に、静脈内経由でマウスに抗原を追加免疫した。典型的には、各抗原に対して10回〜35回の融合を実施した。数十匹のマウスを各抗原に対して免疫化した。
抗PD-L1抗体を産生するKMマウス(登録商標)の選択
PD-L1に結合した抗体を産生するHuMabマウスを選択するために、免疫化したマウスに由来する血清を、Fishwild, D. et al. (1996)によって説明されているように、ELISAによって試験した。手短に言えば、マイクロタイタープレートを、PBS中に1μg/ml〜2μg/mlで溶かしたトランスフェクトCHO細胞由来の精製組換えPD-L1融合タンパク質(100μl/ウェル)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートし、次いで、200μl/ウェルのPBS/Tween(0.05％)中5％ウシ胎児血清でブロッキングした。PD-L1免疫化マウス由来の血清の希釈物を各ウェルに添加し、かつ周囲温度で1時間〜2時間インキュベートした。これらのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合させたヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、これらのプレートをABTS基質(Sigma、A-1888、0.22mg/ml)を用いて発色させ、かつ分光光度計により、OD415〜495で解析した。最も高力価の抗PD-L1抗体を示したマウスを融合に使用した。後述するように融合を実施し、かつ、ハイブリドーマ上清の抗PD-L1活性をELISAによって試験した。
PD-L1に対するヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの作製
KMマウスから単離したマウス脾細胞を、標準的なプロトコールに基づいて、PEGを用いてマウス骨髄腫細胞株に融合させた。次いで、結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングした。免疫化マウス由来の脾細胞の単細胞懸濁液を、50％PEG(Sigma)を用いて、4分の1の数のSP2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に融合させた。細胞を約1×105個/ウェルで平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、10％胎児クローン血清、10％ P388D1(ATCC、CRL TIB-63)馴化培地、DMEM(Mediatech、CRL 10013、高グルコース、L-グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含む)および5mM HEPES中3％〜5％オリゲン(origen)(IGEN)、0.055mM 2-メルカプトエタノール、50mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma、CRL P-7185)を含む選択培地中で約2週間インキュベーションした。1〜2週間後、細胞を、HATをHTに交換した培地中で培養した。次いで、個々のウェルを、(前述の)ELISAにより、ヒト抗PD-L1モノクローナルIgG抗体についてスクリーニングした。大規模なハイブリドーマ増殖が一度起こったら、通常10日〜14日後に培地を観察した。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングし、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、抗PD-L1モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングした。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらに特徴付けするために組織培養培地中で少量の抗体を生成させた。
ハイブリドーマクローン3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4を、さらに解析するために選択した。
実施例2：ヒトモノクローナル抗体3G10、12A4、および、10A5の構造的特徴付け
3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4モノクローナル抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードしているcDNA配列を、標準的なPCR技術を用いて、それぞれ、3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7、および13G4ハイブリドーマから獲得し、かつ、標準的なDNA配列決定技術を用いて配列決定した。
3G10の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図1A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：81およびSEQ ID NO：1に示す。
3G10の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図1B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：91およびSEQ ID NO：11に示す。
3G10重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、3G10重鎖が、ヒト生殖系列VH1-18由来のVHセグメント、未決定のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-18配列に対する3G10 VH配列のアライメントを図11に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて3G10 VH配列をさらに解析して、図1Aおよび図11、ならびに、それぞれSEQ ID NO：21、SEQ ID NO：31、およびSEQ ID NO：41に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
3G10軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、3G10軽鎖が、ヒト生殖系列VKL6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VKL6配列に対する3G10 VL配列のアライメントを図21に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて3G10 VL配列をさらに解析して、図1Bおよび図21、ならびに、それぞれSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：61、およびSEQ ID NO：71に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
12A4の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図2A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：82およびSEQ ID NO：2に示す。
12A4の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図2B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：92およびSEQ ID NO：12に示す。
12A4重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、12A4重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する12A4 VH配列のアライメントを図12に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12A4 VH配列をさらに解析して、図2Aおよび図12、ならびに、それぞれSEQ ID NO：22、SEQ ID NO：32、およびSEQ ID NO：42に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
12A4軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、12A4軽鎖が、ヒト生殖系列VKL6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VKL6配列に対する12A4 VL配列のアライメントを図22に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12A4 VL配列をさらに解析して、図2Bおよび図22、ならびに、それぞれSEQ ID NO：52、SEQ ID NO：62、およびSEQ ID NO：72に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10A5の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図3A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：83およびSEQ ID NO：3に示す。
10A5の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図3B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：93およびSEQ ID NO：13に示す。
10A5重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、10A5重鎖が、ヒト生殖系列VH1-3由来のVHセグメント、ヒト生殖系列5-5由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-3配列に対する10A5 VH配列のアライメントを図13に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10A5 VH配列をさらに解析して、図3Aおよび図13、ならびに、それぞれSEQ ID NO：23、SEQ ID NO：33、およびSEQ ID NO：43に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10A5軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、10A5軽鎖が、ヒト生殖系列VK L15由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK2由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L15配列に対する10A5 VL配列のアライメントを図23に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10A5 VL配列をさらに解析して、図3Bおよび図23、ならびに、それぞれSEQ ID NO：53、SEQ ID NO：63、およびSEQ ID NO：73に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
5F8の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図4A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：84およびSEQ ID NO：4に示す。
5F8の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図4B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：94およびSEQ ID NO：14に示す。
5F8重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、5F8重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列6-13由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する5F8 VH配列のアライメントを図14に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて5F8 VH配列をさらに解析して、図4Aおよび図14、ならびに、それぞれSEQ ID NO：24、SEQ ID NO：34、およびSEQ ID NO：44に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
5F8軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、5F8軽鎖が、ヒト生殖系列VK A27由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK A27配列に対する5F8 VL配列のアライメントを図24に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて5F8 VL配列をさらに解析して、図4Bおよび図24、ならびに、それぞれSEQ ID NO：54、SEQ ID NO：64、およびSEQ ID NO：74に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10H10の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図5A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：85およびSEQ ID NO：5に示す。
10H10の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図5B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：95およびSEQ ID NO：15に示す。
10H10重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、10H10重鎖が、ヒト生殖系列VH3-9由来のVHセグメント、ヒト生殖系列4-17由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH 3-9配列に対する10H10 VH配列のアライメントを図15に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10H10 VH配列をさらに解析して、図5Aおよび図15、ならびに、それぞれSEQ ID NO：25、SEQ ID NO：35、およびSEQ ID NO：45に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
10H10軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、10H10軽鎖が、ヒト生殖系列VK L15由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK 2由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L15配列に対する10H10 VL配列のアライメントを図25に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて10H10 VL配列をさらに解析して、図5Bおよび図25、ならびに、それぞれSEQ ID NO：55、SEQ ID NO：65、およびSEQ ID NO：75に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
1B12の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図6A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：86およびSEQ ID NO：6に示す。
1B12の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図6B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：96およびSEQ ID NO：16に示す。
1B12重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、1B12重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する1B12 VH配列のアライメントを図16に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて1B12 VH配列をさらに解析して、図6Aおよび図16、ならびに、それぞれSEQ ID NO：26、SEQ ID NO：36、およびSEQ ID NO：46に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
1B12軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、1B12軽鎖が、ヒト生殖系列VK L6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L6配列に対する1B12 VL配列のアライメントを図26に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて1B12 VL配列をさらに解析して、図6Bおよび図26、ならびに、それぞれSEQ ID NO：56、SEQ ID NO：66、およびSEQ ID NO：76に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
7H1の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図7A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：87およびSEQ ID NO：7に示す。
7H1の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図7B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：97およびSEQ ID NO：17に示す。
7H1重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、7H1重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する7H1 VH配列のアライメントを図17に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて7H1 VH配列をさらに解析して、図7Aおよび図17、ならびに、それぞれSEQ ID NO：27、SEQ ID NO：37、およびSEQ ID NO：47に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
7H1軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、7H1軽鎖が、ヒト生殖系列VK L6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK1由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L6配列に対する7H1 VL配列のアライメントを図27に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて7H1 VL配列をさらに解析して、図7Bおよび図27、ならびに、それぞれSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：67、およびSEQ ID NO：77に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
11E6の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を図4A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：84およびSEQ ID NO：4に示す。
11E6の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図4B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：94およびSEQ ID NO：14に示す。
11E6重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、11E6重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列6-19由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6c由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する11E6 VH配列のアライメントを図18に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて11E6 VH配列をさらに解析して、図8Aおよび図18、ならびに、それぞれSEQ ID NO：28、SEQ ID NO：38、およびSEQ ID NO：48に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
11E6軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、11E6軽鎖が、ヒト生殖系列VK A27由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK4由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK A27配列に対する11E6 VL配列のアライメントを図27に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて11E6 VL配列をさらに解析して、図8Bおよび図28、ならびに、それぞれSEQ ID NO：58、SEQ ID NO：68、およびSEQ ID NO：78に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。さらに、第2の関連クローンは、SEQ ID NO：109に示すVK配列を含んだ。この抗体は、本明細書において11E6aとして示される。
12B7の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図9A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：89およびSEQ ID NO：9に示す。
12B7の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図9B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：99およびSEQ ID NO：19に示す。
12B7重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、12B7重鎖が、ヒト生殖系列VH1-69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-10由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH6b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH1-69配列に対する12B7 VH配列のアライメントを図19に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12B7 VH配列をさらに解析して、図9Aおよび図19、ならびに、それぞれSEQ ID NO：29、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：49に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
12B7軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、12B7軽鎖が、ヒト生殖系列VK L6由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK5由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L6配列に対する12B7 VL配列のアライメントを図29に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて12B7 VL配列をさらに解析して、図9Bおよび図29、ならびに、それぞれSEQ ID NO：59、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：79に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
13G4の重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を図10A、ならびにそれぞれSEQ ID NO：90およびSEQ ID NO：10に示す。
13G4の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、図10B、ならびにそれぞれSEQ ID NO：100およびSEQ ID NO：20に示す。
13G4重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較することにより、13G4重鎖が、ヒト生殖系列VH3-9由来のVHセグメント、ヒト生殖系列3-9由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4b由来のJHセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VH3-9配列に対する13G4 VH配列のアライメントを図20に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて13G4 VH配列をさらに解析して、図10Aおよび図20、ならびに、それぞれSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：40、およびSEQ ID NO：50に示すように、重鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
13G4軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較することにより、13G4軽鎖が、ヒト生殖系列VK L18由来のVLセグメントおよびヒト生殖系列JK3由来のJKセグメントを使用していることが実証された。生殖系列VK L18配列に対する13G4 VL配列のアライメントを図30に示す。CDR領域を決定するKabatシステムを用いて13G4 VL配列をさらに解析して、図10Bおよび図30、ならびに、それぞれSEQ ID NO：60、SEQ ID NO：70、およびSEQ ID NO：80に示すように、軽鎖のCDR1領域、CDR2領域、およびCD3領域に線を引いた。
実施例3
抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合特異性および結合動態の特徴付け
本実施例において、抗PD-L1抗体の結合親和性および結合動態をBiacore解析によって検査した。結合特異性および交差競合は、フローサイトメトリーによって検査した。
結合親和性および結合動態
抗PD-L1抗体を、Biacore解析(Biacore AB、Uppsala、Sweden)により、親和性および結合動態に関して特徴付けした。精製した組換えヒトPD-L1融合タンパク質を、標準的なアミンカップリング化学反応およびBiacoreによって提供されるキットを用いて、562RUの密度まで、第1級アミンを介してCM5チップ(カルボキシメチルデキストランでコーティングされたチップ)に共有結合的に連結させた。結合は、(Biacore ABによって提供される)HBS EP緩衝液に溶かした濃度133nMの抗体を流速50μl/分で流すことによって測定した。抗原-抗体の結合動態を1分間追跡し、かつ、解離動態を1分間追跡した。結合曲線および解離曲線を、BIA評価ソフトウェア(Biacore AB)を用いて、1：1ラングミュア結合モデルにフィッティングさせた。結合定数の概算において結合活性の影響を最小化するために、結合段階および解離段階に対応するデータの最初の部分のみをフィッティングに使用した。決定されたKD、kon、およびkoffの値を表2に示す。
（表２）PD-L1ヒトモノクローナル抗体に関するBiacore結合データ
Figure 2020072712
平衡結合法によって得られ、かつGraphPad Prizmで解析されるその他の結合データを表3に示す。
（表３）PD-L1ヒトモノクローナル抗体に関するBiacore平衡結合データ
Figure 2020072712
フローサイトメトリーによる結合特異性
細胞表面で組換えヒトPD-L1を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を開発し、かつ、フローサイトメトリーによってPD-L1ヒトモノクローナル抗体の特異性を決定するのに使用した。CHO細胞を、膜貫通型PD-L1をコードする完全長cDNAを含む発現プラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体と共にインキュベートすることにより、3G10、10A5、および12A4抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgG Abを用いて結合を検出した。FACScanフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。結合を親CHO細胞株と比較した。これらの結果は、図32A(HuMAb 3G10)、図32B(HuMAb 10A5)、および図32C(HuMAb 12A4)に示す。また、様々な濃度の抗PD-L1抗体を用いて結合を試験した。これらの結果を図33に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4は、PD-L1をトランスフェクトされたCHO細胞に、濃度依存的な様式で結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、細胞表面PD-L1に特異的に結合することが実証される。
ELISAによる結合特異性
抗PD-L1モノクローナル抗体の特異性を、免疫グロブリンFc領域に対するヒトPD-L1融合物への結合に関して標準的なELISAアッセイ法を用いて決定した。
ヒトPD-L1のFc融合タンパク質を、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4に対する結合に関して試験した。標準的なELISA手順を実施した。様々な濃度の抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体を添加した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合させたヤギ抗ヒトIgG(κ鎖特異的)ポリクローナル抗体を二次抗体として使用した。これらの結果を図34に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、12A4、および10A5はそれぞれ、高い特異性でPD-L1に結合した。
実施例4：ヒトT細胞およびサルT細胞の細胞表面で発現されるPD-L1に結合する抗PD-L1抗体の特徴付け
抗PD-L1抗体を、表面でPD-L1を発現する活性化されたヒトT細胞またはカニクイザルT細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって試験した。
ヒトT細胞またはサルT細胞を抗CD3抗体によって活性化して、PD-L1発現を誘導した後で、ヒト抗PD-L1モノクローナル抗体と結合させた。活性化した細胞を抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の段階希釈物と共にインキュベートすることにより、3G10、1B12、13G4、および12A4抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgκ軽鎖Abを用いて結合を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を図35および図36に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体3G10、1B12、13G4、および12A4は、活性化されたヒトT細胞およびサルT細胞に結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、ヒトおよびカニクイザルの細胞表面PD-L1に結合することが実証される。
実施例5：ヒトT細胞の細胞表面で発現されるPD-L1に結合する抗PD-L1抗体の特徴付け
抗PD-L1抗体を、細胞表面でPD-L1を発現する活性化されたヒトT細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって試験した。
ヒトT細胞を抗CD3抗体によって活性化して、T細胞上でのPD-L1発現を誘導した後で、ヒト抗PD-L1モノクローナル抗体と結合させた。活性化したT細胞を濃度20μg/mlの抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体と共にインキュベートすることにより、3G10、10A5、および12A4抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgGAbを用いて結合を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を、図37A(HuMAb 3G10)、図37B(HuMAb 10A5)、および図37C(HuMAb 12A4)に示す。抗PD-L1モノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4は、対照(薄い線)と比較したヒストグラム図において示されるように、活性化されたヒトT細胞(太線)に結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、ヒト細胞表面PD-L1に結合することが実証される。
実施例6：フローサイトメトリーによる結合特異性
細胞表面でヒトPD-L1を発現するES-2ヒト卵巣癌細胞株を使用して、PD-L1ヒトモノクローナル抗体の特異性をフローサイトメトリーによって決定した。ES-2細胞を500IU/mLの組換えhIFN-γで一晩処理して、PD-L1発現を基礎レベルより高くまで増大させた。誘導した細胞を抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の段階希釈物と共にインキュベートすることにより、12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。これらの細胞を洗浄し、かつ、PE標識抗ヒトIgGAbを用いて結合を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。結合を、アイソタイプ対照抗体と比較した。これらの結果を図38に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8は、濃度依存的な様式で、hIFN-γで誘導されたES-2細胞に結合した。これらのデータにより、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体が、細胞表面PD-L1に特異的に結合することが実証される。
実施例7：混合リンパ球反応における細胞増殖およびサイトカイン産生に対するヒト抗PD-L1抗体の影響
混合リンパ球反応を用いて、リンパ球エフェクター細胞へのPD-L1/PD-1経路妨害の効果を実証した。T細胞を、アッセイ法において、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の存在下または不在下での増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌に関して試験した。
CD4+ポジティブ選択キット(Dynal Biotech)を用いて、PBMCからヒトCD4+T細胞を精製した。樹状細胞は、1000U/mlのIL-4および500U/mlのGM-CSF(R&D Biosystems)と共に7日間培養した精製単球に由来した。単球は、単球ネガティブ選択キット(Mitenyi Biotech)を用いて調製した。各培養物は、総体積200μl中に105個の精製T細胞および104個の同種異系樹状細胞を含んだ。様々な抗体濃度の抗PD-L1モノクローナル抗体10A5、12A4、または3G10を各培養物に添加した。抗体無し、またはアイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性対照として使用した。これらの細胞を37℃で5日間培養した。5日後、培地100μlを各培養物からサイトカイン測定のために採取した。OptEIA ELISAキット(BD Biosciences)を用いて、IFN-γおよびIL-2のレベルを測定した。これらの細胞を3H-チミジンで標識し、さらに18時間培養し、かつ細胞増殖に関して解析した。これらの結果を、図39A(T細胞増殖)、図39B(HuMAb 10A5を用いたIFN-γ分泌)、図39C(HuMAb 12A4またはHuMAb 3G10を用いたIFN-γ分泌)、および図39D(IL-2分泌)に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体10A5は、濃度依存的な様式で、T細胞増殖、IFN-γ分泌、およびIL-2分泌を促進する。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体12A4および3G10もまた、IFN-γ分泌の増加を示した。一方、対照抗体を含む培養物は、T細胞増殖の増加も、IFN-γ分泌の増加も、IL-2分泌の増加も示さなかった。
別の実験において、同種異系混合リンパ球反応(MLR)を用いて、リンパ球エフェクター細胞におけるPD-L1/PD-1経路妨害の効果を実証した。T細胞を、アッセイ法において、抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体またはアイソタイプ対照抗体の存在下または不在下での増殖およびIFN-γ分泌に関して試験した。
CD4+ネガティブ選択キット(Miltenyi)を用いて、PBMCからヒトCD4+T細胞を精製した。単球は、単球ネガティブ選択キット(Mitenyi Biotech)を用いて調製した。樹状細胞は、1000U/mlのIL-4および500U/mlのGM-CSF(R&D Biosystems)と共に7日間培養した精製単球に由来した。各MLR培養物は、総体積200μl中に105個の精製T細胞および104個の同種異系樹状細胞を含んだ。様々な抗体濃度の抗PD-L1モノクローナル抗体12A4、11E6、3G10、13G4、1B12、10A5、および12B7を各培養物に添加した。抗体無し、またはアイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性対照として使用した。これらの細胞を37℃で5日間培養した。5日目に、培地50μlを各培養物からサイトカイン測定のために採取し、かつ1μCiの3H-チミジンを含む等体積の培地で置き換えた。これらの細胞をさらに18時間培養し、回収し、かつ細胞増殖に関して解析した。OptEIA hIFN-γ ELISAキット(BD Biosciences)を用いて、培養液中のIFN-γのレベルを測定した。これらの結果を図40に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体は、濃度依存的な様式で、T細胞増殖およびIFN-γ分泌を促進する。一方、対照抗体を含む培養物は、T細胞増殖の増加も、IFN-γ分泌の増加も示さなかった。
実施例8：調節性T細胞の機能に対するヒト抗PD-L1抗体の影響
調節性T細胞(CD4+、CD25+)は、免疫応答を抑制するリンパ球である。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体の存在下または不在下での同種異系の樹状細胞およびT細胞のMLRにおける、増殖およびIFN-γ分泌に対する調節性T細胞の添加の影響を試験した。
調節性T細胞は、CD4+CD25+調節性T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いてPBMCから精製した。調節性T細胞を、CD4+CD25-細胞と調節性T細胞の比率が2：1の精製したCD4+CD25-T細胞および同種異系樹状細胞を含む混合リンパ球反応(上記を参照されたい)中に添加した。抗PD-L1モノクローナル抗体10A5を、濃度10μg/mLで各培養物に添加した。抗体無し、またはアイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性対照として使用した。これらの細胞を37℃で5日間培養し、この時、Beadlyteサイトカイン検出システム(Upstate)を用いて上清のIFN-γ分泌を解析した。これらの細胞を3H-チミジンで標識し、さらに18時間培養し、かつ細胞増殖に関して解析した。これらの結果を、図41A(T細胞増殖)および図41B(IFN-γ分泌)に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体10A5を添加すると、同種異系の樹状細胞、T細胞、および調節性T細胞の細胞培養物におけるT細胞増殖およびIFN-γ分泌の両方が促進され、これにより、抗PD-L1抗体が、同種異系DC-T細胞-MLRにおける調節性T細胞の作用を逆転させ得ることが示される。
別の実験において、ヒト抗PD-L1抗体の12A4および13G4、ならびに対照抗体1D12を、調節性T細胞を用いたMLRアッセイ法において試験した。これらの結果を、図42(T細胞増殖)および図43(IFN-γ分泌)に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体12A4または13G4の添加により、調節性T細胞を含む同種異系の樹状細胞およびT細胞の細胞培養物におけるT細胞増殖およびIFN-γ分泌の両方の抑制がある程度逆転され、これにより、抗PD-L1抗体が、調節性T細胞に対して作用し得ることが示される。
実施例9：陽性のCMV応答性ドナーに由来する、ウイルス抗原によって刺激されたPBMC細胞によるサイトカイン分泌に対する抗PD-1抗体の影響
CMV抗原応答性のヒトPBMC(Astarte Biologics、Redmond、WA)を、0.5ug/ml CMV溶解物(Astarte Biologics)+/-力価検定した抗PD-L1抗体の存在下、TC処理した平底96ウェルプレート中に2e5個の細胞/ウェルで培養した。加熱不活性化したFBS(最終濃度10％)を添加したAIM-V培地(Invitrogen)を、総体積200ul/ウェルで使用した。これらの細胞を37℃、5％CO2で4日間培養し、このときに、分泌されたインターフェロン-γをELISA(OptEIA hIFN-γELISAキット、BD Biosciences)によって測定するために、培養上清を採取した。これらの結果を図44に示す。抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体は、CMVに特異的なT細胞によるIFN-γ分泌を用量依存的な様式で促進する。アイソタイプ対照と比べて最も強い応答は、抗体13G4、1B12、および12A4によって生じた。これらの結果は、抗PD-L1 HuMAbが、抗原に対して予め刺激されたPBMC細胞からの記憶T細胞応答におけるIFN-γ放出を刺激し得ることを示す。
実施例10：ヒト抗PD-L1抗体による、PD-1へのPD-L1リガンド結合の妨害
抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体を、細胞数測定法を用いることによって、トランスフェクトされたCHO細胞上で発現されるPD-1へのリガンドPD-L1の結合を妨害する能力に関して試験した。
PD-1を発現するCHO細胞を、FACS緩衝液(4％ウシ胎児血清を含むPBS)中に懸濁させた。様々な濃度の抗PD-L1 HuMAb 3G10、10A5、または12A4を、4℃で30分間、細胞懸濁液チューブに添加し、続いて、免疫グロブリンFc領域に融合させたFITC標識PD-L1を添加した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。結果を図45に示す。抗PD-L1モノクローナル抗体3G10、10A5、および12A4は、染色の平均蛍光強度(MFI)によって測定されるように、ヒトPD-1をトランスフェクトされたCHO細胞へのPD-L1の結合を妨害した。これらのデータにより、抗PD-L1 HuMAbが細胞表面PD-1へのPD-L1リガンドの結合を妨害することが実証される。
実施例11：ヒト抗PD-L1抗体による細胞表面PD-L1への可溶性PD-1の結合の阻害
抗PD-L1ヒトモノクローナル抗体を、フローサイトメトリーアッセイ法を用いて、hIFN-γで誘導されたES-2ヒト卵巣癌細胞上で発現されるPD-L1への可溶性2量体型のPD-1受容体(PD-1-hFc)の結合を妨害する能力に関して試験した。妨害は、アイソタイプ対照抗体と比較した。
ES-2細胞を500IU/mLのhIFN-γを用いて一晩誘導して、hPD-L1の細胞表面発現を上方調節した。誘導した細胞をFACS緩衝液中に懸濁させた。抗PD-L1 HuMAb 12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8の段階希釈物を、4℃で30分間、細胞懸濁液チューブに添加し、続いて、2回洗浄して未結合の抗体を除去した。次に、PD-1-hFcタンパク質を2ug/mLの定数で、4℃で30分間、すべてのウェルに添加し、続いて、2回洗浄して未結合のPD-1-hFcを除去した。次に、PD-L1に結合された場合にPD-1に結合する、ビオチン標識した非ブロッキング抗PD-1 HuMab 26D5を4℃で30分間添加し、続いて、2回洗浄して未結合の抗体を除去することによって、結合されたPD-1-FcをES-2細胞上で検出した。最後に、ストレプトアビジン-PE結合体を4℃で30分間添加し、続いて、2回洗浄して未結合の結合体を除去することによって、結合された26D5抗体を検出した。FACScaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を図46に示す。抗PD-L1モノクローナル抗体12A4、1B12、3G10、10A5、12B7、13G4、11E6、および5F8は、染色の幾何平均蛍光強度(GMFI)によって測定されるように、ヒトPD-1を発現するES-2細胞へのPD-L1の結合を妨害した。これらのデータにより、抗PD-L1 HuMAbが細胞表面PD-1への可溶性PD-L1受容体の結合を妨害することが実証される。
実施例12：抗PD-L1抗体を用いた、インビボ腫瘍モデルの治療
癌性腫瘍を移植されたマウスを、抗PD-L1抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査する。腫瘍研究のために、6〜8週齢の間のメスのAJマウス(Harlan Laboratories)を体重に基づいて無作為に6群に分ける。0日目に、DMEM培地200μlに溶解させたSA1/N線維肉腫細胞2×106個をこれらのマウスの右側腹部に皮下移植する。これらのマウスを、PBSビヒクルまたは10mg/kgの抗PD-L1抗体で処置する。1日目、4日目、8日目、および11日目に、腹腔内注射によって、抗体を含むPBSまたはビヒクル約200μlをこれらの動物に投与する。各群は10匹の動物を含み、これらの群は、(i)ビヒクル群、(ii)対照マウスIgG、および(iii)抗PD-L1抗体からなる。マウスの腫瘍増殖を1週2回、約6週間モニターする。電気式カリパスを用いて、腫瘍の3寸法を測定し(高さ×幅×長さ)、腫瘍体積を算出する。腫瘍が腫瘍の終点(1500mm3)に到達したか、または15％を超える体重減少を示す場合、マウスを安楽死させる。
実施例13：腫瘍の確立および増殖に対する併用療法(抗CTLA-4抗体および抗PD-L1抗体)のインビボでの有効性
MC38結腸直腸癌細胞(Dr. N. Restifo、国立癌研究所(National Cancer Institute)、Bethesda、MD;またはJeffrey Schlom、国立衛生研究所(National Institutes of Health)、Bethesda、MDから入手可能)をC57BL/6マウスに移植し(2×106細胞/マウス)、かつ、腫瘍サイズが100mm3〜200mm3に達した際に治療用に選択した。0日目(すなわち、処置の最初の日)に、マウス各10匹の4群それぞれに、以下のうち1種を腹腔内(IP)注射した：(1)10mg/kgのマウスIgGおよび10mg/kgのラットIgG(対照)、(2)10mg/kgの抗CTLA-4モノクローナル抗体9D9(マウス抗マウスCTLA-4、J.Allison、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、New York、NYから入手)および10mg/kgのラットIgG、(3)抗PD-L1モノクローナル抗体MIH5(ラット抗マウスPD-L1、eBioscience)および10mg/kgのマウスIgG、または(4)10mg/kgの抗CTLA-4抗体9D9および10mg/kgの抗PD-L1抗体MIH5。次いで、3日目および6日目にもさらに、抗体注射を実施した。電気式カリパスを用いて、腫瘍の3寸法を測定し(高さ×幅×長さ)、腫瘍体積を算出した。腫瘍が指定の腫瘍の終点に達したら、マウスを安楽死させた。結果を図47に示す。
この研究により、MC38マウス腫瘍モデルにおいて、抗PD-L1抗体処置のみが腫瘍増殖に対して中程度の効果を有して、腫瘍増殖の遅延をもたらすの対し、抗CTLA-4はこのモデルにおいてほとんど効果が無いことが示される。しかしながら、CTLA-4抗体およびPD-L1抗体の併用治療は、腫瘍増殖に対して有意に大きな効果を有し、腫瘍の無いマウスをもたらす。
実施例14：抗PD-L1抗体を用いた免疫組織化学
HuMab抗PD-L1の組織結合プロファイルを評価するために、未改変の12A4、13G4、3G10、および12B7を、脾臓、扁桃腺、大脳、小脳、心臓、肝臓、肺、腎臓、膵臓、脳下垂体、皮膚、表皮、および小腸を含む正常な(非腫瘍性)ヒト組織、ならびに肺癌組織のパネル(1サンプル/各組織)において検査した。ES-2細胞を陽性対照として使用した。Hu-IgG1およびHu-IgG4をアイソタイプ対照抗体として使用した。
急速凍結され、かつOCT包埋された正常組織および腫瘍組織をCooperative Human Tissue Network(Philadelphia、PA)またはNational Disease Research Institute(Philadelphia、PA)から購入した。室温で10分間、5μmのクリオスタット切片をアセトンで固定し、使用するまで-80℃で保存した。Medarexによって開発された免疫組織化学プロトコールを、未改変HuMab抗PD-L1を用い、一次抗体(12A4、13G4、3G10、および12B7)および二次抗体(ヤギ抗Hu-IgGのFITC結合Fab断片、Jackson ImmunoResearch Laboratories.West Grove、PA)を予備複合体にした後で、切片に添加して、実施した。手短に言えば、1μg/mlまたは5μg/mlの未結合一次抗体をそれぞれ3倍過剰量の二次抗体と混合し、かつ室温で30分間インキュベートし、次いで過剰量のヒトγグロブリンをさらに30分添加して、未結合の二次抗体をブロッキングした。並行して、アイソタイプ対照抗体Hu-IgG1またはHu-IgG4を同様に予め複合体形成させた。スライドをPBS(Sigma、St.Louis、MO)で2回洗浄し、次いでDako EnVision+System(Dako.Carpinteria、CA)において供給されるペルオキシダーゼブロックと共に10分間インキュベートした。PBSで2回洗浄した後、スライドをDakoプロテインブロックと共にインキュベートして、非特異的な結合部位をブロッキングした。続いて、一次抗体またはアイソタイプ対照の予備複合体を切片に添加し、かつ1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、スライドをマウス抗FITC抗体(20μg/ml、Sigma)と共に30分間インキュベートした。PBSでさらに3回洗浄した後、Dako EnVision+Systemにおいて供給されるペルオキシダーゼ結合抗マウスIgGポリマーと共に、スライドを30分間インキュベートした。最後に、スライドを上記のように洗浄し、かつDako EnVision+Systemにおいて供給されるDAB基質-色素原溶液と6分間反応させた。次いで、スライドを、ルーチンな組織学的手順に従って、脱イオン水で洗浄し、マイヤーのヘマトキシリン(Dako)で対比染色し、脱水し、透徹し、かつPermount(Fischer Scientific、Fair Lawn、NJ)を用いてカバーガラスをかけた。
弱い染色〜中程度の染色が、ES-2細胞、ならびに肺癌組織の腫瘍細胞において観察された。扁桃腺切片では、リンパ球が大量に浸潤している陰窩上皮において強い染色が認められたが、粘膜重層扁平上皮細胞においては認められなかった。中程度の染色が、濾胞間領域の一部の細胞において認められ、極めて弱い染色が、胚中心に散在する大型細胞(樹枝状細網様細胞)において認められた。肺では、弱い染色が肺胞マクロファージにおいて見出された。扁桃腺組織および肺組織における染色パターンは、市販の抗PD-L1 mAb(eBiosciences. San Diego、CA)を用いた免疫組織化学切片において同様に認められた。特に胚中心の染色に関して、HuMabによる染色は、全体的に濃さが薄かった。脾臓では、赤色髄の広範囲の薄い免疫反応性は、バックグラウンドの染色わずかにを上回っていた。さらに、弱い染色〜中程度の染色が、肝臓中のクッパー様細胞およびパイエル板中の散在細胞において、ならびに小腸の外筋層の病巣領域に主に散在するマクロファージ様細胞および線維芽細胞において、示された。
小脳、大脳、心臓、腎臓、膵臓、脳下垂体、および皮膚の組織において、4種の抗PD-L1 HuMabすべてで染色した場合、有意な染色は観察されなかった。12B7および/または3G10が、肝臓細胞およびES-2細胞においてわずかに強い染色を示した以外は、これら4種の抗体のうちで、染色の明らかな差異は確認されなかった。
PD-L1抗体の要約
Figure 2020072712
Figure 2020072712
Figure 2020072712

Claims (67)

  1. ヒトPD-L1に特異的に結合し、かつ以下の特性のうち少なくとも1種を示す、単離されたヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する;
    (b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
    (c)MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;または
    (d)MLRアッセイ法においてインターロイキン-2(IL-2)分泌を増加させる。
  2. アイソタイプIgG1、IgG2、またはIgG4の完全長抗体である、請求項1記載の抗体。
  3. 抗体断片または単鎖抗体である、請求項1記載の抗体。
  4. 5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、請求項1記載の抗体。
  5. 2×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、請求項1記載の抗体。
  6. PD-L1への結合に関して、以下を含む参照抗体と交差競合する、単離されたヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、ならびに
    (b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域。
  7. ヒト重鎖可変領域が、SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含み、かつヒト軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗体。
  8. ヒト重鎖可変領域が、SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含み、かつヒト軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗体。
  9. ヒト重鎖可変領域が、SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含み、かつヒト軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗体。
  10. ヒトVH1-18遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-18遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  11. ヒトVH1-69遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-69遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  12. ヒトVH1-3遺伝子の産物であるか、またはヒトVH1-3遺伝子に由来する重鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  13. ヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL6遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  14. ヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはヒトVKL15遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
  15. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)ヒトVH1-18遺伝子の重鎖可変領域;および
    (b)ヒトVkL6遺伝子の軽鎖可変領域。
  16. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)ヒトVH1-69遺伝子の重鎖可変領域;および
    (b)ヒトVkL6遺伝子の軽鎖可変領域。
  17. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)ヒトVH1-3遺伝子の重鎖可変領域;および
    (b)ヒトVkL15遺伝子の軽鎖可変領域。
  18. CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80、ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;かつ、
    (c)抗体が、ヒトPD-L1に特異的に結合する、
    単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  19. 重鎖可変領域のCDR2配列が、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR2配列が、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項18記載の抗体。
  20. 重鎖可変領域のCDR1配列が、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域のCDR1配列が、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項19記載の抗体。
  21. 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域が、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域が、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含み;かつ、
    抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD-L1に結合する、
    単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
  22. 以下より選択される1種または複数種の特性をさらに含む、請求項21記載の抗体：
    (a)抗体が、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を増加させる;
    (b)抗体が、MLRアッセイ法においてインターフェロン-γ産生を増加させる;および
    (c)抗体が、MLRアッセイ法においてIL-2分泌を増加させる。
  23. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
    (a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
    (b)SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
    (c)SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
    (d)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
    (e)SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
    (f)SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
  24. 以下を含む、請求項23記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：21を含む重鎖可変領域CDR1;
    (b)SEQ ID NO：31を含む重鎖可変領域CDR2;
    (c)SEQ ID NO：41を含む重鎖可変領域CDR3;
    (d)SEQ ID NO：51を含む軽鎖可変領域CDR1;
    (e)SEQ ID NO：61を含む軽鎖可変領域CDR2;および
    (f)SEQ ID NO：71を含む軽鎖可変領域CDR3。
  25. 以下を含む、請求項23記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：22を含む重鎖可変領域CDR1;
    (b)SEQ ID NO：32を含む重鎖可変領域CDR2;
    (c)SEQ ID NO：42を含む重鎖可変領域CDR3;
    (d)SEQ ID NO：52を含む軽鎖可変領域CDR1;
    (e)SEQ ID NO：62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
    (f)SEQ ID NO：72を含む軽鎖可変領域CDR3。
  26. 以下を含む、請求項23記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：23を含む重鎖可変領域CDR1;
    (b)SEQ ID NO：33を含む重鎖可変領域CDR2;
    (c)SEQ ID NO：43を含む重鎖可変領域CDR3;
    (d)SEQ ID NO：53を含む軽鎖可変領域CDR1;
    (e)SEQ ID NO：63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
    (f)SEQ ID NO：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
  27. 以下を含む、PD-L1に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分
    (a)SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、およびSEQ ID NO：10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
    (b)SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、およびSEQ ID NO：20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  28. 以下を含む、請求項27記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
    (b)SEQ ID NO：11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  29. 以下を含む、請求項27記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
    (b)SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  30. 以下を含む、請求項27記載の抗体：
    (a)SEQ ID NO：3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
    (b)SEQ ID NO：13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
  31. 請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  32. 治療物質に連結された請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、免疫複合体。
  33. 請求項32記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  34. 治療物質がサイトトキシンである、請求項32記載の免疫複合体。
  35. 請求項34記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  36. 治療物質が放射性同位体である、請求項32記載の免疫複合体。
  37. 請求項34記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  38. 抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結された、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異性分子。
  39. 請求項38記載の二重特異性分子および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  40. 請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
  41. 請求項40の核酸分子を含む発現ベクター。
  42. 請求項41の発現ベクターを含む宿主細胞。
  43. 請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体を発現する、ヒト免疫グロブリンの重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むトランスジェニックマウス。
  44. 抗体を産生する、請求項43記載のマウスから調製されたハイブリドーマ。
  45. 対象における免疫応答を調整する方法であって、対象における免疫応答が調整されるように、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  46. 対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療的有効量の抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  47. 抗体がキメラ抗体である、請求項46記載の方法。
  48. 抗体がヒト化抗体である、請求項46記載の方法。
  49. 抗体が完全なヒト抗体である、請求項46記載の方法。
  50. 腫瘍細胞が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、および肺癌からなる群より選択される癌のものである、請求項46記載の方法。
  51. 腫瘍細胞が、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性の白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎う癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境的に誘発される癌、および前記癌の組合せからなるリストより選択される癌のものである、請求項46記載の方法。
  52. 対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量の、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  53. 対象において感染症を治療する方法であって、対象の感染症が治療されるように、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  54. 感染症が、以下からなるリストより選択される、請求項53記載の方法：HIV、インフルエンザ(Influenza)、ヘルペス(Herpes)、ジアルジア(Giardia)、マラリア(Malaria)、リーシュマニア(Leishmania);肝炎ウイルス(A、B、およびC)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、およびCMV、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症;クラミジア(chlamydia)、リケッチア細菌、ミコバクテリア(mycobacteria)、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、肺炎連鎖球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌(meningococci)およびコノコッカス(conococci)、クレブシエラ(klebsiella)、プロテウス(proteus)、セラチア(serratia)、シュードモナス(pseudomonas)、レジオネラ(legionella)、ジフテリア(diphtheria)、サルモネラ(salmonella)、桿菌(bacilli)、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ菌、およびライム病菌による病原性感染症;真菌のカンジダ属(Candida)(アルビカンス(albicans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(Aspergillus)属(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目(Mucorales)の属(ケカビ属(mucor)、アブシディア属(absidia)、クモノスカビ属(rhizophus))、スポロスリックス・シェンキー(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、ブラジル・パラコクシジオイデス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)による病原性感染症;ならびに、寄生虫の赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)種、ランブル鞭毛虫(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ネズミバベシア(Babesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondii)、ブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)による病原性感染症。
  55. 対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原、および(ii)請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  56. 抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原である、請求項55記載の方法。
  57. 対象において炎症性疾患を治療または予防する方法であって、対象の炎症性疾患が治療されるように、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。
  58. 炎症性疾患が扁平苔癬(LP)である、請求項57記載の方法。
  59. 以下の段階を含む、抗PD-L1抗体を調製するための方法：
    (a)(i)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、およびSEQ ID NO：40からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、およびSEQ ID NO：50からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、または(ii)SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、およびSEQ ID NO：60からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、およびSEQ ID NO：70からなる群より選択されるCDR2配列、ならびにSEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、およびSEQ ID NO：80からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
    (b)重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列より選択される少なくとも1つの可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
    (c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
  60. 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において使用するための、抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分。
  61. 腫瘍細胞の増殖を阻害するための医用薬剤を調製するための、抗PD-L1抗体またはその抗原結合部分の使用。
  62. 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
  63. 腫瘍細胞の増殖を阻害するための医用薬剤を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
  64. 感染症を治療する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
  65. 感染症を治療するための医用薬剤を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
  66. 炎症性疾患を治療する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
  67. 炎症性疾患を治療するための医用薬剤を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
JP2020000605A 2005-07-01 2020-01-07 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体 Pending JP2020072712A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021127464A JP2021182929A (ja) 2005-07-01 2021-08-03 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2023039472A JP2023072038A (ja) 2005-07-01 2023-03-14 プログラム死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69642605P 2005-07-01 2005-07-01
US60/696,426 2005-07-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017166294A Division JP6684253B2 (ja) 2005-07-01 2017-08-31 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021127464A Division JP2021182929A (ja) 2005-07-01 2021-08-03 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020072712A true JP2020072712A (ja) 2020-05-14

Family

ID=37496548

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008519704A Active JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2006-06-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2013023278A Active JP5848719B2 (ja) 2005-07-01 2013-02-08 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2015193989A Withdrawn JP2016006123A (ja) 2005-07-01 2015-09-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2017166294A Active JP6684253B2 (ja) 2005-07-01 2017-08-31 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2020000605A Pending JP2020072712A (ja) 2005-07-01 2020-01-07 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2021127464A Pending JP2021182929A (ja) 2005-07-01 2021-08-03 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2023039472A Pending JP2023072038A (ja) 2005-07-01 2023-03-14 プログラム死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008519704A Active JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2006-06-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2013023278A Active JP5848719B2 (ja) 2005-07-01 2013-02-08 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2015193989A Withdrawn JP2016006123A (ja) 2005-07-01 2015-09-30 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2017166294A Active JP6684253B2 (ja) 2005-07-01 2017-08-31 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021127464A Pending JP2021182929A (ja) 2005-07-01 2021-08-03 プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2023039472A Pending JP2023072038A (ja) 2005-07-01 2023-03-14 プログラム死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体

Country Status (27)

Country Link
US (9) US7943743B2 (ja)
EP (2) EP1907424B1 (ja)
JP (7) JP5252635B2 (ja)
KR (4) KR101607288B1 (ja)
CN (3) CN105330741B (ja)
AU (1) AU2006265108C1 (ja)
BR (1) BRPI0613361A2 (ja)
CA (3) CA3201163A1 (ja)
DK (1) DK1907424T3 (ja)
EA (1) EA019344B1 (ja)
ES (1) ES2546333T3 (ja)
HK (1) HK1117850A1 (ja)
HR (2) HRP20080053A2 (ja)
HU (1) HUE026039T2 (ja)
IL (2) IL188124A (ja)
ME (1) ME02260B (ja)
MX (1) MX2007015942A (ja)
NO (1) NO20080590L (ja)
NZ (1) NZ564592A (ja)
PL (1) PL1907424T3 (ja)
PT (1) PT1907424E (ja)
RS (1) RS54271B1 (ja)
SG (1) SG163554A1 (ja)
SI (1) SI1907424T1 (ja)
UA (1) UA99701C2 (ja)
WO (1) WO2007005874A2 (ja)
ZA (1) ZA200710919B (ja)

Families Citing this family (1607)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
KR101600225B1 (ko) 2005-06-08 2016-03-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 예정 세포사 1(ｐｄ-1) 경로를 억제함으로써 지속 감염 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
EP2061504A4 (en) * 2006-09-20 2010-01-27 Univ Johns Hopkins COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES
AU2007331672A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
MX338151B (es) * 2007-03-01 2016-04-05 Symphogen As Composiciones de anticuerpo recombinante anti-receptor de factor de crecimiento epidermico.
RS53072B (en) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. HUMAN RECEPTOR ANTIBODIES PROGRAMMED DEATH PD-1
US20110014117A1 (en) * 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
ME02345B (me) 2007-07-17 2016-08-31 Squibb & Sons Llc MONOKLONSKA ANTlTELA PROTIV GLIPIKANA-3
US8062852B2 (en) 2007-10-01 2011-11-22 The Children's Hospital And Regional Medical Center Detection and treatment of autoimmune disorders
EP2769993A1 (en) * 2007-12-14 2014-08-27 Novo Nordisk A/S Antibodies against human NKG2D and uses thereof
HUE032025T2 (en) 2008-01-31 2017-08-28 Inserm - Inst Nat De La Sante Et De La Rech Medicale Antibodies to human CD39 and their use to inhibit regulatory T cell activity
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US20090258013A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US20110129499A1 (en) 2008-05-19 2011-06-02 Paulo Maciag Dual delivery system for heterologous antigens
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010027423A2 (en) * 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
EP2328919A2 (en) * 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
AU2013204861B2 (en) * 2008-09-26 2016-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
PL2342226T3 (pl) 2008-09-26 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ludzkie przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 i PD-L2 oraz ich zastosowania
CA2744449C (en) 2008-11-28 2019-01-29 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
HUE034832T2 (hu) * 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
CA2764432C (en) 2009-04-27 2017-10-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Interleukin-3 receptor alpha chain-binding antibody to treat leukemia
CN102740887B (zh) 2009-09-30 2015-04-15 斯隆凯特林防癌纪念中心 用于治疗癌症的组合免疫疗法
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
ES2646863T3 (es) * 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
US20110280877A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
NZ789041A (en) 2010-06-03 2023-09-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US9783578B2 (en) 2010-06-25 2017-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US9226958B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Use of Listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
WO2012088446A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists and antagonists of interleukin-2
EP2683400A4 (en) 2011-03-11 2014-09-17 Advaxis ADJUVANZIA ON LISTERIA BASE
US8722044B2 (en) 2011-03-15 2014-05-13 Janssen Biotech, Inc. Human tissue factor antibody and uses thereof
MX338353B (es) 2011-04-20 2016-04-13 Medimmune Llc Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1.
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
BR112013029834A8 (pt) 2011-05-24 2022-10-18 Biontech Ag vacinas individualizadas para câncer
CN103732238A (zh) 2011-06-08 2014-04-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的治疗性化合物
WO2012178137A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Gillies Stephen D Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
CN103842030B (zh) * 2011-08-01 2018-07-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的方法
AU2012302051B2 (en) 2011-08-30 2017-04-27 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
JP6138813B2 (ja) * 2011-11-28 2017-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
AU2013211871B2 (en) * 2012-01-25 2017-12-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
SG11201405605VA (en) 2012-03-12 2014-10-30 Advaxis Inc SUPPRESSOR CELL FUNCTION INHIBITION FOLLOWING <i>LISTERIA</i> VACCINE TREATMENT
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
US9610250B2 (en) 2012-04-12 2017-04-04 Yale University Nanolipogel vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
EP2850102A1 (en) 2012-05-15 2015-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
RU2689760C2 (ru) 2012-05-31 2019-05-30 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов
KR20220084444A (ko) * 2012-05-31 2022-06-21 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질
CN107383009B (zh) 2012-06-13 2020-06-09 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2014018979A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2890715B1 (en) 2012-08-03 2020-12-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-pd-l1 and pd-l2 dual binding antibodies and methods of use
KR101594032B1 (ko) * 2012-08-23 2016-02-15 강원대학교산학협력단 염증 또는 피부노화의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 염증 또는 피부노화 개선용 화장료 조성물
EP3381942B1 (en) 2012-08-30 2021-04-14 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
ES2643887T3 (es) 2012-10-02 2017-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpos anti-KIR y anticuerpos anti-PD-1 para tratar el cáncer
CN107892719B (zh) 2012-10-04 2022-01-14 达纳－法伯癌症研究所公司 人单克隆抗-pd-l1抗体和使用方法
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US10155031B2 (en) 2012-11-28 2018-12-18 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Individualized vaccines for cancer
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014121085A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Pd-l1 and pd-l2-based fusion proteins and uses thereof
US20150377891A1 (en) 2013-02-07 2015-12-31 (Institute National De La Santé Et De La Rechere Médicale) Methods for Predicting the Survival Time of Patients Suffering from Diffuse Large B-Cell Lymphomas
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
TW201446794A (zh) 2013-02-20 2014-12-16 Novartis Ag 利用抗－ｃｄ１２３嵌合抗原受體工程化ｔ細胞之初級人類白血病有效靶向
EP3292873B1 (en) 2013-02-22 2019-05-01 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
US9974845B2 (en) 2013-02-22 2018-05-22 Curevac Ag Combination of vaccination and inhibition of the PD-1 pathway
PT2961388T (pt) 2013-03-01 2019-07-11 Astex Pharmaceuticals Inc Combinações de fármacos
KR101645112B1 (ko) 2013-03-06 2016-08-02 아스트라제네카 아베 표피 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이체 형태의 퀴나졸린 억제제
DK2970473T3 (da) 2013-03-14 2017-11-27 Bristol Myers Squibb Co Kombination af dr5-agonist og anti-pd-1-antagonist og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
MY176706A (en) * 2013-03-15 2020-08-19 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
JP6433085B2 (ja) 2013-04-09 2018-12-05 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんの処置に使用するための２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
MX2015014249A (es) 2013-04-09 2016-06-02 Lixte Biotechnology Inc Formulaciones de oxabicicloheptanos y oxabicicloheptenos.
CN105263931B (zh) 2013-04-19 2019-01-25 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
CA3175360C (en) * 2013-05-31 2024-05-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
KR20160013049A (ko) 2013-06-03 2016-02-03 노파르티스 아게 항-pd-l1 항체 및 mek 억제제 및/또는 braf 억제제의 조합물
RS60826B1 (sr) 2013-07-16 2020-10-30 Hoffmann La Roche Postupci lečenja kancera upotrebom antagonista vezivanja pd-1 ose i tigit inhibitora
EP3659622A1 (en) 2013-08-08 2020-06-03 Cytune Pharma Combined pharmaceutical composition
EP3030575B1 (en) 2013-08-08 2018-07-11 Cytune Pharma Il-15 and il-15r-alpha sushi domain based modulokines
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
AU2014309199B2 (en) 2013-08-20 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Llc Treating cancer with a combination of a PD-1 antagonist and dinaciclib
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
RS64268B1 (sr) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
EP3049445A4 (en) 2013-09-24 2017-10-25 Medicenna Therapeutics, Inc. Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
WO2015061752A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Pharmacyclics, Inc. Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
EP3060581A4 (en) * 2013-10-25 2017-06-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
WO2015066535A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Yale University Modular particles for immunotherapy
AU2014348657A1 (en) 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
WO2015088930A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
KR20160099092A (ko) 2013-12-17 2016-08-19 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
US9045545B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
CA2933881A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
DE202014010499U1 (de) 2013-12-17 2015-10-20 Kymab Limited Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
PE20210107A1 (es) * 2013-12-17 2021-01-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso
KR20240017102A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
US10640569B2 (en) 2013-12-19 2020-05-05 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
CN106456724A (zh) 2013-12-20 2017-02-22 博德研究所 使用新抗原疫苗的联合疗法
AU2014369982B2 (en) 2013-12-24 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2015103602A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
JP2017503803A (ja) 2014-01-10 2017-02-02 シャンハイ バーディー バイオテック インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発現腫瘍を処置するための化合物及び組成物
EP4079321A1 (en) 2014-01-15 2022-10-26 Kadmon Corporation, LLC Immunomodulatory agents
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI680138B (zh) * 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
IL287490B (en) 2014-01-27 2022-08-01 Molecular Templates Inc Shiga toxin nonvaccine effector subunit-containing polypeptides for mammalian applications
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
TR201901507T4 (tr) 2014-02-04 2019-02-21 Merck Sharp & Dohme Kanseri tedavi etmeye yönelik bir pd-1 antagonsitinin ve bir vegfr inhibitörünün kombinasyonu.
JP2017508785A (ja) 2014-02-04 2017-03-30 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 癌を治療するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびｉｄｏ１阻害剤の組み合わせ
ES2783026T3 (es) 2014-02-04 2020-09-16 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer
SG10202108879SA (en) 2014-02-10 2021-09-29 Merck Patent Gmbh TARGETED TGFβ INHIBITION
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
CN106255510A (zh) 2014-03-05 2016-12-21 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
US11142584B2 (en) 2014-03-11 2021-10-12 Molecular Templates, Inc. CD20-binding proteins comprising Shiga toxin A subunit effector regions for inducing cellular internalization and methods using same
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
KR20200029627A (ko) 2014-03-12 2020-03-18 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
ES2754239T3 (es) 2014-03-12 2020-04-16 Curevac Ag Combinación de vacunación y agonistas de OX40
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
PL3122745T3 (pl) 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
US11230719B2 (en) * 2014-03-26 2022-01-25 Denovo Biopharma Llc Retroviral vector having immune-stimulating activity
MX2016012779A (es) 2014-03-31 2017-04-27 Genentech Inc Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40.
PT3126394T (pt) 2014-03-31 2019-12-19 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
IL280215B (en) 2014-04-07 2022-07-01 Novartis Ag Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19
WO2015157636A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy
US10150802B2 (en) 2014-04-24 2018-12-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
CA2947471A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer
KR20170003692A (ko) 2014-05-15 2017-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료
AU2015264102C1 (en) 2014-05-23 2020-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2015181624A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
AU2015267008A1 (en) * 2014-05-28 2017-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Activating JAK kinase biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response
DK3151921T3 (da) 2014-06-06 2019-12-02 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
CA2947048C (en) 2014-06-11 2023-10-17 Molecular Templates, Inc. Protease-cleavage resistant, shiga toxin a subunit effector polypeptides and cell-targeted molecules comprising the same
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
TWI687438B (zh) * 2014-07-03 2020-03-11 英屬開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其作為治療及診斷之用途
ES2910446T3 (es) 2014-07-09 2022-05-12 Birdie Biopharmaceuticals Inc Combinaciones anti-PD-L1 para tratar tumores
SG11201700207WA (en) * 2014-07-11 2017-02-27 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
MX2017000546A (es) 2014-07-15 2017-03-08 Genentech Inc Composiciones para el tratamiento del cancer mediante el uso de antagonistas de union al eje de pd-1 e inhibidores de mek.
CA2955612C (en) 2014-07-18 2022-05-17 Advaxis, Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
JP6831777B2 (ja) 2014-07-21 2021-02-17 ノバルティス アーゲー Ｃｄ３３キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
RU2751660C2 (ru) 2014-07-21 2021-07-15 Новартис Аг Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
US10428146B2 (en) 2014-07-22 2019-10-01 Cb Therapeutics, Inc. Anti PD-1 antibodies
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
CN110964108B (zh) 2014-08-05 2023-07-07 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗pd-l1抗体
JP2017523213A (ja) 2014-08-06 2017-08-17 ノバルティス アーゲー 抗菌薬としてのキノロン誘導体
EP3177640B1 (en) * 2014-08-08 2020-05-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University High affinity pd-1 agents and methods of use
CN106794246B (zh) * 2014-08-08 2021-10-15 OncoQuest制药有限公司 肿瘤抗原特异性抗体和tlr3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能
CA3133162C (en) 2014-08-12 2024-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein
WO2016025645A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
CN107108744B (zh) 2014-08-19 2020-09-25 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
JP2017530950A (ja) 2014-08-25 2017-10-19 ファイザー・インコーポレイテッド 癌を処置するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の併用
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
TR201907471T4 (tr) 2014-08-28 2019-06-21 Halozyme Inc Bir hiyalüronan ayrıştırıcı enzim ve bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörüyle kombinasyon terapisi.
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
CN107001466B (zh) 2014-09-16 2021-10-26 依奈特制药公司 对淋巴细胞中抑制途径的中和
CA2961636A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Boris ENGELS Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA3069221C (en) 2014-09-23 2023-04-04 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
BR112017006203A2 (pt) * 2014-09-30 2018-05-02 Intervet International B.V. anticorpos isolado, caninizado e monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, peptídeo antigênico isolado, proteína de fusão, composição farmacêutica, e, método de aumento da atividade de uma célula imune.
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN106973568B (zh) 2014-10-08 2021-07-23 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EP4029508A1 (en) 2014-10-10 2022-07-20 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonists and checkpoint inhibitors
BR112017006464A2 (pt) 2014-10-10 2018-01-30 Innate Pharma bloqueio de cd73
UY36351A (es) * 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
KR102122463B1 (ko) 2014-10-14 2020-06-15 할로자임, 아이엔씨 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법
US20190194654A1 (en) 2014-10-24 2019-06-27 Astrazeneca Ab Combination
BR112017008914A2 (pt) 2014-10-29 2018-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. método para tratar câncer, composição e uso da composição
AU2015338974B2 (en) * 2014-10-31 2021-08-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
US20160160290A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
JP7305300B2 (ja) 2014-11-05 2023-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 併用免疫療法
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
JP6831783B2 (ja) 2014-11-14 2021-02-17 ノバルティス アーゲー 抗体薬物コンジュゲート
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
AU2015350242A1 (en) 2014-11-17 2017-06-29 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
ES2905615T3 (es) 2014-11-20 2022-04-11 Promega Corp Sistemas y métodos para evaluar moduladores de puntos de control inmunitario
CA2966566C (en) 2014-11-20 2024-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules cd3 and folate receptor 1 (folr1) and pd-1 axis binding antagonists
PT3221346T (pt) 2014-11-21 2020-10-23 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos compreendendo regiões constantes de cadeia pesada modificadas
MX2017006624A (es) 2014-11-21 2017-08-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra cd73 y sus usos.
CN107207379B (zh) 2014-11-25 2021-08-10 百时美施贵宝公司 用于生物制品的18f-放射性标记的方法和组合物
AU2015353573B2 (en) 2014-11-25 2020-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Novel PD-L1 binding polypeptides for imaging
JP6771464B2 (ja) 2014-11-27 2020-10-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
EP3227335A1 (en) 2014-12-04 2017-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-cs1 and anti-pd1 antibodies to treat cancer (myeloma)
WO2016089797A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10508108B2 (en) 2014-12-05 2019-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
CN113412818B (zh) * 2014-12-09 2022-11-04 瑞泽恩制药公司 具有人源化分化簇274基因的非人动物
MX2017007535A (es) 2014-12-09 2017-08-10 Merck Sharp & Dohme Sistema y metodos para derivar biomarcadores de firmas geneticas de la respuesta a antagonistas de muerte programada 1 (pd-1).
SG11201704053WA (en) 2014-12-16 2017-06-29 Novartis Ag Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors
BR112017013009A2 (pt) 2014-12-18 2018-06-26 Amgen Inc formulação de vírus herpes simplex congelada estável
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
MA40662B1 (fr) 2014-12-23 2020-12-31 Bristol Myers Squibb Co Anticorps contre tigit
NZ734144A (en) 2014-12-31 2023-06-30 Checkmate Pharmaceuticals Inc Combination tumor immunotherapy
GB201500319D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
CA2973355A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
EP3250681B1 (en) 2015-01-31 2023-05-03 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions and methods for t cell delivery of therapeutic molecules
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
MA41460A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Oncomed Pharm Inc Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
KR20170110601A (ko) 2015-02-05 2017-10-11 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 시가 독소 a 서브유닛 작동체 영역을 포함하는 다가 cd20 결합 분자 및 이들의 강화된 조성물
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
NZ733854A (en) * 2015-02-26 2022-07-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
RU2742312C1 (ru) * 2015-02-26 2021-02-04 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
TN2017000374A1 (en) 2015-03-02 2019-01-16 Bristol Myers Squibb Co TGF-β INHIBITORS
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6951248B2 (ja) 2015-03-04 2021-10-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びエリブリンの組合せ
JP6904570B2 (ja) 2015-03-06 2021-07-21 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳腫瘍の治療方法
CN107530341B (zh) 2015-03-06 2021-10-01 大连万春布林医药有限公司 治疗与ras突变相关的癌症的方法
US20180044429A1 (en) 2015-03-09 2018-02-15 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
PE20171448A1 (es) 2015-03-10 2017-10-02 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion dependiente del estimulador del gen de interferon
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
AU2016233495B2 (en) * 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
PE20171790A1 (es) 2015-03-23 2017-12-28 Bayer Pharma AG Anticuerpos anti-ceacam6 y sus usos
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN108136001B (zh) 2015-04-03 2022-07-29 佐马技术有限公司 使用TGF-β抑制剂和PD-1抑制剂治疗癌症
JP2018519245A (ja) 2015-04-03 2018-07-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
EP3280441B1 (en) 2015-04-07 2021-09-29 Alector LLC Anti-sortilin antibodies and methods of use thereof
WO2016164480A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
WO2016162505A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 F-Star Biotechnology Limited Her2 binding agent therapies
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
SG11201708223QA (en) 2015-04-17 2017-11-29 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
ES2948133T3 (es) 2015-04-17 2023-08-31 Novartis Ag Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico
US11326211B2 (en) 2015-04-17 2022-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to PD-1 antagonists
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
JP2018514550A (ja) 2015-04-28 2018-06-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体および抗ｃｔｌａ−４抗体を使用するｐｄ−ｌ１陰性黒色腫の処置
KR20170140316A (ko) 2015-04-28 2017-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용한 pd-l1-양성 흑색종의 치료
ES2815683T3 (es) 2015-05-11 2021-03-30 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
ES2770349T3 (es) 2015-05-12 2020-07-01 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos
IL255312B (en) 2015-05-12 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
EP3303361A1 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
CA2987410A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
EP3708681A1 (en) 2015-05-29 2020-09-16 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
EP3303394B1 (en) 2015-05-29 2020-04-08 Agenus Inc. Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
KR20180014009A (ko) 2015-05-29 2018-02-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 cpg-c 유형 올리고뉴클레오티드의 조합
CA2984638A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Pd-l1 promoter methylation in cancer
IL292708B1 (en) 2015-05-30 2024-04-01 Molecular Templates Inc Vaccine-free Shiga toxin A subunit scaffolds and cell-targeting molecules containing them
EP3302467A4 (en) 2015-05-31 2019-01-02 Curegenix Corporation Combination compositions for immunotherapy
TW201717935A (zh) 2015-06-03 2017-06-01 波士頓生醫公司 用於治療癌症的組成物和方法
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
EP3307777A4 (en) 2015-06-11 2019-02-13 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES
US20180179282A1 (en) 2015-06-12 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
TW201709929A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
WO2016205277A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
KR20180021833A (ko) 2015-06-29 2018-03-05 더 락커펠러 유니버시티 증진된 효능제 활성을 갖는 cd40에 대한 항체
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
BR112017028530A2 (pt) 2015-07-02 2018-08-28 Celgene Corp terapia combinada para tratamento de cânceres hematológicos e tumores sólidos
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
BR112018000229A2 (pt) 2015-07-13 2018-09-04 Beyondspring Pharmaceuticals Inc composições de plinabulina
RS61532B1 (sr) 2015-07-14 2021-04-29 Bristol Myers Squibb Co Postupak lečenja kancera primenom inhibitora imunološke kontrolne tačke; antitelo koje se vezuje za receptor programirane smrti-1 (pd-1) ili ligand programirane smrti-1 (pd-l1)
MX2018000619A (es) 2015-07-16 2019-03-06 Bioxcel Therapeutics Inc Nuevo enfoque para tratar el cancer mediante el uso de la inmunomodulacion.
CA2986705A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. A cxcr4 inhibitor and a pdi antagonist for use in treating cancer
JP7146632B2 (ja) 2015-07-21 2022-10-04 ノバルティス アーゲー 免疫細胞の有効性および増大を改善する方法
KR20180034548A (ko) 2015-07-28 2018-04-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP4378957A2 (en) 2015-07-29 2024-06-05 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
KR20180030911A (ko) 2015-07-29 2018-03-26 노파르티스 아게 Pd-1 길항제와 egfr 억제제의 조합물
DK3328419T3 (da) 2015-07-30 2021-10-11 Macrogenics Inc Pd-1-bindingsmolekyler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
WO2017020291A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
BR112018000366A2 (pt) 2015-08-07 2018-09-11 Pieris Pharmaceuticals Gmbh polipeptídeo de fusão, muteína de lipocalina, molécula de ácido nucleico, célula hospedeira, métodos de produção de um polipeptídeo de fusão, para inibir simultaneamente os pontos de controle imunes, para aumentar a atividade celular de linfócitos antitumorais e para interferir com a ligação do lag-3 humano e uso do polipeptídeo de fusão
JP6883579B2 (ja) 2015-08-11 2021-06-09 ウーシー バイオロジクス（ケイマン）インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１抗体
MA42608A (fr) 2015-08-13 2018-06-20 Merck Sharp & Dohme Composés de di-nucléotide cyclique en tant qu'agonistes sting (stimulateur de gène interféron)
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
CN108349976A (zh) 2015-08-25 2018-07-31 百时美施贵宝公司 TGFβ受体拮抗剂
EP3341732B1 (en) 2015-08-27 2023-07-12 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
HUE058293T2 (hu) 2015-09-03 2022-07-28 Ono Pharmaceutical Co Szer immunitás erõsítésére rák ellen Allergin-1 antagonista felhasználásával
CN116334205A (zh) 2015-09-03 2023-06-27 诺华股份有限公司 预测细胞因子释放综合征的生物标志物
EP3344275B8 (en) 2015-09-03 2023-04-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
ES2839212T3 (es) 2015-09-29 2021-07-05 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para determinar el estado metabólico de linfomas B
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
JP2018529719A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
US20190054090A1 (en) 2015-10-01 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
PE20181092A1 (es) 2015-10-02 2018-07-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-pd1 y metodos de uso
SI3356411T1 (sl) 2015-10-02 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecifična protitelesa, specifična za PD1 in TIM3
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
JP7320944B2 (ja) 2015-10-08 2023-08-04 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｂ７‐ｈ３に特異的に結合する分子及びｐｄ‐１に特異的に結合する分子
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
WO2017064043A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Innate Pharma Cd73 blocking agents
WO2017070110A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
PL3370768T3 (pl) 2015-11-03 2022-06-13 Janssen Biotech, Inc. Przeciwciała specyficznie wiążące pd-1 i ich zastosowania
WO2017077382A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Orionis Biosciences Nv Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
KR20180071376A (ko) * 2015-11-17 2018-06-27 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약제학적 용도
EP3377531A2 (en) 2015-11-18 2018-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pd1 and/or lag3 binders
TW202408573A (zh) 2015-11-18 2024-03-01 美商必治妥施貴寶公司 使用抗ｐｄ－１抗體與抗ｃｔｌａ－４抗體之組合以治療肺癌
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
CN108136022A (zh) 2015-11-19 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 使用b-raf抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗癌症的方法
CA3006934A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination of antibodies targeting bcma, pd-1 and ox40 in cancer treatments and uses therof
NZ738202A (en) 2015-12-03 2019-07-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
CN115920030A (zh) 2015-12-09 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
MY196756A (en) 2015-12-14 2023-05-03 Macrogenics Inc Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
CN108430499B (zh) 2015-12-15 2022-07-19 肿瘤免疫股份有限公司 嵌合和人源化抗人类ctla4单克隆抗体和其用途
EP3389783A4 (en) 2015-12-15 2019-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL COMPOUNDS THAN INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
CN108602829A (zh) 2015-12-15 2018-09-28 百时美施贵宝公司 Cxcr4受体拮抗剂
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US20170198040A1 (en) 2015-12-18 2017-07-13 Novartis Ag ANTIBODIES TARGETING CD32b AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
EP3394096A1 (en) 2015-12-21 2018-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
MA44140A (fr) 2015-12-22 2021-05-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Récepteur d'antigène chimérique (car) contre la mésothéline et anticorps contre l'inhibiteur de pd-l1 pour une utilisation combinée dans une thérapie anticancéreuse
UA126113C2 (uk) 2015-12-22 2022-08-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
ES2919552T3 (es) 2015-12-23 2022-07-27 Modernatx Inc Procedimientos de utilización de polinucleotidos codificadores de ligando ox40
CN105461808B (zh) * 2015-12-24 2019-03-19 长春金赛药业股份有限公司 单克隆抗体及其应用
ES2837155T3 (es) 2016-01-04 2021-06-29 Inst Nat Sante Rech Med Uso de PD-1 y Tim-3 como medida de células CD8+ para predecir y tratar el carcinoma de células renales
CN106939047B (zh) * 2016-01-04 2021-08-31 江苏怀瑜药业有限公司 一种pd-l1抗体及其制备方法
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
US9938254B2 (en) 2016-01-08 2018-04-10 Celgene Corporation Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
BR112018013884A2 (pt) 2016-01-08 2018-12-18 Celgene Corp formulações de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
CN108368179B (zh) 2016-01-08 2022-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗cea/抗cd3双特异性抗体治疗cea阳性癌症的方法
ES2959267T3 (es) 2016-01-08 2024-02-22 Celgene Corp Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos
ES2839408T3 (es) 2016-01-13 2021-07-05 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un antifolato y un inhibidor de BTK
SG11201805831RA (en) 2016-01-21 2018-08-30 Innate Pharma Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
AU2017209083A1 (en) 2016-01-22 2018-07-12 Adimab, Llc Anti-coagulation factor XI antibodies
EP3964529A1 (en) * 2016-01-22 2022-03-09 Mabquest SA Non-blocking pd1 specific antibodies
JP6902040B2 (ja) 2016-01-28 2021-07-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法
US10918737B2 (en) 2016-01-28 2021-02-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
EP3411397A1 (en) 2016-02-05 2018-12-12 Orionis Biosciences NV Cd8 binding agents
MX2018009581A (es) 2016-02-06 2019-05-06 Epimab Biotherapeutics Inc Inmunoglobulina con fabs en tandem y sus usos.
SG11201806583XA (en) 2016-02-08 2018-09-27 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Compositions containing tucaresol or its analogs
CN109071447B (zh) 2016-02-19 2022-04-22 诺华股份有限公司 四环吡啶酮化合物作为抗病毒剂
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2017151517A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cancer
SG11201807489PA (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN109476740A (zh) 2016-03-04 2019-03-15 百时美施贵宝公司 利用抗cd73抗体的联合治疗
KR102068600B1 (ko) 2016-03-04 2020-01-21 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 Pdl-1 항체, 그 약학적 조성물 및 그 용도
US20170252417A1 (en) 2016-03-07 2017-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
WO2017153433A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
EP3426271A4 (en) 2016-03-10 2019-10-16 Cold Genesys, Inc. METHODS OF TREATING SOLID OR LYMPHATIC TUMORS BY POLYTHERAPY
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
TWI759287B (zh) 2016-03-15 2022-04-01 日商中外製藥股份有限公司 使用ｐｄ－１軸結合拮抗劑和抗ｇｐｃ３抗體治療癌症的方法
CN109310885B (zh) 2016-03-15 2022-05-31 梅尔莎纳医疗公司 NaPi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
EP3433277A4 (en) * 2016-03-23 2020-06-17 Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd NEW ANTIBODIES AGAINST PD-L1
EP3432924A1 (en) 2016-03-23 2019-01-30 Novartis AG Cell secreted minibodies and uses thereof
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
EP3433257B1 (en) 2016-03-24 2023-10-11 Novartis AG Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
MA44483A (fr) 2016-03-24 2019-01-30 Millennium Pharm Inc Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires
US11542332B2 (en) 2016-03-26 2023-01-03 Bioatla, Inc. Anti-CTLA4 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
KR20230148844A (ko) 2016-03-29 2023-10-25 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 암을 표적하는 키메라 항원 수용체
US20200232974A1 (en) 2016-03-30 2020-07-23 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
EP3436066A1 (en) 2016-04-01 2019-02-06 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
US11209441B2 (en) 2016-04-05 2021-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
SG11201808708RA (en) 2016-04-07 2018-11-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
JP6746712B2 (ja) 2016-04-07 2020-08-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
EP3440113A1 (en) 2016-04-08 2019-02-13 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
CN109310684B (zh) 2016-04-12 2021-11-19 伊莱利利公司 用于治疗癌症的notch和cdk4/6抑制剂的组合疗法
AU2017249988C1 (en) 2016-04-12 2023-02-16 Eli Lilly And Company Combination therapy with notch and PI3K/mTOR inhibitors for use in treating cancer
CA3020830A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Vivia Biotech, S.L Ex vivo bite.rtm. activated t cells
KR102355240B1 (ko) 2016-04-14 2022-01-25 오제 이뮈노테라프틱스 신규한 항-SIRPa 항체 및 이들의 치료학적 적용 방법
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
JP7038064B2 (ja) 2016-04-18 2022-03-17 セルデックス セラピューティクス インコーポレイテッド ヒトｃｄ４０に結合するアゴニスト抗体およびその使用
WO2017192813A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20190003685A (ko) 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
JP2019516681A (ja) 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
EP3452029A4 (en) 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
KR20190003687A (ko) 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
CR20180521A (es) 2016-05-05 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
KR20190005924A (ko) 2016-05-10 2019-01-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 향상된 안정성을 갖는 튜부리신 유사체의 항체-약물 접합체
CA3023883A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
TW202408578A (zh) 2016-05-13 2024-03-01 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
US11753463B2 (en) 2016-05-13 2023-09-12 Orionis Biosciences BV Therapeutic targeting of non-cellular structures
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
EP3458481A4 (en) 2016-05-18 2020-07-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research TARGETING PD-L1 ON TUMOR CELLS
RS63912B1 (sr) 2016-05-18 2023-02-28 Modernatx Inc Polinukleotidi koji kodiraju interleukin-12 (il12) i njihove upotrebe
CA3024917A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
IL263110B (en) 2016-05-20 2022-07-01 Lilly Co Eli Combined treatment of notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors
CN105968200B (zh) * 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
RS62935B1 (sr) 2016-05-20 2022-03-31 Biohaven Therapeutics Ltd Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2017205538A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
EP3463452A1 (en) 2016-05-24 2019-04-10 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
JP2019516754A (ja) 2016-05-25 2019-06-20 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 癌を処置するための方法及び組成物
SG11201810023QA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Agenus Inc Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
CN109562195A (zh) 2016-06-01 2019-04-02 百时美施贵宝公司 用pd-l1结合多肽进行pet成像
FI3463436T3 (fi) 2016-06-02 2023-12-04 Ultimovacs Asa Rokote yhdistelmänä immuunivasteen tarkastuspisteen estäjän kanssa käytettäväksi hoidettaessa syöpää
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
US11083790B2 (en) 2016-06-02 2021-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of Hodgkin lymphoma using an anti-PD-1 antibody
EP4248989A3 (en) 2016-06-02 2023-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
JP2019517512A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗ｐｄ−１抗体の使用
CN109476753A (zh) 2016-06-03 2019-03-15 百时美施贵宝公司 用于治疗肿瘤的方法的抗-pd-1抗体
KR20190015407A (ko) 2016-06-03 2019-02-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
AU2017278245B2 (en) 2016-06-06 2022-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing neutropenia
WO2017212425A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
RU2018146946A (ru) 2016-06-08 2020-07-10 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Химические соединения
CN107488229B (zh) * 2016-06-13 2020-11-17 天境生物科技(上海)有限公司 Pd-l1抗体及其用途
CN109715196A (zh) 2016-06-13 2019-05-03 转矩医疗股份有限公司 用于促进免疫细胞功能的组合物和方法
PE20190510A1 (es) * 2016-06-13 2019-04-10 I Mab Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos
PL3468957T3 (pl) 2016-06-14 2021-01-25 Novartis Ag Krystaliczna postać (r)-4-(5-(cyklopropyloetynylo)izoksa-zol-3- ilo)- n-hydroksy-2-metylo-2-(metylosulfonylo)butano-amidu jako środek przeciwbakteryjny
GEP20227382B (en) 2016-06-14 2022-05-25 Merck Sharp & Dohme Anti-coagulation factor xi antibodies
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017222976A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7261379B2 (ja) 2016-06-20 2023-04-20 カイマブ・リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
AU2017281157A1 (en) 2016-06-20 2019-01-31 F-Star Therapeutics Limited LAG -3 binding members
CN109563171B (zh) * 2016-06-20 2023-09-19 F-星治疗有限公司 结合pd-l1和lag-3的结合分子
EP3472180A1 (en) 2016-06-21 2019-04-24 IO Biotech APS Pdl1 peptides for use in cancer vaccines
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
RU2749109C2 (ru) 2016-06-29 2021-06-04 Чекпойнт Терапьютикс, Инк. Специфические антитела к pd-l1 и способы их применения
BR112019000015A2 (pt) 2016-06-30 2019-04-24 Oncorus, Inc. distribuição por vírus oncolítico pseudotipado de polipeptídeos terapêuticos
EP3481393B1 (en) 2016-07-05 2021-04-14 Beigene, Ltd. Combination of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
KR102602137B1 (ko) * 2016-07-06 2023-11-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim-4 길항제 및 pd-1 길항제의 조합물 및 사용 방법
JP7093771B2 (ja) 2016-07-07 2022-06-30 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド プログラム死１リガンド１（ｐｄ－ｌ１）結合タンパク質及びその使用方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
CN117683135A (zh) 2016-07-14 2024-03-12 百时美施贵宝公司 针对tim3的抗体及其用途
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
WO2018015879A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
WO2018017633A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2019525934A (ja) 2016-07-29 2019-09-12 イーライ リリー アンド カンパニー 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗ｐｄ−ｌ１または抗ｐｄ−１阻害剤を用いた組み合わせ治療
JP2019527236A (ja) 2016-08-01 2019-09-26 モレキュラー テンプレーツ，インコーポレイティド 癌を治療するための免疫調節剤と組み合わせた低酸素活性化型プロドラッグの投与
RU2757394C2 (ru) 2016-08-03 2021-10-14 Нексткьюр, Инк. Композиции и способы для модуляции передачи сигнала lair
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
US10919966B2 (en) 2016-08-05 2021-02-16 Y-Biologics Inc. Antibody to programmed death-ligand 1 (PD-L1) and use thereof
WO2018026249A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
CN116640214A (zh) 2016-08-09 2023-08-25 科马布有限公司 分离抗体及其应用
CA3033475A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Heterodimeric fc-fused cytokine and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018031865A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
IL264730B1 (en) 2016-08-12 2024-05-01 Merck Patent Gmbh A pharmaceutical preparation containing TGFbetaRII and another anti-cancer preparation
RU2744862C2 (ru) * 2016-08-15 2021-03-16 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Хоккайдо Юниверсити Антитело против pd-l1
EP3500574B1 (en) 2016-08-19 2021-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Seco-cyclopropapyrroloindole compounds, antibody-drug conjugates thereof, and methods of making and use
TWI739887B (zh) 2016-08-19 2021-09-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 使用包含btk抑制劑的組合產品治療癌症
KR20190040990A (ko) 2016-08-26 2019-04-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
WO2018045177A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Chimera Bioengineering, Inc. Gold optimized car t-cells
CN106248955A (zh) * 2016-09-03 2016-12-21 长春工业大学 一种检测人源化pd‑l1抗体的试剂盒
AU2017322501A1 (en) 2016-09-09 2019-03-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Combination of an anti-CD20 antibody, PI3 kinase-delta inhibitor, and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody for treating hematological cancers
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
WO2018047109A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Polycyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018053434A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The Johns Hopkins University Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery
WO2018052818A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Henlix, Inc. Anti-pd-1 antibodies
CA3037230A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Merck Patent Gmbh Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof
AU2017332161A1 (en) 2016-09-21 2019-04-04 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Chimeric antigen receptor (car) that targets chemokine receptor CCR4 and its use
EP4360714A2 (en) 2016-09-21 2024-05-01 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
DK3515478T3 (da) 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
CN118005799A (zh) 2016-09-23 2024-05-10 马伦戈治疗公司 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子
WO2018055145A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to pd-1 axis inhibitors
CN109863402A (zh) 2016-09-27 2019-06-07 鼎航医药股份有限公司 基于β2-糖蛋白1水平的用巴维昔单抗治疗癌症的方法和其测定
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
WO2018064299A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a taxane
UA125223C2 (uk) 2016-10-04 2022-02-02 Мерк Шарп І Доум Корп. СПОЛУКИ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ ЯК АГОНІСТИ STING
CN109843324A (zh) 2016-10-06 2019-06-04 辉瑞公司 用于治疗癌症的avelumab用药方案
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
KR20230133934A (ko) 2016-10-11 2023-09-19 아게누스 인코포레이티드 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법
WO2018071307A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Eli Lilly And Company Targeted treatment of mature t-cell lymphoma
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
CN110072552A (zh) 2016-10-14 2019-07-30 默沙东公司 用于治疗尿路上皮癌的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合
TW201819380A (zh) 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
US10398783B2 (en) 2016-10-20 2019-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Antiproliferative compounds and conjugates made therefrom
JP7204643B2 (ja) 2016-10-24 2023-01-16 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的変異インターフェロン－ガンマおよびその使用
EP4180520A1 (en) 2016-10-26 2023-05-17 Iovance Biotherapeutics, Inc. Restimulation of cryopreserved tumor infiltrating lymphocytes
CN106478819B (zh) * 2016-10-27 2018-12-07 常州费洛斯药业科技有限公司 一种针对pd-l1的单克隆抗体或抗体片段
CN107987153A (zh) * 2016-10-27 2018-05-04 广东香雪精准医疗技术有限公司 高亲和力的可溶性pd-1分子
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
EP3532504A1 (en) 2016-10-28 2019-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
AU2017348475B2 (en) * 2016-10-30 2024-02-08 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and variants
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
JP7267914B2 (ja) 2016-11-02 2023-05-02 エンクマフ エスアーエールエル Ｂｃｍａ及びｃｄ３に対する二重特異性抗体、及び多発性骨髄腫を治療するために併用して使用される免疫療法薬
MX2019004775A (es) 2016-11-03 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos.
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
KR102526034B1 (ko) 2016-11-07 2023-04-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
EP3541843A1 (en) 2016-11-15 2019-09-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP7125392B2 (ja) 2016-11-17 2022-08-24 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド レムナント腫瘍浸潤リンパ球並びにそれを調製及び使用する方法
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN106496327B (zh) * 2016-11-18 2019-01-15 昆山百尔泰生物科技有限公司 针对pd-l1胞外段的人源抗体或抗体片段和用途、核苷酸序列和载体
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US20190365788A1 (en) 2016-11-21 2019-12-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018102427A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
RU2765410C2 (ru) 2016-11-30 2022-01-28 Онкомед Фармасьютикалс, Инк. Способы лечения рака, включающие связывающие tigit агенты
CA3045466A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging
CA3045243A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
EP3548069A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
BR112019011025A2 (pt) 2016-12-03 2019-10-08 Juno Therapeutics Inc métodos para modulação de células t car
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
AU2017373944B2 (en) 2016-12-07 2022-02-03 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
AU2017373962B2 (en) 2016-12-07 2022-03-31 Molecular Templates, Inc. Shiga toxin a subunit effector polypeptides, shiga toxin effector scaffolds, and cell-targeting molecules for site-specific conjugation
CN110300599A (zh) 2016-12-07 2019-10-01 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
WO2018111890A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens
CN110225770B (zh) 2016-12-14 2022-04-26 杨森生物科技公司 结合cd8a的纤连蛋白iii型结构域
WO2018111978A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
US10597438B2 (en) 2016-12-14 2020-03-24 Janssen Biotech, Inc. PD-L1 binding fibronectin type III domains
US20200095301A1 (en) 2016-12-14 2020-03-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
CN108218987B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 南京金斯瑞生物科技有限公司 高亲和力、高特异性、多抗原识别表位的具有更高功能性的抗人ctla4抗体
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
JP2020501589A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 ウイルツ・バイオロジクス・リミテッド がんの治療
RU2766582C2 (ru) * 2016-12-23 2022-03-15 Ремд Биотерапьютикс, Инк. Иммунотерапия с применением антител, связывающих лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1)
US20190322767A1 (en) 2016-12-23 2019-10-24 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
US20190315852A1 (en) 2017-01-05 2019-10-17 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
JP2020503351A (ja) 2017-01-06 2020-01-30 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド カリウムチャネルアゴニストによる腫瘍浸潤リンパ球の増殖及びその治療的使用
WO2018129497A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Bioxcel Therapeutics, Inc. Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3049435A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Scott Grindrod Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP2020503883A (ja) 2017-01-13 2020-02-06 アジェナス インコーポレイテッド Ｎｙ−ｅｓｏ−１に結合するｔ細胞受容体およびその使用方法
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
CN116768859A (zh) 2017-01-20 2023-09-19 艾库斯生物科学有限公司 用于治疗癌症相关疾病的唑嘧啶
US20200024312A1 (en) 2017-01-25 2020-01-23 Molecular Templates, Inc. Cell-targeting molecules comprising de-immunized, shiga toxin a subunit effectors and cd8+ t-cell epitopes
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
JP7213188B2 (ja) 2017-01-27 2023-01-26 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
WO2018138685A2 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
JP7062010B2 (ja) 2017-01-27 2022-05-02 セルジーン コーポレイション ３－（１－オキソ－４－（（４－（（３－オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及びそのアイソトポログ
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3577138A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
WO2018144999A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
CN110546160A (zh) 2017-02-06 2019-12-06 奥里尼斯生物科学公司 靶向嵌合蛋白及其用途
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
CA3052911A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Novartis Ag Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof
HUE057337T2 (hu) 2017-02-10 2022-05-28 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bróm-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-ol és alkalmazása rák kezelésében
WO2018151820A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
US11325976B2 (en) 2017-02-16 2022-05-10 Ying Zhang Anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibodies and therapeutic uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
EP3582782B1 (en) 2017-02-17 2023-06-07 Fred Hutchinson Cancer Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders
KR20240011262A (ko) 2017-02-21 2024-01-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
CN108456251A (zh) * 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
US11459394B2 (en) 2017-02-24 2022-10-04 Macrogenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof
MX2019010086A (es) 2017-02-27 2020-02-12 Novartis Ag Esquema de dosificacion para una combinacion de ceritinib y una molecula de anticuerpo anti-pd-1.
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
EP3372615A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-12 Merck Patent GmbH Composition comprising avelumab
WO2018162749A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Genmab A/S Antibodies against pd-l1
MA51630A (fr) 2017-03-15 2020-01-22 Amgen Inc Utilisation de virus oncolytiques, seuls ou en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, pour le traitement du cancer
CN110402248B (zh) 2017-03-15 2023-01-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为hpk1抑制剂的氮杂吲哚类
WO2018170179A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CA3051640A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
KR20190129094A (ko) * 2017-03-17 2019-11-19 난토믹스, 엘엘씨 cfRNA에 대한 액체 생검(LIQUID BIOPSY FOR cfRNA)
WO2018172508A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
WO2018183956A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Naphthyridines as inhibitors of hpk1
US20200048352A1 (en) 2017-03-30 2020-02-13 Merck Patent Gmbh Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer
MA48994A (fr) 2017-03-30 2020-02-05 Hoffmann La Roche Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1
SG11201908396PA (en) 2017-03-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating tumor
US11571459B2 (en) 2017-04-03 2023-02-07 Oncxerna Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents
AU2018247765B2 (en) 2017-04-03 2023-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15
IL268527B2 (en) 2017-04-05 2024-03-01 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies bind to PD1 and LAG3 specifically
AU2018248672B2 (en) 2017-04-05 2021-09-30 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology NK cell-activating fusion protein, NK cell, and pharmaceutical composition including same
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019021411A2 (pt) 2017-04-13 2020-05-05 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou retardar a progressão do câncer e para melhorar a função, usos de um imunoconjugado, de um agonista, de um antagonista, composições, kit e invenção
MX2019012223A (es) 2017-04-13 2019-12-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos.
EP3610042A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
RU2665790C1 (ru) 2017-04-17 2018-09-04 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело к pd-l1
KR102588955B1 (ko) 2017-04-18 2023-10-13 템페스트 테라퓨틱스, 인크. 이환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
WO2018195283A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CA3057748A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
CN110582303A (zh) 2017-04-20 2019-12-17 Adc治疗有限公司 使用抗cd25抗体-药物缀合物的组合疗法
EP3612030A4 (en) 2017-04-21 2021-04-28 Ikena Oncology, Inc. AHR INDOLE INHIBITORS AND THEIR USES
WO2018200430A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CA3059769A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3618863B1 (en) 2017-05-01 2023-07-26 Agenus Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use thereof
UY37718A (es) 2017-05-05 2018-11-30 Novartis Ag 2-quinolinonas triciclicas como agentes antibacteriales
AU2018264321A1 (en) 2017-05-08 2019-12-12 Shanghai Jmt-Bio Technology Co., Ltd. Bispecific recombinant protein and use thereof
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2018209049A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
JP7274426B2 (ja) 2017-05-16 2023-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置
EP3625258A1 (en) * 2017-05-16 2020-03-25 Alector LLC Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof
MY195465A (en) 2017-05-16 2023-01-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co PD-L1 Antibody Pharmaceutical Composition and use Thereof
US11220492B2 (en) 2017-05-17 2022-01-11 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
EP3625246A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
MX2019014023A (es) 2017-05-24 2020-02-17 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer.
KR20220167342A (ko) 2017-05-25 2022-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2019012076A (es) 2017-05-30 2019-12-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1).
CA3060989A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
EP4306542A3 (en) 2017-05-30 2024-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lag-3 positive tumors
KR20200024158A (ko) 2017-05-31 2020-03-06 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
US20210246227A1 (en) 2017-05-31 2021-08-12 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
US11168144B2 (en) 2017-06-01 2021-11-09 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
KR20200014363A (ko) 2017-06-01 2020-02-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법
WO2018223002A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd 123 cd3
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
AU2018275894A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3630829A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
US11819517B2 (en) 2017-06-05 2023-11-21 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of using tumor infiltrating lymphocytes in double-refractory melanoma
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2018226336A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Providence Health & Services - Oregon Utilization of cd39 and cd103 for identification of human tumor reactive cells for treatment of cancer
BR112019025325A2 (pt) 2017-06-09 2020-06-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Métodos para tratar câncer, para fabricar um anticorpo anti-icos ou porção de ligação a antígeno do mesmo, para fabricar um anticorpo anti-pd1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, para fabricar um anticorpo anti-pdl1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, anticorpo anti-icos ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd1 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, anticorpo anti-icos ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, uso de um anticorpo anti-icos ou porção de ligação a antígeno do mesmo e um anticorpo anti-pd1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo, polinucleotídeo, vetor, e, célula hospedeira
WO2018229222A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
CA3067909A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Medicenna Therapeutics Inc. Uses and methods for il-2 superagonists, agonists, and fusions thereof
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
JP2020524157A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 アンスティテュート キュリー がん併用療法における使用のためのｓｕｖ３９ｈ１ヒストンメチルトランスフェラーゼの阻害剤
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US20190048072A1 (en) 2017-06-22 2019-02-14 Novartis Ag USE OF IL-1beta BINDING ANTIBODIES
CN110996955A (zh) 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
WO2018237157A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
WO2018237153A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Bristol-Myers Squibb Company IMMUNOMODULATORS ACTING AS PD-1 ANTAGONISTS
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CN110799543A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
AU2018291081A1 (en) 2017-06-27 2020-01-16 Neuracle Science Co., Ltd. Use of anti-FAM19A5 antibodies for treating cancers
CN111050791A (zh) 2017-06-27 2020-04-21 诺华股份有限公司 用于抗tim-3抗体的给药方案及其用途
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
CN111093651B (zh) 2017-06-30 2023-06-06 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂的无定形和结晶形式
EP3644999B1 (en) 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
CN110896634A (zh) 2017-07-03 2020-03-20 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的2-(4-氯苯氧基)-n-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙炔氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺衍生物和相关化合物
CN111263769B (zh) 2017-07-10 2024-01-02 先天制药公司 Siglec-9中和性抗体
AU2018301335B2 (en) 2017-07-10 2022-09-15 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
CN107266572A (zh) * 2017-07-13 2017-10-20 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途
CA3069524A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
US11293066B2 (en) 2017-07-18 2022-04-05 Institut Gustave Roussy Method for assessing the response to PD-1/PDL-1 targeting drugs
US20200172617A1 (en) 2017-07-20 2020-06-04 Novartis Ag Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS
JP2020529409A (ja) 2017-08-03 2020-10-08 大塚製薬株式会社 薬物化合物およびその精製方法
AU2018309339A1 (en) 2017-08-04 2020-02-20 BioNTech SE Binding agents binding to PD-L1 and CD137 and use thereof
RU2020109328A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака
AU2018311966A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
TW201912173A (zh) 2017-08-07 2019-04-01 美商安進公司 三陰性乳癌或結腸直腸癌伴隨肝轉移之治療
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
MX2020001793A (es) 2017-08-17 2020-07-22 Ikena Oncology Inc Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos.
BR112020003533A2 (pt) 2017-08-25 2020-11-17 Five Prime Therapeutics, Inc. anticorpos b7-h4 e métodos de uso dos mesmos
WO2019046321A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company TIM-3 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCERS
CA3073055A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
AU2018330180A1 (en) 2017-09-07 2020-03-19 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
US20210060158A1 (en) 2017-09-19 2021-03-04 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
EA039662B1 (ru) 2017-10-03 2022-02-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
CN111417630B (zh) 2017-10-05 2023-06-06 葛兰素史克知识产权开发有限公司 干扰素基因刺激因子(sting)的调节剂
CA3074588A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
SG11202002982YA (en) 2017-10-10 2020-04-29 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
AU2018348431A1 (en) 2017-10-10 2020-03-12 Numab Therapeutics AG Antibodies targeting CD137 and methods of use thereof
EP3470426A1 (en) 2017-10-10 2019-04-17 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
EP3694545A4 (en) 2017-10-11 2021-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System HUMAN PD-L1 ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEM
JP7395471B2 (ja) 2017-10-13 2023-12-11 オーセ イミュノセラピューティクス 改変抗ＳＩＲＰａ抗体及びその使用
SG11202003341UA (en) 2017-10-13 2020-05-28 Harpoon Therapeutics Inc B cell maturation antigen binding proteins
EP3694884A1 (en) 2017-10-15 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
AU2018351000B2 (en) 2017-10-18 2023-11-30 Alpine Immune Sciences, Inc. Variant ICOS Ligand immunomodulatory proteins and related compositions and methods
WO2019077062A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Vivia Biotech, S.L. C-CELLS ACTIVATED BY BIT
SG11202003486UA (en) 2017-10-19 2020-05-28 Debiopharm Int Sa Combination product for the treatment of cancer
US20210040205A1 (en) 2017-10-25 2021-02-11 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
US11066475B2 (en) 2017-11-01 2021-07-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen and encoding polynucleotides
EP3703692A4 (en) 2017-11-01 2021-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW SUBSTITUTED TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUNDS USED AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) INHIBITORS
WO2019089921A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
MX2020004243A (es) 2017-11-01 2020-09-25 Juno Therapeutics Inc Receptores de anticuerpos y de antigenos quimericos especificos para el antigeno de maduracion de celulas b.
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
ES2925450T3 (es) 2017-11-06 2022-10-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1
JP2021502344A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3706779B1 (en) 2017-11-10 2022-12-14 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
RU2754131C1 (ru) 2017-11-14 2021-08-27 Пфайзер Инк. Комбинированная терапия ингибитором ezh2
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US20210079015A1 (en) 2017-11-17 2021-03-18 Novartis Ag Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
CA3082409A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies specific for immunoglobulin-like transcript 3 (ilt3) and uses thereof
MX2020004967A (es) 2017-11-17 2020-08-27 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion de linfocitos infiltrantes del tumor (til) de aspirados con aguja fina y biopsias por puncion.
US11679148B2 (en) 2017-11-24 2023-06-20 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CA3083949A1 (en) 2017-11-30 2020-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
CN111356702B (zh) * 2017-12-06 2022-07-26 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 抗pd-l1抗体及其抗原结合片段
WO2019113464A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
CN112204048A (zh) 2017-12-15 2021-01-08 朱诺治疗学股份有限公司 抗cct5结合分子及其使用方法
BR112020010941A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-17 Janssen Biotech, Inc. dinucleotídeos cíclicos como agonistas de sting
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
CN111741976A (zh) 2017-12-19 2020-10-02 F星贝塔有限公司 包括pd-l1抗原结合位点的fc结合片段
CA3085472A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 The Rockefeller University Human igg fc domain variants with improved effector function
US11629189B2 (en) 2017-12-19 2023-04-18 Kymab Limited Bispecific antibody for ICOS and PD-L1
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
EP3727463A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
JP2021508703A (ja) 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN109970857B (zh) * 2017-12-27 2022-09-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CN111788227A (zh) 2017-12-27 2020-10-16 百时美施贵宝公司 抗cd40抗体及其用途
JP2021508477A (ja) 2017-12-29 2021-03-11 オンコラス， インコーポレイテッド 治療用ポリペプチドの腫瘍溶解性ウイルス送達
CA3082036A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Ap Biosciences, Inc. Monospecific and bispecific proteins with immune checkpoint regulation for cancer therapy
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
EP3737408A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 Novartis AG Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
JP2021509586A (ja) 2018-01-08 2021-04-01 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍抗原特異的ｔ細胞について濃縮されたｔｉｌ製品を生成するためのプロセス
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20200108306A (ko) * 2018-01-10 2020-09-17 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 이의 약학적 용도
EP3737696A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
JP2021510733A (ja) 2018-01-12 2021-04-30 ケーディーエーシー セラピューティクス，インコーポレーテッドＫｄａｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． がんの処置のための選択的ヒストンデアセチラーゼ３（ｈｄａｃ３）インヒビターと免疫治療剤との組み合わせ
WO2019140229A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
US20210363242A1 (en) 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
WO2019143884A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Vanderbilt University Conserved hiv antibody clonotypes and methods of use
MX2020007526A (es) 2018-01-22 2020-09-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones y metodos para tratar el cancer.
US20210038559A1 (en) 2018-01-22 2021-02-11 Thomas Richard Gadek Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
EP3743447B1 (en) 2018-01-23 2024-03-27 Nextcure, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
JP7350015B2 (ja) 2018-01-24 2023-09-25 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド プリナブリンの投与による血小板減少症を軽減するための組成物および方法
US10988477B2 (en) 2018-01-29 2021-04-27 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
WO2019149716A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
US20210069246A1 (en) 2018-01-31 2021-03-11 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
EP3746116A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Novartis AG Combination therapy using a chimeric antigen receptor
AU2019215440A1 (en) 2018-02-05 2020-08-27 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
EP3752203A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Novartis AG Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN117903140A (zh) 2018-02-27 2024-04-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
EP3759110A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Novartis AG Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
CA3091801A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
CA3089230A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Cdr-Life Ag Trispecific antigen binding proteins
US20200405853A1 (en) 2018-03-06 2020-12-31 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
CA3093742A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers
EP3765512A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 OSE Immunotherapeutics Use of anti-human sirpa v1 antibodies and method for producing anti-sirpa v1 antibodies
WO2019178364A2 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
JP7037218B2 (ja) 2018-03-14 2022-03-16 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド Ｃｄ３９と結合する抗体及びその使用
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR20200131270A (ko) 2018-03-14 2020-11-23 메르크 파텐트 게엠베하 대상체에서의 암을 치료하기 위한 화합물 및 이의 용도
MX2020009743A (es) * 2018-03-19 2020-10-08 Abeome Corp Anticuerpos monoclonales neutralizantes de alta afinidad dirigidos contra el ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y usos de estos.
TWI723354B (zh) * 2018-03-21 2021-04-01 中國醫藥大學 用於癌症治療之工程化幹細胞
CA3092589A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to vista at acidic ph
CA3093740A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Surface Oncology, Inc. Anti-il-27 antibodies and uses thereof
US11976128B2 (en) 2018-03-23 2024-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Human PD-L2 antibodies and methods of use therefor
WO2019183551A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
CA3094241A1 (en) * 2018-03-27 2019-10-03 Laboratory Corporation Of America Holdings Compositions and methods for identifying subjects who may benefit from treatment with therapeutic agents
CN110305210B (zh) 2018-03-27 2023-02-28 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
EP4386080A2 (en) 2018-03-29 2024-06-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
CN117362436A (zh) * 2018-03-29 2024-01-09 桂林三金药业股份有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
JP2021519771A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
MX2020010407A (es) 2018-04-03 2020-10-22 Merck Sharp & Dohme Benzotiofenos y compuestos relacionados como agonistas de sting.
US20210155703A1 (en) 2018-04-04 2021-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CN110869390B (zh) 2018-04-09 2021-05-11 上海原能细胞医学技术有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CA3096674A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
CN112074297B (zh) * 2018-04-15 2023-11-14 深圳市亦诺微医药科技有限公司 结合pd-1的抗体及其用途
EP3781162A1 (en) 2018-04-16 2021-02-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
CN114028568A (zh) 2018-04-16 2022-02-11 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
IL268443B1 (en) 2018-04-17 2024-03-01 Molecular Templates Inc HER2-targeted molecules containing Shiga toxin subunit A scaffolds, without vaccination
WO2019204462A2 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-cd27 and anti-pd-l1 antibodies and bispecific constructs
EP3781550A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
EP3781599A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
CN112105645A (zh) 2018-04-18 2020-12-18 Xencor股份有限公司 Il-15/il-15ra异二聚体fc融合蛋白及其用途
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019204743A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
WO2019204179A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted rig-i agonists: compositions and methods thereof
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
PE20210160A1 (es) 2018-04-25 2021-01-26 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlrp3
MA52363A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
AU2019257749A1 (en) 2018-04-27 2020-10-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Closed process for expansion and gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019213340A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
KR20210006353A (ko) 2018-05-04 2021-01-18 톨리스 상피 세포 및 골수 세포 모두를 활성화시키는 tlr3 리간드
US20210246208A1 (en) 2018-05-04 2021-08-12 Merck Patent Gmbh Combined inhibition of pd-1/pd-l1, tgfb and dna-pk for the treatment of cancer
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
JP2021523118A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
UA125163C2 (uk) 2018-05-14 2022-01-19 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори mcl-1
CN112203691A (zh) 2018-05-15 2021-01-08 免疫医疗有限公司 癌症的治疗
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20210010998A (ko) * 2018-05-17 2021-01-29 난징 리즈 바이오랩스 씨오., 엘티디. 항체 결합 피디 1 및 그의 용도
CA3100731A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2019226770A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Celgene Corporation Treating multiple myeloma and the use of biomarkers for 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1- oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl) piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
CN113286616A (zh) 2018-05-23 2021-08-20 Adc治疗有限公司 分子佐剂
EP3796912B1 (en) 2018-05-23 2023-02-15 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
AU2019277094A1 (en) 2018-05-29 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Modified self-immolating moieties for use in prodrugs and conjugates and methods of using and making
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3804758A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. BIOMARKER FOR ASSESSING THE EFFECTIVENESS OF AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
US11352320B2 (en) 2018-05-31 2022-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
JP2021525769A (ja) 2018-06-01 2021-09-27 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１２３及びｃｄ３に結合する二重特異性抗体の投与
WO2019232523A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
PE20210320A1 (es) 2018-06-01 2021-02-16 Novartis Ag Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas
WO2019227490A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
BR112020023505A2 (pt) * 2018-06-01 2021-03-30 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Composições e usos das mesmas para tratamento de doença ou condição
WO2019234576A1 (en) 2018-06-03 2019-12-12 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CN110563842B (zh) 2018-06-06 2022-07-29 浙江博锐生物制药有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的抗体及其应用
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2019241730A2 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
KR20210023983A (ko) 2018-06-18 2021-03-04 이나뜨 파르마 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2019245817A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
MX2020014158A (es) 2018-06-20 2021-04-12 Incyte Corp Anticuerpos anti proteína de muerte programada 1 (pd-1) y usos de estos.
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
CA3103017A1 (en) 2018-06-23 2019-12-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US10669272B2 (en) 2018-06-27 2020-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted naphthyridinone compounds useful as T cell activators
BR112020026568A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Compostos de naftiridinona úteis como ativadores de célula t
EP3818083A2 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
TWI829716B (zh) 2018-07-05 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a/a2b 抑制劑之稠合吡嗪衍生物
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
BR112021000332A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
PE20211604A1 (es) 2018-07-09 2021-08-23 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a ilt4
CN112513077A (zh) * 2018-07-09 2021-03-16 上海岸迈生物科技有限公司 高效表达的egfr和pd-l1双特异性结合蛋白
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020012334A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
KR20210031722A (ko) 2018-07-11 2021-03-22 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
AU2019301699B2 (en) 2018-07-11 2023-11-02 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
KR20230065382A (ko) 2018-07-13 2023-05-11 알렉터 엘엘씨 항-소틸린 항체 및 이들의 사용 방법
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
MX2021000558A (es) 2018-07-18 2021-04-13 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un antimetabolito y un agente de platino.
SG11202100373VA (en) 2018-07-20 2021-02-25 Surface Oncology Inc Anti-cd112r compositions and methods
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN112601584A (zh) 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
EP3826721B1 (en) 2018-07-24 2023-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Naphthyridine compounds and uses thereof
US20210301020A1 (en) 2018-07-24 2021-09-30 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
WO2020020307A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Anti-cd73 anti-pd-l1 bispecific antibodies
US20210238287A1 (en) 2018-07-26 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020033791A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
CN110423757B (zh) * 2018-08-11 2021-03-30 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
CN112996567A (zh) 2018-08-16 2021-06-18 先天肿瘤免疫公司 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂
SG11202101486RA (en) 2018-08-16 2021-03-30 Innate Tumor Immunity Inc Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
WO2020037091A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
SG11202101757QA (en) * 2018-08-20 2021-03-30 1Globe Biomedical Co Ltd Novel cancer immunotherapy antibody compositions
KR20210052468A (ko) 2018-08-27 2021-05-10 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 Cd137/her2 이중특이적 제제 및 pd-1 축 억제제를 포함하는 조합물 치료요법 및 이의 용도
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020047345A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
TW202024131A (zh) 2018-09-07 2020-07-01 美商輝瑞大藥廠 抗-αvβ8抗體及組合物及其用途
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
JP2022500404A (ja) 2018-09-12 2022-01-04 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 置換ベンゾアゼピン化合物、そのコンジュゲートおよび使用
WO2020053654A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
WO2020056194A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CA3111580A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of toll-like receptor agonists
JP2022500414A (ja) 2018-09-12 2022-01-04 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 免疫刺激性コンジュゲートにより疾患を処置する方法および組成物
CN109053891B (zh) * 2018-09-17 2021-12-21 苏州泓迅生物科技股份有限公司 一种抗pd-l1抗体及其制备方法和应用
SG11202102644XA (en) 2018-09-19 2021-04-29 Alpine Immune Sciences Inc Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
WO2020058372A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
JP7486478B2 (ja) 2018-09-19 2024-05-17 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト スピロ環状２，３－ジヒドロ－７－アザインドール化合物およびその使用
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP3852524B1 (en) 2018-09-20 2023-06-28 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
CA3111809A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
US10815311B2 (en) 2018-09-25 2020-10-27 Harpoon Therapeutics, Inc. DLL3 binding proteins and methods of use
WO2020064971A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
AU2019346645A1 (en) 2018-09-27 2021-04-29 Marengo Therapeutics, Inc. CSF1R/CCR2 multispecific antibodies
US20200102370A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Massachusetts Institute Of Technology Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof
US20220047633A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
EP3856782A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
EP3856724A1 (en) 2018-09-30 2021-08-04 F. Hoffmann-La Roche AG Cinnoline compounds and for the treatment of hpk1-dependent disorders such as cancer
WO2020070053A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
WO2020072695A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CN112839962A (zh) 2018-10-09 2021-05-25 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的抗mertk抗体
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CR20210239A (es) 2018-10-12 2021-12-15 Xencor Inc Proteínas de fusión de il-15/il-15ralfa-fc dirigidas a pd-1 y usos de las mismas en terapias combinadas
WO2020081493A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EP3867409A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Novartis AG Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
JP2022505113A (ja) 2018-10-18 2022-01-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 固形腫瘍の処置のためのβｉｇ－ｈ３アンタゴニストと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせ
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CN113286611A (zh) 2018-10-19 2021-08-20 百时美施贵宝公司 用于黑色素瘤的组合疗法
MX2021004603A (es) 2018-10-22 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dosificacion.
MX2021004711A (es) 2018-10-23 2021-07-02 Dragonfly Therapeutics Inc Proteinas heterodimericas fusionadas con fragmento cristalizable (fc).
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
US20210393799A1 (en) 2018-10-29 2021-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Dendritic polymers complexed with immune checkpoint inhibitors for enhanced cancer immunotherapy
EA202191175A1 (ru) 2018-10-29 2021-09-08 Мерсана Терапьютикс, Инк. Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020092183A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020092848A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
AU2019374103A1 (en) 2018-11-01 2021-05-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D)
CA3118616A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Selection of improved tumor reactive t-cells
US20210403469A1 (en) 2018-11-06 2021-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
MA54139A (fr) 2018-11-06 2021-09-15 BioNTech SE Formulation d'anticorps
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
SG11202104864QA (en) 2018-11-13 2021-06-29 Compass Therapeutics Llc Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof
WO2020102375A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
WO2020099230A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer
JP2022507495A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 アーキュール・インコーポレイテッド 癌治療のための医薬の組合せ
JP2022507606A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 ネオイミューンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせで腫瘍を治療する方法
MX2021005708A (es) 2018-11-16 2021-09-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti grupo 2a del receptor inhibidor de células asesinas naturales (anti-nkg2a) y usos de los mismos.
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
WO2020104496A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
MA55142A (fr) 2018-11-20 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
EP3888648A4 (en) 2018-11-27 2022-08-10 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER TREATMENT BY COMBINATION OF IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR AND FOLFIRINOX THERAPY
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3887397A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
RS64205B1 (sr) 2018-11-30 2023-06-30 Bristol Myers Squibb Co Antitelo koje sadrži c-terminalnu ekstenziju lakog lanca koja sadrži glutamin, njegovi konjugati, i postupci i primene
MX2021006238A (es) 2018-11-30 2021-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos para tratamiento que usan terapia celular adoptiva.
EA202191498A1 (ru) 2018-11-30 2021-08-20 Мерк Шарп энд Доум Корп. 9-замещенные производные аминотриазолохиназолина в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов, фармацевтические композиции и их применение
EP4342473A3 (en) 2018-11-30 2024-05-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in hiv therapy
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
WO2020117952A2 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN113195467A (zh) 2018-12-11 2021-07-30 施万生物制药研发Ip有限责任公司 适用作alk5抑制剂的萘啶和喹啉衍生物
JP2022512481A (ja) 2018-12-12 2022-02-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トランスグルタミナーゼによるコンジュゲーションのための改変抗体、ならびにそのコンジュゲート、方法および用途
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
WO2020127059A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
US20220064332A1 (en) 2018-12-19 2022-03-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
CA3123511A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
EP3897853A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
EP3898697A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Antibodies to pmel17 and conjugates thereof
EP3898674A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
BR112021011351A2 (pt) 2018-12-21 2021-11-16 Novartis Ag Uso de anticorpos il-1 beta no tratamento ou prevenção de síndrome mielodisplásica
US20220025036A1 (en) 2018-12-21 2022-01-27 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
CA3118182A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
CN113631188A (zh) * 2018-12-27 2021-11-09 吉加根公司 抗pd-l1结合蛋白及其使用方法
TW202039835A (zh) 2018-12-27 2020-11-01 美商安進公司 凍乾病毒配製物
WO2020141199A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
EA202191904A1 (ru) 2019-01-09 2021-10-04 Селджин Корпорейшн Фармацевтические композиции, содержащие (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил и способы их применения
CN114394954B (zh) 2019-01-09 2024-04-02 细胞基因公司 包含氧代异吲哚化合物及其盐的固体形式，以及包含它们的组合物和它们的使用方法
SG11202107413YA (en) 2019-01-09 2021-08-30 Celgene Corp Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
CA3124837A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2020150113A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
JP7335341B2 (ja) 2019-01-14 2023-08-29 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
CN113301962A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的杂环nlrp3调节剂
CN113286787A (zh) 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
AU2020208909A1 (en) 2019-01-15 2021-07-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (IL-34) polypeptides and uses thereof in therapy
US11116729B2 (en) 2019-01-17 2021-09-14 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery systems containing oxidized cholesterols
WO2020154032A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Massachusetts Institute Of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
MA54863A (fr) 2019-01-29 2021-12-08 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du récepteur orphelin-1 de type récepteur à tyrosine kinase (ror1)
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3918332A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
WO2020160365A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
US20220117911A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3924521A4 (en) 2019-02-15 2023-03-29 IncellDx, Inc. BLADDER-ASSOCIATED SPECIMEN ASSAY, IDENTIFICATION AND TREATMENT OF BLADDER-ASSOCIATED NEOPLASIA, AND KITS FOR USE THEREOF
AU2020221293A1 (en) 2019-02-15 2021-09-02 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
CA3130807A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 Eucure (Beijing) Biopharma Co., Ltd Anti-pd-l1 antibody and use thereof
MX2021010228A (es) 2019-02-28 2021-10-26 Regeneron Pharma Administracion de inhibidores de pd-1 para el tratamiento de cancer de piel.
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
EA202192420A1 (ru) 2019-03-05 2021-12-13 Эмджен Инк. Применение онколитических вирусов для лечения рака
MX2021010560A (es) 2019-03-06 2021-11-12 Regeneron Pharma Inhibidores de la via il-4/il-13 para una eficacia aumentada en el tratamiento de cancer.
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
SG11202109066RA (en) 2019-03-19 2021-09-29 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN113747895A (zh) 2019-03-22 2021-12-03 大日本住友制药肿瘤公司 包含pkm2调节剂的组合物和用其治疗的方法
EP3946628A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
JP2022527177A (ja) 2019-03-28 2022-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
WO2020205626A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Genentech, Inc. Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same
CN109929037B (zh) * 2019-04-01 2023-03-17 华博生物医药技术（上海）有限公司 针对程序性死亡配体的结合物及其应用
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
EP3946324A4 (en) 2019-04-04 2022-11-30 Merck Sharp & Dohme LLC HISTONE DEACETYLASE-3 INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION, NEURODEGENERATIVE DISEASES AND DIABETES
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
WO2020208060A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
SG11202109441UA (en) 2019-04-12 2021-09-29 Vascular Biogenics Ltd Methods of anti-tumor therapy
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
KR20220002959A (ko) 2019-04-23 2022-01-07 이나뜨 파르마 에스.에이. Cd73 차단 항체
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
US20220220565A1 (en) 2019-04-30 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US20200345820A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020226986A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
EP3965816A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 MedImmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
IL287801A (en) 2019-05-07 2022-07-01 Immunicom Inc Augmentation of responses to checkpoint inhibitors using in vitro apheresis
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
KR20220010525A (ko) 2019-05-20 2022-01-25 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 보론산 에스테르 전구약물 및 그의 용도
AU2020281535A1 (en) 2019-05-24 2022-01-27 Merck Patent Gmbh Combination therapies using CDK inhibitors
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN114174538A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
US11458149B1 (en) 2019-05-31 2022-10-04 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
WO2020248926A1 (zh) * 2019-06-10 2020-12-17 山东博安生物技术有限公司 抗PDL1和TGFβ的双功能融合蛋白及其用途
US20210038684A1 (en) 2019-06-11 2021-02-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and Methods for Cancer Immunotherapy
WO2020248156A1 (zh) * 2019-06-12 2020-12-17 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 Pd-l1靶向结合剂及其用途
KR20220020879A (ko) 2019-06-12 2022-02-21 에스크진 파마, 아이엔씨. 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법
EP3986454A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
MA56533A (fr) 2019-06-18 2022-04-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Combinaison de vaccins contre le virus de l'hépatite b (vhb) et d'anticorps anti-pd-1
TWI761869B (zh) 2019-06-25 2022-04-21 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 包含抗cd47/pd-l1雙特異性抗體的製劑及其製備方法和用途
AU2020308053A1 (en) 2019-06-26 2022-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited IL1RAP binding proteins
US11642409B2 (en) 2019-06-26 2023-05-09 Massachusetts Insttute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
CN114729383A (zh) 2019-07-02 2022-07-08 弗莱德哈钦森癌症研究中心 重组ad35载体及相关基因疗法改进
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20220356255A1 (en) * 2019-07-15 2022-11-10 Capella Bioscience Ltd Anti-pd-l1 antibodies
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
EP4007592A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 LanthioPep B.V. Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
BR112022002098A2 (pt) 2019-08-05 2022-04-12 Nat Cancer Ct Biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores da via de sinalização imune
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
BR112022002406A2 (pt) 2019-08-12 2022-07-19 Purinomia Biotech Inc Métodos e composições para promover e potencializar respostas imunes mediadas por célula t através do alvejamento de adcc de células que expressam cd39
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
KR20220058555A (ko) 2019-08-15 2022-05-09 실버백 테라퓨틱스, 인크. 벤즈아제핀 접합체의 제형 및 이의 용도
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
US20220332827A1 (en) * 2019-08-23 2022-10-20 WuXi Biologics Ireland Limited Humanized antibodies against pd-l1
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
KR20220012856A (ko) * 2019-08-29 2022-02-04 레메젠 코, 리미티드 항 ｐｄ―ｌ１ 항체 및 그의 용도
KR20220053007A (ko) 2019-08-30 2022-04-28 아게누스 인코포레이티드 항-cd96 항체 및 이의 사용 방법
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
KR20220062500A (ko) 2019-09-16 2022-05-17 서피스 온콜로지, 인크. 항-cd39 항체 조성물 및 방법
US20220380314A1 (en) 2019-09-17 2022-12-01 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
CA3150700A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Renato T. Skerlj IMIDAZOLE SUBSTITUTE CARBOXAMIDES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
JP2022548747A (ja) 2019-09-17 2022-11-21 バイアル－アールアンドディー インベストメンツ ソシエダッド アノニマ 酸性セラミダーゼ阻害剤としての置換されたｎ－複素環式カルボキサミド及び医薬としてのその使用
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
RS65480B1 (sr) 2019-09-18 2024-05-31 Lamkap Bio Alpha AG Bispecifična antitela protiv ceacam5 i cd3
KR20220064983A (ko) 2019-09-18 2022-05-19 노파르티스 아게 Nkg2d 융합 단백질 및 이의 용도
CA3149621A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
WO2021055816A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds
AU2020350689A1 (en) 2019-09-19 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
AU2020350137A1 (en) 2019-09-20 2022-04-28 Merck Patent Gmbh Combination of a poxvirus encoding HPV polypeptides and IL-2 with an anti-PD-L1 antibody
EP4031873A1 (en) 2019-09-22 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
KR20220066346A (ko) 2019-09-25 2022-05-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-il-27 항체 및 이의 용도
CA3152263A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Julia SANTUCCI PEREIRA DEL BUONO Composite biomarker for cancer therapy
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
CA3151928A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Nikolai Kley Pd-l1 targeted chimeric proteins and uses thereof
AU2020355614A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
EP4034551A1 (en) 2019-09-28 2022-08-03 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
EP4037693A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Astrazeneca AB Combination treatment for cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021067863A2 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Xencor, Inc. Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP4037714A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
US20220363776A1 (en) 2019-10-04 2022-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
CA3157681A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US11781138B2 (en) 2019-10-14 2023-10-10 Aro Biotherapeutics Company FN3 domain-siRNA conjugates and uses thereof
CN114786682A (zh) 2019-10-14 2022-07-22 Aro生物疗法公司 结合cd71的纤维粘连蛋白iii型结构域
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
WO2021074391A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
AU2020370832A1 (en) 2019-10-21 2022-05-19 Novartis Ag TIM-3 inhibitors and uses thereof
CN114786679A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
AU2020372478A1 (en) 2019-10-23 2022-06-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
US20220389381A1 (en) 2019-10-25 2022-12-08 Iovance Biotherapeutics, Inc. Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US20230032101A1 (en) 2019-10-28 2023-02-02 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Five-membered heterocyclic oxocarboxylic acid compound and medical use thereof
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
EP4051278A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer
JP2023500506A (ja) 2019-11-04 2023-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌を治療するための組み合わせ療法
TW202132329A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商阿列克特有限責任公司 Ｓｉｇｌｅｃ－９ ｅｃｄ融合分子及其使用方法
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
AU2020378280A1 (en) 2019-11-07 2022-04-07 Oncxerna Therapeutics, Inc. Classification of tumor microenvironments
MX2022005474A (es) 2019-11-08 2022-06-02 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de melanoma con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3).
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
KR20220101138A (ko) 2019-11-13 2022-07-19 제넨테크, 인크. 치료적 화합물 및 사용 방법
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020387392A1 (en) 2019-11-19 2022-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of Helios protein
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
JP2023502662A (ja) 2019-11-22 2023-01-25 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ａｌｋ５阻害剤としての置換１，５－ナフチリジンまたはキノリン
WO2021108025A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
CA3159071A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Tamar I. ROSENBAUM Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
CN115279764A (zh) 2019-11-26 2022-11-01 医肯纳肿瘤学公司 多晶型咔唑衍生物及其用途
MX2022006365A (es) 2019-11-26 2022-06-22 Novartis Ag Receptores de antigeno quimerico cd19 y cd22 y usos de los mismos.
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230074558A1 (en) 2019-12-06 2023-03-09 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
WO2021118990A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (tils) and methods of using the same
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023510108A (ja) 2019-12-19 2023-03-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｄｇｋ阻害剤およびチェックポイントアンタゴニストの組み合わせ
WO2021123243A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
CN115175937A (zh) 2019-12-20 2022-10-11 诺华股份有限公司 用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的抗TIM-3抗体MBG453和抗TGF-β抗体NIS793与或不与地西他滨或抗PD-1抗体斯巴达珠单抗的组合
US20230086933A1 (en) 2019-12-23 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADERS AND USES THEREOF
CA3162985A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Upender Velaparthi Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
IL294269A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substitute quinolinyl piperazine compounds are useful as t-cell activators
AU2020412698A1 (en) 2019-12-23 2022-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperazine derivatives useful as T cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
JP2023509456A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ及びｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤を含む併用療法
US20230045791A1 (en) 2020-01-06 2023-02-16 Hifibio (Hk) Limited Anti-tnfr2 antibody and uses thereof
CN115210261A (zh) 2020-01-07 2022-10-18 高诚生物医药(香港)有限公司 抗半乳糖凝集素-9抗体及其用途
CN115244052A (zh) 2020-01-10 2022-10-25 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
CN115279771A (zh) 2020-01-15 2022-11-01 缆图药品公司 Map4k1抑制剂
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220128389A (ko) 2020-01-17 2022-09-20 노파르티스 아게 골수이형성 증후군 또는 만성 골수단핵구성 백혈병을 치료하는데 사용하기 위한 tim-3 억제제 및 저메틸화제를 포함하는 조합물
EP4090770A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096698A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer
JP2023512023A (ja) 2020-01-28 2023-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 併用療法及びその使用及び方法
US20230086099A1 (en) 2020-01-30 2023-03-23 Ona Therapeutics, S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
EP4097126A1 (en) 2020-01-30 2022-12-07 Gnubiotics Sciences SA Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
JP2023512654A (ja) 2020-01-31 2023-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いてネオエピトープ特異的ｔ細胞を誘導する方法
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
TW202140028A (zh) 2020-02-07 2021-11-01 美商Ａｉ治療公司 抗病毒組成物及使用方法
EP4106788A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Alector LLC Pilra antibodies and methods of use thereof
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
IL295896A (en) 2020-02-26 2022-10-01 Biograph 55 Inc c19 c38 bispecific antibodies
TW202146452A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 結合ｃｄ１２３和ｃｄ３之雙特異性抗體的給藥
EP4110955A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
EP4110407A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4114449A2 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
KR20220151195A (ko) 2020-03-06 2022-11-14 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
US20230114276A1 (en) 2020-03-06 2023-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
AU2021230575A1 (en) 2020-03-06 2022-10-20 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an LSD-1 inhibitor and nivolumab for use in treating SCLC or sqNSCLC
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021183318A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
JP2023516459A (ja) 2020-03-09 2023-04-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 増強されたアゴニスト活性を有するｃｄ４０に対する抗体
US11407712B2 (en) 2020-03-19 2022-08-09 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of HIF-2α
CN115776887A (zh) 2020-03-19 2023-03-10 凯麦拉医疗公司 Mdm2降解剂和其用途
IL296673A (en) 2020-03-23 2022-11-01 Bristol Myers Squibb Co Anti-ccr8 antibodies for cancer treatment
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
JP2023519673A (ja) 2020-03-31 2023-05-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 置換ピリミジンおよび使用方法
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONIST COMPOUND
CA3179800A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen
KR20220167275A (ko) 2020-04-10 2022-12-20 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 암 치료 방법
EP4136105A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antibody and a pd-l1 antibody tgf-beta-receptor fusion protein
JP2023522202A (ja) 2020-04-16 2023-05-29 インサイト・コーポレイション 融合三環式ｋｒａｓ阻害剤
US20230149560A1 (en) 2020-04-20 2023-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
WO2021216488A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
WO2021216920A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
WO2021216916A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Dragonfly Therapeutics, Inc. Formulation, dosage regimen, and manufacturing process for heterodimeric fc-fused proteins
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
JP2023524257A (ja) 2020-05-05 2023-06-09 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸阻害剤に対する応答の予測
CA3177442A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Brandon D. Cash Il4i1 inhibitors and methods of use
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
IL298019A (en) 2020-05-13 2023-01-01 Massachusetts Inst Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
CA3184802A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
KR20230015954A (ko) 2020-05-26 2023-01-31 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Pd-1 억제제의 투여에 의한 자궁경부암의 치료 방법
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
WO2021242794A2 (en) 2020-05-29 2021-12-02 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
IL298111A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Arcus Biosciences Inc Antibodies to tigit
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
US20210387983A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline alk5 inhibitors and uses thereof
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
CN115698719A (zh) 2020-06-12 2023-02-03 基因泰克公司 用于癌症免疫疗法的方法和组合物
AU2021293038A1 (en) 2020-06-16 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
TW202214857A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 法商昂席歐公司 新型結合核酸分子及其用途
CN111925434B (zh) * 2020-06-22 2023-06-27 南昌大学 一种单克隆抗体的筛选方法
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20230235077A1 (en) 2020-06-24 2023-07-27 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
CN115916191A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
CA3187576A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Amgen Inc. Il-10 muteins and fusion proteins thereof
CA3184366A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Darby Rye Schmidt Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
US20230266322A1 (en) 2020-06-30 2023-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
US20230235408A1 (en) 2020-06-30 2023-07-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
WO2022003554A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Pfizer Inc. Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
CN116234568A (zh) 2020-07-07 2023-06-06 生物技术公司 用于hpv阳性癌症的治疗性rna
WO2022010854A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)m ethyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022023379A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
IL300175A (en) 2020-07-30 2023-03-01 Kymera Therapeutics Inc Methods for treating mutant lymphomas
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
US20230272094A1 (en) 2020-08-05 2023-08-31 Synthekine, Inc. Il2rb/il2rg synthetic cytokines
WO2022031869A2 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Synthekine, Inc. Gp130 binding molecules and methods of use
EP4192852A2 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Synthekine, Inc. Il10ra binding molecules and methods of use
US20230303695A1 (en) 2020-08-10 2023-09-28 Tengfei XIAO Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
EP4204458A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Marengo Therapeutics, Inc. Methods of detecting trbc1 or trbc2
JP2023540217A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法
EP4204095A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
JP2023538955A (ja) 2020-08-31 2023-09-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在シグネチャーおよび免疫療法
WO2022049526A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Pharmabcine Inc. Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer
AU2021337650A1 (en) 2020-09-03 2023-05-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer pain by administering a pd-1 inhibitor
CN114316045A (zh) * 2020-09-29 2022-04-12 锋宏生物医药科技(昆山)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
CA3190782A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhibitors
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
KR20230093282A (ko) 2020-10-23 2023-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
EP4236960A1 (en) 2020-10-28 2023-09-06 Ikena Oncology, Inc. Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP2023548529A (ja) 2020-11-06 2023-11-17 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１９結合分子及びその使用
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
EP4240415A1 (en) 2020-11-08 2023-09-13 Seagen Inc. Combination-therapy antibody drug conjugate with immune cell inhibitor
WO2022101302A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
US20220152029A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer
JPWO2022102731A1 (ja) 2020-11-13 2022-05-19
EP4244392A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
EP4244391A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
CA3200671A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022119830A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
IL303373A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Tidal Therapeutics Inc Ionized cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of their synthesis and use
WO2022121846A1 (zh) * 2020-12-08 2022-06-16 博际生物医药科技(杭州)有限公司 Pd-l1抗体及其应用
US20240050432A1 (en) 2020-12-08 2024-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021400725A1 (en) 2020-12-16 2023-08-03 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
KR20230121772A (ko) 2020-12-18 2023-08-21 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이적 항체
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
IL303648A (en) 2020-12-28 2023-08-01 Bristol Myers Squibb Co Antibody preparations and methods of using them
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
BR112023013263A2 (pt) 2021-01-04 2023-12-12 Mersana Therapeutics Inc Conjugados anticorpo-fármaco alvejados a b7h4 e métodos de uso dos mesmos
JP2024502189A (ja) 2021-01-11 2024-01-17 バイシクルティーエクス・リミテッド 癌を処置する方法
WO2022150788A2 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
US20240076355A1 (en) 2021-01-14 2024-03-07 AskGene Pharma, Inc. Interferon Prodrugs and Methods of Making and Using the Same
EP4282413A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Composition and method for treating tumors
JP2024505049A (ja) 2021-01-29 2024-02-02 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用
WO2022165403A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
CN117098757A (zh) 2021-02-02 2023-11-21 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
AU2022215844A1 (en) 2021-02-02 2023-09-14 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
JP2024506844A (ja) 2021-02-03 2024-02-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｌ－ｂ阻害剤としてのアミド
AR124800A1 (es) 2021-02-03 2023-05-03 Genentech Inc Lactamas como inhibidores cbl-b
WO2022171121A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 同润生物医药(上海)有限公司 治疗肿瘤的方法和组合
IL305101A (en) * 2021-02-10 2023-10-01 Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co Ltd ANTI-PD-L1 antibody and its use
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
MX2023009178A (es) 2021-02-15 2023-08-21 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
AU2022230795A1 (en) 2021-03-02 2023-09-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
JP2024510947A (ja) 2021-03-05 2024-03-12 レアダルティス、ソシエダッド リミターダ 三量体ポリペプチドおよびがん治療におけるその使用
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US20240199648A1 (en) 2021-03-08 2024-06-20 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
US20240165094A1 (en) 2021-03-17 2024-05-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating melanoma
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
AU2022239614A1 (en) 2021-03-19 2023-10-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use
CA3170902A1 (en) 2021-03-23 2022-09-23 Jigar Desai Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
KR20240000473A (ko) 2021-03-25 2024-01-02 온세르나 테라퓨틱스, 인크. 암의 표적 치료법
MX2023011310A (es) 2021-03-26 2023-10-05 Innate Pharma Anclajes de citocina para proteinas de celulas nk de union a nkp46.
US20240181052A1 (en) 2021-03-29 2024-06-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
EP4314060A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
EP4313109A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
KR20230167067A (ko) 2021-04-05 2023-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물
TW202304881A (zh) 2021-04-06 2023-02-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經吡啶基取代之側氧基異吲哚啉化合物
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
KR20240004462A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도
WO2022217123A2 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
JP2024515263A (ja) 2021-04-09 2024-04-08 オーエスイー・イミュノセラピューティクス 改善された特性を有する二機能性分子のための新規足場構造
WO2022214652A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
WO2022216898A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
KR20230165911A (ko) 2021-04-09 2023-12-05 씨젠 인크. 항-tigit 항체를 사용한 암의 치료 방법
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4322938A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) New method to improve nk cells cytotoxicity
CN113150153B (zh) * 2021-04-15 2022-05-10 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pdl1单克隆抗体及其用途
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
MX2023012277A (es) 2021-04-16 2023-12-07 Novartis Ag Conjugados anticuerpo-fármaco y métodos para fabricar los mismos.
TW202304514A (zh) 2021-04-20 2023-02-01 美商思進公司 抗體依賴性細胞毒性之調節
US20240158861A1 (en) 2021-04-23 2024-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
CA3215856A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Alison O'neill Anti-il-27 antibodies and uses thereof
CA3219336A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2022242737A1 (zh) 2021-05-21 2022-11-24 天津立博美华基因科技有限责任公司 药物组合及其用途
WO2022246179A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Arcus Biosciences, Inc. Axl inhibitor compounds
WO2022246177A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Arcus Biosciences, Inc. Axl compounds
AU2022281461A1 (en) 2021-05-25 2024-01-04 Edelweiss Immune Inc C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
CN117396512A (zh) 2021-05-26 2024-01-12 分子免疫中心 治疗组合物用于治疗上皮源性肿瘤患者的用途
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
WO2022254337A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Novartis Ag Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2022256538A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
CN113234152B (zh) * 2021-06-03 2023-05-02 天津科技大学 程序性死亡受体-配体1(pd-l1)特异性结合多肽及应用
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
BR112023025194A2 (pt) 2021-06-04 2024-02-27 Boehringer Ingelheim Int Anticorpos anti-sirp-alfa
EP4351595A1 (en) 2021-06-07 2024-04-17 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
BR112023025331A2 (pt) 2021-06-09 2024-02-27 Innate Pharma Proteína multiespecífica, composição farmacêutica, célula recombinante, ácido nucleico ou conjunto de ácidos nucleicos, uso de uma proteína ou composição, métodos ou uso
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
JPWO2022260132A1 (ja) 2021-06-10 2022-12-15
US20230034659A1 (en) * 2021-06-17 2023-02-02 Sparx Bioscience Limited Anti-pdl1 antibodies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
EP4363059A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
WO2023279092A2 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
CA3224674A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Pei Gan Tricyclic compounds as inhibitors of kras
KR20240046323A (ko) 2021-07-13 2024-04-08 비온테크 에스이 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AR126442A1 (es) 2021-07-14 2023-10-11 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de map4k1
WO2023288264A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
EP4373505A1 (en) 2021-07-19 2024-05-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer
CA3227150A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Characterization of potent and broadly neutralizing monoclonal antibodies against sars-cov-2, its variants, and related coronaviruses and methods of use
EP4377350A2 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
KR20240038008A (ko) 2021-07-28 2024-03-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법 및 조성물
KR20240042476A (ko) 2021-07-30 2024-04-02 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
WO2023010080A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Seagen Inc. Treatment for cancer
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
WO2023015198A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
WO2023028501A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
CN118103368A (zh) 2021-08-25 2024-05-28 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN118043352A (zh) 2021-09-02 2024-05-14 德国癌症研究中心公共法律基金会 副作用减少的抗cecam6抗体
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
CN118201914A (zh) 2021-09-08 2024-06-14 雷多纳治疗公司 Papd5和/或papd7抑制剂4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸衍生物
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
AU2022367432A1 (en) 2021-10-14 2024-05-02 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
CN118159568A (zh) 2021-10-21 2024-06-07 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种融合多肽及其用途
AU2022377637A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
CA3224890A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
CA3237437A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Robert Pierce Anti-vista antibodies and uses thereof
CA3238660A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Universal sarbecovirus vaccines
AU2022389961A1 (en) 2021-11-22 2024-06-06 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CA3240558A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Valerio Therapeutics New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
WO2023130081A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist
WO2023137161A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023144423A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 LockBody Therapeutics Ltd Activatable bispecific anti-cd47 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof
WO2023150186A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
WO2023161453A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
US20240117030A1 (en) 2022-03-03 2024-04-11 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
TW202342023A (zh) 2022-03-07 2023-11-01 美商英塞特公司 Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023187130A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 LockBody Therapeutics Ltd Activatable bispecific anti-cd3 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023194656A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Tilt Biotherapeutics Oy Monoclonal pd-l1 antibodies
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2023201291A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
TW202408562A (zh) 2022-04-13 2024-03-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202408523A (zh) 2022-05-12 2024-03-01 美商建南德克公司 包含ｓｈｐ２抑制劑及ｐｄ－ｌ１結合拮抗劑之方法及組成物
WO2023222854A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
US20240002331A1 (en) 2022-06-08 2024-01-04 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2023239768A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015803A2 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Autonomous Therapeutics, Inc. Encrypted rna and methods of its use
WO2024015864A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
WO2024036101A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024040264A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024050524A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024081736A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies
WO2024086739A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Synthekine, Inc. Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins
WO2024086827A2 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024084013A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
WO2024089418A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102635A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Alector Llc Uses of siglec-9 ecd fusion molecules in cancer treatment
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
WO2024108100A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024112867A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses
WO2024118836A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes with shortened rep step
WO2024115966A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
EP0623679B1 (en) 1987-05-21 2003-06-25 Micromet AG Targeted multifunctional proteins
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
PT1696031E (pt) 1991-12-02 2010-06-25 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
AU4116793A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
ATE219517T1 (de) * 1995-08-18 2002-07-15 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
DK0843961T3 (da) 1995-08-29 2007-05-21 Kirin Brewery Kimærisk mus og fremgangsmåde til at producere samme
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US7368531B2 (en) * 1997-03-07 2008-05-06 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
EP1724282B1 (en) 1997-05-21 2013-05-15 Merck Patent GmbH Method for the production of non-immunogenic proteins
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
EP1137436B1 (en) 1998-12-03 2008-06-04 The Regents Of The University Of California Stimulation of T-cells against self antigens using CTLA-4 blocking agents
US7041474B2 (en) * 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
US20080213778A1 (en) * 1998-12-30 2008-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
PT1176195E (pt) 1999-04-09 2013-07-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
WO2001009187A2 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to her2/neu
WO2001014557A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
DE60033293D1 (de) * 1999-08-23 2007-03-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Neue b7-4 moleküle und deren verwendungen
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
CA2389722A1 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Human Genome Sciences, Inc. 15 human secreted proteins
US6803192B1 (en) * 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
CA3016482A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US20030031675A1 (en) * 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
JP2004500863A (ja) * 2000-06-06 2004-01-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 免疫調節に有用なｂ７関連核酸およびポリペプチド
ES2402546T3 (es) 2000-06-28 2013-05-06 Genetics Institute, Llc Moléculas PD-L2: nuevos ligandos de PD-1 y usos de lso mismos
US20020025317A1 (en) 2000-07-20 2002-02-28 Schering Ag Bispecific monoclonal antibodies to IL-12 and IL-18
EP1368061B1 (en) 2000-10-20 2008-12-24 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
KR100857943B1 (ko) 2000-11-30 2008-09-09 메다렉스, 인코포레이티드 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류
US7396917B2 (en) * 2000-12-05 2008-07-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
MXPA03008959A (es) 2001-04-02 2004-10-15 Wyeth Corp Pd-1, un receptor para b7-4 y sus usos.
AU2002258941A1 (en) * 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
JP2004532038A (ja) 2001-05-17 2004-10-21 ディヴァーサ コーポレイション 新規抗原結合分子の治療、診断、予防、酵素、産業ならびに農業各分野への応用とそのための新規抗原結合分子の作製とスクリーニングの方法
EP2298809A3 (en) * 2001-07-12 2012-02-15 FOOTE, Jefferson Super humanized antibodies
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
JP4249013B2 (ja) 2001-07-31 2009-04-02 佑 本庶 Ｐｄ−１に対し特異性を有する物質
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
AU2003217912A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Xencor Antibody optimization
US8420353B2 (en) 2002-03-22 2013-04-16 Aprogen, Inc. Humanized antibody and process for preparing same
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
WO2004000221A2 (en) 2002-06-20 2003-12-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
US7465446B2 (en) 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
TWI309240B (en) * 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
WO2006042237A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
WO2006124269A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
UY34887A (es) * 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20180155429A1 (en) * 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
WO2016196389A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
US20180179282A1 (en) * 2015-06-12 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways

Also Published As

Publication number Publication date
US7943743B2 (en) 2011-05-17
CA2612241A1 (en) 2007-01-11
ES2546333T3 (es) 2015-09-22
US9102725B2 (en) 2015-08-11
RS54271B1 (en) 2016-02-29
PT1907424E (pt) 2015-10-09
US20150337038A1 (en) 2015-11-26
CA3201163A1 (en) 2007-01-11
CN104356236A (zh) 2015-02-18
CA3018525A1 (en) 2007-01-11
US20230061544A1 (en) 2023-03-02
US20110209230A1 (en) 2011-08-25
MX2007015942A (es) 2008-03-07
SG163554A1 (en) 2010-08-30
JP6684253B2 (ja) 2020-04-22
US20200062848A1 (en) 2020-02-27
AU2006265108A1 (en) 2007-01-11
HRP20151102T1 (en) 2015-11-20
US20090055944A1 (en) 2009-02-26
JP2018027952A (ja) 2018-02-22
JP5848719B2 (ja) 2016-01-27
US9580507B2 (en) 2017-02-28
HUE026039T2 (en) 2016-05-30
KR20170018085A (ko) 2017-02-15
AU2006265108C1 (en) 2013-01-17
KR101411165B1 (ko) 2014-06-25
KR20140002041A (ko) 2014-01-07
HRP20080053A2 (en) 2009-08-31
UA99701C2 (ru) 2012-09-25
WO2007005874A3 (en) 2007-07-19
NO20080590L (no) 2008-03-31
KR20080045674A (ko) 2008-05-23
CN105330741A (zh) 2016-02-17
PL1907424T3 (pl) 2015-12-31
EP2982379A1 (en) 2016-02-10
JP5252635B2 (ja) 2013-07-31
CA3018525C (en) 2023-08-01
ZA200710919B (en) 2008-10-29
KR101607288B1 (ko) 2016-04-05
US20160362495A1 (en) 2016-12-15
WO2007005874A2 (en) 2007-01-11
EP1907424A2 (en) 2008-04-09
JP2023072038A (ja) 2023-05-23
JP2021182929A (ja) 2021-12-02
CN105330741B (zh) 2023-01-31
SI1907424T1 (sl) 2015-12-31
KR20150082674A (ko) 2015-07-15
EA019344B1 (ru) 2014-03-31
JP2016006123A (ja) 2016-01-14
JP2008544755A (ja) 2008-12-11
ME02260B (me) 2016-02-29
KR101888321B1 (ko) 2018-08-13
NZ564592A (en) 2011-11-25
EP1907424B1 (en) 2015-07-29
KR101704734B1 (ko) 2017-02-09
CN101248089A (zh) 2008-08-20
US9580505B2 (en) 2017-02-28
US9273135B2 (en) 2016-03-01
BRPI0613361A2 (pt) 2011-01-04
US20130122014A1 (en) 2013-05-16
JP2013150606A (ja) 2013-08-08
US20170158767A1 (en) 2017-06-08
IL188124A (en) 2016-09-29
IL188124A0 (en) 2008-03-20
HK1117850A1 (zh) 2009-01-23
CA2612241C (en) 2018-11-06
DK1907424T3 (en) 2015-11-09
CN104356236B (zh) 2020-07-03
US20160075782A1 (en) 2016-03-17
IL241092A0 (en) 2015-11-30
US8383796B2 (en) 2013-02-26
EA200800229A1 (ru) 2008-06-30
AU2006265108B2 (en) 2012-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6684253B2 (ja) プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
US8247537B2 (en) Human monoclonal antibodies to BTLA and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200205

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210203

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210430

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20210623

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20211006