JP2023524257A - Ｐｄ－１軸阻害剤に対する応答の予測 - Google Patents

Abstract

本発明は、腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することにより、抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－１軸阻害剤に対する応答を予測する方法に関する。ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１の発現の増強によって特徴づけられた幹細胞維持関連遺伝子の存在度は、ＰＤ－Ｌ１遮断治療に対する臨床応答を予測する。【選択図】なし

Description

本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ１抗体などのＰＤ－１軸阻害剤に対する、がんを有する患者の応答を予測するためのバイオマーカーに関する。本明細書では、腫瘍組織サンプル中の幹細胞の維持に関与している遺伝子転写物の存在を決定することにより、ＰＤ－１軸阻害剤に対して応答するがん患者を同定する方法が提供される。

ＰＤ－１は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、１９９２年に、細胞死を起こしているＴ細胞ハイブリドーマで上方調節される遺伝子として発見された（Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， ＥＭＢＯ Ｊ， １１： ３８８７－９５）。ＰＤ－１は、主に、活性化されたＴ、Ｂ、及び骨髄細胞に見られる。ＰＤ－１の重要な負の調節機能は、１９９９年にＰｄｃｄ１－／－マウスの自己免疫傾向のある表現型によって明らかにされた（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １１： １４１－５１）。１９９９年には、ＰＤ－１の最初のリガンドであるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）が同定され（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｔｌ．， １９９９， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ５： １３６５－９）、続いて２００１年にはＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が同定された（Ｌａｔｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２： ２６１－８）。同様に、別の共刺激分子であるＣＤ８０（Ｂ７－１）は、ＰＤ－Ｌ１と特異的に相互作用する（Ｂｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２７： １１１－２２）。ＰＤ－１は、受容体連結時にリン酸化されるとともに、Ｓｒｃホモロジー ２ドメイン含有チロシンホスファターゼ ２を動員する２つの免疫受容体チロシンベースのモチーフを含む。ＰＤ－１：ＰＤ－Ｌ１経路は、ＩＬ－２の産生を減少させることによってＴ細胞増殖を阻害し、細胞周期に入るＴ細胞の数及びその後の分裂速度を制限する。ＰＤ－Ｌ１発現の上方調節は、いくつかのヒト腫瘍タイプで説明されており、ＰＤ－Ｌ１をハイジャックしてＴ細胞上のＰＤ－１と相互作用し、エフェクター機能を抑制する。これらの発見は、固形腫瘍の治療におけるＰＤ－１遮断薬の臨床応用の成功につながった（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０１５， Ｃｅｌｌ， １６１： ２０５－１４）。それにもかかわらず、これまでのところ、患者の少数のサブセット（＜３０％）のみがそのような治療法から利益を得ており、メカニズムはまだ不明である（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１６， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ， ８： ３２８ｒｖ４）。

したがって、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－１軸阻害剤を用いた治療から恩恵を受ける可能性の高い患者を決定するための方法が必要である。

元の細胞からの自己再生及び分化の可能性は、幹細胞性と呼ばれる（Ｍｉｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．， ２０１９， ＰＮＡＳ １１６（１８）， ９０２０－９０２９）。腫瘍形成中の遺伝子発現の規制緩和は、多くの場合、幹細胞様の表現型の獲得及び分化に関連する特性の喪失につながり得る。幹細胞関連表現型の獲得は、腫瘍細胞の転移能の増加と相関する（Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ－Ｍｏｒｖｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｖｅｒｍａ， ２０１４， ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ １５（３）， ２４４－５３； Ｇｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１７； Ｓｈｉｂｕｅａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ， ２０１７； Ｖｉｓｖａｄｅｒ ａｎｄ Ｌｉｎｄｅｍａｎ， ２０１２； Ｂｒａｄｎｅｒｅｔ ａｌ．， ２０１７； Ｙｏｕｎｇ， ２０１１）。最近の証拠は、幹細胞及びがん幹細胞も免疫調節特性を有し、腫瘍の幹細胞様の表現型が腫瘍浸潤リンパ球の存在と関連していたことを示唆している。したがって、免疫圧は、幹細胞様の表現型を有する腫瘍を選択又は誘発することが示されてきた。

最近の研究は、幹細胞様の表現型が、さまざまな種類のがんにおける基本的な遺伝子発現プログラムによって説明できるという証拠を提供した（Ｍａｌｔａ ｅｔ ａｌ．， ２０１８， Ｃｅｌｌ １７３（２）， ３３８－３５４）。この以前の研究に基づいて、幹細胞維持遺伝子オントロジータームリストから、ベースラインでの発現がアテゾリズマブで治療された患者の全生存率と逆相関するコアセットの遺伝子を抽出した。メラノーマ及びＨＮＳＣＣ患者からの公開された単一細胞ＲＮＡシーケンシングデータを使用して、幹細胞関連遺伝子のコアセットは、分化抗原及び抗原提示に関与する遺伝子と負の相関を示した。抗原提示の喪失と分化抗原は、以前は免疫逃避に関与していた（ＭｃＧｒａｎａｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｃｅｌｌ １７１（６）， １２５９－１２７１）。

本明細書では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアテゾリズマブでの治療を受けた腎細胞癌患者からのベースラインでの腫瘍生検の分析が、幹細胞様の表現型に関連する遺伝子の発現が低い患者は発現レベルが低い患者と比較して有意な延命効果を有することを示したという証拠が提供される。よって、このデータは、幹細胞様の表現型が免疫逃避又は免疫抑制を可能にする経路に関連しているという考えを支持する。腫瘍に幹細胞様の特徴がないことは、ＰＤ－Ｌ１遮断治療などのＰＤ－１軸阻害剤を用いた治療に応答して、より良い臨床転帰を予測するものである。

本発明は、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答するがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、がんを有する患者から得られた腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することを含む方法に関する。

幹細胞維持関連遺伝子の存在度は、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１を含む群から選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを検出することによって特徴づけられる。特定の一態様では、幹細胞維持関連遺伝子の存在度は、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる群から選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを検出することによって特徴づけられる。

本発明の遺伝子特性、及び遺伝子特性内の遺伝子の発現を検出する方法は、ＰＤ－１軸阻害剤での治療に応答し得るか又は応答する可能性が高い、がん、腫瘍、又は新生物に苦しむ個体の同定及び決定を可能にする。

よって、一態様では、方法は、１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを基準レベルと比較する工程をさらに含み、それにより、発現レベルの増加が、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答することを示す。特定の一態様では、発現レベルの増加は、がん、腫瘍、又は新生物に苦しむ個体がＰＤ－１軸阻害剤での治療に応答する可能性が低いことを示す。

一態様では、発現レベルは、タンパク質発現によってサンプル中で検出される。別の態様では、発現レベルは、ｍＲＮＡ発現によってサンプル中で検出される。

さらなる態様では、発現レベルは、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、免疫検出方法、質量分析、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ナノストリング、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される方法を使用して検出される。

別の態様では、前述のＰＤ－１軸阻害剤の有効量を含む治療に応答性であるがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｅｓ ｆｕｎｇｏｉｄ）、メルケル細胞がん、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される、方法が提供される。特定の一態様では、がんは、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がん又は尿路上皮膀胱がんである。特定の一態様では、がんは、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんである。

一態様では、本明細書で上述される有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答するがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、治療が単剤療法として有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む方法が提供される。

さらなる一態様では、本明細書で上述される有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答するがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、治療が、有効量のＰＤ－１軸阻害剤と、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法剤、及び抗血管新生剤、並びにそれらの組み合わせから選択される有効量の第２の薬剤とを含む方法が提供される。

一態様では、ＰＤ－１軸阻害剤はＰＤ－１結合アンタゴニストである。さらなる一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。別の態様では、ＰＤ－１軸阻害剤はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。さらなる一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する。一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。さらなる一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２からなる群より選択される抗体断片である。さらなる態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群より選択される。特定の一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。

さらなる一態様では、本明細書で上述される有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答するがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、腫瘍組織サンプルが、ＰＤ－１軸阻害剤での治療前に患者から得られたサンプルである、方法が提供される。

さらなる態様では、本発明は、がんを有する患者の治療における使用のためのＰＤ－１軸阻害剤を含む薬学的組成物であって、患者が、本明細書に記載される方法に従って、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答すると決定される、薬学的組成物を提供する。

いくつかの態様では、本発明は、がんを有する患者が、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療によって治療されるのにより適切であるかどうかを決定する方法であって、がんを有する患者から得られた腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することを含む、方法に関する。

いくつかの態様では、本発明は、がんを有する患者において有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療の治療効果を改善する方法であって、がんを有する患者から得られた腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することを含む、方法に関する。

いくつかの態様では、本発明は、がんを有する患者を治療する方法であって、がんを有する患者から得られた幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定する工程と、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に患者が応答するかどうかを予測する工程と、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療を患者に投与する工程とを含む、方法に関する。

いくつかの態様では、本発明は、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者を治療する方法であって、がんを有する患者から得られた幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定する工程と、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に患者が応答するかどうかを予測する工程と、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療を患者に投与する工程とを含む、方法に関する。

いくつかの態様では、本発明は、尿路上皮がんを有する患者を治療する方法であって、がんを有する患者から得られた幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定する工程と、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に患者が応答するかどうかを予測する工程と、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療を患者に投与する工程とを含む、方法に関する。

これら及び他の態様は、以下の発明を実施する形態でさらに説明する。

局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者のカプランマイヤー生存曲線の全生存（％）曲線を示す（ＯＡＫ）。 局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者のカプランマイヤー生存曲線の無増悪生存期間（％）を示す（ＯＡＫ）。幹細胞維持関連がん細胞の存在度に関連する遺伝子の発現は、ＰＤ－１軸阻害剤アテゾリズマブによる延命効果と反相関する。 幹細胞維持関連がん細胞遺伝子の互いの間の相関を示す。 局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者のカプランマイヤー生存曲線の全生存（％）曲線を示す（ＢＩＲＣＨ）。幹細胞維持関連がん細胞の存在度に関連する遺伝子の発現は、ＰＤ－１軸阻害剤アテゾリズマブによる延命効果と反相関する。 局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者のカプランマイヤー生存曲線の無増悪生存期間（％）を示す（ＢＩＲＣＨ）。 幹細胞維持関連がん細胞遺伝子の互いの間の相関を示す。 局所進行性又は転移性の尿路上皮膀胱がんを有する患者のカプランマイヤー生存曲線の全生存（％）曲線を示す（ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）。 局所進行性又は転移性の尿路上皮膀胱がんを有する患者のカプランマイヤー生存曲線の無増悪生存期間（％）を示す（ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）。幹細胞維持関連がん細胞の存在度に関連する遺伝子の発現は、ＰＤ－１軸阻害剤アテゾリズマブによる延命効果と反相関する。 幹細胞維持関連がん細胞遺伝子の互いの間の相関を示す。

定義
「ＰＤ－１軸阻害剤」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸におけるシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害を除去するために、ＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能、例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅を復元するか又は高める分子である。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸阻害剤は、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む。

「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つ又は複数、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子である。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル変換を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように、例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように、ＰＤ－１を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介されるか又はそれを介して媒介される、負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはニボルマブ（ＭＤＸ－ １１０６）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ３７４５）でる。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはセミプリマブ（ＲＥＧＮ－２８１０）である。特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはカムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）である。特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはシンチリマブ（ＩＢＩ３０８）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、国際公開第２０１７／０５５４４３号に記載されるようなＰＤ１－０１０３又はそのヒト化バージョンである。

「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナー、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１のうちのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル変換を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子である。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１、Ｂ７－１などの結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル変換を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子が含まれる。一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように、例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように、ＰＤ－Ｌ１を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介されるか又はそれを介して媒介される、負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。特定の一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。また別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５である。

本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体、及び抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。

「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」及び「ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ－Ｌ１の標的化において診断及び／又は治療剤として有用であるように十分な親和性を有して、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体を指す。一実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が非関連の非ＰＤ－Ｌ１タンパク質に結合する程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される場合、抗体のＰＤ－Ｌ１への結合の約１０％未満である。ある特定の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、異なる種のＰＤ－Ｌ１間で保存されているＰＤ－Ｌ１のエピトープに結合する。

「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害又は低減する抗体である。好ましい遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する。

「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部を含む、インタクト抗体以外の分子である。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。

基準抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、基準抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する基準抗体を指す。

「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の供給源又は種に由来し、その一方、重鎖及び／又は軽鎖の残りが、異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一であり、及び／又は同じエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有するか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、起こり得る変異型抗体は例外であり、そのような変異型は一般的に少量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤のそれぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、修飾語「モノクローナル」とは、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。

「ヒト抗体」とは、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体の、又はヒト抗体レパートリ若しくは他のヒト抗体をコードする配列を利用する非ヒト源由来の抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。

「ヒト化」抗体とは、非ヒトＣＤＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の態様では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常２つの実質的にすべての可変ドメインを含み、すべて又は実質的にすべてのＣＤＲ（例えばＨＶＲ）は、非ヒト抗体のＣＤＲに対応し、すべて又は実質的にすべてのフレームワーク領域（ＦＲ）は、ヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。

用語「検出」は、直接的及び間接的な検出を含む検出する任意の手段を含む。

本明細書で使用される場合、「発現レベルを特異的に検出する試薬」は、１つ又は複数の遺伝子（本発明のがんマーカーを含むがそれらに限定されない）の発現を検出するために使用される試薬を指す。適切な試薬の例には、目的の遺伝子に特異的にハイブリダイズできる核酸プローブ、アプタマー、目的の遺伝子を特異的に増幅できるＰＣＲプライマー、及び目的の遺伝子によって発現されるタンパク質に特異的に結合できる抗体が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、サンプル中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴により特徴づけられる疾患又は障害（例えばがん）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。いくつかの態様では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーは、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数改変（例えばＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質系分子マーカーを含むが、これらに限定されない。

「バイオマーカー特徴」、「特徴」、「バイオマーカー発現特徴」、又は「発現特徴」という用語は、本明細書で同義に使用され、１つのバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせを指し、それらの発現が、指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標となる。バイオマーカー特徴は、特定の分子、病理学、組織学的及び／又は臨床的特徴により特徴づけられた疾患又は障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。特定の態様では、バイオマーカー特徴は、「遺伝子特徴」である。「遺伝子特徴」という用語は、「遺伝子発現特徴」と互換的に使用され、その発現が指標、例えば、予測的、診断的、及び／又は予後的指標となるポリヌクレオチドの組み合わせを指す。いくつかの実施態様では、バイオマーカー特徴は、「タンパク質特徴」である。「タンパク質特徴」という用語は、「タンパク質発現特徴」と互換的に使用され、その発現が、指標、例えば、予測的、診断的、及び／又は予後的指標となるポリペプチドの１つ又は組み合わせを指す。

個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」又は「レベル」は、生物学的サンプル中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、且つ本明細書にも開示される方法によって測定され得る。評価されるバイオマーカーの発現レベル又は量を使用して、治療への応答を決定することができる。

用語「発現のレベル」又は「発現レベル」は、通常区別せずに使用され、一般的に、生物学的サンプル中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は、概して、情報（例えば遺伝子コード及び／又はエピジェネティック）が、細胞中に存在し作用する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はポリヌクレオチド及び／又はポリペプチドの修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を意味し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、又は例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、ついでポリペプチドに翻訳されたもの、及びＲＮＡに転写はされたが、ポリペプチドには翻訳されていないもの（例えば、転移ＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）を含む。遺伝子発現は、プロセスにおける多くの段階で調節することができる。「上方調節」又は「活性化」は、遺伝子発現生成物（例えば、ＲＮＡ又はタンパク質）の産生を増加させる調節を指し、その一方、「下方調節」又は「抑制」は、産生を低減する調節を指す。上方調節又は下方調節に関与している分子（例えば転写因子）はそれぞれ、「アクティベーター」及び「リプレッサー」と呼ばれることが多い。

本明細書の「基準レベル」という用語は、所定の値を指す。当業者であれば理解するように、基準レベルは、予め決定され、例えば、特異性及び／又は感受性に関する要件を満たすように設定される。これらの要件は、例えば、規制機関から規制機関へ、さまざまであり得る。例えば、アッセイの感受性又は特異性は、それぞれ、ある特定の限界、例えば、８０％、９０％、又は９５％に設定される必要がある。これらの要件はまた、正の予測値又は負の予測値に関して定義され得る。だが、本発明において付与される教示に基づくと、これらの要件を満たす基準レベルに帰着することが常に可能となる。一実施態様では、基準レベルは、健康な個体において決定される。一実施態様における基準値は、患者が属する疾患において予め決定されている。ある特定の実施態様では、基準レベルは、例えば、調査する疾患における値の分布全体の２５％と７５％の間の任意の割合に設定され得る。他の態様では、基準レベルは、調査する疾患における値の分布全体から決定して、例えば、中央値、三分位、又は四分位に設定することができる。一態様では、基準レベルは、調査する疾患における値の分布全体から決定して、中央値に設定される。

ある特定の態様では、「増加」、「増加した」、又は「～より上」という用語は、基準レベルより上のレベルを指す。

本明細書で使用される「増幅」とは、一般に、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、鋳型配列に対する完全な配列相補性又は同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシン等のヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーによって導入される配列改変等）、及び／又は増幅中に生じる配列エラーを含み得る。

「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、１超のプライマセットを使用して単一の源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。

ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」は、当業者であれば容易に決定することができ、通常はプローブ長、洗浄温度、及び塩濃度に基づく経験的計算である。通常、プローブが長いほど、適切なアニーリングに高い温度が必要であり、プローブが短い程温度は低くてよい。ハイブリダイゼーションは、通常、変性ＤＮＡの、相補鎖がその溶解温度未満の環境中に存在するときに再アニーリングする能力に依存する。プローブとハイブリダイズ可能配列との間の所望の相同性度が高い程、使用可能な相対温度が高くなる。結果として、相対温度が高い程反応条件のストリンジェンシーが高まる傾向があり、低い程その傾向が小さくなる。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーのさらなる詳細及び説明については、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９９５）を参照されたい。

本明細書に定義される「ストリンジェントな条件」又は「高ストリンジェンシー条件」は、以下のように指定される。（１）洗浄に、低いイオン強度と高い温度、例えば、５０℃で、０．０１５Ｍの塩化ナトリウム／０．００１５Ｍのクエン酸ナトリウム／０．１％のドデシル硫酸ナトリウムを用いること；（２）ハイブリダイゼーション中に、４２℃で、ホルムアミドのような変性剤、例えば、０．１％のウシ血清アルブミンを含む５０％（ｖ／ｖ）のホルムアミド／０．１％のフィコール／０．１％のポリビニルピロリドン／７５０ｍＭの塩化ナトリウム、７５ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む５０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．５）を用いること；又は（３）５０％のホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５ＭのＮａＣｌ、０．０７５Ｍのクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％のピロリン酸ナトリウム、５×デンハート液、超音波分解したサケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍｌ）、０．１％のＳＤＳ、及び１０％デキストラン硫酸塩を用いた４２℃の溶液中において一晩ハイブリダイズし、０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）中において４２℃で１０分間洗浄した後、５５℃でＥＤＴＡを含有する０．１×ＳＳＣからなる高ストリンシー洗浄を１０分間行うこと。

「中程度にストリンジェントな条件」は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， １９８９によって記載されているように指定することができ、上述したものよりストリンジェンシーの低い洗浄溶液及びハイブリダイゼーション条件（例えば、温度、イオン強度、及び％ＳＤＳ）の使用を含む。中程度にストリンジェントな条件の例は、２０％のホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５ｍＭのクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハート溶液、１０％の硫酸デキストラン、及び２０ｍｇ／ｍｌの変性せん断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中において３７℃で一晩インキュベートした後、約３７～５０℃の１×ＳＳＣでフィルタを洗浄することである。当業者であれば、プローブ長などの要因に適合させるために必要な温度、イオン強度などの調節方法を認識するであろう。

本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」又は「ＰＣＲ」技術とは、一般に、核酸、ＲＮＡ、及び／又はＤＮＡの微量の特定の小片が、１９８７年７月２８日公開の米国特許第４，６８３，１９５号明細書に記載されるように増幅される手順を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマが設計され得るように、目的とする領域の末端又はそれ以降からの配列情報が利用可能でなければならず、これらのプライマーの配列は、増幅される鋳型の反対側の鎖と同一また同様である。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の端部と一致し得る。ＰＣＲを用いて、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡ由来の特定のＤＮＡ配列及び全細胞ＲＮＡから転写したｃＤＮＡ、バクテリオファージ配列又はプラスミド配列などを増幅することができる。概要については、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ． Ｑｕａｎｔ． Ｂｉｏｌ．， ５１： ２６３（１９８７）； Ｅｒｌｉｃｈ， ｅｄ．， ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９８９）を参照されたい。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験サンプルを増幅する核酸ポリメラーゼ反応法の一例であると見なされるが、唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅若しくは生成するために、又は特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅若しくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。

「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」又は「ｑＲＴ－ＰＣＲ」とは、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技法は、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １６４（１）：３５－４２（２００４）； ａｎｄ Ｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：６０７－６１６（２００４）を含む、様々な出版物に記載されている。

「マイクロアレイ」という用語は、基質上のハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則的配置を指す。

「ポリヌクレオチド」という用語は、単数形又は複数形で使用されるとき、一般に、修飾されていないＲＮＡ若しくはＤＮＡであっても、又は修飾されたＲＮＡ若しくはＤＮＡであってもよい、任意のポリリボヌクレオチド又はポリデオキシリボヌクレオチドを指す。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドには、限定するものではないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖、若しくはより典型的には二本鎖であってもよく、又は一本鎖領域及び二本鎖領域を含んでいてもよいＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が含まれる。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であり得るか、又は異なる分子由来であり得る。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ又は複数の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は、具体的には、ｃＤＮＡを含む。この用語は、１つ又は複数の修飾塩基を含有するＤＮＡ（ｃＤＮＡを含む）及びＲＮＡを含む。したがって、骨格が安定性又は他の理由のために修飾されたＤＮＡ又はＲＮＡが、本明細書で意図される用語としての「ポリヌクレオチド」である。さらに、イノシンなどのまれな塩基、又はトリチウム化塩基などの修飾塩基を含むＤＮＡ又はＲＮＡが、本明細書で定義される「ポリヌクレオチド」という用語に含まれる。一般に、「ポリヌクレオチド」という用語は、修飾されていないポリヌクレオチドの全ての化学的、酵素的、及び／又は代謝的に修飾された形態、並びにウイルス及び細胞（単純細胞及び複雑細胞など）のＤＮＡ及びＲＮＡの特徴的化学形態を包含する。

「オリゴヌクレオチド」という用語は、一本鎖デオキシリボヌクレオチド、一本鎖又は二本鎖リボヌクレオチド、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリッド、及び二本鎖ＤＮＡを含むが、これらに限定されない、比較的短いポリヌクレオチドを指す。一本鎖ＤＮＡプローブオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドは、多くの場合、化学的方法によって、例えば、市販の自動オリゴヌクレオチド合成装置を使用して合成される。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ組換えＤＮＡ媒介技法を含むさまざまな他の方法によって、且つ細胞及び生物におけるＤＮＡの発現によって作製することができる。

「診断」という用語は、分子的又は病理学的状態、疾患、又は病態（例えば、がん）の同定又は分類を指すために本明細書で使用される。例えば、「診断」とは、特定のタイプのがんの特定を指し得る。「診断」はまた、例えば組織病理学的な基準による、又は分子的特徴（例えば、バイオマーカー（例えば特定の遺伝子又は前記遺伝子によりコードされるタンパク質）の１つ又はそれらの組み合わせの発現により特徴づけられるサブタイプ）によるがんの特定のサブタイプの分類も意味し得る。

本明細書で使用される「サンプル」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患サンプル」という句及びその変形は、特徴づけられるべき細胞及び／又は分子実体を含有することが期待されるか又は含有することが知られている、目的の対象から得られた任意のサンプルを指す。サンプルには、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

「組織サンプル」又は「細胞サンプル」は、対象又は個体の組織から得られた類似の細胞の集合を意味する。組織又は細胞サンプルの供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織サンプル、生検、及び／又は吸引液から等の固形組織；血漿等の血液又は任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液等の体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織サンプルは、初代又は培養細胞又は細胞株であってもよい。任意に、組織又は細胞サンプルは、疾患組織／器官から得られる。組織サンプルは、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、又は抗生物質等の天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。

本明細書で使用される場合、「基準サンプル」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照サンプル」、「対照細胞」、又は「対照組織」とは、比較目的のために使用されるサンプル、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施態様において、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象又は個体の身体の健常な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、罹患細胞又は組織に隣接する健康な及び／又は罹患していない細胞又は組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）。他の実施態様において、基準サンプルは、同じ対象又は個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。さらに別の実施態様において、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の健常な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。さらに別の実施態様において、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。

本明細書では、組織サンプルの「切片」とは、組織サンプルの単一部分又は一片、たとえば、組織サンプルから切り取られた組織又は細胞の薄片を意味する。組織サンプルの複数の切片が採取されて分析されることが理解される。ただし、組織サンプルの同じ切片が形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析され得るか、又はポリペプチド及びポリヌクレオチドの両方に関して分析され得ることが理解される。

「相関する」又は「相関すること」とは、任意の方法で、第１の分析又はプロトコルの性能及び／又は結果を第２の分析又はプロトコルの性能及び／又は結果と比較することを意味する。例えば、第１の分析若しくはプロトコルの結果を、第２のプロトコルを行う際に使用してもよいし、及び／又は、第１の分析若しくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析若しくはプロトコルを行うべきかどうかを決定してもよい。ポリペプチド分析又はプロトコルの態様に関して、ポリペプチド発現分析又はプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンを行うべきかどうかを判定することができる。ポリヌクレオチド分析又はプロトコルの態様に関して、ポリヌクレオチド発現分析又はプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンを行うべきかどうかを判定することができる。

本明細書で使用される場合、「ハザード比」（「ＨＲ」）という用語は、あるグループのハザード率又はリスク率と第２のグループのハザード率又はリスク率の比の推定値を指す。「ハザード比」（「ＨＲ」）という用語は、事象のハザード又はリスク（例えば、疾患の再発又は死亡）に対する説明変数の影響における生存分析である。別の態様では、「ハザード比」は、治療に関連する事象又は疾患の発症のリスクである相対リスクの推定値であり、いくつかの態様では目的の遺伝子の発現レベルである。ハザード比を決定するための統計的方法は、当該技術分野でよく知られている。比例ハザード回帰モデルでは、ＨＲは２つのグループ（例えば、２つの異なる種類の治療を受けた患者）の予測ハザードの比である。

「個体応答」又は「応答」は、（１）減速及び完全停止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／又は組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、若しくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、若しくは完全停止）、（５）疾患又は障害（例えば、がん）に関連する１つ又は複数の症状のある程度の軽減、（６）全生存及び無増悪生存を含む生存の長さの増加若しくは延長、並びに／又は（７）治療後の所与の時間点における死亡率の低下を含むが、これらに限定されない、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して、評価され得る。

医薬及び類似のものによる治療に対する患者の「有効な応答」又は患者の「応答性」という表現は、がんなどの疾患又は障害の危険を有する又はそのような疾患又は障害に罹患している患者にもたらされる臨床的又は治療的恩恵を指す。一実施態様において、そのような利益には、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又はがんの徴候若しくは症状を改善することのいずれか１つ又は複数が含まれる。一実施態様では、バイオマーカーの存在を使用して、バイオマーカーの存在を有しない患者と比べて医薬による治療に応答する可能性がより高い患者を特定する。別の実施態様ではバイオマーカーカの存在を使用しバイオマーカーバイオマーカの存在を有しない患者と比べて医薬による治療から利益を受ける可能性が増加するであろうことを決定する。

「生存」は、患者が生存していることを指し、全生存期間及び無増悪生存期間を含む。

「全生存」は、患者が、診断又は治療の時点から１年、５年等の定義された期間にわたってもなお生存していることを指す。

「無増悪生存期間」は、がんが進行するか又は悪化することなく、患者がなお生存していることを指す。

「生存期間を延長すること」とは、未治療の患者と比較して（すなわち、医薬で治療されていない患者と比較して）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者と比較して、及び／又は承認された抗腫瘍剤で治療された患者と比較して、治療される患者において全生存又は無増悪生存期間が増加することを意味する。客観的奏効は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。

「完全奏効」又は「ＣＲ」は、治療に応答してがんのすべての徴候の消失を意図する。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。

「部分奏効」又は「ＰＲ」は、治療に応答した、１つ以上の腫瘍若しくは病変のサイズ、又は身体内のがんの範囲の減少を指す。

薬剤の「有効量」とは、所望の治療的又は予防的結果を達成するために必要な用量及び期間において有効な量を指す。

「治療的有効量」とは、哺乳動物の疾患又は障害を治療又は予防するための治療剤の量を指す。がんの場合、治療的有効量の治療剤は、がん細胞数を減少させ；原発腫瘍のサイズを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（即ち、ある程度減速させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度減速させ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又は障害に関連する一つ又は複数の症状をある程度緩和し得る。薬物が既存のがん細胞の成長を予防し、且つ／又はそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。がん療法の場合、ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性は、例えば、生存期間から疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。

「がん」及び「がん性」という用語は、調節されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。この定義には、良性がん及び悪性がんが含まれる。「早期がん」又は「早期腫瘍」とは、浸潤性でも転移性でもないがんを意味し、ステージ０のがん、ステージＩのがん、又はステージＩＩのがんに分類される。がんの例には、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞がんを含む）、中皮腫、シュワン腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、腺がん、黒色腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮性扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん（転移性乳がんを含む）、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌、メルケル細胞がん、菌状息肉症、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、及び頭頸部がん、及び血液悪性腫瘍が含まれる。いくつかの態様では、がんは、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）である。特定の一態様では、がんは、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんである。別の特定の態様では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮膀胱がんである。さらに別の態様では、がんは、局所再発又は転移性疾患（局所再発疾患が治癒目的で切除を受けられない場合）を有する、任意の組織学的に確認されたトリプルネガティブ（ＥＲ－、ＰＲ－、ＨＥＲ２－）の乳房の腺癌を含む、トリプルネガティブ転移性乳がんである。

「医薬製剤」という用語は、そこに含まれる有効成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、且つ、製剤が投与されるであろう被験者に許容できない毒性を有する追加成分を含まない製剤をいう。

「薬学的に許容される担体」は、対象に非毒性の、有効成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は保存剤が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「治療」（及びその文法的な変形語、例えば、「治療する」又は「治療すること」）は、治療される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に行うことができる。治療の所望の効果には、疾患の発症又は再発を予防すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行速度を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、抗体は、疾患の発症を遅延させるか又は疾患の進行を遅くするために使用される。

「抗がん療法」という用語は、がんの治療に有用な治療を指す。抗がん治療剤の例には、例えば、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性薬剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来増殖因子阻害剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的ＰＤＧＦＲ－β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２のうちの１つ又は複数に結合するアンタゴニスト（例えば中和抗体）、及び他の生理活性で有機化学的な薬剤などを含むが、これらに限定されない。それらの組み合わせも本発明に含まれる。

本明細書で使用される場合の用語「細胞傷害性薬剤」は、細胞の機能を阻害又は阻止し、及び／又は細胞破壊をもたらす物質を指す。この用語には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、又は他のインターカレート剤、核酸分解酵素などの酵素及びその断片、抗生物質、及び細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素などの毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）、並びに以下に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗がん剤が含まれることが意図される。他の細胞傷害性薬剤は、以下に記載されている。殺腫瘍性剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。

「化学治療剤」とは、がんの治療において有用な化学物質を指す。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照のこと）などの抗生物質；経口α－４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン、加えてネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドクソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどの白金製剤；チューブリン重合を微小管形成から保護するビンカ（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）若しくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）などの、異所性細胞増殖で示唆されるシグナル伝達経路での遺伝子発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照）；チロシンキナーゼ阻害剤（以下の定義を参照のこと）；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン－トレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに薬学的に許容される上述のいずれかの塩、酸又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、並びに、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。

本明細書に定義される化学療法剤は、がんの成長を促進できるホルモンの効果を調節、減少、遮断又は阻害するように作用する、「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療剤」を含む。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４－ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びＳＥＲＭ３等の選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びＥＭ８００（このような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を遮断する、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲターンオーバーを増加させる、及び／又はＥＲレベルを抑制する場合がある）などのアゴニスト特性を有しない純粋な抗エストロゲン；ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、並びにアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むアロマターゼ阻害剤、並びにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、及び４（５）－イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；メゲストロールアセテート及びメドロキシプロゲステロンアセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンなどのエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びフェンレチニドなどのアンドロゲン／レチノイドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体；並びに上記のうちの２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。

「成長阻害剤」とは、本明細書で使用される場合、細胞（例えば、その成長がｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのいずれかでＰＤ－Ｌ１発現に依存する細胞）の成長を阻害する化合物又は組成物を指す。成長阻害剤の例には、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が含まれる。古典的なＭ期遮断薬には、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１もまた停止させるこのような薬剤は、Ｓ期停止にも波及し、例えば、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、及びａｒａ－Ｃである。さらなる情報は、Ｍｕｒａｋａｍｉ等によるＴｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ， ｅｄｓ．， Ｃｈａｐｔｅｒ １の標題「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ， ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」（ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， １９９５）、特にｐ．１３に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。

「放射線療法」とは、正常に機能するか、又は細胞を完全に破壊する能力を制限するように、細胞に十分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線又はベータ線の使用を意味する。線量及び治療期間を決定するために、当該技術分野で既知の方法が多く存在することが理解されるであろう。典型的な治療は、１回の投与として与えられ、典型的な線量は、１日あたり１０から２００単位（グレイ）の範囲である。

「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）が含まれる。ある特定の実施態様では、個体又は対象は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、「同時に」という用語は、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２種以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与は、１種以上の薬剤の投与が１種以上の他の薬剤の投与を中止した後に継続する投薬レジメンが含まれる。

「低減又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減する又は阻害するとは、治療する疾患の症状、転移の存在又は大きさ、又は原発腫瘍の大きさに言及することができる。

単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数のものを含むことが理解される。

幹細胞維持関連遺伝子
本発明では、幹細胞維持関連遺伝子の存在度は、ＰＤ－１軸阻害剤に対する応答を予測することがわかった。幹細胞維持関連遺伝子の存在度は、幹細胞表現型に関連する遺伝子の発現レベルを検出することにより決定され得る。これらのマーカーには、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１が含まれる。これらのマーカーは、累積の幹細胞維持関連遺伝子スコアとみなすことができる。幹細胞維持関連遺伝子スコアを得るために、４つ以上のマーカーの発現レベルを任意の適切な最先端の数学的方法によって組み合わせることができる。一態様では、幹細胞維持関連遺伝子スコアは、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる遺伝子の発現レベルに基づいて得ることができる。

一態様では、本発明のバイオマーカーは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブなどのＰＤ－１軸阻害剤に対する、腎細胞癌を有する患者の応答を予測するのに使用される。別の実施態様では、本発明のバイオマーカーは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブなどのＰＤ－１軸阻害剤に対する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の応答を予測するのに使用される。本発明の態様によれば、本発明の予測値は、ＰＤ－Ｌ１陽性である患者におけるものよりも高い。したがって、一態様では、本発明のバイオマーカーは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブなどのＰＤ－１軸阻害剤に対する、ＰＤ－Ｌ１陽性である患者、より具体的にはＰＤ－Ｌ１陽性であるＮＳＣＬＣを有する患者の応答を予測するのに使用される。別の態様では、本発明のバイオマーカーは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブなどのＰＤ－１軸阻害剤に対する、がんを有する患者の応答を予測するのに使用される。

よって、本発明は、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答するがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、がんを有する患者から得られた腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することを含み、幹細胞維持関連遺伝子の存在度が、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１を含む群から選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを検出することによって特徴づけられる、方法に関する。一態様では、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる群より選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルが検出される。一態様では、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる群より選択されるすべての遺伝子の発現レベルが検出される。いくつかの態様では、方法は、１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを基準レベルと比較する工程を含み、それにより、発現レベルの増加が、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答することを示す。一態様では、発現レベルの増加は、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に対する応答の減少を示す。

本発明における使用のための例示的なＰＤ－１軸阻害剤
例として、ＰＤ－１軸阻害剤は、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む。「ＰＤ－１」の代替名には、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ－Ｌ１」の代替名には、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈが含まれる。いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１は、ヒトＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１である。

いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーはＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤＬ２である。別の態様では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。

いくつかの態様において、ＰＤ－１結合拮抗剤は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、及びシンチリマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）を含むイムノアドヘシン）である。

特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８又はＭＤＸ－ １１０６）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはペンブロリズマブ（ＭＫ０３７４５）である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはセミプリマブ（ＲＥＧＮ－２８１０）である。特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはカムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）である。特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはシンチリマブ（ＩＢＩ３０８）である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはピジリズマブ（ＣＴ－０１１）である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１アンタゴニストはＢＧＢ－１０８又はＢＧＢ－Ａ３１７である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１アンタゴニストはＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１）である。さらなる特定の一態様では、ＰＤ－１アンタゴニストはＰＦ－０６８０１５９１（ササンリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、国際公開第２０１７／０５５４４３号に記載されるようなＰＤ１－０１０３又はそのヒト化バージョンである。

ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブは、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られるペンブロリズマブは、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されるＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合受容体である。

いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間、及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの態様では、抗ＰＤＬ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤＬ１抗体はヒト抗体である。

いくつかの態様では、抗ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群より選択される。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤＬ１抗体である。アテゾリズマブは、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤＬ１抗体である。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤＬ１抗体である。アベルマブ（ＰＦ－０６８３４６３５）は、国際公開第２０１３／０７９１７４号に記載される抗ＰＤＬ１抗体である。

本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例、及びそれらを作製するための方法は、ＰＣＴ特許出願第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは参照により、あたかもその全体が記載されているように本明細書に援用される。

特定の一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られるアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

アテゾリズマブは、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む。

アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで、
（ａ）重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）を含む。

アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。

抗体又はその抗原結合断片は、当該技術分野において既知の方法を用いて、例えば発現に適した形態の先述の抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又は抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含む宿主細胞を、そのような抗体又は断片を生成するために適した条件下で培養すること、及び抗体又は断片を回収することを含む方法により、作製することができる。

本明細書の任意の実施態様において、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤＬ１、又はそのバリアントに結合することができる。

またさらなる態様では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又はそれらの抗原結合断片と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。一態様では、がんを有する患者の治療における使用のための、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又はそれらの抗原結合断片を含む薬学的組成物であって、患者が、本明細書に記載される方法に従って、有効量の、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又はそれらの抗原結合断片を含む治療に応答すると決定される、組成物が提供される。いくつかの態様では、個体に投与される、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又はそれらの抗原結合断片は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む組成物である。

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の本抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の本抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．５のｐＨを有する。

本発明における使用のためのアッセイ
いくつかの態様では、バイオマーカーは、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、免疫検出方法、質量分析、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ナノストリング、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される方法を使用して、サンプル中で検出される。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは、タンパク質発現によってサンプル中で検出される。いくつかの実施態様では、タンパク質発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される。

いくつかの態様では、バイオマーカーは、ｍＲＮＡ発現によってサンプル中で検出される。いくつかの実施態様では、ｍＲＮＡ発現は、ｑＰＣＲ、ｒｔＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ナノストリング、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、又はＦＩＳＨを使用して決定される。

いくつかの態様では、サンプルは腫瘍組織サンプルである。いくつかの実施態様では、腫瘍組織サンプルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、又はそれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの態様では、サンプルは、ＰＤ－Ｌ１軸阻害剤での治療前に得られる。いくつかの実施態様では、組織サンプルは、ホルマリン固定及びパラフィン包埋サンプル、アーカイブサンプル、新鮮なサンプル、又は凍結サンプルである。

サンプル中の様々なバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で既知であり、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）（定量的リアルタイムＰＣＲ（「ｑＲＴ－ＰＣＲ」）を含む）、及び他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、ＦＩＳＨ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １９９５， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｕｎｉｔｓ ２（ノーザンブロット法）、４（サザンブロット法）、１５（免疫ブロット法）、及び１８（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。

一態様では、サンプルは臨床サンプルである。別の実施態様では、サンプルは、診断アッセイで使用される。いくつかの態様では、サンプルは、原発性腫瘍又は転移性腫瘍から得られる。組織生検は、多くの場合、腫瘍組織の代表的な小片を得るために使用される。

ある特定の態様では、基準サンプル、基準組織、コントロールサンプル、又はコントロール組織は、試験サンプルが得られたときとは異なる１つ又は複数の時点で得られる同じ対象又は個体由来の単一のサンプル又は組み合わせられた複数のサンプルである。ある特定の態様では、基準サンプル、基準組織、コントロールサンプル、又はコントロール組織は、対象又は個体ではない１つ又は複数の健康な個体由来の組み合わせられた複数のサンプルである。ある特定の態様では、基準サンプル、基準組織、コントロールサンプル、又はコントロール組織は、対象又は個体ではない疾患又は障害（例えばがん）を有する１つ又は複数の個体由来の組み合わせられた複数のサンプルである。

いくつかの態様では、サンプルは腫瘍組織サンプル（生検組織）である。いくつかの態様では、組織サンプルは肺組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは腎組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは皮膚組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは膵臓組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは胃組織である。いくつかの実施態様では、組織サンプルは膀胱組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは食道組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは中皮組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは乳房組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは甲状腺組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは結腸直腸組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは頭頸部組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは骨肉腫組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは前立腺組織である。いくつかの態様では、組織サンプルは、卵巣組織、ＨＣＣ（肝臓）、血球、リンパ節、又は骨／骨髄である。

治療法
個体におけるがんを治療するための方法であって、個体由来の腫瘍組織サンプルにおける幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することと、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を個体に投与することとを含む方法が提供される。

いくつかの態様では、幹細胞維持に関するバイオマーカーの発現の増加は、個体がＰＤ－Ｌ１軸阻害剤で治療されたときにその個体がより多くの臨床的利益を有する可能性がより高いことを示す。いくつかの態様では、臨床的利益の増加は、以下のうちの１つ又は複数における相対的増加を含む：全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、及びそれらの組み合わせ。

本明細書に記載されるＰＤ－１軸阻害剤は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて治療に使用することができる。例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１軸阻害剤は、少なくとも１つの追加の治療剤と共投与されてもよい。ある特定の態様では、追加の治療剤は化学療法剤である。

上述のこのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じ又は別個の製剤中に含まれる）、及び個別投与を包含するが、この場合、アンタゴニストの投与は、追加の治療剤及び／又はアジュバントの投与の前に、それと同時に、且つ／又はその後に行われ得る。本明細書に記載されるＰＤ－１軸阻害剤は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。

本明細書に記載されるＰＤ－１軸阻害剤（例えば、抗体、結合ポリペプチド、及び／又は小分子）（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに局所治療が所望される場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期又は長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。

本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１軸阻害剤（例えば、抗体、結合ポリペプチド、及び／又は小分子）は、適正な医療業務と一致する形で、製剤化、投薬、及び投与され得る。これに関連して考慮すべき要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個別の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程、及び医療従事者に知られる他の要因が含まれる。ＰＤ－１軸阻害剤は、必ずしも必須ではないが任意選択的に、当該問題の障害を予防又は治療するのに目下使用されている１つ又は複数の薬剤と共に製剤化される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＰＤ－１軸阻害剤の量、障害又は治療のタイプ、及び上で考察される他の因子に依拠する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。

疾患の予防又は治療のため、本明細書に記載されるＰＤ－１軸阻害剤の適切な用量（単独で又は１つ又は複数の他の追加の治療剤と組み合わせたとき）は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、ＰＤ－１軸阻害剤が、予防目的又は治療目的のために投与されるかどうか、薬歴、ＰＤ－１軸阻害剤に対する患者の病歴及び応答、並びに主治医の裁量に依拠することになる。ＰＤ－１軸阻害剤は、一度に又は一連の治療にわたって患者に適切に投与される。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日間以上にわたる反復投与の場合には、状態に応じて、治療は疾患症状の望まれる抑制が起こるまで持続されるであろう。このような用量は、断続的に、例えば、毎週又は３週間毎（例えば、患者が約２～約２０回、又は例えば約６回用量のＰＤ－１軸阻害剤を受けるように）に投与され得る。最初の多めの用量とそれに続く１回又は複数回の少なめの用量が投与され得る。例示的な投与レジメンは、投与することを含む。しかしながら、他の投与レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。

いくつかの態様では、ＰＤ－１軸阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、約０．３～３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの投薬量で投与される。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１軸阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は、２１サイクルで、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。上記の製剤又は治療方法のいずれも、ＰＤ－１軸阻害剤の代わりに又はそれに加えて、イムノコンジュゲートを使用して行われ得ることが理解される。

本明細書に記載されるＰＤ－１軸阻害剤の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓｔｈ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ．（１９８０）ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１軸阻害剤は、結合小分子、抗体、結合ポリペプチド、及び／又はポリヌクレオチドである。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むいくつかの例示的なｓＨＡＳＥＧＰと使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一実施態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。

例示的な凍結乾燥製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性の抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジンバッファーを含む。

本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な複数の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。そのような活性成分は、意図する目的に有効な量の組み合わせで適切に存在する。

活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）中に、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中に、又はマクロエマルション中に封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，（１９８０）に開示されている。

徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の適切な例には、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通じた濾過により、容易に達成することができる。

診断用キット、アッセイ、及び製造品
本明細書では、疾患又は障害を有する個体からのサンプル中のバイオマーカーの存在を決定するための１つ又は複数の試薬を含む診断用キットが提供される。

本明細書では、ＰＤ－Ｌ１軸阻害剤を受ける疾患又は障害を有する個体を同定するためのアッセイも提供され、この方法は、個体からの腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することと、幹細胞維持関連遺伝子の存在度に基づきＰＤ－１軸阻害剤を推奨することとを含む。

本明細書では、一緒にパッケージされた、薬学的に許容される担体中のＰＤ－１軸阻害剤（例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と、ＰＤ－Ｌ１軸阻害剤（例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体）が、幹細胞維持関連遺伝子の存在度、又は幹細胞維持関連遺伝子の発生に関連するバイオマーカーの発現レベルに基づいて、疾患又は障害を有する患者を治療するためのものであることを示す添付文書とを含む、製造品も提供される。治療方法には、本明細書に開示される治療方法のいずれかが含まれる。本明細書では、製造品を製造するための方法であって、パッケージ中で、ＰＤ－１軸阻害剤（例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む薬学的組成物と、薬学的組成物が、幹細胞維持関連遺伝子の存在度、又は幹細胞の発生に関連するバイオマーカーの発現レベルに基づいて、疾患又は障害を有する患者を治療するためのものであることを示す添付文書とを組み合わせることを含む方法がさらに提供される。

製造品は、容器と、容器に挿入されるか、又は容器に付随するラベル又はパッケージ添付文書とを備えている。適切な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、がんの医薬を活性薬剤として含む組成物を保持又は収容し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋又はバイアルであり得る）。

製造品は、注入用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の、薬学的に許容される希釈バッファーを含む、第２の容器をさらに含み得る。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。

本発明の製造品はまた、例えば添付文書の形態で、組成物が本明細書のバイオマーカー（複数可）の発現レベルに基づいてがんを治療するために使用されることを示す情報も含む。添付文書又はラベルは、紙面、又は磁気記録媒体（例えばフロッピーディスク）若しくはＣＤ－ＲＯＭなどの電子媒体上といった任意の形態であり得る。ラベル又は添付文書は、キット又は製造品中の薬学的組成物及び投与剤形に関する他の情報も含み得る。

本発明は、以下の非制限的な図面及び実施例を参照してさらに説明される。

実施例１
幹細胞性関連遺伝子転写物は、アテゾリズマブで治療された、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者における臨床的利益を予測する
我々は、幹細胞維持関連がん細胞の存在度が低い患者は、ＰＤ－Ｌ１の遮断に応答し、治療を受けた患者に有益な効果をもたらし得るという仮説を立てた。我々は、第ＩＩＩ相臨床試験（ＮＣＴ０２００８２２７， ＯＡＫ）（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２００８２２７）においてアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ， ｎ＝３５８）及びドセタキセル（ｎ＝３８１）を投与された、非小細胞肺がんを有する７３９人の患者を分析した。この研究は、治験薬を提供した、Ｒｏｃｈｅグループの一員であるＧｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．によって後援された。プロトコル及びその修正は、関連する治験審査会又は倫理委員会によって承認され、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。この研究は、ヘルシンキ宣言及び臨床試験の実施に関する基準のための調和ガイドラインに関する国際会議に従って実施された。

ベースラインでの腫瘍検体をアーカイブし、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）によって実施された遺伝子発現プロファイリングのために採取した。合計で、遺伝子オントロジー由来の１４４のヒト幹細胞関連遺伝子が選択され、さらに処理されて、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる４つの遺伝子のリストが選択された。これらは、幹細胞維持関連がん細胞の存在度に関連している。コホート全体で選択された各遺伝子のｌｏｇ２ ＣＰＭ発現値を、中程度の発現レベルで高発現のもの（＋）と低／無発現のもの（－）に分けた。社内のＲスクリプトを使用して、定義された２つのサブグループをカプランマイヤー生存曲線に対してプロットした。図２は、単一遺伝子発現パターンと患者の生存率との相関を示している。

表１は、幹細胞維持関連がん細胞の特徴に使用される単一遺伝子あたりの生存期間の中央値及びＨＲをまとめたものである。

幹細胞維持関連がん細胞に関連するいくつかの遺伝子が延命効果に関連していたため、我々は、これらのマーカー遺伝子の累積発現を反映する累積がん幹細胞遺伝子スコアを定義することにより、幹細胞維持関連がん細胞に関与する複数の遺伝子の影響を調査した。各遺伝子の発現は、ｚスコア：

によって初めに標準化され、式中、μ及びμは、全コホートで又は選択されたサブグループで推定される。標準化の工程の後、これらの標準化されたｚスコア値を各患者内の遺伝子全体で平均化する。ＯＡＫコホートを、患者の性別、年齢、組織型、及びＰＤ－Ｌ１状態について修正した。このような分析に基づいて、アテゾリズマブで治療され、がん幹細胞スコアが低い患者は、優れた全生存期間の優位性を示して約４９２日間の中程度の全生存期間を有するのに対し、高発現群では約２５７日間の中程度の全生存期間を観察した（ＨＲ＝０．６７、及びｐ＝０．００５）（図１Ａ）。比較すると、がん幹細胞スコアが低い患者の場合、ドセタキセルサブグループは、３３４日（高サブグループは２８２日）の全生存期間の中央値を示し、ＨＲは０．７６でｐ＝０．０５である。したがって、幹細胞スコア低グループは、アテゾリズマブの予測効果を示す（ＨＲ＝０．７２、及びｐ＝０．０１９）。加えて、我々は、無増悪生存期間における利点も同定した。アテゾリズマブで治療され、がん幹細胞スコアが低い患者は、約８６日の無増悪生存期間の中央値を、高いグループでは約５１日を示し、ＨＲは０．６９でｐ＝０．００１であった（図１Ｂ）。

実施例２
幹細胞性関連遺伝子転写物は、アテゾリズマブで治療された、陽性の局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有する患者における臨床的利益を予測する
我々は、幹細胞維持関連がん細胞の存在度が低い患者は、ＰＤ－Ｌ１の遮断に応答し、治療を受けた患者に有益な効果をもたらし得るという仮説を立てた。我々は、第３相臨床試験（ＮＣＴ０２０３１４５８， ＢＩＲＣＨ）（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３１４５８）においてアテゾリズマブを投与された非小細胞肺がんを有する５９７人の患者を分析した。この研究は、治験薬を提供した、Ｒｏｃｈｅグループの一員であるＧｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．によって後援された。プロトコル及びその修正は、関連する治験審査会又は倫理委員会によって承認され、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。この研究は、ヘルシンキ宣言及び臨床試験の実施に関する基準のための調和ガイドラインに関する国際会議に従って実施された。

ベースラインでの腫瘍検体をアーカイブし、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）によって実施された遺伝子発現プロファイリングのために採取した。）．合計で、遺伝子オントロジー由来の１４４のヒト幹細胞関連遺伝子が選択され、さらに処理されて、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる４つの遺伝子のリストが選択された。これらは、幹細胞維持関連がん細胞の存在度に関連している。コホート全体で選択された各遺伝子のｌｏｇ２ ＣＰＭ発現値を、中程度の発現レベルで高発現のもの（＋）と低／無発現のもの（－）に分けた。社内のＲスクリプトを使用して、定義された２つのサブグループをカプランマイヤー生存曲線に対してプロットした。図４は、単一遺伝子発現パターンと患者の生存率との相関を示している。表２は、幹細胞維持関連がん細胞の特徴に使用される単一遺伝子あたりの生存期間の中央値及びＨＲをまとめたものである。

幹細胞維持関連がん細胞に関連するいくつかの遺伝子が延命効果に関連していたため、我々は、これらのマーカー遺伝子の累積発現を反映する累積がん幹細胞遺伝子スコアを定義することにより、幹細胞維持関連がん細胞に関与する複数の遺伝子の影響を調査した。各遺伝子の発現は、ｚスコア：

によって初めに標準化され、式中、μ及びμは、全コホートで又は選択されたサブグループで推定される。標準化の工程の後、これらの標準化されたｚスコア値を各患者内の遺伝子全体で平均化する。ＢＩＲＣＨコホートを、患者の性別、年齢、及び喫煙状態について修正した。このような分析に基づいて、アテゾリズマブで治療され、がん幹細胞スコアが低い患者は、優れた延命効果を示して約５８３日間の中程度の全生存期間を有するのに対し、高発現群では約４３７日間の中程度の全生存期間を観察した（ＨＲ＝０．７７、及びｐ＝０．０１（図３Ａ）。加えて、我々は、無増悪生存期間における利点も同定した。アテゾリズマブで治療され、がん幹細胞スコアが低い患者は、約１２７日の無増悪生存期間の中央値を、高いグループでは約８９日を示し、ＨＲは０．７４でｐ＝０．０００７であった（図３Ｂ）。

実施例３
幹細胞性関連遺伝子転写物は、アテゾリズマブで治療された、局所進行性又は転移性の上皮膀胱がんを有する患者における臨床的利益を予測する。
我々は、幹細胞維持関連がん細胞の存在度が低い患者は、ＰＤ－Ｌ１の遮断に応答し、治療を受けた患者に有益な効果をもたらし得るという仮説を立てた。我々は、第３相臨床試験（ＮＣＴ０２３０２８０７， ＩＭｖｉｇｏｒ ２１１）（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２３０２８０７）において、アテゾリズマブ（ｎ＝３６９）、パクリタキセル（ｎ＝１２３）、ビンフルニン（ｎ＝１９４）、又はドセタキセル（ｎ＝４１）を投与された、局所進行性又は転移性の上皮膀胱がんを有する７５０人の患者を分析した。この研究は、治験薬を提供した、Ｒｏｃｈｅグループの一員であるＧｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．によって後援された。プロトコル及びその修正は、関連する治験審査会又は倫理委員会によって承認され、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。この研究は、ヘルシンキ宣言及び臨床試験の実施に関する基準のための調和ガイドラインに関する国際会議に従って実施された。

ベースラインでの腫瘍検体をアーカイブし、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）によって実施された遺伝子発現プロファイリングのために採取した。合計で、遺伝子オントロジー由来の１４４のヒト幹細胞関連遺伝子が選択され、さらに処理されて、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる４つの遺伝子のリストが選択された。これらは、幹細胞維持関連がん細胞の存在度に関連している。コホート全体で選択された各遺伝子のｌｏｇ２ ＣＰＭ発現値を、中程度の発現レベルで高発現のもの（＋）と低／無発現のもの（－）に分けた。社内のＲスクリプトを使用して、定義された２つのサブグループをカプランマイヤー生存曲線に対してプロットした。図６は、単一遺伝子発現パターンと患者の生存率との相関を示している。表３は、幹細胞維持関連がん細胞の特徴に使用される単一遺伝子あたりの生存期間の中央値及びＨＲをまとめたものである。

幹細胞維持関連がん細胞に関連するいくつかの遺伝子が延命効果に関連していたため、我々は、これらのマーカー遺伝子の累積発現を反映する累積がん幹細胞遺伝子スコアを定義することにより、幹細胞維持関連がん細胞に関与する複数の遺伝子の影響を調査した。各遺伝子の発現は、ｚスコア：

によって初めに標準化され、式中、μ及びμは、全コホートで又は選択されたサブグループで推定される。標準化の工程の後、これらの標準化されたｚスコア値を各患者内の遺伝子全体で平均化する。ＩＭｖｉｇｏｒ２１１コホートを、患者の性別、年齢、及び喫煙状態について修正した。このような分析に基づいて、アテゾリズマブで治療され、がん幹細胞スコアが低い患者は、優れた全生存期間の優位性を示して約３５７日間の中程度の全生存期間を有するのに対し、高発現群では約２１１日間の中程度の全生存期間を観察した（ＨＲ＝０．６４、及びｐ＝０．０００４）（図５Ａ）。がん幹細胞スコアが低い患者を比較すると、標準治療群（ビンフルニン、パクリタキセル、又はドセタキセルの組み合わせ）のサブグループは、約２５６日（高サブグループでは約２２５日）の全生存期間の中央値を示す。したがって、幹細胞スコア低グループは、アテゾリズマブの予測効果を示す（ＨＲ＝０．７０、及びｐ＝０．００４）。加えて、我々は、無増悪生存期間における利点も同定した。アテゾリズマブで治療され、がん幹細胞スコアが低い患者は、約６６日の無増悪生存期間の中央値を、高いグループでは約６３日を示し、ＨＲは０．６９でｐ＝０．００１であった（図５Ｂ）。

Claims (21)

1. 有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答するがんを有する患者を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、がんを有する患者から得られた腫瘍組織サンプル中の幹細胞維持関連遺伝子の存在度を決定することを含む、方法。
2. 幹細胞維持関連遺伝子の存在度が、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１を含む群から選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを検出することによって特徴づけられる、請求項１に記載の方法。
3. 幹細胞維持関連遺伝子の存在度が、ＡＳＰＭ、ＣＮＯＴ３、ＬＲＰ５、及びＰＢＸ１からなる群から選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルを検出することによって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の方法。
4. １つ又は複数の遺伝子の発現レベルを基準レベルと比較する工程をさらに含み、それにより、発現レベルの増加が、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答することを示す、請求項２又は３に記載の方法。
5. 発現レベルが、タンパク質発現によってサンプル中で検出される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 発現レベルが、ｍＲＮＡ発現によってサンプル中で検出される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
7. 発現レベルが、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、免疫検出法、質量分析、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ナノストリング、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される方法を使用して検出される、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
8. がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｅｓ ｆｕｎｇｏｉｄ）、メルケル細胞がん、及び他の血液悪性腫瘍からなる群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. がんが、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がん又は尿路上皮膀胱がんである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 治療が、単剤療法として有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 治療が、有効量のＰＤ－１軸阻害剤と、有効量の、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法剤、及び抗血管新生剤、並びにそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤とを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
12. ＰＤ－１軸阻害剤がＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する、請求項１２に記載の方法。
14. ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. ＰＤ－１軸阻害剤がＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
16. ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する、請求項１５に記載の方法。
17. ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１５又は１６に記載の方法。
18. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２からなる群より選択される抗体断片である、請求項１７に記載の方法。
19. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群より選択される、請求項１７又は１８に記載の方法。
20. 腫瘍組織サンプルが、ＰＤ－１軸阻害剤での治療前に患者から得られたサンプルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. がんを有する患者の治療における使用のためのＰＤ－１軸阻害剤を含む薬学的組成物であって、患者が、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法に従って、有効量のＰＤ－１軸阻害剤を含む治療に応答すると決定される、薬学的組成物。

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