KR20220058555A - 벤즈아제핀 접합체의 제형 및 이의 용도 - Google Patents

벤즈아제핀 접합체의 제형 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220058555A
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seq
amino acid
acid sequence
antigen
antibody
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션 웨슬리 스미스
사티쉬 나타라잔
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실버백 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

폴리펩타이드에 접합된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 구조를 포함하는 화합물을 포함하는 접합체를 포함하는 수성 제형 뿐만 아니라 수성 제형을 사용하는 치료 방법이 제공된다. 폴리펩타이드에 접합된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 구조를 포함하는 화합물을 포함하는 접합체를 포함하는 동결건조된 조성물이 또한 제공된다.

Description

벤즈아제핀 접합체의 제형 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 이의 전문이 임의의 목적을 위해 본원에 참고로 포함된, 2019년 8월 15일자로 출원된 미국 가특허원 제62/887,335호의 우선권의 이익을 주장한다.
서열 목록
본 출원은 전자 양식으로 서열 목록을 제출한다. 서열 목록은 2020년 8월 12일자로 생성된, 크기가 65,536 바이트인, "2020-08-12_01230-0008-00PCT_Seq_List_ST25.txt" 명칭의 파일로 제공된다. 서열 목록의 전자 양식의 정보는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 출원은 벤즈아제핀 및 벤즈아제핀-유사 접합체(conjugate)의 제형에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 벤즈아제핀 및 벤즈아제핀-유사 접합체는 벤즈아제핀 화합물 및 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체를 포함하는 면역-자극성 접합체(immune-stimulatory conjugate)이다.
배경
미국에서 사망의 주요 원인 중 하나는 암이다. 화학치료요법, 수술, 또는 방사선 치료요법과 같은, 암 치료의 통상적인 방법은 암에 대해 매우 독성이고/이거나 비특이적인 경향이 있어서, 제한된 효능 및 유해한 부작용을 야기한다. 면역계는 암과 싸우는데 있어서 강력하고, 특이적인 도구를 가지고 있다. 이러한 관찰은 임상 시험을 위한 약물 후보물로서 면역치료제의 발달을 이끌었다. 면역치료제는 특이적인 면역 반응을 증강(boosting)시킴으로써 작용할 수 있고 강력한 항-암 치료가 되도록 하는 잠재능을 갖는다. 이러한 면역치료제는 일부 예에서, TLR8 작용제(agonist)로서 작용하는, 벤즈아제판 화합물을 포함할 수 있다.
참고 문헌의 통합
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허원은 각각의 개개 공보, 특허, 또는 특허원이 구체적으로 및 개별적으로 참고에 의해 포함된 것으로 나타낸 경우와 동일한 정도로 참고로 본원에 포함된다.
요약
일부 구현예에서, 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하는 수성 제형이 제공되며, 여기서 화합물은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00001
상기 화학식에서,
Figure pct00002
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
여기서
Figure pct00003
가 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
Figure pct00004
가 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
상기 구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환되고;
여기서 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 5.2의 범위이다. 특정의 구현예에서, 제형의 pH는 4.4 내지 5.4의 범위이다. 추가의 구현예에서, 제형의 pH는 약 4.9이거나 4.9이다.
일부 구현예에서, 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하는 동결건조된 제형이 제공되고, 여기서 화합물은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00005
상기 화학식에서,
Figure pct00006
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
여기서
Figure pct00007
가 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
Figure pct00008
가 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환되고;
물 속에서 동결건조된 조성물을 재구성시켜 수성 제형을 형성하는 경우, 수성 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 5.2의 범위이다. 특정의 구현예에서, 제형의 pH는 4.4 내지 5.4의 범위이다. 추가의 구현예에서, 제형의 pH는 약 4.9 또는 4.9이다.
접합체를 제형화하여 수성 제형을 형성시킴을 포함하여, 수성 제형 속에서 폴리펩타이드에 접합된 화합물의 가수분해를 조절하는 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00009
상기 화학식에서,
Figure pct00010
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
여기서
Figure pct00011
가 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
Figure pct00012
가 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환되고;
여기서 수성 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 5.2의 범위이다. 특정의 구현예에서, 제형의 pH는 4.4 내지 5.4의 범위이다. 추가의 구현예에서, 제형의 pH는 약 4.9 또는 4.9이다.
대상체(subject)에게 치료학적 유효량의 본원에 제공된 수성 제형을 투여함을 포함하여, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 암(cancer), 섬유증(fibrosis), 또는 감염성 질환(infectious disease)이다.
본 개시내용의 특정의 특징은 첨부된 청구범위에 특수하게 나타나 있다. 본 개시내용의 특징 및 장점의 보다 우수한 이해는 나열된 양태에 나타낸 다음의 상세한 설명을 참고로 수득될 것이며, 여기서 본 개시내용의 원리가 활용되며, 이의 첨부되는 도면은 다음을 나타낸다:
도 1은 표 1로부터의 제형 1 내지 5에서 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 접합체 안정성을 나타낸다.
도 2는 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서 2주 항온처리 후 표 1로부터의 제형 1의 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) 프로파일을 나타낸다.
도 3은 0시에서 및 25℃에서 2주 동안 저장 후 표 1로부터의 제형 1 내지 3에 대한 HIC 프로파일을 나타낸다.
도 4는 0시에서 및 25℃에서 1주 항온처리 후 10 mg/ml 및 80 mg/ml 각각의 접합체 농도를 갖는, 표 1로부터의 제형 11 및 24에 대한 HIC 프로파일을 나타낸다.
도 5는 0시에서 및 25℃에서 2주 항온처리 후, pH가 각각 6.5 및 4.5이고, 10 mg/ml 및 80 mg/ml 각각의 접합체 농도를 갖는, 표 1로부터의 제형 3 및 24에 대한 HIC 프로파일을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 25℃에서 2주 항온처리 후, 표 1로부터의 제형 24에 대한 HIC(도 6a)에 의한 약물 대 항체 비(drug to antibody)(DAR)(도 6a) 및 RP-HPLC(도 6b)에 의한 유리 링커-페이로드(free-linker-payload)(% wt/wt)의 측정을 나타낸다. 이러한 페이로드는 벤즈아제핀 화합물이고, 이는 실시예 1에 기술된 바와 같이 HER2 항체에 접합된다. 수평 점선은 검정에 대해 예측된 분석 가변성 윈도우(analytical variability window)를 나타내고 쇄선(dashed line)은 중심 지점을 나타낸다.
도 7은 벤즈아제핀 화합물(상단), 락탐 화합물(하단), 및 스트레스 조건(즉, PBS(중성 pH) 속에서 40℃에서 3일 동안) 하에서 항온처리된 벤즈아제핀 접합체의 샘플을 포함하는 분해된 항체 접합체의 RP-HPLC 트레이스(trace)를 나타낸다.
상세한 설명
본 개시내용은 폴리펩타이드에 안정하게 접합된 벤즈아제핀 화합물을 포함하는 접합체를 제공한다. 이러한 연결된 벤즈아제핀 화합물은 단백질(예컨대, 항체)에 안정하게 부착되지만, 이러한 화합물은 중성 pH에서 수성 제형 속에 있는 경우, 특히, 스트레스 조건(에컨대, 25℃ 이상) 하에서 저장되는 경우, 화학적 변형(예컨대, 탈아민화)을 겪을 수 있다. 본 발명자는 놀랍게도 약 4.5 내지 약 5.2의 pH에서 접합체를 제형화하는 것은 화학적 변형을 감소시킴을 발견하였다. 따라서, 본원의 다양한 구현예에서, 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)에 연결된, 벤즈아제핀, 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하는 접합체의 수성 제형이 제공되며, 여기서 수성 제형은 pH가 약 4.5 내지 약 5.2이거나 pH가 4.4 내지 5.4이거나 pH가 약 4.9이다.
본 개시내용의 추가의 양태 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 익숙해질 것이며, 여기서 본 개시내용의 예시적인 양태가 나타나 있고 기술되어 있다. 익숙해질 바와 같이, 본 개시내용은 다른 및 상이한 양태가 가능하고, 이의 몇가지 세부사항은 모두 본 개시내용으로 벗어나지 않고, 다양한 양태에서 변형시킬 수 있다. 따라서, 상세한 설명은 사실상 예시로서, 및 제한하지 않는 것으로 고려되어야 한다.
정의
본원에 사용된 바와 같은, "종양 관련 항원" 또는 "종양 항원"은 항체에 의해 인식될 수 있는 암 세포 상에 존재하는 항체를 지칭하고 정상(비-암) 세포와 비교하여 암 세포 상에 우선적으로 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 특이적인 항원에 대해 특이적으로 결합하거나, 이에 대해 면역학적으로 반응성인 면역글로불린 분자를 지칭한다. 특이적인 항원에 결합하는 항체의 부위는 "항원 결합 도메인(antigen binding domain)"으로 지칭될 수 있다. 용어 항체는 예를 들면, 유전적으로 가공된 폴리클로날, 모노클로날, 및 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 항체는 예를 들면, 쥐(murine), 키메라성(chimeric), 사람화된, 이종접합체, 이특이적 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 또는 테트라바디(tetrabody)일 수 있다. 항원 결합 단편은 예를 들면, Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, scFv, hcAb(중쇄 항체), 단일 도메인 항체(single domain antibody), VHH, VNAR, sdAb, 또는 나노바디(nanobody)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "인식하다(recognize)"는 항원 결합 도메인과 항원 사이의 특이적인 연합(association) 또는 특이적인 결합을 지칭한다. 특이적인 연합 또는 특이적인 결합은 항원 결합 도메인이 임의의 다른 항원과 연합되거나 이에 결합하지 않지만, 오히려 이것이 관련되지 않은 항원과의 연합 또는 이에 대한 결합과 비교하여, 항원과 우선적으로 연합하거나 이에 결합함을 요구하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "Fc 도메인"은 Fc 수용체, 예를 들면, Fc감마 수용체 또는 FcRn 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 Fc 부위로부터의 도메인을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "인식하다"는 항원 결합 도메인과 항원 사이의 특이적인 연합 또는 특이적인 결합을 지칭한다. 특이적인 연합 또는 특이적인 결합은 항원 결합 도메인이 임의의 다른 항원과 연합되지 않거나 이에 결합하지 않지만, 관련되지 않은 항원과의 연합 또는 이에 대한 결합과 비교하여, 이것이 항원과 우선적으로 연합하거나 이에 결합함을 요구하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "골수 세포"는 수지 세포, 대식구, 단핵구, 호중구, 골수 유래된 억제인자 세포(myeloid derived suppressor cell)(MDSC)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "항원 제시 세포(antigen presenting cell)" 또는 "APC"는 T-, 또는 B-세포에 대한 항원을, 상기 항원에 대해 특이적인 T-, 또는 B-세포 클론의 활성화 및/또는 확장을 이끄는 생산적 방식으로 나타낼 수 있는 세포를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 APC는 수지 세포, 대식구, 단핵구, 및 B 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 제시 세포는 수지 세포, 대식구, 또는 단핵구이다.
본원에 사용된 바와 같은, "면역 자극성 화합물"은 면역 세포, 예를 들면, 골수 세포 또는 APC를 활성화하거나 자극하는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같은, "골수 세포 작용제"는 골수 세포에 의한 면역 반응을 활성화하거나 자극하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "B-세포 고갈제(B-cell depleting agent)"는 대상체에게 투여되는 경우, 대상체에서 B 세포의 수의 감소를 유발하는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, B-세포 고갈제는 B 세포 표면 분자, 예를 들면, CD20, CD22, 또는 CD19에 결합한다. 일부 구현예에서, B-세포 고갈제는 B 세포 생존 인자, 예를 들면, BLyS 또는 APRIL을 억제한다. B-세포 고갈제는 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-CD22 항체, 항-BLyS 항체, TACI-Ig, BR3-Fc, 및 항-BR3 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비제한적인 예시적인 B-세포 고갈제는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 에프라투주맙, MEDI-51(항-CD19 항체), 벨리무맙, BR3-Fc, AMG-623, 및 아타시셉트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "접합체"는 임의로 링커(들)를 통해 적어도 하나의 화합물에 부착된 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 항체이다.
본원에 사용된 바와 같은, "면역-자극성 접합체"는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 검정으로 측정된 바와 같이, 면역계 또는 이의 부위를 활성화시키거나 자극시키는 접합체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "면역 세포"는 T 세포, B 세포, NK 세포, NKT 세포, 또는 항원 제시 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포, B 세포, NK 세포, 또는 NKT 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 항원 제시 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 항원 제시 세포가 아니다.
용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 분야에 잘 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온(counter ion)으로부터 유도된 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 이로부터 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 이로부터 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리사이클산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 또는 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 이로부터 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 이로부터 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들면, 1급, 2급, 및 3ㄱ브 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 존재하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 망간 염으로부터 선택된다.
용어 "Cx-y"는 화학적 모이어티(chemical moiety), 예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐과 함께 사용된 경우, 쇄 내에 x 및 y개 탄소를 함유하는 그룹을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 용어 "C1-6알킬"은 치환되거나 비치환된 포화된 탄화수소 그룹, 예를 들면, 1내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 -Cx-y알킬렌-은 알킬렌 쇄 내에 x 내지 y개의 탄소를 지닌 치환되거나 비치환된 알킬렌 쇄를 지칭한다. 예를 들면, -C1-6알킬렌-은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 헥실렌으로부터 선택될 수 있고, 이중 임의의 하나는 임의 치환된다.
용어 "Cx-y알케닐" 및 "Cx-y알키닐"은 길이가 유사하고 상술한 알킬에 대한 치한이 가능하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 불포화된 지방족 그룹을 지칭한다. 용어 -Cx-y알케닐렌'은 알케닐렌 쇄 내에 x 내지 y개 탄소를 지닌 치환되거나 비치환된 알케닐렌을 지칭한다. 예를 들면, -C2-6알케닐렌-은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 및 헥세닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이중 임의의 하나는 임의 치환된다. 알케닐렌 쇄는 알케닐렌 쇄 내에서 하나의 이중 결합 또는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 용어 -Cx-y알키닐렌-은 알케닐렌 쇄 내에 x 내지 y개 탄소를 지닌 치환되거나 비치환된 알키닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들면, -C2-6알케닐렌-은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 및 헥시닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이 중 임의의 하나는 임의 치환된다. 알키닐렌 쇄는 알키닐렌 쇄 내에 하나의 삼중 결합 또는 하나 이상의 삼중 결합을 가질 수 있다.
"알킬렌"은 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 만으로 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결시키는 2가 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 탄일 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C5 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자(즉, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 하나의 탄소 원자(즉, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자(즉, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자(즉, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자(즉, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬렌 새는 본원에 기술된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된다.
"알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 만으로 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결시키는 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에 대한 알케닐렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자(즉, C2-C5 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-C4 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자(즉, C2-C3 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자(즉, C2 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자(즉, C5-C8 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자(즉, C3-C5 알케닐렌)를 포함하다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술하지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 본원에 기술된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환되다.
"알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 만으로 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결시키는 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 및 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에 대한 알키닐렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자(즉, C2-C5 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-C4 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자(즉, C2-C3 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자(즉, C2 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자(즉, C5-C8 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자(즉, C3-C5 알키닐렌)를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알키닐렌 쇄는 본원에 기술된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 불포화를 함유하고, 1 내지 12개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 헤테로원자, 예컨대, -O-, -NH-, -S-를 갖는 2가의 탄화수소 쇄를 지칭한다. 헤테로알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지에 대한 및 라디칼 그룹에 대한 헤테로알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄의 말단 원자를 통한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 1개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로알킬렌 쇄는 본원에 기술된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카보사이클"은 포화되거나, 불포화되거나 방향족인 환을 지칭하고 여기서 환의 각각의 원자는 탄소이다. 카보사이클은 3- 내지 10-원의 모노사이클릭 환, 6- 내지 12-원의 비사이클릭 환, 및 6- 내지 12-원의 브릿지된 환을 포함한다. 비사이클릭 카보사이클의 각각의 환은 포화된, 불포화된, 및 방향족 환으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 방향족 환, 예컨대, 페닐은 포화되거나 불포화된 환, 예컨대, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 비사이클릭 카보사이클은 원자가가 허용됨에 따라 포화된, 불포화된 및 방향족 비사이클릭 환의 임의의 조합을 포함한다. 비사이클릭 카보사이클은 환 크기의 임의의 조합, 예를 들면, 4-5개의 융합된(fused) 환 시스템, 5-5개의 융합된 환 시스템, 5-6개의 융합된 환 시스템, 6-6개의 융합된 환 시스템, 5-7개의 융합된 환 시스템, 6-7개의 융합된 환 시스템, 5-8개의 융합된 환 시스템, 및 6-8개의 융합된 환 시스템을 포함한다. 예시적인 카보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐, 및 나프틸을 포함한다. 용어 "불포화된 카보사이클"은 적어도 하나의 불포화도를 지니고 방향족 카보사이클을 배제한 카보사이클을 지칭한다. 불포화된 카보사이클의 예는 사이클로헥사디엔, 사이클로헥센, 및 사이클로펜텐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화된 또는 방향족 환을 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B, 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3- 내지 10-원의 모노사이클릭 환, 6- 내지 12-원의 비사이클릭 환, 및 6- 내지 12-원의 브릿지된 환을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클은 원자가가 허용되면서, 포화된, 불포화된 및 방향족 비사이클릭 환의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 방향족 환, 예컨대, 피리딜은 포화되거나 불포화된 환, 예컨대, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 모르폴린, 피페리딘 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 비사이클릭 헤테로사이클은 환 크기의 임의의 조합, 예를 들면, 4-5개의 융합된 환 시스템, 5-5개의 융합된 환 시스템, 5-6개의 융합된 환 시스템, 6-6개의 융합된 환 시스템, 5-7개의 융합된 환 시스템, 6-7개의 융합된 환 시스템, 5-8개의 융합된 환 시스템, 및 6-8개의 융합된 환 시스템을 포함한다. 용어 "불포화된 헤테로사이클"은 적어도 하나의 불포화도를 지니고 방향족 헤테로사이클을 배제된 헤테로사이클을 지칭한다. 불포화된 헤테로사이클의 예는 디하이드로피롤, 디하이드로푸란, 옥사졸린, 피라졸린, 및 디하이드로피리딘을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족의 단일 환 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 환, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원의 환을 포함하고, 이의 환 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하고 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 인접한 환에 대해 일반적이고 여기서 환 중 적어도 하나는 헤테로방향족인데, 예컨대, 다른 환은 방향족 또는 비-방향족 카보사이클, 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 필딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 탄소 또는 치환가능한 헤테로원자, 예컨대, 구조의 -NH- 사에서 수소가 대체된 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 즉, 재정렬, 폐환, 제거 등과 같은 변환을 자발적으로 격지 않는 화합물을 생성하는 단서조항을 내포함이 이해될 것이다. 특정의 구현예에서, 치환된은 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 수소 원자를 대체하는, 예를 들면, 단일의 탄소 상에서 2개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 그룹으로 치환하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함함을 고려한다. 광범위한 양태에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 아사이클릭 및 사이클릭, 직쇄 및 측쇄, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 허용가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자, 예를 들어, 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 치환체는 본원에 기술된 임의의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa,
-Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2,
-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2이다)를 포함할 수 있고; 이의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2이다)로 임의 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는, 원가가가 허용되면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2이다)로 임의 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Rb는 직접 결합 또는 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
치환체가 적절하게는 자체적으로 치환될 수 있음이 당해 분야의 기술자에 의해 이해될 것이다. "비치환된"으로서 구체적으로 기술하지 않는 한, 본원의 화학적 모이어티에 대한 참고는 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, "헤테로아릴" 그룹 또는 모이어티에 대한 참고는 치환된 및 비치환된 변이체를 잠재적으로 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학적 실체는 Z- 또는 E-형태(또는 시스- 또는 트랜스-형태)로 존재할 수 있다. 또한, 일부 화학적 실체는 다양한 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 화학적 실체는 모든 Z-, E- 및 호변이성체 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 나타낸 화합물은, 특정의 구현예에서, 호변이성체로서 존재할 수 있다. 호변이성체화(tautomerization)가 가능한 경우에, 호변이성체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성체의 정확한 비는 수개의 인자, 예를 들면, 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH에 의존한다. 호변이성체성 평형의 일부 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00013
구조가 파선으로 교차된 결합, 예컨대,
Figure pct00014
를 포함하는 경우, 파선은 결합이 적어도 하나의 추가의 모이어티에 공유결합으로 부착됨을 나타낸다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 접합체는 폴리펩타이드에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하고, 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물 구조는 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물이 나타낸 결합을 통해 폴리펩타이드에 직접 또는 간접적으로 연결됨을 나타내는 펜던트(pendant) 파선/결합을 지닌 치환체로서 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "정맥내 투여" 및 "정맥내 투여된"은 대상체의 정맥 내로 접합체의 주사 또는 주입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "정맥내 느린 주입" 및 "IV 느린 주입"은 4시간 이상의 Tmax를 야기하는 정맥내 주입을 지칭한다.
어구 "피하 투여", "피하 투여하는" 등은 대상체의 피하조직내로 접합체의 투여를 지칭한다. 명확하게는, 피하 투여는 피하 속에 위치하는 종양(tumor) 또는 암성 병변 내로의 종양내 주사와는 구별된다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 충분한 이익/위험비에 비례하는, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
어구 "표적화 모이어티"는 다른 비-표적 분자와 비교하여 표적 분자에 대해 선택적인 친화성을 갖는 구조를 지칭한다. 표적 모이어티는 표적 분자에 결합한다. 표적 모이어티는 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체, 펩타이드, 리간드, 수용체, 또는 이의 결합 부위일 수 있다. 표적 생물학적 분자는 생물학적 수용체 또는 세포의 다른 구조, 에를 들면, 종양 항원일 수 있다. 표적화 모이어티는 특수한 세포 표면 항원에 대해 흔히 특이적이어서, 표적 세포 또는 질환 부위에 대해 면역-자극성 화합물을 표적화한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 수의 문맥에서 이러한 수를 중심으로하고 이러한 수의 10% 미만 및 이러한 수의 10% 이상에 걸쳐진 범위를 지칭한다. 범위의 문맥에서 사용된 용어 "약"은 범위내에 나타낸 최저 수보다 10% 미만 및 범위 내 최대 수보다 10% 이상에 걸쳐진 연장된 범위를 지칭한다.
항목의 목록 또는 성분이 따라오는 경우 어구 "중 적어도 하나"는 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있지만 필수적으로 포함하지 않는 성분 중 하나 이상의 확장된 세트를 지칭한다.
예시적인 폴리펩타이드
다양한 구현예에서, 접합체는 폴리펩타이드에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함한다. 접합체 내에 포함될 수 있는 비제한적인 예시적인 폴리펩타이드는 항체, 융합 단백질, 펩타이드 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 수용체 또는 수용체 세포외 도메인, 사이토킨(예를 들면, 면역사이토킨), 또는 리간드이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 예를 들면, Fc 도메인에 융합된 수용체 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 DARPin, 아피머(affimer), 아비머(avimer), 노틴(knottin), 모노바디(monobody), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin), 'T-바디(T-body)', 아피바디(affibody), 펩티바디(peptibody), 친화성 클랩프(affinity clamp), 또는 펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 항원에 특이적으로 결합하는 비-항체 분자이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 공개된 국제 특허원 제WO 2014/140342호, 제WO 2013/050615호, 제WO 2013/050616호, 및 제WO 2013/050617호(이의 결합 폴리펩타이드는 본원에 참고로 포함된다)에 기술된 바와 같은, 비사이클릭 펩타이드(예컨대, Bicycle®)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 접합체는 항체를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 하나 이상의 항원 결합 도메인 및 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 각각의 항원 결합 도메인은 항원에 특이적으로 결합한다. 항체는 예를 들면, 제1의 항원에 특이적으로 결합하는 제1의 항원 결합 도메인, 제2의 항원에 특이적으로 결합하는 제2의 항원 결합 도메인, 및 Fc 도메인을 포함한다. 다양한 구현예에서, 항체는 2개의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 각각의 항원 결합 도메인은 항원 상의 동일한 에피토프를 인식한다. 항체는 2개의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있고 여기서 각각의 항원 결합 도메인은 동일한 항원의 상이한 에피토프를 인식한다. 항체는 2개의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있고 여기서 각각의 항원 결합 도메인은 상이한 항원을 인식한다. 다양한 구현예에서, 항체는 하나의 항원 결합 도메인을 갖는다. 다양한 구현예에서, 항원 결합 도메인은 예를 들면, 중새 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL), 또는 중쇄 만의 항체의 경우에, VHH를 포함할 수 있다.
폴리펩타이드, 예를 들면, 항체에 의해 결합될 수 있는 비제한적인 예시적인 항원은 CD5, CD25, CD37, CD33, CD45, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC (PD-L2), HLD-DR, 암배아 항원(carcinoembryonic antigen)(CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, 폴레이트-결합 단백질(folate-binding protein)(FOLR1), A33, G250(카보닉 안하이드라제 IX), 전립선-특이적인 막 항원(prostate-specific membrane antigen)(PSMA), GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9(MUC1 sLe(a)), 상피 성장 인자, HER2, IL-2 수용체, EGFRvIII(de2-7 EGFR), 섬유아세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein)(FAP), 테나스신, 메탈로프로테이나제, 엔도시알린, avB3, LMP2, EphA2, PAP, AFP, ALK, 폴리시알산, TRP-2, 푸코실 GM1, 메소텔린(MSLN), PSCA, sLe(a), GM3, BORIS, Tn, TF, GloboH, STn, CSPG4, AKAP-4, SSX2, 레구마인, Tie 2, Tim 3, VEGFR2, PDGFR-B, ROR2, TRAIL1, MUC16, EGFR, CMET, HER3, MUC1, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN18.2, RON, LY6E, FRAlpha, DLL3, PTK7, LIV1, ROR1, CLDN6, GPC3, ADAM12, LRRC15, CDH6, TMEFF2, TMEM238, GPNMB, ALPPL2, UPK1B, UPK2, LAMP-1, LY6K, EphB2, STEAP, ENPP3, CDH3, Nectin4, LYPD3, EFNA4, GPA33, SLITRK6, 및 HAVCR1를 포함한다.
특정의 구현예에서, 폴리펩타이드, 예를 들어, 항체는 비-단백질성 또는 글리코항원(glyco항원), 예를 들면, GD2, GD3, GM2, Ley, 폴리시알산, 푸코실 GM1, GM3, Tn, STn, sLe(동물), 또는 GloboH에 특이적으로 결합한다.
특정의 구현예에서, 폴리펩타이드, 예를 들어, 항체는 고형 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 육종(sarcoma) 또는 암종 세포(들) 상에 우선적으로 존재한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 육종 세포(들) 상에 우선적으로 존재한다. 일부 구현예에서, 고형 고체 종양은 암종 세포(들) 상에 우선적으로 존재한다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 뇌, 유방, 폐, 간, 신장, 췌장, 결장직장, 난소, 두부 및 경부, 골, 피부, 중피종, 방광, 식도, 위장(stomach)(위(gastric)), 전립선, 갑상선, 자궁 또는 자궁경부/내막의 암의 세포 상에 존재한다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 유방 암(breast cancer)에 존재하는 항원, 예를 들면, HER2, TROP2, LIV-1, CDH3(p-카드헤린), MUC1, 시알로-에피토프 CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4 및 CLDN6이다. 특정의 구현예에서, 유방 암 항원은 HER2이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 뇌 암(brain cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, EGFRvIII, TNC 및 DLL-3이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 폐 암(lung cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, 메소텔린, HER2, EGFR, PD-L1, MSLN, LY6K, CD56, PTK7, FOLR1, DLL3, SLC34A2, CECAM5, MUC16, LRRC15, ADAM12, EGFRvIII, LYPD3, EFNA4 및 MUC1이다. 특정의 구현예에서, 폐 암 항원은 HER2이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 간 암(liver cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, GPC3, EPCAM, CECAM5이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 신장 암(kidney cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, HAVCR1, ENPP3, CDH6, CD70, 및 cMET이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 췌장 암(pancreatic cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, PTK7, MUC16, MSLN, LRRC15, ADAM12, EFNA4, MUC5A 및 MUC1이다. 특정의 구현예에서, 췌장 암 항원은 LRRC15이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 결장직장 암(colorectal cancer)상에 존재하는 항원, 예를 들면, EPHB2, TMEM238, CECAM5, LRRC15, ADAM12, EFNA4 및 GPA33이다. 특정의 구현예에서, 결장직장 암 항원은 HER2이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 난소 암(ovarian cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, MUC16, MUC1, MSLN, FOLR1, sTN, VTCN1, HER2, PTK7, FAP, TMEM238, LRRC15, CLDN6, SLC34A2 및 EFNA4이다. 특정의 구현예에서, 난소 암 항원은 HER2이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 두부 및 경부 암(head and neck cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, LY6K, PTK7, LRRC15, ADAM12, LYPD3, EFNA4 및 TNC이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 골 암(bone cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, EPHA2, LRRC15, ADAM12, GPNMB, TP-3 및 CD248을 포함한다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 중피종(mesothelioma) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, MSLN이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 방광 암(bladder cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, LY6K, PTK7, UPK1B, UPK2, TNC, Nectin4, SLITRK6, LYPD3, EFNA4 및 HER2이다. 특정의 구현예에서, 방광 암 항원은 Nectin4이다. 특정의 다른 구현예에서, 방광 암 항원은 HER2이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 식도 암(esophageal cancer) 또는 위장 암(stomach cancer)(위암(gastric cancer)) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, HER2, EPHB2, TMEM238, CECAM5 및 EFNA4이다. 특정의 구현예에서, 식도 암 항원은 HER2이다. 특정의 다른 구현예에서, 위암 항원은 HER2이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 전립선 암(prostate cancer)에 존재하는 항원, 예를 들면, PSMA, FOLH1, PTK7, STEAP, TMEFF2 (TENB2), OR51E2, SLC30A4 및 EFNA4이다. 특정의 구현예에서, 전립선 암 항원은 PSMA이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 갑상선 암(thyroid cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, PTK7이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 자궁 암(uterine cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, LY6K, PTK7, EPHB2, FOLR1, ALPPL2, MUC16 및 EFNA4이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 자궁경부 암(cervical cancer)/자궁내막 암(endometrial cancer) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, LY6K, PTK7, MUC16, LYPD3, EFNA4 및 MUC1이다.
일부 구현예에서, 고형 종양 항원은 육종(sarcoma) 상에 존재하는 항원, 예를 들면, LRRC15이다.
일부 구현예에서, 종양 항원은 HER2이다. 일부 양태에서, HER2 항원은 예를 들면, 난소, 방광, 식도, 위장, 또는 유방 암 세포 상에서 발현된다.
일부 양태에서, 항원은 간 세포 항원이다. 일부 양태에서, 간 세포 항원은 소관(canalicular) 세포, 구퍼(Kupffer) 세포, 간세포, 또는 이의 임의의 조합에서 발현된다. 일부 양태에서, 간 세포 항원은 간세포 항원이다. 일부 양태에서, 간 세포 항원은 ASGR1(아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체 1), ASGR2(아시알로당단백질 수용체 2), TRF2, UGT1A1, SLC22A7, SLC13A5, SLC22A1, 및 C9로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 간 세포 항원은 ASGR1, ASGR2, 및 TRF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 간 세포 항원은 ASGR1이다. 일부 양태에서, 간 세포 항원은 HBV 및 HCV로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스로 감염된 간 세포 상에서 발현된다. 특정의 구현예에서, 간 세포 항원은 ASGR1이고 간 세포는 HBV로 감염된다.
일부 양태에서, 항원은 HBV 및 HCV로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스로부터의 바이러스 항원이다. 일부 양태에서, 바이러스 항원은 HBV 항원이다. 일부 양태에서, 바이러스 항원은 HBsAg, HBcAg, 또는 HBeAg이다. 일부 양태에서, 바이러스 항원은 HBsAg이다.
일부 구현예에서, 항체는 항원 결합 도메인 및 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 이황화물 연결에 의해 공유결합으로 함께 유지된, 2개의 경쇄 폴리펩타이드(경쇄) 및 2개의 중쇄 폴리펩타이드(중쇄)를 포함한다. 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2, 및 CH3를 포함한다. Fc 도메인은 전형적으로 중쇄 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 항체 가변 도메인의 항원-인식 영역은 전형적으로 6개의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 N-말단 끝에서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 골격 내에 있는 초가변 영역을 포함한다. 분변 도메인은 항체의 일반적인 골격을 제공하고 항원에 항체를 결합시키는데 직접적으로 관여되지 않지만, 다양한 효과기 지능, 예를 들면, 항체-의존성 세포 세포독성(antibody-dependent cellular cyttoxicity)(ADCC)에서 항체의 참여에 포함될 수 있다.
항체는 임의의 부류, 예컨대, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM일 수 있다. 특정의 부류는 동형, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 분할된다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ일 수 있다. 경쇄는 카파(또는 κ) 또는 람다(또는 λ)일 수 있다.
일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2), 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3), 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 만의 항원일 수 있고, 이러한 경우에 항원 결합 도메인은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 항체는 경쇄를 결여한다. 달리 기술하지 않는 한, 본원에 기술된 CDR은 IMGT(the international ImMunoGeneTics information) 시스템에 따라 정의될 수 있다.
항체는 키메라 또는 사람화될 수 있다. 비-사람(예컨대, 쥐) 항체의 키메라 및 사람화된 형태는 완전한(전체 길이의) 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들면, 항체의 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 다른 표적-결합 서브도메인)일 수 있고, 이는 비-사람 면역글로불린으로부터 유래된 서열을 함유할 수 있다. 일반적으로, 사람화된 항체는 실질적으로 모든 적어도 하나의, 및 전형적으로 2개의, 가변 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-사람 면역글로불린의 것에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 골격(FR) 영역은 사람 면역글로불린 서열의 것이다. 사람화된 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부 영역, Fc 도메인, 전형적으로 사람 면역글로불린 서열의 것을 또한 포함한다.
본원에 기술된 항체는 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "사람 항체"는 예를 들면, 사람 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함할 수 있고 사람 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 사람 면역글로불린에 대해 이식유전자를 가지고 전형적으로 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는 동물로부터 단일된 항체를 포함한다. 사람 항체는 기능성의 내인성 면역글로불린을 발현할 수 없지만 사람 면역글로불린 유전자를 발현할 수 있는 유전자이식 마우스(transgenic mouse)를 사용하여 생산할 수 있다. 선택된 에피토프를 인식하는 완전한 사람 항체는 안내된 선택을 사용하여 생성할 수 있다. 이러한 접근법에서, 선택된 비-사람 모노클로날 항체, 예컨대, 마우스 항체를 사용하여 동일한 에피토프를 인식하는 완전한 사람 항체의 선택을 안내한다.
본원에 기술된 항체는 이특이적 항체(bispecific antibody) 또는 이중 가변 도메인 항체(dual variable domain antibody)(DVD)일 수 있다. 이특이적인 및 DVD 항체는 적어도 2개의 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 모노클로날, 흔히 사람 또는 사람화된 항체이다.
본원에 기술된 항체는 유도체화되거나 그렇지 않으면 변형될 수 있다. 예를 들면, 유도체화된 항체는 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 포스포릴화, 아미드화, 공지된 보호/차단 그룹에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단 등으로 변형될 수 있다.
본원에 기술된 항체는 암 항원에 특이적으로 결합될 수 있다. 항체는 고형 종양 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따라, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 트라스투주맙, 세툭시맙 파니투무맙, 오파투무맙, 벨리무맙, 이필리무맙, 페르투주맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 에테조리주맙, MDX-1105(제WO 2007/005874호), 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 람브롤리주맙, 블리나투모맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 오나르투주맙, 파트리투맙, 클리바투주맙, 소피투주맙, 에드레콜로맙, 아데카투무맙, 아네투맙, huDS6, 리파스투주맙, 사시투주맙, PR1A3, 사람화된 PR1A3, 사람화된 Ab2-3, 클라우디시맙, AMG595, ABT806, 시브로투주맙, DS-8895a 변이체 1, DS-8895a 변이체 2, MEDI-547, 나르나투맙, RG7841, 파를레투주맙, 미르베툭시맙, J591 변이체 1, J591 변이체 2, 로발피투주맙, PF-06647020, 라디라투주맙, 시름투주맙, 라디라투주맙, huLiv1-14(제WO 2012078688호), Liv1-1.7A4(제US 2011/0117013호), huLiv1-22(제WO 2012078688호), 4H11(제US 2013/0171152호), 4H5(제US 2013/0171152호), 글렘바투무맙, 오로르투주맙, 엔포르투맙, 데파툭시주맙, ASG-15ME의 항체, huM25(제WO2017/095808A1호), 및 코드리투주맙으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 유방 암(breast cancer) 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따라, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 트라스투주맙, 페르투주맙, 사시투주맙, 라디라투주맙, huLiv1-14(제WO 2012078688호), Liv1-1.7A4(제US 2011/0117013호), huLiv1-22(제WO 2012078688호), huDS6, 글렘바투무맙, PF-0664720, MEDI-547, DS-8895a 변이체 1, 및 DS-08895a 변이체 2로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 뇌 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따라, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), AMG595, ABT806, 로발피투주맙 또는 데파툭시주맙으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 폐 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 파니투무맙, 세툭시맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 및 니모투주맙, 리파스투주맙, 아네투맙, PF-0664720, 파를레투주맙, 로발피투주맙, 리파스투주맙, 리파스투주맙, 소피투주맙, huDS6, ABT806, AMG595, 및 huM25(제WO 2017/095808A1호)로부터 선택된 항체의 전체 중돼 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 간 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 코드리투주맙, 오포르투주맙, 및 사람화된 PR1A3로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 신장 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른 LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 AGS-16M8F, AGS-16C3, CDX-014의 항체, 및 오나르투주맙으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 췌장 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 PF-0664720, 클리바투주맙, 4H11(제US 2013/0171152호), 4H5(제US 2013/0171152호), 아네투무맙, huDS6, 소피투주맙, huM25(제WO 2017/095808A1호), 및 RG7841로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 결장직장 암 상에 존재하는 항체에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른 LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 huM25(제WO 2017/095808A1호), PR1A3, 사람화된 PR1A3, 판투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 및 잘루투무맙으로부터 선택된 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 난소 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른 LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 소피투주맙, 4H11(제US 2013/0171152호, 4H5(제US 2013/0171152호), huDS6, 파를레투주맙, 아네투맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, PF-0664720, 시브로투주맙, huM25(제WO 2017/095808호), 및 리파스투주맙으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 두부 및 경부 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른 LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 세툭시맙, 파니투무맙, 님투주맙, PF-0664720, 판투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 및 잘루투무맙으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 골 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 huM25(제WO2017/095808A1호), DS-8895a 변이체 1, DS-8895a 변이체 2, 및 글렘바투맙으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 피부 암 상에 존재하는 항체에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 중피종 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 자궁경부/자궁내막 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 PF-0664720, 아네투무맙, 4H11(제US 2013/0171152호), 4H5(제US 2013/0171152호), huDS6, 및 소피투주맙으로부터 선택된 전체 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 방광 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 에포르투맙, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 SLITRK6으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 위장 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 소피투주맙, 에네투맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 및 사람화된 PR1A3으로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 전립선 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 미라베툭시맙, J591 변이체 1, 및 J591 변이체 2로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 갑상선 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 자궁 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 항체는 CDR(예를 들면, IMGT 시스템에 따른, LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 가변 영역, 또는 PF-0664720, 라를레투주맙, 소리투주맙, 4H11(제US 2013/0171152호, 및 4H5(제US 2013/0171152호)로부터 선택된 항체의 전체 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 육종 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 간 암 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합하고 대상체는 바이러스 감염(예컨대, HBV 또는 HCV)을 갖는다. 항체는, 예를 들면, ASGR1 또는 ASGR2에 결합하는 항체일 수 있다.
예시적인 Fc 도메인
폴리펩타이드, 예를 들면, 융합 단백질 또는 항체는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 수용체(FcR)에 결합할 수 있는 구조이다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 IgG 항체, 예를 들면, IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체로부터 유래된다. Fc 도메인은 전형적으로 중쇄 불변 영역의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하지만, 거의 중쇄 불변 영역을 또한 포함할 수 있다.
Fc 도메인은 FcR(들)에 결합할 수 있는 항체의 도메인일 수 있다. FcR는 Fcr이 인식하는 항체의 부류를 기반으로 부류(예컨대, 감마(γ), 알파(α) 및 엡실론(ε))로 구조화될 수 있다. FcαR 부류는 IgA에 결합하고 수개의 동형, FcαRI (CD89) 및 FcαμR을 포함한다. FcγR 부류는 IgG에 결합하고 수개의 동형, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32a), FcγRIIB(CD32b), FcγRIIIA(CD16a), 및 FcγRIIIB(CD16b)를 포함한다. FcγRIIIA(CD16a)는 FcγRIIIA(CD16a) F158 변이체 또는 V158 변이체를 포함한다. FcR는 또한 FcRn 수용체일 수 있다.
각각의 FcγR 동형(isoform)은 IgG 항체의 Fc 도메인에 대한 결합 친화성에 있어서 상이할 수 있다. 예를 들면, FcγRI은 IgG에 FcγRII 또는 FcγRIII 보다 더 높은 친화성으로 결합한다. IgG에 대한 특수한 FcγR 동형의 친화성은 부분적으로, 글리칸(예컨대, 올리고사카라이드)에 의해 IgG 항체의 CH2 84.4의 위치에서 결합할 수 있다. 예를 들면, CH2 84.4 글리칸을 함유하는 푸코스는 FcγRIIIA에 대한 IgG 친화성을 감소시킬 수 있다. 또한, G0 글루칸은 갈락토스 및 말단 GlcNAc 모이어티의 결여로 인하여 FcγRIIIA에 대해 증가도니 친화성을 가질 수 있다.
FcR에 대한 Fc 도메인의 결합은 면역 반응을 향상시킬 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 면역 세포의 성숙을 이끌 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 수지 세포(DC)의 성숙을 이끌 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 항체 의존성 세포 세포독성을 이끌 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 보다 효율적인 면역 세포 항원 흡수 및 프로세싱(precessing)을 이끌 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 T 세포의 확장 및 활성화를 촉진할 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 CD8+ T 세포의 확장 및 활성화를 촉진시킬 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 T 세포 반응의 면역 세포 조절에 영향을 미칠 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 T 세포 반응의 수지 세포 조절에 영향을 미칠 수 있다. FcR에 대한 Fc 도메인 결합으로부터 야기될 수 있는 FcR-매개된 신호전달은 T 세포의 기능적 극성화(예컨대, TH1 세포 반응을 향해 이루어질 수 있는 극성하)에 영향을 미칠 수 있다.
Fc 도메인은 예를 들면, 아미노산 서열의 변형에 의해 변형시켜, Fc 도메인에 대한 FcR의 인식을 변경시킬 수 있다. 이러한 변형(들)은 여전히 변형에 따라, FcR-매개된 신호전달을 허용할 수 있다. 변형은 이러한 잔기에서 상이한 아미노산에 대한 Fc 도메인의 잔기에서 아미노산의 치환일 수 있다. 변형은 Fc 도메인의 잔기에서 아미노산의 삽입 또는 결실일 수 있다. 변형은 이에 대해 FcR이 또한 결합하지 않을 수 있는 Fc 도메인 상의 위치에서 FcR의 결합을 허용할 수 있다. 변형은 Fc 도메인에 대한 FcR의 결합 친화성을 증가시킬 수 있다. 변형은 Fc 도메인에 대한 FcR의 결합 친화성을 감소시킬 수 있다.
Fc 도메인은 천연적으로 존재하는 Fc 도메인(예컨대, 야생형 Fc 도메인)의 변이체일 수 있고 야생형 Fc 도메인의 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. Fc 도메인 내 아미노산 변화는 항체 또는 항체 접합체가 적어도 하나의 Fc 수용체에 야생형 Fc 도메인과 비교하여 더 높은 친화성으로 결합하도록 할 수 있다. Fc 도메인 내 아미노산 변화는 항체 또는 접합체가 적어도 하나의 Fc 수용체에 야생형 Fc 도메인과 비교하여 보다 적은 친화성으로 결합하도록 할 수 있다.
일부 구현예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 수용체에 대해 증가된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대해 증가된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 FcRn 수용체에 대해 증가된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 Fc감마 및 FcRn 수용체에 대해 증가된 결합 친화성을 나타낸다. 다른 구현예에서, Fc 도메인은 IgG 항체(에컨대, IgG1 항체)로부터의 야생형 Fc 도메인과 비교하여 Fc감마 및/또는 FcRn 수용체에 대해 동일하거나 실질적으로 유사한 결합 친화성을 나타낸다.
일부 구현예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 수용체에 대해 감소된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대해 감소된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 FcRn 수용체에 대해 감소된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 Fc감마 및 FcRn 수용체에 대해 감소된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 Fc 널(null) 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 FcRn 수용체에 대해 감소된 결합 친화성을 나타내지만, 야생형 Fc 도메인과 비교하여 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대해 동일하거나 증가된 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 FcRn 수용체에 대해 증소된 결합 친화성을 나타내지만, 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대해 동일하거나 감소된 결합 친화성을 나타낸다.
Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합을 감소시키는 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 특정의 구현예에서, Fc 도메인은 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b), 또는 이의 임의의 조합에 대해 감소된 결합 친화성을 갖는다. Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키기 위하여, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, Fc 도메인은 IgG 항체(예컨대, IgG1 항체)로부터의 야생형 Fc 도메인과 비교하여 하나 이상의 of FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b), 또는 이의 임의의 조합에 대해 동일하거나 실질적으로 유사한 결합 친화성을 나타낸다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 야생형 IgG 서열로부터 변형된 IgG 동형의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 야생형 IgG1 서열로부터 변형된 IgG1 동형의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 모든 Fcγ 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다.
변형은 카밧(Kabat)의 EU 색인에 따른, E233, L234 및 L235, 예를 들면, E233P/L234V/L235A 또는 E233P/L234V/L235A/ΔG236의 치환일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, D265, 예를 들면, D265A의 치환일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, N297의 치환, 예를 들면, N297A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, A327의 치환, 예를 들면, A327Q일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, P329의 치환, 예를 들면, P239A일 수 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 도메인은 야생형 또는 참고 IgG Fc 도메인과 비교하여, FcγR1에 대한 이의 결합 친화성을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, F241에서의 치환, 예를 들면, F241A를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, F243에서의 치환, 예를 들면, F243A를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, V264에서의 치환, 예를 들면, V264A를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, D265에서의 치환, 예를 들면, D265A를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 도메인은 야생형 또는 참고 IgG Fc 도메인과 비교하여 FcγR1에 대해 이의 결합 친화성을 증가시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, A327 및 P329에서의 치환, 예를 들면, A327Q/P329A를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRII 및 FcγRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, D270의 치환, 예를 들면, D270A를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, Q295의 치환, 예를 들면, Q295A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, A327의 치환, 예를 들면, A237S일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRII 및 FcγRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, T256의 치환, 예를 들면, T256A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K290의 치환, 예를 들면, K290A일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, R255의 치환, 예를 들면, R255A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, E258의 치환, 예를 들면, E258A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, S267의 치환, 예를 들면, S267A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, E272의 치환, 예를 들면, E272A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, N276의 치환, 예를 들면, N276A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, D280의 치환, 예를 들면, D280A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, H285의 치환, 예를 들면, H285A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, N286의 치환, 예를 들면, N286A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, T307의 치환, 예를 들면, T307A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, L309의 치환, 예를 들면, L309A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, N315의 치환, 예를 들면, N315A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K326의 치환, 예를 들면, K326A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, P331의 치환, 예를 들면, P331A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, S337의 치환, 예를 들면, S337A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, A378의 치환, 예를 들면, A378A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, E430의 치환, 예를 들면, E430일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 증가시키고 FcγRIIIA 수용체에 대한 결합 친화성을 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, H268의 치환, 예를 들면, H268A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, R301의 치환, 예를 들면, R301A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K322의 치환, 예를 들면, K322A일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키고 FcγRIIIA 수용체에 대한 결합 친화성에 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, R292의 치환, 예를 들면, R292A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K414의 치환, 예를 들면, K414A일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키고 FcγRIIIA 수용체에 대한 결합 친화성을 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, S298의 치환, 예를 들면, S298A일 수 있다. 변형은 S239, I332 및 A330의 치환, 예를 들면, S239D/I332E/A330L일 수 있다. 변형은 S239 및 I332의 치환, 예를 들면, S239D/I332E일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, F241 및 F243의 치환, 예를 들면, F241S/F243S 또는 F241I/F243I일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키고 FcγRII 수용체에 대한 결합 친화성에 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, S239의 치환, 예를 들면, S239A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, E269의 치환, 예를 들면, E269A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, E293의 치환, 예를 들면, E293A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, Y296의 치환, 예를 들면, Y296F일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, V303의 치환, 예를 들면, V303A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, A327의 치환, 예를 들면, A327G일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K338의 치환, 예를 들면, K338A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, D376의 치환, 예를 들면, D376A일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 증가시키고 FcγRII 수용체에 대한 결합 친화성에 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, E333의 치환, 예를 들면, E333A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K334의 치환, 예를 들면, K334A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, A339의 치환, 예를 들면, A339T일 수 있다. 변형은 S239 및 I332의 치환, 예를 들면, S239D/I332E일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcγRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, L235, F243, R292, Y300 및 P396의 치환, 예를 들면, L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L(IgG1VLPLL)일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, S298, E333 및 K334의 치환, 예를 들면, S298A/E333A/K334A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, K246의 치환, 예를 들면, K246F일 수 있다.
하나 이상의 Fcγ 수용체와의 이의 상호작용에 영향을 미치는 IgG Fc 도메인 내 다른 치환은 미국 특허 제7,317,091호 및 제8,969,526호(이의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 도메인은 야생형 또는 참고 IgG Fc 도메인과 비교하여, FcRn에 대한 결합 친화성을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, H435에서의 치환, 예를 들면, H435A를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, I253에서의 치환, 예를 들면, I253A를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, H310에서의 치환, 예를 들면, H310A일 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, I253, H310 및 H435에서의 치환, 예를 들면, I253A/H310A/H435A일 수 있다.
변형은 야생형 또는 참고 IgG Fc 도메인과 비교하여 IgG Fc 도메인의 결합 친화성을 증가시키는 하나의 아미노산 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, V308에서의 치환, 예를 들면, V308P를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, M428에서의 치환, 예를 들면, M428L을 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, N434에서의 치환, 예를 들면, N434A 또는 카밧의 EU 색인에 따른 N434H를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, T250 및 M428에서의 치환, 예를 들면, T250Q 및 M428L을 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, M428 및 N434에서의 치환, 예를 들면, M428L 및 N434S, N434A 또는 N434H를 포함할 수 있다. 변형은 카밧의 EU 색인에 따른, M252, S254 및 T256에서의 치환, 예를 들면, M252Y/S254T/T256E를 포함할 수 있다. 변형은 P257L, P257N, P257I, V279E, V279Q, V279Y, A281S, E283F, V284E, L306Y, T307V, V308F, Q311V, D376V, 및 N434H로부터 선택된 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함할 수 있다. FcRn과의 이의 상호작용에 영향을 미치는 IgG Fc 도메인 내 다른 치환은 미국 특허 제9,803,023호(이의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 항체는 사람 IgG2 항체, 예를 들면, IgG2 Fc 영역이다. 일부 구현예에서, 사람 IgG2 항체의 중쇄는 127, 232, 또는 233번 위치로서 시스테인에서 돌연변이될 수 있다. 일부 구현예에서, 사람 IgG2 항체의 경쇄는 214번 위치에서의 시스테인에서 돌연변이될 수 있다. 사람 IgG2 항체의 중쇄 및 경쇄 내 돌연변이는 시스테인 잔기로부터 세린 잔기로 일 수 있다.
예시적인 접합체 및 벤즈아제핀 화합물
일부 양태에서, 본원에 기술된 접합체는 링커(들)을 통해 부착되어 면역-자극성 접합체를 형성할 수 있는, 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물, 예를 들면, 벤즈아제핀 면역 자극성 화합물일 수 있다. 접합체는 하나 이상의 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물, 전형적으로, 폴리펩타이드 당, 예를 들면, 항체 당 약 1 내지 약 10개의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 접합체의 평균 약물 로딩(예컨대, 약물-대-약물 비 또는 DAR)은 약 2 내지 약 8, 또는 1 내지 약 3, 또는 약 3 내지 약 5이다.
일부 구현예에서, 면역 자극성 화합물은 수지 세포, 대식구, 단핵구, 골수-유래된 억제인자 세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 또는 종양 세포 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 사람 면역 세포를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 화합물은 골수 세포 작용제이다. 골수 세포 작용제는 골수 세포에 의한 면역 반응을 활성화시키거나 자극시키는 화합물이다. 예를 들면, 골수 세포 작용제는 골수 세포에 의한 사이토킨의 방출을 유발하여, 면역 세포의 활성화를 야기함으로써, 면역 반응을 자극할 수 있다. 골수 세포 작용에 의한 면역 세포의 자극은 면역 세포(예컨대, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC))를 접합체에 의해 표적화된 세포와 공-배양하고 사이토킨 방출, 케모킨 방출, 면역 세포의 증식, 면역 세포 활성화 마커의 상향조절(upregulation), 및/또는 ADCC를 측정함으로써 시험관 내에서 측정할 수 있다. ADCC는 접합체와 표적 세포 및 PBMC의 투여 후 공-배양물 속에서 남아있는 표적 세포의 퍼센트를 측정함으로써 측정할 수 있다.
접합체는 일반적으로 폴리펩타이드, 예를 들면, 접합체를 표적 조직, 세포 집단 또는 세포에 국재화시키는 표적 모이어티 또는 항체에 공유결합으로 결합된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물, 예를 들면, 면역-자극성 화합물을 포함한다. 표적화 모이어티는, 대안의 표적 모이어티가 또한 고려되지만, 항체 가변 도메인의 모두 또는 부분을 포함할 수 있다. 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 화합물을 폴리펩타이드에 묶는 링커를 통해, 각각의 화합물에 공유결합으로 부탁된다. 본원에 나타낸 항체 뿐만 아니라 본원에 나타내거나 달리 당해 분야의 기술자에게 공지된 항원 또는 이의 에피토프에 대한 항체는 본원에 개시된 바와 같은 접합체와 일치한다.
본원에 기술된 바와 같은 면역-자극성 접합체는 상태의 질환의 세포에 대한 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시킬 수 있다. 면역-자극성 접합체, 예를 들면, 골수 세포 작용제에 의한 면역 세포의 자극 또는 증강은 면역 세포(예컨대, 골수 세포)를 접합체에 의해 표적화된 세포와 공-배양하고 사이토킨 방출, 케모킨 방출, 면역 세포의 증식, 면역 세포 활성호 마커의 상향조절, 및/또는 ADCC를 측정함으로써 시험관 내에서 측정할 수 있다. ADCC는 접합체와 표적 세포, 골수 세포, 및 다른 면역 세포의 투여 후 공-배양물 속의 남아있는 표적 세포의 퍼센트를 측정함으로써 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체는 시험관 내 검정, 예를 들면, 사이토킨 방출 검정에 의해, 활성화 마커(예컨대, MHC 제II 부류 마커)의 검출 또는 당해 분야에 공지된 다른 검정에 의해 측정된 것으로서, 면역 세포 활성을 활성화 또는 자극시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체는 사이토킨 방출 검정에 의해 측정된 바와 같이 100 nM 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체는 사이토킨 방출 검정에 의해 측정된 바와 같이, 50 nM 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체는 사이토킨 방출 검정에 의해 측정된 바와 같이 10 nM 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체는 1mM 이하의 EC50을 갖는다.
일반적으로, 면역 자극성 화합물은 톨 유사 수용체(toll like receptor)(TLR), 뉴클레오타이드-올리고머화 도메인-유사 수용체(nucleotide-oligomerization domain-like receptor)(NOD), RIG-I-유사 수용체(RLR), c-형 렉틴 수용체(CLR), 또는 세포질성 DNA 센서(cytosolic DNA Sensor)(CDS), 또는 이의 조합에서 작용한다. 일부 구현예에서, 면역 자극성 화합물은 TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR7/TLR8, TLR9, 및 TLR10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 TLR의 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역-자극성 화합물은 골수 세포 작용제이다. 특정의 구현예에서 골수 세포 작용제는 TLR8 작용제이다. 특정의 구현예에서, TLR8 작용제는 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물이다. TLR8 작용제의 예는 모톨리모드, VTX-763, VTX-1463, 및 제WO 2017216054호(Roche), 제WO 2017190669호(Shanghai De Novo Pharmatech), 제WO 2017202704호(Roche), 제WO2017202703호(Roche), 제WO 2017/046112호(Roche), 제WO 2016/096778호(Roche), 제US 20080234251호(Array Biopharma), 제US 20080306050호(Array Biopharma), 제US 20100029585호(Ventirx Pharma), 제US 20110092485호(Ventirx Pharma), 제US 20110118235호(Ventirx Pharma), 제US 20120082658호(Ventirx Pharma), 제US 20120219615호(Ventirx Pharma), 제US 20140066432호(Ventirx Pharma), 제US 20140088085호(Ventirx Pharma), 및 제US 2019/0016808호(Birdie Biopharmaceuticals)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR8 작용제는 TNF알파 생산을 측정하는 PBMC 검정에 의해 약 500 nM 이하의 EC50 값을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR8 작용제는 TNF알파 생산을 측정하는 PBMC 검정에 의해 약 100 nM 이하의 EC50 값을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR8 작용제는 TNF알파 생산을 측정하는 PBMC 검정에 의해 약 50 nM 이하의 EC50 값을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR8 작용제는 TNF알파 생산을 측정하는 PBMC 검정에 의해 약 10 nM 이하의 EC50 값을 갖는다.
본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 다음의 구조를 포함한다:
Figure pct00015
상기 화학식에서,
Figure pct00016
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
여기서,
Figure pct00017
이 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
Figure pct00018
이 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
구조는 -NH2 이외의 다른 임의의 위치에서 임의 치환되고,
여기서 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 5.2의 범위이다. 특정의 구현예에서, 제형의 pH는 4.4 내지 5.4의 범위이다. 추가의 구현예에서, 제형의 pH는 약 4.9 또는 4.9이다. 특정의 구현예에서, 폴리펩타이드는 항체이다.
일부 양태에서, 화합물은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00019
상기 화학식에서 구조는 -NH2 위치 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다.
일부 양태에서, 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 다음으로부터 선택된 구조를 포함한다:
3H-벤조[b]아제핀-2-아민 구조:
Figure pct00020
4,5-디하이드로-3H-벤조[b]아제핀-2-아민:
Figure pct00021
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4-아민 구조:
Figure pct00022
3,5-디하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2-아민 구조:
Figure pct00023
2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-4-아민:
Figure pct00024
및 4,5-디하이드로-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-아민:
Figure pct00025
여기서 각각의 구조는 2-아미노 위치 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 (XI-A)의 벤즈아제핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00026
상기 화학식에서:
Figure pct00027
는 임의의 이중 결합을 나타내고;
L1은 -X1-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및
-X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이중 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의 치환되고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및
-X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이중 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의 치환되고;
X1은 -C(O)-, -C(O)N(R10)-*, -S-*, -N(R10)-*, -C(O)O-*, -OC(O)-*, -OC(O)O-*, -C(O)N(R10)C(O)-*, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)*, -N(R10)C(O)-*, -CR10 2N(R10)C(O)-*,
-N(R10)C(O)N(R10)-*, -N(R10)C(O)O-*, -OC(O)N(R10)-*, -C(NR10)-*, -N(R10)C(NR10)-*,
-C(NR10)N(R10)-*, -N(R10)C(NR10)N(R10)-*, -S(O)2-*, -OS(O)-*, -S(O)O-*, -S(O),
-OS(O)2-*, -S(O)2O*, -N(R10)S(O)2-*, -S(O)2N(R10)-*, -N(R10)S(O)-*, -S(O)N(R10)-*,
-N(R10)S(O)2N(R10)-*, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *는 X1이 R3에 결합되는 경우를 나타내고;
X2는 각각의 존재시 -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10),
-N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-,
-N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-, -S(O)2-, -OS(O)-,
-S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-,
-S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 수소이고;
R3은 임의 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의 치환된 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상의 치환체는 각각의 존재시 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1-3알킬렌-NHC(O)-C1-3알킬렌-R10, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 각각의 C3-12 카보사이클, 및 R3 내 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 R12, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및
-S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R4 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R10은 각각의 존재시 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R12는 각각의 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클(여기서, R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
여기서 벤즈아제핀 코어(core) 상의 임의의 치환가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의 치환되고 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 결합하여 3- 내지 7-원의 카보사이클을 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 (XI-A)의 구조는 화학식 (XI-B)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00028
상기 화학식에서:
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R24 및 R25는 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-7 카보사이클을 형성한다.
본 개시내용의 접합체에서, 화학식 (XI-A) 또는 (XI-B)의 구조는 치환가능한 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자에 대한 공유 결합을 통해 접합체의 나머지에 연결된다. 일부 구현예에서, 접합체의 나머지는 화학식 (XI-A) 또는 (XI-B)의 R3에서 연결된다.
일부 구현예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OH, -OR10, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소이다. 특정의 구현예에서, R21은 할로겐이다. 특정의 구현예에서, R21은 수소이다. 특정의 구현예에서, R21은 -OR10이다. 일부 구현예에서, R21은 -OCH3이다.
일부 구현예에서, R24 및 R25는 수소, 할로겐 -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-7 카보사이클을 형성한다. 특정의 구현예에서, R24 및 R25는 각각 수소이다. 다른 구현예에서, R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-5 카보사이클을 형성하고, 여기서 치환체는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되고, 이들 각각은 임의 치환된 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, L1은 -N(R10)C(O)-*, -S(O)2N(R10)-*, -CR10 2N(R10)C(O)-* 및 -X2-C1-6알킬렌-X2-C1-6알킬렌-으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L1은 -N(R10)C(O)-*으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, -N(R10)C(O)-* 중 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들면, L1은 -NHC(O)-*일 수 있다. 일부 구현예에서, L1은 -S(O)2N(R10)-*로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, -S(O)2N(R10)-* 중 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들면, L1은 -S(O)2NH-*이다. 일부 구현예에서, L1은 -CR10 2N(R10)C(O)-*이다. 특정의 구현예에서, L1은 -CH2N(H)C(O)-* 및 -CH(CH3)N(H)C(O)-*로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)N(R10)-*로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, -C(O)N(R10)-* 중 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들면, L1은 -C(O)NH-*일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의 치환된 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상의 치환체는 각각의 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다. 특정의 구현예에서, R3은 임의 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의 치환된 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상의 치환체는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 헤테로아릴이다. R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 특정의 구현예에서, R3은 임의 치환된 6-원의 헤테로아릴로부터 선택된다. 예를 들면, R3은 임의 치환된 피리딘이다. 일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 아릴이다. 특정의 구현예에서, R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의 치환된 아릴이다. R3은 임의 치환된 페닐일 수 있다. 특정의 구현예에서, R3은 피리딘, 페닐, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인단, 사이클로프로필벤젠, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤족사보롤로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R3은 -C(O)OR10, -N(R10)2, -OR10, 및 임의 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 지닌 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 특정의 구현예에서, R3은 -C(O)OR10으로 치환된 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 특정의 구현예에서, R3은 임의 치환된 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 예를 들면, 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클은 임의 치환된 피리딘-피페리딘일 수 있다. 일부 구현예에서, L1은 융합된 피리딘-피페리딘의 피리딘의 탄소 원자에 결합된다. R3은 임의 치환된 테트라하이드로나프티리딘일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 비사이클릭 카보사이클이다. 특정의 구현예에서, R3은 임의 치환된 8- 내지 12-원의 비사이클릭 카보사이클이다. R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의 치환된 8- 내지 12-원의 비사이클릭 카보사이클일 수 있다. 특정의 구현예에서, R5는 -OR10, -N(R10)2, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치한체로 치환된 임의 치환된 8- 내지 12-원의 비사이클릭 카보사이클일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 인단, 및 임의 치환된 테트라하이드로나프탈렌이다.
일부 구현예에서, R3은 임의 치환된 불포화된 C4-8 카보사이클이다. 특정의 구현예에서, R3은 임의 치환된 불포화된 C4-6 카보사이클이다. 특정의 구현예에서, R3은 임의 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의 치환된 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 지닌 임의 치환된 불포화된 C4-6 카보사이클이다. R3은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 3- 내지 12- 헤테로사이클, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C2-10 알케닐, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 지닌 임의 치환된 불포화된 C4-6 카보사이클일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 및 6-원의 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R3은 -C(O)CH3, -C1-3알킬렌-NHC(O)OR10, -C1-3알킬렌-NHC(O)R10, -C1-3알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1-3알킬렌-NHC(O) -C1-3알킬렌-(R10)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 및 6-원의 헤테로아릴; 및 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)2R10, 및 -C1-3알킬렌-(R10)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임읨 치환된, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 선택되고, R3은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치한체로 임의로 추가로 치환된다. R3은 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 및 트리아졸로부터 선택될 수 있고, R3은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 피리딘이고 R3은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가로 치환된다. R3은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
. 일부 구현예에서, R3은 치환된 피리딘이고, -C1-3알킬렌-NHC(O)-C1-3알킬렌-R10 또는 -C1알킬렌-NHC(O)-C1알킬렌-NH2로 치환된다.
R3은 다음으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00031
Figure pct00032
이들 중 임의의 하나는 임의 치환된다. 일부 양태에서, R3은 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
일부 구현예에서, R3이 치환된 경우, R3 상의 치환체는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다. 특정의 구현예에서, R3 상의 치환체는 각각의 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다. 특정의 구현예에서, R3 상의 치환체는 각각의 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 치환되지 않는다.
일부 구현예에서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, L2는 -C(O)-이다. 특정의 구현예에서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택된다. -C(O)NR10- 중 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, L2는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구현예에서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R4는 -N(R10)2이다. -N(R10)2 중 R10은 각각의 존재시 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정의 구현예에서, -N(R10)2 중 R10은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의 치환된다. 예를 들면, R4는
Figure pct00036
일 수 있다. 특정의 구현예에서, L2-R4는
Figure pct00037
이다.
일부 구현예에서, L11은 -C(O)N(R10)-*이다. 일부 구현예에서, -C(O)N(R10)-* 중 R10은 수소 또는 C1-6 알킬이다. 예를 들면, L11은 -C(O)NH-*일 수 있다.
일부 구현예에서, R12는 각각 존재시 할로겐,
-OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10,
-S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R12는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 화합물은 화학식 (XIV)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00038
상기 화학식에서:
R10은 각각 존재시 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OR10, -SR10,
-N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C3-12 카보사이클 또는 C3-12 원의 헤테로사이클(바람직하게는 융합된 5-5, 융합된 5-6, 또는 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클)이고; 여기서 R5는 임의 치환되고 여기서 치환체는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (XIV)의 구조는
Figure pct00039
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R5는 -C(O)OR10, -N(R10)2, -OR10, 및 임의 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 지닌 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 특정의 구현예에서, R5는 -C(O)OR10으로 치환된 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 특정의 구현예에서, R5는 임의 치환된 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 예를 들면, 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클은 임의 치환된 피리딘-피페리딘일 수 있다. 일부 구현예에서, L10은 융합된 피리딘-피페리딘의 피리딘의 탄소 원자에 결합된다. 특정의 구현예에서, R5는 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로나프티리딘, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤족사보롤로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의 치환된다. R5는 임의 치환된 테트라하이드로나프티리딘일 수 있다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00040
이다. 일부 바람직한 양태에서, 화합물은 R5 또는 R5 상의 치환체를 통해 링커에 부착된다. 일부 양태에서, R5의 링커의 부착은 별표로 표시된 위치에 존재한다:
Figure pct00041
일부 구현예에서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 다음으로부터 선택된 구조, 및 이의 염을 포함한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
일부 양태에서, 접합체는 화학식 (I)로 나타낸다:
Figure pct00046
상기 화학식에서:
A는 폴리펩타이드이고;
L은 링커이고;
Dx는 벤즈아제핀 화합물이고;
n은 1 내지 20으로부터 선택되고;
z는 1 내지 20으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 일부 양태에서, n은 1이다.
화학식 (I)에서, 약물 로딩(drug loading)은 특수한 접합체에 따라, 폴리펩타이드 당 화합물 분자의 수, 또는 항체 당 면역-자극성 화합물의 수인, z로 나타낸다. 문맥에 따라서, z는 또한 평균 약물 로딩을 지칭한, 접합체 당 화합물 분자의 평균 수를 나타낼 수 있다. z는 1 내지 20, 1 내지 50 또는 1 내지 100의 범위일 수 있다. 일부 접합체에서, z는 바람직하게는 1 내지 8이다. 일부 바람직한 구현예에서, z가 평균 약물 로딩을 나타낸 경우, z는 약 2 내지 약 5의 범위이다. 일부 구현예에서, z는 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5이다. 접합체 당 화합물의 평균 수(예컨대, 약물-항체 비, DAR)는 통상의 수단, 예를 들면, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS), HIC, ELISA 검정, 및 HPLC로 특성화할 수 있다. 일부 양태에서, z는 1 내지 8이다. 일부 양태에서, n은 1이고 z는 1 내지 8이다.
일부 양태에서, L은 절단가능한 링커이다. 일부 양태에서, L은 비-절단가능한 링커이다.
화학식 (I)의 일부 양태에서, Dx는 화학식 (XI-A), (XI-B), 또는 (XIV)의 구조이다.
화학식 (I)의 일부 양태에서, L 및 Dx는 함께 화학식 IVB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00047
,
상기 화학식에서:
L12는 -X3-, -X3-C1-6알킬렌-X3-, -X3-C2-6알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐렌-X3-로부터 선택되고, 이들 중 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
L22는 -X4-, -X4-C1-6알킬렌-X4-, -X4-C2-6 알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2-6알키닐렌-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
X3 및 X4는 각각 존재시 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 수소이고;
R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 L3에 임의로 결합하고 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
-N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(여기서 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 L3에 임의로 결합하고 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
-N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 존재시 L3, 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 링커 모이어티(linker moiety)이고, 여기서 L3가 적어도 1회 존재하고;
여기서 벤즈아제핀 상의 임의의 치환가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 조합하여 3- 내지 7-원의 카보사이클을 형성하고;
R12는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클(여기서 R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R24 및 R25는 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-7 카보사이클을 형성한다.
화학식 (I)의 일부 양태에서, L 및 Dx는 함께 화학식 (IVC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00048
상기 화학식에서:
R1 및 R2는 각각 수소이고;
L22는 -C(O)-이고;
R4는 -N(R10)2이고;
R10은 각각 존재시 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
L12는 -C(O)N(R10)-*이고, 여기서 *는 L12가 R8에 결합된 경우를 나타내고;
R8은 링커 모이어티 L3에 결합된 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 또는 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이고;
여기서 임의의 치환체는 각각 존재시 다음로부터 독립적으로 선택된다:
할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN;
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및
C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다).
화학식 (IVB) 및 화학식 (IVC) 중 일부 양태에서, L12는 -C(O)N(R10)-이다. 일부 구현예에서, -C(O)N(R10)- 중 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 L3로부터 선택된다. 예를 들면, L12는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구현예에서, R8은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이다. R8은 L3에 결합된, 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R8은 L3에 결합된, 임의 치환된 피리딘이다.
일부 구현예에서, L22는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, L22는 -C(O)-이다. 특정의 구현예에서, L22는 -C(O)NR10-이다. -C(O)NR10- 중 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 -L3로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, L22는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구현예에서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고 이들 중 각각은 L3에 추가로 임의로 결합된다. 일부 구현예에서, R4는 -N(R10)2이고 -N(R10)2 중 R10은 L3 및 수소로부터 선택되고, 여기서 -N(R10)2 중 적어도 하나의 R10은 L3이다. 일부 양태에서, R4는 -N(C1-4 알킬)2이고 L12는 -C(O)N(H)-*이다. 화학식 (IVB) 및 (IVC)의 일부 양태에서, R4는
Figure pct00049
이다.
특정의 구현예에서: -N(R10)2 중 R10은 각각 존재시 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의 치환된다. 특정의 구현예에서, -C(O)N(R10)-* 중 R10은 수소이다.
일부 구현예에서, L3은 절단가능하지 않은 링커이다. 일부 구현예에서, L3은 절단가능한 링커이다. L3은 라이소솜 효소에 의해 절단가능하다. 일부 구현예에서, 화합물은 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체에 공유결합으로 부착된다. 일부 구현예에서, 화합물은 임의로 링커를 통해 폴리펩타이드에 공유결합으로 부착된다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 종양 항원에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티 또는 항체이다.
일부 구현예에서, L3은 다음 화학식으로 나타낸다:
Figure pct00050
상기 화학식에서
L4는 펩타이드의 C-말단이고;
L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되고,
여기서 L5는 R32로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
RX*는 결합, 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 잔기에 결합된 석신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 석신이미드 모이어티이고,
여기서 RX* 상의
Figure pct00051
는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R32는 각각 존재시 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L3의 펩타이드는 Val-Cit 또는 Val-Ala 또는 Glu-Val-Cit이다.
화학식 (I)의 일부 양태에서, L 및 Dx는 함께 다음으로부터 선택된 구조를 갖고:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
및
Figure pct00056
여기서 RX*는 결합, 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 잔기에 결합된 석신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 석신이미드 모이어티이고,
여기서 RX* 상의
Figure pct00057
는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점이다.
일부 구현예에서, L3은 화학식
Figure pct00058
로 나타내고, 여기서 RX는 반응성 잔기를 포함하고, n은 0 내지 9이다. 일부 구현예에서, RX는 이탈 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, RX는 말레이미드를 포함한다. 일부 구현예에서, L3은 다음과 같이 나타내고:
Figure pct00059
, 여기서 RX*는 결합, 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 잔기에 결합된 석신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 석신이미드 모이어티를 포함하고, 여기서 RX* 상의
Figure pct00060
는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 9이다.
일부 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된 구조, 및 이의 임의의 하나의 염을 포함하고:
Figure pct00061
여기서 RX*는 결합, 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 잔기에 결합된 석신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 석신이미드 모이어티이고, 여기서 RX* 상의
Figure pct00062
는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에서, RX*는 석신이미드 모이어티이고 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 시스테인 잔기에 결합된다. 일부 구현예에서, RX*는 가수분해된 석신이미드 모이어티이고 폴리펩타이드의 시스테인 잔기에 부착된다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 벤즈아제핀-4-카복스아미드 화합물이다. 일부 양태에서, 벤즈아제핀-4-카복스아미드 화합물은 화학식 X-1의 구조를 갖는다:
Figure pct00063
상기 화학식에서:
R1은 C3-7알킬이고;
R2는 C3-7알킬 또는 C3-7사이클로알킬-C1-7알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는
C1-7알킬로서, 상기 C1-7알킬은 비치환되거나 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소, 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족의 5- 또는 6-원의 환이고;
C3-7사이클로알킬로서, 상기 C3-7사이클로알킬은 비치환되거나 페닐 또는 페닐아미노-C1-4알킬로 치환되고,
헤테로사이클릴로서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 페닐로 치환된 포화된 3- 내지 7-원의 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 X-1의 구조는 예를 들면, PCT 공보 제WO2017/202703호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 벤즈아제핀-디카복스아미드 화합물를 포함한다. 일부 양태에서, 벤즈아제핀-디카복스아미드 화합물는 화학식 X-2의 구조를 가지고:
Figure pct00064
상기식에서:
R1은 C3-7알킬이고;
R2는 C3-7알킬 또는 C3-7사이클로알킬-C1-7알킬이고;
R3은 다음으로부터 선택된 헤테로사이클이고:
a)
Figure pct00065
여기서
X1은 (CH2)m이고 여기서 m은 1 또는 2이고;
X2는 (CH2)n이고 여기서 n은 1 또는 2이고;
X3은 (CH2)o이고 여기서 o는 1 또는 2이고;
X4는 (CH2)p이고 여기서 p는 1 또는 2이고;
Z1은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 C1-7알킬, 수소, 할로겐-C1-7알킬, C1-7알콕시, 하이드록시-C1-7알킬, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬-아미노-C1-7알킬, 및 디-C1-7알킬-아미노-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되거나;
b)
Figure pct00066
여기서
X5는 (CH2)q이고 여기서 q는 1 또는 2이고;
X6은 (CH2)r이고 여기서 r은 1 또는 2이고;
Y1은 탄소 또는 질소 원자이고;
Z2는 수소이고;
Z3은 수소, C1-7알콕시, C2-7알케닐옥시, 페닐, 페닐-C1-7알킬, 페닐-C1-7알킬옥시, 페닐-C1-7알킬아미노, 페닐아미노-C1-7알킬, 페닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 C1-7알킬, 수소, 할로겐-C1-7알킬, C1-7알콕시, 하이드록시-C1-7알킬, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬-아미노-C1-7알킬, 및 디-C1-7알킬-아미노-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되거나;
c)
Figure pct00067
여기서
X7는 (CH2)s이고 여기서 s는 1 또는 2이고;
Z4는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 C1-7알킬, 수소, 할로겐-C1-7알킬, C1-7알콕시, 하이드록시-C1-7알킬, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬-아미노-C1-7알킬, 및 디-C1-7알킬-아미노-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되거나;
d)
Figure pct00068
여기서
X8은 (CH2)t이고, 여기서 t는 1 또는 2이고;
Z5는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 C1-7알킬, 수소, 할로겐-C1-7알킬, C1-7알콕시, 하이드록시-C1-7알킬, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬-아미노-C1-7알킬, 및 디-C1-7알킬-아미노-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 X-2의 화합물은 예를 들면, PCT 공보 제WO2017/202704호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 벤즈아제핀 설폰아미드 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, 벤즈아제핀 설폰아미드 화합물은 화학식 X-3의 구조를 갖고:
Figure pct00069
여기서
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 C1-7알킬, 하이드록시-C2-7알킬, 아미노-C2-7알킬, C2-7알케닐, 및 C3-7알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-7알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-7알킬이고;
R4 및 R5 중 하나는 수소, C1-7알킬, 할로겐-C1-7알킬, 및 C1-7알콕시로부터 선택되고,
R4 및 R5 중 다른 하나는
Figure pct00070
이고,
여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 수소, C1-7알킬, 할로겐-C1-7알킬, 하이드록시-C1-7알킬, 하이드록시-C1-7알콕시-C1-7알킬, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬-아미노-C1-7알킬, 아미노-C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알킬-아미노-C1-7알콕시-C1-7알킬, 아미노-C1-7알킬-카보닐, 및 C1-7알킬-아미노-C1-7알킬-카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나 아미노, C1-7알킬-아미노, 하이드록시, 및 하이드록시-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹으로 치환되고, 추가의 N-R10 그룹으로 함유할 수 있는 4- 내지 6-원의 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 R10은 수소, 아미노-C1-7알킬, 및 C1-7알킬-아미노-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR9이고;
여기서 R9는 수소, C1-7알킬, 및 할로겐-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 X-3의 화합물은 예를 들면, PCT 공보 제WO 2016/096778호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 디하이드로피리미디닐 벤즈아제핀 카복스아미드 화합물이다. 일부 양태에서, 디하이드로피리미디닐 벤즈아제핀 카복스아미드 화합물은 화학식 X-4의 구조를 갖고:
Figure pct00071
상기 화학식에서
R1는 C3-7알킬이고;
R2는 C3-7알킬 또는 C3-7사이클로알킬-C1-7알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-7알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-7알킬이고;
R5는 수소, 할로겐 C1-7알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6는 수소, 할로겐 C1-7알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, 할로겐 C1-7알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 X-4의 화합물은 예를 들면, PCT 공보 제WO 2017/216054호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 설피닐페닐 또는 설폰이미도일페닐 벤즈아제핀 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, 설피닐페닐 또는 설폰이미도일페닐 벤즈아제핀 화합물은 화학식 X-5의 구조를 가지고:
Figure pct00072
상기 화학식에서
X는 CR7 또는 N이고;
R1은 C3-7알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R2는 C3-7알킬, 하이드록시-C1-7알킬, C3-7-알키닐, 아미노-C1-7알콕시-C1-7알콕시-C1-7알킬, 할로겐-C1-7알킬, 및 C3-7사이클로알킬-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 중 하나는
Figure pct00073
이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소, C1-7알킬, 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, 및 R7은 수소, C1-7알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 각각의 다른 것으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-7알킬이고;
R9는 부재하거나 =N-R10이고, 여기서 R10은 수소, C1-7알킬, 할로겐-C1-7알킬, 하이드록시-C1-7알킬, 및 하이드록시-C1-7알콕시-C1-7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 X-5의 화합물은 예를 들면, PCT 공보 제WO 2017/046112호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 X-6의 구조를 갖는 TLR 조절인자(modulator) 화합물을 포함하고:
Figure pct00074
상기 화학식에서
Figure pct00075
(1)은 이중 결합 또는 단일 결합이고;
Figure pct00076
(2)는 이중 결합이고 R1은 부재하고;
R2 및 R3은 H 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 연결되어 3 내지 7원의 구성원을 갖는 포화된 카보사이클을 형성하고;
R7 및 R8 중 하나는 -NRfRg,
Figure pct00077
, 또는
Figure pct00078
이고, 다른 것은 수소이고;
여기서 Rf 및 Rg는 저급 알킬이거나 Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6개의 환 원을 갖는 포화된 헤테로사이클릭을 형성하고;
R4는 -NRcRd 또는 -OR10이고;
Rc 및 Rd는 저급 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 이상의 -OH로 임의 치환되고;
R10은 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 이상의 -OH로 임의 치환되고;
Z는 C이고
Figure pct00079
(1)는 이중 결합이거나, Z는 N이고
Figure pct00080
(1)는 단일 결합이고;
Ra 및 Rb는 각각 H이다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체이고, 여기서 화합물은 화학식 X-7의 구조를 갖는 TLR 조절인자 화합물을 포함하고:
Figure pct00081
상기 화학식에서
Y는 CF2CF3, CF2CF7R6, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 환은 알케닐, 알키닐, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (C1-C6 알킬)아미노, R6OC(=O)CH=CH2-, SR6 및 SO2R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 환은 F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, 알킬, 헤테로알킬 및 ArO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
R1, R3 및 R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서 카보사이클릭 환은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R2 및 R8은 H, OR6, NR6R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R5a, R5b, 및 R5c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R6 및 R7은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 환은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 X-8의 구조를 갖는 TLR 조절인자 화합물을 포함한다:
Figure pct00082
상기 화학식에서
W는 -C(O)-이고;
Z는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR6R7이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐. F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(C=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서 상기 카보사이클릭 환은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되거나,
R3 및 R4는 함께 옥소이고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3 또는 CF2CF3이고;
R6 및 R7은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
n은 0, 1, 2,3 또는 4이다.
화학식 X-6, X-7, 및 X-8의 화합물은 예를 들면, 미국 공보 제US 2019/0016808호 및 제US 2014/0088085호에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염이 본 개시내용에 포함된다. 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 작용 그룹 둘 다를 지닌 본 개시내용의 화합물은 임의의 수의 무기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성한다. 대안적으로, 고유하게 하전된 화합물, 예를 들면, 4급 질소를 지닌 것은 적절한 반대이온, 예컨대, 할라이드, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드, 또는 플루오라이드와 함께 염을 형성할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 일부 경우에 부분입체이성체, 거울상이성체, 또는 다른 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물은 모든 부분입체이성체성, 거울상이성체성, 및 에피머성 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성체의 분리는 크로마토그래피에 의해 도는 부분입체이성체를 형성함에 의해 및 재졀정화, 또는 크로마토그래피, 또는 이의 임의의 조합에 의한 분리로 수행할 수 있다(참고: 본원에 이의 개시내용이 참고로 포함된 문헌: Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981). 입체이성체는 또한 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 무정형 형태 또는 결정성 형태(또한 다형체로서 공지됨)로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 고려된다.
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 화합물의 대사산물 및 전구약물(prodrug)을 포함한다. 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 대사산물이 본 개시내용의 영역에 포함된다. 용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서, 활성 화합물, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 벤즈아제핀 및 벤즈아제핀-유사 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 면역-자극성 화합물 또는 TLR8 작용제를 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하기 위한 하나의 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되거나 달리는 절단되어 목적한 분자를 나타내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 구현예에서, 전구약물은 숙주 동물, 예를 들면, 숙주 동물 내 특이적인 표적 세포의 효소 활성에 의해 전환된다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물 형태가 본 개시내용의 영역 내에 포함되며, 여기서 전구약물은 숙주 동물, 예를 들면, 숙주 동물 내 특이적인 표적 세포의 효소 활성에 의해 전환된다. 본원에 기술된 전구약물 형태가 본 개시냉용의 영역 내에 포함되어 있으며, 여기서 전구약물은 생체 내에서 대사되어 본원에 기술된 화합물을 생산한다. 일부 경우에, 본원에 기술된 화합물 중 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물일 수 있다.
특정의 구현예에서, 벤즈아제핀 및 벤즈아제핀-유사 화합물, 예를 들면, 면역-자극성 화합물 또는 TLR8 작용제는 전구약물로서 차폐 그룹으로 변형시켜, 화합물이 제한된 활성을 가지거나 차폐 그룹이 제거되어 활성 화합물을 나타내는 환경에 도달할 때까지 불활성이도록 한다.
본원에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 방법론은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)에 기술된 것을 포함한다.
예시적인 링커
접합체는 폴리펩타이드를 적어도 하나의 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물, 예를 들면, 적어도 하나의 면역-자극성 화합물, 예를 들면, 골수 세포 작용제에 부착시키는 링커(들)을 포함한다. 링커는 예를 들면, 절단가능하거나 비-절단가능한 링커일 수 있다. 접합체는 다수의 링커를 포함할 수 있다. 접합체 내 링커는 동일한 링커 또는 상이한 링커일 수 있다.
기술자에 의해 인식될 바와 같이, 링커는 하나의 위치에서 화합물에 대해 공유결합성 연결 및 다른 위치에서 폴리펩타이드에 대해 공유결합성 연결을 형성시킴으로써 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물(예컨대, 면역-자극성 화합물(들), 예를 들면, 골수 세포 작용제)을 폴리펩타이드(예컨대, 항체)에 연결시킨다. 공유결합성 연결은 링커 상의 작용 그룹과 면역-자극성 화합물 및 폴리펩타이드 상의 작용 그룹 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 표현 "링커"는 (i) 링커를 화합물에 공유결합적으로 부착시킬 수 있는 작용 그룹 및 링커를 폴리펩타이드에 공유결합적으로 부착시킬 수 있는 작용 그룹을 포함할 수 있는 링커의 부착되지 않은 형태; (ii) 링커를 폴리펩타이드에 공유결합으로 부착시킬 수 있는 작용 그룹을 포함할 수 있고 화합물에 공유결합적으로 부착될 수 있는, 또는 이의 역인 링커의 부분적으로 부착된 형태; 및 (iii) 화합물 및 폴리펩타이드 둘 다에 공유결합적으로 부착될 수 있는 링커의 완전히 부착된 형태를 포함한다. 일부 특수한 구현예에서, 링커 상의 작용 그룹 및 링커와 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체 사이에 형성된 공유결합성 링커는 각각 Rx 및 Rx'로서 구체적으로 나타낼 수 있다.
링커는 짧거나 긴, 유연한, 경직된, 절단가능한, 비-절단가능한, 친수성, 또는 소수성, 또는 이의 조합일 수 있다. 링커는 상이한 특성을 갖는 분절, 예를 들면, 유연성의 분절 또는 경직성의 분절, 친수성의 분절, 및/또는 소수성의 분절을 함유할 수 있다. 링커는 다수의 분절, 에를 들면, 하나 이상의 비-절단가능한 분절 및 하나 이상의 절단가능한 분절을 함유할 수 있따. 링커는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아미노산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 절단간으한 펩타이드, 및/또는 아미노벤질카바메이트 그룹을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 혈류 속에서 및 세포내 환경 속에서 화학적으로 안정한 "비-절단가능한" 분절을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 안정하지 않은 하나 이상의 연결, 예를 들면, 혈류 및/또는 세포 내부(즉, 세포내 환경) 속에서 특이적으로 또는 비-특이적으로 절단 및/또는 희생(immolate) 또는 달리는 분해되도록 고안된 연결을 포함하는 "절단가능한" 분절을 포함한다. 링커는 하나 이상의 절단가능한 분절, 하나 이상의 비-절단가능한 분절, 또는 이의 조합을 포함한다.
절단가능한 링커는 특이적인 부위에서 효소에 대해 민감성이다(즉, 이에 의해 절단가능하다). 절단가능한 링커는 효소, 예를 들면, 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 절단가능한 링커는 발린-시트룰린 펩타이드 또는 발린-알라닌 펩타이드일 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌-함유 링커는 펜타플루오로페닐 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌 함유 링커는 석신이미드 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌 함유 링커는 파라 아미노벤조산(PABA) 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌 함유 링커는 PABA 그룹 및 펜타플루오로페닐 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌 함유 링커는 PABA 그룹 및 석신이미드 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌 함유 링커는 PABA 그룹 및 석신이미드 그룹을 함유할 수 있다.
절단가능한 링커는 시험관 내 및 생체 내에서 절단가능할 수 있다. 절단가능한 링커는 화학적으로 또는 효소적으로 불안정하거나 분해가능한 링커를 포함할 수 있다. 절단가능한 링커는 세포 내부의 공정, 예를 들면, 세포질 속에서 환원, 라이소솜 속에서 산성 조건에 노출, 또는 세포 내에서 특이적인 프로테아제 또는 다른 효소에 의한 절단에 의존하여 면역-자극성 화합물을 유리시킬 수 있다. 절단가능한 링커는 화학적으로 또는 효소적으로 절단가능한 하나 이상의 화학 결합을 혼입시킬 수 있지만, 링커의 나머지는 비-절단가능할 수 있다.
링커는 화학적으로 불안정한 그룹, 예를 들면, 하이드라존 및/또는 디설파이드 그룹을 함유할 수 있다. 화학적으로 불안정한 그룹을 포함하는 링커는 혈장과 일부 세포질성 구획 사이의 차증적인 특성을 이용할 수 있다. 하이드라진-함유 링커에 대한 화합물 방출을 촉진시킬 수 있는 세포내 조건은 엔도솜 및 라이소솜의 산성 환경일 수 있지만, 이황화물-함유 링커는 높은 티올 농도, 예를 들면, 글루타티온을 함유할 수 있는 사이토졸 속에서 환원될 수 있다. 화학적으로 분해가능한 그룹을 함유하는 링커의 혈장 안정성은 화학적으로 불안정한 그룹 근처에서 치환체를 사용하여 입체적 장애를 도입함으로써 증가시킬 수 있다.
산-불안정성 그룹, 예를 들면, 하이드라존은 혈액의 중상 pH 환경(pH 7.3-7.5) 속에서 전신계 순환 동안 완전하게 남을 수 있고 가수분해를 겪을 수 있고 접합체가 세포의 온화한 산성 엔도솜(pH 5.0 내지 6.5) 및 라이소솜(pH 4.5 내지 5.0) 구획 내로 내재화되면 면역-자극성 화합물을 방출할 수 있다. 이러한 pH 의존성 방출 메카니즘은 면역-자극성 화합물의 비특이적인 방출과 관련될 수 있다. 링커의 하이드라존 그룹의 안정성을 증가시키기 위하여, 링커를 화학적 변형, 예컨대, 치환에 의해 변화시켜 순환시 최소화된 손실로 라이소솜 내에서 보다 효율적인 방출을 달성하도록 변할 수 있다.
하이드라존-함유 링커는 추가의 절단 부위, 예를 들면, 산-불안정성 절단 부위 및/또는 효소적으로 불안정한 절단 부위를 함유할 수 있다. 예시적인 절단가능한 링커, 예를 들어, 하이드라진 모이어티 및 이황화물 모이어티는 예를 들면, 다음 구조의 부위를 포함한다:
Figure pct00083
특정의 링커, 예를 들면, 링커 (Ig)에서, 링커는 2개의 절단가능한 그룹- 이황화물 및 하이드라존 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 링커의 경우, 효과적인 절단은 산성 pH 또는 이황화물 환원 및 산성 pH를 요구할 수 있다. 링커, 예를 들면, (Ih) 및 (Ii)는 단일 하이드라존 절단 부위로 효과적일 수 있다.
링커 속에 포함될 수 있는 다른 산-불안정성 그룹은 시스-아코니틸-함유 링커를 포함할 수 있다. 시스-아코니틸 화학은 아민 결합에 대해 병치된 카복실산을 사용하여 산성 조건 하에서 아미드 가수분해를 가속화시킬 수 있다.
절단가능한 링커는 또한 이황화물 그룹을 포함할 수 있다. 이황화물은 생리학적 pH에서 열역학적으로 안정할 수 있으며 세포 내부로 내재화시 방출하도록 설계될 수 있고, 여기서 사이토졸은 세포외 환경과 비교하여 유의적으로 보다 환원 환경을 제공할 수 있다. 이황화물 결합의 절개는 세포질성 티올 보조인자, 예를 들면, (환원된) 글루타티온(GSH)의 존재를 요구할 수 있으므로, 이황화물-함유 링커는 순환 속에서 충분히 안정하여, 사이토졸 내에 골수 세포 작용제를 선택적으로 방출할 수 있다. 세포내 효소 단백질 이황화물 이소머라제, 또는 이황화물 결합을 절단할 수 있는 유사한 효소가 또한 세포 내부의 이황화물 결합의 우선적인 절단에 기여할 수 있다. GSH는 가장 풍부한 저-분자량 티올인, 유의적으로 보다 낮은 농도의 GSH 또는 시스테인과 비교하여 0.5 내지 10 mM의 농도 범위로, 순환시 대략 5 μM으로 세포 속에 존재할 수 있다. 비규칙적인 혈류가 빈산소 상태를 이끌 수 있는 종양 세포는 환원 효소의 향상된 활성 및 따라서 심지어 보다 높은 글루타티온 농도를 생성할 수 있다. 이황화물-함유 링ㄹ커의 생체 내 안정성은 링커의 화학적 변형에 의해, 예컨대, 이황화물 결합에 인접한 입체적 장애의 사용에 의해 향상될 수 있다.
예시적인 절단가능한 링커, 예를 들어, 이황화물 모이어티는 다음 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00084
여기서 R은 각각 존재시, 예를 들면, 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이황화물 결합에 인접한 입체적 방애를 증가시키는 것은 링커의 안정성을 증가시킬 수 있다. 구조, 예를 들면, (Ij) 및 (Il)는 하나 이상의 R 그룹이 저급 알킬, 예를 들면, 메틸로부터 선택되는 경우 증가된 생체 내 안정성을 나타낼 수 있다.
절단가능한 링커의 다른 유형은 효소에 의해 특이적으로 절단된다. 예를 들면, 링커는 라이소솜 효소에 의해 절단될 수 있다. 이러한 링커는 펩타이드-기반일 수 있거나 효소에 대해 기질로서 작용할 수 있는 펩타이드 영역을 포함할 수 있다. 펩타이드-기반 링커는 화학적으로 불안정한 링커보다 혈장 및 세포외 환경(extracellular milieu) 속에서 보다 안정할 수 있다.
라이소솜 단백질분해성효소가 내인성 억제제 및 라이소솜과 비교하여 혈액의 양호하지 않은 높은 pH 값으로 인하여 혈액 속에서 매우 낮은 활성을 가질 수 있으므로, 펩타이드 결합은 양호한 혈청 안정성을 가질 수 있다. 접합체로부터 골수 세포 작용제의 방출은 라이소솜 프로테아제, 에컨대, 카텝신 및/또는 플라스민의 작용으로 인해 발생할 수 있다. 이러한 프로테아제는 특정의 종양 조직 속에서 상승된 수준으로 존재할 수 있다. 링커는 라이소솜 효소에 의해 절단될 수 있다. 라이소솜 효소는 예를 들면, 카텝신 B, β-글루쿠로니다제, 또는 β-갈락토시다제일 수 있다.
링커에서, 절단가능한 펩타이드는 테트라펩타이드 또는 디펩타이드, 예를 들면, Val-Cit, Val-Ala, 및 Phe-Lys로부터 선택될 수 있다. 디펩타이드는 펩타이드의 조성에 따라, 보다 긴 펩타이드와 비교하여 보다 낮은 소수성을 가질 수 있다. 다양한 디펩타이드-기반 절단가능한 링커를 본원에 기술된 접합체에서 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 절단가능한 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단가능한 펩타이드는 디펩타이드, 트리펩타이드, 또는 테트라펩타이드이다. 일부 구현예에서, 절단가능한 펩타이드는 Val-Cit; Cit-Val; Ala-Ala; Ala-Cit; Cit-Ala; Asn-Cit; Cit-Asn; Cit-Cit; Val-Glu; Glu-Val; Ser-Cit; Cit-Ser; Lys-Cit; Cit-Lys; Asp-Cit; Cit-Asp; Ala-Val; Val-Ala; Phe-Lys; Lys-Phe; Val-Lys; Lys-Val; Ala-Lys; Lys-Ala; Phe-Cit; Cit-Phe; Leu- Cit; Cit-Leu; Ile-Cit; Cit-Ile; Phe-Arg; Arg-Phe; Cit-Trp; Trp-Cit; Glu-Val-Cit; Ala-Ala-Asn; Glu-Glu-Val-Cit(서열 번호: 72); Gly-Phe-Leu-Gly(서열 번호: 73); Gly-Gly-Phe-Gly(서열 번호: 74); 또는 Ala-Leu-Ala-Leu(서열 번호: 75)이다.
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 다음 화학식의 구조이다:
Figure pct00085
상기 화학식에서 -AA1-AA2-는 절단가능한 디펩타이드이고 AA1 및 AA2는 각각 아미노산이다.
일부 구현예에서, 절단가능한 디펩타이드는 Val-Cit이다.
효소적으로 절단가능한 링커는 효소적 절단 부위로부터 골수 세포 작용제를 공간적으로 분리하는 자가-무정형 스페이서(self-immolative spacer)를 포함할 수 있다. 펩타이드 링커에 대한 골수 세포 작용제의 직접적인 부착은 화합물(예컨대, 벤즈아제핀 또는 골수 세포 작용제)의 아미노산 부가물의 단백질분해적 방출을 야기함으로써 이의 활성을 손상시킬 수 있다. 자가-무정형 스페이서의 사용은 아미드 결합 가수분해시 완전히 활성인, 화학적으로 변형되지 않은 벤즈아제핀 또는 골수 세포 작용제의 제거를 허용할 수 있다.
하나의 자가-희생 스페이서(self-immolative spacer)는 이작용성 파라-아미노벤질 알코올 그룹일 수 있고, 이는 아미노 그룹을 통해 펩타이드에 연결되어, 아미드 결합을 형성할 수 있지만, 아민 함유 벤즈아제핀 또는 골수 세포 작용제는 카바메이트 작용성을 통해 링커의 벤질성 하이드록실 그룹에 부착(하여 p-아미도벤질카바메이트, PABC를 형성)할 수 있다. 수득되는 프로-벤즈아제핀 또는 프로-골수 세포 작용제는 프로테아제-매개된 절단시 활성화되어, 1,6-제거 반응을 야기하여 변형되지 않은 벤즈아제핀 또는 골수 세포 작용제, 이산화탄소, 및 링커 그룹의 나머지를 방출할 수 있다.
효소적으로 절단가능한 링커는 β-글루쿠론산-기반 링커일 수 있다.골수 세포 작용제의 용이한 방출은 라이소솜 효소 β-글루쿠로니다제에 의한 β-글루쿠로니드 글리코시드성 결합의 절단을 통해 실현될 수 있다. 이러한 효소는 라이소솜 내에 풍부하게 존재할 수 있고, 일부 종양 유형 속에서 과발현될 수 있지만, 세포 외부의 효소 활성은 낮을 수 있다. β-글루쿠론산-기반 링커를 사용하여 β-글루쿠로니드의 친수성 특성으로 인한 응집을 겪는 접합체의 경향성을 피할 수 있다. 특정의 구현예에서, β-글루쿠론산-기반 링커는 ASGR 리간드 및/또는 Fc 도메인을 소수성 골수 세포 작용제에 연결시킬 수 있다.
약물, 예를 들면, 아우리스타틴, 캄프토테신 및 독소루비신 유사체, CBI 마이너-그로브 결합제(CBI minor-groove binder), 및 심베린(psymberin)을 항체에 연결시키는데 유용한 다양한 절단가능한 β-글루쿠론산-기반 링커가 기술되었다. 이러한 β-글루쿠론산-기반 결합제 모두는 본원에 기술된 골수 세포 작용제를 포함하는 접합체에서 사용될 수 있다. 특정의 구현예에서, 효소적으로 절단가능한 링커는 β-갈락토시드-기반 링커이다. β-갈락토시드는 라이소솜 내에 풍부하게 존재하지만 세포 외부의 효소 활성은 낮다.
또한, 절단가능한 링커는 페놀 및 페놀성 산소를 통한 연결을 포함할 수 있다. 하나의 이러한 링커는 전통적인 "PABO"-기반 자가-무정형 그룹과 함께 디아미노-에탄 단위를 사용하여 페놀을 전달한다.
방향족 또는 지방족 하이드록실 그룹을 함유하는 벤즈아제핀 또는 골수 세포 작용제는 제WO 2015/095755호에 기술된 바와 같이, 메틸렌 카바메이트 연결에 의존하는 방법론을 사용하여 하이드록실 그룹을 통해 링커에 공유결합으로 결합할 수 있다.
분해가능한 링커는 달리는 비-절단가능한 링커 속에 존재할 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 관련된 중합체는 중합체 골격 내에 절단가능한 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 중합체 링커는 하나 이상의 절단가능한 그룹, 예를 들면, 디설파이드, 하이드라존 또는 디펩타이드를 포함할 수 있다. 절단가능한 링커 속에 포함될 수 있는 절단가능한 링커는 PEG 카복실산과 활성화된 PCG 카복실산과 골수 세포 작용제 상의 알코올 그룹의 반응에 의해 형성된 에스테르 연결을 포함하고, 여기서 이러한 에스테르 그룹은 생리학적 조건 하에서 가수분해하여 골수 세포 작용제를 방출할 수 있다. 가수분해적으로 분해가능한 연결은 카보네이트 연결; 아민과 알데하이드의 반응으로부터 생성되는 이민 연결; 알코올과 포스페이트 그룹의 반응에 의해 형성된 포스페이트 에스테르 연결; 알데하이드와 알코올의 반응 생성물인 아세탈 연결; 포르메이트와 알코올의 반응 생성물인 오르토에스테르 연결; 및 중합체 말단에서, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 포스포르아미디트 그룹과 올리고뉴클레오타이드의 5'하이드록실 그룹에 의해 형성된 올리고뉴클레오타이드 연결을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 (석신이미도카프로닐)-(발린-시트룰린)-(파라-아미노벤질옥시카보닐) 그룹이다. 일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 아세틸화된 N-말단 아민, 및 발린-시트룰린 절단 부위를 지닌 라이신을 포함한다.
비-절단가능한 링커는 프로테아제 비민감성일 수 있다. 비-절단가능한 링커는 석신이미드 그룹을 함유하고 있다. 비-절단가능한 링커는 석신이미도카프로일 스페이서일 수 있다. 석신이미도카프로일 스페이서는 N-석신이미도메틸사이클로헥산-1-카복실레이트를 포함한다. 석신이미도카프로일 스페이서는 펜타플루오로페닐 그룹을 함유할 수 있다.
비-절단가능한 링커는 석신이미도카프로일 그룹과 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위의 조합일 수 있다. 비-절단가능한 링커는 석신이미드-PEG4 링커일 수 있다. 비-절단가능한 링커는 석신이미드 그룹을 함유하는 석신이미도카프로일 링커와 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위의 조합일 수 있다. 비-절단가능한 링커는 석신이미도카프로일 그룹, 펜타플루오로페닐 그룹, 및 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위의 조합일 수 있다. 비-절단가능한 링커는 폴리에틸렌 글리콜 단위에 연결된 하나 이상의 석신이미도 그룹을 함유할 수 있고 여기서 폴리에틸렌 글리콜은 보다 더 링커 유연성을 허용할 수 있고 링커를 길게하는데 사용될 수 있다.
링커는 다가(polyvalent)이어서 이것이 하나 이상의 화합물을 폴리펩타이드의 단일 부위에 공유결합으로 연결하도록 하거나, 일가이어서 이것이 단일 화합물을 폴리펩타이드 상의 단일 부위에 공유결합으로 연결되도록 할 수 있다.
예시적인 커넥터 영역(connector region) 또는 커넥터 분절은 양호한 생리화학적 특성을 지닌 고-DAR 접합체가 가능하도록 하는 잠재능을 가진 Fleximer® 링커 기술을 포함한다. Fleximer® 링커 기술은 에스테르 결합의 순서를 통해 약물 분자를 가용화 폴리-아세탈 골격으로 혼입시키는 것을 기반으로 한다. 방법론은 고도로-로딩된 접합체(20 이하의 DAR)가 되도록 하지만 양호한 생리화학적 특성은 유지한다.
커넥터 영역은 하나 이상의 비-절단가능한 스페이서 및/또는 하나 이상의 절단가능한 링커를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 커넥터 영역은 절단가능한 펩타이드를 포함하는 절단가능한 링커, 예를 들면, 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), 또는 (IVd)의 구조 또는 이의 염을 포함하는 링커를 포함한다:
Figure pct00086
상기 화학식에서
펩타이드는 본원에 기술된 바와 같은 절단가능한 펩타이드(N→C로 나타냄, 여기서 펩타이드는 아미노 및 카복시 "말단"을 포함한다)를 나타내고;
T는 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위 또는 알킬렌 쇄, 또는 이의 조합을 포함하는 중합체를 나타내고;
Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고;
Ry는 수소 또는 C1-4 알킬-(O)r-(C1-4 알킬렌)s-G1 또는 C1-4 알킬-(N)-[(C1-4 알킬렌)-G1]2이고;
Rz는 C1-4 알킬-(O)r-(C1-4 알킬렌)s-G2이고;
G1는 SO3H, CO2H, PEG 4-32, 또는 당 모이어티이고;
G2는 SO3H, CO2H, 또는 PEG 4-32 모이어티이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
q는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1이고;
y는 0 또는 1이고;
Figure pct00087
는 접합체의 나머지에 대한 커넥터의 하나의 부착 지점을 나타내고;
*는 접합체의 다른 부위에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (IVa)에 따른 2가 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00088
Figure pct00089
.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (IVb), (IVc), 또는 (IVd)의 구조에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 링커를 포함할 수 있다:
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
.
절단가능한 링커는 효소적으로 절단가능한 당 모이어티, 예를 들면, 화학식 (Va), (Vb), (Vc), (Vd), 또는 (Ve)의 구조 또는 이의 염을 포함하는 링커를 함유할 수 있다:
Figure pct00097
Figure pct00098
상기 화학식에서:
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
X1은 CH2, O 또는 NH이고;
Figure pct00099
는 골수 세포 작용제에 대한 링커의 부착 지점을 나타내고;
*는 접합체의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (Va)에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조로부터의 혼입된 모이어티를 포함할 수 있고, 여기서 숙련가는, 접합체 내에 연결되는 경우, 각각의 구조 내 말레이미드가 이의 연결된 형태, 즉, 석신이미드 모이어티
Figure pct00100
일 것이고, 각각의 구조 내 -S-CH=CH2는 이의 연결된 형태, 즉,
Figure pct00101
이고, 이 내의 -SO2-CH=CH2는 이의 연결된 형태, 즉,
Figure pct00102
일 것임을 이해할 수 있다:
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (Vb)의 구조에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함하고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00107
로 대체된다:
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (Vc)에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함하고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00111
로 대체된다:
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (Vd)에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함하고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00115
로 대체된다:
Figure pct00116
Figure pct00117
본원에 기술된 접합체 속에 포함될 수 있는 화학식 (Ve)의 구조에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함하고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00118
로 대체된다:
Figure pct00119
.
절단가능한 링커가 특정의 장점을 제공할 수 있지만, 본원에 기술된 접합체 내 커넥터 영역은 절단가능한 링커를 포함할 필요가 없다. 비-절단가능한 링커의 경우, 화합물 또는 골수 세포 작용제 방출은 혈장과 일부 세포질성 구획 사이의 상이한 특성에 의존하지 않을 수 있다.
링커, 예를 들면, 하기 화학식에 따른 링커, 또는 이의 염은 생체 내에서 절단가능하지 않을 수 있다:
Figure pct00120
Figure pct00121
상기 화학식에서:
Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고;
Rx는 커넥터를 접합체의 나머지에 공유결합으로 연결시키는 모이어티, 예를 들면, 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 석신이미드 모이어티이고;
Figure pct00122
는 접합체의 나머지에 대한 커넥터 영역 또는 분절의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (VIa) 내지 (VId)의 구조에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함하고, 여기서 각각의 구조내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00123
로 대체되고 각각의 구조 내 -SO2-CH=CH2는 접합체 내
Figure pct00124
로 대체된다:
Figure pct00125
Figure pct00126
접합체 내에서 커낵터를 부착시키는데 사용된 부착 그룹은 천연에서 친전자성이고 예를 들면, 마레이미드 그룹, 활성화된 이황화물, 활성 에스테르, 예를 들면, NHS 에스테르 및 HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 산 할라이드, 알킬, 및 벤질 할라이드, 예를 들면, 할로아세트아미드를 포함한다. 또한 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 "자가-안정화" 말레이미드 및 "브릿징 이황화물"과 관련된 기술이 생겨나고 있다.
말레이미드 그룹은 예를 들면, 접합체의 항체의 시스테인 그룹의 티올 그룹과 반응하기 위한 이의 특이성으로 인하여, 접합체의 제조시 흔히 사용된다. 티오-치환된 석신이미드로부터 말레이미드 제거를 이끄는 역 반응이 또한 일어날 수 있다. 이러한 역 반응은 말레이미드 그룹이 후속적으로 다른 이용가능한 티올 그룹, 예를 들면, 이용가능한 시스테인을 갖는 체내 다른 단백질과 반응할 수 있으므로 바람직하지 않다. 따라서, 역 반응은 접합체의 특이성을 약화시킬 수 있다. 역 반응을 방지하는 하나의 방법은 염기성 그룹을 상기 반응식에 나타낸 연결 그룹으로 혼입시키는 것이다. 이론에 얽메이지 않고, 염기성 그룹의 존재는 불 분자 근처의 친핵성을 증가시켜 석신이미드 그룹의 개환 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 부착 그룹의 가수분해된 형태는 혈장 단백질의 존재하에서 탈접합에 대해 내성이다. 소위 "자가-안정화" 링커는 증진된 안정성을 지닌 접합체를 제공한다.
자가-안정화 링커의 예는 예컨대, 미국 특허 공보 제2013/0309256호에 제공되며, 이의 링커는 본원에 참고로 포함되다. 면역-자극성 화합물과 함께 유용한 자가-안정화 링커는 비치환된 말레이미드-포함 링커, 티오-치환된 석신이미드-포함 링커, 또는 가수분해된, 개환된 티오-치환된 석신이미드-포함 링커로서 동등하게 기술될 수 있다. 특정의 구현예에서, 링커는 다음으로부터 선택된 안정화 링커 모이어티를 포함한다:
Figure pct00127
.
천연의 힌지 이황화물 결합의 환원으로부터 유도된 설프하이드릴 그룹의 쌍을 브릿징하기 위한 방법이 개시되어 있고 하기 반응식에 나타나 있다. 이러한 방법론의 장점은 IgG의 완전한 환원(설프하이드릴의 4개의 쌍을 수득하기 위함)에 이어 4 당량의 알킬화제와의 반응에 의해 균질한 DAR4 접합체를 합성하는 능력일 수 있다. 유사하게, 하기 나타낸 바와 같이, 설프하이드릴 그룹의 쌍을 브릿지할 수 있는 말레이미드 유도체가 개발되었다.
링커는 다음의 화학식 (VIIa), (VIIb), 또는 (VIIc)의 구조 또는 이의 염을 함유할 수 있고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00128
로 대체된다:
Figure pct00129
상기 화학식에서:
Rq는 H 또는 -O-(CH2CH2O)11-CH3이고;
x는 0 또는 1이고;
y는 0 또는 1이고;
G2는 -CH2CH2CH2SO3H 또는 -CH2CH2O-(CH2CH2O)11-CH3이고;
Rw는 -O-CH2CH2SO3H 또는 -NH(CO)-CH2CH2O-(CH2CH2O)12-CH3이고;
*는 링커의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 링커의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00130
로 대체된다:
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
본원에 기술된 접합체 내에 포함될 수 있는 화학식 (VIIc)의 구조에 따른 커넥터 영역 또는 커넥터 분절의 예시적인 구현예는 하기 나타낸 구조를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 구조 내 말레이미드는 접합체 내 석신이미드 모이어티
Figure pct00135
로 대체된다:
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
.
링커는 임의의 위치에서 폴리펩타이드에 부착될 수 있다. 부착 부위를 선택하는데 고려되어야 하는 인자는 링커가 절단가능한지 또는 절단불가능한지에 상관없이, 폴리펩타이드에 대한 부착을 위한 링커의 반응성 그룹, 화합물의 화학적 특성 및 링커 및 폴리펩타이드 상의 반응성 부위와의 혼용성, 및 폴리펩타이드의 작용 활성, 예를 들면, Fc 도메인의 작용 활성에서 부착 부위의 효과를 포함한다. 링커는 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 말단에 부착될 수 있거나 폴리펩타이드의 아미노산의 측쇄, 예를 들면, 라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 타이로신, 아스파르트산, 글루타민, 비-천연 아미노산 잔기, 또는 글루탐산 잔기의 측쇄에 부착될 수 있다. 링커는 항체의 Fc 도메인 또는 Fc 영역의 아미노산 서열의 말단에 결합할 수 있거나 항체의 Fc 도메인의 아미노산의 측쇄, 예를 들면, 라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 타이로신, 아스파르트산, 글루타민, 비-천연 아미노산 잔기, 또는 글루탐산 잔기의 측쇄에 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 항체 Fc 도메인의 힌지 시스테인에 부착된다. 링커는 경쇄 불변 도메인 라이신에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 경쇄내 가공된 시스테인에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 가공된 경쇄 글루타민에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 경쇄 내로 가공된 비천연 아미노산에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 중쇄 불변 도메인 라이신에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 중쇄 내 가공된 시스테인에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 가공된 중쇄 글루타민에서 항체에 부착될 수 있다. 링커는 중쇄내로 가공된 비천연 아미노산에서 항체에 부착될 수 있다. 아미노산은 본원에 기술된 바와 같이 또는 당해 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이 항체의 아미노산 서열 내로 가공될 수 있고 접합체의 링커에 연결될 수 있다. 가공된 아미노산은 존재하는 아미노산의 서열에 가해질 수 있다. 가공된 아미노산은 존재하는 아미노산의 서열에 가할 수 있다. 가공된 아미노산은 아미노산 서열의 하나 이상의 존재하는 아미노산에 대해 치환될 수 있다.
링커는 설프하이드릴 그룹을 통해 폴리펩타이드에 부착될 수 있다. 링커는 1급 아민을 통해 항체에 부착될 수 있다. 링커는 1급 아민을 통해 항체에 부착될 수 있다. 링커는 케톤 그룹을 면역 자극성 화합물 상의 알콕시아민으로 개질시킴으로써 형성된 옥신 결합과 반응하는 항체 상의 비천연 아미노산 사이에 생성된 링크(link)일 수 있따.
벤즈아제핀 및 벤즈아제핀-유사 화합물은 예를 들면, PCR 공보 제WO2018/170179호, 제WO2017/202703호, 제WO2017/202704호, 제WO2016/096778호, 제WO2017/216054호, 제WO2017/046112호, 및 제US 2019/0016808호에 기술된 것을 포함하는, 당해 분야에 공지된 기술 및 합성 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 화합물-링커 단위 및 화합물-링커-폴리펩타이드 접합체는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, PCR 공보 제WO2018/170179호, 제WO2017/202703호, 제WO2017/202704호, 제WO2016/096778호, 제WO2017/216054호, 제WO2017/046112호, 및 제US 2019/0016808호에 기술된 것을 포함하는, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물
접합체를 포함하는 수성 제형이 본원에 제공되어 있고, 여기서 접합체는 폴리펩타이드에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함한다. 본 발명자는 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)에 연결된 벤즈아제핀 화합물 약물을 포함하는 접합체의 벤즈아제핀 화합물이 중성 pH 및 승온(예컨대, 약 25℃ 이상)에서 수성 제형 속에서 화학적 변환(예컨대, 탈아민화)를 겪을 수 있지만, 폴리펩타이드에 대한 벤즈아제핀 화합물의 연결은 영향받지 않는다(즉, 화합물이 방출되지 않으므로 DAR은 실질적으로 동일하게 남는다). 본 발명자는 놀랍게도 약 5.4 이하의 pH에서 벤즈아제핀 접합체를 제형화하는 것이 약물의 화학적 변환(심지어 25℃와 같은 보다 높은 온도에서)을 감소, 최소화, 또는 제거함을 발견하였다. 따라서, 다양한 구현예에서, 폴리펩타이드(예컨대, 항체)에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하는 접합체의 수성 제형이 제공되고, 여기서 수성 제형은 약 4.5 내지 약 5.2의 pH(예컨대, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3 또는 5.4의 pH)의 범위를 갖는다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 4.5의 pH를 갖는다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형은 4.6의 pH를 갖는다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 4.7의 pH를 갖는다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 4.8의 pH를 갖는다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 4.9의 pH를 갖는다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 5.0의 pH를 갖는다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 5.1의 pH를 갖는다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 5.2의 pH를 갖는다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 5.3의 pH를 갖는다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 수성 제형은 5.4의 pH를 갖는다.
본원에 제공된 수성 제형 및 동결건조된 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 완충제(buffering agent), 하나 이상의 동결보호제 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 접합체의 수성 제형은 적어도 하나의 완충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 접합체의 수성 제형은 완충제를 포함하지 않는다. 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드 부위는 완충될 수 있다. 임의의 특수 이론에 얽매이지 않고, 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드 부위는 충분한 약산성 및/또는 약염기성 아미노산, 예를 들면, 이온화가능한 표면-노출된 아미노산을 포함함으로써 완충제의 첨가없이 수성 제형을 완충시킨다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "부형제"는 치료제의 제형에 포함될 수 있는 치료학적으로 불활성인 물질을 의미한다. 부형제는 예를 들면, 희석제, 비히클, 완충화 제제(또한 완충제로 지칭됨), 안정화제, 강직조절제(tonicity agent), 증량제(bulking agent), 계면활성제, 동결방지제(cryoprotectant), 동결보호제(lyoprotectant), 항산화제, 금속 이온 공급원, 킬레이팅제(chelating agent) 및/또는 방부제를 포함하는 매우 다양한 목적을 위해 제형 속에 포함될 수 있다. 부형제는 예를 들면, 폴리올, 예를 들면, 소르비톨 또는 만니톨; 당, 예를 들면, 슈크로스, 락토스 또는 덱스트로스; 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜; 염, 예를 들면, NaCl, KCl 또는 인산칼슘, 아미노산, 예를 들면, 글리신, 메티오닌 또는 글루탐산, 계면활성제, 금속 이온, 완충제 염, 예를 들면, 프로피오네이트, 아세테이트 또는 석시네이트, 방부제 및 폴리펩타이드, 예를 들면, 사람 혈청 알부민 뿐만 아니라 염수 및 물을 포함한다. 부형제는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌: Wang W., Int. J. Pharm. 185:129-88 (1999) 및 Wang W., Int. J. Pharm. 203:1-60 (2000)에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "완충제" 또는 "완충화 제제"는 수용액 속에서 pH의 변화에 대해 내성인 부형제를 의미한다. 완충제는 전형적으로 이의 접합체 염과 함께 약산 또는 약 염기성이다. 비제한적인 예시적인 완충제는 히스티딘, 시트레이트, 아스파르테이트, 아세테이트, 포스페이트, 락테이트, 트로메타민, 글루코네이트, 글루타메이트, 타르타레이트, 석시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 및 α-케토글루타레이트를 포함한다.
비제한적인 예시적인 부형제는 또한 당, 예를 들면, 당 알코올, 환원제, 비-환원제 및 당 산을 포함한다.
폴리올, 다가 알코올, 또는 폴리알코올로 또한 공지된, 당 알코올은 1급 또는 2급 하이드록실 그룹으로 환원된 카보닐 그룹을 갖는 탄수화물의 수소화된 형태이다. 올리올은 액체 및 동결건조된 제형 속에서 안정화 부형제 및/또는 증장성 제제롯 사용될 수 있다. 폴리올은 물리적 및 화학적 분해 경로 둘 다로부터 폴리펩타이드를 보호할 수 있다. 우선적으로 배제된 보조-용매는 단백질 계면에서 용매의 효과적인 표년 장력을 증가시키며, 이에 의해 대부분의 활성적으로 선호되는 구조적 형태는 가장 작은표면적을 지닌 것이다. 당 알코올의 구체적인 예는 소르비톨, 글리세롤, 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 락티톨, 에리트리톨 및 트레이톨을 포함한다.
환원 당은 예를 들면, 케톤 또는 알데하이드 그룹을 지닌 당을 포함하고 반응성 헤미아세탈 그룹을 함유하며, 이는 당이 환원제로서 작용하도록 한다. 환원 당의 구체적인 예는 프럭토스, 글루코스, 글리세르알데하이드, 락토스, 아라비노스, 만노스, 크실로스, 리보스, 람노스, 갈락토스 및 말토스를 포함한다.
비-환원 당은 아세탈이고 아미노산 또는 폴리펩타이드와 실질적으로 반응성이 아니어서 마일라드 반응(Maillard reaction)을 개시하는 아노머성 탄소를 함유한다. 페엘링 용액(Fehling's solution) 또는 톨렌 시약(Tollen's reagent)을 환원시키는 당은 또한 환원 당으로 공지되어 있다. 비-환원 당의 구체적인 예는 슈크로스, 트레할로스, 소르보스, 수크랄로스, 멜레지토스 및 파피노스를 포함한다.
당 산(sugar acid)은 예를 들면, 사카르산, 글루코네이트 및 다른 폴리하이드록시 당 및 이의 염을 포함한다.
완충제 부형제는 생성물 반감기를 통해 액체 제형의 pH를 유지시키고 동결건조 공정 동안 및 예를 들면, 재구성시 동결건조된 제형의 pH를 유지시킨다. 예를 들면, 액체 제형 속에 포함된 등장성 제제 및/또는 안정화제는 예를 들면, 제형에 대해 등장성, 긴장성(hypotonicity) 또는 과다긴장성(hypertonicity)을 제공함으로서 이것이 투여에 적합할 수 있도록 하기에 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 또한 예를 들면, 폴리펩타이드의 구조의 유지를 촉진시키고/시키거나 정전기성, 용액 단백질-단백질 상호작용을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 강직성 제제 및/또는 안정화제의 구체적인 예는 폴리올, 염 및/또는 아미노산을 포함한다. 동결건조된 제형 속에 포함된 강직성 제제 및/또는 안정화제는 예를 들면, 동결방지제로서 사용되어 해동 스트레스로부터 폴리펩타이드를 보호하거나 동결보호제로서 사용되어 폴리펩타이드를 동결-건조된 상태로 안정화시킬 수 있다. 이러한 동결방지제 및 동결보호제의 구체적인 예는 폴리올, 당 및 중합체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "동결방지제"는 일반적으로 동결-유도된 스트레스로부터 치료학적 제제, 예를 들면, 폴리펩타이드-함유 치료제에 안정성을 제공하는 제제를 포함한다. 동결방지제의 예는 예를 들면, 만니톨과 같은 폴리올을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 예를 들면, 슈크로스와 같은 사카라이드 뿐만 아니라 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 계면활성제 등을 포함한다. 동결방지제는 또한 제형의 등장성에 기여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "동결보호제"는 일반적으로 동결 건조-유도된 스트레스로부터 치료제, 예를 들면, 폴리펩타이드-함유 치료제에 대해 안정성을 제공하는 제제를 포함한다.
증량제 또는 케이킹 제제(caking agent)는 동결건조된 제형 속에서, 예를 들면, 생성물 품위(elegance)를 향상시키고 파열(blowout)을 방지하는데 유용하다. 증량제는 동결 케이크에 구조적 강도를 제공하며, 예를 들면, 만니톨 및 글리세린을 포함한다.
항-산화제는 액체 제형 속에서 단백질 산화를 조절하는데 유용하며 또한 동건조된 제형 속에서 사용되어 산화 반응을 지연시킬 수 있다.
금속 이온이 액체 제형 속에, 예를 들면, 보조 인자로서 포함될 수 있으며 2가 양이온, 예를 들면, 칼슘, 아연, 망간 및 마그네슘이 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 이소아스파르트산 형성에 대한 안정화제로서 현탁액 제형 속에서 활용될 수 있다. 액체 제형 속에 포함된 킬레이팅제는 예를 들면, 금속 이온 촉매된 반응을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 동결건조된 제형과 관련하여, 금속 이온이 또한 예를 들면, 보조인자로서 또는 본원에 기술된 바와 같은 이소아스파르트산 형성에 대한 안정화제로서 포함될 수 있다. 킬레이트제가 일반적으로 동결건조된 제형으로부터 빠지지만, 이는 또한 바람직하게는 동결건조 공정 동안 및 재구성시 촉매 반응을 감소시키기 위해 포함될 수 있다.
액체 및/또는 동결건조된 제형 속에 포함된 방부제는 예를 들면, 미생물 성장에 대해 보호하는데 사용될 수 있고 다중-용량 제형에서 특히 유리하다. 동결건조된 제형에서, 방부제는 일반적으로 재구성 희석제 속에 포함된다. 벤질 알코올은 본 발명의 제형에서 유용한 방부제의 구체적인 예이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "계면활성제"는 이것이 용해된 액체의 표면 장력을 감소시키는 작용을 하는 물질을 지칭한다. 계면활성제는 다양한 공정을 위해, 예를 들면, 액체 제형 속의 응집, 입자 형성 및/또는 표면 흡수를 방지 또는 조절하거나 동결건조 및/도는 동결건조된 제형 속에서 재구성 공정 동안 이러한 현성을 방지 또는 조절하기 위해, 제형 속에 포함될 수 있다. 계면활성제는 예를 들면, 유기 용매 및 수용액 속에서 입자 용해도를 나타내는 양쪽성 유기 화합물을 포함한다. 계면활성제의 일반적인 특징은 물의 표면 장력을 감소시키고, 오일과 물 사이의 및 또한 미셀(micelle)로부터 계면 장력(interfacial tension)을 감소시키는 능력을 포함한다. 계면활성제는 당해 분야에 공지되어 있고 예를 들면, 문헌: Randolph T. W. and Jones L. S., Surfactant-protein interactions. Pharm Biotechnol. 13:159-75 (2002)에서 찾을 수 있다.
요약하면, 비-이온성 계면활성제는 예를 들면, 알킬 폴리(에틸렌 옥사이드), 알킬 폴리글리코시드, 예를 들면, 옥틸 글루코시드 및 데실 말토시드, 지방산, 예를 들면, 세틸 알코올 및 올레일 알코올, 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 TEA를 포함한다. 비-이온성 계면활성제의 구체적인 예는 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 28, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소베이트 85 등을 포함하는 폴리소르베이트; 예를 들면, 폴록스알콜 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)로서 또한 공지된 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 등을 포함하는 폴록사머, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 포함한다. 폴리소르베이트 20은 TWEEN 20, 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트와 동의어이다.
이온성 계면활성제는 예를 들면, 음이온성, 양이온성 및 쯔비터이온성(zwitterionic) 계면활성제를 포함한다. 음이온성 계면활성제는 예를 들면, 설포네이트-기반 또는 카복실레이트-기반 계면활성제, 예를 들면, 비누, 지방산 염, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 암모늄 라우릴 설페이트 및 다른 알킬 설페이트 염을 포함한다. 양이온성 계면활성제는 예를 들면, 4급 암모늄-기반 계면활성제, 예를 들면, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 다른 알킬트리메틸암모늄 염, 세틸 피리디늄 클로라이드, 폴리에톡실화된 수지 아민(polyethoxylated tallow amine)(POEA) 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 쯔비터이온성 또는 양쪽성 계면활성제는 예를 들면, 도데실 베타인, 도데실 디메틸아민 옥사이드, 코카미도프로필 베타인 및 코코 암포 글리시네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 수성 제형은 폴리펩타이드에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하는 접합체를 포함하고, 여기서 화합물은 다음의 구조를 포함한다:
Figure pct00139
여기서,
Figure pct00140
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
여기서
Figure pct00141
이 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
Figure pct00142
이 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
상기 구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다. 일부 구현예에서, 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 5.2의 범위이다. 일부 구현예에서, 제형의 pH는 4.4 내지 5.4, 4.5 내지 5.3, 4.6 내지 5.2, 4.7 내지 5.1, 4.8 내지 5.1, 4.9 내지 5.1, 4.4 내지 5.0, 4.5 내지 5.0, 4.6 내지 5.0, 4.7 내지 5.0, 4.8 내지 5.0, 또는 4.9 내지 5.0의 범위이다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 4.5이다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 4.6이다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 4.7이다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 4.8이다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 4.9이다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 5.0이다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 5.1이다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 5.2이다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 5.3이다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 벤즈아제핀 접합체의 제형의 pH는 5.4이다. 임의의 전술한 구현예에서, 폴리펩타이드는 항체이다.
추가의 구현예에서, 본 개시내용의 수성 제형은 화학식 (I)로 나타내어지는 접합체를 포함한다:
Figure pct00143
상기 화학식에서,
A는 폴리펩타이드이고; L은 링커이고; Dx는 벤즈아제핀 화합물이고; n은 1 내지 20으로부터 선택되고; z는 1 내지 20으로부터 선택된다.
화학식 (I) 접합체 제형의 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 화학식 (I) 접합체 제형에서, z는 1 내지 8의 범위이거나, 약 2 내지 약 5의 범위이거나, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5이다.
화학식 (I)의 전술한 제형 중 어느 하나에서, L 및 Dx는 함께 다음으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
상기 화학식에서
RX*는 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 잔기에 결합된 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 석신이미드 모이어티이고, 여기서 RX* 상의
Figure pct00148
는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다. 화학식 (I)의 특정 제형에서, L 및 Dx 는 함께 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00149
. 화학식 (I)의 추가의 제형에서, L 및 Dx는 함께 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00150
. 여전히 화학식 (I)의 추가의 구현예에서, L 및 Dx는 함께 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00151
.
전술한 제형 구현예 중 어느 하나에서, RX*는 석신이미드 모이어티를 포함하고 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체의 시스테인 잔기에 결합된다. 일부 구현예에서, RX*는 가수분해된 석신이미드 모이어티를 포함하고 폴리펩타이드의 시스테인 잔기에 결합한다.
화학식 (I)로 나타낸 폴리펩타이드 또는 접합체에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하는 접합체의 전술한 제형 중 어느 하나에서, 폴리펩타이드는 항체이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 접합체의 항체는 HER2, Nectin-4, 메소텔린, 또는 PSMA에 대해 특이적이다.
일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 완충제를 포함한다. 다양한 구현예에서, 완충제는 히스티딘, 시트레이트, 아스파르테이트, 포스페이트, 락테이트, 트로메타민, 글루코네이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 석시네이트, 말산, 푸마레이트, α-케토글루타레이트, 및 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 완충제는 히스티딘, 시트레이트, 아스파르테이트, 아세테??, 및 이의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제이다. 일부 구현예에서, 완충제는 히스티딘 및 아스파르테이트의 조합이다. 일부 구현예에서, 수성 제형 중 완충제의 총 농도는 약 10mM 내지 약 40mM, 예를 들면, 약 15mM 내지 약 30mM, 약 15mM 내지 약 25mM의 범위, 또는 약 20mM이다. 임의의 전술한 제형 구현예에서, 완충제는 히스티딘 및 아스파르테이트를 약 15mM 내지 약 25mM의 범위, 또는 15mM 내지 25mM의 범위, 또는 약 20mM, 또는 20mM인 총 농도에서 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 제형은 적어도 하나의 동결보호제를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 적어도 하나의 동결보호제는 슈크로스, 아르기닌, 글리신, 소르비톨, 글리세롤, 트레할로스, 덱스트로스, 알파-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 감마-사이클로덱스트린, 프롤린, 메티오닌, 알부민, 만니톨, 말토스, 덱스트란, 및 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 동결보호제는 슈크로스이다. 일부 구현예에서, 수성 제형 중 동결보호제의 총 농도는 약 5% 내지 약 12%, 예를 들면, 약 6% 내지 약 12%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 9%, 또는 약 7% 내지 약 8%의 범위이다. 임의의 전술한 제형 구현예에서, 동결보호제는 슈크로스를 약 7% 내지 약 8%의 범위, 또는 7% 내지 8%의 범위, 또는 약 8%, 또는 8%인 총 농도에서 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 제형은 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 예시적인 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 88, 및 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 제형은 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 계면활성제의 총 농도는 약 0.01% 내지 약 0.1%, 예를 들면, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.08%, 약 0.01% 내지 약 0.06%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.03%의 범위, 또는 약 0.02%이다. 임의의 전술한 제형 구현예에서, 적어도 하나의 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 약 0.01% 내지 약 0.03%의 범위, 또는 0.01% 내지 0.03%의 범위, 또는 약 0.02%, 또는 0.02%의 총 농도에서 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 제형 중 접합체의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 예를 들면, from 약 10 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 40 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 95 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 90 mg/mL의 범위, 또는 약 80 mg/mL이다. 임의의 전술한 제형 구현예에서, 수성 제형 중 접합체의 농도는 약 70 mg/mL 내지 약 90 mg/mL의 범위, 또는 70 mg/mL 내지 90 mg/mL의 범위이거나, 약 80 mg/mL, 또는 80 mg/mL이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 수성 제형은 다음을 포함한다:
(a) 총 농도가 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 범위이고 화학식 (I)로 나타내어지는 접합체:
Figure pct00152
상기 화학식에서, A는 항체이고; n은 1이고; z는 2 내지 8의 범위이고; L은 링커이고 Dx는 벤즈아제핀 화합물이고, 여기서 L 및 Dx는 함께 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00153
여기서 RX*는 가수분해된 석신이미드 모이어티를 포함하고 항체의 시스테인 잔기에 결합된다.
(b) 약 15mM 내지 약 25mM의 범위의 총 농도에서 히스티딘 및 아스파르테이트로 구성된 완충제;
(c) 약 7% 내지 약 8%의 범위의 총 농도에서 슈크로스로 구성된 계면활성제; 및
(d) 약 0.01% 내지 약 0.03%의 총 농도에서 폴리소르베이트 80으로 구성된 계면활성제.
특정의 구현예에서, 접합체의 항체는 HER2, Nectin-4, 메소텔린, 또는 PSMA에 대해 특이적이다.
구체적인 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-HER2 항체는 각각 서열 번호: 1 내지 6의 중쇄 (HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄 (LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-HER2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 1 내지 3의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 7의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 4 내지 6의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-HER2 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-HER2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 1 내지 3의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 9의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 4 내지 6의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 10의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-HER2 항체는 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-Nectin-4 항체는 각각 서열 번호: 11 내지 13의 중쇄 (HC)-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 14 또는 15의 경쇄 (LC)-CDR1, 서열 번호: 16의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 17의 LC-CDR3을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-Nectin-4 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 11 내지 13의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3를 포함하고 서열 번호: 18의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 VH를 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 14, 15 및 17, 또는 각각 서열 번호: 15, 16 및 17의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 19 및 20의 경쇄 가변 영역(VL), 및 서열 번호: 19 또는 20의 VL 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-Nectin-4 항체는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-Nectin-4 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 11 내지 13의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 21의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 14, 16 및 17, 또는 각각 서열 번호: 15, 16 및 17의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 22 또는 23의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 항-Nectin-4 항체는 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 서열 번호: 24 또는 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26, 27, 28의 HC-CDR2, 및 서열 번호: 29 또는 30의 HC-CDR3, 및 서열 번호: 31 또는 32의 경쇄 (LC)-CDR1, 서열 번호: 33, 34, 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37 또는 38의 LC-CDR3을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 24, 26, 및 29의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 39의 중쇄 가변 영역(VH)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 31, 33 및 37의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 각각 서열 번호: 42 또는 또는 43의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 25, 27, 및 30의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 40 또는 41의 중쇄 가변 영역(VH)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 32, 35 및 38, 또는 각각 서열 번호: 32, 36 및 38의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 각각 서열 번호: 44 또는 45의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 항-ASGR1 항체는 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 항-ASGR1 항체는 서열 번호: 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 24, 26, 및 29의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 46의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 31, 33 및 37, 또는 각각 서열 번호: 31, 34 및 37의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 49 또는 50의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 49 또는 50의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 25, 27, 및 30의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 47 또는 48의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 32, 35 및 38, 또는 각각 서열 번호: 32, 36 및 38의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 51 또는 52의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-ASGR1 항체는 서열 번호: 47 또는 48의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 51 또는 52의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-메소텔린(anti-mesothelin) 항체는 각각 서열 번호: 53 내지 58의 중쇄(HC)-CDR1,HC-CDR2, HC-CDR3, 및 경쇄 (LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-메소텔린 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 53 내지 55의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 59의 중쇄 가변 영역(VH)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 56 내지 58의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 60의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에서 사용하기 위한 접합체의 항-메소텔린 항체는 서열 번호: 59의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 60의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 항-HER2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서: (a) 중쇄는 각각 서열 번호: 53 내지 55의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 및 서열 번호: 70의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) 경쇄는 각각 서열 번호: 56 내지 58의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3, 및 서열 번호: 71의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용하기 위한 접합체의 항-HER2 항체는 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 접합체를 포함하는 동결건조된 조성물이 제공되고, 여기서 수중 동결건조된 조성물, 및 임의로 완충제, 동결보호제 및 계면활성제 중 하나 이상의 재구성은 본원에 기술된 수성 제형을 생산한다. 일부 구현예에서, 동결건조된 조성물은 본원에 제공된 수성 제형을 동결건조시킴으로써 생산된다.
약제학적 조성물의 제형을 위한 방법은 본원에 기술된 바와 같이 기술된 임의의 접합체를 제형화하여 미격구 투여용, 예를 들면, 피하 또는 정맥내 투여용의 수성 조성물을 형성시킬 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 본원에 기술된 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열질이 없는 물과 함께 재-구성하기 위해 동결건조되거나 분말 형으로 될 수 있다.
약제학적 조성물 및 제형은 멸균될 수 있다. 멸균은 멸균 여과를 통한 여과에 의해 달성될 수 있다.
접합체는 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 단위 투여량 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 비히클은 선천적으로 무독성, 및 비-치료학적일 수 있다. 비히클은 물, 염수, 링거 액(Ringer's solution), 덱스트로스 용액, 및 5% 사람 혈청 알부민일 수 있다. 비수성 비히클, 예를 들면, 고정 오일 및 에틸 올레이트를 또한 사용할 수 있다. 비히클은 소량의 첨가제, 예를 들면, 등장성 및 화학 안정성을 향상시키는 물질(예컨대, 완충제 및 방부제)을 함유할 수 있다.
예시적인 치료학적 적용
폴리펩타이드에 연결된 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하는 접합체를 포함하는 수성 제형은 다수의 상이한 대상체, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 포유동물, 사람, 비-사람 포유동물, 사육 동물(예컨대, 실험 동물, 애완 동물, 도는 가축), 비-사육 동물(예컨대, 야생), 개, 고양이, 설치류, 마우스, 햄스터, 소, 조류, 닭, 어류, 돼지 말, 염소, 양, 토끼, 및 이의 임의의 조합을 치료하는데 유용하다.
본 개시내용은 비경구 투여, 예를 들면, 피하 또는 정맥내 투여용으로 적합한 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물의 접합체의 수성 제형 또는 동결건조된 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료 방법은 피하 투여, 또는 느린 주입에 의한 정맥내 투여를 포함한다.
접합체 및 이의 약제학적 조성물은 치료제로서, 예를 들면, 이를 필요로 하는 대상체에게 효과적인 요법으로 투여되어 접합체의 거환 반복적인 정맥내 투여와 관련된 독성(들)을 경감하거나, 모면하거나, 피하면서, 치료학적 효과를 달성할 수 있는 치료로서 본원에 기술된 방법에서 사용될 수 있다. 경감, 모면, 또는 피할 수 있는 독성은 과민증(anaphylaxis)-유사 독성을 포함한다. 치료학적 효과는 대상체에서 이의 하나 이상의 증상을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 질환 상태의 감소, 억제, 차도, 경감 또는 근절에 의해 대상체에서 수득될 수 있다. 질환 또는 상태를 가지거나, 이의 조기 증상을 나타내거나 질환 또는 상태의 조기 단계를 나타내거나 달리는 조기 단계이거나 조기 단계에 도달한 것으로 예측된 대상체에서 치료학적 효과는 상태 또는 질환, 또는 예비(pre)-상태 또는 예비-질환 단계의 감소, 억제, 방지, 지연, 차도, 경감 또는 근절에 의해 수득될 수 있다. 다양한 구현예에서, 유효 요법(effective regimen)은 접합체의 각각의 투여 후 4시간 이상의 접합체의 Tmax를 생성한다. 일부 구현예에서, 유효 요법은 접합체의 각각의 투여 후 6 시간 이상, 8 시간 이상, 10 시간 이상, 12 시간 이상, 또는 15 시간 이상의 Tmax를 생성한다. 일부 구현예에서, 접합체는 면역-자극성 접합체이다.
특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 면역-자극성 접합체, 또는 이의 약제학적 조성물을 TLR 작용제로 치료가능한 질환(예컨대, 암, 섬유증, 또는 바이러스 질환)에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 접합체의 폴리펩타이드는 질환 또는 질환 상태와 관련된 항원을 인식한다.
특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 상태의 질환의 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 암 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함하고, 여기서 암 세포는 접합체의 폴리펩타이드에 의해 인식된 종양 항원 또는 종양 관련된 항원을 발현한다.
특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 고형 종양, 예를 들면, 육종, 암종 또는 림프종의 종양 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 유효한 요법으로 투여함을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드는 표적 세포, 예를 들면, 종양 세포 상에서 항원을 인식한다. 특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 육종의 종양 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드는 육종 세포 상에서 항원을 인식한다. 특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 육종의 종양 세포에 대해 변역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드는 종양 세포 상의 항원을 인식한다. 특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 림프종의 종양 세포에 대한 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증가시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드는 종양 세포 상의 항원을 인식한다.
특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 고형 종양의 종양 세포, 예를 들면, 뇌, 유방, 폐, 간, 신장, 췌장, 결장직장, 난소, 두부 및 경부, 골, 피부, 중피종, 방광, 위장, 전립선, 갑상선, 자궁 또는 자궁경부/자궁내막 세포에 대한 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 접합체의 폴리펩타이드는 종양 세포 상에서 항원을 인식한다.
특정의 구현예에서, 암은 HER2 발현 암이고 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 HER2 발현 암의 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, HER2 발현 암은 면역조직화학(immunohistochemistry)에 의해 측정된 것으로서 HER2를 2+ 또는 3+의 수준에서 발현한다. 추가의 구현예에서, 암은 Nectin-4 발현 암이고 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 Nectin-4 발현 암의 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 암은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 메소텔린 발현 암의 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 암은 PSMA 발현 암이고 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역-자극성 접합체를 PSMA 발현 암의 세포에 대해 면역 반응을 활성화, 자극 또는 증강시키기에 효과적인 요법으로 투여함을 포함한다.
일부 경우에, 치료는 감소된 종양 성장을 포함한다. 일부 경우에, 치료는 종양 저지(arrest)를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체의 정맥내 투여와 관련된 독성은 피하 또는 정맥내 느린 주입 투여에 의해 면역-자극성 접합체를 투여함으로써 모면, 경감, 또는 피할 수 있다. 일부 구현예에서, 독성은 과민증-유사 독성이다. 이러한 독성은 면역-자극성 접합체의 단일 또는 다중 정맥내 투여와 관련될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 독성의 "경감" 또는 "완화"는 독성을 거의 중증이 없도록 함을 지칭한다. 용어 "모면" 또는 "모면하는"은 독성을 유의적으로 감소시키고 대상체에 대한 유해를 감소시킴을 지칭한다. 과민증-유사 반응은 유의적인 사이토킨 방출의 부재하에서 증상, 예를 들면, 저혈압(hypotension), 기도 협착(airway constriction), 저체온증(hypothermia) 및/또는 혈관 누출 증후군(vacular leak syndrome)을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 과민증-유사 반응은 IgG 또는 IgE 반응으로부터 생성된, 전통적인 과민증 이외의 것이다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체의 반복적인 거환 정맥내 투여와 관련된 등급 1 이상, 등급 2 이상, 등급 3 이상, 또는 등급 4 이상의 과민증-유사 부작용이 모면, 경감, 또는 피해진다.
당해 분야의 통상의 기술자는, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기술된 접합체의 수성 제형의 투여의 양, 기간 및 빈도는 예를 들면, 대상체의 건강, 대상체의 특정 질환 또는 상태, 대상체의 특정 질환 또는 상태의 등급 또는 수준, 대상체에게 투여되거나 투여된 추가의 치료제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 수개의 인자에 의존함을 이해할 수 있다.
본원에 기술된 방법을 실시하는 일부 양태에서, 접합체는 적어도 2회 또는 적어도 3회 주기의 유효 요법으로 투여된다. 각각의 주기는 주기들 사이의 휴지 단계를 임의로 포함할 수 있다. 투여 주기는 임의의 적합한 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 주기는 주(7일), 10일, 격주마다(14일 또는 2주마다), 3주마다(21일) 또는 4주마다(28일) 이다. 일부 구현예에서, 각각의 주기는 달이다. 일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체의 적어도 2회 용량은 7일 이상, 또는 10일 이상 떨어져서 투여된다. 일부 구현예에서, 접합체의 적어도 하나의 용량은 접합체의 초기 용량 후, 7일 이상, 또는 10일 이상 투여된다.
특정의 구현예에서, 주기 내 본 개시내용의 접합체의 총 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 주기 범위 내 본 개시내용의 접합체의 총 용량은 약 0.3 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg의 범위이거나, 약 0.6 mg/kg이다.
본원에 기술된 면역-자극성 접합체의 적용은 질환 또는 장애의 특수한 부위의 세포, 예를 들면, 질환 또는 장애와 관련된 세포에 대한 대상체 자체의 면역 반응에서 실질적인 이점을 나타낸다. 표적화된 세포에 대해 지시된 면역 반응을 활성화 또는 자극하는 것은 증식의 감소, 억제, 성장의 억제, 진행의 억제, 전이의 억제 또는 달리는 표적화된 세포의 청소(clearance)까지 및 일부 경우에 이를 포함하는 억제를 촉진시킨다. 따라서, 일부 경우에, 표적화된 면역 반응 활성화 또는 자극은 대상체에서 하나의 증상으로부터 전체 질환까지 및 일부 경우에 이의 완전한 제거를 포함하는, 질환 진행의 억제, 또는 환자내 나타난 질환의 적어도 하나의 증상의 경감을 야기한다.
일부 구현예에서, B 세포는 면역-자극성 접합체의 투여 전에 고갈된다. 일부 구현예에서, 면역 자극성 접합체는 B-세포 고갈제와 함께 투여된다. B-세포 고갈제는 면역 자극성 접합체의 투여 전, 이와 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. B-세포 고갈제는 예를 들면, 면역-자극성 접합체를 첫번째 투여한지 14일 내, 7일 내, 1일 내, 24, 12, 6, 4, 3, 2, 또는 1 시간 내에 투여될 수 있다. B-세포 고갈제는 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-CD22 항체, 항-BLyS 항체, TACI-Ig, BR3-Fc, 및 항-BR3 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비제한적인 예시적인 B-세포 고갈제는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 에프라투주맙, MEDI-51(항-CD19 항체), 벨리무맙, BR3-Fc, AMG-623, 및 아타시셉트를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역-자극성 접합체는 과민증-유사 독성을 완화시키는 제제와 함께 투여된다. 과민증-유사 독성을 완화시키는 비제한적인 예시적인 제제는 에피네프린, 항히스타민, 코르티손, 및 베타-작용제를 포함한다. 투여는 예를 들면, 면역-자극성 접합체의 투여 후 1시간 또는 수분 내일 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 투여 방법은 폴리펩타이드, 예를 들면, 항체에 부착된 벤즈아제핀 및 벤즈아제핀-유사 화합물을 포함하는 광범위한 접합체의 사용과 일치한다. 특히, 본원에 개시된 방법은 특수한 장애 또는 질환 위치, 세포 유형 또는 세포에 대한 대상체 내 면역 반응을 지시하는 면역 자극성 접합체, 예를 들면, 면역 자극성 접합체와 함께 사용하기에 적합하다. 따라서, 본원의 일부 방법의 실시는 적합한 대상체, 예를 들면 특수한 장애 또는 질환 부위, 세포 유형 또는 세포에 대해 접합체의 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀-유사 화합물을 지시하는 접합체를 사용한 치료에 적용될 또는 적용되는 대상체의 선택을 포함한다. 흔히, 대상체는 본원에 개시된 바와 같은 접합체에 의한 치료에 적합한, 질환 또는 장애 중 적어도 하나의 증상을 가지거나, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상으로 진전되는 것으로 예상됨으로 인한 방법의 실시를 위해 선택된다(예를 들면, 차도 중이거나 재발할 위험이 있는 대상체). 일부 질환은 질환의 유형에 기반하지 않거나 질환의 유형에만 기반하지 않고, 그러나 종양 상에 적합한 에피토프의 검출 또는 존재시, 에피토프에 대한 면역-자극성 접합체의 국재화를 촉진시키는 세포 유형 또는 특수한 세포를 기반으로 선택된다.
실시예
다음의 실시예는 본 개시내용의 일부 구현예를 추가로 기술하기 위해 포함되며 본 개시내용의 영역을 제한하기 위해 사용되지 않아야 한다. 실시예는 하기 실험이 모든 또는 수행된 실험 만임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 효과는 사용된 수(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보증하기 위해 이루어졌지만 일부 실험 오차 및 편타가 고려될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
본 개시내용의 양태가 본원에 나타내고 기술되어 있지만, 당해 분야의 기술자에게는 이러한 양태가 단지 예로서 제공됨이 명백할 것이다. 다수의 변형, 변화, 및 치환이 개시내용으로부터 벗어나지 않고 이제 당해 분야의 기술자에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 개시내용의 양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는데 사용될 수 있음이 이해될 수 있다. 다음의 청구범위는 본 개시내용의 영역을 정의하며 이러한 청구범위 및 이의 등가물의 영역내 방법 및 구조는 이에 의해 보호됨이 의도된다.
실시예 1: 접합체 제형의 크기-배제 크로마토그래피(Size-Exclusion Chromatography) 분석
표 1로부터의 접합체 제형 1 내지 5의 안정성을 외형, pH, 삼투압, 단량체 함량, 및 농도에 대해 시험하였다. 당해 실시예에서 사용된 접합체는 사람화된 항-HER2 항체에 접합된 아미노-벤즈아제핀 화합물 링커이었다. 접합은 쇄간 이황화물을 통하였고 평균 약물 로드는 3 내지 5이었다. 예컨대, 미국 특허 제10,239,862호를 참고한다. 항체에 대한 접합 전 화합물 링커는 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00154
.
연구 시작시(0시)에, 제형 1 내지 5의 접합체는 약간 유백색의, 무색이었고 가시적인 미립자가 없었다. 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서 2주 및 4주 저장 후, 제형 1 내지 5의 접합체는 약간 유백색이고, 무색이며 가시적인 물질이 없이 남았다. pH, 삼투압, 및 농도 측정은 연구를 통해 크게 일정하에 유지되었다.
[표 1]
Figure pct00155
단량체 함량을 또한 제형 1 내지 5에서 접합체에 대해 SEC-HPLC로 모니터링하였다(각각의 제형은 pH가 5.5, 6.0, 또는 6.5이었다). 2- 및 4-주 표시에서, 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 저장하는 경우 단량체 함량에 있어서 최소의 변화가 존재하였다. 40℃에서 고 열 스트레스의 조건 하에서만, 감소하는 단량체 함량이 2주째에 처음으로 관찰되었고 지속적인 진행이 4주째에 관찰되었다(도 1). 단량체 함량에서의 감소는 고 분자량(HMW) 응집체 종 형성에서의 증가와 관련되었고, 이는 크기-배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)에 의해 확인되었다. HMW 응집체의 형성은 단백질 분해의 잘-알려진 경로이며 40℃에서 ≥2주 동안 저장시 이의 증가는 단백질 제형의 경우 예측되지 않았다.
이러한 SEC-HPLC 연구로부터의 데이타는 접합체가 제형 1 내지 5에서 적어도 4주 동안 25℃에서 안정하고, 개발 목적에 충분히 적합할 수 있음을 나타내었다.
실시예 2:-소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의한 접합체 제형의 분석
SEC 컬럼은 크기에 의해 분리하고 mAb 이량체에 대해 하나의 피크를 제공하지만, HIC 컬럼은 소수성에 의해 분리하고 이량체의 상이한 이성체 형태를 분석한다. 결과적으로, HIC 프로파일 분석을 수행하여 존재하는 응집체 형태의 추가의 정보를 수득하였다(이는 SEC로 제공되지 않는다). HIC 분석은 하기 기술된 바와 같이 수행하였다. 요약하면, 10 μL의 접합체의 6 mg/mL 용액을 TOSOH TSKgel 부틸-NPRTM 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) 컬럼(2.5 μM 입자 크기, 4.6 mm x 35 mm)이 장착된 HPLC 시스템내로 주입하였다. 이동상 구배는 100% 이동상 A(1.5 M 항산알루미늄, 25 mM 인산나트륨(pH 7))으로부터 100% 이동산 B(25 mM 인산나트륨(pH 7) 중 25% 이소프로판올)에서 12분의 과정에 걸쳐 작동한 후 100% 이동상 A에서 6분까지 재-평형화시켰다. 유동 속도는 0.8 mL/min이었고 검출기는 280 nm에서 설정하였다. 감소하는 염 농도의 구배를 사용한 용출은 처음 용출하는 최소한의 접합된(최소한 소수성) 형태 및 마지막으로 용출되는 가장 많이 접합된(가장 소수성인 약물)을 생성하였다. HIC로부터 평균 피크 부위는 특수한 약물 로딩된 형태의 상대적인 비율을 나타낸다. 칭량된 평균 약물-대-항체 비(drug-to-antibody ratio) (DAR)는 피크 퍼센트 및 약물 로드를 사용하여 계산할 수 있다. 25℃ 및 40℃에서 2주의 시간에 걸쳐, 예측되지 않은 및 현저한 변화가 표 1로부터의 제형 1 내지 5에서 접합체에 대한 HIC 분석으로 관찰되었고, 이는 pH 5.5, 6.0, 또는 6.5에서의 제형이었다.
도 2는 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서 2주 저장 후 제형 1에서 접합체의 HIC 프로파일을 나타낸다. 유사한 결과가 제형 2 내지 5에서 접합체에 대해 관찰되었다(데이타는 나타내지 않음). 화살표는 항체 약물 접합체에서 변화에 기여한 새로운 피크를 확인하며, 변화의 크기는 온도 및 저장 기간(즉, 2 내지 8℃에서의 저장과 비교하여 25℃ 및 40℃에서 자장하는 경우)으로 증가한다.
도 3은 0시간 및 25℃에서 2주 동안 저장 후 표 1로부터 제형 1(pH 5.5) 및 3(pH 6.5)에서 접합체에 대한 HIC 프로파일을 나타낸다. 새로운 피크 형성에서 증가는 -시간에 이의 상응하는 프로파일과 비교하여 2주째에 제형 1 및 제형 2 둘 다에서 항체 약물 접합체에 대해 관찰되었다. HIC 프로파일에서 변화의 정도는 제형 3에서 보하 유의적이었고, 이는 보다 높은 pH가 새로운 HIC 피크의 출현에 영향을 미칠 수 있음을 나타내었다.
실시예 3: SEC 측정 및 접합체의 HIC 프로파일에서 보다 낮은 pH 제형의 효과
실시예 2에 기술된 바와 같이, 제형 1 내지 5의 접합체의 HIC 분석은 제형의 pH가 새로운 피크가 HIC 프로파일에서 나타나는 속도에 기여하였음을(온도에서와 같이) 나타내었다. 이러한 잠재적인 pH 효과는 5.5, 5.0, 또는 4.5의 보다 낮은 pH를 갖는 제형에서 접합체를 제조함으로써 추가로 시험하였다(참고: 표 1로부터의 제형 6 내지 19). 실시예 1로부터의 접합체를 함유하는 제형 6 내지 19를 외관, pH, 삼투압, 농도, 및 단량체 함량에 대해 시험하였다. 연구 시작시(0시), 접합체를 함유하는 제형 6 내지 19는 약간 유백색의 무색이고, 가시적인 미립자가 없었다. 최종 시점(1주)에서, 접합체의 모든 제형은 약간 유백색의 무색이고, 2 내지 8℃, 25℃, 또는 40℃에서 저장하는 경우 가시적인 물질이 없었다. pH, 삼투압, 및 농도 측정은 연구 전체에서 크게 일정하게 남았다. 1주째에 SEC-HPLC 측정은 2 내지 8℃, 25℃, 또는 40℃에서 저장하는 경우 접합체 단량체 함량에서 최소의 변화가 있었음을 나타내었다(데이타는 나타내지 않음).
20 mM 히스티딘(His)/아스파르트산(Asp) 완충제를 함유하는 제형은 도 4에 나타낸 하나의 비교와 함께, 참고한 모든 방법에서 다른 제형과 비교하여 동일하거나 우수한 거동을 일관되게 나타내었다. 일반적으로, 제형의 증가하는 pH는 25℃ 및 40℃에서 시간에 걸쳐 접합체의 변경된 HIC 프로파일을 생성하였다.
실시예 4: HIC 프로파일에서 접합체 농도의 효과
표 1로부터의 제형(20 mM His/Asp, 8% 슈크로스, 0.02% 폴리소르베이트 80(PS800, pH 4.5)에서 실시예 1로부터의 접합체의 변화하는 농도(50, 70, 및 90 mg/ml)를 사용하여 보다 높은 접합체 농도에서 분자간 반응물이 변경된 HIC 프로파일에 기여하는지를 평가하였다. 산 또는 염기 및 이의 접합체 염을 사용하고/하거나 특히 고 농도에서 폴리펩타이드 자체 및 다른 실체 상에 존재하는 적정가능한 그룹을 사용함으로써 제형의 pH를 조절하였다. 용해도 데이타는 접합체가 적어도 130 mg/mL에서 가용성임을 나타내었다(참고: 예컨대, 표 1로부터의 제형 20 내지 27). 고 농도(> 50 mg/ml)에서, 접합체의 단백질(이러한 경우, 항체)의 완충 기여도는 보다 명백해졌고, 제형 21, 23 및 25의 최종 pH는 4.7 내지 5.0에 도달하였다. 제형 21, 23 및 25를 외관, pH, 삼투압, 농도, 단량체 함량 및 소수성 프로파일에 대해 시험하였다. 3회의 동결/해동 주기 후, 샘플의 HIC 프로파일에서 유의적인 변화는 없었다. 25℃에서 저장 후, 높은 접합체 농도 제형은 10 mg/ml 접합체 샘플과 비교하는 경우 유사한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내었다.
도 4는 각각 접합체 농도가 10 mg/ml 및 80 mg/ml인, 표 1로부터의 제형 11 및 24에서 실시예 1의 접합체에 대한 HIC 프로파일을 나타낸다. 25℃에서 1주 동안 저장 후, 유사한 변화가 이들 각각의 0시간 프로파일과 비교하는 경우 농도 둘 다에서 관찰되었따. 임의의 특수한 이론에 얽매이지 않고, 이러한 결과는 변경된 HIC 프로팔이 일반적으로 접합체 농도에 의존적인 분자간 반응과는 반대로, pH에 부분적으로 의존한 분자간 반응으로부터 생성될 수 있음을 나타낸다(이는 도 4에 나타낸 바와 같이 본원의 경우가 아니다).
도 5는 0시간 및 25℃에서 2주 동안 저장 후 표 1에서 시험한 최고 및 최저 pH에서 제형화된 접합체의 HIC 프로파일을 비교한다. 제형 3은 10 mg/mL 접합체, 20 mM 히스티딘, 6% 슈크로스, 0.02% PS80, pH 6.5를 함유한다. 제형 24는 80 mg/mL ADC 및 20 mM His/Asp, 8% 슈크로스, 0.02% PS80, pH 4.5를 함유한다. 새로운 피크 제형에서의 감소는 스트레스받은(즉, 25℃에서 2주 동안 저장) 샘플을 0시간에서 이의 상응하는 프로파일과 비교하는 경우 보다 낮은 pH(제형 24)에서 관찰되었다. 이러한 관찰은 접합체 농도와는 독립적이고; 다시 접합체의 변경된 HIC 프로파일은 pH에 의해 부분적으로 의존적이지만 접합체 농도에는 의존적이지 않은 놀라운 분자간 반응으로부터 생성될 수 있음을 강조한다.
실시예 5: 모든 제형에서 안정한 항체에 대한 화합물의 접합
항체-링커-화합물 접합체를 함유하는 제형 1 내지 24를 모든 시점 및 평가된 온도에 걸쳐 역상 고-성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 유리된 링커-화합물 함량에서의 변화에 대해 각각 모니터링하였다. 유리 링커-화합물의 양에서의 증가는 불안정한 접합체 구조의 지표일 수 있다. 본 실험에서, 임의의 시점에 대해 시간에 걸쳐 유리 링커-화합물 함량에서의 유의적인 변화는 관찰되지 않았고(데이타는 나타내지 않음), 이는 항체-화합물 접합체가 모든 시험한 조건 하에서 안정하였음을 나타내었다.
링커-화합물-항체 접합체의 안전성을 추가로 평가하기 위하여, 항체 접합체를 약물 대 항체 비(DAR)에 있어서의 임의의 변화에 대해 실험하였다. 요약하면, 접합체(80 mg/mL 접합체 및 20 mM His/Asp, 8% 슈크로스, 0.02% PS80, pH 4.5)를 함유하는 제형 24에 대한 유리-약물 수준을 25℃에서 2주 동안 스트레스주었다. 이러한 조건 하에서 DAR 및 유리-약물 수준은 각각 도 6a 및 6b에서 나타낸 바와 같이 시간에 걸쳐 일정하게 남았고, 점선의 수평선은 검정에 대해 예측된 대표적인 분석 가변능을 나타내고 파선은 중심 점을 나타낸다. 따라서, 약물-항체 접합체는 안정하였다.
실시예 6: 접합된 화합물의 분자간 변환으로부터 변경된 HIC 프로파일 결과
접합체 DAR은 안정하였고 접합체의 농도에서의 변화는 분자간 변화의 신호를 나타내지 않았으므로, HIC 분석으로부터의 결과는 접합체의 구성성분에 대한 변화가 일어났음을 나타내었다. 변화는 접합체의 소수성에 영향을 미치는 접합된 약물의 화학적 변환이 있는 것으로 나타났고, 스트레스받은 샘플(예컨대, 보다 높은 온도에서 저장되고 보다 높은 pH에서 제형화됨)은 스트레스받지 않은 대응물보다 유의적으로 보다 더 소수성이 되는 경향이 있다. 이론에 얽매이지 않고, 스트레스 받은 샘플의 체계적인 연구는 접합체의 아미노-벤즈아제핀 화합물 부위는 화학적 변환을 겪을 수 있는데, 예를 들면, 하기 나타낸 바와 같이 불활성 락탐 화합물로 가수분해될 수 있다:
Figure pct00156
.
놀랍게도, 아미노-벤즈아제핀 화합물은 이의 제조 동안 또는 유리된(접합되지 않은) 약물로서 가수분해에 대한 민감성을 입증하지 않았다.
이러한 이론을 시험하기 위하여, 락탐 화합물-링커 및 락탐 화합물-링커를 포함하는 접합체를 제조하여 보다 높은 pH에서 제형화된 접합체의 변경된 HIC 프로파일이 약물 접합체 DAR에 영향을 미치지 않고 이의 락탐에 대한 아미노-벤즈아제판 화합물의 화학적 변환을 야기하였음을 확인하였다. 아미노-벤즈아제핀 화합물 링커 및 락탐 화합물 링커와의 접합체를 역-상 액체 크로마토그래피(RP-LC)로 분석하여 락탐에 대한 화학적 변환이 스트레스 조건 하에서 접합체의 관찰된 변경된 HIC 프로파일을 초래하였는지를 시험하였다.
이러한 분석을 위해, 접합체를 이의 IgG1 힌지로 우선 효소적으로 절단하고 환원시켜 3개의 단편: Fc, 경쇄 (LC), 및 Fd을 생성시켰고, 이는 중쇄 가변 영역 및 CH1을 포함한다. Fc는 임의의 접합 부위를 갖는 것으로 예측되지 않았지만, LC 및 Fd는 각각 1 및 3개의 부위를 가졌다. 따라서, 효소적 절단은 7개의 상이한 단편: Fc, LC-0, LC-1, Fd-0, Fd-1, Fd-2, 및 Fd-3을 생산하는 것으로 예측되었고, 여기서 번호는 접합된 화합물-링커의 수를 나타낸다. 단편에서 접합된 화합물-링커의 수가 클수록, 보다 소수성이어서 이는 이의 변형되지 않은 형태와 관련될 것이다. 가수분해된 화합물(락탐)은 가수분해되지 않은 형태(아미노-벤즈아제핀)보다 더 소수성이다.
효소적 절단을 FabRICATOR®(IdeS 효소)를 사용하여 수행하였다. 요약하면, 25 μL의 FabRICATOR®(4 단위/μL)을 100 μg의 접합체에 가하고 분해를 허용하여 37℃에서 30분 동안 진행시켰다. 이후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 동일한 용적의 100 mM DTT를 소화된 혼합물에 가하여 50 mM DTT의 최종 농도를 수득하였다. 혼합물을 온화하게 혼합하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다.
이후에, 분해되고 환원된 혼합물을 다음의 구배를 사용하여 RP-HPLC(컬럼: Agilent, Zorbax 300SB-CN, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm 입자 크기)를 통해 분석하였다:
1. 작동 당 로드(Load per run): 단편화되고 환원된 15 μg의 접합체
2. 유동 속도 @ 0.750 mL/min, 고 압력 한계: 400 바아(bar)
3. 완충제:
a. 용출제 A: ddH2O, 0.05%(v/v) 트리플루오로아세트산(TFA)
b. 용출제 B: 아세토니트릴(ACN), 0.05%(v/v) 트리플루오로아세트산(TFA)
4. 컬럼 온도: 75 내지 80℃
5. 용출:
Figure pct00157
도 6에 나타낸 바와 같이, 벤즈아제핀 화합물을 포함하는 항체 접합체의 LC-1("L1") 단편은 락탐 접합체를 포함하는 항체의 L1 단편보다 더 용이하게 용출한다. 벤즈아제핀 접합체의 스트레스받은 샘플(PBS 속에서 40℃로 3일)은 락탐-접합된 L1 단편과 동일한 시간에 용출하는 벤즈아제핀-접합된 L1 단편의 손실 및 접합된 L1 단편의 외관을 나타낸다. 또한, 석신이미드 환의 개환으로부터 생성되는, 중간 피크가 나타난다. 이러한 결과는 항체에 접합된 벤즈아제핀 약물(그러나 유리 약물이 아님)이 접합체로서 안정하지만(DAR은 변화하지 않음), 약물 자체는 보다 높은 pH(5.4 초과)에서 제형화되고 스트레스 조건(25℃ 이상) 아에서 제형화되는 경우 검출가능한 화학적 변환을 겪음을 나타낸다. 이러한 화학적 변환은, 벤즈아제핀-항체 접합체가 보다 낮은 pH, 에를 들면, 4.4 내지 5.4 범위의 pH에서 제형화되는 경우 스트레스 조건(25℃ 이상) 하에서 최소화되거나 제거될 수 있다.
실시예 7: 제조 공정
항체 및 벤즈아제핀 화합물을 포함하는 제형의 제조 공정을 하기 기술한다.
벤즈아제핀 접합체를 합성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제10,239,862호를 참고한다. 접합체를 포함하는 퀀칭되고 여과된 반응 혼합물의 pH를 아세트산을 첨가하여 중성 pH(7.2 내지 7.5)로부터 pH 4.5 까지 조절한 다음, 한외여과/다이아필트레이션(Diafiltration)(UF/DF)에 적용시켰다. UF/DF를 수행하여 소 분자 공정-관련된 불순물을 제거하고, DF 완충제(20 mM 히스티딘/아스파르테이트, pH 4.5)로 교환하고, 표적 접합체 논도에 대한 접합체 농도를 증가시켰다. UF/DF 이전에 이러한 pH 조절 단계는 퀀칭된 링커-약물의 용해도를 잠재적으로 증가시켜 다이아필트레이션 동안 이의 제거를 보다 효율적으로 하며, UF/DF 공정 나머지 동안 안정성을 위한 최적의 pH에서 화합물을 유지시킨다.
20 mM 히스티딘/아스파르테이트 pH 4.5 DF 완충제를 중량-기반 측정을 사용하여 제조하여 약 9.2 mM L-히스티딘 및 10.8 mM L-아스파르트산 용액을 달성한다. ~20 mg/ml에서 접합체를 지닌 반응 혼합물을 한외여과를 사용하여 후속적인 다이아필트레이션 단계에 최적인 것으로 측정된, 30 내지 40 mg/mL로 농축시켰다. 이후에, 농축된 혼합물을 12개의 다이아용적(diavolume)(DV)에 걸쳐 추가의 부형제없이 DF에 대해 한외여과를 사용하여 완충제 교환시키며, 이는 불순물 및 잔류 용매와 관련된, 링커-약물의 부적절한 제거를 생성하는 것으로 실험적으로 측정되었다. 공정 스트림을 후속적으로 제2의 한외여과 단계를 사용하여 >95 mg/mL 접합체로 농축시켰다. 이후에, 조건화 단계를 시행하여 샘플을 이의 최종 제형으로 조절하였다. 조건화를 수행하기 위하여, 접합체 농도를 측정하고, 20 mM 히스티딘/아스파르테이트, pH 4.5 완충제 중 슈크로스 및 폴리소르베이트 80(ㅔㄴ80)의 농축된 스톡 용액을 사용하여 희석시켜 접합체 및 20 mM 히스티딘/아스파르테이트, 8% 슈크로스, 0.02% PS80을 함유하는 최종 제형을 달성하였다. 추가의 희석을 필요한 경우, 20 mM 히스티딘/아스파르테이트, 8% 슈크로스, 0.02% PS80, pH 4.5를 사용하여 수행함으로써, 표적 접합체 농도를 달성하였다.
특정 서열의 표
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
SEQUENCE LISTING <110> SILVERBACK THERAPEUTICS, INC. <120> FORMULATIONS OF BENZAZEPINE CONJUGATES AND USES THEREOF <130> 01230-0008-00PCT <150> US 62/887,335 <151> 2019-08-15 <160> 75 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-HER2 antibody heavy chain (HC) CDR1 <400> 1 Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-HER2 antibody HC CDR2 <400> 2 Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-HER2 antibody HC CDR3 <400> 3 Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-HER2 antibody light chain (LC) CDR1 <400> 4 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-HER2 antibody LC CDR2 <400> 5 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 6 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90 95 Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 41 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-ASGR1 antibody heavy chain variable region (VH) G2.35D <400> 41 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 42 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-ASGR1 antibody light chain variable region (VL) K2E <400> 42 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 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100 105 <210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-ASGR1 antibody light chain variable region (VL) G2D <400> 44 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 45 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-ASGR1 antibody light chain variable region (VL) G2.1D <400> 45 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg 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<223> Anti-ASGR1 antibody light chain K2E <400> 49 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 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chain (LC) CDR1 <400> 56 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 57 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-Mesothelin antibody LC CDR2 <400> 57 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-Mesothelin antibody LC CDR3 <400> 58 Gln Gln Trp Ser Lys His Pro Leu Thr 1 5 <210> 59 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-Mesothelin antibody heavy chain variable region (VH) <400> 59 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Ala Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 60 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-Mesothelin antibody light chain variable region (VL) <400> 60 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Lys His Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <400> 61 000 <210> 62 <400> 62 000 <210> 63 <400> 63 000 <210> 64 <400> 64 000 <210> 65 <400> 65 000 <210> 66 <400> 66 000 <210> 67 <400> 67 000 <210> 68 <400> 68 000 <210> 69 <400> 69 000 <210> 70 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-Mesothelin antibody heavy chain <400> 70 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Ala Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 71 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Anti-Mesothelin antibody light chain <400> 71 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Lys His Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 72 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Exemplary cleavable linker <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X = Cit <400> 72 Glu Glu Val Xaa 1 <210> 73 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Exemplary cleavable linker <400> 73 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 74 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Exemplary cleavable linker <400> 74 Gly Gly Phe Gly 1 <210> 75 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Exemplary cleavable linker <400> 75 Ala Leu Ala Leu 1

Claims (267)

  1. 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체(conjugate)를 포함하는 수성 제형으로서, 여기서 화합물이 다음의 구조를 포함하는, 수성 제형:
    Figure pct00164

    상기 화학식에서
    Figure pct00165
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    여기서
    Figure pct00166
    가 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
    Figure pct00167
    가 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
    상기 구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환되고;
    여기서 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 5.2의 범위이다.
  2. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.4 내지 5.4, 4.5 내지 5.3, 4.6 내지 5.2, 4.7 내지 5.1, 4.8 내지 5.1, 4.9 내지 5.1, 4.4 내지 5.0, 4.5 내지 5.0, 4.6 내지 5.0, 4.7 내지 5.0, 4.8 내지 5.0, 또는 4.9 내지 5.0인 수성 제형.
  3. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.4 내지 5.4인 수성 제형.
  4. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.4 내지 5.3인 수성 제형.
  5. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.4 내지 5.2인 수성 제형.
  6. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.4 내지 5.1인 수성 제형.
  7. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.5 내지 5.1인 수성 제형.
  8. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.6 내지 5.0인 수성 제형.
  9. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.7 내지 4.9인 수성 제형.
  10. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.8인 수성 제형.
  11. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 4.9인 수성 제형.
  12. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 5.0인 수성 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 적어도 하나의 완충제(buffering agent)를 포함하는, 수성 제형.
  14. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 히스티딘, 시트레이트, 아스파르테이트, 아세테이트, 포스페이트, 락테이트, 트로메타민, 글루코네이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 석시네이트, 말산, 푸마르산, α-케토글루타레이트, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 수성 제형.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 히스티딘 및 아스파르테이트인, 수성 제형.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 속의 완충제의 총 농도가 약 15mM 내지 약 25mM인, 수성 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 슈크로스, 아르기닌, 글리신, 소르비톨, 글리세롤, 트레할로스, 덱스트로스, 알파-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 감마-사이클로덱스트린, 프롤린, 메티오닌, 알부민, 만니톨, 말토스, 덱스트란, 및 이의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 동결보호제(lyoprotectant)를 포함하는, 수성 제형.
  18. 제17항에 있어서, 적어도 하나의 동결보호제가 슈크로스인, 수성 제형.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 적어도 하나의 동결보호제의 총 농도가 약 7% 내지 약 9%인, 수성 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 수성 제형.
  21. 제20항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 88, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 수성 제형.
  22. 제21항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 수성 제형.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제의 총 농도가 약 0.01% 내지 약 0.05%인, 수성 제형.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형 속의 접합체 농도가 약 70 mg/mL 내지 약 100 mg/mL인, 수성 제형.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 항체인, 수성 제형.
  26. 제25항에 있어서, 항체가 항원 결합 도메인(antigen binding domain) 및 Fc 도메인을 포함하는, 수성 제형.
  27. 제26항에 있어서, Fc 도메인이 IgG1 항체로부터의 야생형 Fc 도메인과 비교하여 Fc감마 및/또는 FcRn 수용체에 대해 동일하거나 실질적으로 유사한 결합 친화성을 나타내는, 수성 제형.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 종양 관련 항원에 결합하는, 수성 제형.
  29. 제28항에 있어서, 종양 관련 항원이 HER2, Nectin-4, ASGR1, 메소텔린, PSMA, rsPSMA, TROP2, LIV-1, MUC16, CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7, CEACAM8, CEACAM16, CEACAM18, CEACAM19, CEACAM20, CEACAM21, URLC10, NY-ESO-1, GAA, OFA, 사이클린 B1, WT-1, CEF, VEGRR1, VEGFR2, TTK, MUC1, HPV16E7, CEA, IMA910, KOC1, SL-701, MART-1, gp100, 타이로시나제, GSK2302050A, 수르비빈, MAGE-3.1, MAGE-10.A2, OVA BiP, gp209-2M, 멜란-A, NA17.A2, KOC1, CO16, DEPDC1, MPHOSPH1, MAGE12, ONT-10, GD2L, GD3L, GSK2302032A, URLC10, CDCA1, TF, PSA, MUC-2, TERT, HPV16, HPV18, STF-II, G17DT, ICT-107, Dex2, hTERT, PAP, 타이로신 관련 펩타이드 2 (TRP2), 및 LRRC15로부터 선택되는, 수성 제형.
  30. 제28항에 있어서, 종양 관련 항원이 다음으로부터 선택되는, 수성 제형:
    a) 폐 암(lung cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 메소텔린, HER2, EGFR, PD-L1, MSLN, LY6K, CD56, PTK7, FOLR1, DLL3, SLC34A2, CECAM5, MUC16, LRRC15, ADAM12, EGFRvIII, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1으로부터 임의로 선택되는 항원;
    b) 간 암(liver cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 GPC3, EPCAM, 및 CECAM5로부터 임의로 선택되는 항원;
    c) 신장 암(kidney cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HAVCR1, ENPP3, CDH6, CD70, 및 cMET로부터 임의로 선택되는 항원;
    d) 췌장 암(pancreatic cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PTK7, MUC16, MSLN, LRRC15, ADAM12, EFNA4, MUC5A, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원;
    e) 결장직장 암(colorectal cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHB2, TMEM238, CECAM5, LRRC15, ADAM12, EFNA4, 및 GPA33으로부터 임의로 선택되는 항원;
    f) 난소 암(ovarian cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 MUC16, MUC1, MSLN, FOLR1, sTN, VTCN1, HER2, PTK7, FAP, TMEM238, LRRC15, CLDN6, SLC34A2, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    g) 두부 및 경부 암(head and neck cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, LRRC15, ADAM12, LYPD3, EFNA4 및 TNC로부터 임의로 선택되는 항원;
    h) 골 암(bone cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHA2, LRRC15, ADAM12, GPNMB, TP-3, 및 CD248로부터 임의로 선택되는 항원;
    i) 중피종(mesothelioma) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 MSLN인 항원;
    j) 방광 암(bladder cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, UPK1B, UPK2, TNC, Nectin4, SLITRK6, LYPD3, EFNA4, 및 HER2로부터 임의로 선택되는 항원;
    k) 위장 암(stomach cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, EPHB2, TMEM238, CECAM5, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    l) 전립선 암(prostate cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PSMA, FOLH1, PTK7, STEAP, TMEFF2 (TENB2), OR51E2, SLC30A4, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    m) 갑상선 암(thyroid cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 PTK7인 항원;
    n) 자궁 암(uterine cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, EPHB2, FOLR1, ALPPL2, MUC16, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    o) 자궁경부/자궁내피 암(cervical/endometrial cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, MUC16, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원; 및
    p) 유방 암(breast cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, TROP2, LIV-1, CDH3(p-카드헤린), MUC1, 시알로-에피토프 CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4, 및 CLDN6로부터 임의로 선택되는 항원.
  31. 제25항 내지 제30항 중에 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-HER2 항체인, 수성 제형.
  32. 제31항에 있어서, 항-HER2 항체가 각각 서열 번호: 1 내지 6의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄(LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 수성 제형.
  33. 제32항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 중쇄 가변영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 수성 제형.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 수성 제형.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 9의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 10의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 수성 제형.
  36. 제31항 또는 제32항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 수성 제형.
  37. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-Nectin-4 항체인, 수성 제형.
  38. 제37항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 각각 서열 번호: 11 내지 13의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 및 서열 번호: 14 또는 15의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 16의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 17의 LC-CDR3을 포함하는, 수성 제형.
  39. 제38항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 수성 제형.
  40. 제37항 또는 제38항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 수성 제형.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 21의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 22 또는 23의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 수성 제형.
  42. 제37항 또는 제38항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 수성 제형.
  43. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-ASGR1 항체인, 수성 제형.
  44. 제43항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 24 또는 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26, 27, 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 29 또는 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 31 또는 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33, 34, 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37 또는 38의 LC-CDR3를 포함하는, 수성 제형.
  45. 제43항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 (a) 서열 번호: 24의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26의 HC-CDR2, 서열 번호: 29의 HC-CDR3, 서열 번호: 31의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33 또는 34의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37의 LC-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 27 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 38의 LC-CDR3을 포함하는, 수성 제형.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 수성 제형.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 수성 제형.
  48. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 수성 제형.
  49. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL를 포함하는, 수성 제형.
  50. 제44항 내지 제46항 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 46의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열 번호: 49 또는 50의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 수성 제형.
  51. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 49 또는 50의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 수성 제형.
  52. 제44항, 제45항, 제47항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 47 또는 48의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 51 또는 52의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 수성 제형.
  53. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 47 또는 48의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 51 또는 52의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 수성 제형.
  54. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-메소텔린(anti-mesothelin) 항체인, 수성 제형.
  55. 제54항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 각각 서열 번호: 53 내지 58의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄 (LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 수성 제형.
  56. 제55항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 60의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 수성 제형.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 60의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 수성 제형.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 70의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 71의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 수성 제형.
  59. 제54항 또는 제55항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 수성 제형.
  60. 제31항에 있어서, 항체가 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙이고 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙의 항원 결합 단편을 포함하는, 수성 제형.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 골수 작용제(myeloid agonist)인, 수성 제형.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 TLR8 작용제인, 수성 제형.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 구조를 포함하는, 수성 제형:
    Figure pct00168

    상기 화학식에서,
    구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 화학식 (I)로 나타내어지는, 수성 제형:
    Figure pct00169

    상기 화학식에서:
    A는 폴리펩타이드이고;
    L은 링커이고;
    Dx는 화합물이고;
    n은 1 내지 20으로부터 선택되고;
    z는 1 내지 20으로부터 선택된다.
  65. 제64항에 있어서, n이 1이고 z가 1 내지 8인, 수성 제형.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 링커를 통해 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하고, 여기서 화합물 및 링커가 함께 화학식 (IVB)의 화합물인, 제1항 내지 제63중 어느 한 항에 따른 수성 제형, 또는 L 및 Dx가 함께 화학식 (IVB)의 화합물인, 제64항 또는 제65항에 따른 수성 제형:
    Figure pct00170

    상기 화학식에서:
    L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬렌-X3-, -X3-C2-6 알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐렌-X3-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬렌-X4-, -X4-C2-6 알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐렌-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    X3 및 X4는 각각 존재시 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 수소이고;
    R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 L3에 임의로 결합하고 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
    -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(여기서 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 L3에 임의로 결합하고 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
    -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 각각 존재시 L3, 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    L3은 링커 모이어티(linker moiety)이고, 여기서 L3가 적어도 1회 존재하고;
    R12는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클(여기서 R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어(core) 상의 임의의 치환가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의 치한되거나 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 결합하여 3- 내지 7-원의 카보사이클을 형성하고;
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24 및 R25는 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 링커를 통해 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하고, 여기서 화합물 및 링커가 함께 화학식 (IVC)의 화합물인, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형, 또는 화합물 및 링커가 함께 또는 L 및 Dx가 함께 화학식 (IVC)의 화합물인, 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형:
    Figure pct00171

    상기 화학식에서:
    R1 및 R2는 각각 수소이고;
    L22는 -C(O)-이고;
    R4는 -N(R10)2이고;
    R10은 각각 존재시 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L12는 -C(O)N(R10)-*이고, 여기서 *는 L12가 R8에 결합된 경우를 나타내고;
    R8은 링커 모이어티 L3에 결합된 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 또는 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    여기서 임의의 치환체는 각각 존재시 다음로부터 독립적으로 선택된다:
    할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN;
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및
    C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다).
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, R4가 -N(C1-4 알킬)2이고 L12가 -C(O)N(H)-*인, 수성 제형.
  69. 제66항 또는 제67항에 있어서, R4가
    Figure pct00172
    인, 수성 제형.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, L 및 Dx가 함께 다음으로부터 선택된 구조 및 이의 염을 갖는, 수성 제형:
    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176
    및
    Figure pct00177
    ,
    여기서,
    RX*는 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 폴리펩타이드의 잔기에 결합된 가수분해된 석신이미드 모이어티이고,
    여기서 RX* 상의
    Figure pct00178
    는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  71. 제70항에 있어서, L 및 Dx가 함께 다음으로부터 선택된 구조 또는 이의 염을 갖는, 수성 제형:
    Figure pct00179

    Figure pct00180
    및
    Figure pct00181

    상기 화학식에서,
    RX*는 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 폴리펩타이드의 잔기에 결합된 가수분해된 석신이미드 모이어티이고,
    여기서 RX* 상의
    Figure pct00182
    는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점이다.
  72. 제64항에 있어서,
    a) 총 농도가 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 범위이고 화학식 (I)로 나타내어지는 접합체:
    Figure pct00183

    상기 화학식에서, A는 항체이고; n은 1이고; z는 2 내지 8의 범위이고; L은 링커이고 Dx는 벤즈아제핀 화합물이고, 여기서 L 및 Dx는 함께 다음의 구조를 갖고:
    Figure pct00184

    상기 화학식에서, RX*는 가수분해된 석신이미드 모이어티를 포함하고 항체의 시스테인 잔기에 결합된다.
    (b) 약 15mM 내지 약 25mM의 범위의 총 농도에서 히스티딘 및 아스파르테이트로 구성된 완충제;
    (c) 약 7% 내지 약 8%의 범위의 총 농도에서 슈크로스로 구성된 계면활성제; 및
    (d) 약 0.01% 내지 약 0.03%의 총 농도에서 폴리소르베이트 80으로 구성된 계면활성제를 포함하는, 수성 제형.
  73. 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하는 접합체를 포함하는 동결건조된 조성물로서, 여기서 화합물이 다음 화학식을 포함하는, 동결건조된 조성물:
    Figure pct00185

    상기식에서
    Figure pct00186
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    여기서
    Figure pct00187
    가 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
    Figure pct00188
    가 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
    구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환되고;
    물 속에서 동결건조된 조성물을 재구성시켜 수성 제형을 형성하는 경우, 수성 제형의 pH는 4 내지 5.2 또는 4.4 내지 5.4이다.
  74. 제53항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.4, 4.5 내지 5.3, 4.6 내지 5.2, 4.7 내지 5.1, 4.8 내지 5.1, 4.9 내지 5.1, 4.4 내지 5.0, 4.5 내지 5.0, 4.6 내지 5.0, 4.7 내지 5.0, 4.8 내지 5.0, 또는 4.9 내지 5.0인, 동결건조된 조성물.
  75. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.4인, 동결건조된 조성물.
  76. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.3인, 동결건조된 조성물.
  77. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.2인, 동결건조된 조성물.
  78. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.1인, 동결건조된 조성물.
  79. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.5 내지 5.1인, 동결건조된 조성물.
  80. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.6 내지 5.0인, 동결건조된 조성물.
  81. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.7 내지 4.9인, 동결건조된 조성물.
  82. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.8인, 동결건조된 조성물.
  83. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.9인, 동결건조된 조성물.
  84. 제73항에 있어서, 수성 제형의 pH가 5.0인, 동결건조된 조성물.
  85. 제73항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 적어도 하나의 완충제를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 히스티딘, 시트레이트, 아스파르테이트, 아세테이트, 포스페이트, 락테이트, 트로메타민, 글루코네이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 석시네이트, 말산, 푸마르산, α-케토글루타레이트, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 동결건조된 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 히스티딘 및 아스파르테이트인, 동결건조된 조성물.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 물 속에서 동결건조된 조성물을 제구성하여 수성 제형을 형성할 때, 제형 속의 완충제의 총 농도가 약 15mM 내지 약 25mM인, 동결건조된 조성물.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 조성물이 슈크로스, 아르기닌, 글리신, 소르비톨, 글리세롤, 트레할로스, 덱스트로스, 알파-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 감마-사이클로덱스트린, 프롤린, 메티오닌, 알부민, 만니톨, 말토스, 덱스트란, 및 이의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 동결보호제를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  90. 제89항에 있어서, 적어도 하나의 동결보호제가 슈크로스인, 동결건조된 조성물.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 물 속에서 동결건조된 조성물을 재구성하여 수성 제형을 형성할 때, 수성 제형 속의 적어도 하나의 동결보호제의 총 농도가 약 7% 내지 약 9%인, 동결건조된 조성물.
  92. 제73항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 조성물이 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  93. 제92항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 88, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 동결건조된 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 동결건조된 조성물.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 물 속에서 동결건조된 조성물을 재구성하여 수성 제형을 형성할 때, 수성 제형 속의 적어도 하나의 계면활성제의 총 농도가 약 0.01% 내지 약 0.05%인, 동결건조된 조성물.
  96. 제73항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 물 속에서 동결건조된 조성물을 재구성하여 수성 제형을 형성할 때, 수성 제형 속의 접합체 농도가 약 70 mg/mL 내지 약 100 mg/mL인, 동결건조된 조성물.
  97. 제73항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 항체인, 동결건조된 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 항체가 항원 결합 도메인 및 Fc 도메인을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  99. 제98항에 있어서, Fc 도메인이 IgG1 항체로부터의 야생형 Fc 도메인과 비교하여 Fc감마 및/또는 FcRn 수용체에 대해 동일하거나 실질적으로 유사한 결합 친화성을 나타내는, 동결건조된 조성물.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 종양 관련 항원에 결합하는, 동결건조된 조성물.
  101. 제100항에 있어서, 종양 관련 항원이 HER2, Nectin-4, ASGR1, 메소텔린, PSMA, rsPSMA, TROP2, LIV-1, MUC16, CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7, CEACAM8, CEACAM16, CEACAM18, CEACAM19, CEACAM20, CEACAM21, URLC10, NY-ESO-1, GAA, OFA, 사이클린 B1, WT-1, CEF, VEGRR1, VEGFR2, TTK, MUC1, HPV16E7, CEA, IMA910, KOC1, SL-701, MART-1, gp100, 타이로시나제, GSK2302050A, 수르비빈, MAGE-3.1, MAGE-10.A2, OVA BiP, gp209-2M, 멜란-A, NA17.A2, KOC1, CO16, DEPDC1, MPHOSPH1, MAGE12, ONT-10, GD2L, GD3L, GSK2302032A, URLC10, CDCA1, TF, PSA, MUC-2, TERT, HPV16, HPV18, STF-II, G17DT, ICT-107, Dex2, hTERT, PAP, 타이로신 관련 펩타이드 2(TRP2), 및 LRRC15로부터 선택되는, 동결건조된 조성물.
  102. 제100항에 있어서, 종양 관련 항원이 다음으로부터 선택되는, 동결건조된 조성물:
    a) 폐 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 메소텔린, HER2, EGFR, PD-L1, MSLN, LY6K, CD56, PTK7, FOLR1, DLL3, SLC34A2, CECAM5, MUC16, LRRC15, ADAM12, EGFRvIII, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1으로부터 임의로 선택되는 항원;
    b) 간 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 GPC3, EPCAM, 및 CECAM5로부터 임의로 선택되는 항원;
    c) 신장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HAVCR1, ENPP3, CDH6, CD70, 및 cMET로부터 임의로 선택되는 항원;
    d) 췌장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PTK7, MUC16, MSLN, LRRC15, ADAM12, EFNA4, MUC5A, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원;
    e) 결장직장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHB2, TMEM238, CECAM5, LRRC15, ADAM12, EFNA4, 및 GPA33으로부터 임의로 선택되는 항원;
    f) 난소 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 MUC16, MUC1, MSLN, FOLR1, sTN, VTCN1, HER2, PTK7, FAP, TMEM238, LRRC15, CLDN6, SLC34A2, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    g) 두부 및 경부 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, LRRC15, ADAM12, LYPD3, EFNA4 및 TNC로부터 임의로 선택되는 항원;
    h) 골 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHA2, LRRC15, ADAM12, GPNMB, TP-3, 및 CD248로부터 임의로 선택되는 항원;
    i) 중피종 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 MSLN인 항원;
    j) 방광 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, UPK1B, UPK2, TNC, Nectin4, SLITRK6, LYPD3, EFNA4, 및 HER2로부터 임의로 선택되는 항원;
    k) 위장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, EPHB2, TMEM238, CECAM5, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    l) 전립선 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PSMA, FOLH1, PTK7, STEAP, TMEFF2(TENB2), OR51E2, SLC30A4, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    m) 갑상선 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 PTK7인 항원;
    n) 자궁 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, EPHB2, FOLR1, ALPPL2, MUC16, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    o) 자궁경부/자궁내피 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, MUC16, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원; 및
    p) 유방 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, TROP2, LIV-1, CDH3(p-카드헤린), MUC1, 시알로-에피토프 CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4, 및 CLDN6로부터 임의로 선택되는 항원.
  103. 제97항 내지 제102항 중에 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-HER2 항체인, 동결건조된 조성물.
  104. 제103항에 있어서, 항-HER2 항체가 각각 서열 번호: 1 내지 6의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄(LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 중쇄 가변영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  106. 제103항 또는 제104항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  107. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 9의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 10의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  108. 제103항 또는 제104항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  109. 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-Nectin-4 항체인, 동결건조된 조성물.
  110. 제109항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 각각 서열 번호: 11 내지 13의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 및 서열 번호: 14 또는 15의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 16의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 17의 LC-CDR3을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  111. 제110항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  112. 제109항 또는 제110항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 21의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 22 또는 23의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  114. 제109항 또는 제110항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  115. 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-ASGR1 항체인, 동결건조된 조성물.
  116. 제115항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 24 또는 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26, 27, 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 29 또는 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 31 또는 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33, 34, 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37 또는 38의 LC-CDR3를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  117. 제116항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 (a) 서열 번호: 24의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26의 HC-CDR2, 서열 번호: 29의 HC-CDR3, 서열 번호: 31의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33 또는 34의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37의 LC-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 27 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 38의 LC-CDR3을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  119. 제116항 또는 제117항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  120. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  121. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  122. 제116항 내지 제118항 및 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 46의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 49 또는 50의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  123. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 49 또는 50의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  124. 제116항, 제117항, 제119항 및 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 47 또는 48의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 51 또는 52의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  125. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 47 또는 48의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 51 또는 52의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  126. 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-메소텔린 항체인, 동결건조된 조성물.
  127. 제126항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 각각 서열 번호: 53 내지 58의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄 (LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  128. 제127항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 60의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  129. 제126항 또는 제127항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 60의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  130. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 70의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 71의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  131. 제126항 또는 제127항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 동결건조된 조성물.
  132. 제103항에 있어서, 항체가 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙이고 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙의 항원 결합 단편을 포함하는, 동결건조된 조성물.
  133. 제73항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 골수 작용제인, 동결건조된 조성물.
  134. 제73항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 TLR8 작용제인, 동결건조된 조성물.
  135. 제73항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 구조를 포함하는, 수성 제형:
    Figure pct00189

    상기 화학식에서,
    구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다.
  136. 제73항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 화학식 (I)로 나타내어지는, 수성 제형:
    Figure pct00190

    상기 화학식에서:
    A는 폴리펩타이드이고;
    L은 링커이고;
    Dx는 화합물이고;
    n은 1 내지 20으로부터 선택되고;
    z는 1 내지 20으로부터 선택된다.
  137. 제136항에 있어서, n이 1이고 z가 1 내지 8인, 동결건조된 조성물.
  138. 제73항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 링커를 통해 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하고, 여기서 화합물 및 링커가 함께 화학식 (IVB)의 화합물인 제73항 내지 제135중 어느 한 항에 따른 동결건조된 조성물, 또는 L 및 Dx가 함께 화학식 (IVB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제136항 또는 제137항에 따른 동결건조된 조성물:
    Figure pct00191

    상기 화학식에서:
    L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬렌-X3-, -X3-C2-6 알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐렌-X3-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬렌-X4-, -X4-C2-6 알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐렌-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    X3 및 X4는 각각 존재시 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 수소이고;
    R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 L3에 임의로 결합하고 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
    -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(여기서 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 L3에 임의로 결합하고 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
    -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 각각 존재시 L3, 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    L3은 링커 모이어티이고, 여기서 L3가 적어도 1회 존재하고;
    R12는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클(여기서 R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 치환가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의 치한되거나 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 결합하여 3- 내지 7-원의 카보사이클을 형성하고;
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24 및 R25는 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  139. 제73항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 링커를 통해 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하고, 여기서 화합물 및 링커가 함께 화학식 (IVB)의 화합물인, 제73항 내지 제135항 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 조성물, 또는 L 및 Dx가 함께 화학식 (IVC)의 화합물인, 제136항 내지 제138항 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 조성물:
    Figure pct00192

    상기 화학식에서:
    R1 및 R2는 각각 수소이고;
    L22는 -C(O)-이고;
    R4는 -N(R10)2이고;
    R10은 각각 존재시 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L12는 -C(O)N(R10)-*이고, 여기서 *는 L12가 R8에 결합된 경우를 나타내고;
    R8은 링커 모이어티 L3에 결합된 임의 치환된 융합된(fused) 5-5, 융합된 5-6, 또는 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    여기서 임의의 치환체는 각각 존재시 다음로부터 독립적으로 선택된다:
    할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN;
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및
    C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다).
  140. 제138항 또는 제139항에 있어서, R4가 -N(C1-4 알킬)2이고 L12가 -C(O)N(H)-*인, 동결건조된 조성물.
  141. 제138항 또는 제139항에 있어서, R4가
    Figure pct00193
    인, 동결건조된 조성물.
  142. 제136항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, L 및 Dx가 함께 다음으로부터 선택된 구조 및 이의 염을 갖는, 동결건조된 조성물:
    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197
    및
    Figure pct00198
    .
    상기 화학식에서
    RX*는 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 폴리펩타이드의 잔기에 결합된 가수분해된 석신이미드 모이어티이고
    여기서 RX* 상의
    Figure pct00199
    는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  143. 제142항에 있어서, L 및 Dx가 함께 다음으로부터 선택된 구조 및 이의 염을 갖는, 동결건조된 조성물:
    Figure pct00200
    및
    Figure pct00201

    상기 화학식에서,
    RX*는 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 폴리펩타이드의 잔기에 결합된 가수분해된 석신이미드 모이어티이고
    여기서 RX* 상의
    Figure pct00202
    는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  144. 제136항에 있어서, 물 속에서 동결건조된 조성물을 재구성하여 수성 제형을 형성할 때, 수성 제형이 다음을 포함하는, 동결건조된 조성물:
    a) 총 농도가 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 범위이고 화학식 (I)로 나타내어지는 접합체:
    Figure pct00203

    상기 화학식에서, A는 항체이고; n은 1이고; z는 2 내지 8의 범위이고; L은 링커이고 Dx는 벤즈아제핀 화합물이고, 여기서 L 및 Dx는 함께 다음의 구조를 갖고:
    Figure pct00204
    , 여기서 RX*는 가수분해된 석신이미드 모이어티를 포함하고 항체의 시스테인 잔기에 결합된다.
    (b) 약 15mM 내지 약 25mM의 범위의 총 농도에서 히스티딘 및 아스파르테이트로 구성된 완충제;
    (c) 약 7% 내지 약 8%의 범위의 총 농도에서 슈크로스로 구성된 계면활성제; 및
    (d) 약 0.01% 내지 약 0.03%의 총 농도에서 폴리소르베이트 80으로 구성된 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 조성물.
  145. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형을 동결건조시켜 형성된 동결건조된 조성물.
  146. 제73항 내지 제144항 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 조성물을 재구성시켜 형성된 수성 제형.
  147. 제146항에 있어서, 동결건조된 조성물이 물 속에 재구성된, 수성 제형.
  148. 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제72항, 제146항, 및 제147항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형을 투여함을 포함하여, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  149. 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제72항, 제146항, 및 제147항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형을 투여함을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  150. 제149항에 있어서, 암이 폐 암, 간 암, 신장 암, 췌장 암, 결장직장 암, 난소 암, 두부 및 경부 암, 골 암, 중피종, 방광 암, 위장 암, 전립선 암, 갑상선 암, 자궁 암, 자궁경부/자궁내막 암, 및 유방 암으로부터 선택되는, 방법.
  151. 제149항 또는 제150항에 있어서, 폴리펩타이드가 항체인, 방법.
  152. 제151항에 있어서, 항체가 항원 결합 도메인 및 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
  153. 제152항에 있어서, Fc 도메인이 IgG1 항체로부터의 야생형 Fc 도메인과 비교하여 Fc감마 및/또는 FcRn 수용체에 대해 동일하거나 실질적으로 유사한 결합 친화성을 나타내는, 방법.
  154. 제151항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 종양 관련 항원에 결합하는, 방법.
  155. 제154항에 있어서, 종양 관련 항원이, HER2, Nectin-4, ASGR1, 메소텔린, PSMA, rsPSMA, TROP2, LIV-1, MUC16, CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7, CEACAM8, CEACAM16, CEACAM18, CEACAM19, CEACAM20, CEACAM21, URLC10, NY-ESO-1, GAA, OFA, 사이클린 B1, WT-1, CEF, VEGRR1, VEGFR2, TTK, MUC1, HPV16E7, CEA, IMA910, KOC1, SL-701, MART-1, gp100, 타이로시나제, GSK2302050A, 수르비빈, MAGE-3.1, MAGE-10.A2, OVA BiP, gp209-2M, 멜란-A, NA17.A2, KOC1, CO16, DEPDC1, MPHOSPH1, MAGE12, ONT-10, GD2L, GD3L, GSK2302032A, URLC10, CDCA1, TF, PSA, MUC-2, TERT, HPV16, HPV18, STF-II, G17DT, ICT-107, Dex2, hTERT, PAP, 타이로신 관련 펩타이드 2(TRP2), 및 LRRC15로부터 선택되는, 방법.
  156. 제154항에 있어서, 종양 관련 항원이 다음으로부터 선택되는, 방법:
    a) 폐 암(lung cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 메소텔린, HER2, EGFR, PD-L1, MSLN, LY6K, CD56, PTK7, FOLR1, DLL3, SLC34A2, CECAM5, MUC16, LRRC15, ADAM12, EGFRvIII, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1으로부터 임의로 선택되는 항원;
    b) 간 암(liver cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 GPC3, EPCAM, 및 CECAM5로부터 임의로 선택되는 항원;
    c) 신장 암(kidney cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HAVCR1, ENPP3, CDH6, CD70, 및 cMET로부터 임의로 선택되는 항원;
    d) 췌장 암(pancreatic cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PTK7, MUC16, MSLN, LRRC15, ADAM12, EFNA4, MUC5A, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원;
    e) 결장직장 암(colorectal cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHB2, TMEM238, CECAM5, LRRC15, ADAM12, EFNA4, 및 GPA33으로부터 임의로 선택되는 항원;
    f) 난소 암(ovarian cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 MUC16, MUC1, MSLN, FOLR1, sTN, VTCN1, HER2, PTK7, FAP, TMEM238, LRRC15, CLDN6, SLC34A2, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    g) 두부 및 경부 암(head and neck cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, LRRC15, ADAM12, LYPD3, EFNA4 및 TNC로부터 임의로 선택되는 항원;
    h) 골 암(bone cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHA2, LRRC15, ADAM12, GPNMB, TP-3, 및 CD248로부터 임의로 선택되는 항원;
    i) 중피종(mesothelioma) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 MSLN인 항원;
    j) 방광 암(bladder cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, UPK1B, UPK2, TNC, Nectin4, SLITRK6, LYPD3, EFNA4, 및 HER2로부터 임의로 선택되는 항원;
    k) 위장 암(stomach cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, EPHB2, TMEM238, CECAM5, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    l) 전립선 암(prostate cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PSMA, FOLH1, PTK7, STEAP, TMEFF2 (TENB2), OR51E2, SLC30A4, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    m) 갑상선 암(thyroid cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 PTK7인 항원;
    n) 자궁 암(uterine cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, EPHB2, FOLR1, ALPPL2, MUC16, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    o) 자궁경부/자궁내피 암(cervical/endometrial cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, MUC16, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원; 및
    p) 유방 암(breast cancer) 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, TROP2, LIV-1, CDH3(p-카드헤린), MUC1, 시알로-에피토프 CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4, 및 CLDN6로부터 임의로 선택되는 항원.
  157. 제151항 내지 제154항 중에 어느 한 항에 있어서, 방법이 HER2 발현 암을 치료하기 위한 것이고, 항체가 항-HER2 항체인, 방법.
  158. 제157항에 있어서, HER2 발현 암이 HER2를 면역조직화학(immunohistochemistry)에 의해 측정된 것으로서 2+ 또는 3+의 수준에서 발현하는, 방법.
  159. 제157항 또는 제158항에 있어서, HER2 발현 암이 유방 암, 폐 암, 위장 암, 방광 암, 또는 난소 암인, 방법.
  160. 제159항에 있어서, HER2 발현 암이 유방 암인, 방법.
  161. 제157항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2 항체가 각각 서열 번호: 1 내지 6의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄(LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  162. 제161항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 중쇄 가변영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  163. 제157항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  164. 제161항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 9의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 10의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  165. 제157항 또는 제162항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  166. 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 Nectin-4 발현 암을 치료하기 위한 것이고, 항체가 항-Nectin-4 항체인, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 각각 서열 번호: 11 내지 13의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 및 서열 번호: 14 또는 15의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 16의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 17의 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  168. 제167항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  169. 제166항 또는 제167항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  170. 제167항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 21의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 22 또는 23의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  171. 제166항 또는 제167항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  172. 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-ASGR1 항체인, 방법.
  173. 제172항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 24 또는 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26, 27, 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 29 또는 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 31 또는 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33, 34, 35의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37 또는 38의 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  174. 제172항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 (a) 서열 번호: 24의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26의 HC-CDR2, 서열 번호: 29의 HC-CDR3, 서열 번호: 31의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33 또는 34의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37의 LC-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 27 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 38의 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  175. 제173항 또는 제174항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  176. 제173항 또는 제174항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  177. 제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  178. 제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL를 포함하는, 방법.
  179. 제173항 내지 제175항 및 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 46의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열 번호: 49 또는 50의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  180. 제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 49 또는 50의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  181. 제173항, 제174항, 제176항, 및 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 47 또는 48의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 51 또는 52의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  182. 제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 47 또는 48의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 51 또는 52의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  183. 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-메소텔린 항체인, 방법.
  184. 제184항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 각각 서열 번호: 53 내지 58의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄 (LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  185. 제185항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 60의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  186. 제183항 또는 제184항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 60의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  187. 제184항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 70의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 71의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  188. 제183항 또는 제184항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 방법.
  189. 제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙이고 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
  190. 제148항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 유효 요법(effective regimen)의 수성 제형을 투여함을 포함하고, 여기서 유효 요법이 수성 제형의 각각의 투여 후 4시간 초과 이후의, 대상체 내에서의 접합체의 Tmax를 야기하는, 방법.
  191. 제148항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 유효 요법의 수성 제형을 투여함을 포함하고, 여기서 유효 요법이 대상체에게 접합체의 적어도 2회 주기 및 주기 당 0.4 mg/kg 초과의 총 용량의 투여를 포함하는, 방법.
  192. 제148항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 정맥내로 투여되는, 방법.
  193. 제148항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 느린 주입에 의해 정맥내 투여되는, 방법.
  194. 제148항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, B-세포 고갈제(B-cell depleting agent)를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  195. 제194항에 있어서, B-세포 고갈제가 항-CD19 또는 항-CD20 항체인, 방법.
  196. 접합체를 제형화하여 수성 제형을 형성시킴을 포함하여, 수성 제형 속에서 폴리펩타이드에 대해 접합된 화합물의 가수분해를 조절하는 방법으로서, 여기서 화합물이 다음 구조를 포함하고, 여기서 수성 제형의 pH가 4 내지 5.2 또는 4.4 내지 5.4인, 방법:
    Figure pct00205

    상기 화학식에서,
    Figure pct00206
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    여기서
    Figure pct00207
    가 이중 결합인 경우, X 및 Y는 각각 CH이고;
    Figure pct00208
    가 단일 결합인 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이고 다른 것은 CH2, O, 또는 NH이고;
    구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다.
  197. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.4, 4.5 내지 5.3, 4.6 내지 5.2, 4.7 내지 5.1, 4.8 내지 5.1, 4.9 내지 5.1, 4.4 내지 5.0, 4.5 내지 5.0, 4.6 내지 5.0, 4.7 내지 5.0, 4.8 내지 5.0, 또는 4.9 내지 5.0인, 방법.
  198. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.4인, 방법.
  199. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.3인, 방법.
  200. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.2인, 방법.
  201. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.4 내지 5.1인, 방법.
  202. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.5 내지 5.1인, 방법.
  203. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.6 내지 5.0인, 방법.
  204. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.7 내지 4.9인, 방법.
  205. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.8인, 방법.
  206. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 4.9인, 방법.
  207. 제196항에 있어서, 수성 제형의 pH가 5.0인, 방법.
  208. 제196항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 적어도 하나의 완충제를 포함하는, 방법.
  209. 제208항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 히스티딘, 시트레이트, 아스파르테이트, 아세테이트, 포스페이트, 락테이트, 트로메타민, 글루코네이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 석시네이트, 말산, 푸마르산, α-케토글루타레이트, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  210. 제209항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 히스티딘 및 아스파르테이트인, 방법.
  211. 제196항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형 속의 완충제의 총 농도가 약 15mM 내지 약 25mM인, 방법.
  212. 제196항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 슈크로스, 아르기닌, 글리신, 소르비톨, 글리세롤, 트레할로스, 덱스트로스, 알파-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 감마-사이클로덱스트린, 프롤린, 메티오닌, 알부민, 만니톨, 말토스, 덱스트란, 및 이의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 동결보호제를 포함하는, 방법.
  213. 제212항에 있어서, 적어도 하나의 동결보호제가 슈크로스인, 방법.
  214. 제212항 또는 제213항에 있어서, 수성 제형 속의 적어도 하나의 동결보호제의 총 농도가 약 7% 내지 약 9%인, 방법.
  215. 제196항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형이 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는, 방법.
  216. 제215항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 88, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  217. 제216항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 방법.
  218. 제215항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형 속의 적어도 하나의 계면활성제의 총 농도가 약 0.01% 내지 약 0.05%인, 방법.
  219. 제196항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제형 속의 접합체 농도가 약 70 mg/mL 내지 약 100 mg/mL인, 방법.
  220. 제196항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩타이드가 항체인, 방법.
  221. 제220항에 있어서, 항체가 항원 결합 도메인 및 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
  222. 제221항에 있어서, Fc 도메인이 IgG1 항체로부터의 야생형 Fc 도메인과 비교하여 Fc감마 및/또는 FcRn 수용체에 대해 동일하거나 실질적으로 유사한 결합 친화성을 나타내는, 방법.
  223. 제220항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 종양 관련 항원에 결합하는, 방법.
  224. 제223항에 있어서, 종양 관련 항원이 HER2, Nectin-4, ASGR1, 메소텔린, PSMA, rsPSMA, TROP2, LIV-1, MUC16, CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7, CEACAM8, CEACAM16, CEACAM18, CEACAM19, CEACAM20, CEACAM21, URLC10, NY-ESO-1, GAA, OFA, 사이클린 B1, WT-1, CEF, VEGRR1, VEGFR2, TTK, MUC1, HPV16E7, CEA, IMA910, KOC1, SL-701, MART-1, gp100, 타이로시나제, GSK2302050A, 수르비빈, MAGE-3.1, MAGE-10.A2, OVA BiP, gp209-2M, 멜란-A, NA17.A2, KOC1, CO16, DEPDC1, MPHOSPH1, MAGE12, ONT-10, GD2L, GD3L, GSK2302032A, URLC10, CDCA1, TF, PSA, MUC-2, TERT, HPV16, HPV18, STF-II, G17DT, ICT-107, Dex2, hTERT, PAP, 타이로신 관련 펩타이드 2(TRP2), 및 LRRC15로부터 선택되는, 방법.
  225. 제223항에 있어서, 종양 관련 항원이 다음으로부터 선택되는, 방법:
    a) 폐 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 메소텔린, HER2, EGFR, PD-L1, MSLN, LY6K, CD56, PTK7, FOLR1, DLL3, SLC34A2, CECAM5, MUC16, LRRC15, ADAM12, EGFRvIII, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1으로부터 임의로 선택되는 항원;
    b) 간 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 GPC3, EPCAM, 및 CECAM5로부터 임의로 선택되는 항원;
    c) 신장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HAVCR1, ENPP3, CDH6, CD70, 및 cMET로부터 임의로 선택되는 항원;
    d) 췌장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PTK7, MUC16, MSLN, LRRC15, ADAM12, EFNA4, MUC5A, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원;
    e) 결장직장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHB2, TMEM238, CECAM5, LRRC15, ADAM12, EFNA4, 및 GPA33으로부터 임의로 선택되는 항원;
    f) 난소 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 MUC16, MUC1, MSLN, FOLR1, sTN, VTCN1, HER2, PTK7, FAP, TMEM238, LRRC15, CLDN6, SLC34A2, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    g) 두부 및 경부 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, LRRC15, ADAM12, LYPD3, EFNA4 및 TNC로부터 임의로 선택되는 항원;
    h) 골 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 EPHA2, LRRC15, ADAM12, GPNMB, TP-3, 및 CD248로부터 임의로 선택되는 항원;
    i) 중피종 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 MSLN인 항원;
    j) 방광 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, UPK1B, UPK2, TNC, Nectin4, SLITRK6, LYPD3, EFNA4, 및 HER2로부터 임의로 선택되는 항원;
    k) 위장 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, EPHB2, TMEM238, CECAM5, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    l) 전립선 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 PSMA, FOLH1, PTK7, STEAP, TMEFF2 (TENB2), OR51E2, SLC30A4, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    m) 갑상선 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 임의로 PTK7인 항원;
    n) 자궁 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, EPHB2, FOLR1, ALPPL2, MUC16, 및 EFNA4로부터 임의로 선택되는 항원;
    o) 자궁경부/자궁내피 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 LY6K, PTK7, MUC16, LYPD3, EFNA4, 및 MUC1로부터 임의로 선택되는 항원; 및
    p) 유방 암 상에 존재하는 항원으로서, 여기서 항원이 HER2, TROP2, LIV-1, CDH3(p-카드헤린), MUC1, 시알로-에피토프 CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4, 및 CLDN6로부터 임의로 선택되는 항원.
  226. 제220항 내지 제225항 중에 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-HER2 항체인, 방법.
  227. 제226항에 있어서, 항-HER2 항체가 각각 서열 번호: 1 내지 6의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄(LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  228. 제227항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 중쇄 가변영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  229. 제226항 또는 제227항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  230. 제227항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 9의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 10의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  231. 제226항 또는 제227항에 있어서, 항-HER2 항체가 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  232. 제220항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-Nectin-4 항체인, 방법.
  233. 제232항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 각각 서열 번호: 11 내지 13의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 및 서열 번호: 14 또는 15의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 16의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 17의 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  234. 제233항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  235. 제232항 또는 제233항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  236. 제233항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 21의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 22 또는 23의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  237. 제232항 또는 제233항에 있어서, 항-Nectin-4 항체가 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  238. 제220항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-ASGR1 항체인, 방법.
  239. 제238항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 24 또는 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26, 27, 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 29 또는 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 31 또는 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33, 34, 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37 또는 38의 LC-CDR3를 포함하는, 방법.
  240. 제239항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 (a) 서열 번호: 24의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 26의 HC-CDR2, 서열 번호: 29의 HC-CDR3, 서열 번호: 31의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 33 또는 34의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 37의 LC-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 25의 중쇄(HC)-CDR1, 서열 번호: 27 또는 28의 HC-CDR2, 서열 번호: 30의 HC-CDR3, 서열 번호: 32의 경쇄(LC)-CDR1, 서열 번호: 35 또는 36의 LC-CDR2, 및 서열 번호: 38의 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  241. 제239항 또는 제240항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  242. 제239항 또는 제240항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  243. 제238항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  244. 제238항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 44 또는 45의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL를 포함하는, 방법.
  245. 제239항 내지 제241항 및 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 46의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열 번호: 49 또는 50의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  246. 제238항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 49 또는 50의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  247. 제239항, 제240항, 제242항 및 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 47 또는 48의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 51 또는 52의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  248. 제240항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ASGR1 항체가 서열 번호: 47 또는 48의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 51 또는 52의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함하는, 방법.
  249. 제220항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-메소텔린 항체인, 방법.
  250. 제249항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 각각 서열 번호: 53 내지 58의 중쇄(HC)-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, 경쇄 (LC)-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는, 방법.
  251. 제250항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 60의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 방법.
  252. 제249항 또는 제250항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 59의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호: 60의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는, 방법.
  253. 제250항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄가 서열 번호: 70의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄가 서열 번호: 71의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  254. 제249항 또는 제250항에 있어서, 항-메소텔린 항체가 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 방법.
  255. 제226항에 있어서, 항체가 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙이고 페르투주맙, 트라스투주맙, 사시투주맙, 또는 라디라투주맙의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
  256. 제196항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 골수 작용제인, 방법.
  257. 제196항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 TLR8 작용제인, 방법.
  258. 제196항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 구조를 포함하는, 수성 제형:
    Figure pct00209

    상기 화학식에서,
    구조는 -NH2 이외의 임의의 위치에서 임의 치환된다.
  259. 제196항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 화학식 (I)로 나타내어지는, 수성 제형:
    Figure pct00210

    상기 화학식에서:
    A는 폴리펩타이드이고;
    L은 링커이고;
    Dx는 화합물이고;
    n은 1 내지 20으로부터 선택되고;
    z는 1 내지 20으로부터 선택된다.
  260. 제259항에 있어서, n이 1이고 z가 1 내지 8인, 방법.
  261. 제196항 내지 제259항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 링커를 통해 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하고, 여기서 화합물 및 링커가 함께 화학식 (IVB)의 화합물인 제196항 내지 제258항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 L 및 Dx가 함게 화학식 (IVB)의 화합물인 제259항 또는 제260항에 따른 방법:
    Figure pct00211

    상기 화학식에서:
    L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬렌-X3-, -X3-C2-6 알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐렌-X3-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬렌-X4-, -X4-C2-6 알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐렌-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    X3 및 X4는 각각 존재시 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 수소이고;
    R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 L3에 임의로 결합하고 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
    -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(여기서 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 L3에 임의로 결합하고 R4 및 R8 내 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,
    -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 각각 존재시 L3, 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    L3은 링커 모이어티이고, 여기서 L3가 적어도 1회 존재하고;
    R12는 각각 존재시 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클(여기서 R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원의 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 치환가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의 치한되거나 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 결합하여 3- 내지 7-원의 카보사이클을 형성하고;
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24 및 R25는 수소, 할로겐 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; R24 및 R25는 함께 임의 치환된 포화된 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  262. 제196항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체가 링커를 통해 폴리펩타이드에 연결된 화합물을 포함하고, 여기서 화합물 및 링커가 함께 화학식 (IVC)의 화합물인, 제196항 내지 제258항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 화합물 및 링커가 함께 또는 L 및 Dx가 함께 화학식 (IVC)의 화합물인, 제259항 내지 제261항 중 어느 한 항에 따른, 방법:
    Figure pct00212

    상기 화학식에서:
    R1 및 R2는 각각 수소이고;
    L22는 -C(O)-이고;
    R4는 -N(R10)2이고;
    R10은 각각 존재시 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원의 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L12는 -C(O)N(R10)-*이고, 여기서 *는 L12가 R8에 결합된 경우를 나타내고;
    R8은 링커 모이어티 L3에 결합된 임의 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 또는 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    여기서 임의의 치환체는 각각 존재시 다음로부터 독립적으로 선택된다:
    할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN;
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(이들 중 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다); 및
    C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원의 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다).
  263. 제261항 또는 제262항에 있어서, R4가 -N(C1-4 알킬)2이고 L12가 -C(O)N(H)-*인, 방법.
  264. 제261항 또는 제262항에 있어서, R4가
    Figure pct00213
    인, 방법.
  265. 제259항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, L 및 Dx가 함께 다음으로부터 선택되는 구조 및 이의 염을 갖는, 방법:
    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217
    및
    Figure pct00218

    여기서,
    RX*는 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 폴리펩타이드의 잔기에 결합된 가수분해된 석신이미드 모이어티이고,
    여기서 RX* 상의
    Figure pct00219
    는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  266. 제265항에 있어서, L 및 Dx가 함께 다음으로부터 선택된 구조 또는 이의 염을 갖는, 방법:
    Figure pct00220
    및
    Figure pct00221

    상기 화학식에서,
    RX*는 결합, 석신이미드 모이어티, 또는 폴리펩타이드의 잔기에 결합된 가수분해된 석신이미드 모이어티이고,
    여기서 RX* 상의
    Figure pct00222
    는 폴리펩타이드의 잔기에 대한 부착 지점이다.
  267. 제259항에 있어서,
    a) 총 농도가 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 범위이고 화학식 (I)로 나타내어지는 접합체:
    Figure pct00223

    상기 화학식에서, A는 항체이고; n은 1이고; z는 2 내지 8의 범위이고; L은 링커이고 Dx는 벤즈아제핀 화합물이고, 여기서 L 및 Dx는 함께 다음의 구조를 갖고:
    Figure pct00224
    , 여기서 RX*는 가수분해된 석신이미드 모이어티를 포함하고 항체의 시스테인 잔기에 결합된다.
    (b) 약 15mM 내지 약 25mM의 범위의 총 농도에서 히스티딘 및 아스파르테이트로 구성된 완충제;
    (c) 약 7% 내지 약 8%의 범위의 총 농도에서 슈크로스로 구성된 계면활성제; 및
    (d) 약 0.01% 내지 약 0.03%의 총 농도에서 폴리소르베이트 80으로 구성된 계면활성제를 포함하는, 방법.
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