CN105669553A - 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂* - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可用于调节通过Toll样受体TLR7和/或TLR8的信号传导的组合物和方法。所述组合物和方法用于治疗或预防疾病，包括癌症、自身免疫性疾病、传染病、发炎病症、移植排斥和移植物抗宿主病。

Description

作为TOLL样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
本申请是原案申请日为2010年8月18日、原案申请号为201080047699.7(国际申请号为PCT/US2010/045934)、发明名称为“作为TOLL样受体调节剂的取代的苯并氮杂”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2009年8月18日提交的美国临时专利申请号61/234,969和2009年8月20日提交的美国临时专利申请号61/235,586的优先权。上述申请的内容通过引用全文结合到本文中。
发明背景
发明领域
本发明涉及用于调节免疫功能的方法和组合物。更具体地说，本发明涉及用于调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的组合物和方法。
现有技术描述
免疫系统的刺激(包括先天性免疫和适应性免疫其一或两者的刺激)是一种复杂的现象，其可对主体(host)产生保护性或不利的生理结果。近年来对于先天性免疫背后机理的兴趣越来越大，所述机理被认为引发和支持适应性免疫。这种兴趣部分由于近来发现高度守恒的模式识别受体蛋白(称为Toll样受体(TLR))族而增强，所述Toll样受体被认为作为病原体关联分子模式(PAMP)的受体而涉及先天性免疫。因此对于可用于调节先天性免疫的组合物和方法的兴趣极大，因为它们可影响以下病况(condition)的治疗途径，包括自身免疫、发炎、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、传染、癌症和免疫缺陷。
Toll样受体(TLR)为I型跨膜蛋白质，其允许有机体(包括哺乳动物)识别微生物并引发先天性免疫反应(Beutler，B.，Nature2004，430：257-263)。它们含有同源的胞浆域和富含亮氨基酸的胞外域并一般形成同型二聚体，所述同型二聚体感知细胞外的(或内在的)信号并随后通过衔接分子如MyD88(骨髓分化因子88)引发信号传导级联。TLR胞浆域的同源性如此高以致最初有人提出类似的信号传导路径存在于所有的TLR(Re，F.，Strominger，J.L.，Immunobiology2004，209：191-198)。诚然，所有TLR可激活NF-kB和MAP激酶；然而，源于TLR激活的细胞因子/趋化因子释放曲线(profile)看起来对于各个TLR都是独特的。另外，TLR刺激的信号传导路径十分类似于细胞因子受体IL-1R所诱发的路径。这可能是由于这些受体共享的同源性，即TIR(Toll/IL-1R同源性)域。一旦TIR域在TLR内激活且MyD88被补充，将导致丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK族的激活，这最后促进Ik-B的降解和NF-kB的激活(MeansT.K.等人，LifeSci.2000，68：241-258)。虽然看起来该级联用来允许细胞外刺激源促进细胞内的事件，但有证据表明一些TLR迁移到核内体，而在核内体中信号也可被引发。该过程可允许与被吞噬的微生物的密切接触并适应这些受体在先天性免疫反应中所起的作用(Underhill，D.M.等人，Nature1999，401：811-815)。该过程还可允许主体核酸(由受损组织(例如炎性疾病中)或细胞凋亡释放)通过核内体的存在而触发反应。在哺乳动物中，存在11种协调这种快速反应的TLR。多年前提出的假设(Janeway，C.A.，Jr.，ColdSpringHarb.Syrup.Quant.Biol.1989，54：1-13)，即先天性免疫反应通过微生物引起的TLR激活的模式引发适应性免疫反应，现已被证实。因此，由传染性有机体的多样的组所展现的病原体-关联分子模式(PAMP)导致先天性免疫反应，其涉及某些细胞因子、趋化因子和生长因子，随后为精确的适应性免疫反应，其通过抗原存在来适应传染性病原体，所述抗原存在导致抗体产生和细胞毒性T细胞产生。
革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)长期被认作助剂和免疫-刺激物以及药理学工具用于诱发哺乳动物炎症反应(类似于脓毒性休克)。用遗传学途径，TLR4被确定为LPS的受体。LPS为TLR4的激动剂的发现说明了TLR调节对疫苗和人疾病治疗的有用性(Aderem，A.；Ulevitch，R.J.，Nature2000，406：782-787)。现已了解到，除了调节某些细胞种类的增殖和凋亡外，多种TLR激动剂可激活B细胞、嗜中性白细胞、肥大细胞、嗜曙红细胞、内皮细胞和几种上皮细胞。
迄今为止，TLR7和TLR8(有些类似)已被表征为核内体的隔室中发现的单链RNA的受体，并因此被认为对于病毒挑战的免疫反应重要。咪喹莫特(经批准的局部抗病毒/抗癌症药物)近来被描述为TLR7激动剂，其在某些皮肤病症中证明了临床功效(MillerR.L.等，Int.J.Immunopharm.1999，21：1-14)。这种小分子药物已被描述为ssRNA的结构模拟物。TLR8首先描述于2000年(Du，X.等人，EuropeanCytokineNetwork2000(9月)，11(3)：362-371)并被迅速地归因于涉及对病毒传染的先天性免疫反应(Miettinen，M.等人，GenesandImmunity2001(10月)，2(6)：349-355)。
近来报道，某些具有抗病毒活性的咪唑并喹啉化合物为TLR7和TLR8的配体(HemmiH.等人.(2002)Nat.Immunol.3：196-200；JurkM.等人.(2002)Nat.Immunol.3：499)。咪唑并喹啉是具有抗病毒和抗肿瘤性质的免疫细胞的有效合成活化剂。使用来自野生型和MyD88-缺乏的小鼠的巨噬细胞，Hemmi等人最近报道，两种咪唑并喹啉-咪喹莫特和瑞喹莫德(R848)-诱发肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-12(IL-12)并只激活野生型细胞内的NF-icB，与通过TLR激活一致(HemmiH.等人(2002)Nat.Immunol.3：196-200)。来自缺乏TLR7但不缺乏其它TLR的小鼠的巨噬细胞未产生响应这些咪唑并喹啉的可检测的细胞因子。另外，咪唑并喹啉诱发剂量-相关的脾B细胞的增殖和来自野生型而不是TLR7-/-小鼠的细胞中的胞内信号传导级联的激活。荧光素酶分析确定人TLR7，而不是TLR2或TLR4，在人胚肾细胞中的表达导致响应瑞喹莫德的NF-KB激活。Hemmi等人的发现因此表明这些咪唑并喹啉化合物为TLR7的非天然配体，其可通过TLR7诱发信号传导。近来报道，R848也是人TLR8的配体(JurkM.等人(2002)Nat.Immunol.3：499)。
考虑到调节Toll样受体的化合物的巨大治疗潜能，且不论已完成的工作，对于扩展它们的用途和治疗益处仍存在实质的进行中的需求。
发明概要
本文描述的组合物可用于调节体外和体内免疫反应。这类组合物将在许多临床应用中得到应用，如用于治疗或防止涉及不必要的免疫活性的病况(包括炎性和自身免疫病症)的方法。
具体地，本发明涉及具有式I的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
Y为-(O)x(CH2)yR11；
x选自0和1；
y选自0、1、2和3；
R11选自芳基、杂芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中当x为0时，所述芳基或杂芳基被-C(O)NR1R2或T取代；
R1和R2独立选自氢和烷基，其中所述烷基被-C(O)O(CH2)tR12任选取代或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和杂环；
t选自0、1、2和3；
R12选自环烷基和芳基；
T选自杂环、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、-OSO2R13和-CH(OH)CH2OH；
R7选自H或-OH；
R8选自-OR10和烷基；
R9选自烷基和H；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R13选自-OH、烷基、CF3、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；
u选自0和1；
z选自1、2和3；
s选自1和2；
R5选自-NR3R4和-OR10；
R3和R4独立选自H、烷基、-(O)q(CH2)rP；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代；
q选自0和1；
r选自0、1、2和3；
P选自芳基、-SO2R6、-C(O)NH2和杂环；且
R6选自-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2，
前提是当R11为芳基或杂芳基时，则
a)x+y≥1；
或
b)R11被T取代；
或
c)R5为NR3R4且R3或R4至少一个为[(O)q(CH2)rP]且q+r≥1；
或
d)R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)R12取代的烷基。
本发明也涉及具有式II的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
W选自N、C-T和CH；且T和R5如式I所定义。
本发明也涉及具有式III的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中x、y、R11和R5如式I所定义；
前提是当R11为芳基或杂芳基时，则x+y≥1。
本发明也涉及具有式IV的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中Y、R4、q、r和P如式I所定义，且q+r≥1。
本发明也涉及具有式V的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中R1、R2和R5如式I所定义；且R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)R12取代的烷基。
本发明也涉及具有式VI的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
R11选自芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中所述芳基被T取代；
T选自杂环、-(O)u(CH2)sC(O)R8和-CH(OH)CH2OH；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
本发明的化合物可与其它已知的治疗剂组合使用。相应地，本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其盐与第二治疗剂相结合。
本发明还提供调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的方法，所述方法包含将表达TLR7和/或TLR8的细胞与有效量的本发明化合物或其盐接触。一方面，该方法抑制TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激信号传导。
本发明还提供调节受试者的TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激的方法，所述方法包含给予具有或有危险产生TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激的患者有效量的本发明化合物或其盐，以抑制受试者的TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激。
本发明还提供调节受试者的TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激的方法，所述方法包含给予具有或有危险产生TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激的患者有效量的本发明化合物或其盐，以促进受试者的TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激。
本发明还提供通过调节TLR7-和/或TLR8-介导的细胞活性治疗或防止疾病或病况的方法，所述方法包含给予具有或有危险产生所述疾病或病况的温血动物(如哺乳动物，例如人)本发明化合物或其盐。
本发明还提供调节哺乳动物免疫系统的方法，所述方法包含给予哺乳动物有效量的本发明化合物或其盐，以调节所述免疫系统。
还提供本发明化合物或其盐，用作治疗患有以下这些疾病或病况的哺乳动物(例如人)的本文描述的疾病或病况(例如：癌症、自身免疫性疾病、传染病、发炎病症、移植排斥和移植物抗宿主病)的药物。也提供本发明化合物或其盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗患有以下这些疾病或病况的哺乳动物(例如人)的本文中描述的疾病或病况(例如：癌症、自身免疫性疾病、传染病、发炎病症、移植排斥和移植物抗宿主病)。
还提供本发明化合物或其盐在防止哺乳动物(例如人)的本文所述的疾病或病况(例如：癌症、自身免疫性疾病、传染病、发炎病症、移植排斥和移植物抗宿主病)中用作药物，所述哺乳动物暴露于或易感染所述疾病或病况，但所述哺乳动物尚未经历或显示这些疾病或病况的症状。也提供本发明的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有以下这些疾病或病况的哺乳动物(例如人)的本文中描述的疾病和病况(例如：癌症、自身免疫性疾病、传染病、发炎病症、移植排斥和移植物抗宿主病)。
所述疾病或病况选自例如癌症、自身免疫性疾病、传染病、发炎病症、移植排斥和移植物抗宿主病。
本发明还提供包含一种或多种本发明化合物或其盐的试剂盒。所述试剂盒还可包含第二化合物或包含第二药剂的制剂。
本发明的另外的优势和新特征将部分在随后的描述中阐明，且部分将对于本领域技术人员在研究以下说明书后变得显而易见或可通过本发明的实施而学习。本发明的优势可通过在所附权利要求中特别指出的仪器、组合、组合物和方法实现和获得。
发明详述
在某些方面，本发明提供可用于调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的组合物和方法。更具体地说，本发明的一方面提供具有式I的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
Y为-(O)x(CH2)yR11；
x选自0和1；
y选自0、1、2和3；
R11选自芳基、杂芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中当x为0时，所述芳基或杂芳基被-C(O)NR1R2或T取代；
R1和R2独立选自氢和烷基，其中所述烷基被-C(O)O(CH2)tR12任选取代或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和杂环；
t选自0、1、2和3；
R12选自环烷基和芳基；
T选自杂环、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、-OSO2R13和-CH(OH)CH2OH；
R7选自H或-OH；
R8选自-OR10和烷基；
R9选自烷基和H；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R13选自-OH、烷基、CF3、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；
u选自0和1；
z选自1、2和3；
s选自1和2；
R5选自-NR3R4和-OR10；
R3和R4独立选自H、烷基、-(O)q(CH2)rP；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代；
q选自0和1；
r选自0、1、2和3；
P选自芳基、-SO2R6、-C(O)NH2和杂环；且
R6选自-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2，
前提是当R11为芳基或杂芳基时，则
a)x+y≥1；
或
b)R11被T取代；
或
c)R5为NR3R4且R3或R4至少一个为[(O)q(CH2)rP]且q+r≥1；
或
d)R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)R12取代的烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11为芳基或杂芳基，且x+y≥1。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11为芳基或杂芳基，且R11被T取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11为芳基或杂芳基，且R5为NR3R4，其中R3或R4至少一个为[(O)q(CH2)rP]且q+r≥1。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11为芳基或杂芳基，且R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)R12取代的烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11为芳基或杂芳基，R11被T取代，T为-(O)u(CH2)sC(O)R8且u+s≥2。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11为芳基或杂芳基，R11被T取代，且T选自杂环、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8和-OSO2R13。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11选自包含1到4个杂原子(选自N、O和S)的C6-C10芳基、杂芳基和包含1到4个杂原子(选自N、O和S)的饱和或部分饱和的杂环，其中当x为0时，所述包含1到4个杂原子(选自N、O和S)的C6-C10芳基或杂芳基被-C(O)NR1R2或T取代。
本发明的一方面涉及具有式II的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
W选自N、C-T和CH且T和R5如以上式I所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIa的化合物：
或其互变体、对映体或盐。在另一个实施方案中，本发明涉及具有式IIb的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
W选自N、C-T和CH且T和R5如以上式I所定义。
在一个实施方案中，本发明涉式II、IIa或IIb的化合物或其盐，其中W为CH。
在另一实施方案中，本发明涉及式I、II、IIa或IIb的化合物或其盐，其中T为-(O)u(CH2)sC(O)R8。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中u为1且s为1。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中u为0且s为1。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中u为0且s为2。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R8为-O-烷基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R8为-O-烷基且烷基选自甲基、乙基、异丙基和异丁基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IIa或IIb的化合物或其盐，其中T为杂环。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中杂环选自二氢呋喃酮和二氧五环酮。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中杂环选自
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IIa或IIb的化合物或其盐，其中T为-(CHR7)zOR9。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IIa或IIb的化合物或其盐，其中T为-OSO2R13。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R13为-CF3。
在另一个实施方案中，本发明涉式II、IIa或IIb的化合物或其盐，其中W为N。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中T为-(CHR7)zOR9。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中z为1且R7和R9都为氢。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中z为2，R7为OH或H而R9为H。
本发明的另一方面涉及具有式III的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中R5、R11、x和y如以上式I所定义；前提是当R11为芳基或杂芳基时，则x+y≥1。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIIa的化合物：
或其互变体、对映体或盐。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIIb的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中y为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIIc的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中R11为饱和或部分饱和的杂环。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式I、III、IIIa或IIIb的化合物或其盐，其中x＝0且y＝3。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式I、III、IIIa或IIIb的化合物或其盐，其中R11为苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式I、III、IIIa或IIIb的化合物或其盐，其中R11为杂环。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述杂环为部分饱和的杂环。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述杂环为吗啉。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述杂环为异苯并呋喃酮。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述异苯并呋喃酮选自
本发明的另一方面涉及具有式I、II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的化合物或其盐，其中R5为-OR10。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R10为烷基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R10为乙基。
本发明的另一方面涉及具有式I、II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的化合物或其盐，其中R5为-NR3R4。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中，R3和R4都为烷基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R3和R4都为丙基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R3或R4至少一个为被一个-OH取代的烷基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R3或R4至少一个为在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R3或R4之一为且剩余的R3或R4为丙基。
本发明的另一方面涉及具有式IV的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中Y、R4、P、u和t如以上式I所定义；前提是q+r为≥1。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式IVa的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中r选自1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式IVb的化合物：
或其互变体、对映体或盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式I或IV的化合物或其盐，其中t＝3。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、IV、IVa或IVb的化合物或其盐，其中P选自芳基、杂环和-SO2R6。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、IV、IVa或IVb的化合物或其盐，其中P为杂环。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中P选自哌啶和吡咯烷。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、IV、IVa或IVb的化合物或其盐，其中P为芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、IV、IVa或IVb的化合物或其盐，其中P为-SO2R6。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述R6为-NH2。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、IV、IVa或IVb的化合物或其盐，其中x＝0且y＝0。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R11为芳基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述芳基被-C(O)NR1R2取代。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和杂环。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述饱和杂环为吡咯烷环。
本发明的另一方面涉及具有式V的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中R1、R2和R5如以上式I所定义，且进一步地其中R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)tR12取代的烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式V的化合物或其盐，其中R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)tR12取代的烷基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中所述R12为芳基。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，其中R1或R2为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
R11选自芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中所述芳基被T取代；
T选自杂环、-(O)u(CH2)sC(O)R8和-CH(OH)CH2OH；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式VI的化合物或其盐，其中R11为被-(O)u(CH2)sC(O)R8取代的芳基。在另一个实施方案中，所述R8为-OR10。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中：
R11选自芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中所述芳基被T取代；
T选自杂环和-(O)u(CH2)sC(O)R8；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中：
R11为被T取代的芳基；
T选自-(O)u(CH2)sC(O)R8和-CH(OH)CH2OH；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中R3和R4独立为烷基；且进一步地其中R3和R4之一被一个或多个-OH取代而另一个未被取代。在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中R3和R4独立为未被取代的烷基。在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中R11为芳基。在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中R11为苯基。在另一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物，其中R11为饱和或部分饱和的杂环。
本发明的另一方面涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自表1的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自化合物196、197、183、191、192、193、199、205、213、214、215、216、217、218、219、223、224、226和225。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自化合物113、175、116、118和177。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自化合物148、185、184、200、198、221和222。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自化合物198、225、191、192、193、196、197、221、205、213、214、215、216、217、218、219、222、223和224。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自化合物198、225、191、192、193、197、221、205、213、214、215、216、217、218、219、222和223。在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物或其盐，所述化合物选自化合物191、196和224。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式II的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIa的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIb的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式III的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIIa的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIIb的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IIIc的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IV的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IVa的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式IVb的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式V的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及具有式VI的化合物。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其盐，其中所述盐为药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及用于治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病况的试剂盒，包含：
(a)包含本发明化合物或其盐的第一药物组合物；和(b)任选的使用说明书。
在一个实施方案中，所述试剂盒进一步包含(c)第二药物组合物，其中第二药物组合物包含用于治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病况的第二药物化合物。
在一个实施方案中，试剂盒进一步包含说明书，其用于向有需要的患者同时、依序或单独给予所述第一和第二药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物或其盐，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其盐，用作用于治疗人或动物的TLR7和/或TLR8-介导的病况的药物。在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗人或动物的异常细胞生长病况。
本发明的另一方面涉及治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病况的方法，所述方法包含给予有需要的患者有效量的本发明化合物或其盐。
本发明的另一方面涉及调节患者免疫系统的方法，所述方法包含给予有需要的患者有效量的本发明化合物或其盐。
本发明包括选自表1所列化合物的化合物。
表1.
一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR8的MC50值≤25,000nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR8的MC50值≤10,000nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR8的MC50值≤1,000nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR8的MC50值≤100nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR8的MC50值≤25nM。
一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR7的MC50值≤25,000nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR7的MC50值≤10,000nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR7的MC50值≤1,000nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR7的MC50值≤100nM。另一方面，本发明包括一种化合物或其盐，其对于TLR7的MC50值≤25nM。
一方面，本发明不包括一种化合物或其盐，其对于TLR7的MC50＞25,000。一方面，本发明不包括一种化合物或其盐，其对于TLR8的MC50＞25,000。一方面，本发明不包括一种化合物或其盐，其对于TLR7和对于TLR8两者的MC50值＞25,000。
本发明的另一方面涉及软药(softdrug)(亦称“安药(antedrug)”)。“软药”可定义生物学活性化合物(药物)，所述化合物(药物)在它们于它们的设计作用部位完成它们的治疗作用后被代谢失活。使用软药而不是它们的不可失活类似物可避免不必要的副作用。一方面，软药的代谢处理以可预测的方式以可控制的速率发生。本发明的一个实施方案涉及属软药的化合物。具体地，本发明涉及化合物，其被设计为在完成它们的治疗效果后，体内分裂成较小活性的部分。本发明涉及化合物，其被设计为在完成它们的治疗效果后，体内分裂成无毒的部分。本发明的软药包括如化合物225、192、193、197、198、205、213、214、215、216、217、218、219、221、222和223的化合物。
术语“本发明化合物”意指示例化合物和本文中描述的化学式覆盖下的化合物。
本文中使用的术语“取代的”意指指定原子上任一个或多个氢原子被指定基团的选择所代替，前提是不超出所述指定原子的正常价，且取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。本文中使用的环双键为在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
化学键显示虚线表示的化学结构表明该键任选存在。例如，邻近实心单键绘制的虚线表明该键可为单键或双键。
当取代基的键显示为和连接环上两个原子的键交叉时，则该取代基可键合到环上的任何原子。
本文中使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链一价烃基，其具有一至十二个，包括一至十个碳原子(C1-C10)、一至六个碳原子(C1-C6)和一至四个碳原子(C1-C4)，其中所述烷基可被一个或多个如下所述的取代基独立地任选取代。烷基的实例包括烃部分如，但不限于：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。
术语“烯基”意指直链或支链一价烃基，其具有二至10个碳原子(C2-C10)，包括二至六个碳原子(C2-C6)和二至四个碳原子(C2-C4)，和至少一个双键，并包括，但不局限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中烯基可被一个或多个本文中描述的取代基独立地任选取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向，或者“E”和“Z”取向的基团。术语“烯基”包括烯丙基。
术语“炔基”意指直链或支化的二至十二个碳原子(C2-C12)的一价烃基，其包括二至10个碳原子(C2-C10)、二至六个碳原子(C2-C6)和二至四个碳原子(C2-C4)，至少含有一个三键。实例包括，但不局限于乙炔基、丙炔基、丁炔基，戊炔-2-基等，其中所述炔基可被一个或多个本文中描述的取代基独立地任选取代。
术语“碳环”、“碳环基”或“环烷基”在本文中可互换使用并指饱和或部分不饱和的环烃基，其具有三至十二个碳原子(C3-C12)，包括三至十个碳原子(C3-C10)和三至六个碳原子(C3-C6)。术语“环烷基”包括单环和多环(例如二环和三环)环烷基结构，其中多环结构任选包括稠合至饱和或部分不饱和的环烷基或杂环烷基环或芳基或杂芳基环的饱和或部分不饱和的环烷基。环烷基的实例包括，但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。二环碳环具有7至12个环原子，例如排列为二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系，或9或10个环原子排列为双环[5，6]或[6，6]体系，或为桥接体系如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。所述环烷基可在一个或多个可取代位被一个或多个本文中描述的取代基独立地任选取代。这些环烷基可被例如一个或多个基团任选取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基和二(C1C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语“环烯基”意指部分不饱和的环烃基团，其具有三至十个碳原子(C3-C10)，包括三至六个碳原子(C3-C6)并在碳环内具有至少一个双键。
术语“杂烷基”意指饱和的一至十二个碳原子(C1-C12)的直链或支链一价烃基，其包括一至六个碳原子(C1-C6)和一至四个碳原子(C1-C4)，其中至少一个所述碳原子被选自N、O或S的杂原子代替，且其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即所述杂原子可出现在基团的中间或末端)。所述杂烷基可被一个或多个本文中描述的取代基独立地任选取代。术语“杂烷基”包含烷氧基和杂烷氧基。
术语“杂环烷基”、“杂环”和“杂环基”在本文中可互换使用并指饱和或部分不饱和的3至8个环原子的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，剩余的环原子为C，其中一个或多个环原子可被一个或多个如下所述取代基独立地任选取代。所述基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环”包括杂环烷氧基。所述术语还包括稠合环体系，其包括稠合至芳基的杂环。“杂环烷基”还包括其中杂环基团与芳香族或杂芳香族环稠合的基团。杂环烷基环的实例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吖丁啶基、环氧丙烷基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在这个定义的范围内。上述基团(来源于以上所列的基团)可被C-连接或N-连接(在这样可能时)。例如来源于吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，来源于咪唑的基团可为咪唑-1-基(N连接)或咪唑-3-基(C-连接)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的一个实例为1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基团未被取代或者如指定的在一个或多个可取代位被各种基团取代。例如，这些杂环基团可被例如一个或多个基团任选取代，所述基团独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C66)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语“芳基”意指一价芳香族碳环基团，其具有单个环(例如苯基)、多个环(例如联苯)或多个稠合环(其中至少一个为芳香族)，(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基等)，其被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立选自例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基。在一个实施方案中，芳基为6-元芳基。例如，芳基为苯基。
术语“杂芳基”意指5-、6-或7-元环的一价芳基，并包括5-10个原子的稠合环体系(其中至少一个为芳香族)，所述原子至少含有一个和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异氮茚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基、异苯并呋喃-1(3H)-酮和呋喃吡啶基。螺部分也包括在本定义的范围内。杂芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立选自例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基和羟基。
术语“卤素”表示氟、溴、氯和碘。
术语“氧代”表示＝O。
通常，本发明化合物的各个部分或官能团可被一个或多个取代基任选取代。适合本发明目的的取代基的实例包括，但不局限于氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR″SO2R′、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R、-NR″C(O)OR′、-NR″C(O)R′、-C(O)NR′R″、-NRC(O)NR″、-NRC(NCN)NR′R″、-OR′、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R′、R″和R″′独立为H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
本文中使用的“(烷基)芳基”基团为芳基取代基，其通过具有一至十二个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。一方面，所述芳基取代基通过具有1至6个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。所述(烷基)芳基的烷基部分被任选取代。在一个实施方案中，芳基为6-元芳基。例如，芳基为苯基。
本文中使用的“(烷基)杂环烷基”基团为杂环取代基，其通过具有一至十二个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。一方面，所述杂环取代基通过具有1-6个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。所述(烷基)杂环基的烷基部分被任选取代。
本文中使用的“(烷基)环烷基”基团为环烷基取代基，其通过具有一至十二个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。一方面，所述环烷基取代基通过具有1至6个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。所述(烷基)环烷基的烷基部分被任选取代。
本文中使用的“(烷基)环烯基”基团为环烯基取代基，其通过具有一至十二个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。一方面，所述环烯基取代基通过具有1至6个碳原子的直链或支化烷基连接到化合物。所述(烷基)环烯基的烷基部分被任选取代。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可生产为单一的(R)-或(S)-立体异构体或它们的混合物。除非另外指明，否则在说明书和权利要求中的特定化合物的描述或命名旨在包括其单一的对映体、非对映体混合物、外消旋体或其它。相应地，本发明还包括所有这些异构体，包括本文中描述的化合物和化学式的非对映体混合物、纯非对映体和纯对映体。
非对映体混合物可基于它们的物理化学差异通过本领域技术人员已知的方法(例如通过层析或分步结晶)分离为它们的单一的非对映体。对映体可通过以下分离：通过与适当的旋光性化合物(例如醇)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离所述非对映体并将单一的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。对映体也可使用手性HPLC柱分离。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域公知(见″AdvancedOrganicChemistry(高级有机化学)″第4版第4章的讨论，J.March，JohnWileyandSons，NewYork，1992)。
在本文中显示的结构中，若任何特定手性原子的立体化学未指定，则所有的立体异构体作为本发明的化合物被预期和包括。若立体化学通过表示特定构型的实心楔形或虚线指定，则该立体异构体如此指定和限定。
基本上不含它的立体异构体的单个立体异构体(例如对映体)可通过使用比如用旋光性解析(resolve)剂形成非对映体的方法解析外消旋混合物而获得(Eliel，E.和Wilen，S.StereochemistlyofOrganicCompounds(有机化合物的立体化学)，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何适宜的方法分离和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映体盐并通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离所述非对映体，并转化为纯立体异构体，和(3)在手性情况下直接分离实质上纯的或富集的立体异构体。见：DrugStereochemistry，AnalyticalMethodsandPharmacology(药物立体化学、分析方法和药理学)，IrvingW.Wainer，Ed.，MarcelDekker，Inc.，NewYork(1993).
在方法(1)下，非对映体盐可通过对映体纯的手性碱(如二甲马钱子碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、a-甲基-13-苯乙胺(安非他明)等)与带酸性官能度的不对称化合物(如羧酸和磺酸)的反应而形成。所述非对映体盐可通过分步结晶或离子层析诱发分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸(如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可导致形成所述非对映体盐。
或者，通过方法(2)，将被解析的底物与手性化合物的一种对映体反应以形成非对映体对(E.和Wilen，S.″StereochemistryofOrganicCompounds(有机化合物的立体化学)″，JohnWiley&Sons，Inc.，1994，322页)。非对映体化合物可通过以下形成：将不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(如薄荷基衍生物)反应，随后分离非对映体并水解以产生纯的或富集的对映体。确定光学纯度的方法包括在碱存在下制造外消旋混合物的手性酯(例如薄荷基酯如(-)薄荷基氯甲酸酯)或Mosher酯(a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯)(JacobIII，(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并对两种阻转异构对映体或非对映体的存在分析NMR光谱。阻转异构化合物的稳定非对映体可按照用于分离阻转异构萘基-异喹啉(WO96/15111)的方法通过正常相和反相层析来分离和离析。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可通过用手性静止相的层析来分离(ChiralLiquidChromatography(手性液体层析)(1989)W.J.Lough，Ed.，ChapmanandHall，NewYork；Okamoto，(1990)J.ofChromatogr.513：375-378)。富集或提纯的对映体可通过用于区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法(如旋光性和圆形二色性)来区分。
“互变体”意指其结构在原子排列上明显不同，但存在于容易和快速的平衡下的化合物。要理解本发明的化合物可描述为不同的互变体。还应理解当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式都旨在属于本发明的范围内，且所述化合物的命名不排除任何互变体形式。
本发明旨在包括所有存在于本化合物中的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。作为一般的实例且无限制，氢的同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括C-13和C-14。
除本发明的化合物之外，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则“药学上可接受的盐”包括保持具体化合物的游离酸和碱的生物学有效性的盐，且所述盐不是生物学或其它方面不期望的。本发明的化合物可具有足够酸性、足够碱性或二者的官能团，并相应地与许多无机或有机碱、及无机和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括那些通过将本发明的化合物与矿物或有机酸或无机碱反应制备的盐，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。因为本发明的单个化合物可包括多于一个酸性或碱性部分，本发明的化合物可包括单个化合物的单、二或三盐。
如果本发明的化合物为碱，期望的药学上可接受的盐可通过任何在本领域可用的方法制备，例如将游离碱用酸性化合物处理，特别是用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明的化合物为酸，期望的药学上可接受的盐可通过任何适合的方法制备，例如将游离酸用无机或有机碱处理。适合的无机盐的实例包括那些与碱金属和碱土金属如锂、钠、钾、钡和钙形成的无机盐。适合的有机碱盐的实例包括，例如铵、二苯甲基铵、苯甲基铵、2-羟基乙基铵、二(2-羟乙基)铵、苯基乙基苯甲基胺、二苯甲基乙二胺等盐。其它酸性部分的盐可包括例如那些与普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的盐，加上与碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。
本发明还提供本发明的化合物的盐，所述盐未必是药学上可接受的盐，但是可用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体。
本发明的化合物可用方案I的反应途径和合成方案，使用容易得到的起始材料，采用本领域可用的技术来制备。
在方案I中，式II的化合物可由式I的烷基芳烃通过用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，用或不用吡咯烷(J.Org.Chem.，(1986)，51(26)，5106-5110)在DMF中在70-90℃下处理而制备。粗品中间体(未显示)可在室温或室温周围用THF/pH7.2磷酸盐缓冲液中的NaIO4分裂成式II的醛。式II的醛可在70-110℃的温度范围用甲苯中的鏻叶立德烯化(1-16小时)以得到式III的化合物。式IV的化合物可用乙酸中的铁粉由式III的化合物制备。反应可在约90℃的温度下进行约3-14小时。
注意本文中描述的本发明化合物的一些制备可能需要远(remote)官能度的保护。这种保护的需求随官能度的性质和制备方法中使用的条件而改变并可被本领域技术人员容易地确定。这种保护/去保护方法对本领域技术人员是公知的。
本发明的化合物可在许多应用中得到应用。例如，在某些方面本发明提供调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的方法。本发明的方法可用于，例如当期望改变响应于适合的TLR7和/或TLR8配体或TLR7和/或TLR8信号传导激动剂的TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导时。
本文中使用的术语“TLR7和/或TLR8配体”、“TLR7和/或TLR8的配体”和“TLR7和/或TLR8信号传导激动剂”意指一种分子(不同于本发明的化合物)，其直接或间接地与TLR7和/或TLR8相互作用并诱发TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导。在某些实施方案中，TLR7和/或TLR8配体为天然配体，即发现于自然界的TLR7和/或TLR8配体。在某些实施方案中，TLR7和/或TLR8配体意指不同于TLR7和/或TLR8的天然配体的分子，例如通过人活动制备的分子。
本文中使用的关于TLR7和/或TLR8受体的术语“调节”意指通过以下调节受试者的药效反应：(i)抑制或激活受体，或(ii)直接或间接地影响受体活性的正常调节。调节受体活性的化合物包括激动剂、拮抗剂、混合激动剂/拮抗剂和直接或间接地影响受体活性调节的化合物。
术语“激动剂”意指一种化合物，其与受体(例如TLR)相结合可产生细胞反应。激动剂可以是直接结合到受体的配体。或者，激动剂可通过例如以下与受体间接结合：(a)与另一个直接结合到受体的分子形成络合物，或(b)另外产生另一化合物的修饰，以便所述另一化合物直接结合到受体。激动剂可称为特定TLR的激动剂(例如TLR7和/或TLR8激动剂)。术语“部分激动剂”意指一种化合物，其产生部分而非完全的细胞反应。TLR7和TLR8-有关的试验(assay)在本领域已知(例如Gorden等.，JournalofImmunology177，8164-8170页(2006)和Zhu等.，MolecularImmunology，45(11)卷，3238-3242页(2008)).
本文中使用的术语“拮抗剂”意指一种化合物，其与激动剂或部分激动剂竞争结合到受体，因此阻断激动剂或部分激动剂对受体的作用。更具体地说，拮抗剂为分别抑制TRL7或TLR8激动剂在TLR7或TLR8受体上的活性的化合物。
“抑制”意指任何可测量的生物活性的下降。因此，本文中使用的“抑制”或“抑制作用”可指正常活性水平的百分比。
本发明的一方面，通过调节受试者TLR7-和/或TLR8-介导的细胞活性来治疗或防止能治疗的病况或病症的方法，包含给予所述受试者包含有效量的本发明化合物的组合物，以治疗或防止所述病况或病症。术语“TLR7-和/或TLR8-介导的”意指由TLR7-和/或TLR8功能产生的生物或生化活性。
可通过本发明的方法治疗的病况和病症包括，但不局限于，癌症、免疫复合物-关联的疾病、自身免疫疾病或病症、炎性病症、免疫缺陷、移植排斥、移植物抗宿主病、过敏、心血管疾病、纤维变性疾病、哮喘、传染和败血症。
更具体地说，可用于治疗以下病况的方法将采用抑制TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的本发明的化合物。所述病况包括癌症(治疗性或癌症疫苗)、过敏性疾病(例如特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘)、传染病(用疫苗和抗病毒来预防)和免疫缺陷。
或者，可用于治疗包括自身免疫性疾病、CF、败血症、移植排斥和GVHD的病况的方法通常将采用加强TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的本发明化合物。
在一些情况下所述组合物可用于抑制或促进响应TLR7和/或TLR8配体或信号传导激动剂的TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导。在其它情况下所述组合物可用于抑制或促进受试者的TLR7-和/或TLR8-介导的免疫刺激。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“治疗”意指至少缓解疾病或病况，并包括但不局限于调节和/或抑制存在的疾病或病况和/或减轻该术语所适用的疾病或病况，或该疾病或病况的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文中使用的术语“治疗”意指治疗的动作，因为“治疗”刚在上面定义。治疗性治疗意指在观察到症状和/或疑似暴露于疾病或病况的病原剂(causativeagent)后发起的治疗。通常，治疗性治疗可减少与疾病或病况有关症状的严重程度和/或持续时间。
本文中使用的“防止”意指使疾病或病况的临床症状不加重，即抑制受试者疾病或病况的发作，所述受试者可能暴露于或易感染所述疾病或病况，但尚未经历或显示所述疾病或病况的症状。预防性治疗意指在观察到症状和/或疑似暴露于病况的病原剂(例如病原体或致癌物)之前将本发明化合物给予受试者。通常，预防性治疗可减少(a)接受治疗的受试者产生所述病况的可能性和/或(b)在受试者产生所述病况的情况下症状的持续时间和/或严重程度。
本文中使用的术语“自身免疫性疾病”、“自身免疫病症”和“自身免疫性”指对来自主体的组织或器官的免疫介导的急性或慢性损伤。所述术语包含细胞和抗体两者介导的自身免疫现象，以及器官-特异性和器官-非特异性的自身免疫性。自身免疫性疾病包括胰岛素-依赖型糖尿病、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化和炎性肠病。自身免疫性疾病还包括，不限于，强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、黑奇特氏综合症、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合症、桥本氏甲状腺炎、自发性血小板减少、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、原发性胆硬化、牛皮癣、结节病、硬化性胆管炎、肖格伦氏综合症、全身性硬化(硬皮病和CREST综合症)、高安氏动脉炎、颞动脉炎和韦格纳氏肉芽肿病。自身免疫性疾病还包括某些免疫复合物-关联的疾病。
本文中使用的术语“纤维变性疾病”意指涉及瘢痕组织的过度和持续形成的疾病或病况，所述瘢痕组织的过度和持续形成与各种影响肺、肾、眼睛、心脏、肝和皮肤的慢性病的器官衰竭有关。尽管组织重塑和结疤属于正常的伤口愈合过程的一部分，但重复的伤害或损伤可导致持续和过度的结疤且最终导致器官衰竭。
纤维变性病况包括扩散性纤维变性肺病、慢性肾病(包括糖尿病肾病)；肝纤维变性(例如由比如病毒性肝炎B和C、酒精性肝硬变或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的原因对肝的持续和重复损伤所引起的慢性肝病(CLD)、或原发性硬化性胆管炎(PSC)、特征在于肝内外胆管的纤维变性炎性破坏，导致胆汁郁积，肝纤维变性和最终导致肝硬化的罕见疾病、和末期肝病)；肺纤维变性(例如原发性肺纤维变性(IPF))；和全身性硬化(一种退化性病症，其中在多个器官系统，包括皮肤、血管、心脏、肺和肾，中发生过度纤维变性)。
其它实例包括胰和肺的囊性纤维变性；注射纤维变性，其可作为肌内注射的并发症发生，尤其在儿童中；心内膜心肌纤维变性；纵隔纤维变性，骨髓纤维变性；腹膜后纤维变性；进行性块状纤维变性，煤矿工人尘肺病的并发症；肾原性全身纤维变性；和某些类型外科手术移植物的并发症(例如在尝试创造用于治疗糖尿病的人造胰腺中出现)。
本文中使用的术语“心血管疾病”意指心血管系统的疾病或病症，其包括炎性组分和/或斑块的累积，包括但不限于冠状动脉病、脑血管病、外周动脉病、动脉粥样硬化和动脉硬化。
本文中使用的术语“癌症”和“肿瘤”涉及一种病况，其中主体来源的异常复制的细胞以可检测的数量存在于受试者中。所述癌症可为恶性或非恶性癌症。癌症或肿瘤包括，但不局限于，胆道癌；脑癌；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食道癌；胃(胃)癌；上皮内瘤；白血病；淋巴瘤；肝癌；肺癌(例如小细胞和非小细胞)；黑素瘤；神经母细胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肾(肾)癌；肉瘤；皮肤癌；睾丸癌；甲状腺癌；以及其它癌和肉瘤。癌症可为原发性或转移性。
本文中使用的术语“炎性疾病”和“炎性病症”指特征在于发炎的病况，例如组织对刺激、损害或传染的局部保护性反应，特征在于疼痛、发红、肿胀和有时功能丧失。炎性疾病或病症包括例如过敏、哮喘和过敏性皮疹。
本文中使用的术语“免疫复合物-关联的疾病”意指特征在于免疫复合物(即包括抗体和抗体特异性结合的抗原的任何结合体)的产生和/或组织沉积的任何疾病，包括但不限于全身性红斑狼疮(SLE)和相关的结缔组织疾病、风湿性关节炎、丙肝-和乙肝-有关的免疫复合物病(例如冷球蛋白血症)、黑奇特氏综合症、自身免疫性肾小球肾炎和与存在LDL/抗-LDL免疫复合物有关的血管病变。
本文中使用的“免疫缺陷”意指一种疾病或病症，其中受试者的免疫系统不以正常能力运行或其中增强受试者的免疫反应是有用的，例如除去受试者的肿瘤或癌症(例如脑、肺(例如小细胞和非小细胞)、卵巢、乳腺、前列腺、结肠的肿瘤以及其它癌和肉瘤)或感染。所述免疫缺陷可以是后天性的或者它可以是先天性的。
本文中使用的“移植排斥”意指对来自不同于主体的来源的组织或器官的免疫介导的超急性、急性或慢性损伤。因此所述术语包含细胞和抗体两者介导的排斥，以及同种异体移植物和异种移植物两者的排斥。
“移植物抗宿主病”(GvHD)为捐献的骨髓对患者自身组织的反应。GVHD多见于以下情况：血髓捐献者与患者不相关或当捐献者与患者相关但非完美匹配时。存在两种形式的GVHD：称为急性GVHD的早期形式，其发生在移植不久以后当白细胞增长时；和称为慢性GVHD的晚期形式。
TH2-介导的特应性疾病包括，但不局限于特应性皮炎或湿疹、嗜曙红细胞增多、哮喘、过敏、过敏性鼻炎和奥门(Ommen)氏综合症。
本文中使用的“过敏”意指对物质(过敏原)的后天性过敏性。过敏病况包括湿疹、过敏性鼻炎或鼻感冒、花粉热、哮喘、荨麻疹(荨麻疹)和食物过敏及其他特应性病况。
本文中使用的“哮喘”意指一种呼吸系统病症，其特征在于发炎、气管变窄和气管对吸入剂的反应性增大。哮喘经常(尽管不唯一)与特应性或过敏性症状有关。例如：哮喘可以由暴露于过敏原、暴露于冷空气、呼吸道感染和劳累促成。
本文中使用的术语“传染”和等价的“传染病”指一种病况，其中传染性有机体或作用剂以可检测数量存在于受试者的血液或正常无菌组织或正常无菌隔室中。传染性有机体和作用剂包括病毒、细菌、真菌和寄生虫。所述术语包含急性和慢性传染两者，以及败血症。
本文中使用的术语“败血症”意指血液中或其它身体组织中存在细菌(菌血症)或其它传染性有机体或它们的毒素(败血病)。
本发明还提供本发明的化合物或其盐用作治疗患有如上所述疾病或病况的哺乳动物(例如人)的这些疾病或病况的药物。还提供本发明的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有这些病症的哺乳动物(例如人)的如上所述的疾病和病况。
本发明还包含含有本发明化合物的药物组合物，和通过给予有需要的患者包含本发明化合物或其盐的药物组合物，而调节TLR7-和/或TLR8-介导的细胞活性，来治疗或防止病况和病症的方法。
为了将本发明的化合物或其盐用于哺乳动物(包括人)的治疗性治疗(包括预防性治疗)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。
根据本发明的这个方面，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其盐(如上文所定义)与药学上可接受的稀释剂或载体相结合。
为了制备本发明的药物组合物，将治疗或预防有效量的本发明化合物或其盐(单独或连同本文公开的另外的治疗剂)与例如药学上可接受的载体，根据常规药学混合技术密切混合，来生产药剂。载体可根据给药(例如口服或肠胃外)期望的制剂形式采用多种形式。适合的载体的实例包括任何和所有溶剂、分散介质、助剂、包衣剂、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、甜味剂、稳定剂(以促进长期储存)、乳化剂、结合剂、稠化剂、盐、防腐剂、溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、调味剂和混杂材料如为了制备特定的治疗组合物可能需要的缓冲剂和吸收剂。这些介质和剂与药学活性物质一起使用在本领域内是公知的。除任何与本发明的化合物不相容的常规介质或剂的范围外，其在治疗组合物和制剂中的使用是预期的。补充的活性成分也可被并入本文描述的组合物和制剂中。
本发明的组合物可为适于以下使用的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬或软的胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散性粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、用于局部使用(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬剂)、用于通过吸入给药(例如磨碎的粉末或液体气溶胶)、用于通过吹入给药(例如磨碎的粉末)或用于肠胃外给药(例如无菌的水性或油性溶液用于静脉内、皮下或肌内给药或用于直肠给药的栓剂)。例如：预期口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适合的用于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化和崩解剂如玉米淀粉或藻酸(algenicacid)；结合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可不包衣或包衣以改变它们的崩解和随后胃肠道内活性成分的吸收，或改进它们的稳定性和/或外形，在任一情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和程序。
用于口服使用的组合物可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常含有细粉状的活性成分连同一种或多种悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴特(aspartame))。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或于矿物油(如液体石蜡)而配制。油性混悬剂还可含有稠化剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸而保存。
适于通过加水制备水性混悬剂的可分散性粉剂和粒剂通常含有活性成分连同分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂以上面已经提到的那些为示例。另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如例如液体石蜡或任何这些油的混合物。适合的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、来自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨聚糖单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。所述乳剂还可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴特或蔗糖配制，且还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可为无菌的可注射的水性或油性混悬剂的形式，所述混悬剂可根据已知程序用一种或多种适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂(以上已提及)配制。对于肠胃外制剂，载体将通常包含无菌水、水性氯化钠溶液、1，3-丁二醇或任何其它适合的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂。可包括其他成分，包括那些辅助分散的成分。当然，在使用无菌水并保持无菌时，所述组合物和载体也必须杀菌。可注射的混悬剂还可在采用适当的液体载体、悬浮剂等的情况下制备。
栓剂制剂可通过将活性成分与适合的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并将因此融化于直肠中以释放药物。适合的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部制剂如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性溶液或混悬剂，通常可通过将活性成分与常规的、局部可接受的媒介物或稀释剂使用本领域公知的常规程序配制而获得。
用于通过吹入给药的组合物可为磨碎的粉末的形式，所述粉末含有平均直径例如30微米或小得多的颗粒，粉末本身仅包含活性成分或用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释。用于吹入的粉末随后方便地保持在胶囊剂中，所述胶囊剂含有例如1至50mg的活性成分，供涡轮吸入器装置使用，比如用于已知药剂咳乐钠的吹入的装置。
用于通过吸入给药的组合物可为常规加压气溶胶的形式，所述气溶胶被安排用于分配活性成分为含有磨碎的固体的气溶胶或液滴。可使用常规气溶胶推进剂如挥发性氟化烃或烃，且将气溶胶装置方便地安排用于分配计量的量的活性成分。
用于经皮给药的组合物可为那些经皮皮肤贴片的形式，所述皮肤贴片对本领域普通技术人员是公知的。其它递送系统可包括限时释放、延迟释放或持续释放递送系统。这些系统可避免将化合物重复给药，增加对受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送系统为本领域普通技术人员可用和已知。它们包括聚合物基系统如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酐。含有药物的上述聚合物的微胶囊描述于例如美国专利号5,075,109。递送系统还包括非聚合物系统即：脂质包括固醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂如单-、二-和三-甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；肽基系统；蜡包衣；使用常规结合剂和赋形剂的压缩片剂；部分融合(fuse)的移植物等。具体实例包括，但不局限于：(a)侵蚀系统，其中本发明的剂以基料内的形式被包含，如美国专利号4,452,775、4,675,189和5,736,152所述的那些，和(b)扩散系统，其中活性组分以可控的速率从聚合物渗透，如美国专利号3,854,480、5,133,974和5,407,686所述。另外，可以使用泵基硬件递送系统，其中一些适宜灌输。
组合物可以溶液的形式给药，例如水或等渗盐水(缓冲或无缓冲)或为混悬剂，用于作为滴剂或作为喷雾剂鼻内给药。优选地，这些溶液或混悬剂相对于鼻分泌液为等渗的且约为相同的pH，其范围为例如约pH4.0至约pH7.4或pH6.0至pH7.0。缓冲剂应为生理学相容的并包括，仅举例来说，磷酸盐缓冲剂。例如，典型的鼻减充血剂被描述为缓冲至pH约6.2(Remington′sPharmaceuticalSciences，ArthurOsol编辑，1445页(1980))。当然，普通技术人员可容易地确定用于鼻给药的适合的盐水含量和无害水性载体的pH。
含有所述组合物的鼻内剂型的其它非限制实例包括鼻凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软膏剂，它们的粘度为例如约10至约3000cps，或约2500至6500cps，或更大，这可提供与鼻粘膜表面更持久的接触。这些载体粘性制剂可基于，仅举例来说：聚合载体如烷基纤维素和/或其它生物相容的本领域公知的高粘度载体(见例如以上引用的Remington′s)。含有组合物的载体还可渗透到织物材料如纱布，其可应用于鼻粘膜表面以允许活性物质以分离的部分渗入粘膜。
也可包括其他成分如本领域已知的防腐剂、着色剂、润滑或粘性的矿物或植物油、芳香剂、天然或合成的植物提取物如芳香族油和湿润剂和粘度增强剂如例如甘油，以向制剂提供另外的粘度、保水性和令人愉快的质地和气味。
进一步，对于所述组合物的溶液或混悬剂的鼻给药，本领域可用多种用于产生点滴、液滴和喷雾的装置。例如，包含分离的部分的溶液可通过简单的滴管(或移液管)给药至鼻通道内，所述滴管(或移液管)包括玻璃、塑料或金属分配管，由此内容物通过气压(由人力泵例如连接于一端的柔性橡皮球提供)逐滴排出。细液滴和喷雾可通过本领域公知的人力或电力鼻内泵分配器或压挤瓶(例如设计用于将空气和细液滴的混合物吹入鼻通道)提供。
本发明的化合物与一种或多种赋形剂相结合以产生单个剂型的量将有必要随被治疗的受试者、病症或病况的严重程度、给药的速率、化合物的处理和处方医师的判断而改变。然而，有效剂量的范围为约0.001至约100mg/kg体重/天，例如约0.05至约35mg/kg/天(以单独或分割的剂量)。例如剂量为约0.0005至约2.5g/天。例如，剂量为约0.0005至约1g/天(单独或分割的剂量)。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能多于足够，而在其它情况下可采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，前提是这些较大剂量首先被分成几个小剂量用于全天给药。
关于给药途径和剂量方案的进一步信息，见ComprehensiveMedicinalChemistry(综合药物化学)第5卷第25.3章(CorwinHansch；编委会主任)，PergamonPress1990，其具体通过引用并入本文。
用于治疗或预防目的的本发明化合物的剂量大小将自然地根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别、给药途径，根据公知的医学原则而改变。应理解对于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可改变并取决于多种因素包括具体本发明化合物的活性、受试者的物种、年龄、体重、总体健康状态、性别和饮食、给药的方式和时间、排泄的速率、药物组合和特定病况的严重程度，尽管如此但可由本领域技术人员常规确定。
本发明的化合物或其盐，在一些方面与另一治疗剂组合(例如以相同的制剂或以单独的制剂)给予受试者(“组合治疗”)。本发明的化合物与另一治疗剂混合给药或以单独的制剂给药。当以单独的制剂给药时，本发明的化合物和另一治疗剂实质上同时或依序给药。一方面，本发明的化合物与另一用于治疗病况或疾病的治疗剂相结合向受试者给药。一方面，本发明的化合物与另一用于防止病况或疾病的治疗剂相结合向受试者给药。一方面，本发明的化合物与用于防止病况或疾病的疫苗相结合向受试者给药。一方面，本发明的化合物与传染病疫苗相结合向受试者给药。一方面，本发明的化合物与癌症疫苗相结合向受试者给药。
本发明的化合物可用作疫苗助剂，用于和提高体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料共同使用，所述材料如例如活病毒、细菌或寄生的免疫原；失活病毒、肿瘤衍生、原生动物、有机体衍生、真菌或细菌的免疫原、类毒素、毒素；自体抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；重组体蛋白质；糖蛋白；肽等，用于和例如以下一起使用：BCG、霍乱、瘟疫、伤寒、甲肝、乙肝、丙肝、甲型流感、乙型流感、副流感、脊髓灰质炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、风疹、黄热病、破伤风、白喉、流感嗜血杆菌b、肺结核、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、巨细胞病毒、登革热、猫白血病、鸡瘟、HSV-1和HSV-2、猪霍乱、日本脑炎、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、乳头状瘤病毒、黄热病和阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物还可有助于免疫功能受损的个体。例如，本发明的化合物可用于治疗或防止例如移植患者、癌症患者和HIV患者抑制细胞介导的免疫后发生的机会性传染和肿瘤。
这样的组合治疗除本发明的化合物之外，可包括常规手术或放疗或化疗。这样的化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂：(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合；(ii)细胞生长抑制剂；(iii)抑制癌细胞侵入的药剂；(iv)生长因子功能抑制剂；(v)抗血管原剂；(vi)血管损坏剂；(vii)反义治疗；(viii)基因治疗途径；(ix)干扰素；和(x)免疫治疗途径。
用于治疗或防止呼吸系统疾病的治疗剂(可在主题方法中与本发明的化合物结合给药)包括，但不局限于β肾上腺素能药物，其包括支气管扩张剂(包括沙丁胺醇、硫酸异丙肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、硫酸叔丁肾上腺素、乙酸吡布特罗和沙美特福莫特罗(sahneterolformotorol))；类固醇包括二丙酸氯地米松、氟尼缩松、氟替卡松、布地奈德和曲安奈德。用于有关治疗或防止呼吸系统疾病的抗炎药包括类固醇如二丙酸氯地米松、曲安奈德、氟尼缩松和氟替卡松。其它抗炎药包括色甘酸盐如色甘酸钠。其它能作为支气管扩张剂的呼吸系统药物包括抗胆碱能药包括异丙托溴铵。抗组胺药包括，但不局限于苯海拉明、氯苯吡醇胺、克立马丁、乘晕宁、吡拉明、曲吡那敏、氯苯那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克力嗪、美克洛嗪、氯环力嗪、异丙嗪、多西拉敏、氯雷他定和特费定。特定的抗组胺药包括rhinolast开瑞坦开瑞坦D(Claritin)、退敏快和伯克纳。
在一些实施方案中，本发明的化合物与干扰素-γ(IFN-γ)、皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松、可的松、地塞米松、倍他米松等或它们的组合作为组合治疗给药，用于治疗或防止间质性肺病(例如原发性肺纤维变性)。
在一些实施方案中，本发明的化合物与已知的用于治疗囊性纤维变性(“CF”)的治疗剂在组合治疗中给药。用于治疗CF的治疗剂包括，但不局限于抗生素；抗炎剂；DNA酶(例如重组体人DNA酶；阿法链道酶；链道酶α)；溶粘蛋白剂(例如N-乙酰半胱氨酸；MucomystTM；MucosilTM)；减充血剂；支气管扩张剂(例如茶碱；异丙托溴铵)等。
在一些实施方案中，本发明的化合物预防性给药，用于防止心血管疾病例如动脉粥样硬化。
在本发明的另一个实施方案中，提供含有可用于治疗或防止如上所述疾病的材料的制品或“试剂盒”。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个容器，其含有本发明的组合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒用于治疗或防止TLR7-和/或TLR8-介导的病症。在另一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒用于可通过选择性调节受试者的免疫系统而治疗的病况或病症。所述试剂盒还可包含在容器上或与容器结合的标签或包装说明书。适合的容器包括例如瓶、管瓶、注射器、薄膜包装等。容器可由各种材料如玻璃或塑料形成。所述容器容纳有效量的本发明化合物或其药物制剂用于治疗或防止病况，并可具有无菌入口(例如所述容器可为静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针穿透的塞的管瓶)。所述标签或包装说明书表明该组合物用于治疗或防止所选的病况。在一个实施方案中，所述标签或包装说明书表明包含本发明化合物的组合物可用于例如治疗或防止可通过调节TLR7-和/或TLR8-介导的细胞活性而治疗的病症。所述标签或包装说明书还可表明该组合物可用于治疗或防止其它病症。或者，或另外，所述试剂盒还可包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲剂如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它可进一步包括从商业和用户的立场期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
所述试剂盒还可包含对本发明的化合物和第二药物制剂(如果存在)给药的说明书。例如，如果试剂盒包含第一组合物(包含本发明的化合物)和第二药物制剂，所述试剂盒还可包含对将第一和第二药物组合物向有需要的患者同时、依序或单独给药的说明书。
在另一个实施方案中，所述试剂盒适于递送本发明化合物的固体口服形式(如片剂或胶囊剂)。这样的试剂盒包括例如许多单位剂量。这样的试剂盒可包括使剂量以它们的预期使用次序排列的卡片。这样的试剂盒的实例为“薄膜包装”。薄膜包装在包装工业公知并广泛用于包装药物单位剂型。如果期望，可提供记忆辅助物例如以数字、字母或其它标记的形式或具有日历插入物，其指明治疗日程中可给予剂量的日子。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)第一容器(其中含有本发明的化合物)；和任选的(b)第二容器(其中含有第二药物制剂)，其中第二药物制剂包含第二化合物，所述第二化合物可通过选择性调节TLR7-和/或TLR8-介导的细胞活性而有效治疗或防止病况或病症。或者，或另外，所述试剂盒还可包含第三容器，其包含药学上可接受的缓冲剂如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它可进一步包括从商业和用户的立场期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
在某些其它实施方案中，其中试剂盒包含本发明化合物的药物制剂和包含第二治疗剂的第二制剂，试剂盒可包含用于含有单独制剂的容器，如分隔的瓶或分隔的箔包装；然而所述单独的组合物也可被包含于单个未分隔的容器中。一般地，试剂盒包含对单独组分给药的说明书。当单独的组分以不同的剂型(例如口服和肠胃外)给药、以不同的剂量间隔给药时，或处方医师期望组合的单个组分的滴定时，该试剂盒形式特别有利。
化合物的活性可根据描述于例如Gorden等，JournalofImmunology177，8164-8170页(2006)和Zhu等，MolecularImmunology，45(11)卷，3238-3242页(2008)的程序评价。
对于TLR8活性的MC50值为例如如下所示：
对于TLR7活性的MC50值为例如如下所示：
实施例
为说明本发明，包括了以下实施例。然而，要理解这些实施例不限制本发明且只意在提出实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到所描述的化学反应可容易地修改以制备本发明的许多其它化合物，且用于制备本发明化合物的替代方法也被视为在本发明范围内。例如，根据本发明的非示例化合物的合成可通过对本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用不同于那些描述的本领域已知的其它适合的试剂和/或通过作出反应条件的常规修改。或者，本文中公开的或本领域已知的其它反应将被认作对制备本发明的其它化合物具有适用性。
除非另有说明，否则在以下所述的实施例中，所有温度均以摄氏度阐述。试剂购自商业供应商如AldrichChemicalCompany、Lancaster、Acros、TCI、AlfaAesar或Maybridge，且不经进一步提纯而使用，除非另有说明。
在以下所述的实施例中，术语“实施例###”意指“化合物###”。例如，实施例113就是化合物113和/或涉及化合物113的合成程序。
以下阐述的反应通常在氮气或氩气的正压下进行或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶一般配备用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔片。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。
微波反应在BiotageInitiator系统上进行。
柱层析在Biotage系统或具有硅胶柱的IsoluteFlashSiSPE柱(制造商：BiotageAB)上或在二氧化硅SepPak筒(Waters)上进行。1H和19FNMR光谱记录在Varian仪器(分别在400MHz和376MHz下操作)上。1H-NMR光谱按CDCl3或d6-DMSO溶液获得(以ppm记录)，用氯仿(7.26ppm)或四甲基硅烷(0ppm)作为参比标准。当记录峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(变宽)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)。
实施例1
合成程序
方案II.总体合成路线
1.化合物15的合成
在装备有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计，由冰-盐浴围绕的三颈烧瓶内放入400mL乙酸酐和50g(0.23摩尔)4-溴代-1-甲基-2-硝基苯。在搅拌下向该溶液缓慢添加54mL浓硫酸。当混合物冷却至0℃，在搅拌下缓慢添加64g三氧化铬在360mL乙酸酐中的溶液；添加的速度使得温度不超过10并在添加完成后在5-10℃下于冰-水浴中继续搅拌2小时。将烧瓶的内容物倒入冰和水的混合物中。将固体过滤并用水洗涤直到洗涤液为无色。将产物悬浮于300mL2％的碳酸钠水溶液中并搅拌。在充分混合后，将固体过滤并用水洗涤和干燥。
将二乙酸酯在272mL浓盐酸、250mL水和80mL乙醇中的悬浮液搅拌并回流45分钟。随后将混合物冷却至室温并将固体过滤和用水洗涤。将粗产物通过柱提纯(22g，42％)。
2.化合物16的合成
将醛(0.73g，3.17mmol)和叶立德(1.42g，3.65mmol)在甲苯(8mL)中的混合物温和回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到粗料，所述粗料不经进一步提纯直接使用。
3.化合物17和17B的合成
在室温下向粗腈在AcOH(25mL)中的溶液添加铁(1.15g，20.61mmol)。将所得混合物在85℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2(8mL)稀释。将所得混合物过滤，将固体用CH2Cl2洗涤。将滤液减压浓缩以得到粘性油。向粗料添加CH2Cl2(8mL)。将含水Na2CO3随后是水在搅拌下缓慢添加直到其pH＝9-10。将混合物滤出并用CH2Cl2洗涤。将有机层分离。将含水层用CH2Cl2萃取。将有机层分离。将含水层用CH2Cl2萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，将混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析提纯以提供0.329g(33％，对于两个步骤)期望的产物(基于1H-NMR获得)。
4.化合物18的合成
在室温下向DCM(25mL)中的苯并氮杂(2.34g，7.57mmol)添加Boc2O(2.06g，9.46mmol)。将反应混合物搅拌20小时。将所得混合物连续用饱和的含水NaHCO3和盐水洗涤。将有机层分离并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速柱层析(在己烷中的10％EtOAc)提纯以提供1.64g(52.9％)期望的产物。
5.物种(specy)的合成
实施例113
(1E，4E)-2-氨基-N-(哌啶-4-基甲基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：4-((苯甲氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.611g，2.851mmol)和二异丙基乙胺(0.479g，3.706mmol)溶于30mL干燥二氯甲烷。向混合物添加氯甲酸苯甲酯(0.552g，3.136mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。随后将混合物用50mL二氯甲烷稀释，用1N含水HCl洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并减压浓缩至950mg(96％)标题化合物且不经进一步提纯直接使用。
步骤B：4-(((苯甲氧基羰基)(丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-((苯甲氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.950g，2.726mmol)溶于干燥的DMF(25mL)。向其添加氢化钠(0.164g，4.090mmol，矿物油中的60％悬浮液)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。随后添加丙基碘(0.695g，4.090mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水(200mL)稀释，用EtOAc萃取两次，将萃取物用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得油通过快速层析(100gBiotageSnap筒，30％EtOAc/己烷)提纯以得到0.280g(26％)标题化合物。
步骤C：4-((丙基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：向4-(((苯甲氧基羰基)(丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.717mmol)在7mL甲醇中的溶液添加氢氧化钯(II)(0.200g，20重量％Pd(OH)2于碳上，Degussa类型)。将该混合物在氢气球下氢化1.5小时，然后通过GF/F滤纸过滤并将滤液浓缩。获得0.169g(92％)标题化合物且不经进一步提纯直接使用。
步骤D：(1E，4E)-2-氨基-N-(哌啶-4-基甲基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯 基)-3H-苯并[b]氮杂 -4-甲酰胺的制备：所述标题化合物用(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸和4-((丙基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通过这些程序制备。(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(200mg，0.42mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在室温下向该混合物添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和丙-1-胺(0.043mL，0.53mmol)。将所得溶液另外搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和的含水NH4Cl洗涤。将含水层分离并用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用盐水(5mL)、饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：向(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.87mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在0℃下添加2，2，2-三氟乙酸(1.36mL，17.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次用CH2Cl2(10mL)和饱和的含水NaHCO3(15mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将含水层分离并用CH2Cl2(1×10mL)萃取。将组合的有机层用饱和的含水NaHCO3(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以再次得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2中的1-5％的MeOH，梯度)提纯。m/z(APCI-pos)M+1＝514.3。
以下实施例116用(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸和适当的胺(2-甲基-1-(丙基氨基)丙-2-醇通过J.Am.Chem.Soc.1939，61，3562报道的程序制备)或羟胺通过这些程序制备。(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(200mg，0.42mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌1小时。在室温下向该混合物添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和丙-1-胺(0.043mL，0.53mmol)。将所得溶液另外搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和的含水NH4Cl洗涤。将含水层分离并用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用盐水(5mL)、饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进-步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：向(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.87mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在0℃添加2，2，2-三氟乙酸(1.36mL，17.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次用CH2Cl2(10mL)和饱和的含水NaHCO3(15mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将含水层分离并用CH2Cl2(1×10mL)萃取。将组合的有机层用饱和的含水NaHCO3(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以再次得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2中的1-5％MeOH，梯度)提纯。
实施例116
(1E，4E)-2-氨基-N-(苯甲氧基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(brs，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.61-7.65(m，2H)，7.33-7.53(m，8H)，4.91(s，2H)，3.40-3.53(m，4H)，3.03(s，2H)，1.80-1.92(m，4H)；m/z(APCI-pos)M+1＝481.2。
实施例118
(1E，4E)-2-氨基-N-(苯甲氧基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：O-苯甲基-N-丙基羟胺的制备：向丙-1-醇(6.25mL，83.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(11.6mL，99.8mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液在氮气氛下在-78℃逐滴添加三氟甲磺酸酐(14.0mL，83.2mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，逐滴添加O-苯甲基羟胺(10.7mL，91.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温，并另外搅拌2小时。将反应混合物用冰水(250mL)稀释并将有机层分离，用饱和的含水的NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将含水层再次用EtOAc(1×200mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2)提纯。向含有产物和2，6-二甲基吡啶的部分添加2M含水KOH(100mL)，然后将其用MTBE洗涤。随后将含水层用1M含水HCl调节至pH～5，然后用MTBE(3×50mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以提供11.2g(75％)O-苯甲基-N-丙基羟胺。
步骤B：(1E，4E)-4-(苯甲氧基(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)- 3H-苯并[b]氮杂 -2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：所述标题化合物用(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸和O-苯甲基-N-丙基羟胺通过这些程序制备。(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(200mg，0.42mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌1小时。在室温下向该混合物添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和丙-1-胺(0.043mL，0.53mmol)。将所得溶液另外搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和的含水NH4Cl洗涤。将含水层分离并用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用盐水(5mL)、饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：向(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.87mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在0℃添加2，2，2-三氟乙酸(1.36mL，17.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次用CH2Cl2(10mL)和饱和的含水NaHCO3(15mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将含水层分离并用CH2Cl2(1×10mL)萃取。将组合的有机层用饱和的含水NaHCO3(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以再次得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(在CH2Cl2中的1-5％MeOH，梯度)提纯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d7.67-7.71(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.53-7.55(m，1H)，7.29-7.39(m，8H)，4.84(s，2H)，3.74-3.81(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，2.82(s，2H)，1.87-2.01(m，4H)，1.74-1.84(m，2H)，0.96-1.02(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝523.2。
实施例148
(1E，4E)-2-氨基-8-(苯甲氧基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯
所述标题化合物用4-(苯甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯通过这些程序制备。(E)-1-(4-溴代-2-硝基苯乙烯基)吡咯烷的制备：将4-溴代-2-硝基甲苯(100g，463mmol)、吡咯烷(46.2mL，565mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(75.6mL，565mmol)的溶液在110℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到粗(E)-1-(4-溴代-2-硝基苯乙烯基)吡咯烷，其不经进一步提纯直接使用。4-溴代-2-硝基苯甲醛的制备：向高碘酸钠(298g，1.40mol)在THF-H2O(4L，1∶1)中的溶液在0℃下添加(E)-1-(4-溴代-2-硝基苯乙烯基)吡咯烷(138g，464mmol)。将混合物搅拌15小时然后过滤以除去固体沉淀。将来自滤液的含水层分离并用EtOAc(4×200mL)萃取。将组合的有机层用H2O(2×200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速柱层析(己烷中的5％EtOAc)提纯。(E)-2-(氰基甲基)-3-(3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-基)丙烯酸乙酯的制备：将3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲醛(20.0g，61.7mmol)和α-氰基甲基乙氧基亚乙基三苯基正膦(26.3g，67.8mmol)在甲苯(200mL)中的混合物温和回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到粗(E)-2-(氰基甲基)-3-(3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-基)丙烯酸乙酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯的制备：向粗(E)-2-(氰基甲基)-3-(3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-基)丙烯酸乙酯在AcOH(650mL)中的溶液在室温下添加铁(29.1g，521mmol)。将所得混合物在85℃下加热4小时。将反应混合物物冷却至室温并用CH2Cl2(250mL)稀释。将固体滤出并用CH2Cl2(200mL)洗涤。将滤液减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次用CH2Cl2(250mL)稀释。在强烈搅拌下向该混合物缓慢添加饱和的含水Na2CO3(～330mL)直到它变为碱性(pH～9-10)。将所得混合物滤出并用CH2Cl2(～250mL)洗涤。将含水层分离并用CH2Cl2(2×150mL)萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤以得到粗料，所述粗料用EtOAc(70mL)稀释。将混合物在室温下保存16小时。将悬浮液过滤。将滤出的固体用EtOAc(100mL)洗涤以得到粗产物，所述粗产物用少量CH2Cl2洗涤。
实施例175
(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-N-(吡咯烷-2-基甲基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：吡咯烷-2-基甲醇的制备：向DL-脯氨酸(100g，869mmol)在MeOH(1500mL)中的溶液在0℃下缓慢添加SOCl2。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次溶于THF(1700mL)。向该混合物在0℃下分批添加LiAlH4(132g，3.47mol)。将所得混合物在60℃下加热过夜。将过量的LiAlH4用KOH淬灭。将反应混合物过滤并将固体用MeOH(1000mL)洗涤。将组合的有机层干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料通过蒸馏提纯以提供15.8g(18％)吡咯烷-2-基甲醇。
步骤B：2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：向吡咯烷-2-基甲醇(505mg，4.99mmol)和TEA(1.0g，9.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加Boc2O(1.31g，6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶100)提纯以提供14.2g(48％)2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。检测LCMSESI(+)m/z202(M+1)。
步骤C：2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：向2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)和TEA(1.0g，9.9mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液缓慢添加MsCl(0.63g，5.5mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟然后添加水(60mL)。将水相分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。
步骤D：2-((丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，18mmol)和丙-1-胺(20.0g，339mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以提供粗2-((丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。检测LCMSESI(+)m/z243(M+1)。
步骤E：(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-N-(吡咯烷-2-基甲基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基) 苯基)-3H-苯并[b]氮杂 -4-甲酰胺的制备：所述标题化合物用(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸和2-((丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通过这些程序制备。(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(200mg，0.42mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在室温下向该混合物添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和丙-1-胺(0.043mL，0.53mmol)。将所得溶液另外搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和的含水NH4Cl洗涤。将含水层分离并用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用盐水(5mL)、饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：将粗(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用HCl(气体)起泡4小时。将所得混合物温热至室温并搅拌直到反应完全。在0℃下向该混合物添加饱和的NaHCO3。将含水层分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)提纯。
在这种情况下获得的产物是HCl盐。检测MSAPCI(+)m/z536(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d7.80(s，1H)，7.62-7.66(m，4H)，7.52(d，1H)，7.42(d，1H)，6.97(s，1H)，4.31(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.86(brs，1H)，3.68(t，2H)，3.48(brs，5H)，3.32(m，3H)，2.17(brs，2H)，1.92-1.99(m，8H)，0.87(t，3H)。
实施例177
(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-(3-氨磺酰基丙基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
MSAPCI(+)m/z538(M+1)检测；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.59(d，2H)，7.45(s，1H)，7.32(d，1H)，7.28(d，1H)，6.80(s，1H)，3.66(t，2H)，3.55(t，2H)，3.49(t，2H)，3.42(brs，2H)，3.14(brs，2H)，2.80(s，2H)，2.14(brs，2H)，1.87-1.99(m，4H)，1.59-1.64(m，2H)，0.87(t，3H)。
实施例183
(1E，4E)-2-氨基-8-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
所述标题化合物用(1E，4E)-8-溴代-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯和3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基硼酸通过这些程序制备。3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲醛的制备(除了在此情况下将Cs2CO3作为碱使用)：在室温下向4-溴代-2-硝基苯甲醛(20.2g，87.9mmol)、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(21.2g，96.7mmol)和Pd(PPh3)4(508mg，0.440mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加EtOH(40mL)随后是Na2CO3(70.0mL，140mmol，2M含水溶液)。将所得混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并将有机层分离。将含水层用EtOAc(300mL)萃取。将组合的有机层用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料与另一批从相同反应规模的另外的运行(run)获得的粗料组合。将组合的粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2至CH2Cl2中的1％MeOH)提纯以提供51g(90％)3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲醛。(1E，4E)-4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：向(1E，4E)-8-(4-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(225mg，0.327mmol)在THF(4mL)中的溶液在0℃下添加TBAF的溶液(0.34mL，0.34mmol，在THF中的1M溶液)。将所得混合物温热至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(2×)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：将粗(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用HCl(气体)起泡4小时。将所得混合物温热至室温并搅拌直到反应完全。在0℃下向该混合物添加饱和的NaHCO3。将含水层分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)提纯。
检测MSAPCI(+)m/z393(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，1H)，8.55(d，1H)，7.95(s，1H)，7.41(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.82(s，1H)，4.80(s，2H)，3.47(brs，4H)，2.80(s，2H)，1.63-1.72(m，4H)，0.94(t，6H)。
实施例184
(1E，4E)-2-氨基-8-(3-吗啉基丙基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：4-(3-(9-硼双环[3.3.1]壬-9-基)丙基)吗啉的制备：向4-烯丙基吗啉(2.54g，20mmol)在THF(40mL)中的溶液添加9-BBN(2.44g，10mmol)。将反应混合物回流直到反应完全。在冷却至室温后，将混合物减压浓缩以得到粗4-(3-(9-硼双环[3.3.1]壬-9-基)丙基)吗啉，其不经进一步提纯直接使用。检测LCMSESI(+)m/z250(M+1)。
步骤B：(1E，4E)-2-氨基-8-(3-吗啉基丙基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂 -4- 甲酰胺的制备：所述标题化合物用(1E，4E)-8-溴代-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯和4-(3-(9-硼双环[3.3.1]壬-9-基)丙基)吗啉通过这些程序制备。3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲醛的制备(除了在此情况下使用EtOH/甲苯/水(2∶1∶1)的共溶剂和Cs2CO3作为碱)：在室温下向4-溴代-2-硝基苯甲醛(20.2g，87.9mmol)、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(21.2g，96.7mmol)和Pd(PPh3)4(508mg，0.440mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加EtOH(40mL)随后是Na2CO3(70.0mL，140mmol，2M含水溶液)。将所得混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并将有机层分离。将含水层用EtOAc(300mL)萃取。将组合的有机层用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料与另一批从相同反应规模的另外的运行获得的粗料组合。组合的粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2至CH2Cl2中的1％MeOH)提纯。(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：将粗(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用HCl(气体)起泡4小时。将所得混合物温热至室温并搅拌直到反应完全。在0℃下向该混合物添加饱和的NaHCO3。将含水层分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)提纯。
检测MSAPCI(+)m/z413(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H)，7.07(brs，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(s，1H)，3.72(t，4H)，3.45(brs，4H)，2.76(s，2H)，2.67(t，2H)，2.43(brs，4H)，2.38(t，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.60-1.70(m，4H)，0.92(t，6H)。
实施例185
(1E，4E)-2-氨基-8-(苯甲氧基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
所述标题化合物用(1E，4E)-2-氨基-8-(苯甲氧基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯通过这些程序制备。(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯的制备：向(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯(9.60g，23.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在室温下添加Boc2O(5.97mg，27.4mmol)。将反应混合物搅拌3天。将所得混合物用饱和的含水NaHCO3和盐水洗涤。将有机层分离并经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到12.7g粗(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸的制备：向(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯(12.0g，23.8mmol)在THF-EtOH(60mL/60mL)中的溶液在0℃下添加4N含水LiOH(23.8mL，95.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌21小时。在21小时和24小时后两次添加另外6mL4N含水LiOH。在搅拌另外6小时后，将所得混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料用水(50mL)稀释并用1N含水磷酸(～450mL)酸化至pH～3.5。在酸化期间添加～250mLCH2Cl2以将粗产物从粘稠的悬浮液中萃取出来。在酸化期间形成的固体用Celite填充的玻璃过滤器滤出。将含水层分离并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1E，4E)-2-(叔丁氧羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(200mg，0.42mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在室温下向该混合物添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和丙-1-胺(0.043mL，0.53mmol)。将所得溶液搅拌另外2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和的含水NH4Cl洗涤。将含水层分离并用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用盐水(5mL)、饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：将粗(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用HCl(气体)起泡4小时。将所得混合物温热至室温并搅拌直到反应完全。在0℃下向该混合物添加饱和的NaHCO3。将含水层分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)提纯。
检测MSAPCI(+)m/z392(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.46(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.19(d，1H)，6.83(d，1H)，6.73-6.76(m，2H)，5.10(s，2H)，3.45(brs，4H)，2.77(s，2H)，1.60-1.70(m，4H)，0.92(t，6H)。
实施例191
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸
步骤A：根据以下描述的实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸苯甲酯(41％)，苯甲醇用于代替乙醇。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯基)乙酸苯甲酯(33％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸苯甲酯代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。m/z(APCI-pos)M+1＝510.3。
步骤C：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯基)乙酸(28％)制备如下，用2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸苯甲酯代替4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸苯甲酯。将4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸苯甲酯(0.025g，0.0504mmol)悬浮于1mL甲醇中，并添加25mg10％Pd/C(Degussa类型)并将混合物在氢气球下氢化一小时。随后将该混合物通过GF/F滤纸过滤并将滤液浓缩。m/z(APCI-pos)M+1＝420.2。
实施例192
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸乙酯
步骤A：将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(0.18mg，0.67mmol)溶于干燥的THF(7mL)。向该溶液添加乙醇(0.037mL，0.81mmol)和树脂结合的三苯基膦(0.93g，2.014mmol，2.16mmol/g)。将该混合物在室温下温和搅拌20分钟。随后添加二异丙基叠氮基二甲酸酯(0.34mL，1.68mmol)并将混合物在室温下搅拌一小时，然后过滤并将树脂用EtOAc漂洗若干次。将滤液浓缩并将所得材料通过Flash40Biotage(40M筒，30％EtOAc/己烷)提纯以得到137mg(70％)2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯，为橙色油。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯基)乙酸乙酯(20％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.65(m，2H)，7.48-7.53(m，1H)，7.30-7.39(m，4H)，6.84(s，1H)，5.50(非常宽s，1H)，4.14-4.23(m，2H)，3.66(s，2H)，3.38-3.52(m，4H)，2.86(m，2H)，1.59-1.72(m，4H)，1.22-1.32(m，3H)，0.88-0.97(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝448.2。
实施例193
3-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)丙酸乙酯
步骤A：根据以上描述的实施例192，步骤A制备3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(24％)，用3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸。
步骤B：3-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯基)丙酸乙酯(27％)制备如下，用3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.60(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.25-7.35(m，4H)，6.84(s，1H)，5.22(非常宽的单峰，1H)，4.11-4.17(m，2H)，3.41-3.51(m，4H)，2.95-3.04(m，2H)，2.83(s，2H)，2.64-2.69(m，2H)，1.58-1.72(m，4H)，1.20-1.30(m，3H)，0.88-0.99(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝462.3。
实施例196
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯氧基)乙酸
步骤A：(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(苯甲氧基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂 -4-甲酰胺(36％)制备如下，用4-(苯甲氧基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。m/z(APCI-pos)M+1＝468.2。
步骤B：将(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(苯甲氧基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(0.100g，0.214mmol)、二叔丁基碳酸氢酯(0.117g，0.535mmol)和二甲基氨基吡啶(0.026g，0.214mmol)于3mL干燥二氯甲烷中组合并在室温下搅拌16小时。随后将混合物直接放置于Flash40Biotage柱(40M，3∶1己烷∶EtOAc)上以得到0.056g(40％)产物。m/z(APCI-pos)M+1＝667.9。
步骤C：将来自步骤B的产物(0.050g，0.075mmol)溶于1mLEtOAc中，并添加0.050g10％Pd/C。将混合物在氢气球下氢化1小时。添加另一0.050g催化剂并将混合物氢化另外1.5小时，然后通过GF/F纸过滤。将滤液减压浓缩以得到37mg(87％)产物。m/z(APCI-pos)M+1＝577.9。
步骤D：将来自步骤C的产物(0.030g，0.519mmol)溶于1mL干燥的DMF。向其添加碳酸铯(0.051g，0.156mmol)和苯甲基-2-溴乙酸酯(0.012mL，0.078mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤若干次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后将所得残留物溶于1mL二氯甲烷并随后添加1mLTFA。在1小时以后，将混合物减压浓缩并将所得残留物用浓氢氧化铵和水中和，用二氯甲烷萃取，将萃取液经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供0.015g(55％)2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯氧基)乙酸苯甲酯。m/z(APCI-pos)M+1＝526.2。
步骤E：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯氧基)乙酸(46％)制备如下，用2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯氧基)乙酸苯甲酯代替4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸苯甲酯。将4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸苯甲酯(0.025g，0.0504mmol)悬浮于1mL甲醇中，并添加25mg10％Pd/C(Degussa类型)并将混合物在氢气球下氢化一小时。随后将该混合物通过GF/F滤纸过滤并将滤液浓缩。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.56(m，2H)，7.33-7.42(m，1H)，7.21-7.30(m，3H)，6.93-7.00(m，3H)，6.77(s，1H)，4.43(s，2H)，2.87(s，2H)，1.45-1.61(m，4H)，0.74-0.92(m，6H)；m/z(APCI-neg)M-1＝434.0。
实施例197
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯氧基)乙酸乙酯
步骤A：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯氧基)乙酸乙酯(21％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.63(m，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.75(s，1H)，4.82(s，2H)，4.15-4.22(m，2H)，3.25-3.34(m，4H)，2.76(s，2H)，1.50-1.61(m，4H)，1.19-1.26(m，3H)，0.73-0.90(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝464.3。
实施例198
(1E，4E)-2-氨基-8-(1-(氧代)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：根据如下描述的实施例224/225，步骤C制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(57％)。
步骤B：(1E，4E)-2-氨基-8-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-N，N-二丙基- 3H-苯并[b]氮杂 -4-甲酰胺制备如下，用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-8.00(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，6.85(s，1H)，5.37(s，2H)，3.60-3.71(m，2H)，3.39-3.53(m，4H)，2.85(m，2H)，1.59-1.75(m，4H)，0.90-0.99(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝418.2。
实施例199
(1E，4E)-2-氨基-8-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)-3H-苯并[b]氮杂-4-乙酸乙酯
所述标题化合物用(1E，4E)-8-溴代-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯和3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基硼酸通过这些程序制备。3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲醛的制备(除了在此情况下使用Cs2CO3)：在室温下向4-溴代-2-硝基苯甲醛(20.2g，87.9mmol)、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(21.2g，96.7mmol)和Pd(PPh3)4(508mg，0.440mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加EtOH(40mL)随后是Na2CO3(70.0mL，140mmol，2M含水溶液)。将所得混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并将有机层分离。将含水层用EtOAc(300mL)萃取。将组合的有机层用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料与另一批从相同反应规模的另外的运行获得的粗料组合。组合的粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2至CH2Cl2中的1％MeOH)提纯。(1E，4E)-4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2基氨基甲酸叔丁酯的制备：向(1E，4E)-8-(4-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(225mg，0.327mmol)在THF(4mL)中的溶液在0℃下添加TBAF(0.34mL，0.34mmol，在THF中的1M溶液)的溶液。将所得混合物温热至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(2×)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：将粗(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用HCl(气体)起泡4小时。将所得混合物温热至室温并搅拌直到反应完全。在0℃下向该混合物添加饱和的NaHCO3。将含水层分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)提纯。
检测MSAPCI(+)m/z338(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.57(s，1H)，7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.49(d，1H)，7.42(s，1H)，7.31(d，1H)，4.80(s，2H)，4.33(q，2H)，3.00(s，2H)，1.40(t，3H)。
实施例200
(1E，4E)-2-氨基-8-(3-吗啉基丙基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯
所述标题化合物用(1E，4E)-8-溴代-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯和4-(3-(9-硼双环[3.3.1]壬-9-基)丙基)吗啉通过这些程序制备。3-硝基-4′-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-甲醛的制备(除了在此情况下使用EtOH/甲苯/水(2∶1∶1)的共溶剂和Cs2CO3)：在室温下向4-溴代-2-硝基苯甲醛(20.2g，87.9mmol)、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(21.2g，96.7mmol)和Pd(PPh3)4(508mg，0.440mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加EtOH(40mL)随后是Na2CO3(70.0mL，140mmol，2M含水溶液)。将所得混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并将有机层分离。将含水层用EtOAc(300mL)萃取。将组合的有机层用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料与另一批从相同反应规模的另外的运行获得的粗料组合。组合的粗料通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2至CH2Cl2中的1％MeOH)提纯。(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：将粗(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用HCl(气体)起泡4小时。将所得混合物温热至室温并搅拌直到反应完全。在0℃下向该混合物添加饱和的NaHCO3。将含水层分离并用CH2Cl2萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶快速柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)提纯。
检测MSAPCI(+)m/z358(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.30(d，1H)，7.06(s，1H)，6.92(d，1H)，4.30(q，2H)，3.72(t，4H)，2.94(s，2H)，2.67(t，2H)，2.43(brs，4H)，2.38(t，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.37(t，3H)。
实施例201
4-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酰氨基)丁酸苯甲酯
步骤A：4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氨基)丁酸 苯甲酯的制备：所述标题化合物用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和苯甲基4-氨基丁酸酯4-甲基苯磺酸酯通过这些程序制备。(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(200mg，0.42mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在室温下向该混合物添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和丙-1-胺(0.043mL，0.53mmol)。将所得溶液搅拌另外2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和的含水NH4Cl洗涤。将含水层分离并用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用盐水(5mL)、饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯直接使用。检测MSAPCI(+)m/z424(M+1)。
步骤B：4-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8- 基)苯甲酰氨基)丁酸苯甲酯的制备：所述标题化合物用(1E，4E)-8-溴代-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氨基)丁酸苯甲酯通过这些程序制备。(1E，4E)-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备(除了在此情况下使用MeCN-水(1.5∶1)的共溶剂)：向50mL圆底烧瓶中的Na2CO3(129mg，1.214mmol)添加水(3.7mL)，用N2起泡10分钟。在室温下向该混合物添加EtOH(4.9mL)中的(1E，4E)-8-溴代-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)。将所得混合物用N2起泡10分钟。添加Pd(OAc)2(9.3mg，0.040mmol)和4，4’-(苯基亚膦基)二苯磺酸二钾水合物(45mg，0.081mmol)。在N2起泡下将所得混合物温热至65℃。向该混合物添加EtOH(0.6mL)中的4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(97mg，0.49mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到粗料，所述粗料用水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。将混合物通过GF/F过滤器过滤。将含水层分离并用EtOAc(10mL)萃取。将组合的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2至CH2Cl2中的2％MeOH)提纯。(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：向(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.87mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在0℃下添加2，2，2-三氟乙酸(1.36mL，17.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次用CH2Cl2(10mL)和饱和的含水NaHCO3(15mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将含水层分离并用CH2Cl2(1×10mL)萃取。将组合的有机层用饱和的含水NaHCO3(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以再次得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(在CH2Cl2中的1-5％MeOH，梯度)提纯。
检测MSAPCI(+)m/z581(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.84(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.51(d，1H)，7.30-7.38(m，7H)，6.83(s，1H)，6.53(t，1H)，5.13(s，2H)，3.54(q，2H)，3.47(brs，4H)，2.81(s，2H)，2.52(t，2H)，1.98-2.04(m，2H)，1.62-1.72(m，4H)，0.93(t，6H)。
实施例205
2-(3-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸乙酯
步骤A：向20mL干燥的DMF中的2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(0.50g，1.91mmol)添加碳酸铯(1.24g，3.82mmol)和碘乙烷(0.20mL，2.48mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水稀释，用EtOAc萃取两次，将萃取物用盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到360mg(65％)2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯，为澄清的油。
步骤B：2-(3-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸乙酯制备如下，用2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.60(m，3H)，7.26-7.42(m，4H)，6.83(s，1H)，5.20(brs，1H)，4.12-4.21(m，2H)，3.67(s，2H)，3.42-3.52(m，4H)，2.83(s，2H)，1.56-1.74(m，4H)，1.23-1.30(m，3H)，0.90-0.97(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝448.3。
实施例213
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸甲酯
步骤A：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)乙酸甲酯制备如下，用4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.66(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.28-7.39(m，4H)，6.87(s，1H)，3.72(s，3H)，3.57-3.70(m，6H)，3.45-3.53(m，2H)，2.83(s，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，0.90-0.96(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝450.2。
实施例214
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸乙酯
步骤A：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)乙酸乙酯(40％)制备如下，用4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.68(m，2H)，7.20-7.41(m，5H)，6.73-6.85(m，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，3.71(s，2H)，3.24-3.52(m，6H，被水的峰部分遮盖)，2.75(s，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.15-1.23(m，3H)，0.75-0.92(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝464.2。
实施例215
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丙酯
步骤A：根据以上所述的实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸异丙酯(59％)(2-丙醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)乙酸异丙酯(42％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸异丙酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.64(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，7.31-7.39(m，4H)，6.88(s，1H)，5.00-5.08(m，1H)，3.58-3.69(m6H)，3.44-3.51(m，2H)，2.85(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.23-1.28(m，6H)，0.90-0.97(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝478.3。
实施例216
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯
步骤A：根据以上所述的实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸异丁酯(54％)(2-甲基丙-1-醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)乙酸异丁酯(40％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸异丁酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.65(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.29-7.39(m，4H)，6.87(s，1H)，5.08(brs，1H)，3.87-3.92(m，2H)，3.58-3.71(m，6H)，3.45-3.52(m，2H)，2.82(s，2H)，1.78-1.99(m，3H)，1.64-1.77(m，2H)，0.87-0.97(m，9H)；m/z(APCI-pos)M+1＝492.2。
实施例217
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸环丙基甲酯
步骤A：根据以上所述的实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸环丙基甲酯(47％)(用环丙基甲醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)乙酸环丙基甲酯(31％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸环丙基甲酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.65(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.28-7.40(m，4H)，6.88(s，1H)，5.18(brs，1H)，3.92-3.99(m，2H)，3.58-3.72(m，6H)，3.43-3.53(m，2H)，2.83(s，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.08-1.20(m，1H)，0.90-0.98(m，3H)，0.53-0.60(m，2H)，0.24-0.31(m，2H)；m/z(APCI-pos)M+1＝490.2。
实施例218
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸苯甲酯
步骤A：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)乙酸苯甲酯(31％)制备如下，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸苯甲酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.64(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.29-7.39(m，9H)，6.88(s，1H)，5.16(s，2H)，3.70(s，2H)，3.58-3.69(m，4H)，3.45-3.52(m，2H)，2.84(s，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，0.90-0.97(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝526.2。
实施例219
3-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)丙酸异丁酯
步骤A：根据以上所述的实施例192，步骤A制备3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸异丁酯(67％)，用3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸，并用2-甲基丙-1-醇代替乙醇。
步骤B：3-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基)丙酸异丁酯(31％)制备如下，用3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸异丁酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.60(m，2H)，7.47-7.50(m，1H)，7.26-7.36(m，4H)，6.87(s，1H)，5.08(brs，2H)，3.85-3.89(m，2H)，3.58-3.69(m，5H)，3.45-3.52(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，2.82(s，2H)，2.65-2.71(m，2H)，1.79-1.95(m，3H)，1.66-1.76(m，2H)，0.88-0.97(m，9H)；m/z(APCI-pos)M+1＝506.3。
实施例221
(1E，4E)-2-氨基-N-(3-羟丙基)-8-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：根据以下描述的实施例224/225，步骤C制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(57％)，用5-溴代异苯并呋喃-1(3H)-酮代替4-(4-溴代苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮。
步骤B：(1E，4E)-2-氨基-N-(3-羟丙基)-8-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)- N-丙基-3H-苯并[b]氮杂 -4-甲酰胺(33％)制备如下，用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-8.00(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，6.89(s，1H)，5.37(s，2H)，5.12(brs，1H)，3.58-3.71(m，4H)，3.43-3.55(m，3H)，2.82(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)，0.90-0.99(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝434.2。
实施例222
(1E，4E)-2-氨基-N-(3-羟丙基)-8-(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：根据以下描述的实施例224/225，步骤C制备6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(67％)，用6-溴代异苯并呋喃-1(3H)-酮代替4-(4-溴代苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮。
步骤B：(1E，4E)-2-氨基-N-(3-羟丙基)-8-(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)- N-丙基-3H-苯并[b]氮杂 -4-甲酰胺(36％)制备如下，用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸。4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(44％)制备如下，用(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺，并用4-(乙氧基羰基)苯基硼酸代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.13(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，6.91(brs，2H)，6.80(s，1H)，5.47(s，2H)，4.45-4.50(m，1H)，53.37-3.48(m，2H)，3.28-3.37(m，4H，被水的峰遮盖)，2.75(s，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.51-1.62(m，2H)，0.72-0.91(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝434.2。
实施例223
(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(2-氧代四氢呋喃-3-基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：将4-溴代苯基乙酸(1.00g，4.65mmol)溶于45mL干燥的THF并冷冻至-78℃。向其添加LDA(9.30mL，18.6mmol，2M于THF/庚烷中)，产生暗色，并将该混合物在-78℃下搅拌20分钟。随后通过注射器添加(2-溴代乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.20mL，5.58mmol)，然后移除冷却浴以使反应温热至室温。当温热时，混合物变为琥珀色。一旦处于室温，随后添加50mL1N含水的HCl并将混合物剧烈搅拌16小时，然后用EtOAc(2×)萃取，将萃取物用2M含水的碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为橙色油。Flash40Biotage(40M筒，3∶1己烷∶EtOAc)提供211mg(19％)3-(4-溴代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为橙色油。
步骤B：根据以下描述的实施例224/225，步骤C制备3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(40％)。
步骤C：(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(2-氧代四氢呋喃-3-基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯 并[b]氮杂 -4-甲酰胺(9％)制备如下，用3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮代替4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.68(m，2H)，7.51-7.54(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，6.84(s，1H)，4.48-4.55(m，1H)，4.33-4.42(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.41-3.50(m，4H)，2.89(s，2H)，2.70-2.81(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，1.59-1.72(m，4H)，0.88-0.98(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝446.2。
实施例224
(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(1，2-二羟基乙基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
实施例225
(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(1，2-二羟基乙基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
步骤A：将4-溴苯乙烯(1.00g，5.46mmol)溶于25mL2∶1水/丙酮。向其添加4-甲基吗啉N-氧化物(0.704g，6.01mmol)和四氧化锇(0.167g，0.061mmol，2.5％于t-BuOH中)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用1N含水HCl洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将产生粗产物通过Flash40Biotage(40M筒，100％EtOAc作为洗提液)提纯以得到335mg(28％)1-(4-溴代苯基)乙-1，2-二醇，为白色固体。
步骤B：将1-(4-溴代苯基)乙-1，2-二醇(0.15g，0.69mmol)溶于7mL干燥的乙腈，随后添加羰基二咪唑(0.17g，1.04mmol)。将该混合物温热至40℃经历1.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和的氯化铵溶液，水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。10gSepPak提纯(1∶1EtOAc∶己烷)提供0.095g4-(4-溴代苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮(57％)，为白色固体。
步骤C：将4-(4-溴代苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮(0.093g，0.383mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.117g，0.459mmol)、乙酸钾(0.113g，1.15mmol)和二氯1，1’-二(联苯膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物(0.0094g，0.012mmol)在二氧六环中组合并温热至100℃经历3小时。随后将混合物用水稀释，用EtOAc萃取两次；将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。10gSepPak提纯(100％DCM作为洗提液)提供0.070g4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮(63％)，为白色固体。
步骤D：如下的(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮的反应产生(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(9％)。将(1E，4E)-2-氨基-8-溴代-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(75.0mg，0.206mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(55.6mg，0.309mmol，四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg，0.021mmol)、2M含水碳酸钾(0.309mL，0.618mmol)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。随后使用制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.80(m，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.26-7.42(m，3H)，6.78(s，1H)，5.89-5.96(m，1H)，4.88-4.95(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，2.78(s，2H)，1.50-1.63(m，4H)，0.71-0.93(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝448.2。获得(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(1，2-二羟基乙基)苯基)-N，N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(19％)，为较极性的产物(19％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.64(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，6.84(brs，1H)，6.74(s，1H)，5.23-5.27(m，1H)，4.71-4.75(m，1H)，4.54-4.62(m，1H)，3.44-3.50(m，2H)，3.28-3.35(m，4H)，2.74(s，2H)，1.51-1.61(m，4H)，0.73-0.90(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝422.2。
实施例226
4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基三氟甲磺酸酯
步骤A：(1E，4E)-4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(4-羟苯基)-3H-苯并[b]氮杂 -2-基 氨基甲酸叔丁酯的制备：所述标题化合物用(1E，4E)-8-溴代-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯和4-羟基苯基硼酸通过这些程序制备。(1E，4E)-8-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：向50mL圆底烧瓶中的Na2CO3(129mg，1.214mmol)加水(3.7mL)，用N2起泡10分钟。在室温下向该混合物添加EtOH(4.9mL)中的(1E，4E)-8-溴代-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)。将所得混合物用N2起泡10分钟。添加Pd(OAc)2(9.3mg，0.040mmol)和4，4’-(苯基亚膦基)二苯磺酸二钾水合物(45mg，0.081mmol)。在N2起泡下将所得混合物温热至65℃。向该混合物添加4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(97mg，0.49mmol)在EtOH(0.6mL)中的溶液。将所得混合物在65℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到粗料，所述粗料用水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。将混合物通过GF/F过滤器过滤。将含水层分离并用EtOAc(10mL)萃取。将组合的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2至CH2Cl2中的2％MeOH)提纯。检测MSAPCI(+)m/z478(M+1)。
步骤B：4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b] 氮杂 -8-基)苯基三氟甲磺酸酯的制备：在室温下向(1E，4E)-4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(4-羟苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(699mg，1.30mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(698mg，1.95mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液添加TEA(0.27mL，1.95mmol)。在室温下搅拌23小时后，将反应混合物用CH2Cl2(25mL)稀释并用饱和的含水NaHCO3(15mL)，随后盐水(15mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗料，所述粗料用硅胶快速柱层析(己烷中的10-30％EtOAc，梯度)提纯以提供526mg(66％)4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基三氟甲磺酸酯。检测MSAPCI(+)m/z610(M+1)。
步骤C：4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂 -8-基)苯 基三氟甲磺酸酯的制备：所述标题化合物通过这些程序制备。(1E，4E)-2-氨基-N-丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺的制备：向(1E，4E)-4-(丙基氨基甲酰基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.87mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在0℃下添加2，2，2-三氟乙酸(1.36mL，17.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗料，所述粗料再次用CH2Cl2(10mL)和饱和的含水NaHCO3(15mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将含水层分离并用CH2Cl2(1×10mL)萃取。将组合的有机层用饱和的含水NaHCO3(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以再次得到粗料，所述粗料通过硅胶快速柱层析(在CH2Cl2中的1-5％MeOH，梯度)提纯。检测MSAPCI(+)m/z510(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.72(m，2H)，7.45(d，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.24-7.26(m，1H)，6.83(s，1H)，3.47(brs，4H)，2.81(s，2H)，1.62-1.72(m，4H)，0.94(t，6H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-73.2。
实施例227
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丙酯
步骤A：根据实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸丙酯(43％)(用丙醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丙酯(10％)制备如下，
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸丙酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丙酯。
步骤2：将2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丙酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丙酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.68(m，2H)，7.20-7.41(m，5H)，6.73-6.85(m，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，3.71(s，2H)，3.24-3.52(m，6H，被水的峰部分遮盖)，2.75(s，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.15-1.23(m，3H)，0.75-0.92(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝464.2。
实施例228
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丁酯
步骤A：根据实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸丁酯(40％)(用1-丁醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丁酯(8％)制备如下，
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸丁酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丁酯。
步骤2：将2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丁酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸丁酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.63(m，2H)，7.50-7.51(m，1H)，7.34-7.38(m2H)，7.32-7.34(m，2H)，6.88(s，2H)，4.09-4.14(m，2H)，3.58-3.68(m，6H)，3.45-3.51(m，2H)，2.87(s，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.57-1.76(m，4H)，1.30-1.42(m，2H)，0.89-0.96(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝492.2。
实施例229
2-(2-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯
步骤A：将2-(2-溴代苯基)乙酸(1.00g，4.65mmol)溶于45mL干燥的二氯甲烷。向该溶液添加草酰氯(0.609mL，6.98mmol)，随后添加一滴DMF。将该混合物在室温下搅拌两小时，然后减压浓缩。随后将所得残留物重新溶于干燥的二氯甲烷(45mL)，并随后添加2mL2-甲基丙-1-醇并将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩为2-(2-溴代苯基)乙酸异丁酯(100％)。
步骤B：根据实施例224/225，步骤C制备2-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸异丁酯，用2-(2-溴代苯基)乙酸异丁酯代替4-(4-溴代苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮。
步骤C：2-(2-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯(30％)制备如下：
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(2-溴代苯基)乙酸异丁酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯。
步骤2：将2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.39(m，5H)，7.19-7.21(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，3.80-3.85(m，2H)，3.58-3.69(m，6H)，3.46-3.53(m，2H)，2.82(s，2H)，1.80-1.89(m，3H)，1.66-1.75(m，2H)，0.90-0.98(m，3H)，0.81-0.87(m，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝492.3。
实施例230
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸环丁基甲酯
步骤A：根据实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸环丁基甲酯(100％)(用环丁基甲醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸环丁基甲酯(10％)制备如下：
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸环丁基甲酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸环丁基甲酯。
步骤2：将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸环丁基甲酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA中。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸环丁基甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.64(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.29-7.39(m，4H)，6.87(s，1H)，4.06-4.12(m，2H)，3.57-3.70(m，6H)，3.44-3.53(m，2H)，2.83(s，2H)，2.56-2.67(m，1H)，1.96-2.07(m，2H)，1.66-1.92(m，8H)，0.91-0.97(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝504.2。
实施例231
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-氟乙酯
步骤A：根据实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸2-氟乙酯(35％)(用2-氟乙醇代替乙醇)。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-氟乙酯(25％)根据如下制备：
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸2-氟乙酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-氟乙酯。
步骤2：将2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-氟乙酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供0.012g(35％)2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-氟乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.65(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.29-7.39(m，4H)，6.87(s，1H)，4.66-4.69(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，4.39-4.43(m，1H)，4.32-4.36(m，1H)，3.73(s，2H)，3.58-3.68(m，4H)，3.43-3.52(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，0.90-0.96(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝482.2。
实施例232
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯
步骤A：根据实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(60％)，用2-(二甲基氨基)乙醇代替乙醇。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(5％)根据如下制备：
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(二甲基氨基)乙基-2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸酯。
步骤2：将2-(二甲基氨基)乙基-2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供2-(二甲基氨基)乙基-2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.64(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.28-7.38(m，4H)，6.87(s，1H)，4.19-4.24(m，2H)，3.58-3.74(m，6H)，3.44-3.52(m，2H)，2.84(s，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.27(s，6H)，1.79-1.86(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，0.89-0.97(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝507.2。
实施例233
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯
步骤A：根据实施例192，步骤A制备2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯(45％)，用3-(二甲基氨基)丙-1-醇代替乙醇。
步骤B：2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯制备如下：
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯。
步骤2：将2-(4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.65(m，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.28-7.40(m，4H)，6.87(s，2H)，4.07-4.21(m，2H)，3.56-3.71(m，6H)，3.40-3.54(m，2H)，2.82(s，2H)，2.26-2.36(m，2H)，2.20(s，6H)，1.59-1.87(m，6H)，0.86-0.99(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝521.3。
实施例234
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯
步骤A：如以下步骤1和2所述制备2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸异丁酯(23％)，除了用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸异丁酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸，和用(1E，4E)-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-溴代-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、4-(乙氧基羰基)苯基硼酸(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯。
步骤2：将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷并添加1mL浓氢氧化铵并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供0.012g(35％)4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.66(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，3.92-4.00(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，3.73(s，2H)，2.75(s，2H)，1.82-1.92(m，1H)，1.51-1.61(m，2H)，0.84-0.89(m，9H)；m/z(APCI-pos)M+1＝491.2。
实施例235
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸叔丁酯
步骤A：将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(0.250g，0.954mmol)溶于10mL干燥的THF。向该溶液添加(Z)-N，N’-二异丙基氨基甲酸叔丁酯(3.82g，19.08mmol)并使混合物在室温下搅拌16小时。随后将混合物过滤，将滤液减压浓缩并通过50gSnap筒(Biotage，10％EtOAc/己烷)提纯以得到280mg(92％)2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯，为浓稠油。
步骤B：如以下步骤1和2所述制备2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸叔丁酯(32％)，除了用异丁基叔丁基2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸，和用(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-8-溴代-N-丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺代替(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、4-(乙氧基羰基)苯基硼酸(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯。
步骤2：将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供0.012g(35％)4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.65(m，2H)，7.23-7.36(m，5H)，7.09-7.14(brs，1H)，6.84-6.91(brs，1H)，3.92-4.00(brs，2H)，3.61(s，2H)，3.51(s，1H)，2.77(brs，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.42(s，9H)，0.73-0.91(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝491.2。
实施例236
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯
步骤A：根据以下步骤1和2所述制备2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(19％)，除了用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯代替4-(乙氧基羰基)苯基硼酸，和用(1E，4E)-2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-8-溴代-N-丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺代替(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤1：将(1E，4E)-8-溴代-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基氨基甲酸叔丁酯、4-(乙氧基羰基)苯基硼酸(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)、2M含水碳酸钾(3当量)于2mL乙腈中在微波反应管中组合。将该混合物在微波中加热至100℃经历30分钟。随后将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，7％MeOH/DCM)提供4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯。
步骤2：将4-((1E，4E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-((3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯(0.050g，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mLTFA。在约一小时以后，将混合物减压浓缩并随后将所得残留物重新溶于二氯甲烷，并添加1mL浓氢氧化铵，并将混合物剧烈搅拌15分钟。随后将该混合物用水稀释，用二氯甲烷(2×)萃取，将萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。制备薄层色谱法(2×0.5mm板，10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)提供0.012g(35％)4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸乙酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.64(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.11(brs，1H)，6.75-6.90(brm，3H)，4.11-4.16(m，2H)，3.96(brs，2H)，3.71(s，2H)，3.51(s，2H)，2.73(s，2H)，2.16(s，6H)，1.50-1.62(m，2H)，0.75-0.91(m，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝506.2。
实施例237
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸盐酸盐。
步骤A：将2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸叔丁酯(0.037g，0.0754mmol)溶于1mL二氧六环并冷冻至0℃。将HCl气体起泡15分钟，将反应容器紧密密封并使混合物温热至室温过夜。将气体压力小心释放并将混合物浓缩为2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((2-氨基-2-氧代乙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸盐酸盐(100％)。m/z(APCI-pos)M+1＝435.1。
实施例238
2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸
步骤A：如以下步骤1所述制备2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸(8％)％)，除了用2-(4-((1E，4E)-2-氨基-4-((3-羟丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯基)乙酸苯甲酯代替4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸苯甲酯。
步骤1：将4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸苯甲酯(0.025g，0.0504mmol)悬浮于1mL甲醇中，并添加25mg10％Pd/C(Degussa类型)并将混合物在氢气球下氢化一小时。随后将该混合物通过GF/F滤纸过滤，并将滤液浓缩为16mg4-((1E，4E)-2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-基)苯甲酸(78％)。
m/z(APCI-pos)M+1＝436.2。
实施例2
HEK/TLR试验
本发明的化合物的活性可通过以下试验测定。
HEK-293hTLR转染子试验采用HEK293细胞，所述HEK293细胞用多种hTLR稳定转染并用含有NF-κB的质粒短暂共转染，所述NF-κB被驱动分泌胚胎碱性磷酸盐(SEAP)报道基因。TLR的刺激激活它们的下游信号传导路径并诱发转录因子NF-κB的核易位。随后用分光光度试验测量报道基因活性。
为了测量激动剂活性，根据供应商的说明书制备人胚肾(HEK)细胞，其稳定表达多种人TLR基因，包括TLR7和TLR8以及NFkB-荧光素酶报道基因)(例如可从InvivoGen，SanDiego，CA获得的293XL-hTLR8细胞)，并用各种浓度的测试化合物培养过夜。诱发的荧光素酶的量通过读出在650mu的吸光度测量。本发明的激动剂化合物具有25μM或以下的MC50，其中MC50定义为看到50％最大诱发时的浓度。
实施例3
TLR7和TLR8的PBMC试验
将来自人血的周边血液单核细胞(PBMC)用具有柠檬酸钠的BDVacutainer细胞制备管分离。细胞用化合物培养过夜。TLR8活性通过用ELISA测量上清液中TNFα的量来测定。TLR7活性通过用ELISA(R&DSystems)测量上清液中IFNα的量来测定。本发明的化合物具有25,000(nM)或以下的MC50，其中MC50为看到50％最大诱发时的浓度。该试验的结果示于以下表2和表3中。
MC50数表示为十的系数，例如，+表明×104的MC50值，或几万纳摩尔(nM范围)的值；++表明×103的MC50值，或几千的值；+++表明×102的MC50值，或几百的值；且++++表明×101或100的MC50值，或几十或几的值。
表2
表3
上述描述认为是仅对本发明原理的说明。此外，由于许多修改和改变容易对本领域技术人员显而易见，不期望将本发明局限于以上描述所示的确切的组成和方法。相应地，所有合适的修改和等价可落入随后权利要求限定的本发明范围。
在本说明书和以下权利要求中使用时，词语“包含”、“包含”、“包括”、“包括”和“包括”旨在指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或它们的组的存在或加入。
除非另有说明，否则本文列出的所有参考文献均通过引用具体并入。

Claims (19)

1.具有式I的化合物：
或其互变体、对映体或盐，其中：
Y为-(O)x(CH2)yR11；
x选自0和1；
y选自0、1、2和3；
R11选自芳基、杂芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中当x为0时，所述芳基或杂芳基被-C(O)NR1R2或T取代；
R1和R2独立选自氢和烷基，其中所述烷基被-C(O)O(CH2)tR12任选取代或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和杂环；
t选自0、1、2和3；
R12选自环烷基和芳基；
T选自杂环、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、-OSO2R13和-CH(OH)CH2OH；
R7选自H或-OH；
R8选自-OR10和烷基；
R9选自烷基和H；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R13选自-OH、烷基、CF3、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；
u选自0和1；
z选自1、2和3；
s选自1和2；
R5选自-NR3R4和-OR10；
R3和R4独立选自H、烷基、-(O)q(CH2)rP；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代；
q选自0和1；
r选自0、1、2和3；
P选自芳基、-SO2R6、-C(O)NH2和杂环；且
R6选自-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2，
前提是当R11为芳基或杂芳基时，则
a)x+y≥1；
或
b)R11被T取代；
或
c)R5为NR3R4且R3或R4至少一个为[(O)q(CH2)rP]且q+r≥1；
或
d)R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)R12取代的烷基。
2.权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式II：
其中：
W选自N、C-T和CH。
3.权利要求2的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式IIa：
4.权利要求2的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式IIb：
5.权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式III：
前提是当R11为芳基或杂芳基时，则x+y≥1。
6.权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式IV：
其中q+r≥1。
7.权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式V：
其中R1或R2至少一个为被-C(O)O(CH2)R12取代的烷基。
8.权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐，所述化合物具有式VI：
其中：
R11选自芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中所述芳基被T取代；
T选自杂环、-(O)u(CH2)sC(O)R8和-CH(OH)CH2OH；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
9.权利要求8的化合物，其中：
R11选自芳基和饱和或部分饱和的杂环，其中所述芳基被T取代；
T选自杂环和-(O)u(CH2)sC(O)R8；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
10.权利要求8的化合物，其中：
R11为被T取代的芳基；
T选自-(O)u(CH2)sC(O)R8和-CH(OH)CH2OH；
R8选自-OR10和烷基；
R10选自烷基、-(CH2)R12和氢，其中所述烷基被卤素、胺、烷基胺或二烷基胺任选取代；
R12选自环烷基和芳基；
u选自0和1；
s选自1和2；且
R3和R4独立为烷基；其中所述烷基被一个或多个-OH任选取代。
11.权利要求1的化合物及其互变体、对映体和盐，所述化合物选自：
12.权利要求11的化合物及其互变体、对映体和盐，所述化合物选自：
13.权利要求11的化合物及其互变体、对映体和盐，所述化合物选自：
14.权利要求11的化合物及其互变体、对映体和盐，所述化合物选自：
15.权利要求1的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
16.用于治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病况的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)包含权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐的药物组合物；和
b)任选的使用说明书。
17.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
18.治疗TLR7-和/或TLR8-介导的病况的方法，所述方法包含给予有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐。
19.调节患者免疫系统的方法，所述方法包含给予有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或其互变体、对映体或盐。
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