TW202411235A - 一種藥物化合物及其用途 - Google Patents

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TW202411235A
TW202411235A TW112120723A TW112120723A TW202411235A TW 202411235 A TW202411235 A TW 202411235A TW 112120723 A TW112120723 A TW 112120723A TW 112120723 A TW112120723 A TW 112120723A TW 202411235 A TW202411235 A TW 202411235A
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張禹
李冰
李曦
花海清
朱忠遠
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大陸商映恩生物製藥（蘇州）有限公司
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Abstract

本揭露關於一種化合物或其配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。本揭露還關於本揭露化合物或其配體-藥物偶聯物的製備方法及其應用。

Description

一種藥物化合物及其用途
本揭露關於生物醫藥領域，具體的關於一種藥物化合物及配體-藥物偶聯物，以及其用途。
Toll樣受體(TLR)的高度保守的模式識別受體蛋白家族被認為作為病原相關分子模式(PAMP)的受體參與先天性免疫。影響TLR活性的相關化合物可以影響用於以下疾病的治療方法，包括自身免疫、炎症、變態反應、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病、感染、癌症或免疫缺陷。因此本領域急需一種能夠影響TLR活性的化合物或藥物偶聯物。
本揭露提供了一種化合物或其配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，該化合物或配體-藥物偶聯物可以具有選自以下組的效果：抑制腫瘤生長、影響Toll樣受體(TLR)功能、和影響免疫系統功能。
一方面，本揭露提供了一種化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該化合物結構如式(II-a)所示：
Figure 112120723-A0202-12-0002-1
其中，
R1 為視需要取代的胺基；
X1 選自視需要取代的-CH2 -；
X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
該B被一個或更多個視需要取代的胺基取代，其中該一個或更多個胺基各自獨立地被氫或視需要取代的C1 -C6 烷基取代；
環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
環A可以被m個RA-1 取代，該RA-1 各自獨立地選自任意基團；該m選自1、2、3、4或5。
又一方面，本揭露提供了一種配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(II-2A)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0003-2
其中，
R1 為視需要取代的胺基；
X1 選自視需要取代的-CH2 -；
X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
m選自1、2或3；
通式中波浪線
Figure 112120723-A0202-12-0004-3
表示藉由Z基團上的氮原子，與配體直接連接，或者藉由接頭單元與配體連接。
在一些實施方式中，本發明所述的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(II-2B)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0004-4
其中，
R1 為視需要取代的胺基；
X1 選自視需要取代的-CH2 -；
X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
m選自1、2或3；
通式中波浪線
Figure 112120723-A0202-12-0005-5
表示藉由L基團上的氮原子或碳原子，與配體連接；
L為接頭單元。
在一些實施方式中，本發明所述的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物為式(II-2C)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0005-6
其中，
R1 為視需要取代的胺基；
X1 選自視需要取代的-CH2 -；
X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
m選自1、2或3；
L為接頭單元；
n為1到10的整數或小數；
Pc為配體。
在本發明某些較佳實施方案中，該如式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構中的某些基團如下定義，未提及的基團同本揭露任一方案所述。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，該R1 為-NH2 。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，該X1 選自-CH2 -或
Figure 112120723-A0202-12-0007-7
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，該X3 選自-CH=或-C(CH3 )=。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代，該R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；其中，R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代，R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，R2-1 各自獨立地選自：氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、 -CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 或
Figure 112120723-A0202-12-0007-8
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，R2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0007-10
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-11
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-12
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-13
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-14
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-15
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-16
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-17
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-18
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-19
、
Figure 112120723-A0202-12-0007-20
和
Figure 112120723-A0202-12-0007-9
，其中，R2 的該亞甲基單元各自 獨立地不被替代、被-O-替代、或被-NH-替代。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，R2 選自：
Figure 112120723-A0202-12-0008-44
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-22
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-27
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-29
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-30
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-31
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-33
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-23
Figure 112120723-A0202-12-0008-24
和
Figure 112120723-A0202-12-0008-25
。例如，R2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0008-26
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，
W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 烷基；Rw-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取代，該Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
其中，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，Rw-1 各自獨立地選自：氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、 -CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 或
Figure 112120723-A0202-12-0008-42
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，W選自
Figure 112120723-A0202-12-0008-34
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-37
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-39
、
Figure 112120723-A0202-12-0008-40
和
Figure 112120723-A0202-12-0008-43
，其中， W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-NH-替代。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，W選自
Figure 112120723-A0202-12-0009-45
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-50
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-51
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-52
和
Figure 112120723-A0202-12-0009-57
。例如， W選自
Figure 112120723-A0202-12-0009-48
或
Figure 112120723-A0202-12-0009-46
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，B選自苯基和吡啶基，該苯基和吡啶基各自獨立地視需要被1、2或3個RB-1 取代，該RB-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C1 -C3 的烷氧基。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，該B選自
Figure 112120723-A0202-12-0009-67
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-68
和
Figure 112120723-A0202-12-0009-59
；較佳地， 該B選自
Figure 112120723-A0202-12-0009-66
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-64
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-63
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-62
、
Figure 112120723-A0202-12-0009-61
和
Figure 112120723-A0202-12-0009-60
。 例如，B選自
Figure 112120723-A0202-12-0009-58
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，該A選自：苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，該A選自苯基和吡啶基。例如，環A選自苯基。例如，環A選自吡啶基。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，
RA-1 為RA2-1 -Lx-；
Lx選自：-(CH2 )t -、-(CH2 )t O-、-O(CH2 )t -、-(CH2 )t N(RL-1 )-、-(CH2 )t S-、 -(CH2 )t C(=O)-、-(CH2 )t N(RL-1 )C(=O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0010-73
、
Figure 112120723-A0202-12-0010-74
，其中RL- 1 選自H或C1 -C3 的烷基，t選自0、1、2或3；
RA2-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1 -C6 的烷基、脂環基、脂雜環基、芳基和雜芳基，其中該C1 -C6 的烷基、脂環基、脂雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1、2或3個RA2-2 取代；RA2-2 選自氫、鹵素、羥基、胺基、和視需要被1、2或3個RA2-3 取代的C1 -C6 的烷基；RA2-3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基和C1 -C3 的烷基；
其中，RA2-1 的任意一個亞甲基單元可被以下結構替換：-O-、-S-、-S(=O)2 -、-NH-、
-CO-、
Figure 112120723-A0202-12-0010-70
、
Figure 112120723-A0202-12-0010-71
、
Figure 112120723-A0202-12-0010-72
；
m選自1、2或3。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，RA-1 為RA2-1 -Lx-；Lx為單鍵或-NHC(=O)-。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，RA-1 為RA2-1 -Lx-；RA2-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、或視需要被1、2或3個RA2-2 取代的：C1 -C6 的烷基、
Figure 112120723-A0202-12-0011-75
Figure 112120723-A0202-12-0011-76
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-77
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-78
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-79
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-80
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-81
，其中，RA2-1 的任意一個 亞甲基單元可被以下結構替換：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、 -C(O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0011-91
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-83
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-84
或
Figure 112120723-A0202-12-0011-86
。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，RA-1 選自：氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、氰基、巰基、-CH3 、-CH(=O)、-C(=O)OH、-OCH(=O)、-SH(=O)、-SH(=O)2 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、-OCH3 、-NHCH3 、-CH2 NH2 、-S(=O)2 NH2 、-NHSH(=O)2 、-SCH3 、-CH2 SH、-S(=O)CH3 、-CH2 SH(=O)、-S(=O)2 CH3 、-CH2 SH(=O)2 、-NHCH(=O)、-C(=O)NH2 、-CH2 CH(=O)、-CH2 NHCH(= O)、-C(=O)NHCH3 、
Figure 112120723-A0202-12-0011-88
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-89
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-90
、
Figure 112120723-A0202-12-0011-87
Figure 112120723-A0202-12-0012-92
Figure 112120723-A0202-12-0013-93
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，RA-1 為RA2-1 -Lx-，Lx為單鍵，RA2-1 各自獨立地選自視需要被1、2或3個RA2-2 取代的：苯基和吡啶基；RA2-2 選自氫、鹵素、羥基、胺基、和視需要被1、2或3個RA2-3 取代的C1 -C6 的烷基；RA2-3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
較佳地，R2A-1 選自：
Figure 112120723-A0202-12-0013-95
、
Figure 112120723-A0202-12-0013-97
、
Figure 112120723-A0202-12-0013-98
、
Figure 112120723-A0202-12-0013-99
、
Figure 112120723-A0202-12-0013-94
更佳地，RA-1 選自：
Figure 112120723-A0202-12-0014-101
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-102
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-103
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-104
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-105
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-100
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示 的結構，其中，RA-1 為RA2-1 -Lx-，Lx為單鍵，RA2-1 選自
Figure 112120723-A0202-12-0014-106
；較 佳地，RA2-2 為-CH2 OH。
在一些實施方式中，式(II-a)、(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，RA-1 為RA2-1 -Lx-，Lx為-NHC(=O)-，RA2-1 各自獨立地選自視需要被1、2或3個RA2-2 取代的：苯基和吡啶基；RA2-2 選自氫、鹵素、羥基、胺基、和視需要被1、2或3個RA2-3 取代的C1 -C6 的烷基；RA2-3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
較佳地，R2A-1 選自：
Figure 112120723-A0202-12-0014-107
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-108
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-109
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-110
、
Figure 112120723-A0202-12-0014-114
更佳地，R2A-1 選自：
Figure 112120723-A0202-12-0015-115
、
Figure 112120723-A0202-12-0015-116
、
Figure 112120723-A0202-12-0015-117
、
Figure 112120723-A0202-12-0015-118
、
Figure 112120723-A0202-12-0015-119
、
Figure 112120723-A0202-12-0015-120
在一些實施方式中，式(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，Z選自-N(RZ-1 )-，該RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；較佳地，RZ-1 選自H、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 ；更佳地，RZ-1 選自H。
在一些實施方式中，(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)所示的結構， 其中，該結構單元
Figure 112120723-A0202-12-0015-121
選自：
Figure 112120723-A0202-12-0015-122
其中，RZ-1 、R2 、W、RA-1 分別如本揭露(II-2A)、(II-2B)、(II-2C)中任一方案所述。
在一些實施方式中，本揭露提供一種化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該化合物可以包含式(II-a)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0016-123
R1 可以為視需要取代的胺基，X1 可以選自視需要取代的-CH2 -；X3 可以選自視需要取代的-CH-或-N-；
該R2 可以選自以下組：視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-124
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-128
、視需 要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-127
和視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-126
，該R2 各自獨立地可以被一個或更多個R2-1 取代，該一個或更多個R2-1 可以選自以下組：氫、氟、視需要取代的甲基、視需要取代的環丙基和視需要取代的苯基；
W可以選自以下組：視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-134
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-133
、視需 要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-130
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-129
和視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0016-132
；
B可以選自以下組：視需要取代的苯基、視需要取代的萘基、視需要取代的吡啶基、視需要取代的吡咯基、視需要取代的噻吩基、視需要取代的呋喃基、和視需要取代的吡嗪基，B可以被一個或更多個視需要取代的胺基取代；
A可以選自以下組：視需要取代的苯基、視需要取代的吡啶基、視需要取代的吡咯基、視需要取代的噻吩基、視需要取代的呋喃基、和視需要 取代的吡嗪基，A可以被一個或更多個RA-1 取代，該RA-1 不存在、或可以包含：視需要取代的CH3 -、視需要取代的CH(=CH2 )-、視需要取代的HC(=O)-、視需要取代的HOC(=O)-、視需要取代的HC(=O)O-、視需要取代的NH2 -、視需要取代的HO-、視需要取代的HS-、視需要取代的HS(=O)-、視需要取代的HS(=O)2 -、視需要取代的CH3 CH2 -、視需要取代的CH2 =CH-、視需要取代的HC≡C-、視需要取代的HOCH2 -、視需要取代的CH3 O-、視需要取代的CH3 NH-、視需要取代的NH2 CH2 -、視需要取代的HS(=O)2 -NH-、視需要取代的NH2 -S(=O)2 -、視需要取代的HS-CH2 -、視需要取代的CH3 S-、視需要取代的HS(=O)-CH2 -、視需要取代的CH3 -S(=O)-、視需要取代的HS(=O)2 -CH2 -、視需要取代的CH3 -S(=O)2 -、視需要取代的NH2 C(=O)-、視需要取代的HC(=O)NH-、視需要取代的HC(=O)CH2 -、視需要取代的HC(=O)NHCH2 -、視需要取代的CH3 NHC(= O)-、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-135
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-137
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-141
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-136
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-140
、視需要 取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-142
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-151
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-152
、視需要 取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-143
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-150
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-149
、視需要 取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-144
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-147
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-148
、 視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-145
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0017-146
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-153
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-156
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-157
、視需要 取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-154
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-155
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-158
、 視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-162
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-161
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-164
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-163
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-165
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-167
、視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-168
、和/或 視需要取代的
Figure 112120723-A0202-12-0018-166
，一個或更多個RA-1 各自獨立地可以被一個或更多個RA-2 取代，RA-2 可以包含氫、鹵素、視需要取代的甲基和/或視需要取代的羥基，該一個或更多個RA-2 各自獨立地可以被一個或更多個RA-3 取代，該RA-3 可以包含視需要取代的甲基和/或視需要取代的羥基。
在一些實施方式中，式(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，接頭單元L為-Tr-L3 -L2 -L1c -，
Tr選自
Figure 112120723-A0202-12-0018-169
、
Figure 112120723-A0202-12-0018-170
、
Figure 112120723-A0202-12-0018-172
、
Figure 112120723-A0202-12-0018-173
和單鍵；
L1c 選自
Figure 112120723-A0202-12-0019-174
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-177
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-178
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-180
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-181
和
Figure 112120723-A0202-12-0019-175
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0019-182
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-183
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-184
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-185
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-186
Figure 112120723-A0202-12-0019-187
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-188
、
Figure 112120723-A0202-12-0019-189
和單鍵，其中q為1到20的整數；
L3 選自單鍵或1-4個胺基酸構成的肽殘基，該肽殘基為由選自以下組中的胺基酸形成的肽殘基：纈胺酸、賴胺酸、半胱胺酸、丙胺酸、甘胺酸、谷胺酸、穀胺醯胺、苯丙胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、絲胺酸。
在一些實施方式中，式(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
在一些實施方式中，式(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -，
L1c 選自
Figure 112120723-A0202-12-0020-191
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-192
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-193
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-195
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-196
和
Figure 112120723-A0202-12-0020-190
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0020-197
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-198
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-199
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-200
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-201
Figure 112120723-A0202-12-0020-202
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-203
、
Figure 112120723-A0202-12-0020-204
和單鍵，其中q為1到20的整數；
L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
在一些實施方式中，式(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -或-Tr-L3 -L2 -L1c -，該L3 端或Tr端與Z基團的氮原子相連，L1c 端與配體相連。
在一些實施方式中，式(II-2B)、(II-2C)所示的結構，其中，接頭單元L選自：
Figure 112120723-A0202-12-0021-205
Figure 112120723-A0202-12-0022-206
Figure 112120723-A0202-12-0022-208
。例如，接頭單元L選自：
Figure 112120723-A0202-12-0022-207
在一些實施方式中，該配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物如式(II-2C-1)和(II-2C-2)所示：
Figure 112120723-A0202-12-0022-209
Figure 112120723-A0202-12-0022-210
其中，
RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；
X4 和X5 各自獨立地選自-CH=和-N=；
R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代；R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代；R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 烷基；Rw-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取代；Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-，
RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代，
其中RA2-2 各自獨立地選自-C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代；
L1c 選自
Figure 112120723-A0202-12-0024-215
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-217
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-219
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-221
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-222
和
Figure 112120723-A0202-12-0024-212
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0024-216
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-218
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-225
、
Figure 112120723-A0202-12-0024-214
 和單鍵，其中q為1到20的整數；
L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘 胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-；
n為1到10的整數或小數；
Pc為配體。
在本發明某些較佳實施方案中，式(II-2C-1)、(II-2C-2)所示的結構，其中，X4 和X5 各自獨立地選自-CH=和-N=，RZ-1 、R2 、W、RA-1 、L1c 、L2 、L3 、Pc和n分別如本揭露(II-2C)中任一方案所述。
在一些實施方案中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
Figure 112120723-A0202-12-0025-226
Figure 112120723-A0202-12-0026-227
Figure 112120723-A0202-12-0027-228
Figure 112120723-A0202-12-0028-229
Figure 112120723-A0202-12-0029-230
Figure 112120723-A0202-12-0030-231
Figure 112120723-A0202-12-0031-232
Figure 112120723-A0202-12-0032-233
Figure 112120723-A0202-12-0033-235
Figure 112120723-A0202-12-0034-236
Figure 112120723-A0202-12-0035-237
Figure 112120723-A0202-12-0036-238
Figure 112120723-A0202-12-0037-239
Figure 112120723-A0202-12-0038-240
Figure 112120723-A0202-12-0039-241
Figure 112120723-A0202-12-0040-242
Figure 112120723-A0202-12-0041-243
Figure 112120723-A0202-12-0042-244
Figure 112120723-A0202-12-0043-245
Figure 112120723-A0202-12-0044-246
n為1到10的整數或小數；
Pc為配體。
在一些實施方案中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
Figure 112120723-A0202-12-0045-247
Figure 112120723-A0202-12-0046-248
Figure 112120723-A0202-12-0047-249
Figure 112120723-A0202-12-0048-250
Figure 112120723-A0202-12-0049-251
Figure 112120723-A0202-12-0050-252
Figure 112120723-A0202-12-0051-253
Figure 112120723-A0202-12-0052-254
Figure 112120723-A0202-12-0053-255
Figure 112120723-A0202-12-0054-256
Figure 112120723-A0202-12-0055-257
Figure 112120723-A0202-12-0056-258
Figure 112120723-A0202-12-0057-259
Figure 112120723-A0202-12-0058-260
Figure 112120723-A0202-12-0059-261
Figure 112120723-A0202-12-0060-262
Figure 112120723-A0202-12-0061-263
Figure 112120723-A0202-12-0062-264
Figure 112120723-A0202-12-0063-265
Figure 112120723-A0202-12-0064-266
Figure 112120723-A0202-12-0065-267
Figure 112120723-A0202-12-0066-268
Figure 112120723-A0202-12-0067-269
Figure 112120723-A0202-12-0068-270
Figure 112120723-A0202-12-0069-271
Figure 112120723-A0202-12-0070-272
Figure 112120723-A0202-12-0071-273
Figure 112120723-A0202-12-0072-274
Figure 112120723-A0202-12-0073-275
Figure 112120723-A0202-12-0074-276
Figure 112120723-A0202-12-0075-277
Figure 112120723-A0202-12-0076-278
Figure 112120723-A0202-12-0077-279
Figure 112120723-A0202-12-0078-280
Figure 112120723-A0202-12-0079-281
Figure 112120723-A0202-12-0080-282
Figure 112120723-A0202-12-0081-283
Figure 112120723-A0202-12-0082-284
Figure 112120723-A0202-12-0083-285
Figure 112120723-A0202-12-0084-286
Figure 112120723-A0202-12-0085-287
Figure 112120723-A0202-12-0086-288
Figure 112120723-A0202-12-0087-289
Figure 112120723-A0202-12-0088-291
Figure 112120723-A0202-12-0089-292
Figure 112120723-A0202-12-0090-293
Figure 112120723-A0202-12-0091-294
Figure 112120723-A0202-12-0092-295
Figure 112120723-A0202-12-0093-296
Figure 112120723-A0202-12-0094-297
Figure 112120723-A0202-12-0095-298
Figure 112120723-A0202-12-0096-299
Figure 112120723-A0202-12-0097-300
Figure 112120723-A0202-12-0098-301
Figure 112120723-A0202-12-0099-302
Figure 112120723-A0202-12-0100-303
Figure 112120723-A0202-12-0101-304
Figure 112120723-A0202-12-0102-305
其中，n為1到10的整數或小數。
在一些實施方式中，本發明化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其選自：
Figure 112120723-A0202-12-0102-306
其中，
RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；
R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代； R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代；R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 烷基；Rw-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取代；Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-，
RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代，
其中RA2-2 各自獨立地選自-C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代。
在本發明某些較佳實施方案中，式(II-1A-1)、(II-1A-2)、(II-1A-3)、(II-1A-4)、(II-1A-5)和(II-1A-6)所示的結構，其中，RZ-1 、R2 、W、RA-1 分別如本揭露(II-1A)或(II-2A)中任一方案所述。
又一個方面，本發明提供一種化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該化合物為式(II-3A)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0104-307
其中，
R1 為視需要取代的NH2 ；
X1 選自視需要取代的-CH2 -；
X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基；當該R2 包含亞甲基單元時，該R2的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基；當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
m選自1、2或3；
Lw 為-L3 -L2 -L1 ；
L1 選自
Figure 112120723-A0202-12-0105-317
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-318
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-319
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-308
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0105-314
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-315
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-316
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-310
Figure 112120723-A0202-12-0105-311
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-312
、
Figure 112120723-A0202-12-0105-313
和單鍵，其中q為1到20 的整數；
L3 選自選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-半胱瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘 胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
在一些實施方式中，式(II-3C)所示的結構，其中，Lw 選自
Figure 112120723-A0202-12-0106-320
在本發明某些較佳實施方案中，式(II-3A)所示的結構，其中，R1 、X1 、X3 、R2 、W、B、Z、RA-1 和m分別如本揭露(II-2B)或(II-2C)中任一方案所述。
在一些實施方式中，本發明化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中，該化合物如式(II-3A-1)和(II-3A-2)所示：
Figure 112120723-A0202-12-0107-321
Figure 112120723-A0202-12-0107-322
其中，
RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；
X4 和X5 各自獨立地選自-CH=和-N=；
R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代；R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代；R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 烷基；Rw-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取代；Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-，
RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代，
其中RA2-2 各自獨立地選自-C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代；
Lw 選自
Figure 112120723-A0202-12-0108-323
、
Figure 112120723-A0202-12-0108-324
、
Figure 112120723-A0202-12-0109-327
在本發明某些較佳實施方案中，式(II-3A-1)和(II-3A-2)所示的結構，其中，X4 和X5 各自獨立地選自-CH=和-N=；R2 、W、RZ-1 和RA-1 分別如本揭露(II-2B)或(II-2C)中任一方所述。
又一個方面，本發明提供了一種化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其選自：
Figure 112120723-A0202-12-0109-326
Figure 112120723-A0202-12-0110-328
Figure 112120723-A0202-12-0111-329
Figure 112120723-A0202-12-0112-330
Figure 112120723-A0202-12-0113-331
Figure 112120723-A0202-12-0114-332
Figure 112120723-A0202-12-0115-333
Figure 112120723-A0202-12-0116-334
Figure 112120723-A0202-12-0117-335
Figure 112120723-A0202-12-0118-336
Figure 112120723-A0202-12-0119-337
Figure 112120723-A0202-12-0120-338
Figure 112120723-A0202-12-0121-339
Figure 112120723-A0202-12-0122-340
又一個方面，本發明提供了一種化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該化合物包含式(III-1A)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0123-341
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
環A選自苯基或雜芳基；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0124-342
、
Figure 112120723-A0202-12-0124-348
、
Figure 112120723-A0202-12-0124-349
和
Figure 112120723-A0202-12-0124-344
，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
Figure 112120723-A0202-12-0124-343
；
Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
Figure 112120723-A0202-12-0124-346
和
Figure 112120723-A0202-12-0124-347
；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
q選自0、1、2或3；
p選自1、2、3、4、5、7和8。
又一個方面，本發明提供了一種配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(III-2A)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0124-350
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
環A選自苯基或雜芳基；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0125-357
、
Figure 112120723-A0202-12-0125-358
、
Figure 112120723-A0202-12-0125-359
和
Figure 112120723-A0202-12-0125-356
，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
Figure 112120723-A0202-12-0125-354
；
Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
Figure 112120723-A0202-12-0125-352
和
Figure 112120723-A0202-12-0125-353
；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
q選自0、1、2或3；
p選自1、2、3、4、5、7和8；
通式中波浪線
Figure 112120723-A0202-12-0125-351
表示藉由Y基團上的氮原子或氧原子，與配體直接連接，或者藉由接頭單元與配體連接。
在一些實施方式中，本發明所述的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(III-2B)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0126-360
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
環A選自苯基或雜芳基；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0127-369
、
Figure 112120723-A0202-12-0127-370
、
Figure 112120723-A0202-12-0127-371
和
Figure 112120723-A0202-12-0127-363
，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
Figure 112120723-A0202-12-0127-364
；
Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
Figure 112120723-A0202-12-0127-365
和
Figure 112120723-A0202-12-0127-367
；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
q選自0、1、2或3；
p選自1、2、3、4、5、7和8；
L為接頭單元；
通式中波浪線
Figure 112120723-A0202-12-0127-362
表示藉由L基團上的氮原子或碳原子，與配體連接。
在一些實施方式中，本發明所述的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(III-2C)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0127-361
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
環A選自苯基或雜芳基；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0128-376
、
Figure 112120723-A0202-12-0128-377
、
Figure 112120723-A0202-12-0128-378
和
Figure 112120723-A0202-12-0128-375
，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
Figure 112120723-A0202-12-0128-374
；
Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
Figure 112120723-A0202-12-0128-373
和
Figure 112120723-A0202-12-0128-1761
；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
q選自0、1、2或3；
p選自1、2、3、4、5、7和8；
L為接頭單元；
n為1到10的整數或小數；
Pc為配體。
在本發明某些較佳實施方案中，該如式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構中的某些基團如下定義，未提及的基團同本揭露任一方案所述。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構，其中，該R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、-CH3 、-CH2 CH3 和
Figure 112120723-A0202-12-0129-379
；其中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團 替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C) 所示的結構，其中，該R1 選自
Figure 112120723-A0202-12-0129-381
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-382
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-383
和
Figure 112120723-A0202-12-0129-380
，其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下 基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C) 所示的結構，其中，該R1 選自
Figure 112120723-A0202-12-0129-384
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-391
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-392
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-393
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-386
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-387
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-388
、
Figure 112120723-A0202-12-0129-389
和
Figure 112120723-A0202-12-0129-390
。例如，R1 選自
Figure 112120723-A0202-12-0129-385
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構，其中，該R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構，其中，該R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、-CH3 、-CH2 CH3 和-OCH3 。例如，R2 選自H。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構，其中，該環A選自苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構，其中，該環A選自苯基或吡啶基。例如，環A選自苯基。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)所示的結構，其中，該V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立 地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、-CH3 、-CH2 CH3 和
Figure 112120723-A0202-12-0130-402
；其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-NH-、 -CO-、-NHCO-、
Figure 112120723-A0202-12-0130-398
、
Figure 112120723-A0202-12-0130-399
、
Figure 112120723-A0202-12-0130-400
和
Figure 112120723-A0202-12-0130-401
。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C) 所示的結構，其中，該V選自
Figure 112120723-A0202-12-0130-394
、
Figure 112120723-A0202-12-0130-395
、
Figure 112120723-A0202-12-0130-396
和
Figure 112120723-A0202-12-0130-397
；其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自 以下基團替換：-O-、-NH-、-CO-、-NHCO-、
Figure 112120723-A0202-12-0131-419
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-420
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-421
Figure 112120723-A0202-12-0131-403
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C) 所示的結構，其中，該V選自
Figure 112120723-A0202-12-0131-414
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-415
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-416
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-417
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-418
、
Figure 112120723-A0202-12-0131-404
Figure 112120723-A0202-12-0131-411
和
Figure 112120723-A0202-12-0131-408
。例如，V選目
Figure 112120723-A0202-12-0131-412
或
Figure 112120723-A0202-12-0131-413
。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C) 所示的結構，其中，該Y選自-NH-、-O-、-S-、
Figure 112120723-A0202-12-0131-405
和
Figure 112120723-A0202-12-0131-406
。
在一些實施方式中，式(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C) 所示的結構，其中，該結構單元
Figure 112120723-A0202-12-0132-429
選自：
Figure 112120723-A0202-12-0132-431
、
Figure 112120723-A0202-12-0132-428
較佳地，其選自
Figure 112120723-A0202-12-0132-427
其中，X選自-S-和-O-；R1 、R2 、V、Y分別如本揭露(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)、(III-2C)中任一方案所述。
在一些實施方式中，式(III-2B)、(III-2C)所示的結構，其中，接頭單元L為-Tr-L3 -L2 -L1c -，
Tr選自
Figure 112120723-A0202-12-0132-423
、
Figure 112120723-A0202-12-0132-424
、
Figure 112120723-A0202-12-0132-425
、
Figure 112120723-A0202-12-0132-426
、
Figure 112120723-A0202-12-0132-422
和單鍵；
L1c 選自
Figure 112120723-A0202-12-0133-438
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-439
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-440
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-441
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-442
和
Figure 112120723-A0202-12-0133-432
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0133-443
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-444
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-445
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-434
Figure 112120723-A0202-12-0133-435
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-436
、
Figure 112120723-A0202-12-0133-437
和單鍵，其中q為1到20 的整數；
L3 選自單鍵或1-4個胺基酸構成的肽殘基，該肽殘基為由選自以下組中的胺基酸形成的肽殘基：纈胺酸、賴胺酸、半胱胺酸、丙胺酸、甘胺酸、谷胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸。
在一些實施方式中，式(III-2B)、(III-2C)所示的結構，其中，L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
在一些實施方式中，式(III-2B)、(III-2C)所示的結構，，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -，
L1c 選自
Figure 112120723-A0202-12-0134-452
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-453
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-454
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-455
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-456
和
Figure 112120723-A0202-12-0134-446
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0134-457
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-458
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-459
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-447
Figure 112120723-A0202-12-0134-448
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-449
、
Figure 112120723-A0202-12-0134-450
和單鍵，其中q為1到20的整數；
L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
在一些實施方式中，式(III-2B)、(III-2C)所示的結構，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -或-Tr-L3 -L2 -L1c -，該L3 端或Tr端與Z基團的氮原子相連，L1c 端與配體相連。
在一些實施方式中，式(III-2B)、(III-2C)所示的結構，其中，接頭單元L選自：
Figure 112120723-A0202-12-0135-460
Figure 112120723-A0202-12-0136-461
Figure 112120723-A0202-12-0136-464
。例如，L選自
Figure 112120723-A0202-12-0136-463
在一些實施方式中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物如式(III-2C-1)和(III-2C-2)所示：
Figure 112120723-A0202-12-0136-465
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；其 中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代；該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
V選自C1 -C8 亞(伸)烷基，較佳C1 -C6 亞(伸)烷基，其中該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷氧基；
Y選自-N(RY1 )-；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
L為-L3 -L2 -L1c -或-Tr-L3 -L2 -L1c -；
Tr選自：
Figure 112120723-A0202-12-0137-466
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-467
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-468
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-469
和
Figure 112120723-A0202-12-0137-470
L1c 選自
Figure 112120723-A0202-12-0137-472
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-473
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-474
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-475
、
Figure 112120723-A0202-12-0137-476
和
Figure 112120723-A0202-12-0137-471
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0138-477
、
Figure 112120723-A0202-12-0138-478
、
Figure 112120723-A0202-12-0138-479
、
Figure 112120723-A0202-12-0138-480
Figure 112120723-A0202-12-0138-481
、
Figure 112120723-A0202-12-0138-482
、
Figure 112120723-A0202-12-0138-483
和單鍵，其中q為1到20 的整數；
L3 選自選自以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-；
n為1到10的整數或小數；
Pc為配體。
在本發明某些較佳實施方案中，式(III-2C-1)、(III-2C-2)所示的結構，其中，R1 、R2 、V、Y、L、n和Pc分別如本揭露(II-2C)中任一方案所述。
在一些實施方式中，本發明配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
Figure 112120723-A0202-12-0139-484
Figure 112120723-A0202-12-0140-485
Figure 112120723-A0202-12-0141-486
Figure 112120723-A0202-12-0142-487
Figure 112120723-A0202-12-0143-488
Figure 112120723-A0202-12-0144-489
Figure 112120723-A0202-12-0145-490
Figure 112120723-A0202-12-0146-491
Figure 112120723-A0202-12-0147-492
Figure 112120723-A0202-12-0148-493
Figure 112120723-A0202-12-0149-495
n為1到10的整數或小數；
Pc為配體。
在一些實施方式中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
Figure 112120723-A0202-12-0149-496
Figure 112120723-A0202-12-0150-497
Figure 112120723-A0202-12-0151-498
Figure 112120723-A0202-12-0152-499
Figure 112120723-A0202-12-0153-500
Figure 112120723-A0202-12-0154-501
Figure 112120723-A0202-12-0155-502
Figure 112120723-A0202-12-0156-503
Figure 112120723-A0202-12-0157-504
Figure 112120723-A0202-12-0158-505
Figure 112120723-A0202-12-0159-506
Figure 112120723-A0202-12-0160-507
Figure 112120723-A0202-12-0161-508
Figure 112120723-A0202-12-0162-509
Figure 112120723-A0202-12-0163-510
Figure 112120723-A0202-12-0164-511
Figure 112120723-A0202-12-0165-512
Figure 112120723-A0202-12-0166-513
Figure 112120723-A0202-12-0167-514
Figure 112120723-A0202-12-0168-515
Figure 112120723-A0202-12-0169-516
Figure 112120723-A0202-12-0170-517
Figure 112120723-A0202-12-0171-518
Figure 112120723-A0202-12-0172-519
Figure 112120723-A0202-12-0173-520
Figure 112120723-A0202-12-0174-521
Figure 112120723-A0202-12-0175-522
Figure 112120723-A0202-12-0176-523
Figure 112120723-A0202-12-0177-524
n為1到10的整數或小數。
在一些實施方式中，本發明所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其選自：
Figure 112120723-A0202-12-0178-525
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；其中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
V選自C1 -C8 亞(伸)烷基，較佳C1 -C6 亞(伸)烷基，其中該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷氧基；
Y選自-N(RY1 )-；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基。
在本發明某些較佳實施方案中，式(III-2A-1)、(III-2A-2)、(III-2A-3)所示的結構，其中，R1 、R2 、V、Y分別如本揭露(II-2A)中任一方案所述。
又一個方面，本發明提供一種化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該化合物為式(III-3A)所示的結構：
Figure 112120723-A0202-12-0179-1758
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
環A選自苯基或雜芳基；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷 基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
Figure 112120723-A0202-12-0180-542
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-543
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-544
和
Figure 112120723-A0202-12-0180-541
，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
Figure 112120723-A0202-12-0180-540
；
Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
Figure 112120723-A0202-12-0180-1762
和
Figure 112120723-A0202-12-0180-538
；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
q選自0、1、2或3；
p選自1、2、3、4、5、7和8；
LW 為-Tr-L3 -L2 -L1 ，
Tr選自
Figure 112120723-A0202-12-0180-533
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-534
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-535
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-536
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-528
和單鍵；
L1 選自
Figure 112120723-A0202-12-0180-529
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-530
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-531
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-532
、
Figure 112120723-A0202-12-0180-1759
L2 選自
Figure 112120723-A0202-12-0181-545
、
Figure 112120723-A0202-12-0181-546
、
Figure 112120723-A0202-12-0181-547
、
Figure 112120723-A0202-12-0181-548
、
Figure 112120723-A0202-12-0181-550
Figure 112120723-A0202-12-0181-551
、
Figure 112120723-A0202-12-0181-552
、
Figure 112120723-A0202-12-0181-553
和單鍵，其中q為1到20 的整數；
L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、甘胺酸-穀胺醯胺、甘胺酸-天冬胺酸-、甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
在本發明某些較佳實施方案中，式(III-3A)所示的結構，其中，R1 、X2 、環A、V、Y、Lw和q分別如本揭露(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)中任一方案所述。
在一些實施方式中，本發明化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中，該化合物如式(III-3A-1)和(III-3A-2)所示：
Figure 112120723-A0202-12-0182-1178
其中，
X選自-S-和-O-；
R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；其中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-；
R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代；該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
V選自C1 -C8 亞(伸)烷基，較佳C1 -C6 亞(伸)烷基，其中該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷氧基；
Y選自-N(RY1 )-；
RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
LW 選自
Figure 112120723-A0202-12-0183-1179
、
Figure 112120723-A0202-12-0183-1180
、
Figure 112120723-A0202-12-0183-1181
Figure 112120723-A0202-12-0184-1182
在本發明某些較佳實施方案中，式(III-3A-1)、(III-3A-2)所示的結構，其中，R1 、R2 、V、Y和Lw分別如本揭露(III-1A)、(III-2A)、(III-2B)或(III-2C)中任一方案所述。
又一個方面，本發明提供了一種化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其選自：
Figure 112120723-A0202-12-0184-1183
Figure 112120723-A0202-12-0185-1184
Figure 112120723-A0202-12-0186-1185
Figure 112120723-A0202-12-0187-1186
Figure 112120723-A0202-12-0188-1187
Figure 112120723-A0202-12-0189-1188
Figure 112120723-A0202-12-0190-1189
Figure 112120723-A0202-12-0191-1190
另一方面，本發明提供了一種配體-藥物偶聯物，其包含配體和連接至配體的藥物，其中該藥物為本揭露任一項所述的化合物，較佳地藥物藉由接頭連接至配體，較佳地配體為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，n為2到8的整數或小數。例如，該平均連接數n可以為3到8的整數或小數。例如，該平均連接數n可以為1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10的整數或小數。
在一些實施方案中，本發明配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，該Pc選自蛋白類激素、凝集素、生長因子、抗體或其他能與細胞、受體和/或抗原結合的分子。
在一些實施方案中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，Pc為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，Pc為嵌合抗體、人源化抗體和全人抗體。
在一些實施方案中，本發明配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，該Pc為靶向以下靶點的抗體：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD11c，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19，CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)， CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CD11b，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRH1，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-鈣黏著蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生長因子，短蛋白聚糖，間皮素，磷酸鈉協同轉運蛋白2B，密封蛋白18.2，內皮肽受體，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鳥苷酸環化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋養層細胞糖蛋白和組織因子。
在一些實施方案中，本發明配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，該Pc為靶向GPC3、Trop2和HER2 的抗體或其抗原結合片段；較佳地，該抗體選自：Trastuzumab(曲妥珠單抗)、Pertuzumab(帕妥珠單抗)、Sacituzumab(撒妥珠單抗)和Codrituzumab(科曲妥珠單抗)。
在本揭露中，該抗體或其抗原結合片段的CDR可以是根據Kabat定義的。
在本揭露中，該抗體或其抗原結合片段可以包含LCDR1-3和HCDR1-3。其中，該LCDR1可以包含SEQ ID NO：1-4中任一項所示的胺基酸序列；該LCDR2可以包含SEQ ID NO：5-8中任一項所示的胺基酸序列；該LCDR3可以包含SEQ ID NO：9-12中任一項所示的胺基酸序列；該HCDR1可以包含SEQ ID NO：13-16中任一項所示的胺基酸序列；該HCDR2可以包含SEQ ID NO：17-20中任一項所示的胺基酸序列；且該HCDR3可以包含SEQ ID NO：21-24中任一項所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段包含與Trastuzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，該LCDR1可以包含SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列；該LCDR2可以包含SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列；該LCDR3可以包含SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列；該HCDR1可以包含SEQ ID NO：13所示的胺基酸序列；該HCDR2可以包含SEQ ID NO：17所示的胺基酸序列；且該HCDR3可以包含SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Pertuzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，該LCDR1可以包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列；該LCDR2可以包含SEQ ID NO：6所 示的胺基酸序列；該LCDR3可以包含SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列；該HCDR1可以包含SEQ ID NO：14所示的胺基酸序列；該HCDR2可以包含SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列；且該HCDR3可以包含SEQ ID NO：22所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Sacituzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，該LCDR1可可以包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列；該LCDR2可可以包含SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；該LCDR3可可以包含SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列；該HCDR1可可以包含SEQ ID NO：15所示的胺基酸序列；該HCDR2可以包含SEQ ID NO：19所示的胺基酸序列；且該HCDR3可以包含SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Codrituzumab相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，該LCDR1可以包含SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；該LCDR2可以包含SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列；該LCDR3可以包含SEQ ID NO：12所示的胺基酸序列；該HCDR1可以包含SEQ ID NO：16所示的胺基酸序列；該HCDR2可以包含SEQ ID NO：20所示的胺基酸序列；且該HCDR3可以包含SEQ ID NO：24所示的胺基酸序列。
在本揭露中，該抗體或其抗原結合片段可以包含輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，該VL可可以包含SEQ ID NO：25-28中任一項所示的胺基酸序列，且該VH可以包含SEQ ID NO：29-32中任一項所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Trastuzumab相同的輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，該VL可以包含SEQ ID NO：25所示的胺基酸序列，且該VH可以包含SEQ ID NO：29所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Pertuzumab相同的輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，該VL可以包含SEQ ID NO：26所示的胺基酸序列，且該VH可以包含SEQ ID NO：30所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段以包含與Sacituzumab相同的輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，該VL可以包含SEQ ID NO：27所示的胺基酸序列，且該VH可以包含SEQ ID NO：31所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段以包含與Codrituzumab相同的輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，該VL可以包含SEQ ID NO：28所示的胺基酸序列，且該VH可以包含SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列。
本揭露中，該抗體或其抗原結合片段可以包含抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，該輕鏈可以包含SEQ ID NO：33-36中任一項所示的胺基酸序列，且該重鏈可可以包含SEQ ID NO：37-40中任一項所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Trastuzumab相同的抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，該輕鏈可以包含SEQ ID NO：33所示的胺基酸序列，且該重鏈可可以包含SEQ ID NO：37所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Pertuzumab相同的抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，該輕鏈可以包含SEQ ID NO：34所示的胺基酸序列，且該重鏈可以包含SEQ ID NO：38所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Sacituzumab相同的抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，該輕鏈可以包含SEQ ID NO：35所示的胺基酸序列，且該重鏈可以包含SEQ ID NO：39所示的胺基酸序列。
例如，本揭露所述的抗體或其抗原結合片段可以包含與Codrituzumab相同的抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，該輕鏈可以包含SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列，且該重鏈可以包含SEQ ID NO：40所示的胺基酸序列。
在本發明某些較佳實施方案中，本發明提供了以下的式(A)化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
Figure 112120723-A0202-12-0197-1191
其中，
RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-，較佳地，Lx選自單鍵、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代，
其中RA2-2 各自獨立地選自C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代，
R2 選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 亞(伸)烷基羥基或鹵C1 -C6 烷基；
W選自-C1 -C6 亞(伸)烷基-、-O-C1 -C6 亞(伸)烷基-；
B為苯基，且B視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基，且
Z為-NH(RZ-1 )，該RZ-1 選自H、-C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基。在一個特別較佳的實施方案中，本發明提供了選自以下的式(A)化合物、或其互變 異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物：
Figure 112120723-A0202-12-0199-1192
Figure 112120723-A0202-12-0199-1193
Figure 112120723-A0202-12-0199-1194
Figure 112120723-A0202-12-0199-1195
Figure 112120723-A0202-12-0199-1196
在本發明某些較佳實施方案中，本發明提供了以下的式(A-1)化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
Figure 112120723-A0202-12-0200-1197
其中，RA-1 、W、B、Z和R2 如上文所定義，L為接頭單元，較佳L為如請求項27至31中任一項所定義的接頭單元，其中的波浪線表示藉由L基團上的氮原子或碳原子與配體相連。
在一個更佳的實施方案中，接頭單元L選自：
Figure 112120723-A0202-12-0200-1198
Figure 112120723-A0202-12-0201-1199
在一個特別佳的實施方案中，本發明化合物選自以下化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物：
Figure 112120723-A0202-12-0201-1200
Figure 112120723-A0202-12-0201-1201
Figure 112120723-A0202-12-0201-1202
Figure 112120723-A0202-12-0202-1203
Figure 112120723-A0202-12-0202-1204
Figure 112120723-A0202-12-0202-1205
Figure 112120723-A0202-12-0202-1206
Figure 112120723-A0202-12-0202-1207
Figure 112120723-A0202-12-0202-1208
Figure 112120723-A0202-12-0203-1209
Figure 112120723-A0202-12-0203-1210
在本發明某些較佳實施方案中，本發明提供了以下的式(A-2)的配體-藥物偶聯物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
Figure 112120723-A0202-12-0203-1211
其中，RA-1 、W、B、Z和R2 如上文所定義，L為如上文所定義的接頭單元，n為1-10的整數或小數，較佳n為2-8的整數或小數，Pc為配體，較佳Pc為抗體或其抗原結合片段。
在一個更佳的實施方案中，Pc為靶向GPC3、Trop2和HER2的抗體或其抗原結合片段；較佳地，該抗體選自：Trastuzumab、Pertuzumab、Sacituzumab和Codrituzumab。
在本發明某些較佳實施方案中，本發明提供了以下的式(B)化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
Figure 112120723-A0202-12-0204-1212
其中，
RY1 選自氫和-C1 -C6 烷基；
Xe 選自C1 -C8 亞(伸)烷基，較佳C1 -C6 亞(伸)烷基，其中該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷氧基，
X選自-O-或-S-，且
Rf 選自C1 -C6 烷基，其中該C1 -C6 烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C6 烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、 側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、或-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 。
在一個更佳的實施方案中，本發明提供了選自以下的式(B)化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物：
Figure 112120723-A0202-12-0205-1213
Figure 112120723-A0202-12-0205-1214
Figure 112120723-A0202-12-0205-1215
Figure 112120723-A0202-12-0205-1216
Figure 112120723-A0202-12-0206-1217
Figure 112120723-A0202-12-0206-1218
在本發明某些較佳實施方案中，本發明提供了以下的式(B-1)化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
Figure 112120723-A0202-12-0206-1219
其中，X、Xe 、Rf 和RY1 如上文所定義，L為接頭單元，較佳L為如請求項27至31中任一項所定義的接頭單元，其中的波浪線表示藉由L基團上的氮原子或碳原子與配體相連。
在一個更佳的實施方案中，接頭單元L選自：
Figure 112120723-A0202-12-0206-1220
Figure 112120723-A0202-12-0207-1221
Figure 112120723-A0202-12-0207-1222
。例如，L選自
Figure 112120723-A0202-12-0208-1223
在一個特別佳的實施方案中，本發明化合物選自以下的化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物：
Figure 112120723-A0202-12-0208-1224
Figure 112120723-A0202-12-0208-1225
Figure 112120723-A0202-12-0208-1226
Figure 112120723-A0202-12-0208-1227
Figure 112120723-A0202-12-0209-1228
在本發明某些較佳實施方案中，本發明提供了以下的式(B-2)的配體-藥物偶聯物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物，或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
Figure 112120723-A0202-12-0209-1229
其中，X、Xe 、Rf 和RY1 如上文所定義，L為如上文所定義的接頭單元，n為1-10的整數或小數，較佳n為2-8的整數或小數，Pc為配體，較佳Pc為抗體或其抗原結合片段。
在一個更佳的實施方案中，Pc為靶向GPC3、Trop2和HER2的抗體或其抗原結合片段；較佳地，該抗體選自：Trastuzumab、Pertuzumab、Sacituzumab和Codrituzumab。
醫藥組成物
另一方面，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含本揭露的化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑；或者，其包含本揭露的配體-藥物偶聯物， 或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本揭露所述的醫藥組成物除活性化合物外，可以含有一種或多種輔料，該輔料可以選自以下組的成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑和賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可以含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑。可以按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，該組成物可以含有黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或藥學上可接受的潤濕劑等，該組成物還可以含有一種或多種選自以下組的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。
水懸浮液可以含有活性物質和用於混合的適宜製備的水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑，例如一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。油混懸液可以藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可以含有增稠劑。還可以加入上述的甜味劑和矯味劑。
醫藥組成物還可以是用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分，藉由加入水混合分散劑、濕潤劑、懸浮劑或防腐劑中的一種或多種。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後可以將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，可以按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。例如，該裝置可以是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述本揭露所述適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。或者，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式 如治療的模式、本揭露所述化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，和/或化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
預防和/或治療腫瘤
另一方面，本揭露提供了一種影響Toll樣受體(TLR)功能的方法，包括施用本揭露的化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽；或者，施用本揭露的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或者，施用本揭露的醫藥組成物。
另一方面，本揭露提供了一種調節免疫系統功能的方法，包括施用本揭露的化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽；或者，施用本揭露的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或者，施用本揭露的醫藥組成物。
另一方面，本揭露提供了本揭露的化合物或其偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽；或者，本揭露的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或者，本揭露的醫藥組成物製備藥物中的用途，該藥物用於預防和/或治療疾病和/或症狀。
在一些實施方式中，本揭露所述的用途或方法，該疾病和/或症狀包含與Toll樣受體(TLR)信號轉導相關的疾病和/或症狀。
在一些實施方式中，本揭露所述的用途或方法，該疾病和/或症狀選自以下組：腫瘤、自身免疫性疾病、炎症、敗血病、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和病毒引起的感染。
在一些實施方式中，本揭露所述的用途或方法，該疾病和/或症狀為選自與以下組表達相關的腫瘤：GPC3、Trop2和HER2。在一些實施方式中，該疾病和/或症狀為選自以下的腫瘤：黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
在一些實施方式中，本揭露所述的用途或方法，該疾病和/或症狀選自以下組病毒引起的感染：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、寨卡病毒、HIV(人體免疫缺損病毒)、HBV(B型肝炎病毒)、HCV(C型肝炎病毒)、HPV(人乳頭狀瘤病毒)、RSV(呼吸道合胞病毒)、SARS-CoV(嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒)、SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型)、MERS-CoV(中東呼吸綜合症冠狀病毒)和流感病毒。
本揭露所述的化合物可以影響TLR的活性。該活性的影響可以是本揭露的化合物加入培養基中，相比於加入陰性對照或者對照藥物，該TLR的活性提高1%以上、2%以上、4%以上、5%以上、8%以上、10%以上、15%以上、18%以上、20%以上、25%以上、40%以上、50%以上、 60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或95%以上。例如，該活性的影響可以是對於TLR的EC50 值(nM)為10000以下、5000以下、4000以下、3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、90以下、80以下、75以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。例如，該免疫細胞可以包括但不限於顆粒白細胞和/或無顆粒白細胞，例如該免疫細胞包括但不限於B細胞、T細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞和/或樹突狀細胞。例如該免疫細胞包括PBMC細胞。例如，該TLR包含人TLR。例如，該TLR包含TLR7和/或TLR8。
本揭露所述的化合物可以影響免疫細胞的細胞因子表達和/或釋放的能力。該活性的影響可以是本揭露的化合物加入免疫細胞的培養基中或施用於受試者時，相比於加入陰性對照或者對照藥物，該免疫細胞的細胞因子表達和/或釋放的能力提高1%以上、2%以上、4%以上、5%以上、8%以上、10%以上、15%以上、18%以上、20%以上、25%以上、40% 以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或95%以上。例如，該免疫細胞可以包括但不限於顆粒白細胞和/或無顆粒白細胞，例如該免疫細胞包括但不限於B細胞、T細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞和/或樹突狀細胞。例如該免疫細胞包括PBMC細胞。例如，該細胞因子可以是免疫細胞因子。例如，該細胞因子可以是TNF-α和/或IFN-α
本揭露所述的化合物可以影響免疫細胞的活性。該活性的影響可以是本揭露的化合物加入免疫細胞的培養基中，相比於加入陰性對照或者對照藥物，該免疫細胞的活性提高1%以上、2%以上、4%以上、5%以上、8%以上、10%以上、15%以上、18%以上、20%以上、25%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或95%以上。例如，該活性的影響可以是對於免疫細胞的EC50 值(nM)為10000以下、5000以下、4000以下、3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、90以下、80以下、75以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05 以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。例如，該免疫細胞可以包括但不限於顆粒白細胞和/或無顆粒白細胞，例如該免疫細胞包括但不限於B細胞、T細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞和/或樹突狀細胞。例如該免疫細胞包括PBMC細胞。
術語定義
在本揭露中，術語“Toll樣受體”和“TLR”通常是指識別病原體相關分子模式(PAMP)並作為先天性免疫中關鍵信號傳遞元件的高度保守的哺乳動物模式識別受體家族的任何成員。TLR多肽共有特徵性結構，其中包括具有富含亮胺酸重複的細胞外結構域、跨膜結構域和參與TLR信號傳遞的細胞內結構域。TLR包括但不限於人TLR。
在本揭露中，術語“Toll樣受體7”和“TLR7”是指與可公開獲得的TLR7序列例如人類TLR7多肽的GenBank登錄號AAZ99026、或鼠TLR7多肽的GenBank登錄號AAK62676共有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多序列同一性的核酸或多肽。
在本揭露中，術語“Toll樣受體8”和“TLR8”是指與可公開獲得的TLR8序列例如人類TLR8多肽的GenBank登錄號AAZ95441、或鼠TLR8多肽的GenBank登錄號AAK62677共有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多序列同一性的核酸或多肽。
在本揭露中，術語“TLR激動劑”通常是直接或間接結合TLR(例如TLR7和/或TLR8)以誘導TLR信號傳導的物質。TLR信號傳導中的任何可檢測出的差異可以表明激動劑刺激或活化TLR。信號傳導差異可以表現為，靶基因表達的變化、信號轉導組分的磷酸化的變化、下游元件如核因子-κB(NF-κB)的細胞內定位的變化、某些組分(如IL-1受體相關激酶(IRAK))與其它蛋白或細胞內結構的締合的變化、或組分如激酶(如促分裂原活化蛋白激酶(MAPK))的生化活性的變化。在本揭露中，術語“鹵素”通常是指氟、氯、溴、碘，例如可以是氟、氯。
在本揭露中，術語“烷基”通常是指烷除去氫原子所衍生的殘基。烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。術語“烷基”通常指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去氫原子所衍生的殘基，其可以為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如含有1至12個碳原子，例如含有1至6個碳原子的鏈烷基。烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丙基、丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基可以獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代，例如可以是氫、氕、氘、氚、鹵素、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-C(O)H、-CO2 H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2 C(O)H、-S(O)H、-S(O)2 H、-C(O)NH2 、-SO2 NH2 、-OC(O)H、-N(H)SO2 H或C1-6 脂肪族基團。
在本揭露中，術語“烷氧基”通常是指藉由氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基，除非另有規定，C1-6 烷氧基包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 和C6 的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
在本揭露中，術語“亞(伸)烷基”通常指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其可以為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基 團，例如，術語“亞甲基”可以是指1個碳原子的基團除去兩個氫原子所衍生的殘基。亞甲基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的；例如含有1至12個碳原子，例如含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、1,1-亞乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 )-、1,1-亞丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-伸丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)和1,5-伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基可以獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代，例如可以是氫、氕、氘、氚、鹵素、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-C(O)H、-CO2 H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH2 C(O)H、-S(O)H、-S(O)2 H、-C(O)NH2 、-SO2 NH2 、-OC(O)H、-N(H)SO2 H或C1-6 脂肪族基團。亞甲基或亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“烯基”通常是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。烯基的示例性實例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。具有一個以上雙鍵的C2-6鏈烯基的示例性實例包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基和己三烯基以及它們的支化形式。不飽和鍵(雙鍵)的位置可以是在碳鏈的任何一個位置。烯基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“亞(伸)烯基”通常是指具有從烯烴的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞(伸)烯丙基、亞(伸)乙烯基、亞(伸)丁烯基、亞(伸)戊烯基和亞(伸)己烯基等。亞(伸)烯基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“炔基”通常是指不飽和直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“亞(伸)炔基”通常是指具有從炔烴的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是伸乙炔基、亞(伸)丙炔基、亞(伸)炔丙基、亞(伸)丁炔基等。亞(伸)炔基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“芳基”通常是指具有芳環上除去一個氫原子所衍生的殘基。術語“芳環”可以指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)，可以為6至10員，例如苯和萘。該芳環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以為一個或多個以下基團，其獨立地選自以下組：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、和雜環烷硫基。芳基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“亞(伸)芳基”通常是指具有從芳環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞(伸)苯基和亞(伸)萘基。亞(伸)芳基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“雜芳基”通常是指具有從雜芳環的碳原子上除去一個氫原子所衍生的殘基。術語“雜芳環”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子可以選自以下組：氧、硫和氮。雜芳基可以為5至10員，可以為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以為一個或多個以下基團，其獨立地選自以下組：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、和雜環烷硫基。雜芳基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“亞(伸)雜芳基”通常是指具有從雜芳環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞(伸)呋喃基、亞(伸)噻吩基、亞(伸)吡啶基、亞(伸)吡咯基、亞(伸)嘧啶基、亞(伸)吡嗪基、亞(伸)咪唑基、亞(伸)四唑基等。亞(伸)雜芳基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“脂環基”通常是指具有從脂肪環的相同碳原子或多個不同的碳原子上除去氫原子所衍生的殘基。術語“環烷”通常指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴，碳環包含3至20個碳原子，可以包含3至12個碳原子，可以包含3至10個碳原子，可以包含3至8個碳原子。脂環基的非限制性實例包括環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環戊烯基、環己烷基、環己烯基、環己二烯基、環庚烷基、環庚三烯基、環辛烷基等；多環碳環可以包括螺環、稠環和橋環的碳環。脂環基可以是取代的 或非取代的。在本揭露中，術語“碳環基”通常是指具有碳環的碳原子上除去一個氫原子所衍生的殘基。術語“碳環”通常指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴，碳環包含3至20個碳原子，可以包含3至12個碳原子，可以包含3至10個碳原子，可以包含3至8個碳原子。單環碳環的非限制性實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、環辛烷等；多環碳環可以包括螺環、稠環和橋環的碳環。碳環基可以是取代的或非取代的。在某些情形下，脂環和碳環可以相互替代使用。
在本揭露中，術語“部分不飽和的”通常是指環狀結構中環分子間至少含一個雙鍵或三鍵。術語“部分不飽和”涵蓋帶有多處不飽和的環狀結構，但並非意在包括本揭露所定義的芳環或雜芳環。術語"不飽和的"表示部分具有一個或多個不飽和度。
在本揭露中，術語“亞(伸)脂環基”通常是指具有從脂環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞(伸)環丙烷基、亞(伸)環丁烷基、亞(伸)環戊烷基、亞(伸)環戊烯基、亞(伸)環己烷基、亞(伸)環己烯基、亞(伸)環己二烯基、亞(伸)環庚烷基、亞(伸)環庚三烯基、亞(伸)環辛烷基等；多環碳環可以包括螺環、稠環和橋環的碳環。亞(伸)脂環基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“脂雜環基”通常是指穩定的不具有芳香性的3員-7員單環碳環結構，融合(稠合)的7員-10員雙環雜環結構或橋聯的6員-10員雙環雜環結構，這些環狀結構即可以是飽和的，也可以是部分飽和的，除碳原子外，這些環狀結構中還含有一個或多個雜原子，其中雜原 子可以選自以下組：氧、硫和氮。例如是含有1-4個上述定義的雜原子。當用來表示脂雜環環狀結構上的原子時，術語“氮”可以包括發生過取代反應的氮。例如，脂雜環基可以包含“雜環烷基”，雜環烷基可以指穩定的不具有芳香性的3員-7員單環烷結構，融合的7員-10員雙環雜環結構或橋聯的6員-10員雙環雜環結構，除碳原子外，這些環狀結構中還含有一個或多個雜原子，其中雜原子可以選自以下組：氧、硫和氮。例如是含有1-4個上述定義的雜原子。雜環烷基可以是取代的或非取代的。脂雜環基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“亞(伸)脂雜環基”通常是指具有從脂雜環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。亞(伸)脂雜環基可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“成環原子”通常是指環狀結構上包含的原子。例如，成環原子可以是苯環上的碳原子，可以是吡啶環上的氮原子。當成環原子上連接氫原子時，成環原子可以是取代的或非取代的。
在本揭露中，術語“各自獨立地”通常是指變量適用於任何一種情況，而不考慮在相同化合物中具有相同或不同定義的變量存在與否。例如其中的變量可以是指化合物的取代基種類、數量或化合物中原子的種類等。例如，在化合物中出現2次R並且R被定義為“獨立地碳或氮”時，兩個R可以均為碳，兩個R可以均為氮，或一個R可以為碳而另一個R為氮。
在本揭露中，術語“視需要”或“視需要地”通常意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發 生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明可以包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
在本揭露中，術語“取代的”通常指基團中的一個或多個氫原子，例如為最多5個，例如為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
在本揭露中，術語0個或多個(例如，0個或1個以上、0個或1個、0個)亞甲基單元被“替代”通常指當該結構包含1個或多個亞甲基單元時，該一個或多個亞甲基單元可以不被替代，或被一個或多個不是亞甲基的基團(例如-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-PH-、-P(=O)H-、-NHSO2 -、-SO2 NH-、-C(=S)-、-C(=NH)-、-N=N-、-C=N-、-N=C-或-C(=N2 )-)所替代。
在本揭露中，基團X與基團Y的“連接”通常可以處於任一定向，任一定向通常是指在基團X用於連接體Y和基團Z時，該基團X的兩個或更多個連接位點可以任意地與基團Y或基團Z連接。
在本揭露中，術語“化合物”通常指具有兩種或兩種以上不同元素的物質。例如，本揭露的化合物可以是有機化合物，例如本揭露的化合物可以是分子量500以下的化合物，可以是分子量1000以下的化合物，也可以是分子量1000以上的化合物，也可以是10000以上、100000以上 的化合物。在本揭露中，化合物還可以是指藉由化學鍵相連的化合物，例如可以是一個或多個分子量1000以下的分子藉由化學鍵與生物大分子相連的化合物，該生物大分子可以是高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。例如本揭露的化合物可以包括蛋白質與一個或多個分子量1000以下的分子相連的化合物，可以是包括蛋白質與一個或多個分子量10000以下的分子相連的化合物，可以是包括蛋白質與一個或多個分子量100000以下的分子相連的化合物。
在本揭露中，如所屬技術領域具有通常知識者可知的，“烷基”、“烯基”、“環烷基”等之類的術語可以在名稱前加一個標識表示在特定情況下基團中存在的原子數，例如，C1 -C4 烷基，C3 -C7 環烷氧基，C1 -C4 烷基羰基胺基等，“C”後所跟下標數字表示在基團中存在的碳原子數。例如，C3 烷基是指具有三個碳原子的烷基(例如，正丙基，異丙基)；C1-10 中，基團的成員可具有落入1-10範圍內的任何數目的碳原子。
基團中的一個或多個氫原子，例如為最多5個，例如為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
在本揭露中，本揭露的化合物包含化合物的其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、和/或非對映異構體。在本揭露中，術語“非對映異構體”通常是指具有兩個或更多個手性中心並且其分子不是彼此的鏡像的立體異構體。非對映異構體可以具有不同的物理性質，例如、 熔點、沸點、波譜性質和反應性。在本揭露中，術語“互變異構體”或“互變異構形式”可互換使用，通常是指可藉由低能壘(low energy barrier)互相轉化的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子移變互變異構體(prototropic tautomer))包括藉由質子遷移進行的互相轉化，諸如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括藉由一些成鍵電子的重組進行的互相轉化。在本揭露中，術語“內消旋體”通常是指分子內含有不對稱性的原子，但具有對稱因素而使分子內總旋光度為零。術語"外消旋體"或"外消旋混合物"是指由等莫耳量的兩種對映異構體物質構成的組成物。
在本揭露中，本揭露的化合物的某些原子可能以一種以上的同位素形式出現。例如，氫可能以氕(1 H)、氘(2 H)和氚(3 H)的形式存在，碳可能以三種不同的同位素(12 C、13 C和14 C)自然存在。可併入本揭露化合物中的同位素示例還包括但不限於15 N、18 O、17 O、18 F、32 P、33 P、129 I、131 I、123 I、124 I、125 I，或者類似的同位素。因此，相對於這些同位素的自然豐度，本揭露的化合物可富集在一種或多種這些同位素中。如所屬技術領域具有通常知識者所知，此類同位素富集化合物可用於多種用途。例如，用重同位素如氘(2 H)替代可能會提供某些治療優勢，這可以是由於更高的代謝穩定性。例如，氘(2 H)的自然豐度約為0.015%。因此，自然界中大約每6500個氫原子，就有一個氘原子。因此，本揭露的含氘化合物在一個或多個位置(視情況而定)的氘豐度大於0.015%。除非另有指明，否則本揭露所述的結構還可以包括僅在是否存在一個或多個同位素富集原子方面存在差別的化合 物。舉例而言，除了氫原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或碳14所取代之外，其餘部分均與本揭露結構一致的化合物均在本揭露的範圍之內。
在本揭露中，術語化合物或配體-藥物偶聯物的“異構體”通常包含其互變異構體、內消旋體、外消旋體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或其混合物。
在本揭露中，術語“配體-藥物偶聯物”通常是指配體藉由穩定的連接單元與具有生物活性的細胞毒性藥物相連。在本揭露中“配體-藥物偶聯物”可以為抗體-藥物偶聯物(antibody drug conjugate，ADC)，該ADC可以是指把單株抗體或者抗體片段藉由穩定的連接單元與具有生物活性的細胞毒性藥物相連。
在本揭露中，術語“配體”通常指能識別和結合目標細胞相關的抗原或受體的大分子化合物。配體的作用可以是將藥物呈遞給與配體結合的目標細胞群，這些配體包括但不限於蛋白類激素、凝集素、生長因子、抗體或其他能與細胞、受體和/或抗原結合的分子。在本揭露中，配體可以表示為Pc，配體抗原藉由配體上的雜原子與連接單元形成連接鍵，可以為抗體或其抗原結合片段(Ab)，該抗體可以選自嵌合抗體、人源化抗體、全人抗體或鼠源抗體；該抗體可以是單株抗體。例如該抗體可以是，靶向以下靶點的抗體：HER2、TROP2或GPC3。例如該抗體可以是靶向以下靶點的抗體：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6， CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD11c，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19，CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CD11b，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRH1，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-鈣黏著蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生長因子，短蛋白聚糖，間皮素，磷酸鈉協同轉運蛋白2B，密封蛋白18.2， 內皮肽受體，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鳥苷酸環化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋養層細胞糖蛋白，或組織因子。
在本揭露中，術語“細胞毒性藥物”通常指毒性藥物，該細胞毒性藥物可以在腫瘤細胞內具有較強破壞其正常生長的化學分子。細胞毒性藥物可以在足夠高的濃度下殺死腫瘤細胞。該“細胞毒性藥物”可以包括毒素，如細菌、真菌、植物或動物來源的小分子毒素或酶活性毒素，放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 或Lu的放射性同位素)，毒性藥物，化療藥物，抗生素和核溶酶，例如，可以是毒性藥物，包括但不限於喜樹鹼衍生物，例如，可以是喜樹鹼衍生物依沙替康(化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)。
在本揭露中，術語“接頭單元”或“接頭結構”通常指指一端與配體連接而另一端與細胞毒性藥物相連的化學結構片段或鍵，也可以連接其他接頭後再與細胞毒性藥物相連。該直接或間接連接配體可以是指該基團藉由共價鍵直接連接配體，也可以是藉由接頭結構連接配體。例如，接頭結構可以是本揭露所述的-Lax -Lb -Lc -和或-La -Lb -Lc -所示的結構。例如，可以使用包含酸不穩定接頭結構(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接頭結構、光不穩定接頭結構、二甲基接頭結構、或含二硫化物接頭結構的化學結構片段或鍵作為接頭結構。
在本揭露中，術語某個結構“視需要地與其它分子部分相連接”通常是指該結構不與任何其它化學結構相連接，或者該結構與一個或多 個不同於該結構的其它化學結構(例如本揭露所述的配體)相連接(例如，藉由化學鍵連接、或藉由接頭結構連接)。
在本揭露中，術語“抗體或其抗原結合片段”通常是指免疫學上的結合試劑延伸至來自所有物種的所有抗體，包括二聚體、三聚體和多聚體抗體；雙特異性抗體；嵌合抗體；全人源抗體；人源化抗體；重組和改造的抗體以及它們的片段。術語“抗體或其片段”可以指具有抗原結合區的任意抗體樣分子，該術語包括小分子物質片段如Fab' 、Fab、F(ab' )2 、單結構域抗體(DABs)、Fv、scFv(單鏈Fv)、線性抗體、雙抗體等等。術語“抗原結合片段”可以指抗體的保持特異性結合抗原的能力的一個或多個片段。例如，可利用全長抗體的片段來進行抗體的抗原結合功能。製備和使用各種基於抗體的構建物和片段的技術在本領域中是公知的。該抗體可以包括：抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗B7-H3抗體、抗c-Met抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗HER4(ErbB4)抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD44抗體、抗CD56抗體、抗CD70抗體、抗CD73抗體、抗CD105抗體、抗CEA抗體、抗A33抗體、抗Cripto抗體、抗EphA2抗體、抗G250抗體、抗MUCl抗體、抗Lewis Y抗體、抗TROP2抗體、抗Claudin 18.2抗體、抗VEGFR抗體、抗GPNMB抗體、抗Integrin抗體、抗PSMA抗體、抗Tenascin-C抗體、抗SLC44A4抗體或抗Mesothelin抗體中一個或多個。
術語“CDR”是指抗體可變序列內的互補決定區。在重鏈和輕鏈的各個可變區中存在3個CDR，其對於各個重鏈和輕鏈可變區被命名為HCDR1、HCDR2和HCDR3或LCDR1、LCDR2和LCDR3。本發明的該 抗體的可變區CDR的精確胺基酸序列邊界可使用許多公知的方案的任何方案來確定，包括基於抗體的三維結構和CDR環的拓撲學的Chothia(Chothia等人.(1989)Nature 342：877-883；Al-Lazikani等人，“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))基於抗體序列可變性的Kabat(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，U.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987))，AbM(University of Bath)，Contact(University College London)，國際ImMunoGeneTics database(IMGT)(1999 Nucleic Acids Research,27,209-212)，以及基於利用大量晶體結構的近鄰傳播聚類(affinity propagation clustering)的North CDR定義。本發明抗體的CDR可以由所屬技術領域具有通常知識者根據本領域的任何方案(例如不同的指派系統或組合)確定邊界。
術語“載藥量”通常是指每個配體上加載的細胞毒性藥物平均數量，也可以表示為細胞毒性藥物和抗體量的比值，細胞毒性藥物載量的範圍可以是每個配體(Ab)連接0-12個，例如1-10個細胞毒性藥物。在本揭露的實施方式中，載藥量表示為Na ，示例性的可以為1，2，3，4，5，6，7，8，9，10的均值。可用常規方法如UV/可見光光譜法，質譜，ELISA試驗和HPLC特徵鑑定偶聯反應後每個ADC分子的載藥量。
在本揭露中，術語“醫藥組成物”通常是指含有一種或多種本揭露所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物可 以是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。常規的醫藥組成物的製備可以見中國藥典。醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。例如，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
在本揭露中，術語“藥學上可接受的鹽”或“可藥用的鹽”通常是指本揭露化合物或配體-藥物偶聯物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時可以具有安全性和/或有效性，且可以具有應有的生物活性，本揭露配體-藥物偶聯物可以與酸形成鹽，藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽、梨酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、水楊酸鹽、檸檬酸氫鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
在本揭露中，術語“偶聯物”通常是指本揭露的化合物藉由一個或多個化學反應而製備的化合物，或者藉由諸如橋接(bridge)，間隔物(spacer)，或連接部分等的一個或多個連接結構彼此連接。
在本揭露中，術語“藥學上可接受的載體”通常是指給予治療劑，例如抗體或多肽、基因和其它治療劑的載體或載劑。該術語指本身不誘導對接受組成物的個體有害的抗體產生並且可以給予而不產生過度毒性 的任何藥物載體。合適的載體可以是大的、代謝緩慢的大分子，例如蛋白質、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚胺基酸、胺基酸共聚物、脂質聚集物和滅活的病毒顆粒。所屬技術領域具有通常知識者熟知這些載體。治療組成物中藥學上可接受的載體可包括液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇。這些載體中也可存在輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝物質等。
在本揭露中，術語“治療(treatment)”和“治療(treating)”通常是指獲得有益或希望的結果的方法，該有益或希望的結果包括但不限於治療益處。治療益處包括但不限於根除、抑制、減少或改善所治療的潛在障礙。另外，治療益處是藉由根除抑制、減少或改善與潛在的障礙相關的一種或多種生理症狀實現的，從而在患者中觀察到改善，但是患者仍然可能患有潛在障礙。
在本揭露中，術語“預防(prevention)”和“預防(preventing)”通常是指獲得有益或希望的結果的方法，該有益或希望的結果包括但不限於預防益處。為了預防益處，可以向處於患上特定疾病的風險的患者或向報告具有疾病的一種或多種生理症狀的患者施用醫藥組成物，即使尚未診斷出該疾病。
術語“治療有效量”、“治療有效劑量”和“有效量”是指本發明配體-藥物偶聯物單獨或與其它治療藥物組合給予細胞、組織或受試者時，有效預防或改善一種或多種疾病或病況的症狀或該疾病或病況的發展的量。治療有效劑量還指足以導致症狀改善的劑量，例如治療、治癒、預防或改善相關醫學病況或者提高這類病況的治療、治癒、預防或改善的速度的量。當對個體施用單獨給予的活性成分時，治療有效劑量僅是指該成分。 當組合施用時，治療有效劑量是指引起治療效果的活性成分的綜合量，不論是組合、依次給予還是同時給予。治療劑的有效量將導致診斷標準或參數提高至少10%，通常至少20%，較佳至少約30%，更佳至少40%，最佳至少50%。
在本揭露中，術語“受試者”或“患者”通常是指人類(即，任何年齡組的男性或女性，例如，小兒對象(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人對象(例如，年輕人、中年人或老年人))和/或其他靈長類動物(例如，食蟹猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關的哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和/或犬；和/或鳥類，包括商業上相關的鳥類，如雞、鴨、鵝、鵪鶉和/或火雞。
在本揭露中，術語“包含”通常是指包括明確指定的特徵，但不排除其他要素。術語“以上”、“以下”通常是指包含本數的情況。
在本揭露中，術語“約”通常是指在指定數值以上或以下0.5%-10%的範圍內變動，例如在指定數值以上或以下0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、或10%的範圍內變動。
圖1顯示(a)不同濃度抗體-藥物偶聯物存在下來自人全血的TNF-α釋放；(b)不同濃度抗體-藥物偶聯物存在下來自人全血的IFN-α釋放。
圖2顯示(a)對照ADC1、腫瘤細胞與人外周血單核細胞的共孵育試驗的結果；(b)ADC6、腫瘤細胞與人外周血單核細胞的共孵育試驗的結果。
圖3顯示ADC-13與HepG2&PBMC共孵育實驗的IFN-α釋放。
圖4顯示ADC-13與HepG2&PBMC共孵育實驗的IL-6釋放。
圖5顯示ADC-13與HepG2&PBMC共孵育實驗的TNF-α釋放。
圖6顯示hGPC3-MC38結腸癌動物模型中體內藥效實驗1的實驗結果。
圖7顯示hGPC3-MC38結腸癌動物模型中體內藥效實驗2的實驗結果。
圖8顯示不表達hGPC3的MC38/hTLR8 KI鼠模型中腫瘤細胞再接種實驗的結果。
所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本揭露的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本揭露的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本揭露的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所揭露的具體實施方式進 行改動而不脫離本揭露所涉及發明的精神和範圍。相應地，本揭露的說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。
以下由特定的具體實施例說明本揭露發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所揭露的內容容易地瞭解本揭露發明的其他優點及效果。
合成技術方案
為了完成本揭露的合成目的，本揭露提供的化合物可以藉由以下技術方案製備得到。
提供溴化條件的試劑包括但不限於溴水，N-溴琥珀醯亞胺，二溴海因，三溴化磷，液溴，液溴/三苯基磷，氫溴酸，四溴化碳；
鈦催化劑包括但不限於鈦酸四異丙酯，三異丙氧基氯化鈦，四氯化鈦，三異丙醇甲基鈦；
鈀催化劑包括但不限於四三苯基膦鈀，醋酸鈀，氯化鈀，雙(三苯基膦)二氯化鈀，三(二亞苄基丙酮)二鈀，雙(二亞苄基丙酮)二鈀，雙(乙腈)二氯化鈀，[1,1’-雙{二苯基膦基}二茂鐵]二氯化鈀，[1,1’-雙{二苯基膦基}二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷複合物，二苯腈二氯化鈀，1,4-雙(二苯基膦)丁烷-氯化鈀，烯丙基氯化鈀二聚物，烯丙基環戊二烯基鈀；
硼酸酯二聚體包括但不限於聯硼酸頻那醇酯，聯硼酸新戊二醇酯，雙聯(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯，雙聯鄰苯二酚硼酸酯，雙(二異丙基-L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯，雙[(-)蒎烷二醇]二硼酯，雙(1S,2S,3R,5S)(+)-蒎烷二醇二硼酯，四次甲胺基乙硼烷，雙(N,N,N’,N’-四甲基-D-酒石醯胺二醇酸根)二硼，四羥基二硼，雙(N,N,N’,N’-四甲基-L-酒石醯胺二醇酸根)二硼， 雙(二異丙基-D-酒石酸甘醇酸)二硼酸酯，雙聯(D-酒石酸二乙酯)硼酸酯，雙聯(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯，雙聯(L-酒石酸二乙酯)硼酸酯，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基硼酸；
金屬銅鹽包括但不限於硫酸銅，五水硫酸銅，硫酸亞銅，氯化銅，氯化亞銅，碳酸銅，磷酸銅，乙酸銅及其水合物，草酸銅，氟硼酸銅及其水合物，二甲醇銅，酒石酸銅，甲酸銅，碘化亞銅，三氟乙酸銅，三氟甲磺酸銅，鹼式碳酸銅，溴化銅，溴化亞銅，氧化亞銅；
配體可選自任意Ullmann反應常用的配體，包括但不限於L-脯胺酸，酪胺酸，苯基丙胺酸，1,10-菲洛啉，N,N’-二甲基乙二胺，乙二醇，1,1’-聯萘-2,2’二酚，2-羰基環己基羧酸乙酯，水楊醛腙；
縮合劑可以選自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鹽、1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑))-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鑰六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鹽或1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼，所述的有機鹼包括但不限於三乙胺，二乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，六氫吡啶，N,N-二異丙基乙胺，正丁基鋰，二異丙基胺基鋰，醋酸鉀，第三丁醇鈉，第三丁醇鉀等；該無 機鹼包括但不限於氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鋰，磷酸鈉，磷酸鉀；
提供酸性條件的試劑包括質子酸和路易斯酸，該質子酸包括但不限於鹽酸，硫酸，硝酸，亞硝酸，亞硫酸，磷酸，亞磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、檸檬酸、苯甲酸，對甲基苯磺酸，對硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；該路易斯酸包括但不限於三氟化硼，氯化鋅，氯化鎂，氯化鋁，氯化錫，氯化鐵；
氫化條件包括但不限於：Pb/C/氫氣，Pt/C/氫氣，氯化鈀/氫氣，蘭尼鎳/氫氣，氫氧化鈀碳/氫氣，氫氧化鈀/氫氣；
提供氧化條件的試劑包括但不限於戴斯馬丁氧化劑、雙氧水、亞氯酸鈉、次氯酸鈉、高氯酸鉀；
提供還原條件的試劑包括但不限於氫化鈉，氫化鈣，氫化鋰，氫化鋁鋰，硼氫化鈉，硼氫化鋰，三乙基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉；
提供氧化條件的試劑包括但不限於戴斯馬丁氧化劑、雙氧水、亞氯酸鈉、次氯酸鈉、高氯酸鉀；
提供硝化條件的試劑包括但不限於稀硝酸、濃硝酸、濃硫酸/硝酸、硝酸/乙酸酐；
提供硼氫化的試劑包括但不限於硼烷-四氫呋喃、硼烷-二甲硫醚、兒茶酚硼烷、頻哪醇硼烷、9-硼雙環[3.3.1]壬烷、二異戊基硼烷、二環己基硼烷、1,1,2-三甲基丙基硼烷、一氯硼烷、二氯硼烷、一溴硼烷、二溴硼烷； 提供氧化條件的試劑包括但不限於戴斯馬丁氧化劑、雙氧水、亞氯酸鈉、次氯酸鈉、高氯酸鉀；
鹼性緩衝液選自pH 7到11的下列緩衝液，檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液，磷酸-磷酸鈉緩衝液，磷酸-磷酸鉀緩衝液，磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液，磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩衝液，琥珀酸-琥珀酸鈉緩衝液，醋酸-醋酸鈉緩衝液，硼酸-硼砂緩衝液，硼酸-硼酸鉀緩衝液，硼砂-氫氧化鈉緩衝液，組胺酸-鹽酸緩衝液，甘胺酸-氫氧化鈉緩衝液，精胺酸-鹽酸緩衝液，碳酸氫鈉-碳酸鈉緩衝液，碳酸氫鉀-碳酸鉀緩衝液，Tris-鹽酸緩衝液，胺水-氯化銨緩衝液，巴比妥鈉-鹽酸緩衝液，硼砂-碳酸鈉緩衝液，硼酸-氯化鉀緩衝液，或上述兩種及兩種以上緩衝液的組合。
此外，在本揭露中化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Quan tum-I核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-D)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10_6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用Angilent 6230 ESI-TOF質譜儀(生產商：安捷倫，c型號：6230)。
UPLC的測定用Waters AcquityUPLCSQD液質聯用儀(Poroshell 120 EC-C18，2.1mm x 50mm，1.9微米色譜管柱)。
HPLC的測定使用安捷倫1260高壓液相色譜儀(TOSOH G3000 SW SEC色譜管柱)。
UV的測定使用Thermonanodrop2000紫外分光光度計。
酶聯免疫測定用EnVision酶標儀(PerkinElmer公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm0.5mm矽膠板。
管柱層析一般使用煙臺黃海200~300目矽膠為載體。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela Chem Bio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，溫度範圍是20℃~30℃。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和異丙醇體系，B：二氯甲烷和甲醇體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。
本揭露部分化合物是藉由TOF-LC/MS來表徵的。TOF-LC/MS使用安捷倫6230飛行時間質譜儀和安捷倫1290-Infinity超高效液相色譜儀。
本揭露的示例性製備路線如下：
技術方案1
Figure 112120723-A0202-12-0240-1230
第一步：通式(P1)化合物與溴乙腈在加熱條件下反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物與通式(Y1)化合物在常溫條件下反應，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物在還原條件下，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P4)化合物脫除保護基PG，得到通式(P5)化合物；
第五步：通式(P5)化合物與通式(Y2)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P6)所示的化合物；
第六步：通式(P6)化合物與通式(Y3)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P7)化合物；
其中，
PG可以為常見羧基的保護基；
X選自：-O-、-S-和-NR-；
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基。
技術方案2
Figure 112120723-A0202-12-0241-1231
第一步：通式(P1)化合物與通式(Y1)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物脫除保護基PG，得到通式(P3)化合物；
其中，
PG可以為常見胺基的保護基；
X選自：-O-、-S-和-NR-；
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基。
技術方案3
Figure 112120723-A0202-12-0242-1232
第一步：通式(P1)化合物在視需要酸性或鹼性條件下，上保護基PG，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物在視需要鈀試劑催化條件下與硼酸酯二聚體作用反應，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物與通式(Y1)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P4)化合物脫除保護基PG，得到通式(P5)化合物；
其中，
PG可以為常見胺基的保護基；
R2 可以為氫或常見胺基的保護基；
X選自：-O-、-S-和-NR-；
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基。
技術方案4
Figure 112120723-A0202-12-0243-1233
第一步：通式(P1)化合物在在視需要鈀試劑催化條件下發生羰基插入反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物在視需要酸性或鹼性條件下，上保護基PG1 ，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物在視需要鹼性條件下，水解酯基，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P4)化合物與通式(Y1)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P5)所示的化合物；
第四步：通式(P5)化合物脫除保護基PG1 和PG2 ，得到通式(P6)化合物；
其中，
PG1 和PG2 可以為常見胺基的保護基；
X選自：-O-、-S-和-NR-；
Y選自：-O-、-S-和-NR-；
R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R2 視需要自C1 -C6 烷基；
B環獨立選自視需要取代的芳基或雜芳基；
Z選自不存在、C1 -C6 亞(伸)烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基和鹵素取代的C1 -C6 亞(伸)烷基。
技術方案5
Figure 112120723-A0202-12-0245-1234
第一步：通式(P1)化合物與通式(Y1)化合物在視需要還原條件下發生還原胺化反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物與通式(Y2)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P3)所示的化合物；
第三步：通式(P3)化合物與通式(Y3)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P4)化合物脫除保護基PG，得到通式(P5)化合物；
其中，
PG可以為常見胺基的保護基；
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
Z選自不存在、C1 -C6 亞(伸)烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基和鹵素取代的C1 -C6 亞(伸)烷基。
技術方案6
Figure 112120723-A0202-12-0246-1235
第一步：通式(P1)化合物在硝化條件下反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物在還原條件下，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物與通式(Y1)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P4)所示的化合物；
第四步：通式(P4)化合物在加熱條件下發生閉環反應，得到通式(P5)化合物；
第五步：通式(P5)化合物在氧化條件下，得到通式(P6)化合物；
第六步：通式(P6)化合物在三氯氧磷存在下，得到通式(P7)化合物；
第七步：通式(P7)化合物與通式(Y2)化合物在加熱條件下反應，得到通式(P8)化合物；
第八步：通式(P8)化合物與通式(Y3)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P9)化合物；
第九步：通式(P9)化合物在還原條件下，得到通式(P10)化合物；
第十步：通式(P10)化合物脫除保護基PG1 和PG2 ，得到通式(P11)化合物；
其中，
PG1 和PG2 可以為常見胺基的保護基；
X選自：-O-和-S-；
Z選自不存在、C1 -C6 亞(伸)烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基和鹵素取代的C1 -C6 亞(伸)烷基。
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；其中，當R1 包含亞甲基單元時，該R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或該R1 的該亞甲基單元各自獨立地被選自以下組替代：-O-、-S-和視需要取代的-NH-。
技術方案7
Figure 112120723-A0202-12-0248-1236
第一步：通式(P1)化合物與通式(Y1)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物脫除保護基PG1 和PG2 ，得到通式(P3)化合物；
其中，
PG1 和PG2 可以為常見胺基的保護基；
X選自：-O-和-S-；
Y選自：-O-和-NH-；
Z選自不存在、C1 -C6 亞(伸)烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基和鹵素取代的C1 -C6 亞(伸)烷基。
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；其中，當R1 包含亞甲基單元時，該R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或該R1 的該亞甲基單元各自獨立地被選自以下組替代：-O-、-S-和視需要取代的-NH-。
技術方案8
Figure 112120723-A0202-12-0249-1237
第一步：通式(P1)化合物在視需要鈀試劑催化條件下發生羰基插入反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物在還原條件下，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物與通式(Y1)化合物在鹼性條件下發生取代反應，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P4)化合物脫除保護基PG1 和PG2 ，得到通式(P5)化合物；
其中，
PG1 和PG2 可以為常見胺基的保護基；
X選自：-O-和-S-；
R2 選自：鹵素、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基；
Z選自不存在、C1 -C6 亞(伸)烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基和鹵素取代的C1 -C6 亞(伸)烷基。
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、 和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；其中，當R1 包含亞甲基單元時，該R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或該R1 的該亞甲基單元各自獨立地被選自以下組替代：-O-、-S-和視需要取代的-NH-。
技術方案9
Figure 112120723-A0202-12-0250-1238
第一步：通式(P1)化合物在視需要鈀試劑催化條件下發生Heck反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物在硼氫化及氧化條件下，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物與通式(Y1)化合物在鹼性條件下發生取代反應，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P4)化合物脫除保護基PG1 和PG2 ，得到通式(P5)化合物；
其中，
PG1 和PG2 可以為常見胺基的保護基；
X選自：-O-和-S-；
R2 選自：鹵素、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基；
Z選自不存在、C1 -C6 亞(伸)烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基和鹵素取代的C1 -C6 亞(伸)烷基。
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；其中，當R1 包含亞甲基單元時，該R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或該R1 的該亞甲基單元各自獨立地被選自以下組替代：-O-、-S-和視需要取代的-NH-。
技術方案10
Figure 112120723-A0202-12-0251-1239
第一步：通式(P1)化合物與胺基乙腈在加熱條件下反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物與通式(Y1)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P3)所示的化合物；
第六步：通式(P3)化合物與通式(Y2)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P4)化合物；
其中，
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 、R2 和R3 獨立選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的C1 -C6 烷基、視需要取代的C1 -C6 烷氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的環烷基、視需要取代的雜環烷基。
技術方案11
Figure 112120723-A0202-12-0252-1240
第一步：通式(P1)化合物與通式(Y1)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物脫除保護基PG1 和PG2 ，得到通式(P3)化合物；
其中，
PG1 可以為常見胺基的保護基；
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 、R2 和R3 獨立選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的C1 -C6 烷基、視需要取代的C1 -C6 烷氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的環烷基、視需要取代的雜環烷基。
技術方案12
Figure 112120723-A0202-12-0253-1241
第一步：通式(P1)化合物與通式(Y1)化合物在視需要鹼性條件下發生反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物與通式(Y2)化合物在視需要鹼性條件下發生反應，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物脫除保護基PG2 ，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P5)化合物與通式(P4)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P6)所示的化合物；
第五步：通式(P6)化合物與通式(Y3)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P7)化合物；
第六步：通式(P7)化合物脫除保護基PG1 ，得到通式(P8)化合物；
其中，
PG1 和PG2 可以為常見胺基的保護基；
X獨立選自鹵素、甲烷磺醯氧基和對甲苯磺醯氧基；
A環和B環獨立選自視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 為視需要取代的C1 -C6 烷基；
Z選自視需要取代的C1 -C6 亞(伸)烷基、視需要取代的亞(伸)環烷基、視需要取代的亞(伸)雜環烷基。
技術方案13
Figure 112120723-A0202-12-0254-1242
第一步：通式(P1)化合物與通式(Y1)化合物在視需要鹼性條件下發生反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物與通式(Y2)化合物在視需要鹼性條件下發生反應，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物脫除保護基PG2 ，得到通式(P4)化合物；
第四步：通式(P5)化合物與通式(P4)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P6)所示的化合物；
第五步：通式(P6)化合物與通式(Y3)化合物在視需要鈀試劑催化條件下反應，得到通式(P6)化合物；
第六步：通式(P4)化合物脫除保護基PG1 ，得到通式(P7)化合物；
其中，
PG2 可以為常見胺基的保護基；
X獨立選自鹵素、甲烷磺醯氧基和對甲苯磺醯氧基；
A環和B環獨立選自視需要取代的芳基或雜芳基；
-B(OR)2 為硼酸酯基單體，其中兩個R可以連接形成雜環、雜橋環或雜螺環，且環上可視需要被C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、羧基或醯氧基C1 -C6 烷基取代；
其中各R獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R1 為視需要取代的C1 -C6 烷基；
Z選自視需要取代的C1 -C6 亞(伸)烷基、視需要取代的亞(伸)環烷基、視需要取代的亞(伸)雜環烷基。
技術方案14
Figure 112120723-A0202-12-0256-1243
第一步：通式(P1)化合物在在視需要鈀試劑催化條件下發生羰基插入反應，得到通式(P2)化合物；
第二步：通式(P2)化合物在視需要鹼性條件下，水解酯基，得到通式(P3)化合物；
第三步：通式(P3)化合物與通式(Y1)化合物在視需要縮合劑存在下，視需要在鹼性條件下反應，得到通式(P4)所示的化合物；
第四步：通式(P4)化合物在還原條件下還原硝基，或在視需要鹼性或酸性條件下脫除保護基PG，得到通式(P5)化合物；
其中，
B環為視需要取代的芳基或雜芳基；
Z選自視需要取代的C1 -C6 亞(伸)烷基、視需要取代的亞(伸)環烷基、視需要取代的亞(伸)雜環烷基；
R1 獨立選自氫、氕、氘、氚、氧、羥基、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基；
R2 視需要自硝基或-NH-PG，PG可以為常見胺基的保護基；
R視需要自C1 -C6 烷基；
Y選自：-O-、-S-和-NR-；
R3 視需要自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素取代的C1 -C6 烷基、和鹵素取代的C1 -C6 烷氧基。
不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本揭露的化合物、製備方法和用途等，而不用於限制本揭露發明的範圍。
實施例
實施例1
化合物1
Figure 112120723-A0202-12-0257-1244
步驟1 取500mL三口瓶，加入EA(180mL)和1A (30g，79.7mmol，1eq)，然後室溫下滴加溴乙腈(5.73g，47.7mmol，0.6eq)，滴完後升溫至85℃反應過夜。冷卻反應液，直接過濾，用50mL EA洗濾餅，濾液旋乾，得到暗紅色固體粗品1B (9g)，直接投下一步，不計收率。
步驟2 將上一步得到的1B (9g，21.74mmol，1eq)用甲苯(90mL)溶解(未溶清)，室溫下向其中加入1C (5g，21.74mmol，1eq)，加完後室溫攪拌過夜。旋乾甲苯，管柱層析(PE：EA=20：1 to 10：1)，減壓旋乾，加PE(50mL)打漿過濾，得到淺黃色片狀晶體1D (5g，收率62.5%)。
步驟3 在250mL三口瓶中，將1D (5g，13.6mmol，1eq)加入到冰醋酸(50mL)中，升至內溫60-65℃左右，開始緩慢分批加鐵粉(3.8g，68mmol，5eq)，加完後升至內溫85℃反應2小時。冷卻至60℃左右，加入DCM(50mL)稀釋反應液，然後墊矽藻土趁熱過濾，用DCM(100mL)洗濾餅，減壓旋乾濾液，得到暗紅色油狀物，用DCM(50mL)稀釋，傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中，DCM萃取(100mL×4)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。旋乾後加PE：EA=2：1(30mL)打漿過濾，得到類白色粉末1E (4.5g，收率97%)。MS-ESI：m/z 337.1[M+H]+ 。
步驟4 在100mL單口瓶中加入4N的HCl/Dioxane(40mL)，然後加入1E (4.5g，13.4mmol，1eq)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完，直接旋乾得到類白色粉末1F (4.2g，收率99%)。MS-ESI：m/z 281.0[M+H]+ 。
步驟5 在250mL三口瓶中，加入DMF(60mL)、1F (3g，9.45mmol，1eq)，0℃下加入HBTU(4.3g，11.34mmol，1.2eq)和DIEA(4.88g，37.79mmol，4eq)，加完後攪拌10分鐘，滴加二丙胺(1.86g，18.42mmol，1.95eq)，滴完後升至室溫攪拌過夜。將反應液傾入到水(240mL)中，EA萃取(100mL×5)，飽和食鹽水反洗(50mL×2)，硫酸鈉乾 燥，旋乾，拌矽膠過管柱，得到暗紅色固體1G (3g，收率87.5%)。MS-ESI：m/z 364.2[M+H]+ 。
步驟6 在25mL三口瓶中，加入Dioxane(5mL)和水(0.5mL)的混合溶劑，加入1G (200mg，0.55mmol，1eq)、1H (121mg，0.55mmol，1eq)和無水磷酸鉀(350mg，1.65mmol，3eq)，然後氬氣置換2次，加入Pd(PPh3 )4 (50mg)，再次氬氣置換2次，升至85℃反應3小時。冷卻後加硫酸鈉乾燥反應液，除掉水分，直接薄層色譜純化，得到暗黃色粉末1 (25mg，收率12%)。
MS-ESI：m/z 377.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.36(d,J =8.6Hz,2H),7.25(d,J =8.2Hz,1H),7.15(d,J =1.9Hz,1H),7.11(dd,J =8.2,2.0Hz,1H),6.79-6.67(m,3H),6.62(d,J =8.6Hz,2H),5.22(s,2H),3.30-3.25(m,4H),2.70(s,2H),1.63-1.48(m,4H),0.82(brs,6H).
化合物2
Figure 112120723-A0202-12-0259-1245
步驟1 在25mL三口瓶中，加入Dioxane(5mL)和水(0.5mL)的混合溶劑，加入1G (200mg，0.55mmol，1eq)、2A (121mg，0.55mmol，1eq)和無水磷酸鉀(350mg，1.65mmol，3eq)，然後氬氣置換2次，加入Pd(PPh3 )4 (50mg)，再次氬氣置換2次，升至85℃反應3小時。 冷卻後加硫酸鈉乾燥反應液，除掉水，管柱層析(DCM：MeOH=100：0 to 10：1)得到淺黃色粉末2 (23mg，收率11%)。
MS-ESI：m/z 378.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.04(d,J =2.0Hz,1H),7.93(d,J =2.5Hz,1H),7.44(d,J =8.0Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.16(t,J =2.3Hz,1H),6.82(s,1H),5.43(s,2H),3.31-3.26(m,4H),2.89(s,2H),1.61-1.51(m,4H),0.83(brs,6H).
化合物3
Figure 112120723-A0202-12-0260-1246
步驟1 在25mL三口瓶中，加入Dioxane(10mL)和水(1mL)的混合溶劑，加入1G (400mg，1.1mmol，1eq)、3A (151mg，1.1mmol，1eq)和無水磷酸鉀(700mg，3.29mmol，3eq)，然後氬氣置換2次，加入Pd(PPh3 )4 (100mg)，再次氬氣置換2次，升至85℃反應3小時。冷卻後加5g硫酸鈉乾燥反應液，直接拌矽膠，管柱層析，得到的粗品製備純化，得到淺黃色粉末3 (45mg，收率11%)。
MS-ESI：m/z 377.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.72-7.60(m,3H),7.59-7.37(m,3H),7.37-7.12(m,1H),7.08(s,1H),3.47(brs,4H),3.36(s,2H),1.77-1.63(m,4H),0.95(brs,6H).
化合物4
Figure 112120723-A0202-12-0261-1247
步驟1 將4A (2g，9.66mmol，1eq)用甲苯(40mL)溶解，室溫下向其中加入三乙胺(2.44g，24.15mmol，2.5eq)、DPPA(3.19g，11.59mmol，1.2eq)、第三丁醇(7.16g，96.6mmol，10eq)，加完後升至100℃攪拌過夜。將反應液傾入到50mL水中，EA萃取(50mL×3)，硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(PE：EA=5：1)，得到類白色固體4B (0.6g，收率22.3%)。
步驟2 將1G (2g，5.49mmol，1eq)用DCM(40mL)溶解，室溫下向其中加入三乙胺(1.67g，16.47mmol，3eq)，然後滴加Boc2 O(1.8g，8.24mmol，1.5eq)，加完後室溫攪拌過夜。將反應液傾入到50mL水中，DCM萃取(50mL×3)，硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(PE：EA=5：1)，得到淺黃色固體4C (1.2g，收率49%)。
步驟3 將4C (1.2g，2.58mmol，1eq)用Dioxane(20mL)溶解，加入聯硼酸頻那醇酯(722mg，2.84mmol，1.1eq)和AcOK(507mg，5.17mmol，2eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (0.2g)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應 完全，冷卻至室溫，直接將反應液傾入矽膠管柱中，用PE：EA=2：1沖出產物，得到黃色固體4D (600mg，收率45%)。MS-ESI：m/z 512.3[M+H]+ 。
步驟4 將4B (359mg，1.29mmol，1.2eq)和4D (550mg，1.08mmol，1eq)加入到二噁烷(Dioxane)(10mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入碳酸鈉(285mg，2.69mmol，2.5eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (100mg)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，冷卻至室溫，加硫酸鈉乾燥反應液，直接拌矽膠管柱層析純化，得到黃色固體4E (100mg，收率15.9%)。MS-ESI：m/z 583.3[M+H]+ 。
步驟5 將4E (100mg，0.17mmol，1eq)溶於EA(5mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(1mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮後送製備，凍乾，得到黃色固體4 (22mg，收率27%)。
MS-ESI：m/z 383.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.35(d,J =1.7Hz,1H),7.30(d,J =8.1Hz,1H),7.26(dd,J =8.2,1.8Hz,1H),7.05(d,J =1.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.25(d,J =1.6Hz,1H),4.52-4.38(m,2H),3.46-3.37(m,4H),1.73-1.60(m,4H),0.91(brs,6H).
化合物5
Figure 112120723-A0202-12-0262-1248
步驟1 將5A (280mg，0.98mmol，1eq)和4D (500mg，0.98mmol，1eq)加入到二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳 酸鈉(259mg，2.44mmol，2.5eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (100mg)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至95℃反應3小時，LCMS檢測原料反應完全，冷卻至室溫，加硫酸鈉乾燥反應液，直接薄層色譜純化，得到黃色固體5B (200mg，收率35%)。MS-ESI：m/z 591.4[M+H]+ 。
步驟2 將5B (200mg，0.33mmol，1eq)溶於EA(5mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(0.5mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完，減壓濃縮，送製備，凍乾，得到黃色固體5 (25mg，收率19%)。
MS-ESI：m/z 391.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.20(d,J =7.9Hz,1H),7.05-6.96(m,2H),6.90(dd,J =8.0,1.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.63-6.53(m,3H),4.69-4.48(m,2H),3.85(s,2H),3.45-3.36(m,4H),1.75-1.57(m,4H),0.90(brs,6H).
化合物6
Figure 112120723-A0202-12-0263-1249
步驟1 取50mL高壓釜，加入甲醇(20mL)和1G (1.2g，3.29mmol，1eq)、三乙胺(1g，9.88mmol，3eq)，氬氣吹掃後，加入Pd(dppf)Cl2 (0.2g)，然後迅速密封，氬氣置換兩次，通入CO(60psi)，升溫至80℃反應40小時。LCMS檢測剩餘少量原料，過濾，減壓濃縮，得 到暗紅色油狀粗品6A (1.5g)，直接投下一步，不計收率。MS-ESI：m/z 344.2[M+H]+ 。
步驟2 將上一步得到的粗品6A (1.5g，4.37mmol，1eq)用DCM(30mL)溶解，室溫下向其中加入三乙胺(1.33g，13.10mmol，3eq)，然後滴加Boc2 O(1.43g，6.55mmol，1.5eq)，加完後室溫攪拌過夜。將反應液傾入到水(50mL)中，DCM萃取(50mL×3)，硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，管柱層析(PE：EA=5：1)得到淺黃色固體6B (0.4g，兩步收率27.6%)。MS-ESI：m/z 444.3[M+H]+ 。
步驟3 將6B (400mg，0.9mmol，1eq)加入到水(5mL)和THF(5mL)的混合溶劑中，室溫下加入一水合氫氧化鋰(56.77mg，1.35mmol，1.5eq)，室溫攪拌過夜。TLC檢測原料反應完，用飽和檸檬酸調至pH=5，乙酸乙酯萃取反應液(10mL×2)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到黃色粉末6C (350mg，收率90%)。
步驟4 將6C (150mg，0.35mmol，1eq)加入到DCM(5mL)中，室溫下加入HATU(159mg，0.42mmol，1.2eq)，攪拌10分鐘，然後加入NMM(89mg，0.873mmol，2eq)和6D (73mg，0.35mmol，1eq)，室溫攪拌過夜。TLC檢測原料反應完，反應液傾入到水(l5mL)中，EA萃取(30mL×4)，合併有機相，減壓濃縮，直接薄層色譜純化，得到類白色粉末6E (50mg，收率23%)。MS-ESI：m/z 620.4[M+H]+ 。
步驟5 將6E (50mg，0.08mmol，1eq)溶於乙酸乙酯(5mL)，冰水浴下加入鹽酸二噁烷(4N，0.5mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料 反應完，減壓濃縮，直接薄層色譜純化，得到淺黃色粉末6 (24mg，收率70.8%)。
MS-ESI：m/z 420.6[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.66(d,J =2.0Hz,1H),7.55(dd,J =8.1,1.9Hz,1H),7.43(d,J =8.2Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),6.89(s,1H),6.78-6.71(m,2H),4.58(s,2H),3.47-3.38(m,4H),1.76-1.60(m,4H),1.07-0.77(m,6H).
化合物7
Figure 112120723-A0202-12-0265-1250
步驟1 在一個100mL瓶中加入6C (300mg，0.70mmol)，在0℃ 下，加入DMF(10mL)，7A (174mg，0.84mmol)，DIEA(271mg，2.10mmol)和HATU(372mg，0.98mmol)，反應在室溫下攪拌16小時，LCMS顯示原料消失。反應加入水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有機相旋乾，管柱層析純化(EA：PE=0~20%)，得到淡黃色油狀液體7B (300mg，收率69%)。MS-ESI：m/z 620.4[M+H]+ 。
步驟2 在一個100mL瓶中加入7B (300mg，0.48mmol)，在0℃ 下，加入DCM(8mL)和TFA(2mL)，反應在室溫下攪拌16小時，LCMS顯示原料消失。反應旋乾，反相管柱層析純化(NH4 HCO3 )，得到淡黃色固體7 (70mg，收率34%)。
MS-ESI：m/z 420.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.90(s,1H),7.60(d,J =1.8Hz,1H),7.43(dd,J =8.1,1.9Hz,1H),7.38(d,J =8.2Hz,1H),7.14(t,J =2.0Hz,1H),6.94(t,J =7.9Hz,1H),6.91-6.81(m,3H),6.77(s,1H),6.33-6.26(m,1H),5.04(s,2H),3.31-3.26(m,4H),2.71(s,2H),1.64-1.49(m,4H),0.83(brs,6H).
化合物8
Figure 112120723-A0202-12-0266-1251
步驟1 將8A (1g，8.4mmol)溶於DCM(20mL)中，加入DMAP(102mg，0.84mmol)和Boc2 O(2.2g，10.1mmol)，室溫攪拌過夜。濃縮後管柱層析純化(PE：EA=1：1)得到白色固體8B (1.2g，收率65%，純度95%)。MS-ESI：m/z 220.0[M+H]+ 。
步驟2 將8B (500mg，2.27mmol)溶於MeOH/NH3 ．H2 O(5mL，v/v=4/1)中，室溫下加入雷尼鎳(Raney Ni)(100mg)，抽換H2 三次，室溫攪拌過夜。過濾濃縮後，得到綠色固體8C (450mg，收率85%，純度84%)。MS-ESI：m/z 224.2[M+H]+ 。
步驟3 將6C (300mg，0.7mmol)和8C (156mg，0.7mmol)溶於DMF(3mL)中，加入DIEA(271mg，2.1mmol)和HATU(320mg，0.84mmol)，室溫攪拌過夜。反應液直接用HPLC(MeCN/H2 O)製備得到淡黃色固體8D (200mg，收率45%，純度85%)。MS-ESI：m/z 635.4[M+H]+ 。
步驟4 將8D (200mg，0.3mmol)溶於DCM(5mL)中，加入TFA(180mg，1.5mmol)，室溫攪拌3小時。加水稀釋，用NaHCO3 調pH至8~9，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。用HPLC(MeCN/H2 O)製備得到黃色固體8 (52.8mg，收率35%，純度95.23%)。
MS-ESI：m/z 435.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.90-7.77(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.40(dd,J =8.1,3.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.90-6.84(m,1H),4.55-4.47(m,2H),3.47-3.36(m,4H),3.34-3.32(m,2H),1.78-1.56(m,4H),1.11-0.71(m,6H).
化合物9
Figure 112120723-A0202-12-0267-1252
步驟1 將6C (300mg，0.7mmol)溶於DMF(3mL)中，加入9A (155mg，0.7mmol)，DIEA(211mg，2.1mmol)和HATU(320mg，0.84mmol)，室溫攪拌過夜。反應液直接用HPLC(MeCN/H2 O)製備得到白色固體9B (250mg，收率55%，純度90%)。MS-ESI：m/z 634.4[M+H]+ 。
步驟2 將9B (250mg，0.4mmol)溶於DCM(5mL)中，加入TFA(135mg，1.2mmol)，室溫反應3小時。加水稀釋，用NaHCO3 調pH至8~9，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。用HPLC(MeCN/H2 O)製備得到淡黃色固體9 (26.3mg，收率15%，純度99.59%)。
MS-ESI：m/z 434.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.61(d,J =1.8Hz,1H),7.48(dd,J =8.1,1.9Hz,1H),7.39(d,J =8.2Hz,1H),7.06(t,J =7.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.74(t,J =2.0Hz,1H),6.71-6.66(m,1H),6.62(ddd,J =8.0,2.4,1.0Hz,1H),4.49(s,2H),3.46-3.37(m,4H),1.76-1.57(m,4H),1.11-0.72(m,6H).
化合物10
Figure 112120723-A0202-12-0268-1253
步驟1 將10A (5g，22.60mmol，1eq)加入到DCM(100mL)中，室溫下加入正丙胺(4.01g，67.80mmol，3eq)，加完後室溫攪拌過夜。保持室溫下，緩慢加氰基硼氫化鈉(2.84g，45.20mmol，2eq)，加完後室溫攪拌過夜。將反應液傾入到100mL水中，分液，水相用DCM萃取(100mL×2)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，拌矽膠過層析管柱(DCM：MeOH=50：1 to 10：1)，得到白色固體10B (3g，收率為50.3%)。
步驟2 將1F (1g，3.15mmol，1eq)用DMF(20mL)溶解，降溫至0℃左右向其中加入HBTU(1.43g，3.78mmol，1.2eq)和DIEA(1.63g，12.60mmol，4eq)，保持0℃攪拌10分鐘，向上述反應液中加入10B (1g，3.78mmol，1.2eq)，加完後室溫攪拌過夜。將反應液傾入到水(60mL)中，EA萃取(50mL×5)，合併有機相，飽和食鹽水反洗(50mL×2)，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(DCM：MeOH=20：1 to 10：1)，減壓濃縮，得到黃色固體10C (550mg，收率30%)。MS-ESI：m/z 527.2[M+H]+ 。
步驟3 將10C (550mg，1.04mmol，1eq)加入到二噁烷(20mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入10D (243mg，1.04mmol，1eq)和無水磷酸鉀(664mg，3.13mmol，3eq)，氬氣置換2次後，加入Pd(PPh3 )4 (110mg)，氬氣置換2次，升溫至90℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，將反應液傾入到50mL水中，EA萃取(50mL×3)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(PE：EA=2：1 to 0：1)，得到白色固體10E (200mg，收率34.7%)。MS-ESI：m/z 554.4[M+H]+ 。
步驟4 將10E (200mg，0.36mmol，1eq)加入到甲醇(10mL)中，在室溫下緩慢分批加入硼氫化鈉(41mg，1.08mmol，3eq)，加完後保持室溫反應2小時。LCMS檢測原料反應完，將反應液用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅，減壓濃縮除去溶劑，直接薄層色譜純化，得到白色固體10F (160mg，收率80%)。MS-ESI：m/z 556.3[M+H]+ 。
步驟5 將10F (160mg，0.28mmol，1eq)溶於EA(5mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(0.5mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完，減壓濃縮，送製備，凍乾，得到白色粉末10 (30mg，收率23%)。
MS-ESI：m/z 456.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 8.88(d,J =2.2Hz,1H),8.66(d,J =1.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.84-7.56(m,3H),7.56-7.18(m,4H),7.16(s,1H),4.81(s,2H),4.78(s,2H),3.55-3.45(m,2H),3.45-3.33(m,2H),1.76-1.63(m,2H),0.92(s,3H).
化合物11
Figure 112120723-A0202-12-0270-1254
步驟1 將11A (1g，4.97mmol，1eq)用DMF(20mL)溶解，室溫下向其中加入DIEA(1.93g，14.92mmol，3eq)、HATU(2.08g，5.47mmol，1.1eq)，加完後室溫下攪拌5分鐘，然後加入11B (0.434g，4.97mmol，1eq)，加完後室溫攪拌過夜。將反應液傾入到60mL水中，EA萃取(50mL×3)，硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(PE：EA=5：1)，得到白色固體11C (1g，收率74.6%)。MS-ESI：m/z 270.0[M+H]+ 。
步驟2 將11C (0.9g，3.33mmol，1eq)用二噁烷(20mL)溶解，加入聯硼酸頻那醇酯(931mg，3.67mmol，1.1eq)和AcOK(654mg，6.66mmol，2eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (0.2g)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應 完全，冷卻至室溫，直接將反應液上樣，矽膠管柱(PE：EA=2：1)純化，得到淺黃色固體11D (300mg，收率28.3%)。MS-ESI：m/z 318.3[M+H]+ 。
步驟3 將10C (300mg，0.569mmol，1eq)和11D (180.4mg，0.569mmol，1eq)加入到二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入碳酸鈉(150.71mg，1.42mmol，2.5eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (50mg)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，冷卻至室溫，加硫酸鈉乾燥反應液，直接拌矽膠管柱層析純化，得到黃色固體11E (100mg，收率27.6%)。MS-ESI：m/z 638.4[M+H]+ 。
步驟4 將11E (100mg，0.157mmol，1eq)溶於EA(5mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(1mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完，減壓濃縮，送製備，凍乾，得到黃色固體11 (30mg，收率35.7%)。
MS-ESI：m/z 538.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.80(d,J =7.9Hz,2H),7.76-7.66(m,4H),7.66-7.30(m,3H),7.25(s,2H),7.14(s,1H),4.78(s,2H),4.45(d,J =47.8Hz,1H),3.84-3.58(m,3H),3.58-3.32(m,5H),2.19-1.90(m,2H),1.75-1.63(m,2H),0.91(s,3H).
化合物12
Figure 112120723-A0202-12-0272-1255
步驟1 將12A (1g，4.69mmol，1eq)用二噁烷(20mL)溶解，加入聯硼酸頻那醇酯(1.31g，5.16mmol，1.1eq)和AcOK(921.4mg，9.39mmol，2eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (0.1g)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，冷卻至室溫，直接將反應液上樣，矽膠管柱(PE：EA=10：1)純化，得到白色固體12B (300mg，收率24.6%)。MS-ESI：m/z 261.2[M+H]+ 。
步驟2 將10C (250mg，0.474mmol，1eq)和12B (247mg，0.948mmol，2eq)加入到二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入磷酸鉀(302mg，1.42mmol，3eq)，氬氣置換兩次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 (50mg)，加完後，氬氣再置換兩次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，冷卻至室溫，加硫酸鈉乾燥反應液，直接拌矽膠管柱層析純化，得到黃色固體12C (100mg，收率36.4%)。MS-ESI：m/z 581.2[M+H]+。
步驟3 將12C (100mg，0.172mmol，1eq)溶於EA(5mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(1mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完，減壓濃縮，送製備，凍乾，得到黃色固體12 (23mg，收率28%)。
MS-ESI：m/z 481.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 8.17(s,1H),8.10(d,J =8.1Hz,1H),7.84-7.70(m,3H),7.70-7.27(m,3H),7.27-7.06(m,3H),5.47(s,2H),4.77(s,2H),3.54-3.44(m,2H),3.44-3.32(m,2H),1.77-1.64(m,2H),0.92(s,3H).
化合物13
Figure 112120723-A0202-12-0273-1256
步驟1 將13A (5g，22.60mmol，1eq)加入到DCM(100mL)中，室溫下加入正丙胺(4.01g，67.80mmol，3eq)，加完後室溫攪拌過夜。保持室溫下，緩慢加氰基硼氫化鈉(2.84g，45.20mmol，2eq)，加完後室溫攪拌過夜。將反應液傾入到100mL水中，分液，水相用DCM萃取(100mL×2)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，拌矽膠過層析管柱(DCM：MeOH=50：1-10：1)，得到白色固體13B (1.5g，收率為25.1%)。MS-ESI：m/z 265.2[M+H]+ 。
步驟2 將1F (2g，6.30mmol，1eq)用DMF(40mL)溶解，降溫至0℃左右向其中加入HBTU(2.86g，7.56mmol，1.2eq)和DIEA(3.26g，25.20mmol，4eq)，保持0℃攪拌10分鐘，向上述反應液中加入13B (2g，7.56mmol，1.2eq)，加完後室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料1F 反應完，將反應液傾入到水(120mL)中，EA萃取(100mL×5)，合併有機相，飽和食鹽水反洗(100mL×2)，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(DCM：MeOH=20：1-10：1)，減壓濃縮，得到黃色固體13C (1.2g，收率36.1%)。MS-ESI：m/z 527.2[M+H]+ 。
步驟3 將13C (1.2g，2.28mmol，1eq)加入到二噁烷(40mL)和水(4mL)的混合溶劑中，加入10D (530.3mg，2.28mmol，1eq)和無水磷酸鉀(1.45g，6.83mmol，3eq)，氬氣置換2次後，加入Pd(PPh3 )4 (220mg)，氬氣置換2次，升溫至90℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，將反應液傾入到100mL水中，EA萃取(100mL×3)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(PE：EA=2：1-0：1)，得到白色固體13D (250mg，收率19.9%)。MS-ESI：m/z 554.3[M+H]+ 。
步驟4 將13D (250mg，0.45mmol，1eq)加入到甲醇(10mL)中，在室溫下緩慢分批加入硼氫化鈉(51.3mg，1.35mmol，3eq)，加完後保持室溫反應2小時。將反應液用5mL飽和氯化銨水溶液淬滅，減壓濃縮除去溶劑，直接薄層色譜純化，得到白色固體13E (124mg，收率49.4%)。MS-ESI：m/z 556.2[M+H]+ 。
步驟5 將13E (124mg，0.22mmol，1eq)溶於EA(5mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(0.5mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料 反應完，減壓濃縮，用飽和NaHCO3 溶液調節pH=8，用EA(10ml×3)，濃縮後拌樣過管柱(DCM：MeOH=30：1-10：1)，凍乾，得到白色粉末13 (25mg，收率24.6%)。
MS-ESI：m/z 456.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.76(d,J =2.0Hz,1H),8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.32(s,1H),7.28-7.26(d,J =7.7Hz,1H),6.99-6.97(d,J =7.6Hz,1H),6.86(s,2H),6.47-6.45(d,J =8.1Hz,3H),5.08(s,2H),4.61(s,2H),4.48(s,2H),3.32-3.21(m,2H),2.79(s,2H),1.56-1.52(m,2H),1.23(s,1H),0.85-0.81(m,3H).
化合物14
Figure 112120723-A0202-12-0275-1257
步驟1 室溫下，向一個250毫升三口瓶中加入14A (4.5g，20.2mmol)和丙酸(100mL)。將反應液加熱至125℃ ，控制內溫在120-130℃ 逐滴加入HNO3 (3.2g，50.8mmol)。反應在125℃ 攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。將反應液冷卻至室溫，緩慢倒入乙醇中(500mL)，過濾，濾 餅依次用乙醇(100mL)，水(100mL)，乙醇(100mL)淋洗。收集濾餅烘乾，得到黃色固體14B (3g，收率55.6%)。MS-ESI：m/z 269.0[M+H]+ 。
步驟2 室溫下，向一個250mL單口瓶中加入14B (3g，11.2mmol)，加入EtOH(50mL)和H2 O(10mL)溶解後，依次加入NH4 Cl(1.8g，33.6mmol)和鐵粉(3.1g，56mmol)。反應在80℃ 下攪拌2小時，LCMS顯示反應完成。反應液趁熱過濾，濾液加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)；收集有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗品經管柱層析純化(PE/EA=10：1 to 3：1)得到黃色固體14C (2g，收率75%)。MS-ESI：m/z 241.0[M+H]+ 。
步驟3 向一個100mL三口瓶中加入14C (2g，8.4mmol)、DCM(20mL)和TEA(1.3g，12.6mmol)。冰浴下，緩慢加入正戊醯氯(1.2g，10.1mmol)，反應在25℃ 下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成，將反應液倒入水中(20mL)，EA萃取(50mL×3)，收集有機相用飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後，粗品經管柱層析(PE/EA=3/1)純化，分離得黃色油狀液體14D (1.5g，收率55.6%)。MS-ESI：m/z 323.0[M+H]+ 。
步驟4 室溫下，向一個250mL單口瓶中加入14D (1.5g，4.7mmol)和吡啶(50mL)，再加入P2 S5 (9g，47mmol)。反應在120℃ 下攪拌過夜。反應液旋乾後倒入水中(100mL)，EA萃取(3×100mL)，收集有機相用飽和食鹽水(100mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後，粗品經管柱層析純化(PE/EA=10/1)，得黃色固體14E (1g，收率66.7%)。MS-ESI：m/z 321.0[M+H]+ 。
步驟5 室溫下，向一個250mL單口瓶中加入14E (2.6g，8.1mmol)和CHCl3 (50mL)，在冰浴下緩慢加入m-CPBA(3.3g，16.2mmol)，反應在25℃下攪拌過夜。反應液倒入DCM中(200mL)，依次用5%硫代硫酸鈉(50mL)，飽和碳酸氫鈉(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後，粗品經層析管柱純化(PE：EA=3：1)，得黃色油狀液體14F (2g，收率73.5%)。MS-ESI：m/z 337.0[M+H]+ 。
步驟6 在一個100mL三口瓶中加入14F (2g，5.95mmol)，在冰浴下，緩慢加入POCl3 (27g，178.5mmol)。保持內溫在15℃，緩慢滴加DIEA(2.3g，17.85mmol)，反應在100℃下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，將反應液降溫至室溫，減壓旋乾溶劑後緩慢倒入冰水(100mL)中，用碳酸鉀固體將pH調至9，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾後，管柱層析純化(PE/EA=10：1)，得黃色油狀液體14G (1.8g，收率85.7%)。MS-ESI：m/z 355.0[M+H]+ 。
步驟7 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入14G (1.8g，5.1mmol)和甲苯(20mL)，室溫下依次加入14H (8.5g，51mmol)和2-Chlorobenzoic acid(799mg，5.1mmol)。反應在120℃ 下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，減壓旋乾溶劑，加入100mL水，EA萃取(3×100mL)，收集有機相用飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後，粗品經反相管柱層析純化(中性方法分離體系)，得黃色固體14I (2g，收率80%)。MS-ESI：m/z 486.1[M+H]+ 。
步驟8 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入14I (0.5g，1.03mmol)和DMF(20mL)，室溫下依次加入14J (377mg，2.06mmol)，Pd(PPh3 )2 Cl2 (75mg，0.103mmol)和Cu2 O(442mg，3.09mmol)。反應在110℃ 及N2 保護下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，往反應液加入100mL水，EA萃取(100mL×3)，收集有機相用飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後，粗品經管柱層析(PE：EA=3：1)分離得黃色油狀液體14K (0.3g，收率49.5%)。MS-ESI：m/z 589.3[M+H]+ 。
步驟9 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入14K (0.3g，0.51mmol)和THF(20mL)，室溫下加入Pd/C(50mg)。H2 置換3次後，反應在25℃下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，反應液經矽藻土過濾，THF淋洗(3×20mL)，濾液減壓旋乾，粗品經層析管柱(PE/EA=5/1)分離得黃色油狀液體14L (0.2g，收率66.7%)。MS-ESI：m/z 593.3[M+H]+ 。
步驟10 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入14L (200mg，0.34mmol)，冰浴下緩慢加入TFA(5mL)。反應在80℃ 下攪拌15分鐘。LCMS顯示反應完成，減壓旋乾溶劑，反相管柱層析純化(中性方法分離體系)，得白色固體14 (77.6mg，收率66.9%)
MS-ESI：m/z 343.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.57(d,J =8.3Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.18(d,J =7.2Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.72(t,J =6.7Hz,2H),1.97-1.85(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.64-1.46(m,6H),1.02(t,J =7.4Hz,3H).
化合物15
Figure 112120723-A0202-12-0279-1258
步驟1 將15A (5g，23.14mmol，1eq)用乙腈(100mL)溶解，0℃下向其中加入N-羥基胺基甲酸第三丁酯15B (4.01g，30.09mmol，1.3eq)，然後緩慢滴加DBU(3.52g，23.14mmol，1eq)，加完後升至室溫下攪拌3小時。LCMS檢測15A 反應完，減壓濃縮，然後加入飽和碳酸鉀溶液(100mL)，DCM萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(50mL)反洗一次，硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(PE：EA=5：1)得到白色固體15C (4.5g，收率72.5%)。MS-ESI：m/z 291.0[M+Na]+ 。
步驟2 將15C (4.5g，16.77mmol，1eq)用DMF(50mL)溶解，冷卻至0℃，一次性加入NaH(671mg，16.77mmol，1eq，60%)，保持0℃攪拌10分鐘，然後滴入碘丙烷(3.14g，18.45mmol，1.1eq)，加完後，升至室溫反應過夜。LCMS檢測原料15C 反應完全，將反應液傾入冰水(150mL)中，EA萃取(100mL×3)，合併有機相，用10%的檸檬酸水溶液(100mL)洗一次，飽和碳酸氫鈉(100mL)洗一次，飽和食鹽水(100mL) 反洗一次，硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，拌矽膠，管柱層析(PE：EA=5：1)得到黃色固體15D (4.5g，收率86.4%)。MS-ESI：m/z 333.2[M+Na]+ 。
步驟3 將15D (4.5g，14.52mmol，1eq)溶於EA(50mL)，冰水浴下加入4N的鹽酸二噁烷(50mL)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測15D 反應完，直接過濾，EA(100mL)淋洗濾餅，將濾餅快速轉移到瓶中，真空乾燥得到黃色固體15E (2.5g，收率83.3%)。MS-ESI：m/z 211.2[M+H]+ 。
步驟2步驟4 將1F (3g，9.45mmol，1eq)和15E (2.5g，10.39mmol，1.1eq)加入到DMA(30mL)和DCM(30mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，然後一次性加入EDCI(7.24g，37.79mmol，4eq)，加完後，氬氣再置換兩次，室溫反應過夜。LCMS檢測原料反應完全，將反應液傾入到100mL水中，DCM萃取(100mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(100mL)反洗，加硫酸鈉乾燥有機相，旋乾，拌矽膠管柱層析得到黃色固體15F (1.9g，收率42.5%)。MS-ESI：m/z 473.1[M+H]+ 。
步驟5 將15F (1.9g，4.01mmol，1eq)加入到二噁烷(50mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入10D (936mg，4.01mmol，1eq)和無水磷酸鉀(2.56g，12.04mmol，3eq)，氬氣置換2次後，加入Pd(PPh3 )4 (200mg)，氬氣置換2次，升溫至85℃反應3小時。LCMS檢測原料反應完全，將反應液傾入到水(150mL)中，EA萃取(150mL×3)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(DCM：MeOH=20：1)得到暗紅色固體15G (900mg，收率45%)。MS-ESI：m/z 500.2[M+H]+ 。
步驟6 將15G (700mg，1.4mmol，1eq)加入到甲醇(20mL)中，在室溫下緩慢分批加入硼氫化鈉(32mg，0.84mmol，0.6eq)，加完後 保持室溫反應2小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液(50mL)萃滅，DCM萃取(50mL×3)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(DCM：MeOH=20：1)得到淺黃色固體15H (200mg，收率22.2%)。MS-ESI：m/z 502.2[M+H]+ 。
步驟7 將15H (200mg，0.31mmol，1eq)溶於甲醇(10mL)，加入雷尼鎳(0.1g)，氫氣置換兩次，通氫氣室溫下攪拌3小時。LCMS檢測15H 反應完，墊矽藻土過濾，旋乾，加石油醚(10mL)和甲醇(2mL)打漿，過濾，得到黃色固體15 (28mg，收率14.9%)。
MS-ESI：m/z 472.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(d,J =2.2Hz,1H),8.52(d,J =2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.41(d,J =8.2Hz,1H),7.36(d,J =1.9Hz,1H),7.29(dd,J =8.0,2.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(d,J =8.1Hz,2H),6.83(s,2H),6.41(d,J =8.2Hz,2H),5.37(t,J =5.8Hz,1H),5.16(s,2H),4.69-4.52(m,4H),3.63(t,J =7.0Hz,2H),2.77(s,2H),1.71-1.58(m,2H),0.90(t,J =7.4Hz,3H).
化合物16
Figure 112120723-A0202-12-0281-1259
步驟1 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入16A (0.5g，1.03mmol)和DMF(20mL)，室溫下依次加入16B (348mg，2.06mmol)，Pd(PPh3 )2 Cl2 (75mg，0.103mmol)和Cu2 O(442mg，3.09mmol)，在110℃ 及N2 保護下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液加入100mL水，EA 萃取(3×100mL)，收集有機相用飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體16C (0.3g，收率：50.8%)。MS-ESI：m/z 575.3[M+H]+ 。
步驟2 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入16C (0.3g，0.52mmol)和THF(20mL)，室溫下加入Pd/C(50mg)，H2 置換3次後，在25℃下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液經矽藻土過濾，THF淋洗(3×20mL)，濾液減壓旋乾，粗品經層析管柱(PE/EA=5/1)分離得黃色油狀液體16D (0.2g，收率：66.2%)。MS-ESI：m/z 579.4[M+H]+ 。
步驟3 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入16D (200mg，0.35mmol)，冰浴下緩慢加入TFA(5mL)，在80℃ 下攪拌15分鐘，LCMS顯示反應完成。減壓旋乾溶劑，反相管柱層析純化(中性方法分離體系)得白色固體16 (59.4mg，收率：52.6%)。MS-ESI：m/z 329.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.58(dd,J =8.4,1.3Hz,1H),7.47(dd,J =8.4,7.2Hz,1H),7.22(dd,J =7.3,1.3Hz,1H),3.24-3.17(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.88-2.81(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.83-1.67(m,4H),1.58-1.46(m,2H),1.02(t,J =7.4Hz,3H).
化合物17
Figure 112120723-A0202-12-0282-1260
步驟1 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入17A (0.5g，1.03mmol)和DMF(20mL)，室溫下依次加入17B (203mg，2.06mmol)，Pd(PPh3 )2 Cl2 (75mg，0.103mmol)和Cu2 O(442mg，3.09mmol)，在110℃ 及N2 保護下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液加入100mL水，EA萃取(3×100mL)，收集有機相用飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體17C (0.3g，收率：48.4%)。MS-ESI：m/z 603.4[M+H]+ 。
步驟2 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入17C (0.3g，0.50mmol)和THF(20mL)，室溫下加入Pd/C(50mg)，H2 置換3次後，在25℃下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液經矽藻土過濾，THF淋洗(3×20mL)，濾液減壓旋乾，粗品經層析管柱(PE/EA=5/1)分離得黃色油狀液體17D (0.2g，收率：66.2%)。MS-ESI：m/z 607.4[M+H]+ 。
步驟3 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入17D (200mg，0.33mmol)，冰浴下緩慢加入TFA(5mL)，在80℃ 下攪拌15分鐘，LCMS顯示反應完成。減壓旋乾，反相管柱層析純化(中性方法分離體系)得白色固體17 (51.4mg，收率：43.7%)。MS-ESI：m/z 357.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.58(dd,J =8.3,1.3Hz,1H),7.46(dd,J =8.4,7.2Hz,1H),7.20(dd,J =7.3,1.3Hz,1H),3.25-3.18(m,2H),3.13-3.07(m,2H),2.78-2.71(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.62-1.39(m,8H),1.02(t,J =7.4Hz,3H).
化合物18
Figure 112120723-A0202-12-0284-1261
步驟1 室溫下，向一個250mL三口瓶中加入18A (10g，44.8mmol)和丙酸(200mL)，將反應液加熱至125℃ ，控制內溫在120-130℃ 逐滴加入HNO3 (8.6g，136.6mmol)，在125℃ 攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。將反應液冷卻至室溫，緩慢倒入乙醇中(200mL)，過濾，濾餅依次用乙醇(100mL)，水(100mL)，乙醇(100mL)淋洗。收集濾餅烘乾，得黃色固體18B (7g，收率：58%)。MS-ESI：m/z 269.0[M+H]+ 。
步驟2 室溫下，向一個250mL單口瓶中加入18B (7g，26.1mmol)，加入EtOH(100mL)和H2 O(20mL)溶解後，依次加入NH4 Cl(4.23g，78.3mmol)和Fe粉(7.31g，130.5mmol)，在80℃ 下攪拌2小時，LCMS顯示反應完成。反應液趁熱過濾，濾液加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，收集有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經管柱層析純化(DCM/MeOH=10：1)得黃色固體18C (4.5g，收率：72%)。MS-ESI：m/z 239.0[M+H]+ 。
步驟3 向一個250mL三口瓶中加入18C (2.2g，9.2mmol)和DCM(100mL)再加入TEA(1.4g，13.8mmol)。在冰浴下，緩慢加入18D (1.35g，11.04mmol)，在25℃ 下攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。將反應液倒入水中(20mL)，EA萃取(3×50mL)，收集有機相用飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色固體18E (1.6g，收率：53.5%)。MS-ESI：m/z 325.0[M+H]+ 。
步驟4 室溫下，向一個250mL單口瓶中加入18E (2.8g，8.6mmol)和吡啶(120mL)，再加入P2 S5 (16.4g，86mmol)，在120℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液旋乾溶劑後倒入水中(100mL)，EA萃取(3×100mL)，收集有機相用飽和食鹽水(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析分離(PE/EA=10/1)，得黃色固體18F (0.5g，收率：18.5%)。MS-ESI：m/z 323.0[M+H]+ 。
步驟5 室溫下，向一個250mL單口瓶中加入18F (0.5g，1.55mmol)和CHCl3 (10mL)，在冰浴下緩慢加入m-CPBA(0.53g，3.1mmol)，在25℃ 下攪拌2小時，LCMS顯示反應完成。將反應液倒入DCM中(50mL)，依次用5%硫代硫酸鈉(50mL)，飽和碳酸氫鈉(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體18G (0.43g，收率：82.6%)。MS-ESI：m/z 339.0[M+H]+ 。
步驟6 在一個50mL單口瓶中加入18G (0.43g，1.27mmol)，在冰浴下，緩慢加入POCl3 (5.1g，33.1mmol)。保持內溫在15℃ ，緩慢滴加DIPEA(0.43g，3.31mmol)，在100℃ 下攪拌2小時，LCMS顯示反應 完成。反應液降溫至室溫，減壓旋乾溶劑後緩慢倒入冰水(50mL)中，用碳酸鉀固體將pH調製至9，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，管柱層析純化(PE/EA=10：1)，得黃色油18H (0.32g，收率：71.1%)。MS-ESI：m/z 357.0[M+H]+ 。
步驟7 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入18H (0.32g，0.9mmol)和甲苯(5mL)，室溫下依次加入2,4-二甲氧基苄胺 (1.5g，9mmol)和2-氯苯甲酸(0.14g，0.9mmol)，在120℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。減壓旋乾溶劑，加入10mL水，EA萃取(3×30mL)，收集有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經反相管柱層析純化(中性方法分離體系)管柱分離得黃色固體18I (0.14g，收率：32.5%)。MS-ESI：m/z 488.0[M+H]+ 。
步驟8 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入18I (0.14g，0.28mmol)和DMF(5mL)，室溫下依次加入18J (0.102g，0.56mmol)，Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.02g，0.028mmol)和Cu2 O(0.12g，0.84mmol)，在110℃ 及N2 保護下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液加入20mL水，EA萃取(3×30mL)，收集有機相用飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體18K (0.12g，收率：70.5%)。MS-ESI：m/z 591.2[M+H]+ 。
步驟9 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入18K (0.12g，0.2mmol)和THF(10mL)，室溫下加入Pd/C(50mg)。H2 置換3次後，在25℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液經矽藻土過濾，THF淋洗 (3×20mL)，濾液減壓旋乾，粗品經層析管柱(PE/EA=5/1)分離得黃色油狀液體18L (0.1g，收率：83.3%)。MS-ESI：m/z 595.3[M+H]+ 。
步驟10 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入18L (0.1g，0.17mmol)，冰浴下緩慢加入TFA(3mL)，在80℃ 下攪拌15分鐘，LCMS顯示反應完成。減壓旋乾溶劑，反相管柱層析純化(中性方法分離體系)得白色固體18 (18mg，收率：31.1%)。MS-ESI：m/z 345.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.59(dd,J =8.3,1.3Hz,1H),7.49(dd,J =8.4,7.2Hz,1H),7.23(dd,J =7.2,1.3Hz,1H),4.98(s,2H),3.77(q,J =7.0Hz,2H),3.19-3.11(m,2H),2.78(t,J =6.9Hz,2H),1.82-1.70(m,2H),1.69-1.55(m,4H),1.33(t,J =7.0Hz,3H).
化合物19
Figure 112120723-A0202-12-0287-1262
步驟1 向一個250mL三口瓶中加入19A (2g，8.4mmol)和DCM(100mL)再加入TEA(1.27g，12.6mmol)。冰浴下，緩慢加入19B (1.21 g，10.08mmol)，在25℃ 下攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。將反應液倒入水中(20mL)，EA萃取(3×50mL)，收集有機相用飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色固體19C (1.4g，收率：51.8%)。MS-ESI：m/z 323.0[M+H]+ 。
步驟2 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入19C (1.4g，4.3mmol)和吡啶(60mL)，再加入P2 O5 (6.1g，43mmol)，在120℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。將反應液旋乾溶劑後倒入水中(100mL)，EA萃取(3×50mL)，收集有機相用飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析分離(PE/EA=10/1)得黃色固體19D (0.5g，收率：37.8%)。MS-ESI：m/z 305.1[M+H]+ 。
步驟3 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入19D (0.5g，1.6mmol)和CHCl3 (10mL)，在冰浴下緩慢加入m-CPBA (0.65g，3.2mmol)，在25℃ 下攪拌2小時，LCMS顯示反應完成。將反應液倒入DCM中(50mL)，依次用5%硫代硫酸鈉(50mL)，飽和碳酸氫鈉(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體19E (0.4g，收率：76%。MS-ESI：m/z 321.0[M+H]+ 。
步驟4 在一個250mL三口瓶中加入19E (0.4g，1.25mmol)，在冰浴下，緩慢加入POCl3 (5.75g，37.5mmol)。保持內溫在15℃ ，緩慢滴加DIPEA(0.48g，3.75mmol)，在100℃ 下攪拌2小時，LCMS顯示反應完成。反應液降溫至室溫，減壓旋乾溶劑後緩慢倒入冰水(50mL)中，用碳酸鉀固體將pH調製至9，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，管柱層析純化 (PE/EA=10：1)，得黃色油狀液體19F (0.35g，收率：83.3%)。MS-ESI：m/z 339.0[M+H]+ 。
步驟5 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入19F (0.35g，1.04mmol)和甲苯(5mL)，室溫下依次加入2,4-二甲氧基苄胺 (1.74g，10.4mmol)和2-氯苯甲酸(0.16g，1.04mmol)，在120℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。減壓旋乾溶劑，加入10mL水，EA萃取(3×30mL)，收集有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經反相管柱層析純化(中性方法分離體系)管柱分離得黃色固體19G (0.2g，收率41.1%)。MS-ESI：m/z 470.0[M+H]+ 。
步驟6 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入19G (0.2g，0.43mmol)和DMF(5mL)，室溫下依次加入19H (0.16g，0.86mmol)，Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.03g，0.043mmol)和Cu2 O(0.18g，1.29mmol)，在110℃ 及N2 保護下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液加入20mL水，EA萃取(3×30mL)，收集有機相用飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體19I (0.12g，收率49.4%)。MS-ESI：m/z 573.4[M+H]+ 。
步驟7 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入19I (0.12g，0.21mmol)和THF(10mL)，室溫下加入Pd/C(50mg)。H2 置換3次後，在25℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液經矽藻土過濾，THF淋洗(3×20mL)，濾液減壓旋乾，粗品經層析管柱(PE/EA=5/1)分離得黃色油狀液體19J (96mg，收率：80%)。MS-ESI：m/z 577.4[M+H]+ 。
步驟8 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入19J (0.096g，0.17mmol)，冰浴下緩慢加入TFA(3mL)，在80℃ 下攪拌15分鐘，LCMS顯示反應完成。減壓旋乾溶劑，反相管柱層析純化(中性方法分離體系)得白色固體19 (22mg，收率：40.5%)。MS-ESI：m/z 327.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.54(dd,J =8.5,1.2Hz,1H),7.45(dd,J =8.5,7.1Hz,1H),7.16(d,J =7.1Hz,1H),3.25-3.17(m,2H),3.08(t,J =7.4Hz,2H),2.69(t,J =7.0Hz,2H),1.99-1.88(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.64-1.44(m,6H),1.02(t,J =7.4Hz,3H).
化合物20
Figure 112120723-A0202-12-0290-1263
步驟1 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入19G (0.28g，0.6mmol)和DMF(6mL)，室溫下依次加入20A (0.254g，1.5mmol)，Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.042g，0.06mmol)和Cu2 O(0.257g，1.8mmol)，在110℃ 及N2 保護下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液加入20mL水，EA萃取(3×30mL)，收集有機相用飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經層析管柱(PE/EA=3/1)分離得黃色油狀液體20B (140mg，收率：42%)。MS-ESI：m/z 559.2[M+H]+ 。
步驟2 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入20B (0.14g，0.25mmol)和THF(10mL)，室溫下加入Pd/C(50mg)。H2 置換3次後，在25℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示原料反應完全。反應液經矽藻土過濾，THF 淋洗(3×20mL)，濾液減壓旋乾，粗品經層析管柱(PE/EA=5/1)分離得黃色油狀液體20C (120mg，收率：85%)。MS-ESI：m/z 563.4[M+H]+ 。
步驟3 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入20C (0.12g，0.21mmol)，冰浴下緩慢加入TFA(4mL)，在80℃ 下攪拌15分鐘，LCMS顯示反應完畢。將反應液減壓旋乾，反相製備(TFA方法分離體系)得白色固體20 (4.2mg，收率：6.3%)。MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.76-7.66(m,2H),7.47(dd,J =6.9,1.5Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),3.15(t,J =7.5Hz,2H),3.04-2.95(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.90-1.77(m,4H),1.61-1.49(m,2H),1.03(t,J =7.4Hz,3H).
化合物21
Figure 112120723-A0202-12-0291-1264
步驟1 將21A (3.3g，20.60mmol，1eq)和21B (7g，22.66mmol，1.1eq)溶於乙腈(30mL)和水(60mL)的混合溶劑中，氬氣保護下室溫攪拌過夜，LCMS檢測剩餘部分原料未反應完。直接將反應液打入到反相管柱(流動相：水和乙腈)中，在50%乙腈的條件下，過出產物，凍乾，得到白色固體21C (2g，收率：27.5%)。MS-ESI：m/z 354.2[M+H]+ 。
步驟2 將10 (180mg，0.366mmol，1eq)和21C (130mg，0.366mmol，1eq)加入到DCM(5mL)和DMA(5mL)的混合溶劑中，氬氣 置換兩次，室溫下一次性加入EDCI(281mg，1.46mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜，LCMS檢測原料反應完全。直接送製備，凍乾，得到白色固體21 (30mg，收率：11.5%)。MS-ESI：m/z 791.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Chloroform-d )δ 8.72(d,J =2.3Hz,1H),8.48(d,J =1.9Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.58(d,J =8.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.33-7.15(m,4H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),4.63-4.51(m,4H),4.32(q,J =7.1Hz,1H),4.19(q,J =7.1Hz,1H),3.34(t,J =7.0Hz,2H),3.30-3.10(m,3H),2.77(s,2H),2.15-1.98(m,3H),1.59-1.38(m,6H),1.29(d,J =7.1Hz,3H),1.24-1.06(m,6H),0.75(brs,3H).
化合物22
Figure 112120723-A0202-12-0292-1265
步驟1 將11 (130mg，0.226mmol，1eq)和21C (80mg，0.226mmol，1eq)加入到DCM(5mL)和DMA(5mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下一次性加入EDCI(174mg，0.906mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜，LCMS檢測原料反應完全。直接送製備，凍乾，得到白色固體22 (13mg，收率：6.6%)。MS-ESI：m/z 873.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.87(s,1H),8.06(d,J =7.1Hz,1H),7.99(d,J =7.0Hz,1H),7.73(d,J =8.1Hz,2H),7.66-7.55(m,4H),7.42-7.34(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.29-7.17(m,3H),6.99(s,2H),6.92-6.80(m,3H),5.85-5.72(m,1H),4.97(dd,J =33.8,3.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.44-4.19(m,3H),3.67-3.51(m,3H),3.42- 3.37(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.27-2.02(m,5H),2.01-1.74(m,2H),1.59-1.41(m,7H),1.30(d,J =7.1Hz,3H),1.24-1.15(m,5H),0.77(brs,3H).
化合物23
Figure 112120723-A0202-12-0293-1266
步驟1 將12 (130mg，0.251mmol，1eq)和21C (89mg，0.251mmol，1eq)加入到DCM(5mL)和DMA(5mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下一次性加入EDCI(193mg，1.01mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜，LCMS檢測原料反應完全。直接送製備，凍乾，得到白色固體23 (15mg，收率：7.3%)。
MS-ESI：m/z 816.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.87(s,1H),8.14-7.94(m,4H),7.75(d,J =8.0Hz,1H),7.61(d,J =8.6Hz,2H),7.45-7.35(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.29-7.19(m,2H),6.99(s,2H),6.93-6.82(m,3H),5.46(s,2H),4.58(s,2H),4.37(p,J =6.9Hz,1H),4.25(p,J =7.1Hz,1H),3.39-3.36(m,2H),3.21(d,J =7.8Hz,2H),2.80(s,2H),2.10(t,J =7.4Hz,2H),1.58-1.42(m,6H),1.30(d,J =7.1Hz,3H),1.25-1.13(m,5H),0.77(s,3H).
化合物24
Figure 112120723-A0202-12-0294-1267
步驟1 將15 (100mg，0.212mmol，1eq)做成鹽酸鹽，然後和21C (75mg，0.212mmol，1eq)加入到DCM(5mL)和DMA(5mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下一次性加入EDCI(163mg，0.848mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜，LCMS檢測反應完全。直接送製備，凍乾，得到白色固體24 (14mg，收率：8.2%)。
MS-ESI：m/z 807.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.90(s,1H),8.79(d,J =2.3Hz,1H),8.51(d,J =1.9Hz,1H),8.08(d,J =7.2Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.53(d,J =8.4Hz,2H),7.39(d,J =8.2Hz,1H),7.35(d,J =1.9Hz,1H),7.28(dd,J =8.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J =8.3Hz,2H),7.07(s,1H),6.99(s,2H),6.87(s,2H),5.40(t,J =5.8Hz,1H),4.75(s,2H),4.61(d,J =5.5Hz,2H),4.39-4.29(m,1H),4.27-4.18(m,1H),3.64(t,J =7.0Hz,2H),2.78(s,2H),2.08(t,J =7.5Hz,2H),1.71-1.59(m,2H),1.51-1.39(m,4H),1.27(d,J =7.1Hz,3H),1.21-1.11(m,5H),0.90(t,J =7.4Hz,3H).
化合物25
Figure 112120723-A0202-12-0295-1268
步驟1 室溫下，向一個100mL單口瓶中加入14 (65mg，0.19mmol)，加入DMF(10mL)溶解後，依次加入DIEA(74mg，0.57mmol)和15A (140mg，0.19mmol)。反應在25℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液直接經反相管柱層析純化(中性方法分離體系)得白色固體25 (11mg，收率6.1%)。
MS-ESI：m/z 941.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.61-7.53(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.30(d,J =8.2Hz,2H),7.21(d,J =7.1Hz,1H),6.77(s,2H),5.02(s,2H),4.49(dd,J =9.0,5.1Hz,1H),4.15(d,J =7.4Hz,1H),3.46(t,J =7.1Hz,2H),3.24-3.04(m,8H),2.26(t,J =7.4Hz,2H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.82(m,3H),1.80-1.67(m,3H),1.67-1.44(m,12H),1.34-1.24(m,2H),1.01(t,J =7.4Hz,3H),0.95(dd,J =6.8,3.2Hz,6H).
化合物26
Figure 112120723-A0202-12-0296-1269
步驟1 室溫下，向一個100mL三口瓶中加入草醯氯(129.5mg，1.02mmol)和DCM(5mL)。將反應液N2 保護下降溫至-78℃後，緩慢加入DMSO(159.4mg，2.04mmol，in 5mL DCM)；反應液繼續在-78℃攪拌15分鐘後，再緩慢加入26A (300mg，0.51mmol，in 5mL DCM)。再攪拌15分鐘後，緩慢加入Et3 N(309.6mg，3.06mmol，in 5mL DCM)。反應在-78℃攪拌15分鐘後緩慢恢復至25℃超過30分鐘，TLC顯示原料反應完全且有新點生成。反應用飽和NH4 Cl淬滅，水相用DCM萃取3次，收集有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得黃色油狀液體26B (250mg，粗品不計收率)。
1 H NMR(400MHz,Chloroform-d )δ 9.73(s,1H),4.16(d,J=0.8Hz,2H),3.78-3.57(m,38H),2.50(t,J =6.4Hz,2H),1.47-1.41(m,9H).
步驟2 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入26B (250mg，0.43mmol)，加入DMF(10mL)溶解後，依次加入14 (100mg，0.29mmol)和AcOH(0.1mL)。反應在25℃下攪拌2小時後加入Na(OAc)3 BH(120mg，0.87mmol)，反應繼續攪拌過夜。TLC顯示反應完全。反應液減壓旋 乾溶劑後經管柱層析純化(EA/MeOH=10：1 to 5：1)得到黃色油狀液體26C (200mg，收率：75.7%)。MS-ESI：m/z 911.5[M+H]+ 。
步驟3 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入26C (200mg，0.22mmol)，加入DCM(10mL)溶解後，在冰浴下緩慢加入TFA(2mL)。反應在25℃下攪拌2小時，LCMS顯示反應完全。減壓旋乾溶劑，反相管柱層析純化(TFA/ACN體系)得無色油狀液體26D (100mg，收率：54.3%)。MS-ESI：m/z 855.5[M+H]+ 。
步驟4 25℃下，向一個50mL單口瓶中加入2,3,5,6-四氟苯酚(50mg，0.3mmol)，加入DMF(10mL)溶解後，加入EDCI(57.5mg，0.3mmol)。反應液攪拌5分鐘後加入26D (100mg，0.12mmol)。反應在25℃下攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。反應液直接反相管柱層析純化(TFA/MeCN方法分離體系)得類白色油狀液體26 (25mg，收率：20.8%)。
MS-ESI：m/z 1003.5[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.76-7.67(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.37(m,1H),3.85(t,J =5.9Hz,2H),3.82-3.75(m,2H),3.70-3.56(m,36H),3.29-3.19(m,4H),3.16-3.07(m,2H),2.98-2.92(m,2H),1.96(p,J =7.7Hz,2H),1.89-1.74(m,4H),1.71-1.59(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.03(t,J =7.4Hz,3H).
化合物27
Figure 112120723-A0202-12-0298-1271
步驟1 室溫下，向一個25mL單口瓶中加入16 (42mg，0.13mmol)，加入DMF(10mL)溶解後，依次加入DIEA(50mg，0.39mmol)和25A (96mg，0.13mmol)。反應在25℃ 下攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。反應液直接經反相管柱層析純化(中性方法反相分離體系)得白色固體27 (7.7mg，收率：6.4%)。
MS-ESI：m/z 927.5[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.58(d,J =8.3Hz,1H),7.54(d,J =8.2Hz,2H),7.47(t,J =7.8Hz,1H),7.26(d,J =8.2Hz,2H),7.21(d,J =7.2Hz,1H),6.77(s,2H),5.00(s,2H),4.51(dd,J =9.1,5.1Hz,1H),4.16(d,J =7.4Hz,1H),3.46(t,J =7.2Hz,2H),3.25-3.16(m,5H),3.16-3.05(m,3H),2.27(t,J =7.4Hz,2H),2.13-2.02(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.81-1.68(m,5H),1.68-1.43(m,9H),1.36-1.21(m,3H),1.05-0.93(m,9H).
化合物28
Figure 112120723-A0202-12-0298-1270
步驟1 室溫下，向一個25mL單口瓶中加入17 (50mg，0.14mmol)，加入DMF(10mL)溶解後，依次加入DIEA(54mg，0.42mmol)和25A (103mg，0.13mmol)。反應在25℃ 下攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。反應液直接經反相管柱層析純化(中性方法反相分離體系)得白色固體28 (9.2mg，收率：6.9%)。
MS-ESI：m/z 955.5[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.62-7.51(m,3H),7.47(t,J =7.7Hz,1H),7.29(d,J =8.2Hz,2H),7.21(d,J =7.3Hz,1H),6.78(s,2H),5.01(s,2H),4.58(s,1H),4.53-4.44(m,1H),4.15(d,J =7.5Hz,1H),3.50-3.44(m,2H),3.25-3.17(m,3H),3.17-3.05(m,6H),2.26(t,J =7.5Hz,2H),2.13-2.00(m,1H),2.00-1.81(m,3H),1.81-1.67(m,3H),1.67-1.36(m,15H),1.36-1.23(m,3H),1.05-0.89(m,9H).
化合物29
Figure 112120723-A0202-12-0299-1272
步驟1 室溫下，向一個50mL單口瓶中加入20 (34mg，0.063mmol)，加入DMF(6mL)溶解後，依次加入DIEA(20mg，0.157mmol)和25A (46mg，0.063mmol)。反應在25℃ 下攪拌過夜，LCMS顯示反應完成。反應液直接經反相製備(NH4 HCO3 體系)得白色固體29 (27.1mg，收率：27%)。
MS-ESI：m/z 911.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )δ 7.59-7.51(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.27(d,J =8.2Hz,2H),7.16(d,J =7.0Hz,1H),6.77(s,2H),5.00(s,2H),4.51(dd,J =8.9,4.9Hz,1H),4.16(d,J =7.5Hz,1H),3.49-3.44(m,2H),3.26-3.15(m,5H),3.15-3.03(m,3H),2.27(t,J =7.4Hz,2H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.84(m,3H),1.80-1.54(m,11H),1.54-1.44(m,2H),1.35-1.27(m,2H),1.03-0.94(m,9H).
化合物32
Figure 112120723-A0202-12-0300-1273
步驟1 將化合物15F (1.0g，2.11mmol，1eq)加入到1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入化合物32A (556mg，2.11mmol，1eq)和無水磷酸鉀(1.35g，6.34mmol，3eq)，氬氣置換2次後，加入Pd(PPh3 )4 (100mg)，氬氣置換2次，升溫至90℃反應2小時。LCMS顯示原料反應完全。將反應液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後藉由管柱層析純化(DCM：MeOH=20：1)，得到黃色固體32B (400mg，收率36%)。MS-ESI：m/z 530.2[M+H]+ 。
步驟2 將化合物32B (400mg，0.756mmol，1eq)溶於甲醇(10mL)，加入雷尼鎳(0.1g)，氫氣置換兩次，室溫下攪拌3小時。LCMS顯示產物峰明顯，用矽藻土過濾，濾液直接投下一步反應。MS-ESI：m/z 500.2[M+H]+ 。
步驟3 將上一步得到的反應液，補加THF(10mL)和水(10mL)，加入一水合氫氧化鋰(91mg，2.27mmol，3eq)，室溫下攪拌3小時。LCMS檢測原料反應完全。減壓濃縮後，用1N的鹽酸調pH至5-6。過濾，將得到的黃色濾餅用HPLC製備，得到白色固體32 (21mg，兩步收率5.7%)。MS-ESI：m/z 486.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-11.32(m,1H),9.87(s,1H),9.26(s,1H),9.20(d,J=2.2Hz,1H),9.13-9.12(d,J=1.8Hz,1H),8.55-8.54(t,J=2.0Hz,1H),7.88-7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.70-7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.01-6.99(d,J=8.2Hz,2H),6.59-6.57(d,J=8.1Hz,2H),4.70(s,2H),3.70(s,2H),3.26(s,2H),1.73-1.60(m,2H),0.94-0.91(t,J=7.4Hz,3H).
化合物46
Figure 112120723-A0202-12-0301-1274
步驟1 將化合物40A (100mg，0.228mmol，1eq.)和化合物46A (19.87mg，0.228mmol，1eq.)用DMA(3mL)溶解，一次性加入EDCI(174.90g，0.912mmol，4eq.)室溫下攪拌過夜。LCMS檢測化合物40A 反應完全，不處理直接投下一步。MS-ESI：m/z 508.2[M+H]+ 。
步驟2 將上一步未處理的化合物46B 溶液中加入雷尼鎳(0.5g)，氫氣置換兩次，通氫氣室溫下攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完全，用矽藻土過濾，藉由製備HPLC純化得到黃色固體化合物46 (8.2mg，兩步收率7.5%)。MS-ESI：m/z 478.2[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.14(s,1H),7.38(d,J=6.5Hz,2H),7.17(d,J=20.9Hz,2H),7.06(s,1H),6.87(d,J=7.4Hz,2H),6.41(d,J=7.3Hz,2H),4.59(s,2H),4.28(d,J=37.6Hz,2H),3.59(dd,J=23.4,7.9Hz,7H),3.25(d,J=10.5Hz,1H),2.82(d,J=14.7Hz,1H),1.88(d,J=56.6Hz,3H),1.63(d,J=6.4Hz,2H),0.89(s,3H).
化合物57
Figure 112120723-A0202-12-0302-1275
步驟1 將化合物10 (300mg，0.609mmol，1eq)和化合物57A (301mg，0.731mmol，1.2eq)加入到DCM(3mL)和DMA(3mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下加入EDCI(468mg，2.44mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜。LCMS檢測有目標產物生成，直接用製備HPLC純化，得到白色固體57B(50mg，收率9.7%)。MS-ESI：m/z 849.4[M+H]+ 。
步驟2 將化合物57B(50mg，0.0589mmol，1eq)溶於DCM(3mL)，冰水浴下加入TFA(0.5mL)，室溫攪拌2小時。LCMS檢測原料反應完全，減壓濃縮，製備HPLC純化，得到白色固體57 (17mg，收率37%)。
MS-ESI：m/z 793.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.02(s,1H),10.05-9.75(m,2H),9.09(s,1H),8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.32-8.30(t,J=5.6Hz,1H),8.23-8.21(d,J=7.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.85-7.59(m,5H),7.39-7.17(m,2H),7.13(s,1H),7.00(s,2H),4.65(s,4H),4.43-4.34(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),3.72-3.71(d,J=5.6Hz,2H),3.63-3.52(m,3H),2.44-2.41(m,3H),2.30-2.22(m,2H),2.06-1.93(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.59-1.54(dd,J=14.8,7.4Hz,2H),0.90-0.70(m,3H).
化合物58
Figure 112120723-A0202-12-0303-1276
步驟1 將化合物10 (500mg，1.02mmol，1eq)和化合物58A (360mg，1.02mmol，1eq)加入到DCM(10mL)和DMA(10mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下加入EDCI(779mg，4.06mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜。LCMS檢測有目標產物生成。直接用製備HPLC純化，凍乾後，用製備HPLC再次純化，得到白色固體58 (8mg，收率1%)。
MS-ESI：m/z 792.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.93(s,1H),10.0-9.74(m,2H),9.02(s,1H),8.83(s,1H),8.59(s,1H),8.31-8.28(t,J=5.6Hz,1H),8.25-8.23(d,J=7.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.81-7.69(m,3H),7.65-7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.33-7.19(m,3H),7.13(s,1H),6.99(s,2H),6.78(s,1H),4.74-4.57(m,4H),4.37-4.32(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),3.71-3.70(d,J=5.6Hz,2H),3.65-3.59(m,2H),3.04(s,2H),2.79-2.78(d,J=3.8Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),2.19-2.10(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.59-1.54(dd,J=14.9,7.5Hz,2H),0.87-0.74(m,3H).
化合物59
Figure 112120723-A0202-12-0304-1277
步驟1 將化合物10 (400mg，0.813mmol，1eq)和化合物59A (420mg，1.06mmol，1.3eq)加入到DMF(8mL)中，加入DIEA(525.4mg，4.06mmol，5eq)和T3P(1.55g，2.44mmol，3eq，50%)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測有產物生成，直接用製備HPLC純化，得到白色固體59B (50mg，收率7.4%)。MS-ESI：m/z 835.3[M+H]+ 。
步驟2 將化合物59B (50mg，0.0599mmol，1eq)溶於DCM(3mL)，冰水浴下加入TFA(0.5mL)，室溫攪拌2小時。LCMS檢測原料反應完全，直接用製備HPLC純化，得到白色固體59 (15mg，收率33%)。
MS-ESI：m/z 779.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.01(s,1H),10.01-9.64(m,2H),9.08(s,1H),8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.45-8.26(m,2H),8.09(s,1H),7.88-7.63(m,5H),7.51-7.15(m,3H),7.13(s,1H),7.00(s,2H),4.83-4.51(m,6H),3.76-3.67(dd,J=15.3,9.8Hz,2H),3.64-3.61(t,J=7.4Hz,3H),2.80-2.75(dd,J=16.7,5.9Hz,1H),2.63-2.57(dd,J=16.7,8.0Hz,1H),2.44-2.42(d,J=6.5Hz,2H),1.59-1.54(dd,J=14.7,7.7Hz,2H),0.80(s,3H).
化合物60
Figure 112120723-A0202-12-0305-1278
步驟1 將化合物15 (450mg，0.954mmol，1eq)和化合物57A (511mg，1.24mmol，1.3eq)加入到DCM(5mL)和DMA(5mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下加入EDCI(732mg，3.82mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜。LCMS檢測有產物生成，直接用製備HPLC純化，得到白色固體60A (25mg，收率3%)。MS-ESI：m/z 865.4[M+H]+ 。
步驟2 將化合物60A (25mg，0.0289mmol，1eq)溶於DCM(3mL)，冰水浴下加入TFA(0.5mL)，室溫(25℃)攪拌2小時。LCMS檢測 原料反應完全，減壓濃縮，用製備HPLC純化，得到白色固體60 (7mg，收率30%)。
MS-ESI：m/z 809.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.91(s,1H),9.92(s,1H),9.83(s,1H),8.93(s,1H),8.87-8.85(d,J=2.1Hz,1H),8.61-8.59(d,J=1.7Hz,1H),8.28-8.25(t,J=5.7Hz,1H),8.19-8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.80-7.76(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.65-7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.57-7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.28-7.15(m,3H),6.97(s,2H),4.81(s,2H),4.65(s,3H),3.72-3.68(dd,J=14.3,6.4Hz,4H),3.62-3.56(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.30-2.22(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.74-1.64(m,2H),0.94-0.92(t,J=7.4Hz,3H).
化合物61
Figure 112120723-A0202-12-0306-1279
步驟1 將化合物15 (250mg，0.53mmol，1eq)和化合物58A (188mg，0.53mmol，1eq)加入到DCM(10mL)和DMA(10mL)的混合溶劑中，氬氣置換兩次，室溫下加入EDCI(407mg，2.12mmol，4eq)，氬氣置換兩次，室溫攪拌過夜。LCMS檢測有產物生成，直接用製備HPLC純化，得到白色固體61 (20mg，收率4.7%)。
MS-ESI：m/z 808.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.24(s,1H),9.96(s,1H),9.87(s,1H),9.25(s,1H),8.92-8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.33-8.31(t,J=5.6Hz,1H),8.27-8.26(d,J=7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.82-7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.67-7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.26-7.24(d,J=8.5Hz,2H),7.21(s,1H),7.00(s,2H),6.81(s,1H),4.83(s,2H),4.69(s,2H),4.36-4.31(m,1H),3.76-3.70(dd,J=16.3,6.2Hz,5H),3.63(s,1H),3.32(s,2H),2.47-2.40(m,2H),2.24-2.09(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.73-1.68(dd,J=14.4,7.2Hz,2H),0.97-0.93(t,J=7.4Hz,3H).
化合物62
Figure 112120723-A0202-12-0307-1280
步驟1 將化合物59A (375.5mg，0.945mmol，1eq)加入到DMF(40mL)中，室溫下加入NMI(258.6mg，258.6mg，4eq)、TCFH(331.4mg，1.18mmol，1.5eq)，室溫下攪拌3分鐘，加入化合物15 的鹽酸鹽(400mg，0.787mmol，1eq)，氬氣置換一次，室溫攪拌過夜。LCMS檢測有產物生成，直接用製備HPLC純化，得到黃色固體62A (1.1g，粗品不計收率)。MS-ESI：m/z 851.4[M+H]+ 。
步驟2 將化合物62A (1.1g，1.29mmol，1eq)溶於DCM(50mL)，冰水浴下加入TFA(10mL)，室溫攪拌2小時。LCMS檢測原料反應完，0℃下減壓濃縮除掉大部分DCM，用製備HPLC純化，得到淺黃色固體62 (240mg，兩步收率7.6%)。
MS-ESI：m/z 795.3[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.32(s,1H),9.88-9.81(d,J=25.1Hz,2H),9.36(s,1H),8.91(s,1H),8.65(s,1H),8.39-8.36(t,J=7.2Hz,2H),8.17(s,1H),7.88-7.78(m,1H),7.75(s,1H),7.68-7.61(dd,J=19.8,8.4Hz,3H),7.30-7.22(m,3H),7.00(s,2H),4.84(s,2H),4.74-4.68(m,3H),3.76-3.71(dd,J=12.3,5.0Hz,3H),3.64-3.56(m,2H),3.33(s,2H),2.80-2.74(dd,J=16.4,5.8Hz,1H),2.63-2.57(dd,J=16.5,7.8Hz,1H),2.48-2.27(m,2H),1.74-1.68(dd,J=14.4,7.1Hz,2H),0.97-0.93(t,J=7.4Hz,3H).
化合物63
Figure 112120723-A0202-12-0308-1281
步驟1 將化合物21C (162.5mg，0.46mmol，1.2eq)加入到DMF(20ml)中，加入NMI(126mg，1.53mmol，4eq)和TCFH(161.3mg，0.575mmol，1.5eq)，室溫下攪拌2分鐘，加入粗品化合物32 的鹽酸鹽(200mg，0.383mmol，1eq)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完全，生成目標產物，直接用製備HPLC純化，得到白色固體63 (20mg，收率6.4%)。
MS-ESI：m/z 821.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.96(s,1H),9.87-9.85(d,J=6.7Hz,2H),9.20(d,J=2.2Hz,1H),9.13(d,J=1.8Hz,1H),9.02(s,1H),8.55-8.54(t,J=2.0Hz,1H),8.07-8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.99-7.98(d,J=6.9Hz,1H),7.88-7.85(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.66-7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.56-7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.24-7.21(d,J=9.5Hz,3H),6.99(s,2H),4.81(s,2H),4.38-4.31(p,J=6.9Hz,1H),4.26-4.19(p,J=7.0Hz,1H),3.74-3.71(t,J=6.9Hz,2H),3.36-3.33(d,J=7.1Hz,2H),3.30(s,2H),2.11-2.07(t,J=7.3Hz,2H),1.76-1.63(m,2H),1.48-1.41(dt,J=14.6,7.3Hz,4H),1.29-1.27(d,J=7.1Hz,4H),1.22-1.11(m,5H),0.95-0.92(t,J=7.4Hz,3H).
化合物64
Figure 112120723-A0202-12-0309-1282
步驟1 將化合物21C (123.7mg，0.35mmol，1.2eq)加入到DMF(5ml)中，加入NMI(96mg，1.17mmol，4eq)和TCFH(123mg，0.438mmol，1.5eq)，室溫下攪拌2分鐘，加入化合物46 的鹽酸鹽(150mg，0.292mmol，1eq)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測原料反應完全，生成目標產物，用製備HPLC純化，得到白色固體64 (110mg，收率43%)。
MS-ESI：m/z 813.4[M+H]+ 。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.14(s,1H),9.80-9.88(d,J=6.1Hz,1H),9.83(s,1H),9.19-9.18(d,J=6.3Hz,1H),8.07-8.06(d,J=7.2Hz,1H),8.0-7.98(d,J=7.0Hz,1H),7.55-7.49(m,5H),7.22-7.20(d,J=7.2Hz,2H),7.15(d,J=0.7Hz,1H),6.99(s,2H),4.79(s,2H),4.37-4.18(m,3H),3.72-3.68(t,J=7.1Hz,2H),3.65-3.56(m,3H),3.39-3.34(dd,J=14.3,7.3Hz,3H),3.31-3.19(m,3H),2.12-2.08(t,J=7.4Hz,2H),2.03-1.80(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.51-1.42(dt,J=14.2,7.1Hz,4H),1.29-1.28(d,J=7.1Hz,3H),1.22-1.11(m,5H),0.94-0.90(t,J=7.4Hz,3H).
化合物65
Figure 112120723-A0202-12-0310-1283
參考專利WO2020056194A1合成。
化合物66
Figure 112120723-A0202-12-0310-1284
參考專利WO2020190725A1合成。
實施例2 配體-藥物偶聯物的製備
2.1 抗體製備
以下抗體可以按照抗體常規方法進行製備，例如可進行載體構建後，轉染真核細胞如HEK293細胞(Life Technologies Cat No.11625019)，純化表達。
Trastuzumab的序列：
輕鏈(SEQ ID NO：33)
Figure 112120723-A0202-12-0311-1285
重鏈(SEQ ID NO：37)
Figure 112120723-A0202-12-0311-1286
Pertuzumab抗體序列
輕鏈(SEQ ID NO：34)
Figure 112120723-A0202-12-0312-1287
重鏈(SEQ ID NO：38)
Figure 112120723-A0202-12-0312-1289
hRS7抗體(Sacituzumab)序列
輕鏈(SEQ ID NO：35)
Figure 112120723-A0202-12-0312-1288
重鏈(SEQ ID NO：39)
Figure 112120723-A0202-12-0313-1290
抗體Codrituzumab的序列
輕鏈(SEQ ID NO：36)
Figure 112120723-A0202-12-0313-1291
重鏈(SEQ ID NO：40)
Figure 112120723-A0202-12-0313-1292
Figure 112120723-A0202-12-0314-1293
實施例2.2 配體-藥物偶聯物的製備
在本揭露中pH=5.0的20mM succinate(琥珀酸鹽)的緩衝水溶液是將20mM琥珀酸水溶液用NaOH調pH至5.0獲得；pH=5.5的20mM Histidine(組胺酸)的緩衝水溶液是將20mM組胺酸水溶液用HOAc調pH至5.5得到。
本揭露中ADC的蛋白純度是藉由SEC方法檢測，參數如下表示。
Figure 112120723-A0202-12-0314-1294
本揭露中ADC的DAR值是藉由LC-MS方法檢測的。實驗操作如下：在40.0μg ADC樣品溶液中加入75.0μL 8.0mol/L鹽酸胍(Gdn-HCl)、5.0μL 1.0mol/L Tris-HCl和2.0μL 1mol/L DTT。將該溶液用超純水稀釋至100.0μL，充分混合，在22℃下孵育30分鐘。然後使用LC-MS分析藥物/抗體比(DAR)。LC參數如下表示。
Figure 112120723-A0202-12-0315-1295
MS參數如下表示。
Figure 112120723-A0202-12-0316-1296
製備例ADC-3
Figure 112120723-A0202-12-0316-1297
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；32mg，10mg/mL，0.220μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.158mL，0.792μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將21 (2.3mg，2.860μmol)溶解於0.23mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時。補加21 (1.0mg，1.320μmol)的0.10mL DMSO溶液，於22℃振盪反應15小時。補加21 (1.0mg，1.320μmol)的0.10mL DMSO溶液，於22℃振盪反應2小時。補加21 (0.7mg，0.880μmol)的0.070mL DMSO溶液，於22℃振盪反應1小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-3 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；19.5mg，4.43mg/mL，收率：60.9%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.63
製備例ADC-4
Figure 112120723-A0202-12-0318-1298
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；21mg，10mg/mL，0.144μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.104mL，0.518μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將22 (1.9mg，2.160μmol)溶解於0.19mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-4 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；14mg，5.62mg/mL，收率：66.7%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.74
製備例ADC-5
Figure 112120723-A0202-12-0319-1299
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；25mg，10mg/mL，0.172μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.124mL，0.619μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將23 (2.1mg，2.58μmol)溶解於0.21mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-5 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；20mg，6.76mg/mL，收率：80.0%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.71
製備例ADC-6
Figure 112120723-A0202-12-0320-1300
在37℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=7.0的PB緩衝液；20mg，6.25mg/mL，0.137μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.071mL，0.356μmol)，置於水浴振盪器，於37℃振盪反應2小時，停止反應；
將24 (0.84mg，1.04μmol)溶解於0.084mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應1小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-6 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；18.94mg，4.96mg/mL，收率：94.7%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.48
製備例ADC-7
Figure 112120723-A0202-12-0321-1301
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；15mg，10mg/mL，0.103μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.062mL，0.309μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將25 (1.0mg，1.03μmol)溶解於0.10mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應1小時。補加25 (1.0mg，1.03μmol)的0.10mL DMSO溶液，於22℃振盪反應1小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-7 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；14mg，1.33mg/mL，收率：93.3%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.87
製備例ADC-8
Figure 112120723-A0202-12-0322-1302
將化合物0735 (2.0mg，2.03μmol)溶解於0.20mL DMSO中，加入到抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=7.0的0.05M的PB緩衝水溶液；25mg，5mg/mL，0.172μmol)，置於水浴振盪器，於37℃振盪反應2小時，用200mM琥珀酸(pH 2.356，1/8V)淬滅反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.0的20mM的succinate緩衝水溶液)，得到產物ADC-8 的水溶液(pH=5.0的20mM succinate的緩衝水溶液；20.27mg，5.08mg/mL，收率：81.1%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.73
製備例ADC-9
Figure 112120723-A0202-12-0323-1303
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；27mg，10mg/mL，0.186μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.134mL，0.670μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將27 (2.6mg，2.79μmol)溶解於0.26mL DMSO和DMA混合溶液(6：14)中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-9 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；12mg，3.05mg/mL，收率：44.4%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.69
製備例ADC-10
Figure 112120723-A0202-12-0324-1304
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；30mg，10mg/mL，0.206μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.157mL，0.783μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將28 (3.0mg，3.09μmol)溶解於0.30mL DMSO和DMA混合溶液(6：14)中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-10 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；20mg，3.96mg/mL，收率：66.7%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.54.
製備例ADC-12
Figure 112120723-A0202-12-0325-1305
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；15mg，6.85mg/mL，0.103μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.058mL，0.288μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將21 (1.2mg，1.54μmol)溶解於0.12mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-12 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；13mg，3.92mg/mL，收率：86.7%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.24
製備例ADC-13
Figure 112120723-A0202-12-0326-1306
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；25mg，6.85mg/mL，0.172μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.096mL，0.482μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將24 (2.1mg，2.58μmol)溶解於0.21mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-13 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；20mg，4.80mg/mL，收率：80.0%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.76
製備例ADC-14
Figure 112120723-A0202-12-0327-1307
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；21.09mg，6.84mg/mL，0.145μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.087mL，0.435μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將25 (2.0mg，2.18μmol)溶解於0.20mL DMSO和DMA混合溶液(3.9：16.1)中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-14 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；15mg，2.34mg/mL，收率：71.1%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.22
製備例ADC-15
Figure 112120723-A0202-12-0328-1308
將化合物26 (1.6mg，1.64μmol)溶解於0.20mL DMSO中，加入到抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.05的50mM PB緩衝液，含2mM EDTA；17mg，4.22mg/mL，0.117μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.0的20mM的succinate緩衝水溶液)，得到產物ADC-15 的水溶液(pH=5.0的20mM succinate的緩衝水溶液；12.71mg，3.53mg/mL，收率：74.8%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.67
製備例ADC-16
Figure 112120723-A0202-12-0328-1309
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；25mg，8.34mg/mL，0.172μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.096mL，0.482μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將27 (2.4mg，2.58μmol)溶解於0.24mL DMSO和DMA混合溶液(4.7：15.3)中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-16 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；18.69mg，3.60mg/mL，收率：74.8%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.13
製備例ADC-17
Figure 112120723-A0202-12-0329-1310
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；18.7mg，6.84mg/mL，0.128μmol)加入配置 好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.077mL，0.384μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將28 (1.8mg，1.92μmol)溶解於0.18mL DMSO和DMA混合溶液(4.2：15.8)中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-17 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；13.69mg，3.47mg/mL，收率：73.2%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.15
製備例ADC-18
Figure 112120723-A0202-12-0330-1311
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；25mg，8.34mg/mL，0.172μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.089mL，0.447μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將化合物29 (9.4mg，10.32μmol)溶解於0.94mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-18 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；19.0mg，3.32mg/mL，收率：76%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.47
製備例ADC-19
Figure 112120723-A0202-12-0331-1312
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；15mg，8.00mg/mL，0.101μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.067mL，0.333μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將化合物60 (2.6mg，3.23μmol)溶解於0.32mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應。將反應液用HiTrap脫鹽管柱純化(5mL*3，沖提相：pH=5.5的20mM的 Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-19 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；10.5mg，1.81mg/mL，收率：70.0%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.28
製備例ADC-20
Figure 112120723-A0202-12-0332-1313
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；19.1mg，8.00mg/mL，0.129μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.075mL，0.374μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將化合物61 (1.6mg，1.94μmol)溶解於0.19mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應。將反應液用HiPrep脫鹽管柱純化(53mL，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-20 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；16.9mg，4.43mg/mL，收率：88.5%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.09
製備例ADC-21
Figure 112120723-A0202-12-0333-1314
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；12mg，11.5mg/mL，0.081μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.042mL，0.211μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將化合物62 (0.45mg，0.567μmol)溶解於0.057mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用HiTrap脫鹽管柱純化(5mL*2，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-21 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；6.5mg，3.78mg/mL，收率：54.2%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.05。
製備例ADC-22
Figure 112120723-A0202-12-0334-1315
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；14mg，8.0mg/mL，0.094μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.053mL，0.263μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將化合物63 (1.16mg，1.41μmol)溶解於0.14mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2.5小時，停止反應。將反應液用HiTrap脫鹽管柱純化(5mL*3，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-22 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；7.95mg，3.95mg/mL，收率：56.8%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.70。
製備例ADC-23
Figure 112120723-A0202-12-0335-1316
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；30.5mg，11.0mg/mL，0.206μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.062mL，0.309μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將化合物64 (2.5mg，3.09μmol)溶解於0.31mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用脫鹽管柱純化(53mL，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-23 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；22.03mg，6.77mg/mL，收率：72.2%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=2.00。
製備例ADC-24
Figure 112120723-A0202-12-0336-1317
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；25mg，8.34mg/mL，0.169μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.095mL，0.473μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將化合物57 (2.0mg，2.54μmol)溶解於0.20mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2.5小時，停止反應。將反應液用HiTrap脫鹽管柱純化(5mL*2，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-24 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；19mg，5.30mg/mL，收率：76.0%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.03。
製備例ADC-25(對照ADC1)
Figure 112120723-A0202-12-0337-1318
在22℃條件下，向抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=6.0的1.65g/L琥珀酸、1.02g/L NaOH、6.30g/L NaCl緩衝液，含2mM EDTA；40mg，10mg/mL，0.270μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.432mL，2.160μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應3小時，停止反應；
將化合物65 (4.9mg，4.752μmol)溶解於0.49mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Spin脫鹽管柱純化(10mL，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-25 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；33mg，7.54mg/mL，收率：82.5%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=6.35。
製備例ADC-26(對照ADC2)
Figure 112120723-A0202-12-0338-1319
在22℃條件下，向抗體Codrituzumab的緩衝水溶液(pH=7.4的Gibco PBS緩衝液；21.09mg，6.85mg/mL，0.142μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(5mM，0.080mL，0.398μmol)，置於水浴振盪器，於22℃振盪反應2小時，停止反應；
將化合物65 (2.2mg，2.13μmol)溶解於0.22mL DMSO中，加入到上述溶液中，置於水浴振盪器，於4℃振盪反應2小時，停止反應。將反應液用Spin脫鹽管柱純化(10mL，沖提相：pH=5.5的20mM的Histidine緩衝水溶液)，得到示例性產物ADC-26 的溶液(pH=5.5的20mM Histidine的緩衝水溶液；15.3mg，2.77mg/mL，收率：72.5%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=4.09。
製備例ADC-27(對照ADC3)
Figure 112120723-A0202-12-0339-1320
將化合物66 (2.7mg，2.74μmol)溶解於0.27mL DMA中，加入到抗體Trastuzumab的緩衝水溶液(pH=7.0的50mM PB緩衝液；30mg，5mg/mL，0.203μmol)，置於水浴振盪器，於37℃振盪反應2小時，停止反應。加入1/8體積的琥珀酸水溶液(200mM，pH=2.356)淬滅，將反應液用Spin脫鹽管柱純化(沖提相：pH=5.0的20mM的succinate緩衝水溶液)，得到產物ADC-27 的水溶液(pH=5.0的20mM succinate的緩衝水溶液；23mg，4.08mg/mL，收率：76.7%)，於4℃儲存。
LC-MS檢測並計算得DAR值n=3.45。
實施例3
化合物對hTLR7(人Toll樣受體7)和hTLR8(人Toll樣受體8)的激動活性
本實施例評價了本揭露的化合物對hTLR7(人Toll樣受體7)和hTLR8(人Toll樣受體8)的激動活性；以及在人PBMC(人外周血單個核細胞)中，評估化合物對人PBMC產生TNF-α和IFN-α的誘導活性。
所有化合物均用DMSO配製成30mM濃儲液，保存於4℃中。參考化合物R848 ，用DMSO配製成5mg/ml濃儲液保存於-20℃冰箱中。HEK-Blue hTLR7和HEK-Blue hTLR8細胞株可以購於InvivoGen公司，人PBMC可以購於上海賽笠生物科技有限公司(貨號：XFB-HP100B)。
參考化合物R848(CAS No.：144875-48-9)和VTX-2337(CAS No.：926927-61-9)均採購自皓元醫藥，結構如下示：
Figure 112120723-A0202-12-0340-1321
其它常用試劑可以商業購買，例如以下來源：
Figure 112120723-A0202-12-0340-1322
Figure 112120723-A0202-12-0341-1323
本研究所使用主要儀器為多功能酶標儀Flexstation III(Molecular Device)、Envision(Perkin Elmer)、M2e(Molecular Device)和Echo555(Labcyte)。
化合物對hTLR7和hTLR8的激動活性
化合物稀釋：將本揭露化合物用DMSO稀釋到例如約15mM，參考化合物稀釋到後依次加入到細胞板中。將化合物按3倍梯度稀釋加入到96孔細胞板中，共10個濃度，每個濃度2複孔。陰性對照孔每孔加入0.2μl DMSO，陽性對照孔每孔加入參考化合物，DMSO終濃度為0.2%。
細胞鋪板：在顯微鏡下觀察培養瓶中的HEK Blue hTLR7&8細胞長至80%，棄去培養基，加入10ml檢測培養基，吹打成單細胞。用細胞計數儀計數，將細胞稀釋到500,000細胞/mL。將100μl細胞種於已經加好化合物的96孔板中，50,000細胞/孔。將化合物和細胞在37℃、5% CO2 培養箱共孵育24小時。
化合物活性檢測：每孔取20μl細胞上清，加入含有180μl QUANTI- BlueTM 試劑的實驗板中，37℃孵育1小時之後，用多功能酶標儀Flexstation III檢測650nm的吸光度值(OD650 )。
細胞活性檢測：按照Celltiter-Glo說明書方法操作，化學發光信號(RLU)用多功能酶標儀Flexstation III檢測。
化合物活性數據分析：OD650 值用GraphPad Prism軟體分析，並擬合化合物劑量效應曲線，計算化合物的EC50 值。
具體見表1。
結果顯示，本揭露的化合物對於TLR7和TLR8均具有明顯的激活活性，且激活活性優於對照VTX-2337和R848。
化合物在人PBMC中對TNF-α和IFN-α的誘導活性
化合物處理PBMC細胞。將本揭露化合物用DMSO稀釋到例如約15mM，參考化合物稀釋到5mg/ml後依次加入到細胞板中。將化合物3倍梯度稀釋加入到細胞板中，共8個濃度，每個濃度雙複孔。陰性對照孔每孔加入0.4μl DMSO，陽性對照孔每孔加入0.4μl 5mg/ml的參考化合物。DMSO終濃度為0.2%。將放有冷凍的人PBMC的凍存管放入37℃水浴鍋迅速解凍，然後轉移到50ml離心管中，逐漸加入預熱的RPMI1640培養基並混勻，離心15min，去上清。用培養基重新懸浮細胞後計數，並將細胞懸液用培養液調整到2.5×106 細胞/毫升。然後在含有化合物的96孔板中每孔加入200μl稀釋後的細胞(500,000細胞/孔)。將細胞板放入37℃,5% CO2 培養24h。
TNF-α含量檢測：
加樣：每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 10倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。加檢測抗體：每孔加入Biotinylated antibody工作液50 μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時，洗板3次，每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。繼續洗板3次。顯色：每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。終止反應：迅速加入Stop solution終止反應，每孔加入100μl。讀板：終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
IFN-α含量檢測：
加樣：每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 2倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育2小時。洗板4次，加檢測抗體：每孔加入Biotinylated antibody工作液100μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育1小時。繼續洗板4次，加酶：每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育30分鐘。繼續洗板4次，顯色：每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。終止反應：迅速加入Stop solution終止反應，每孔加入100μl。讀板：終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
細胞活性檢測：
按照Celltiter-Glo說明書方法操作，化學發光信號(RLU)用多功能酶標儀Envision檢測。
化合物活性數據分析：用GraphPad Prism軟體分析，將OD450 值轉化為TNF-α和IFN-α的含量，並擬合化合物劑量效應曲線，計算化合物的EC50 值。
結果見表2。
結果顯示，本揭露的小分子化合物可以激活PBMC TLR7和TLR8受體，誘導免疫細胞因子TNF-α和/或IFN-α分泌，且激活活性優於對照VTX-2337和R848。
Figure 112120723-A0202-12-0344-1324
Figure 112120723-A0202-12-0345-1325
實施例4
抗體-藥物偶聯物對全血的激動活性檢測
本實施例評價了本揭露的抗體-藥物偶聯物對人全血的激動活性。
將本揭露的抗體-藥物偶聯物用PBS稀釋到200nM並按3倍梯度稀釋後加入到96孔細胞板中，共5個濃度，每個濃度2複孔。陰性對照孔每孔加入0.2% DMSO，陽性對照孔每孔加入100μl 60μM的R848。在96孔板中每孔加入100μl抗凝全血，將細胞板放入37℃，5% CO2培養24h。2000G，4℃離心15分鐘，離心後取上清測定TNF-α和IFN-α濃度。
TNF-α濃度檢測，使用達科衛TNF-α ELISA試劑盒(貨號1117202)進行檢測，每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 10倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。每孔加入Biotinylated antibody工作液50μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時。洗板3次，扣去孔內液體，每孔加入1×Washing buffer工作液300μl；停留1分鐘後棄去孔內液體。重複3次。每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。洗板3次，每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。迅速每孔加入100μl Stop solution終止反應。終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
IFN-α濃度檢測，使用達科衛IFN-α ELISA試劑盒(貨號1110012)進行檢測，每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 2倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。每孔加入Biotinylated antibody工作液50μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時。洗板3次，扣去孔內液體，每孔加入1×Washing buffer工作液300μl；停留1分鐘後棄去孔內液體。重複3次。每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。洗板3次，每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。迅速每孔加入100μl Stop solution終止反應。終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
用GraphPad Prism軟體分析，將OD450值轉化為TNF-α和IFN-α的含量，並擬合化合物劑量效應曲線，計算化合物的EC50值。
結果見圖1(a)和圖1(b)。
結果顯示，本揭露的抗體-藥物偶聯物在高濃度條件下對人全血有活性，但在生理血液濃度下不有誘導細胞因子產生，顯示本揭露抗體-藥物偶聯物有較好的安全性和較低的系統毒性，且優於對照ADC1。
實施例5
抗體-藥物偶聯物、腫瘤細胞與人外周血單核細胞(PBMC)共孵育試驗
將受試抗體-藥物偶聯物用PBS緩衝液稀釋到400nM並按4倍梯度稀釋後加入到96孔細胞板中，共7個濃度，每個濃度2複孔。陰性對照孔每孔加入0.2% DMSO。
將提前培養好的NCI-N87，JIM-1和MDA-MB-231細胞(細胞購自American Type Culture Collection)消化收集得到單細胞懸液，用培養液調整到2×106 細胞/毫升。復蘇凍存的人PBMC細胞，用完全培養基重新懸浮細胞後計數，並將細胞懸液用培養液調整到2×107 細胞/毫升，將腫瘤細胞和PBMC按照1：1體積混合後每孔加入100μl混合後的細胞(500，000細胞/孔)。將細胞板放入37℃，5% CO2培養24h後取上清測定TNF-α和IFN-α濃度，以及樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞的激活情況。
TNF-α濃度檢測，使用達科衛TNF-α ELISA試劑盒(貨號1117202)進行檢測，每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 10倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。每孔加入Biotinylated antibody工作液50μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時。洗板3次：扣去孔內液體，每孔加入1×Washing buffer工作液300μl；停留1分鐘後棄去孔內 液體。重複3次。每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。洗板3次，每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。迅速每孔加入100μl Stop solution終止反應。終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
IFN-α濃度檢測，使用達科衛IFN-α ELISA試劑盒(貨號1110012)進行檢測，每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 2倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。每孔加入Biotinylated antibody工作液50μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時。洗板3次，扣去孔內液體，每孔加入1×Washing buffer工作液300μl；停留1分鐘後棄去孔內液體，重複3次。每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。洗板3次，每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。迅速每孔加入100μl Stop solution終止反應。終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
樹突狀細胞和巨噬細胞激活情況檢測，採用FACS檢測共孵育後PBMC中DC細胞(HLA-DR+CD11c+)、巨噬細胞(CD68+CD11b+)的激活情況。
結果見表3和圖2(a)和圖2(b)。
結果顯示，本揭露的抗體-藥物偶聯物在腫瘤細胞存在下，可以誘導人PBMC細胞因子，例如免疫細胞因子(如TNF-α和/或IFN-α)表達，並誘導免疫細胞，例如樹突狀細胞、巨噬細胞活化，且優於對照ADC1。
Figure 112120723-A0202-12-0349-1326
實施例6
抗體-藥物偶聯物、腫瘤細胞與人外周血單核細胞(PBMC)共孵育試驗
將受試抗體-藥物偶聯物用PBS緩衝液稀釋到100nM-400nM並按4倍梯度稀釋後加入到96孔細胞板中，共7個濃度，每個濃度2複孔。陰性對照孔每孔加入0.2% DMSO。將提前培養好的HepG2細胞消化收集得到單細胞懸液，用培養液調整到2×106 細胞/毫升。復蘇凍存的人PBMC細胞，用完全培養基重新懸浮細胞後計數，並將細胞懸液用培養液調整到2×107 細胞/毫升，將腫瘤細胞和PBMC按照1：1體積混合後每孔加入100μl混合後的細胞(500，000細胞/孔)。將細胞板放入37℃，5% CO2培養18h後取上清測定TNF-α和IFN-α濃度，並檢測樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞的激活情況。
TNF-α濃度檢測，使用達科衛TNF-α ELISA試劑盒(貨號1117202)進行檢測，每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 10倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。每孔加入Biotinylated antibody工作液50μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時。洗板3次：扣去孔內液體，每孔加入1×Washing buffer工作液300μl；停留1分鐘後棄去孔內 液體。重複3次。每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。洗板3次，每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。迅速每孔加入100μl Stop solution終止反應。終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
IFN-α濃度檢測，使用達科衛IFN-α ELISA試劑盒(貨號1110012)進行檢測，每孔加入100μl梯度稀釋後的Cytokine standard至標準品孔，加入100μl 2倍稀釋的待測樣品至樣本孔，加入1×Dilutionbuffer R 100μl至空白對照孔。每孔加入Biotinylated antibody工作液50μl。混勻後蓋上封板膜，室溫孵育3小時。洗板3次，扣去孔內液體，每孔加入1×Washing buffer工作液300μl；停留1分鐘後棄去孔內液體，重複3次。每孔加入Streptavidin-HRP工作液100μl。蓋上封板膜，室溫孵育20分鐘。洗板3次，每孔加入TMB液體100μl，室溫(18-25℃)避光孵育25分鐘。迅速每孔加入100μl Stop solution終止反應。終止後10分鐘內，用M2e儀器檢測波長450nm讀值。
樹突狀細胞和巨噬細胞激活情況檢測，採用FACS檢測共孵育後PBMC中DC細胞(HLA-DR+CD11c+)、巨噬細胞(CD68+CD11b+)的激活情況。
結果見圖3、圖4和圖5。
結果顯示，本揭露的抗體-藥物偶聯物在腫瘤細胞存在下，可以誘導人PBMC細胞因子，例如免疫細胞因子(如TNF-α和/或IFN-α)的表達量明顯提高。本揭露的抗體-藥物偶聯物可以使得免疫細胞，例如樹突狀細胞、巨噬細胞活化，使得其活性明顯提高。
實施例7
利用hTLR8基因植入的人源化小鼠建立hGPC3-MC38結腸癌動物模型並檢測藥物的體內藥效
hGPC3-MC38細胞：是藉由定點修飾的轉基因技術構建的在鼠腸癌細胞MC38表面穩定表達人GPC3蛋白的細胞株；抗人GPC3抗體結合流式細胞術(FACS)檢測證實該細胞株上人hGPC3(hGPC3)蛋白高度表達。
hTLR8- C57BL/6小鼠(hTLR8人源化鼠)：購自百奧賽圖公司的轉入了人TLR8(hTLR8)基因的C57BL/6小鼠，收集野生型C57BL/6和hTLR8人源化C57BL/6鼠的脾細胞，並用種屬特異性抗TLR8抗體進行流式細胞術分析，結果顯示hTLR8- C57BL/6鼠的DC細胞表面檢測到hTLR8，而野生鼠中則檢測不到hTLR8的表達，證實了hTLR8基因的植入及蛋白表達。TLR8激動劑TLR8-506和GS-9688刺激的採集自hTLR8- C57BL/6小鼠的脾細胞，ELISA檢測顯示TNFα、IFNγ的分泌增加，證實hTLR8- C57BL/6小鼠中hTLR8的功能(小鼠TLR8沒有功能)。
體內藥效實驗1：
將PBS重新懸浮的hGPC3-MC38細胞以1×106 個/0.1mL/只接種於8週齡的雌性hTLR8-C57BL/6小鼠的右前肩胛處皮下，待平均腫瘤體積達到~120mm3 時按腫瘤體積挑選分組，每組6-8隻；將本揭露抗體-藥物偶聯物用PBS緩衝液稀釋至1-5mg/mL，並於分組當天(第0天)開始按照10mg/kg劑量藉由靜脈注射(i.v)途徑給藥，給藥頻率為每5天給藥一次，連續給藥3次。藉由測量腫瘤體積計算抑瘤率。抑瘤率(TGI%) =100%-(測量當天治療組腫瘤體積-第0天給藥組腫瘤體積)/(測量當天對照組腫瘤體積-第0天對照組腫瘤體積)。當腫瘤發生消退時，抑瘤率=【1-(治療組測量當天腫瘤體積÷治療組第0天腫瘤體積)÷(對照組測量當天腫瘤體積÷照組腫第0天對瘤體積)】÷【1-(對照組第0天腫瘤體積÷對照組測量當天腫瘤體積)】×100%。
結果見表4和圖6。
表4
Figure 112120723-A0202-12-0352-1327
結果顯示，本揭露抗體-藥物偶聯物能夠在體內有效抑制腫瘤細胞生長，且優於對照ADC2。
體內藥效實驗2：
將PBS重新懸浮的hGPC3-MC38細胞以1×106 個/0.1mL/只接種於8週齡的雌性hTLR8-C57BL/6小鼠的右前肩胛處皮下，待平均腫瘤體積達到~120mm3 時按腫瘤體積挑選分組，每組6-8隻；將本揭露抗體-藥物偶聯物用PBS緩衝液稀釋至1-5mg/mL，並於分組當天(第0 天)開始按照靜脈注射(10mg/kg)或皮下注射(15mg/kg)途徑給藥，給藥頻率為每週一次(QW)，連續給藥2次。
結果見表5和圖7。
Figure 112120723-A0202-12-0353-1328
結果顯示，本揭露抗體-藥物偶聯物靜脈注射和皮下注射均能夠在體內有效抑制腫瘤細胞生長。
腫瘤再接種(Tumor rechallenge)實驗：
挑選腫瘤完全消退的小鼠和未經藥物治療、未接種過腫瘤(Naïve)的hTLR8人源化小鼠進行rechallenge實驗：將PBS重新懸浮的WT MC38細胞以5×105 個/0.1mL/隻接種於hTLR8人源化小鼠的左前肩胛處皮下，接種當天為Day 0，之後每2天測量腫瘤體積。
結果見圖8。
腫瘤再接種實驗結果表明，本揭露抗體-藥物偶聯物能夠誘導長期的免疫記憶作用，對腫瘤細胞產生長期有效的生長抑制作用。
前述詳細說明是以解釋和舉例的方式提供的，並非要限制所附申請專利範圍的範圍。目前本揭露所列舉的實施方式的多種變化對所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的，且保留在所附的申請專利範圍和其等同方案的範圍內。
本揭露的序列列表(均為胺基酸序列，序列的定義/說明參見本文前述部分)：
Figure 112120723-A0202-12-0354-1329
Figure 112120723-A0202-12-0355-1330
Figure 112120723-A0202-12-0356-1331
Figure 112120723-A0202-12-0357-1332
Figure 112120723-A0202-12-0358-1333
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Claims (80)

  1. 一種配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(II-2A)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0001-1334
    其中，
    R1 為視需要取代的胺基；
    X1 選自視需要取代的-CH2 -；
    X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
    R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
    環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    2或3；
    通式中波浪線
    Figure 112120723-A0202-13-0002-1335
    表示藉由Z基團上的氮原子，與配體直接連接，或者藉由接頭單元與配體連接。
  2. 如請求項1所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(II-2B)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0002-1336
    其中，
    R1 為視需要取代的胺基；
    X1 選自視需要取代的-CH2 -；
    X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
    R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
    環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    2或3；
    通式中波浪線
    Figure 112120723-A0202-13-0003-1337
    表示藉由L基團上的氮原子或碳原子，與配體連接；
    L為接頭單元。
  3. 如請求項1所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物為式(II-2C)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0003-1338
    其中，
    R1 為視需要取代的胺基；
    X1 選自視需要取代的-CH2 -；
    X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
    R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基，當該R2 包含亞甲基單元時，該R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基，當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
    環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    2或3；
    L為接頭單元；
    n為1到10的整數或小數；
    Pc為配體。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該R1 為-NH2 。
  5. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該X1 選自-CH2 -或
    Figure 112120723-A0202-13-0004-1339
    。
  6. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該X3 選自-CH=或-C(CH3 )=。
  7. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，
    R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1- C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代，該R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    其中，R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代，R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基。
  8. 如請求項7所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2-1 各自獨立地選自：氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 或
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1347
    。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1344
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1345
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1346
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1343
     其中，R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-NH-替代。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2 選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1340
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1341
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0005-1342
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1348
  11. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，
    W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 亞(伸)烷基；Rw-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取代，該Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    其中，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基。
  12. 如請求項11所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Rw-1 各自獨立地選自：氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 或
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1354
    。
  13. 如請求項12所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，W選自
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1350
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1351
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1352
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1353
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0006-1349
    ，其中，W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-NH-替代。
  14. 如請求項13所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，W選自
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1356
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1357
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1358
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1359
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1355
  15. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，B選自苯基和吡啶基，該苯基和吡啶基各自獨立地視需要被1、2或3個RB-1 取代，該RB-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C1 -C3 的烷氧基。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該B選自
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1360
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1364
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1363
    ；較佳地，該B選自
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1361
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1362
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0007-1365
  17. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該A選自：苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該A選自苯基和吡啶基。
  19. 如請求項1至3中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，
    RA-1 為RA2-1 -Lx-；
    Lx選自：-(CH2 )t -、-(CH2 )t O-、-O(CH2 )t -、-(CH2 )t N(RL-1 )-、-(CH2 )t S-、 -(CH2 )t C(=O)-、-(CH2 )t N(RL-1 )C(=O)-、
    Figure 112120723-A0202-13-0008-1367
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0008-1366
    ，其中RL-1 選自H或C1 -C3 的烷基，t選自0、1、2或3；
    RA2-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1 -C6 的烷基、脂環基、脂雜環基、芳基和雜芳基，其中該C1 -C6 的烷基、脂環基、脂雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1、2或3個RA2-2 取代；RA2-2 選自氫、鹵素、羥基、胺基、和視需要被1、2或3個RA2-3 取代的C1 -C6 的烷基；RA2-3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基和C1 -C3 的烷基；
    其中，RA2-1 的任意一個亞甲基單元可被以下結構替換：-O-、-S-、-S(=O)2 -、-NH-、
    -CO-、
    Figure 112120723-A0202-13-0008-1368
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0008-1369
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0008-1370
    ；
    2或3。
  20. 如請求項19所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Lx為單鍵或-NHC(=O)-。
  21. 如請求項19或20所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，RA2-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、或視需要被1、2或3個RA2-2 取代的：C1 -C6 的烷基、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1371
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1372
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1373
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1374
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1375
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1376
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1377
    ，其中，RA2-1 的任意一個亞甲基單元可被以下結構替換：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、 -C(O)-、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1381
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1380
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1379
    或
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1378
    。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，RA-1 選自：氫、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、氰基、巰基、-CH3 、-CH(=O)、-C(=O)OH、-OCH(=O)、-SH(=O)、-SH(=O)2 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、-OCH3 、-NHCH3 、-CH2 NH2 、-S(=O)2 NH2 、-NHSH(=O)2 、-SCH3 、-CH2 SH、-S(=O)CH3 、-CH2 SH(=O)、-S(=O)2 CH3 、-CH2 SH(=O)2 、-NHCH(=O)、-C(=O)NH2 、-CH2 CH(=O)、-CH2 NHCH(=O)、-C(=O)NHCH3 、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1382
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0009-1383
    Figure 112120723-A0202-13-0010-1384
    Figure 112120723-A0202-13-0011-1385
  23. 如請求項1至22中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，RA-1 為RA2-1 -Lx-，Lx為單鍵或醯胺鍵，RA2-1 各自獨立地選自視需要被1、2或3個RA2-2 取代的：苯基和吡啶基；RA2-2 選自氫、鹵素、羥基、胺基和視需要被1、2或3個RA2-3 取代的C1 -C6 的烷基；RA2-3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
    較佳地，RA-1 選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1395
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1396
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1397
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1398
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1386
    更佳地，RA-1 選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1388
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1389
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1390
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1391
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1392
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1387
  24. 如請求項1至23中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Z選自-N(RZ-1 )-，該RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；較佳地，RZ-1 選自H、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 。
  25. 如請求項1至24中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該結構單元
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1393
    選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0012-1394
    其中，
    R2 分別如請求項7至10中任一項所定義；
    RZ-1 如請求項1或24所定義；
    W分別如請求項11至14中任一項所定義；
    RA-1 分別如請求項19至23中任一項所定義。
  26. 如請求項2至25中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L為-Tr-L3 -L2 -L1c -，
    Tr選自
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1401
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1409
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1408
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1407
    和單鍵；
    L1c 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1402
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1403
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1404
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1405
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1406
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1399
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1410
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1411
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1412
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0013-1400
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1413
     和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自單鍵或1至4個胺基酸構成的肽殘基，該肽殘基為由選自以下組中的胺基酸形成的肽殘基：纈胺酸、賴胺酸、半胱胺酸、丙胺酸、甘胺酸、谷胺酸、穀胺醯胺、苯丙胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、絲胺酸。
  27. 如請求項26所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
  28. 如請求項2至27中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -，
    L1c 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1415
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1416
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1417
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1418
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1419
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0014-1414
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0015-1421
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0015-1422
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0015-1423
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0015-1420
     和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
  29. 如請求項2至28中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -或-Tr-L3 -L2 -L1c -，該L3 端或Tr端與Z基團的氮原子相連，L1c 端與配體相連。
  30. 如請求項2至29中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0016-1424
    Figure 112120723-A0202-13-0017-1425
  31. 如請求項1至30中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物如式(II-2C-1)和(II-2C-2)所示：
    Figure 112120723-A0202-13-0017-1426
    Figure 112120723-A0202-13-0017-1427
    其中，
    RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；
    X4 和X5 各自獨立地選自-CH=和-N=；
    R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代；R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代；R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
    W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 烷基；Rw-1 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取代；Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
    RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
    Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-；
    RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代，；
    其中RA2-2 各自獨立地選自-C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代；
    L1c 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1430
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1437
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1436
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1435
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1434
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1429
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1431
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1432
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1433
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0019-1428
     和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-；
    n為1到10的整數或小數；
    Pc為配體。
  32. 如請求項1至31中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
    Figure 112120723-A0202-13-0020-1438
    Figure 112120723-A0202-13-0021-1439
    Figure 112120723-A0202-13-0022-1440
    Figure 112120723-A0202-13-0023-1441
    Figure 112120723-A0202-13-0024-1442
    Figure 112120723-A0202-13-0025-1443
    Figure 112120723-A0202-13-0026-1444
    Figure 112120723-A0202-13-0027-1445
    Figure 112120723-A0202-13-0028-1446
    Figure 112120723-A0202-13-0029-1447
    Figure 112120723-A0202-13-0030-1448
    Figure 112120723-A0202-13-0031-1449
    Figure 112120723-A0202-13-0032-1450
    Figure 112120723-A0202-13-0033-1451
    Figure 112120723-A0202-13-0034-1452
    Figure 112120723-A0202-13-0035-1453
    Figure 112120723-A0202-13-0036-1454
    Figure 112120723-A0202-13-0037-1455
    Figure 112120723-A0202-13-0038-1456
    Figure 112120723-A0202-13-0039-1457
    n為1到10的整數或小數；
    Pc為配體。
  33. 如請求項3至32中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，n為2到8的整數或小數。
  34. 如請求項3至33中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Pc為抗體或其抗原結合片段。
  35. 如請求項3至34中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物，或其可藥用的鹽，其中，該Pc靶向GPC3、Trop2和HER2；較佳地，該抗體選自：曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、撒妥珠單抗(Sacituzumab)和科曲妥珠單抗(Codrituzumab)。
  36. 如請求項1至35中任一項所述的配體-藥物偶聯物、其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
    Figure 112120723-A0202-13-0040-1458
    Figure 112120723-A0202-13-0041-1459
    Figure 112120723-A0202-13-0042-1460
    Figure 112120723-A0202-13-0043-1461
    Figure 112120723-A0202-13-0044-1462
    Figure 112120723-A0202-13-0045-1463
    Figure 112120723-A0202-13-0046-1464
    Figure 112120723-A0202-13-0047-1465
    Figure 112120723-A0202-13-0048-1466
    Figure 112120723-A0202-13-0049-1467
    Figure 112120723-A0202-13-0050-1468
    Figure 112120723-A0202-13-0051-1469
    Figure 112120723-A0202-13-0052-1470
    Figure 112120723-A0202-13-0053-1471
    Figure 112120723-A0202-13-0054-1472
    Figure 112120723-A0202-13-0055-1473
    Figure 112120723-A0202-13-0056-1474
    Figure 112120723-A0202-13-0057-1475
    Figure 112120723-A0202-13-0058-1476
    Figure 112120723-A0202-13-0059-1477
    Figure 112120723-A0202-13-0060-1478
    Figure 112120723-A0202-13-0061-1479
    Figure 112120723-A0202-13-0062-1480
    Figure 112120723-A0202-13-0063-1481
    Figure 112120723-A0202-13-0064-1482
    Figure 112120723-A0202-13-0065-1483
    Figure 112120723-A0202-13-0066-1484
    Figure 112120723-A0202-13-0067-1485
    Figure 112120723-A0202-13-0068-1486
    Figure 112120723-A0202-13-0069-1487
    Figure 112120723-A0202-13-0070-1488
    Figure 112120723-A0202-13-0071-1489
    Figure 112120723-A0202-13-0072-1490
    Figure 112120723-A0202-13-0073-1491
    Figure 112120723-A0202-13-0074-1492
    Figure 112120723-A0202-13-0075-1493
    Figure 112120723-A0202-13-0076-1494
    Figure 112120723-A0202-13-0077-1495
    Figure 112120723-A0202-13-0078-1496
    Figure 112120723-A0202-13-0079-1497
    Figure 112120723-A0202-13-0080-1498
    Figure 112120723-A0202-13-0081-1499
    Figure 112120723-A0202-13-0082-1500
    Figure 112120723-A0202-13-0083-1501
    Figure 112120723-A0202-13-0084-1502
    Figure 112120723-A0202-13-0085-1503
    Figure 112120723-A0202-13-0086-1504
    Figure 112120723-A0202-13-0087-1505
    Figure 112120723-A0202-13-0088-1506
    Figure 112120723-A0202-13-0089-1507
    Figure 112120723-A0202-13-0090-1508
    Figure 112120723-A0202-13-0091-1509
    Figure 112120723-A0202-13-0092-1510
    Figure 112120723-A0202-13-0093-1511
    Figure 112120723-A0202-13-0094-1512
    Figure 112120723-A0202-13-0095-1513
    Figure 112120723-A0202-13-0096-1514
    Figure 112120723-A0202-13-0097-1515
    其中，n為1到10的整數或小數。
  37. 一種化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物為式(II-3A)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0098-1516
    其中，
    R1 為視需要取代的NH2 ；
    X1 選自視需要取代的-CH2 -；
    X3 選自視需要取代的-CH=或-N=；
    R2 選自氫和視需要取代的C1 -C6 烷基；當該R2 包含亞甲基單元時，該R2的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    W不存在，或W選自視需要取代的C1 -C6 烷基；當該W包含亞甲基單元時，該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    B選自以下組：視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    Z選自-N(RZ-1 )-，其中RZ-1 選自H或視需要取代的C1 -C6 的烷基；
    環A選自：視需要取代的脂環基、視需要取代的脂雜環基、視需要取代的芳基和視需要取代的雜芳基；
    RA-1 選自氫、鹵素、羥基、胺基、視需要取代的C1 -C6 烷基，當該RA-1 包含亞甲基單元時，該RA-1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、或各自獨立地被任意結構替代；
    2或3；
    Lw 為-L3 -L2 -L1 ；
    L1 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1522
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1523
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1524
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1517
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1521
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1525
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1526
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1527
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1518
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1519
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0099-1520
    和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-半胱瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
  38. 如請求項37所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該化合物如式(II-1B-1)和(II-1B-2)所示：
    Figure 112120723-A0202-13-0100-1528
    Figure 112120723-A0202-13-0100-1529
    其中，
    RZ-1 選自H或視需要被1、2或3個氟、氯、溴、碘、羥基或胺基取代的C1 -C6 的烷基；
    X4 和X5 各自獨立地選自-CH=和-N=；
    R2 選自視需要被1、2或3個R2-1 取代的C1 -C6 烷基；R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-2 取代；R2-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；R2 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(R2-3 )-替代；R2-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
    W選自視需要被1、2或3個Rw-1 取代的C1 -C6 烷基；Rw-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基，其中該C1 -C6 的烷基和C3 -C6 的環烷基各自獨立地視需要被1、2或3個Rw-2 取 代；Rw-2 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；該W的該亞甲基單元各自獨立地不被替代、被-O-替代、或被-N(Rw-3 )-替代；Rw-3 選自：氫或C1 -C3 的烷基；
    RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
    Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-；
    RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代；
    RA2-2 各自獨立地選自-C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代；
    Lw 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0101-1530
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0101-1531
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0101-1532
    Figure 112120723-A0202-13-0102-1533
  39. 一種化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0102-1534
    Figure 112120723-A0202-13-0103-1535
    Figure 112120723-A0202-13-0104-1536
    Figure 112120723-A0202-13-0105-1537
    Figure 112120723-A0202-13-0106-1538
    Figure 112120723-A0202-13-0107-1539
    Figure 112120723-A0202-13-0108-1540
    Figure 112120723-A0202-13-0109-1541
    Figure 112120723-A0202-13-0110-1542
    Figure 112120723-A0202-13-0111-1543
    Figure 112120723-A0202-13-0112-1544
    Figure 112120723-A0202-13-0113-1545
    Figure 112120723-A0202-13-0114-1546
    Figure 112120723-A0202-13-0115-1547
    Figure 112120723-A0202-13-0115-1548
    Figure 112120723-A0202-13-0115-1549
    Figure 112120723-A0202-13-0115-1550
    Figure 112120723-A0202-13-0116-1551
    Figure 112120723-A0202-13-0116-1552
    Figure 112120723-A0202-13-0116-1553
    Figure 112120723-A0202-13-0116-1555
  40. 一種配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(III-2A)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0116-1554
    其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
    其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
    環A選自苯基或雜芳基；
    R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1560
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1561
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1562
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1559
    ，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1558
    ；
    Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1557
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0117-1556
    ；
    RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
    1、2或3；
    2、3、4、5、7和8；
    通式中波浪線
    Figure 112120723-A0202-13-0118-1563
    表示藉由Y基團上的氮原子或氧原子，與配體直接連接，或者藉由接頭單元與配體連接。
  41. 如請求項40所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(III-2B)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0118-1564
    其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
    其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
    環A選自苯基或雜芳基；
    R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1570
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1571
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1572
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1569
    ，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1568
    ；
    Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1566
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1567
    ；
    RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
    1、2或3；
    2、3、4、5、7和8；
    L為接頭單元；
    通式中波浪線
    Figure 112120723-A0202-13-0119-1565
    表示藉由L基團上的氮原子或碳原子，與配體連接。
  42. 如請求項40所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該配體-藥物偶聯物包含式(III-2C)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0120-1573
    其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
    其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
    環A選自苯基或雜芳基；
    R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1580
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1581
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1582
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1579
    ，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1576
    ；
    Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1577
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1578
    ；
    RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
    1、2或3；
    2、3、4、5、7和8；
    L為接頭單元；
    n為1到10的整數或小數；
    Pc為配體。
  43. 如請求項40至42中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、-CH3 、-CH2 CH3 和
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1575
    ；其中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-。
  44. 如請求項40至43中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該R1 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0121-1574
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0122-1583
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0122-1584
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0122-1585
    ，其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-。
  45. 如請求項40至44中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該R1 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0122-1587
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0122-1586
  46. 如請求項40至42中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基。
  47. 如請求項40至46中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、-CH3 、-CH2 CH3 和-OCH3 。
  48. 如請求項40至42中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該環A選自苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
  49. 如請求項40至48中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該環A選自苯基或吡啶基。
  50. 如請求項40至42中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、 胺基、-CH3 、-CH2 CH3 和
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1592
    ；其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-NH-、-CO-、-NHCO-、
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1593
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1591
  51. 如請求項40至50中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該V選自
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1594
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1595
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1596
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1597
    ；其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-NH-、-CO-、-NHCO-、
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1590
  52. 如請求項40至51中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該V選自
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1588
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0123-1589
  53. 如請求項40至42中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該Y選自-NH-、- O-、-S-、
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1598
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1599
    。
  54. 如請求項40至53中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該結構單元
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1600
    選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1602
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1603
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1604
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1601
    ；較佳地，其選自
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1607
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1606
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0124-1605
    ，其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 如請求項40、43至45中任一項所定義；
    R2 如請求項40、46或47所定義；
    V如請求項40、50至52中任一項所定義；
    Y如請求項40或53所定義。
  55. 如請求項40至42中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L為-Tr- L3 -L2 -L1c -，
    Tr選自
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1622
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1623
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1624
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1625
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1621
    和單鍵；
    L1c 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1620
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1619
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1618
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1617
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1616
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1615
    ；
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1611
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1612
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1613
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1614
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1608
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1609
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0125-1610
    和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自單鍵或1至4個胺基酸構成的肽殘基，該肽殘基為由選自以下組中的胺基酸形成的肽殘基：纈胺酸、賴胺酸、半胱胺酸、丙胺酸、甘胺酸、谷胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸。
  56. 如請求項55所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、- 甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
  57. 如請求項40至56中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L為-L3 -L2 -L1c -，
    L1c 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1626
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1627
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1628
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1629
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1630
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1631
    ；
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1636
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1637
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1638
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1632
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1633
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1634
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0126-1635
    和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
  58. 如請求項40至57中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L為-L3 - L2 -L1c -或-Tr-L3 -L2 -L1c -，該L3 端或Tr端與Z基團的氮原子相連，L1c 端與配體相連。
  59. 如請求項40至58中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，接頭單元L選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0127-1639
    Figure 112120723-A0202-13-0128-1640
  60. 如請求項40至59中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物如式(III-2C-1)和(III-2C-2)所示：
    Figure 112120723-A0202-13-0128-1641
    其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；其中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-；
    R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代；該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
    V選自C1 -C8 亞(伸)烷基，較佳C1 -C6 亞(伸)烷基，其中該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷氧基；
    Y為-N(RY1 )-；
    RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
    L為-L3 -L2 -L1c -或-Tr-L3 -L2 -L1c -；
    Tr選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1648
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1649
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1650
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1651
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1647
    L1c 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1656
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1655
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1654
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1653
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1652
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1646
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1645
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1644
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1643
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0129-1642
    Figure 112120723-A0202-13-0130-1657
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0130-1658
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0130-1659
    和單鍵，其中q為1到20 的整數；
    L3 選自選自以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、-甘胺酸-穀胺醯胺-、-甘胺酸-天冬胺酸-、-甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-；
    n為1到10的整數或小數；
    Pc為配體。
  61. 如請求項40至60中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
    Figure 112120723-A0202-13-0130-1660
    Figure 112120723-A0202-13-0131-1661
    Figure 112120723-A0202-13-0132-1662
    Figure 112120723-A0202-13-0133-1663
    Figure 112120723-A0202-13-0134-1664
    Figure 112120723-A0202-13-0135-1665
    Figure 112120723-A0202-13-0136-1666
    Figure 112120723-A0202-13-0137-1667
    Figure 112120723-A0202-13-0138-1668
    Figure 112120723-A0202-13-0139-1669
    Figure 112120723-A0202-13-0140-1670
    n為1到10的整數或小數；
    Pc為配體。
  62. 如請求項40至61中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，n為2到8的整數或小數。
  63. 如請求項40至62中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Pc為抗體或其抗原結合片段。
  64. 如請求項63所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該Pc靶向GPC3、Trop2或HER2；較佳地，該抗體選自：曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、撒妥珠單抗(Sacituzumab)和科曲妥珠單抗(Codrituzumab)。
  65. 如請求項40至64中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該配體-藥物偶聯物選自以下結構式：
    Figure 112120723-A0202-13-0141-1671
    Figure 112120723-A0202-13-0142-1672
    Figure 112120723-A0202-13-0143-1673
    Figure 112120723-A0202-13-0144-1674
    Figure 112120723-A0202-13-0145-1675
    Figure 112120723-A0202-13-0146-1676
    Figure 112120723-A0202-13-0147-1677
    Figure 112120723-A0202-13-0148-1678
    Figure 112120723-A0202-13-0149-1679
    Figure 112120723-A0202-13-0150-1680
    Figure 112120723-A0202-13-0151-1681
    Figure 112120723-A0202-13-0152-1682
    Figure 112120723-A0202-13-0153-1683
    Figure 112120723-A0202-13-0154-1684
    Figure 112120723-A0202-13-0155-1685
    Figure 112120723-A0202-13-0156-1686
    Figure 112120723-A0202-13-0157-1687
    Figure 112120723-A0202-13-0158-1688
    Figure 112120723-A0202-13-0159-1689
    Figure 112120723-A0202-13-0160-1690
    Figure 112120723-A0202-13-0161-1691
    Figure 112120723-A0202-13-0162-1692
    Figure 112120723-A0202-13-0163-1693
    Figure 112120723-A0202-13-0164-1694
    Figure 112120723-A0202-13-0165-1695
    Figure 112120723-A0202-13-0166-1696
    Figure 112120723-A0202-13-0167-1697
    Figure 112120723-A0202-13-0168-1698
    Figure 112120723-A0202-13-0169-1699
    n為1到10的整數或小數。
  66. 一種化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物為式(III-1B)所示的結構：
    Figure 112120723-A0202-13-0169-1700
    其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 選自視需要被一個或多個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；
    其中，R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(R1-2 )-、-C(=O)-和-NHC(=O)-，R1-2 選自：氫或C1 -C6 的烷基；
    環A選自苯基或雜芳基；
    R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R2-1 取代，該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    V選自-(C(RV1 )(RV2 ))p -，其中RA1 和RA2 各自獨立地選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 烷基和C3 -C6 環烷基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RV3 取代，該RV3 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基或胺基；
    其中，V的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替 換：-O-、-N(RV4 )-、-C(=O)-、-N(RV4 )C(=O)-、
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1704
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1705
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1706
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1701
    ，RV4 選自H，C1 -C6 的烷基和
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1702
    ；
    Y選自-N(RY1 )-、-O-、-S-、
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1703
    和
    Figure 112120723-A0202-13-0170-1707
    ；
    RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
    1、2或3；
    2、3、4、5、7和8；
    LW 為--Tr-L3 -L2 -L1 ，
    Tr選自
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1715
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1716
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1717
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1718
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1710
    和單鍵；
    L1 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1711
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1712
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1713
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1714
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1709
    L2 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1719
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1720
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1721
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0171-1708
     和單鍵，其中q為1到20的整數；
    L3 選自單鍵或以下肽殘基：-纈胺酸-半胱胺酸-、-纈胺酸-瓜胺酸-、-纈胺酸-賴胺酸-、-纈胺酸-丙胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-、甘胺酸-穀胺醯胺、甘胺酸-天冬胺酸-、甘胺酸-天冬醯胺-、-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-、-丙胺酸-丙胺酸-丙 胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-甘胺酸-、-甘胺酸-谷胺酸-絲胺酸-、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-和-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-。
  67. 如請求項66所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該化合物如式(III-3A-1)和(III-3A-2)所示：
    Figure 112120723-A0202-13-0172-1722
    其中，
    X選自-S-和-O-；
    R1 選自視需要被1、2或3個R1-1 取代的C1 -C6 烷基，R1-1 各自獨立地選自：氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、C1 -C3 的烷基和C3 -C6 的環烷基；其中R1 的該亞甲基單元各自獨立地不被替代，或被選自以下基團替換：-O-、-N(CH3 )-和-NH-；
    R2 選自氫、氯、溴、碘、羥基、胺基、巰基、C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基，該C1 -C3 烷基和C1 -C3 烷氧基各自獨立地視需要被1、2或3個R2-1 取代；該R2-1 各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基和胺基；
    V選自C1 -C8 亞(伸)烷基，較佳C1 -C6 亞(伸)烷基，其中該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基中的一個或多個碳原子可以視需要地被選自N、O或S的雜原子所替換，並且該C1 -C8 亞(伸)烷基和C1 -C6 亞(伸)烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷 基)2 、C1 -C6 烷基、側氧、羥基、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷氧基；
    Y為-N(RY1 )-；
    RY1 選自氫和C1 -C6 的烷基；
    LW 選自
    Figure 112120723-A0202-13-0173-1723
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0173-1724
    、
    Figure 112120723-A0202-13-0173-1725
    Figure 112120723-A0202-13-0174-1726
  68. 一種化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0174-1727
    Figure 112120723-A0202-13-0175-1728
    Figure 112120723-A0202-13-0176-1729
    Figure 112120723-A0202-13-0177-1730
    Figure 112120723-A0202-13-0178-1731
    Figure 112120723-A0202-13-0179-1732
    Figure 112120723-A0202-13-0180-1733
    Figure 112120723-A0202-13-0181-1734
  69. 如請求項37所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其 混合物形式、或其可藥用的鹽，其為式(A-1)化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物、或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
    Figure 112120723-A0202-13-0182-1760
    其中，
    RA-1 選自RA2-1 -Lx-；
    Lx選自單鍵、C1 -C6 亞(伸)烷基、-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-N(C1 -C6 烷基)-、或-N(C1 -C6 亞(伸)烷基)-C(O)-，
    RA2-1 為芳基、雜芳基或雜環基，較佳苯基、吡啶基或異苯并呋喃酮基，且RA2-1 視需要地被一個或多個取代基RA2-2 所取代，
    其中RA2-2 各自獨立地選自-C1 -C6 烷基、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C1 -C6 烷基胺基、-C1 -C6 烷基-NH(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基羥基、-C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、鹵C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷氧基或-C(O)NRe Rf ，且其中Re 和Rf 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，或者Re 和Rf 與它們所連接的氮原子共同形成5或6員含氮雜環，例如四氫吡咯基或哌啶基，該5或6員含氮雜環視需要地被一個或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、側氧、胺基、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 的取代基所取代，
    R2 選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 亞(伸)烷基羥基或鹵C1 -C6 烷基；
    W選自-C1 -C6 亞(伸)烷基-、-O-C1 -C6 亞(伸)烷基-；
    B為苯基，且B視需要地被一個或多個選自以下的取代基所取代：鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基，且
    Z為-NH(RZ-1 )，該RZ-1 選自H、-C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基；
    L為接頭單元，較佳L為如請求項26-30任一項所定義的接頭單元，其中的波浪線表示藉由L基團上的氮原子或碳原子與配體相連。
  70. 如請求項69所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中接頭單元L選自：
    Figure 112120723-A0202-13-0183-1736
    Figure 112120723-A0202-13-0184-1737
  71. 一種化合物，其選自以下的化合物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物、或它們的可藥用鹽或溶劑化物：
    Figure 112120723-A0202-13-0184-1738
    Figure 112120723-A0202-13-0185-1739
    Figure 112120723-A0202-13-0185-1740
    Figure 112120723-A0202-13-0185-1741
    Figure 112120723-A0202-13-0185-1742
    Figure 112120723-A0202-13-0185-1743
    Figure 112120723-A0202-13-0185-1744
    Figure 112120723-A0202-13-0186-1745
    Figure 112120723-A0202-13-0186-1746
    Figure 112120723-A0202-13-0186-1747
    Figure 112120723-A0202-13-0186-1748
  72. 如請求項3所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為式(A-2)的配體-藥物偶聯物、或其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、或異構體的混合物、或它們的可藥用鹽或溶劑化物，
    Figure 112120723-A0202-13-0187-1749
    其中，RA-1 、W、B、Z和R2 如請求項69所定義，L為如請求項70所定義的接頭單元，n為1-10的整數或小數，較佳n為2-8的整數或小數，Pc為配體，較佳Pc為抗體或其抗原結合片段。
  73. 如請求項72所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Pc為靶向GPC3、Trop2和HER2的抗體或其抗原結合片段；較佳地，該抗體選自：曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕或珠單抗(Pertuzumab)、撒妥珠單抗(Sacituzumab)和科曲妥珠單抗(Codrituzumab)。
  74. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至36、40至65、72或73中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及可藥用的載體或賦形劑，或者，其包含如請求項37至39、66至70中任一項所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或者，其包含如請求項71所述的化合物。
  75. 一種調節免疫系統功能的方法，包括施用如請求項1至36或40至65、72或73中任一項所述的配體-藥物偶聯物，或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；或者，施用如請求項37至39、66至70中任一項所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其 可藥用的鹽，施用如請求項71所述的化合物；或者，施用如請求項74所述的醫藥組成物。
  76. 一種如請求項1至36、40至65、72或73中任一項所述的配體-藥物偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項37至39、66至73中任一項所述的化合物或其偶聯物、或其異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項71所述的化合物或如請求項74所述的醫藥組成物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防和/或治療疾病和/或症狀。
  77. 如請求項76所述的用途，其中該疾病和/或症狀包含與Toll樣受體(TLR)信號轉導相關的疾病和/或症狀。
  78. 如請求項76或77所述的用途，其中該疾病和/或症狀選自以下組：腫瘤、自身免疫性疾病、炎症、敗血病、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和病毒引起的感染。
  79. 如請求項76至78任一項所述的用途，其中該疾病和/或症狀選自以下組：黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
  80. 如請求項76至78中任一項所述的用途，其中該疾病和/或症狀選自以下組病毒引起的感染：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦 炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、寨卡病毒、HIV(人體免疫缺損病毒)、HBV(B型肝炎病毒)、HCV(C型肝炎病毒)、HPV(人乳頭狀瘤病毒)、RSV(呼吸道合胞病毒)、SARS-CoV(嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒)、SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型)、MERS-CoV(中東呼吸綜合症冠狀病毒)和流感病毒。
TW112120723A 2022-06-02 2023-06-02 一種藥物化合物及其用途 TW202411235A (zh)

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