CN110402244A - Lsd1抑制剂的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1‑{[4‑(甲氧基甲基)‑4‑({[(1R,2S)‑2‑苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶‑1‑基]甲基}环丁烷甲酸的甲苯磺酸盐、其制备方法及其制备中的中间物，所述盐可用于治疗LSD1相关或介导的疾病，诸如癌症。

Description

LSD1抑制剂的盐
发明领域
本申请涉及赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂的甲苯磺酸盐，包括其制备方法及其制备中的中间物，所述盐可用于治疗LSD1介导的疾病，诸如癌症。
发明背景
在很多种癌症中频繁地观察到赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)过度表达，所述癌症包括膀胱癌、NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肉瘤(包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤)、成神经细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。值得注意的是，研究发现LSD1过度表达与临床侵袭性癌症，例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌和成神经细胞瘤显著相关。在这些研究中，敲低LSD1表达或用LSD1小分子抑制剂进行治疗将减少癌细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。参见例如Hayami,S.等,Overexpression of LSD1 contributes to humancarcinogenesis through chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011.128(3):第574-86页；Lv,T.等,Over-expression of LSD1promotes proliferation,migration and invasion in non-small cell lung cancer.PLoS One,2012.7(4):第e35065页；Serce,N.等,Elevated expression of LSD1(Lysine-specific demethylase1)during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma ofthe breast.BMC Clin Pathol,2012.12:第13页；Lim,S.等,Lysine-specificdemethylase 1(LSD1)is highly expressed in ER-negative breast cancers and abiomarker predicting aggressive biology.Carcinogenesis,2010.31(3):第512-20页；Konovalov,S.和I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specificdemethylase 1 (LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemicalLSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1):第75页；Sareddy,G.R.等,KDM1is a novel therapeutic target for the treatment ofgliomas.Oncotarget,2013.4(1):第18-28页；Ding,J.等,LSD1-mediated epigeneticmodification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer.Br JCancer,2013.109(4):第994-1003页；Bennani-Baiti,I.M.等,Lysine-specificdemethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is an epigenetic drugtarget in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,andrhabdomyosarcoma.Hum Pathol,2012.43(8):第1300-7页；Schulte,J.H.等,Lysine-specific demethylase 1is strongly expressed in poorly differentiatedneuroblastoma:implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5):第2065-71页；Crea,F.等,The emerging role of histone lysine demethylases in prostatecancer.Mol Cancer,2012.11:第52页；Suikki,H.E.等,Genetic alterations andchanges in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,2010.70(8):第889-98页；Yu,Y.等,High expression of lysine-specific demethylase1correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cellcarcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2):第192-8页；Kong,L.等,Immunohistochemical expression of RBP2and LSD1in papillary thyroidcarcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3):第499-503页。
目前正在开发LSD1抑制剂以用于治疗癌症。举例来说，分子1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸及其它LSD1小分子抑制剂报告于例如美国公布第2015-0225394号、第2015-0225375号、第2015-0225401号、第2015-0225379号、第2016-0009720号、第2016-0009711号、第2016-0009712号和第2016-0009721号中。因此，本领域中需要新形式的LSD1抑制分子以用于制备就例如有助于制造安全、有效和高品质药物产品来说具有合适的性质的药学上适用的制剂和剂型。
发明概要
在一个方面，本文中提供了1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸的对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供了1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸的结晶二甲苯磺酸盐。
在另一个方面，本文中提供了一种药物组合物，其包括1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸的对甲苯磺酸盐。
在另一个方面，本文中提供了一种使用如本文中所描述的盐和结晶形式来抑制LSD1的方法。
在另一个方面，本文中提供了使用如本文中所描述的盐和结晶形式的治疗方法。
在另一个方面，本文中提供了制备如本文中所描述的盐和结晶形式的方法。
在另一个方面，本文中提供了可用于制备如本文中所描述的盐和结晶形式的中间物。
附图简述
图1示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式I的DSC热谱图。
图3示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式I的TGA热谱图。
图4示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HI的XRPD图。
图5示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HI的DSC热谱图。
图6示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HI的TGA热谱图。
图7示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HII的XRPD图。
图8示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HII的DSC热谱图。
图9示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HII的TGA热谱图。
图10示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HIII的XRPD图。
图11示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HIII的DSC热谱图。
图12示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HIII的TGA热谱图。
图13示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式DH的XRPD图。
图14示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式DH的DSC热谱图。
图15示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式DH的TGA热谱图。
图16示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式I的DVS吸附-脱附等温线。
图17示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式HI的DVS吸附-脱附等温线。
图18示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式DH的DVS吸附-脱附等温线。
图19示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式II的XRPD图。
图20示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式II的DSC热谱图。
图21示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式II的TGA热谱图。
图22示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式III的XRPD图。
图23示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式III的DSC热谱图。
图24示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式III的TGA热谱图。
图25示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IIIa的XRPD图。
图26示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IV的XRPD图。
图27示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IV的DSC热谱图。
图28示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IV的TGA热谱图。
图29示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IVa的XRPD图。
图30示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IVa的DSC热谱图。
图31示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IVa的TGA热谱图。
图32示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式V的XRPD图。
图33示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式V的DSC热谱图。
图34示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式V的TGA热谱图。
图35示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VI的XRPD图。
图36示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VI的DSC热谱图。
图37示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VI的TGA热谱图。
图38示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VII的XRPD图。
图39示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VII的DSC热谱图。
图40示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VII的TGA热谱图。
图41示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VIII的XRPD图。
图42示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VIII的DSC热谱图。
图43示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式VIII的TGA热谱图。
图44示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IX的XRPD图。
图45示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IX的DSC热谱图。
图46示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式IX的TGA热谱图。
图47示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式X的XRPD图。
图48示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式X的DSC热谱图。
图49示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式X的TGA热谱图。
图50示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式XI的XRPD图。
图51示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式XI的DSC热谱图。
图52示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式XI的TGA热谱图。
图53示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式XII的XRPD图。
图54示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式XII的DSC热谱图。
图55示出了化合物I二甲苯磺酸盐形式XII的TGA热谱图。
图56示出了非晶化合物I二甲苯磺酸盐的XRPD图。
详细描述
概述
本发明涉及LSD1抑制剂的酸性盐及其结晶形式。具体来说，本文中提供了LSD1抑制剂的对甲苯磺酸(甲苯磺酸)盐及其结晶形式。本文中所描述的盐和结晶形式具有许多优势，例如其具有合乎需要的性质，诸如易处理性、易加工性、储存稳定性和易纯化性。此外，所述盐和结晶形式可用于改进药物产品的效能特征，诸如溶出曲线、架贮期和生物利用度。
定义
如本文中所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“Ci-j烷基”是指可能为直链或支链并且具有i至j个碳的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子或1至4个碳原子或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基和叔丁基等化学基团。
如本文中所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“Ci-j烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中该烷基具有i至j个碳。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子。
如本文中所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指选自F、Cl、I或Br的卤素原子。在一些实施方案中，“卤代”或“卤素”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代取代基是Cl或Br。在一些实施方案中，卤代取代基是Cl。
如本文中所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“Ci-j卤代烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可能相同或不同的卤素原子的烷基，其中“s”是烷基中的碳原子数，其中该烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅被氟化。在一些实施方案中，卤代烷基是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟甲基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文中所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“Ci-j卤代烷氧基”是指具有式-O-卤代烷基的基团，其具有i至j个碳原子。实例卤代烷氧基是OCF3。另一实例卤代烷氧基是OCHF2。在一些实施方案中，卤代烷氧基仅被氟化。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷氧基是C1-4卤代烷氧基。
如本文中所使用，“保护基”是指当与分子中的反应性基团连接时可以遮蔽、降低或防止该反应性的原子团。保护基的实例可见于以下文献中：T.W.Greene和P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,(Wiley,第4版.2006),Beaucage和Iyer,Tetrahedron 48:2223-23 1 1(1992)，以及Harrison和Harrison等,Compendium ofSynthetic Organic Methods,第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、硝基藜芦氧基羰基(NVOC)、三异丙基硅烷基(TIPS)、苯基磺酰基等等(还参见Boyle,A.L.(编)、氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物、具有式-C(O)OR的基团(其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、苯基乙基、CH2＝CHCH2-等等)、具有式-C(O)R'的基团(其中R'是例如甲基、苯基、三氟甲基等等)、具有式-SO2R"的基团(其中R"是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基等等)和含硅烷基的基团，诸如2-三甲基硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等等。羧基保护基包括能够与羧基形成酯的部分。举例来说，羧基保护基与羧基可以形成取代的甲酯、2-取代的乙酯、2,6-二烷基苯基酯、硅烷基酯、取代的苯甲基酯等等。代表性羧基保护基包括苯甲基、9-茀基甲基、甲氧基甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、四氢哌喃基、苯甲氧基甲基、五氟苯基、三苯基甲基、二苯基甲基、硝基苯甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等等。
如本文中所使用，TsOH是指对甲苯磺酸、4-甲基苯磺酸或甲苯磺酸。
如本文中所使用并且除非另外规定，否则当结合为了描述具体盐或固体形式而提供的数值或值范围加以使用时，例如具体温度或温度范围，诸如例如描述熔融、脱水或玻璃转化的温度或温度范围；质量变化，诸如例如随温度或湿度变化的质量变化；溶剂或水含量，例如就质量或百分比来说；或峰位置，诸如例如在通过例如13C NMR、DSC、TGA和XRPD进行的分析中，术语“约”表明该值或值范围可能偏离本领域技术人员认为合理的程度，但仍描述具体固体形式。具体来说，当用在此类情形下时，术语“约”表明数值或值范围可以变化达所叙述的值或值范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％，但仍描述该具体固体形式。当在提到2-θ度数值时加以使用时，术语“约”是指+/-0.3度2-θ或+/-0.2度2-θ。
如本文中所使用，术语“峰”或“特征峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％的相对高度/强度的反射。
如本文中所使用，术语“结晶”或“结晶形式”是指化学化合物的结晶固体形式，包括但不限于单组分或多组分晶体形式，例如，包括溶剂合物、水合物、笼合物和共晶体。术语“结晶形式”意在指结晶物质的某一晶格构型。相同物质的不同结晶形式典型地具有不同的结晶晶格(例如单位晶胞)，典型地具有不同的物理性质(归因于其不同的结晶晶格)，而且在一些情况下具有不同的水或溶剂含量。可以通过固态表征方法，诸如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴别不同的结晶晶格。其它表征方法，诸如差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)等等，更有助于鉴别结晶形式以及有助于确定稳定性和溶剂/水含量。
具体物质(诸如本发明的盐)的不同结晶形式可以包括该物质的无水形式和该物质的溶剂合物/水合物形式，其中无水形式和溶剂合物/水合物形式各自由于不同的XRPD图或其它固态表征方法(从而象征不同的结晶晶格)而彼此不同。在一些情况下，单个结晶形式(例如，通过独特的XRPD图来鉴别)可以具有可变的水或溶剂含量，其中尽管就水和/或溶剂来说存在组成变化，但晶格保持实质上不变(如同XRPD图)。
反射(峰)的XRPD图典型地被视为具体结晶形式的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度可以尤其取决于样品制备技术、晶体大小分布、所使用的滤片、样品安装程序和所采用的具体仪器而广泛变化。在一些情况下，可能观测到新的峰或现存的峰可能消失，取决于机器类型或设定(例如，是否使用Ni滤片)。如本文中所使用，术语“峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％或至少约4％的相对高度/强度的反射。此外，仪器偏差及其它因素可能影响2-θ值。因此，峰分配，诸如本文中所报告的那些，可变化加或减约0.2°(2-θ)或约0.3°(2-θ)，并且如本文中在XRPD的情形下所使用的术语“实质上”意在涵盖以上提到的偏差。
以相同方式，与DSC、TGA或其它热实验相关的温度读数可以变化约±3℃，取决于仪器、具体设定、样品制备等。因此，本文所报告的具有“实质上”如任何附图中所示的DSC热谱图的结晶形式都应理解为包括此类偏差。
可以通过如本领域中已知的许多方法来获得物质的结晶形式。此类方法包括但不限于熔体再结晶、熔体冷却、溶剂再结晶、在限定空间中诸如例如在纳米孔或毛细管中再结晶、在表面或模板上诸如例如在聚合物上再结晶、在添加剂诸如例如共晶体反分子存在下再结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、暴露于湿气、研磨和溶剂滴研磨。
如本文中所使用，“非晶”或“非晶形式”意在指所讨论的物质、组分或产物实质上不是结晶的，如例如通过XRPD所测定，或其中所讨论的物质、组分或产物当以显微方式观看时不是双折射的。在某些实施方案中，包含物质的非晶形式的样品可能实质上不含其它非晶形式和/或结晶形式。举例来说，非晶物质可以通过不存在反射的XRPD光谱来鉴别。
在一些实施方案中，本发明的盐(或其水合物和溶剂合物)是分批制备，从而称为批料、样品或制剂。所述批料、样品或制剂可以包括呈本文中所描述的任何结晶或非晶形式的本发明的盐，包括水合和非水合形式及其混合物。
如本文中所使用的术语“水合物”意在指包括水的化合物I二甲苯磺酸盐固体形式。水合物中的水可以相对于该固体中的盐的量以化学计算量存在，或可能以不同的量存在，诸如可能发现与通道水合物有关。
如本文中所使用，术语“结晶纯度”意指结晶形式在可能含有相同化合物的其它形式，诸如非晶形式或该化合物的至少一种其它结晶形式或其混合物的制剂或样品中的百分比。
如本文中所使用，术语“实质上结晶”意指本发明的盐(或其水合物或溶剂合物)的样品或制剂的重量中大多数是结晶形式并且该样品的其余部分是相同化合物的非晶形式(例如非晶形式)。在一些实施方案中，实质结晶样品具有至少约95％结晶度(例如相同化合物的非晶形式占约5％)、优选地至少约96％结晶度(例如相同化合物的非晶形式占约4％)、更优选地至少约97％结晶度(例如相同化合物的非晶形式占约3％)、甚至更优选地至少约98％结晶度(例如相同化合物的非晶形式占约2％)、又更优选地至少约99％结晶度(例如相同化合物的非晶形式占约1％)并且最优选地约100％结晶度(例如相同化合物的非晶形式占约0％)。在一些实施方案中，术语“完全结晶”意指至少约99％或约100％结晶度。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内、适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症、与合理效益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文中所使用，短语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。赋形剂或载体一般是安全、无毒而且既不会在生物学上又不会在其它方面不合需要的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，各组分是如本文中所定义的“药学上可接受”的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等编；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。
如本文中所使用，术语“接触”是指在活体外系统或活体内系统中使所指示的部分在一起。举例来说，使LSD1酶与本发明化合物“接触”包括向具有LSD1酶的个体或患者(诸如人类)施用本发明化合物，以及例如将本发明化合物引入含有含LSD1酶的细胞或经纯化制剂的样品中。
如本文中所使用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选地为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选地为人类。
如本文中所使用，短语“治疗有效量”是指可引发研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。治疗有效量将取决于化合物、疾病、病症或病状及其严重程度以及所治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。一般来说，指出在约0.1至约10g/kg受试者体重的每日剂量下在受试者中获得了令人满意的结果。在一些实施方案中，日剂量介于约0.10至10.0mg/kg体重、约1.0至3.0mg/kg体重、约3至10mg/kg体重、约3至150mg/kg体重、约3至100mg/kg体重、约10至100mg/kg体重、约10至150mg/kg体重或约150至1000mg/kg体重的范围内。该剂量可能适宜例如以多达每天四次的分次剂量形式或以持续释放形式施用。
如本文中所使用，术语“治疗”是指抑制疾病；例如，在经历或呈现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病状或病症(即，阻遏病理学和/或症状学的进一步发展)或改善疾病；例如在经历或呈现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中改善疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，诸如降低疾病的严重程度。
如本文中所使用，术语“反应”如本领域中已知的那样加以使用，而且一般是指以允许化学试剂在分子级别上相互作用从而达成化学或物理转化的方式使其在一起。在一些实施方案中，该反应涉及至少两种试剂，其中相对于第一试剂使用一当量或多当量第二试剂。在一些实施方案中，合成工艺的反应步骤可能涉及除所述试剂以外的一种或多种物质，诸如溶剂和/或催化剂。本文中所描述的工艺的反应步骤可以持续一定时间而且在适于制备所鉴别的产物的条件下进行。
如本文中所使用，术语“合并”和“混合”就化学反应的试剂来说在本文中可与术语“反应”互换使用。术语“偶合”还可以被视为可与“反应”互换，但可以结合涉及连接两个有机片段的反应步骤来使用。
对甲苯磺酸盐
在一个方面，本发明提供了1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸的对甲苯磺酸(或甲苯磺酸)盐或其水合物或溶剂合物。化合物I是指1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸，其具有下式：
在一些实施方案中，本发明提供了1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)，其示出于下文中而且在本文中称为“化合物I二甲苯磺酸盐”、“化合物I双对甲苯磺酸”、“化合物I双对甲苯磺酸盐”、“化合物I二对甲苯磺酸”、“化合物I二对甲苯磺酸盐”、“化合物I双(4-甲基苯磺酸盐)”或1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二甲苯磺酸盐。
应理解，1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸的甲苯磺酸盐包含1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸的阳离子(例如，在一个实施方案中，在一个原子位置上被质子化，或在其它实施方案中，在超过一个原子位置上被质子化)和至少一个对甲苯磺酸的阴离子，其中在本文中根据惯例将该阴离子称为“甲苯磺酸根”。在某些实施方案中，1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸甲苯磺酸盐的固体形式将包含莫耳比为约1:1的1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸与对甲苯磺酸。在某些实施方案中，1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二甲苯磺酸盐的固体形式将包含莫耳比为1:2的1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸与对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，该盐中化合物I与对甲苯磺酸的莫耳比是约1:2。在另一实施方案中，该盐中化合物I与对甲苯磺酸的莫耳比是约1:1。在另一实施方案中，该盐中化合物I与对甲苯磺酸的莫耳比是约1:1.5。在另一实施方案中，该盐中化合物I与对甲苯磺酸的莫耳比是约1:0.5。在另一实施方案中，该盐中化合物I与对甲苯磺酸的莫耳比是约1:2.5。在另一实施方案中，该盐中化合物I与对甲苯磺酸的莫耳比在约1:0.5与约1:2之间。
在一些实施方案中，化合物I的对甲苯磺酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物I的对甲苯磺酸盐是无水物。在一些实施方案中，化合物I的对甲苯磺酸盐是单水合物(例如，盐与水的莫耳比是约1:1)。在一些实施方案中，化合物I的对甲苯磺酸盐是二水合物(例如，盐与水的莫耳比是约1:2)。在一些实施方案中，化合物I的对甲苯磺酸盐是半水合物(例如，盐与水的莫耳比是约2:1)。在一些实施方案中，化合物I的对甲苯磺酸盐每个盐分子具有一个或多个水分子。
化合物I的甲苯磺酸盐是可用于治疗疾病的LSD1抑制剂。化合物I的甲苯磺酸盐的优势包括高结晶度、高熔点、稳定结晶形式和不吸湿性，各优势有助于药物化合物的纯化、可再生性、扩大规模、制造和配制。
化合物I对甲苯磺酸盐可以制备为非晶固体、结晶固体或其混合物。在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸盐是二甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物I二甲苯磺酸盐实质上是结晶的。在某些实施方案中，化合物I二甲苯磺酸盐具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的结晶纯度。在一些实施方案中，化合物I二甲苯磺酸盐是结晶的，结晶纯度是约100％。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式I
在一些实施方案中，结晶固体具有以下实施例中所描述的形式I。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约6.2(例如6.2±0.3或6.2±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)或约6.2(例如6.2±0.3或6.2±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有至少一个就2-θ来说处于约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)或约6.2(例如6.2±0.3或6.2±0.2)度处的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有两个或更多个就2-θ来说选自以下的特征XRPD峰：约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)、约6.2(例如6.2±0.3或6.2±0.2)、约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)和约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)度。在一些实施方案中，形式I具有两个或更多个就2-θ来说选自以下的特征XRPD峰：约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)、约6.2(6.2±0.3或6.2±0.2)、约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)、约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)、约8.9(例如8.9±0.3或8.9±0.2)、约10.0(例如10.0±0.3或10.0±0.2)、约11.5(例如11.5±0.3或11.5±0.2)、约14.3(例如14.3±0.3或14.3±0.2)、约15.0(例如15.0±0.3或15.0±0.2)、约15.5(例如15.5±0.3或15.5±0.2)、约16.3(例如16.3±0.3或16.3±0.2)、约17.8(例如17.8±0.3或17.8±0.2)、约19.1(例如19.1±0.3或19.1±0.2)、约19.8(例如19.8±0.3或19.8±0.2)、约20.9(例如20.9±0.3或20.9±0.2)和约22.2(例如22.2±0.3或22.2±0.2)度。在一些实施方案中，形式I具有三个或更多个就2-θ来说选自以下的特征XRPD峰：约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)、约6.2(6.2±0.3或6.2±0.2)、约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)、约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)、约8.9(例如8.9±0.3或8.9±0.2)、约10.0(例如10.0±0.3或10.0±0.2)、约11.5(例如11.5±0.3或11.5±0.2)、约14.3(例如14.3±0.3或14.3±0.2)、约15.0(例如15.0±0.3或15.0±0.2)、约15.5(例如15.5±0.3或15.5±0.2)、约16.3(例如16.3±0.3或16.3±0.2)、约17.8(例如17.8±0.3或17.8±0.2)、约19.1(例如19.1±0.3或19.1±0.2)、约19.8(例如19.8±0.3或19.8±0.2)、约20.9(例如20.9±0.3或20.9±0.2)和约22.2(例如22.2±0.3或22.2±0.2)度。在一些实施方案中，形式I具有四个或更多个就2-θ来说选自以下的特征XRPD峰：约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)、约6.2(6.2±0.3或6.2±0.2)、约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)、约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)、约8.9(例如8.9±0.3或8.9±0.2)、约10.0(例如10.0±0.3或10.0±0.2)、约11.5(例如11.5±0.3或11.5±0.2)、约14.3(例如14.3±0.3或14.3±0.2)、约15.0(例如15.0±0.3或15.0±0.2)、约15.5(例如15.5±0.3或15.5±0.2)、约16.3(例如16.3±0.3或16.3±0.2)、约17.8(例如17.8±0.3或17.8±0.2)、约19.1(例如19.1±0.3或19.1±0.2)、约19.8(例如19.8±0.3或19.8±0.2)、约20.9(例如20.9±0.3或20.9±0.2)和约22.2(例如22.2±0.3或22.2±0.2)度。在一些实施方案中，形式I具有包括一个或多个选自以下的特征峰的X射线粉末衍射图：约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)、约6.2(6.2±0.3或6.2±0.2)、约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)、约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)、约8.9(例如8.9±0.3或8.9±0.2)、约10.0(例如10.0±0.3或10.0±0.2)、约11.5(例如11.5±0.3或11.5±0.2)、约14.3(例如14.3±0.3或14.3±0.2)、约15.0(例如15.0±0.3或15.0±0.2)、约15.5(例如15.5±0.3或15.5±0.2)、约16.3(例如16.3±0.3或16.3±0.2)、约17.8(例如17.8±0.3或17.8±0.2)、约19.1(例如19.1±0.3或19.1±0.2)、约19.8(例如19.8±0.3或19.8±0.2)、约20.9(例如20.9±0.3或20.9±0.2)和约22.2(例如22.2±0.3或22.2±0.2)度2-θ及其组合。
在一些实施方案中，形式I具有实质上如图1中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式I表现出具有起始温度为约95℃并且峰值温度为约103℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式I表现出具有起始温度为约94.6℃并且峰值温度为约103.1℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式I具有处于约103℃的温度下的吸热峰(例如熔点)。在一些实施方案中，形式I具有处于约187℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式I具有约103.1℃的熔点。在一些实施方案中，形式I具有实质上如图2中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式I具有实质上如图3中所描绘的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式I表现出具有起始温度为约95℃并且峰值温度为约103℃的吸热线的DSC热谱图；以及包括处于约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ处的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式I表现出具有处于约103℃下的吸热峰的DSC热谱图；以及包括处于约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ处的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式I表现出具有起始温度为约94.6℃并且峰值温度为约103.1℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图；以及包括处于约3.6(例如3.6±0.3或3.6±0.2)、约4.9(例如4.9±0.3或4.9±0.2)、约6.2(例如6.2±0.3或6.2±0.2)、约7.7(例如7.7±0.3或7.7±0.2)或约22.7(例如22.7±0.3或22.7±0.2)度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式I表现出具有处于约187℃下的放热峰的DSC热谱图；以及包括处于约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ处的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式I具有实质上如图1中所描绘的XRPD图和实质上如图2中所描绘的DSC热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式HI
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式HI的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。实验证据显示形式HI是化合物I二甲苯磺酸盐的水合形式。
在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约7.0度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约10.4度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约13.6度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约15.5度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约17.3度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约22.2度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说处于约24.0度处的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2和约24.0度的两个或更多个特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2和约24.0度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约24.0度和约28.2度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约24.0度和约28.2度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约24.0度和约28.2度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI具有包括就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约24.0度和约28.2度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI具有实质上如图4中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI表现出具有起始温度为约74℃并且峰值温度为约80℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式HI具有处于约80℃的温度下的吸热峰(例如脱水事件)。在一些实施方案中，形式HI具有实质上如图5中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式HI具有实质上如图6中所描绘的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式HI表现出具有处于约80℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0、约15.5和约17.3度2-θ的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI表现出具有起始温度为约74℃并且峰值温度为约80℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0、约15.5和约17.3度2-θ的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI表现出具有处于约80℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2和约24.0度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HI表现出具有起始温度为约74℃并且峰值温度为约80℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2和约24.0度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HI具有实质上如图4中所描绘的XRPD图和实质上如图5中所描绘的DSC热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式HII
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式HII的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。实验证据显示形式HII是化合物I二甲苯磺酸盐的水合形式。
在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约8.7度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约10.1度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约14.8度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约21.3度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约22.0度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约22.7度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说处于约24.3度处的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说选自约8.7、约10.1、约14.8、约21.3、约22.0、约22.7和约24.3度2-θ的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HII具有包括就2-θ来说选自约8.7、约10.1、约14.8、约21.3、约22.0、约22.7和约24.3度2-θ的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HII具有实质上如图7中所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式HII表现出具有处于约52℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式HII具有实质上如图8中所描绘的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式HII具有实质上如图9中所描绘的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式HII表现出具有处于约52℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约8.7度、约10.1度、约14.8度、约21.3度、约22.0度、约22.7度和约24.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式HII具有实质上如图7中所描绘的XRPD图和实质上如图8中所描绘的DSC热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式HIII
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式HIII的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。实验证据显示形式HIII是化合物I二甲苯磺酸盐的水合形式。
在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约7.0度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约9.0度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约9.2度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约10.2度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约17.9度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约20.3度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约22.0度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说处于约23.8度处的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说选自约7.0、约9.0、约9.2、约10.2、约17.9、约20.3、约22.0和约23.8度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HIII具有包括就2-θ来说选自约7.0、约9.0、约9.2、约10.2、约17.9、约20.3、约22.0和约23.8度2-θ的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式HIII具有实质上如图10中所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式HIII表现出具有处于约67℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式HIII进一步表现出处于约98℃的温度下的吸热峰。在一些实施方案中，形式HIII具有实质上如图11中所描绘的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式HIII具有实质上如图12中所描绘的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式HIII表现出具有处于约67℃和约98℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0度、约9.0度、约9.2度、约10.2度、约17.9度、约20.3度、约22.0度和约23.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式HIII具有实质上如图10中所描绘的XRPD图和实质上如图11中所描绘的DSC热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式DH
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式DH的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约7.5度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约9.6度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约10.7度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约14.8度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约20.1度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约20.7度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约21.6度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约22.9度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说处于约24.7度处的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说选自约7.5、约9.6、约10.7、约14.8、约20.1、约20.7、约21.6、约22.9和约24.7度2-θ的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式DH具有包括就2-θ来说选自约7.5、约9.6、约10.7、约14.8、约20.1、约20.7、约21.6、约22.9和约24.7度2-θ的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式DH具有实质上如图13中所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式DH表现出具有处于约98℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式DH具有实质上如图14中所描绘的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式DH具有实质上如图15中所描绘的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式DH表现出具有处于约98℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.5度、约9.6度、约10.7度、约14.8度、约20.1度、约20.7度、约21.6度、约22.9度和约24.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式DH具有实质上如图13中所描绘的XRPD图和实质上如图14中所描绘的DSC热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式II
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式II的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说处于约6.8度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8和约10.2度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.3、约15.8、约17.7和约23.3度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.3、约15.8、约17.7和约23.3度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.3、约15.8、约17.7和约23.3度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.2、约15.8、约17.7、约20.4、约23.3、约24.3和约26.9度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.2、约15.8、约17.7、约20.4、约23.3、约24.3和约26.9度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.2、约15.8、约17.7、约20.4、约23.3、约24.3和约26.9度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式II具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约10.2、约14.2、约15.8、约17.7、约20.4、约23.3、约24.3和约26.9度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式II具有实质上如图19中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式II表现出具有处于约78℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式II具有处于约185℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式II表现出具有处于约78℃的温度下的吸热峰和处于约185℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式II具有实质上如图20中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式II具有实质上如图21中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式III
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式III的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说处于约4.6度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6和约5.2度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约22.8和约24.2度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约22.8和约24.2度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约22.8和约24.2度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约14.0、约16.3、约18.4、约22.8和约24.2度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约14.0、约16.3、约18.4、约22.8和约24.2度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约14.0、约16.3、约18.4、约22.8和约24.2度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式III具有包括就2-θ来说选自约4.6、约5.2、约6.4、约9.2、约14.0、约16.3、约18.4、约22.8和约24.2度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式III具有实质上如图22中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式III表现出具有处于约80℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式III具有处于约181℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式III表现出具有处于约80℃的温度下的吸热峰和处于约181℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式III具有实质上如图23中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式III具有实质上如图24中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式IIIa
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式IIIa的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1和约6.9度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1、约6.9、约8.1、约10.1、约22.7和约24.1度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1、约6.9、约8.1、约10.1、约22.7和约24.1度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1、约6.9、约8.1、约10.1、约22.7和约24.1度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1、约6.9、约8.1、约10.1、约16.3、约20.8、约22.7和约24.1度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1、约6.9、约8.1、约10.1、约16.3、约20.8、约22.7和约24.1度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IIIa具有包括就2-θ来说选自约4.5、约5.1、约6.9、约8.1、约10.1、约16.3、约20.8、约22.7和约24.1度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式IIIa具有实质上如图25中所描绘的XRPD图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式IV
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式IV的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说处于约7.1度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9和约10.5度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6和约18.0度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6和约18.0度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6和约18.0度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6、约18.0、约20.1、约23.1和约24.8度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6、约18.0、约20.1、约23.1和约24.8度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6、约18.0、约20.1、约23.1和约24.8度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IV具有包括就2-θ来说选自约7.1、约8.9、约10.5、约14.6、约18.0、约20.1、约23.1和约24.8度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IV具有实质上如图26中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IV表现出具有处于约54℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式IV具有处于约125℃的温度下的吸热峰。在一些实施方案中，形式IV具有处于约171℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式IV具有处于约54℃和约125℃的温度下的吸热峰以及处于约171℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式IV具有实质上如图27中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IV具有实质上如图28中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式IVa
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式IVa的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说处于约6.9度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9和约10.5度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1和约14.4度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1和约14.4度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1和约14.4度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1、约14.4、约22.1、约22.8、约24.4、约24.7和约28.5度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1、约14.4、约22.1、约22.8、约24.4、约24.7和约28.5度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1、约14.4、约22.1、约22.8、约24.4、约24.7和约28.5度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IVa具有包括就2-θ来说选自约6.4、约6.9、约8.7、约10.1、约14.4、约22.1、约22.8、约24.4、约24.7和约28.5度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IVa具有实质上如图29中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IVa表现出具有处于约53℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式IVa具有处于约183℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式IVa表现出具有处于约53℃的温度下的吸热峰和处于约183℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式IVa具有实质上如图30中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IVa具有实质上如图31中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式V
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式V的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说处于约7.3度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3和约10.3度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6和约21.2度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6和约21.2度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6和约21.2度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6、约20.1、约21.2、约23.3和约24.3度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6、约20.1、约21.2、约23.3和约24.3度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6、约20.1、约21.2、约23.3和约24.3度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式V具有包括就2-θ来说选自约5.6、约7.3、约10.8、约16.7、约17.6、约20.1、约21.2、约23.3和约24.3度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式V具有实质上如图32中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式V表现出具有处于约53℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式V表现出具有处于约83℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式V具有处于约185℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式V表现出具有处于约53℃和约83℃的温度下的吸热峰以及处于约185℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式V具有实质上如图33中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式V具有实质上如图34中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式VI
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式VI的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9和约14.1度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1和约17.4度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1和约17.4度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1和约17.4度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1、约17.4、约22.8、约23.5和约24.5度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1、约17.4、约22.8、约23.5和约24.5度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1、约17.4、约22.8、约23.5和约24.5度的三个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式VI具有包括就2-θ来说选自约7.4、约10.9、约14.1、约16.0、约17.1、约17.4、约22.8、约23.5和约24.5度的四个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式VI具有实质上如图35中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VI表现出具有处于约82℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式VI具有处于约185℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式VI表现出具有处于约82℃的温度下的吸热峰和处于约185℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式VI具有实质上如图36中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VI具有实质上如图37中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式VII
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式VII的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式VII具有包括就2-θ来说选自约17.2、约21.6、约23.0、约23.8、约24.8和约26.0度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VII具有包括就2-θ来说选自约17.2、约21.6、约23.0、约23.8、约24.8和约26.0度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VII具有包括就2-θ来说选自约17.2、约21.6、约23.0、约23.8、约24.8和约26.0度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式VII具有包括就2-θ来说选自约17.2、约21.6、约23.0、约23.8、约24.8和约26.0度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VII具有实质上如图38中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VII表现出具有处于约90℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式VII具有处于约185℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式VII表现出具有处于约90℃的温度下的吸热峰和处于约185℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式VII具有实质上如图39中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VII具有实质上如图40中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式VIII
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式VIII的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说处于约7.2度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7和约16.3度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3和约23.8度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3和约23.8度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3和约23.8度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3、约17.5、约18.1、约20.7、约21.5、约22.9、约23.8、约24.8和约27.4度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3、约17.5、约18.1、约20.7、约21.5、约22.9、约23.8、约24.8和约27.4度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3、约17.5、约18.1、约20.7、约21.5、约22.9、约23.8、约24.8和约27.4度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VIII具有包括就2-θ来说选自约7.2、约10.6、约14.7、约16.3、约17.5、约18.1、约20.7、约21.5、约22.9、约23.8、约24.8和约27.4度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VIII具有实质上如图41中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式VIII表现出具有处于约75℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式VIII具有处于约186℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式VIII表现出具有处于约75℃的温度下的吸热峰和处于约186℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式VIII具有实质上如图42中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VIII具有实质上如图43中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式IX
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式IX的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说处于约5.3度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7和约16.3度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7和约16.3度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7和约16.3度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7、约16.3、约21.0、约21.4和约26.7度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7、约16.3、约21.0、约21.4和约26.7度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7、约16.3、约21.0、约21.4和约26.7度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IX具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7、约16.3、约21.0、约21.4和约26.7度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IX具有实质上如图44中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式IX表现出具有处于约82℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式IX具有处于约186℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式IX表现出具有处于约82℃的温度下的吸热峰和处于约186℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式IX具有实质上如图45中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IX具有实质上如图46中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式X
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式X的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4和约14.5度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4、约14.5、约16.4和约18.0度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4、约14.5、约16.4和约18.0度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4、约14.5、约16.4和约18.0度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4、约14.5、约16.4、约18.0、约20.8和约24.0度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4、约14.5、约16.4、约18.0、约20.8和约24.0度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约6.9、约10.4、约14.5、约16.4、约18.0、约20.8和约24.0度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式X具有包括就2-θ来说选自约5.3、约10.5、约15.7、约16.3、约21.0、约21.4和约26.7度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式X具有实质上如图47中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式X表现出具有处于约79℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式X具有处于约185℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式X表现出具有处于约79℃的温度下的吸热峰和处于约185℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式X具有实质上如图48中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式X具有实质上如图49中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式XI
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式XI的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说处于约5.4度处的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1和约20.7度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1和约20.7度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1和约20.7度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1、约20.7、约21.1、约22.5和约23.4度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1、约20.7、约21.1、约22.5和约23.4度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1、约20.7、约21.1、约22.5和约23.4度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XI具有包括就2-θ来说选自约5.4、约6.7、约15.5、约16.1、约20.7、约21.1、约22.5和约23.4度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XI具有实质上如图50中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XI表现出具有处于约82℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有处于约186℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式XI表现出具有处于约82℃的温度下的吸热峰和处于约186℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有实质上如图51中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有实质上如图52中所描绘的TGA热谱图。
化合物I二甲苯磺酸盐的形式XII
在一些实施方案中，本申请涉及称为形式XII的化合物I二甲苯磺酸盐的结晶形式，其描述于下文和实施例中。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1和约6.8度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约10.2、约9.2和约13.5度的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5和约17.2度的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5和约17.2度的两个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5和约17.2度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5、约17.2、约20.8、约22.1和约23.9度的一个或多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5、约17.2、约20.8、约22.1和约23.9度的两个或更多个特征峰的XRPD。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5、约17.2、约20.8、约22.1和约23.9度的三个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XII具有包括就2-θ来说选自约5.1、约6.8、约8.8、约9.2、约10.2、约13.5、约15.4、约16.5、约17.2、约20.8、约22.1和约23.9度的四个或更多个特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XII具有实质上如图53中所描绘的XRPD图。
在一些实施方案中，形式XII表现出具有处于约81℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有处于约186℃的温度下的放热峰。在一些实施方案中，形式XII表现出具有处于约81℃的温度下的吸热峰和处于约186℃的温度下的放热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有实质上如图54中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有实质上如图55中所描绘的TGA热谱图。
本文中所公开的盐和化合物可以包括中间或最终化合物或盐中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。本发明的盐或化合物的一个或多个组成原子可以被呈天然或非天然丰度的原子的同位素置换或取代。在一些实施方案中，该盐或化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本发明的盐或化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子置换或取代。在一些实施方案中，该盐或化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该盐或化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8个氘原子。在一些实施方案中，如本文中所描述的二甲苯磺酸盐或化合物I中的氢原子可以被1至32个氘原子置换或取代。在一些实施方案中，化合物I中的环丙基上的氢原子可以被1、2、3或4个氘原子置换或取代。在一些实施方案中，化合物I中的苯基上的所有氢原子都可以被氘原子置换或取代。在一些实施方案中，化合物I中介于哌啶与NH部分之间的-CH2-键联上的氢原子可以被1或2个氘原子置换或取代。在一些实施方案中，化合物I中的甲氧基甲基上的氢原子可以被1至5个氘原子置换或取代。在一些实施方案中，化合物I中的环丁基和/或哌啶环上的氢原子可以被1至14个氘原子置换或取代。用于将同位素包括至有机化合物中的合成方法在本领域中是已知的。
可发现本文中所描述的所有盐和化合物与诸如水和溶剂等其它物质在一起(例如水合物和溶剂合物)或者可以是分离的。当呈固体状态时，本文中所描述的盐和化合物可以呈不同的形式存在，并且可以例如呈溶剂合物(包括水合物)形式。
在一些实施方案中，本发明的盐或结晶形式实质上经过分离。“实质上经过分离”意指该盐或结晶形式至少部分或实质上与形成或检测到其的环境分离。部分分离可以包括例如富含本发明的盐或结晶形式的组合物。实质性分离可以包括含有以重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的盐或结晶形式的组合物。
合成制备
在另一个方面，本发明提供用于制备化合物I的二甲苯磺酸盐，即1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)的方法。该方法包括使具有下式的1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(11)：
与对甲苯磺酸(TsOH)在溶剂中在足以形成-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)的条件下反应。在一些实施方案中，就化合物(11)的量来说，将至少约2莫耳当量的对甲苯磺酸用于反应。用于进行反应的合适溶剂包括但不限于THF、二噁烷、二甲基甲酰胺、2-甲基-THF、丙酮、甲基叔丁基醚、水、2-丁酮及其组合。在一个实施方案中，该反应系在THF中进行。在一些实施方案中，该方法可以包括使1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)再结晶的另一个步骤。适用于再结晶的溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、己烷/2-丁酮、庚烷/2-丁酮、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈及其组合。在一个实施方案中，再结晶系在庚烷与2-丁酮的混合溶剂中进行。该反应一般在约50℃至60℃或55℃至60℃的温度范围下进行。在一个实施方案中，该反应系在约55℃下进行。
本发明进一步提供制备化合物(11)的方法。该方法包括使具有下式的化合物(10)1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯：
与诸如KOH、NaOH、LiOH或CsOH等碱在诸如乙醇或水/乙醇混合物等溶剂中反应。在一些实施方案中，采用碱来使化合物10中的苯甲基酯部分水解。在一个实施方案中，该反应在40℃下进行。在一些实施方案中，在水解反应完毕后，向反应混合物中加入酸(诸如HCl，例如HCl水溶液)以中和该混合物。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物(10)的方法。该方法包括使1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸苯甲酯(9)
与二碳酸二叔丁酯在诸如二氯甲烷等溶剂中反应，以形成1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸。
可以对化合物(10)进行纯化。举例来说，该纯化包括任选地在一种或多种溶剂(例如异丙醇、甲醇和正庚烷)存在下使化合物(10)与L-酒石酸反应以形成化合物(10)L-酒石酸盐：
和任选地在溶剂(例如二氯甲烷)存在下使化合物(10)L-酒石酸盐与NaHCO3反应，以形成经过纯化的化合物(10)。L-酒石酸可以与化合物10形成结晶盐，由此有效地移除化合物10中的杂质。在一些实施方案中，在该纯化工艺之后，与化合物10在未进行该纯化工艺的情况下的纯度(其可介于约90％至约95％的范围内)相比，化合物10的纯度大于约99％。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物(9)的方法。该方法包括将具有下式的1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(7)：
和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(8)溶解于诸如二氯甲烷等溶剂中以形成混合物；以及使该混合物与还原剂在溶剂中在足以形成化合物(9)的条件下反应。合适的还原剂包括但不限于NaBH(OAc)3、NaBH4、LiAlH4、二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠和氰基硼氢化钠。合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、THF、己烷、苯、乙醚、甲醇、乙酸、乙腈或其组合。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷或二氯甲烷与乙酸的混合物。
在另一个方面，本发明提供适用于合成化合物I的甲苯磺酸盐的合成中间物。在一些实施方案中，本发明提供具有式(II)的合成中间物：
其中R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R3是H或不稳定基团；且下标n是0、1、2或3。在式(II)化合物之一些实施方案中，R1是CH3。在式(II)化合物之其它实施方案中，n是0。在式(II)化合物之其它实施方案中，R3是H、对甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。在式(II)化合物之其它实施方案中，R3是H。在式(II)化合物之一个实施方案中，R1是CH3，n是0并且R3是H。
在一些实施方案中，本发明提供具有式(III)的合成中间物：
其中R4是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R5是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R6是H或卤代；并且下标m是0、1、2或3。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4是CH3。在式(III)化合物的一些实施方案中，m是0。在式(III)化合物的一些实施方案中，R6是H、Cl或Br。在式(III)化合物的一些实施方案中，R6是H。在式(III)化合物的一个实施方案中，R4是CH3，R6是H并且m是0。
在一些实施方案中，本发明提供具有式(IV)的合成中间物：
其中R7是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R8是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R9是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；下标p是0、1、2或3；并且下标q是0、1、2或3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R7是CH3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，p是0。在式(IV)化合物的一些实施方案中，q是0。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R7是CH3，p是0并且q是0。
在一些实施方案中，本发明提供具有式(V)的合成中间物：
其中R7是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R8是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R10是氨基保护基；R11是羧基或羟基保护基；并且下标p是0、1、2或3。在式(V)化合物的一些实施方案中，R7是CH3。在式(V)化合物的一些实施方案中，R10是叔丁氧基羰基。在式(V)化合物的一些实施方案中，p是0。在式(V)化合物的一些实施方案中，R11是苯甲基，其中该苯基任选地经1至3个R9取代基取代。在式(V)化合物的一些实施方案中，R11是苯甲基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R7是CH3，R10是叔丁氧基羰基，R11是苯甲基并且p是0。
在一些实施方案中，本发明提供具有式(VI)的合成中间物：
其中R7是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R8是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R10是氨基保护基；并且下标p是0、1、2或3。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R7是CH3。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R10是叔丁氧基羰基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，p是0。在式(V)化合物的一些实施方案中，R7是CH3，R10是叔丁氧基羰基，并且p是0。可使用实施例1中所阐述的合成方案来制备式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)的中间化合物。
可以根据本领域中已知的任何合适的方法来监测本文中所描述的方法。举例来说，可以通过光谱手段来监测产物形成，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱法；或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。可以通过本领域中已知的任何合适的方法来纯化由所述反应获得的化合物。举例来说，在合适的吸附剂(例如硅胶、氧化铝等等)上的色谱法(中压)、HPLC或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华、湿磨或再结晶。一般来说，通过物理方法来测定化合物的纯度，诸如测量熔点(在固体的情况下)、获得NMR光谱或进行HPLC分离。在熔点降低时，如果NMR光谱中的不希望的信号有所减少或如果HPLC迹线中的外来峰被移除，则可以称化合物已经过纯化。在一些实施方案中，所述化合物实质上经过纯化。
化合物的制备可能涉及对各种化学基团进行保护和脱保护。对保护和脱保护的需要以及适当保护基的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基的化学性质可见于例如Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,JohnWiley&Sons:New York,2006中，该文献以全文引用的方式并入本文中。
本文中所描述的方法的反应可以在适当温度下进行，所述温度可以由本领域技术人员容易地确定。反应温度将取决于例如以下因素：试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应热力学(例如，剧烈放热反应可能需要在低温下进行)；以及反应动力学(例如，高活化能屏障可能需要高温)。“高温”是指室温(约22℃)以上的温度。
本文中所描述的方法的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂在进行反应的温度，即可能在溶剂的冰点温度至溶剂的沸点温度范围内的温度下可能与起始物质(反应物)、中间物或产物实质上不具反应性。指定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于反应步骤，可以选择适用于具体反应步骤的溶剂。适当溶剂包括水、烷烃(诸如戊烷、己烷、庚烷、环己烷等或其混合物)、芳香溶剂(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚(诸如二烷基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、二噁烷等)、酯(诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、卤化烃溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈(ACN)、六甲基磷酰胺(HMPA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。此类溶剂可以呈其湿润或无水形式使用。
对化合物的外消旋混合物的拆解可以通过本领域中已知的许多方法中的任一种来进行。一种实例方法包括使用“手性拆解酸”的分步再结晶，该酸是光学活性成盐有机酸。适用于分步再结晶法的拆解试剂是例如光学活性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸的D和L形式。外消旋混合物的拆解还可以通过在填充有光学活性拆解剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员来确定。
使用方法
如本文中所描述的化合物I的甲苯磺酸盐，包括二甲苯磺酸盐，可以抑制LSD1的活性，而且因此可用于治疗与LSD1的活性相关的疾病和病症。本发明提供了在个体(例如患者)中治疗LSD1相关或介导的疾病或病症的方法，所述方法是通过向需要此类治疗的个体施用治疗有效量或剂量的化合物I甲苯磺酸盐或其任何实施方案或其药物组合物来进行。本发明还提供了化合物I二甲苯磺酸盐或其任何实施方案或其药物组合物，以用于治疗LSD1相关或介导的疾病或病症。还提供了化合物I对甲苯磺酸盐或其任何实施方案或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗LSD1相关或介导的疾病或病症的药物。
LSD1相关或介导的疾病是指LSD1在其中起一定作用或者该疾病或病状与LSD1的表达或活性相关的任何疾病或病状。LSD1相关疾病可以包括直接或间接与LSD1的表达或活性，包括过度表达和/或异常活性水平相关联的任何疾病、病症或病状。可以通过比较正常健康组织或细胞中的活性水平与患病细胞中的活性水平来确定异常活性水平。LSD1相关疾病还可以包括可以通过调节LSD1活性加以预防、改善、抑制或治愈的任何疾病、病症或病状。在一些实施方案中，该疾病的特征在于LSD1的异常活性或表达(例如过度表达)。在一些实施方案中，该疾病的特征在于突变LSD1。LSD1相关疾病还可以指调节LSD1的表达或活性具有有益作用的任何疾病、病症或病状。本发明的甲苯磺酸盐因此可以用于治疗已知LSD1起一定作用的疾病和病状或者减轻其严重程度。
使用本发明的甲苯磺酸盐可治疗的疾病和病状一般包括癌症、炎症、自体免疫性疾病、病毒诱导的发病、β-球蛋白病和与LSD1活性相关的其它疾病。
使用根据本发明的甲苯磺酸盐可治疗的癌症包括例如血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
示例性血液学癌症包括淋巴瘤和白血病，诸如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良综合征(MDS)、T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)和多发性骨髓瘤。
示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。
示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤型错构瘤和间皮瘤。
示例性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、vip瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)和结肠直肠癌。
示例性泌尿生殖道癌包括肾癌(腺癌、威尔姆氏肿瘤[肾胚细胞瘤])、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睪丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。
示例性神经系统癌症包括颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星细胞瘤、神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、寡树突神经胶细胞瘤、许旺氏细胞瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及成神经细胞瘤和赖尔米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌瘤[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-泡膜细胞肿瘤、塞氏细胞-莱氏细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)和输卵管癌(癌瘤)。
示例性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纤维瘤和瘢痕瘤。
本发明的甲苯磺酸盐还可以用于治疗LSD1可能过度表达的诸多癌症类型，包括例如乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、喉癌、口腔癌和甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)。
本发明的甲苯磺酸盐还可以用于治疗遗传性病症，诸如考登氏综合征(Cowdensyndrome)和班-佐二氏综合征(Bannayan-Zonana syndrome)。
本发明的甲苯磺酸盐还可以用于治疗病毒性疾病，诸如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人类巨细胞病毒、乙型肝炎病毒(HBV)和腺病毒。
本发明的甲苯磺酸盐还可以用于治疗β-球蛋白病，包括例如β-地中海贫血和镰状细胞性贫血。
本发明的甲苯磺酸盐可以用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)、骨髓发育不良综合征、睪丸癌、胆管癌、食道癌和尿路上皮癌。
在一些实施方案中，本发明的盐可用于治疗或降低发展疾病的风险；例如，在可能倾向于疾病、病状或病症但尚未经历或显现疾病的病理学或症状学的个体中预防或降低发展疾病、病状或病症的风险。
组合疗法
可以通过多个信号传导途径来影响癌细胞生长和存活。因此，组合在调节激酶活性方面表现出不同偏好的不同激酶抑制剂可用于治疗此类病状。靶向超过一个信号传导途径(或多于一个涉及指定信号传导途径的生物分子)可以降低在细胞群体中产生抗药性的可能性和/或降低治疗的毒性。
如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐可以与一种或多种其它激酶抑制剂组合用于治疗受多个信号传导途径影响的疾病，诸如癌症。举例来说，组合可以包括以下激酶的一种或多种抑制剂以用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。另外，如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐可以与诸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2和Akt3)和mTOR激酶等跟PIK3/Akt/mTOR信号传导途径相关的激酶的抑制剂组合。
在一些实施方案中，如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐可以与靶向表观基因调节因子的治疗剂组合使用。表观基因调节因子的实例包括溴域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他。
为了治疗癌症及其它增生性疾病，如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐可以与化学治疗剂、核受体促效剂或拮抗剂、或其它抗增生剂组合使用。本发明化合物还可以与诸如手术或放射疗法(例如，伽玛辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近接疗法和全身性放射性同位素)等医学疗法组合使用。合适的化学治疗剂的实例包括以下各项中的任一项：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、异嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达替肝素钠(dalteparinsodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕比司他(panobinostat)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、卢梭替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪内酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
在一些实施方案中，可以将诸如抗体和细胞激素等生物学抗癌药与如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐组合。另外，可以将调节微环境或免疫反应的药物与本发明化合物组合。此类药物的实例包括抗Her2抗体、抗CD20抗体、抗CTLA1、抗PD-1、抗PDL1及其它免疫治疗药物。
为了治疗癌症及其它增生性疾病，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与靶向疗法组合使用，包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4)、JAK激酶抑制剂(卢梭替尼、其它JAK1/2和JAK1选择性、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、Pim激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂)、PI3K-γ抑制剂(诸如PI3K-γ选择性抑制剂)、MEK抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyro-3、Axl和Mer)、血管生成抑制剂、介白素受体抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)、HDAC抑制剂(帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如溴域抑制剂或BET抑制剂)和吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(依卡多他(epacadostat)和NLG919)。
在一些实施方案中，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对诸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2等免疫检查点分子的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，可以将本文中所提供的化合物与选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的一种或多种药剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是尼鲁单抗、喷罗珠单抗(也称为MK-3475)、皮地珠单抗、SHR-1210、PDR001、伊匹单抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是尼鲁单抗或喷罗珠单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是喷罗珠单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体是TRX518或MK-4166。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体是MEDI0562。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
在一些实施方案中，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与一种或多种用于治疗诸如癌症等疾病的药剂组合使用。在一些实施方案中，该药剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(POM)。
为了治疗自体免疫性或发炎性病状，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与诸如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松、可的松、强的松龙或氟米松龙(flumetholone)等皮质类固醇组合施用。
为了治疗自体免疫性或发炎性病状，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与诸如醋酸氟轻松利美索龙(AL-2178、Vexol、Alcon)或环孢霉素等免疫抑制剂组合施用。
为了治疗自体免疫性或发炎性病状，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与选自以下各项的一种或多种其它药剂组合施用：DehydrexTM(Holles Labs)、西瓦米德(Civamide)(Opko)、玻糖醛酸钠(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、环孢霉素(ST-603，SirionTherapeutics)、ARG101(T)(睪固酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、强力霉素(ALTY-0501，Alacrity)、米诺环素、iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、环孢霉素A(Nova22007，Novagali)、氧四环素(耐久霉素，MOLI1901，Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-胺甲酰，Can-Fite Biopharma)、伏环孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成消退素类似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、来格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(PericorScience)、REV1-31(Evolutec)、催泪蛋白(Lacritin)(Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania和TempleUniversity)、毛果芸香碱、他克莫司、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、利妥昔单抗、地夸磷索四钠(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脱氢表雄甾酮、阿那白滞素(anakinra)、依法利珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠(mycophenolatesodium)、依那西普(etanercept)羟氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺(thalidomide)。
为了治疗β-地中海贫血或镰状细胞疾病(镰状细胞性贫血)，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐单独或与一种或多种诸如(羟基脲)等本文中所描述的其它药剂组合施用。
在一些实施方案中，可以将如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐与选自以下各项的一种或多种药剂组合施用：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂(包括类固醇消炎剂和非类固醇消炎剂)和抗过敏剂。合适的药剂的实例包括氨基糖苷类，诸如阿米卡星(amikacin)、健他霉素(gentamycin)、托普霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、奈替霉素(netilmycin)和卡那霉素(kanamycin)；氟喹诺酮类(fluoroquinolones)，诸如赛普沙辛(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和依诺沙星(enoxacin)；萘啶；磺酰胺类；多黏菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素；粘菌素甲磺酸盐；杆菌肽；万古霉素；四环素类；利福平(rifampin)及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺类；头孢菌素类；两性霉素类；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶；链霉菌素(natamycin)；咪可纳唑；酮康唑；皮质类固醇类；双氯芬酸；氟比洛芬；酮咯酸；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴司丁(levocabastin)；萘甲唑啉；安塔唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮杂内酯类抗生素。
可以与如本文中所描述的LSD1抑制剂的盐组合的药剂的其它实例包括：针对阿尔茨海默病的治疗，诸如多奈哌齐(donepezil)和利伐斯的明(rivastigmine)；针对帕金森氏病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽、培高利特、三己芬迪和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌；针对哮喘的治疗，诸如舒喘宁和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、理思必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和哈泊度(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇，诸如地塞米松或强的松、TNF阻断剂、IL-1RA、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类药物；用于治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂或生长因子；或用于治疗免疫缺乏病症的药剂，诸如γ球蛋白。
当向患者施用多于一种药剂时，它们可以同时、相继或组合(例如，多于两种药剂时)施用。
制剂、剂型和施用
本发明的盐可以呈药物组合物形式施用。因此，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的盐或其任何实施方案和至少一种药学上可接受的载体。这些组合物可以用制药领域中众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于需要局部治疗还是全身治疗和希望治疗的区域。施用可以是局部(包括经皮、经表皮、经眼和经粘膜，包括经鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过喷雾器；经气管内或经鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内(例如鞘内)或心室内施用。肠胃外施用可以呈单次推注剂量形式，或可以例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉剂。常规药物载体、水溶液、粉剂或油性基质、增稠剂等等可以是必需的或合乎需要的。
本发明还包括含有作为活性成分的本发明的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合的药物组合物。在一些实施方案中，该组合物适合于局部施用。在制造本发明的组合物时，典型地将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或囊封于呈例如胶囊、小袋、纸张或其它容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因而，所述组合物可以呈锭剂、丸剂、粉剂、糖锭、小袋、扁囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或处于液体介质中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
在制备制剂时，可以研磨活性化合物以提供适当粒度，然后与其它成分组合。如果活性化合物实质上不可溶，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物实质上可溶于水，则可以通过研磨来调节粒度，以便在制剂中提供实质上均匀的分布，例如约40目。
本发明的盐可以使用诸如湿磨等已知的研磨程序进行研磨，以获得适合于锭剂形成及其它制剂类型的粒度。本发明化合物的精细分散(纳米粒子)制剂可以通过本领域中已知的方法来制备，参见例如WO2002/000196。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可以另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；以及甜味剂和调味剂。可以配制本发明的组合物以便在通过使用本领域中已知的程序施用至患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)和至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98％微晶纤维素和约2％二氧化硅w/w。
在一些实施方案中，该组合物是持续释放组合物，其包含至少一种本文中所描述的盐和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该组合物包含本文中所描述的盐和选自微晶纤维素、乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的至少一种组分。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐以及微晶纤维素、乳糖单水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文中所描述的盐以及微晶纤维素、乳糖单水合物和聚环氧乙烷。在一些实施方案中，该组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，该微晶纤维素是AvicelPH102TM。在一些实施方案中，该乳糖单水合物是Fast-flo316TM。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如Methocel K4M PremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些实施方案中，聚环氧乙烷是聚环氧乙烷WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在一些实施方案中，使用湿式粒化法来产生该组合物。在一些实施方案中，使用干式粒化法来产生该组合物。
该组合物可以经过配制而呈单位剂量形式，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常含有约100mg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约10mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约25mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类受试者及其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有经计算能产生所要治疗效应并且与合适的药物赋形剂缔合的预定量的活性材料。固体口服剂型包括例如锭剂、胶囊和丸剂。
用于配制药物组合物的组分具有高纯度并且实质上不含可能有害的污染物(例如，至少是国家食品等级，一般至少是分析等级，而且更典型地至少是药物等级)。具体来说，对于人类服用来说，该组合物优选地根据如美国食品与药物管理局的适用法规中所限定的优良制造规范(Good Manufacturing Practice)标准来制造或配制。举例来说，合适的制剂可以是无菌的和/或实质上等张的和/或完全遵照美国食品与药物管理局的所有优良制造规范法规。
活性化合物可以在较宽剂量范围内有效而且一般以治疗有效量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情形(包括希望治疗的病状、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等)来确定。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康状况和处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素而变化，包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径。举例来说，本发明化合物可以呈含有约0.1％至约10％w/v化合物的水性生理学缓冲溶液形式提供以供肠胃外施用。一些典型剂量范围是每日约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每日约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量有可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的配方及其施用途径等变量。有效剂量可以由得自于活体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推。
为了制备诸如锭剂、胶囊、丸剂或其它口服剂型等固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物是均质的时，活性成分典型地均匀分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地再分成同样有效的单位剂型，诸如锭剂、丸剂和胶囊。然后将此固体预制剂再分成含有例如约0.1至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明的锭剂或丸剂可以被涂布或以其它方式混配以提供能获得延长作用时间优势的剂型。举例来说，锭剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈处于前者上的封套形式。该两种组分可以由肠衣层隔开，该肠衣层用于在胃中抵抗崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠衣层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。
可并入本发明的化合物和组合物中以便口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、经过适当调味的糖浆、水或油悬浮液和含诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等可食用油以及酏剂和类似药物媒剂的调味乳液。
用于吸入或吹入的组合物包括处于药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液和粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或经鼻呼吸途径施用所述组合物以达成局部或全身效应。可以通过使用惰性气体将组合物雾化。可以通过雾化装置直接呼吸雾化的溶液，或可以将雾化装置连接至面罩幕、帐幕或间歇性正压呼吸机。可以从以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。
局部制剂可以含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可以含有水和选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白(石油胶)等等的一种或多种疏水性载体。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其它组分(例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂醇)的组合。可以使用适当地与诸如例如甘油、羟乙基纤维素等其它组分组合的异丙醇和水来配制凝胶。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5wt％本发明化合物。可以将局部制剂适当地封装在管中，例如，100g，其该管子任选地关联有关于治疗所选适应症(例如牛皮癣或其它皮肤病状)的说明书。
施用至患者的化合物或组合物的量将取决于施用何物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式等因素而变化。在治疗性应用中，可以施用至已罹患疾病的患者的组合物的量足以治愈或至少部分阻遏该疾病及其并发症的症状。有效剂量将取决于所治疗的疾病病状以及由护理医师取决于诸如疾病严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素而作出的判断。
施用至患者的组合物可以呈上述药物组合物形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术进行灭菌，或可进行无菌过滤。可以将水溶液封装以供依原样使用，或者冻干，可以在施用前将冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值典型地将介于3与11之间，更优选地为5至9并且最优选地为7至8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康状况和处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素而变化，包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径。举例来说，本发明化合物可以呈含有约0.1％至约10％w/v化合物的水性生理学缓冲溶液形式提供以用于肠胃外施用。一些典型剂量范围是每日约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每日约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量有可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的配方及其施用途径等变量。有效剂量可以从得自于活体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推。
应了解，个别实施方案的内容中出于清楚性目的而描述的某些本发明特征还可以组合提供于单个实施方案中(在所述实施方案意在组合为如同以多重依赖性形式书写时)。相反，单个实施方案的内容中出于简便性目的而描述的各种本发明特征也可以对应地或以任何合适的子组合形式提供。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例是出于说明的目的而提供，而且不希望以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易地识别可加以变化或修改以产生基本上相同的结果的多个非重要参数。
实施例
实施例1.
1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)(化合物(I)二甲苯磺酸盐)的合成
流程1.
步骤1. 4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(2)的合成：
在-78℃下向N,N-二异丙胺(165.0mL，1180mmol)于THF中的溶液中加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.46L，1150mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌15分钟，并且升温至0℃后维持20分钟。
在-78℃下将以上制备的LDA溶液加入至含有处于THF(2.4L)中的哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(200.0g，822.03mmol)的烧瓶中。在-78℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后在1小时内升温至-40℃。将反应混合物再冷却至-78℃，然后逐滴加入氯甲基甲基醚(93.6mL，1230mmol)。将混合物搅拌2.5小时，从而允许反应物达到室温。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，并且用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取。用水和盐水洗涤所合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油产物(2)。未进行进一步纯化便将残余物用于下一步骤中(定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(d,J＝13.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.39(s,2H),3.31(s,3H),3.02-2.90(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.40-1.46(m,11H)。
步骤2. 4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)的合成
向配备有用于机械搅拌的搅拌轴、热电偶、N2入口、加料管和用于压力释放的黄盖的经过干燥的22L 5颈圆底烧瓶中装入3225mL无水THF。使用干冰/IPA浴将该溶液冷却至-15℃，并且经由插管直接从供应商供应的瓶中向反应器中装入1.0M四氢铝酸锂THF溶液(1180mL，1180mmol)(对于基质中所存在的EtOAc(通过NMR)，使用额外的LAH)。允许混合物升温至-5℃。制备4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(429.50g，1494.7mmol)于THF(4000mL)中的溶液并且转移至12L圆底烧瓶中。使用正N2压力以便经由加料管(如塑料插管)递送溶液而将该酯缓慢加入至LAH溶液中。在加入期间通过调节加入速率来保持内部温度在8℃以下。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。
使用1.0N NaOH水溶液(260mL)淬灭反应混合物。在N2下缓慢加入初始21mL。在淬灭的这部分期间观察到强烈H2逸出和温度升高。不允许温度增加8℃以上。开始形成固体并且可以在无显著气体逸出和温度升高的情况下更快速地进行水溶液加入。总淬灭时间是20分钟。允许搅拌混合物15分钟以破碎固体。加入硅藻土(500g)并且搅拌45分钟。过滤混合物。用乙酸乙酯(EtOAc)(2000mL)洗涤滤饼。将滤液加入至分液漏斗并且分配在EtOAc(6000mL)与水(1000mL)之间。各层缓慢分离。观察到一定程度的乳化。通过Biotage(0-30％EtOAc/己烷)纯化该物质，以得到纯产物(3)(369.5g，95.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(s,2H),3.45(d,J＝2.3Hz,1H),3.41-3.32(m,7H),2.33(s,2H),1.55-1.42(m,13H)。
步骤3.[4-(甲氧基甲基)哌啶-基]甲醇盐酸盐(4)的合成：
在0℃下向4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.70g，438.42mmol)于DCM(0.667L)中的溶液中加入4.0M HCl二噁烷溶液(0.767mL，3070mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。过滤反应混合物，得到纯产物(4)(77.0g，89.8％)。C24H18ClNO2的LC-MS[M+H]+m/z计算值:196.1；实验值196.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),3.31-3.18(m,7H),2.98(d,J＝6.0Hz,4H),1.61-1.53(m,4H)。
步骤4.环丁烷-1,1-二甲酸二苯甲酯(5b)的合成：
在0℃下向1,1-环丁烷二甲酸(50.00g，346.9mmol)于DMF(180mL)中的溶液中加入三甲胺(102mL，728mmol)(在加入期间保持温度低于15℃)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟，然后加入溴甲苯(144mL，1210mmol)(保持温度低于30℃)。10分钟之后移除冰浴。在室温下将反应混合物搅拌过夜。
向反应混合物中加入水(300mL)。使混合物分配在DCM(300mL)与水溶液之间。用1.0N HCl溶液(200mL)、10％NaHCO3溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机物，然后经MgSO4干燥并浓缩，得到粗物质(5b)(111.10g)，将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.24(m,10H),5.17(s,4H),2.64-2.55(t,J＝8.0Hz,4H),2.02(p,J＝8.0Hz,2H)。
步骤5. 1-甲酰基环丁烷甲酸苯甲酯(5)的合成：
在-75℃下向环丁烷-1,1-二甲酸二苯甲酯(30.00g，92.49mmol)于DCM(200.00mL)中的溶液中逐滴加入1.0M二异丁基氢化铝DCM溶液(185mL)。将温度控制在-70℃与-60℃之间。在-75℃下将反应混合物搅拌1小时。
利用缓慢加入1.0M氯化氢水溶液(200.0mL)来淬灭反应。使所得混合物升温至室温并且再搅拌30分钟。使混合物分配在DCM与水溶液之间。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物。Biotage(0-10％EtOAc/己烷)得到纯产物(5)11.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.37(p,J＝4.3Hz,5H),5.25(s,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,4H),2.11-1.89(p,J＝8.0Hz,2H)。
步骤6. 1-((4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸苯甲酯(6)的合成：
在室温下向[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲醇盐酸盐(10.8g，55.4mmol)和1-甲酰基环丁烷甲酸苯甲酯(14.40g，52.78mmol)于DCM(300mL)中的溶液中加入三甲胺(18.4mL，132mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。在水浴下逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.4g，106mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。
向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液(200mL)。使混合物分配在DCM与NaHCO3溶液之间。干燥有机物并浓缩，得到油粗产物。Biotage(EtOAc/己烷：0-45％)得到纯产物(6)(16.6g，87％)。C21H31NO4的LC-MS[M+H]+m/z计算值:362.2；实验值362.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.47-7.30(m,5H),5.16(s,2H),3.38(s,2H),3.30(s,3H),3.24(s,2H),2.71(s,2H),2.43(ddd,J＝12.1,9.4,7.2Hz,2H),2.36-2.28(m,4H),2.09-1.82(m,4H),1.39-1.31(m,4H)。
步骤7. 1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(7)的合成：
在一小时内向草酰氯(226mL，339g，2.67mol)于二氯甲烷(1.1L)中的溶液中加入二甲亚砜(378mL，416g，5.32mol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液，同时维持内部温度低于-55℃。在-50℃下搅拌30分钟之后，在45分钟内加入1-((4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸苯甲酯(475g，1.315mol)于二氯甲烷(1.1L)中的溶液，维持内部温度低于-50℃。在-50℃下搅拌30分钟之后，加入三乙胺(1480mL，10.62mol)。反应温度在加入期间升至15℃。搅拌20分钟之后，加入冰冷水(5L)并且进行层分离。用水(2L)和10％碳酸氢钠(6.2L)洗涤有机层。用二氯甲烷(3.5L)再萃取各水层。在减压下浓缩所合并的有机层。经硅胶(5kg)纯化粗产物，用梯度0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到无色油状化合物(7)(402g，85％产率，98％纯度)。C21H29NO4的LC-MS[M+H]+m/z计算值:361.2；实验值361.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.47(s,1H),7.47-7.33(m,5H),5.16(s,2H),3.38(s,2H),3.26(s,3H),2.67(s,2H),2.54-2.38(m,4H),2.16-1.93(m,4H),1.91-1.78(m,4H),1.38(ddd,J＝13.9,10.3,4.0Hz,2H)。
步骤8. 1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸苯甲酯(9)和1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(10)的合成：
将1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(7)(136.10g，378.62mmol)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(8)(61.0g，458.0mmol)混合于二氯甲烷(1225mL)中。然后在真空下在40℃的浴液温度下浓缩混合物。将油性残余物再溶解于二氯甲烷(1225mL)中。然后在真空下在40℃的浴液温度下浓缩溶液。在pH 10下通过LC-MS证实亚胺的形成。
将残余物溶解于二氯甲烷(1225mL)中，加入乙酸(45.1mL，793.0mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(79.4g，793.0mmol)。将混合物搅拌1.5小时。HPLC指示反应完毕。加入二氯甲烷(1225mL)以稀释反应物。向混合物中加入7％碳酸氢钠水溶液(2449.6g)，将混合物搅拌30分钟并且收集DCM相。用7％碳酸氢钠水溶液(2449.6g)洗涤有机相，然后在真空下浓缩至约1300-1500mL体积，并且直接用于下一步骤。
向以上溶液中加入二碳酸二叔丁酯(180.0g，377.63mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入7％碳酸氢钠水溶液并且在搅拌30分钟之后，收集有机相，经MgSO4干燥并浓缩。通过Biotage(0-20％乙酸乙酯/己烷，通过茴香醛作为染色剂加以检查)纯化残余物，得到化合物(10)(190.0g，87.2％)。化合物(9)：C30H40N2O3的LC-MS[M+H]+m/z计算值:477.3；实验值477.3。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.49-7.23(m,8H),7.18(d,J＝7.3Hz,2H),5.23(s,2H),3.56(s,2H),3.34(s,3H),3.23(s,2H),3.16(s,3H),3.01(s,2H),2.48(dt,J＝11.2,8.1Hz,3H),2.17-1.93(m,4H),1.55-1.49(m,5H),1.37(q,J＝7.2Hz,1H)。化合物(10)：C35H48N2O5的LC-MS[M+H]+m/z计算值:577.3；实验值577.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.46-7.23(m,8H),7.15(dd,J＝28.9,7.3Hz,2H),5.15(s,2H),3.44(d,J＝14.5Hz,1H),3.31-3.07(m,5H),2.78-2.67(m,3H),2.43(dd,J＝11.1,5.8Hz,4H),2.26(ddd,J＝24.0,11.7,4.7Hz,4H),2.08-1.95(m,4H),1.86(p,J＝7.3,6.6Hz,2H),1.55-1.44(m,1H),1.44-1.28(m,13H),1.21(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H)。
还可以通过在异丙醇、甲醇和正庚烷存在下使化合物(10)与L-酒石酸反应以形成化合物(10)L-酒石酸盐，并且使化合物(10)L-酒石酸盐与NaHCO3在二氯甲烷中反应以得到经过纯化的化合物(10)来对化合物(10)进行纯化。相应盐形成和中和程序描述如下。
在15℃至30℃下将粗化合物10和2-丙醇搅拌约15分钟，直至获得溶液。在15℃至30℃下将L-酒石酸和甲醇搅拌约1小时，直至获得溶液。然后将L-酒石酸溶液加入至粗化合物10的溶液中，并且在15℃至30℃下将反应混合物搅拌约1小时。然后向反应混合物中加入正庚烷并且在15℃至30℃下将所得混合物搅拌约1小时。过滤反应混合物并且用正庚烷洗涤湿滤饼并干燥，得到化合物10的相应L-酒石酸盐。
在环境温度下将二氯甲烷(DCM)和化合物10的L-酒石酸盐装入反应器，并且将NaHCO3水溶液装入反应器，同时维持反应混合物不超过30℃。在15℃至30℃下将反应混合物搅拌约30分钟并且进行相分离。在减压下浓缩有机相，直至蒸馏停止。然后用乙醇(EtOH)处理蒸馏残余物，并且未进行进一步纯化便将化合物10于乙醇(EtOH)中的所得溶液直接用于后续反应中。
步骤9. 1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(11)的合成：
将1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(10)(449.10g，778.65mmol)溶解于乙醇(1570mL)中。在真空中在40℃的浴液温度下浓缩溶液。再次将残余物溶解于乙醇(1570mL)中并且在40℃的浴液温度下使用真空浓缩溶液。向残余物中加入氢氧化钾(89.9g，1604mmol)于乙醇(1570mL)和水(224.6mL)中的溶液。然后在40℃浴液中加热混合物。HPLC指示8小时之后反应完毕(PCT 0.5％)。
施加真空以移除乙醇，然后加入水(2000mL)，浓缩混合物以减少体积，然后将该工艺再重复一次以产生粗产物。向粗产物中加入水(1570mL)、2-甲氧基-2-甲基丙烷(2246mL)和氯化钠(200.0mL)。然后收集有机层并浓缩。将残余物再溶解于水(2000mL)中，然后浓缩至干燥。
将残余物再溶解于水(2000mL)中并且再次用2-甲氧基-2-甲基丙烷(2246mL)洗涤溶液。用MTBE重复洗涤，直至水层中的苯甲醇少于0.5％。然后在冰浴中冷却水溶液，然后用由浓盐酸(浓HCl，95.0g，951mmol)和水(450.0g)制得的HCl水溶液逐滴处理，直至pH 5。
用二氯甲烷(3000mL×2)将混合物萃取两次。浓缩所合并的DCM层，得到白色固体状所要产物(11)，将其直接用于下一步骤中。C28H42N2O5的LC-MS[M+H]+m/z计算值:487.3；实验值487.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(dd,J＝24.1,7.3Hz,3H),3.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.34-3.14(m,5H),3.01-2.73(m,7H),2.43-2.36(m,2H),2.21-1.82(m,7H),1.79-1.58(m,4H),1.38(s,9H),1.23(q,J＝6.5Hz,1H)。
步骤10. 1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)的合成：
将1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(11)(370.0g，722.4mmol)溶解于四氢呋喃(2000.0mL)中。向溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(300.0g，1577mmol)。将混合物加热至55℃至60℃。在14小时，HPLC指示反应完毕(SM<1％)。在加热的同时经由加料漏斗向混合物中加入2-甲氧基-2-甲基丙烷(4000mL)。使反应混合物保持在55℃至60℃下搅拌6小时，然后断开热。使反应混合物冷却至室温并且搅拌过夜。通过过滤来收集固体产物，并且用2-甲氧基-2-甲基丙烷(1000mL)将滤饼洗涤两次，并且在过滤器上干燥过夜。将物质1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)，也称为1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二甲苯磺酸盐，直接用于再结晶。
步骤11. 1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐的结晶形式I(化合物I二甲苯磺酸盐，形式I)
将1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)(532.9g，729.1mmol)与2-丁酮(7223mL)混合。将混合物加热至55℃(内部温度设定值)以变成澄清溶液。使热溶液经由串联过滤器进行精良过滤，并且在55℃(内部温度设定值)下加热的同时在真空下馏出澄清溶液至约4L体积。在搅拌的同时向溶液中加入庚烷(4676mL)。加入之后，将混合物在55℃(内部温度设定值)下保持4小时，然后允许冷却至室温。将混合物搅拌过夜。过滤固体并且用庚烷(1000.0mL)与2-丁酮(1000.0mL)的混合物洗涤。将再结晶产物1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)在过滤器上干燥过夜，然后在50℃下在高真空下过夜，以得到纯产物。C37H50N2O9S2的LC-MS[M+H]+m/z计算值:387.2；实验值387.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝8.2Hz,4H),7.34-7.19(m,7H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.70-3.51(m,4H),3.43(d,J＝18.4Hz,7H),3.36-3.22(m,3H),3.13-2.97(m,1H),2.67-2.50(m,3H),2.38(s,6H),2.21(q,J＝9.5,8.6Hz,2H),2.05(dt,J＝28.5,11.6Hz,2H),1.94-1.78(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.32(d,J＝8.0Hz,2H),0.92(t,J＝6.8Hz,1H)。
实施例2.
形式I的X射线粉末衍射(XRPD)
通过XRPD来表征形式I。从Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪(XRPD)获得X射线粉末衍射(XRPD)。用于XRPD的一般实验程序为：(1)来自铜的X射线辐射，利用Kβ滤片；(2)X射线功率，30KV，15mA；以及(3)使样品粉末分散在零背景样品固持器上。用于XRPD的一般测量条件为：起始角度3°；终止角度45°；取样0.02°；以及扫描速度2°/min。XRPD图示于图1中，并且XRPD数据提供于表1中。
表1
2-θ(°) 高度 H％
3.6 460 70
4.9 608 92.5
6.2 658 100
7.7 326 49.6
8.9 116 17.6
10.0 128 19.5
11.5 132 20.1
13.8 42 6.3
14.3 51 7.8
15.0 98 14.9
15.5 105 15.9
16.3 123 18.7
17.1 49 7.4
17.8 170 25.8
19.1 163 24.8
19.8 108 16.4
20.9 202 30.8
22.2 170 25.9
22.7 408 62
23.1 133 20.3
23.9 49 7.5
24.4 94 14.3
24.9 73 11
25.8 65 9.9
27.2 55 8.4
28.7 43 6.5
29.1 53 8.1
30.6 47 7.1
31.2 70 10.6
32.8 59 9
38.4 39 5.9
39.6 35 5.4
43.9 36 5.5
实施例3.
形式I的差示扫描量热法(DSC)热谱图
通过DSC来表征形式I。从具有自动取样器的TA Instruments差示扫描量热仪型号Q200获得DSC。DSC仪器条件如下：30-300℃，10℃/min；T0铝样品皿和盖；以及氮气流速50mL/min。DSC热谱图示于图2中。DSC热谱图显示，具有起始温度94.6℃与峰值温度103.1℃的主要吸热事件被认为是化合物熔融。
实施例4.
形式I的热重量分析(TGA)
通过TGA来表征形式I。使用TA Instrument热重量分析仪型号Q500来获得TGA。用于TGA的一般实验条件为：以20℃/min自20℃升至600℃；氮气吹扫，气体流速40mL/min，然后吹扫流速达到平衡；样品吹扫流速60mL/min；铂样品皿。TGA热谱图示于图3中。据观测，达到150℃的重量损失是约3.5％并且认为与湿气和残余溶剂的损失相关。化合物在200℃之后开始显著分解。
实施例5.
形式I的动态蒸气吸附(DVS)分析
通过DVS来表征形式I。在TA Instruments蒸气吸附分析仪型号VTI-SA+上进行DVS分析。在VTI上在50℃下在0％RH N2下将样品预干燥1小时。然后在一个循环中以5％RH增量完成湿气吸收轮廓分析，其中吸附自0％RH至95％RH，然后以5％增量从95％解吸至5％RH。平衡准则是5分钟内0.0050wt％，其中最大平衡时间是180分钟。所有吸附和解吸都在25℃下进行。
吸附/解吸等温线示于图16中。形式I具有吸湿性并且可以在不同的条件下变成不同的水合物。
实施例6.
形式HI的制备和表征
在于环境条件下干燥化合物I二甲苯磺酸盐形式I的湿样品的过程中制得了化合物I二甲苯磺酸盐的形式HI。形式I缓慢吸附大气湿气并且逐渐变成结晶形式HI。在25℃/60％RH和40℃/75％RH的储存条件下，形式I也转化至形式HI。还可以通过吹扫湿润空气(例如60-85％RH)至形式I固体而产生形式HI。
通过XRPD来表征形式HI。由Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得X射线粉末衍射(XRPD)。用于XRPD的一般实验程序为：(1)来自铜的X射线辐射，利用Kβ滤片和LYNXEYETM检测器；(2)X射线功率，30KV，10mA；以及(3)使样品粉末分散在零背景样品固持器上。用于XRPD的一般测量条件为：起始角度5°；终止角度30°；取样0.015°；以及扫描速度2°/min。XRPD图示于图4中并且XRPD数据提供于表2中。
表2
通过DSC来表征形式HI。由具有自动取样器的TA Instruments差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件如下：25-150℃，10℃/min；T0铝样品皿和盖；以及氮气流速50mL/min。DSC热谱图示于图5中。DSC热谱图显示，具有起始温度73.5℃与峰值温度79.8℃的主要吸热事件被认为是脱水事件。
通过TGA来表征形式HI。使用PerkinElmer热重量分析仪型号Pyris 1来获得TGA。用于TGA的一般实验条件为：以10℃/min自25℃升至200℃；氮气吹扫气体流速60mL/min；陶瓷坩埚样品固持器。TGA热谱图示于图6中。据观测，达到110℃的重量损失是约5.3％，并且被认为主要与水损失相关。
通过DVS来表征形式HI。在TA Instruments蒸气吸附分析仪型号VTI-SA+上进行DVS分析。在一个循环中以5％RH增量完成湿气吸收轮廓分析，其中吸附从35％RH至95％RH，然后以5％增量从95％解吸至5％RH。平衡准则是5分钟内0.0010wt％，其中最大平衡时间是180分钟。所有吸附和解吸都在25℃下进行。未对样品应用预干燥步骤。
吸附/解吸等温线示于图17中。形式HI具有轻微吸湿性。其在高湿度下可以吸附较多的水并且在低湿度下可以脱水。
实施例7.
形式HII的制备和表征
通过在室温下使形式I在水中浆液化3天来制备形式HII。过滤所得悬浮液。收集残余固体并且在环境条件下风干5-7天。
通过XRPD来表征形式HII。由Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪获得XRPD。用于XRPD的一般实验程序类似于用于形式HI的那些。XRPD图示于图7中并且XRPD数据提供于表3中。
表3
通过DSC来表征形式HII。从具有自动取样器的TA Instruments差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件类似于用于形式HI的那些。DSC热谱图示于图8中。DSC热谱图显示，具有起始温度49.0℃与峰值温度52.3℃的主要吸热事件被认为是化合物脱水。
通过TGA来表征形式HII。由PerkinElmer热重量分析仪型号Pyris 1获得TGA。用于TGA的一般实验条件类似于用于形式HI的那些。TGA热谱图示于图9中。据观测，达到120℃的重量损失是约11.3％，并且被认为主要与水损失相关。
实施例8.
形式HIII的制备和表征
通过在蒸气吸附分析仪(TA Instruments VTI-SA+)上在40℃下以0％RH N2将形式HI干燥3小时，然后在25℃下将其暴露于约30-50％RH的湿度1天来制备形式HIII。当其进一步暴露于约60-85％RH的高湿度时，形式HIII可以变成形式HI。
通过XRPD来表征形式HIII。由Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得XRPD。用于XRPD的一般实验程序类似于用于形式HI的那些。XRPD图示于图10中并且XRPD数据提供于表4中。
表4
通过DSC来表征形式HIII。由具有自动取样器的TA Instruments差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件类似于用于形式HI的那些。DSC热谱图示于图11中。DSC热谱图显示两个主要吸热事件。第一个事件出现在起始温度54.3℃与峰值温度66.8℃处，这被认为是化合物脱水。第二个事件出现在起始温度92.6℃与峰值温度98.4℃处，这被认为是化合物熔融。
通过TGA来表征形式HIII。由PerkinElmer热重量分析仪型号Pyris 1获得TGA。用于TGA的一般实验条件类似于用于形式HI的那些。TGA热谱图示于图12中。据观测，达到120℃的重量损失是约4.8％，并且被认为主要与水损失相关。
实施例9.
形式DH的制备和表征
通过在蒸气吸附分析仪(TA Instruments VTI-SA+)上在25℃下以0％RH N2将形式HI干燥2天来制备形式DH。当形式DH暴露于湿度时，其可能吸附水并且变成形式HIII(在约30-50％RH下)或形式HI(在约60-85％RH的高湿度下)。
通过XRPD来表征形式DH。由Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得XRPD。用于XRPD的一般实验程序类似于用于形式HI的那些。XRPD图示于图13中并且XRPD数据提供于表5中。
表5
通过DSC来表征形式DH。由具有自动取样器的TA Instruments差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件类似于用于形式HI的那些。DSC热谱图示于图14中。DSC热谱图显示，具有起始温度93.8℃与峰值温度97.5℃的一个主要吸热事件被认为是化合物熔融。
通过TGA来表征形式DH。由PerkinElmer热重量分析仪型号Pyris 1获得TGA。用于TGA的一般实验条件类似于用于形式HI的那些。TGA热谱图示于图15中。据观测，达到120℃的重量损失是约2.3％，并且被认为主要与水损失相关。
通过DVS来表征形式DH。在TA Instruments蒸气吸附分析仪型号VTI-SA+上进行DVS分析。通过在VTI上在40℃下以0％RH N2将形式HI预干燥3小时来产生形式DH。然后在一个循环中以5％RH增量完成湿气吸收轮廓分析，其中吸附从0％RH至95％RH，然后以5％增量从95％解吸至85％RH。平衡准则是5分钟内0.0010wt％，其中最大平衡时间是180分钟。所有吸附和解吸都在25℃下进行。
吸附/解吸等温线示于图18中。形式DH具有吸湿性并且将逐步吸附水以形成不同的水合物。在DVS之后在85％RH下所收集的固体表征为形式HI。
实施例10.
形式HI的物理稳定性
在不同的湿度条件下研究形式HI的物理稳定性。在25℃下使用蒸气吸附分析仪(TA Instruments，型号VTI-SA+)来控制湿度。将约20mg形式HI于样品固持器中置放在所述仪器的湿度室内并且保持在恒定湿度下。还将处于开放玻璃瓶中的样品设置在环境条件下。在某一时段之后，移出样品并且通过XRPD、DSC和TGA加以表征。由TGA所致的重量损失主要与水损失相关。XRPD、DSC和TGA的实验参数类似于实施例6中用于形式HI的那些。
形式HI在10-85％RH的湿度条件下稳定10天并且在环境条件下稳定60天。在10％RH下使形式HI脱水并且在90％RH下吸附水以变成形式HII。下表提供形式HI在25℃下的物理稳定性的数据(开放小瓶)。
表6
实施例11.
在25℃和50℃下的相平衡
向诸如三氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷、甲基异丁基酮(MIBK)、四氢呋喃(THF)、丙酮、n-BuOH、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯(IPAc)、异丙醇(IPA)、水、甲基乙基酮(MEK)、甲醇、2-甲氧基乙醇、EtOH、乙酸乙酯(EtOAc)、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、庚烷或1-丙醇等溶剂中加入化合物I二甲苯磺酸盐，直至获得混浊溶液，然后向该混浊溶液中加入约30mg化合物I二甲苯磺酸盐。在25℃下将混合物搅拌3天并且在50℃下搅拌2天。过滤固体并且通过XRPD加以分析，并且通过DSC和TGA进行表征。在25℃下进行相平衡，得到形式II(n-BuOH)、形式III(IPA)、形式IV(水)和非晶形式(1,4-二噁烷)。
实施例12.
在25℃和50℃下蒸发
在25±1℃下，在多种溶剂中进行化合物I二甲苯磺酸盐溶液的蒸发研究，所述溶剂是诸如乙腈(MeCN)、三氯甲烷、二氯甲烷、DMF、1,4-二噁烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、MIBK、THF、丙酮、n-BuOH、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲亚砜(DMSO)、EtOH、EtOAc、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、IPAc、1-丙醇、水和MEK。发现了形式IV(水)、形式V(MeCN、1-丙醇)、形式VI(CH2Cl2)和形式VII(EtOH)。在50±1℃下在以上溶剂中进行蒸发得到了形式V(MeCN、EtOH和1-丙醇)、形式VI(2-甲氧基乙醇和IPA)和形式VIII(n-BuOH)。
实施例13.
反溶剂加成
通过向以下表7中的溶剂中加入化合物I二甲苯磺酸盐来制备化合物I二甲苯磺酸盐的饱和或几乎饱和溶液。加入诸如MTBE、IPAc、庚烷和己烷等反溶剂以诱导沉淀。结果呈现于表7中。反溶剂加成得到了形式II(n-BuOH/IPAc)、形式III(IPA/己烷、IPA/MTBE和IPA/庚烷)、形式IIIa(EtOH/IPAc)、形式V(MeCN/MTBE和MeCN/IPAc)、形式IX(n-BuOH/MTBE和n-BuOH/庚烷)、形式X(EtOH/庚烷)和非晶形式THF/MTBE、THF/庚烷、THF/己烷、MEK/庚烷和MEK/己烷)。
表7.由反溶剂加成导致的沉淀
*约45℃饱和溶液
**约50mg/mL n-BuOH溶液
***约60mg/mL乙醇溶液
****25min搅拌以得到浆液
实施例14.
可逆加成
在表8中所列出的溶剂中制备化合物I二甲苯磺酸盐的饱和溶液，并且加入至较大体积的可混溶反溶剂中。可逆加成得到了形式II(n-BuOH/IPAc)、形式III(IPA/己烷、IPA/MTBE和IPA/庚烷)、形式IIIa(EtOH/IPAc)、形式V(MeCN/MTBE和MeCN/IPAc)、形式IX(n-BuOH/MTBE和n-BuOH/庚烷)和形式X(EtOH/庚烷)。
表8.由可逆加成导致的沉淀
*约45℃饱和溶液
**约50mg/mL n-BuOH溶液
***约60mg/mL乙醇溶液
****25min搅拌以得到浆液
实施例15.
饱和溶液的淬灭冷却
将在35℃下制备的饱和溶液淬灭冷却至约-20℃至-25℃。结果示于表9中。淬灭冷却得到了形式II(n-BuOH)、形式III(IPA)、形式V(MeCN)和形式XI(1-丙醇)。
表9.来自于淬灭冷却的多晶型鉴定
溶剂 固态形式
MeCN V
n-BuOH II
1-丙醇 XI
IPA III
实施例16.
用加热和冷却循环使饱和溶液结晶
在50℃下制备化合物I二甲苯磺酸盐的饱和溶液，并且通过使用程序化循环浴而在浴液中缓慢冷却。向化合物I二甲苯磺酸盐的澄清溶液中加入约20-30mg化合物I二甲苯磺酸盐形式I，得到浆液。然后经2小时将所形成的浆液加热至50℃，然后经2小时冷却降至5℃。将此过程重复3天并且过滤所得固体以用于进一步分析。结果在表10中。加热和冷却得到了形式I(EtOAc、MEK和MEK/庚烷)、形式IV(水)和形式XII(丙酮和IPA)。
表10.饱和溶液的结晶
溶剂 固态形式
丙酮 XII
乙酸乙酯 I
IPA XII
水 IV
MEK I
MEK/庚烷(2:1) I
实施例17.
形式II的制备和表征
在一个实验中，通过向形式I于正丁醇中的3mL饱和或混浊溶液中加入约60mg形式I来制备形式II。在25±1℃下将所得混合物搅拌3天。过滤所得固体。还根据实施例13、实施例14和实施例15中所阐述的程序，分别在n-BuOH/IPAc、n-BuOH/IPAc和n-BuOH中制备了形式II。
通过XRPD来表征形式II。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图19中并且XRPD数据提供于表11中。
表11
2-θ 高度 H％
5.1 265 17.3
6.8 930 60.5
9.0 46 3.0
10.2 207 13.5
14.2 229 14.9
15.8 213 13.9
17.7 219 14.3
20.4 477 31.1
22.0 220 14.3
23.3 1536 100
24.3 301 19.6
26.9 564 36.7
28.5 54 3.5
29.3 69 4.5
30.1 205 13.3
30.8 86 5.6
33.6 88 5.7
35.6 79 5.1
39.0 61 4.0
41.5 81 5.3
44.2 45 2.9
通过DSC来表征形式II。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图20中。DSC热谱图显示具有起始温度74.0℃与峰值温度77.8℃的吸热事件和具有起始温度149.3℃与峰值温度185.0℃的放热事件。
通过TGA来表征形式II。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图21中。
实施例18.
形式III的制备和表征
在一个实验中，通过向形式I于IPA中的约3mL饱和或混浊溶液中加入约50mg形式I，然后在25±1℃下搅拌3天来制备形式III。过滤所得固体。还根据实施例13、实施例14和实施例15中所阐述的程序，使用IPA/己烷、IPA/庚烷或IPA/MTBE(作为反溶剂加成中的溶剂对)、IPA/己烷、IPA/MTBE或IPA/庚烷(作为可逆加成中的溶剂对)和IPA(用于淬灭冷却)来制备形式III。
通过XRPD来表征形式III。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图22中并且XRPD数据提供于表12中。
表12
通过DSC来表征形式III。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图23中。DSC热谱图示出了具有起始温度73.5℃与峰值温度79.6℃的吸热事件和具有起始温度152.5℃与峰值温度181.0℃的放热事件。
通过TGA来表征形式III。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图24中。
实施例19.
形式IIIa的制备和表征
在一个实验中，通过向3.0mL IPAc中加入形式I于乙醇中的0.4mL饱和溶液(60mg/mL)来制备形式IIIa。过滤所得固体。还根据实施例13中所阐述的程序，使用EtOH/IPAc作为溶剂对来制备形式IIIa。
通过XRPD来表征形式IIIa。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图25中并且XRPD数据提供于表13中。
表13
实施例20.
形式IV的制备和表征
在一个实验中，通过向形式I于水中的约3mL饱和或混浊溶液中加入约50mg形式I，然后在25±1℃下搅拌3天来制备形式IV。过滤所得固体并且在通风橱中风干4天。还根据实施例12和实施例16中所阐述的程序，使用水作为溶剂来制备形式IV。
通过XRPD来表征形式IV。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图26中并且XRPD数据提供于表14中。
表14
2-θ 高度 H％
7.1 186 93.5
8.9 63 31.7
10.5 70 35.2
14.6 100 50.3
15.2 55 27.6
18.0 107 53.8
18.5 63 31.7
20.6 102 51.3
20.9 123 61.8
21.7 68 34.2
22.3 61 30.7
23.1 199 100
24.8 191 96.0
27.5 76 38.2
28.8 146 73.4
30.4 50 25.1
32.5 43 21.6
通过DSC来表征形式IV。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图27中。DSC热谱图示出了具有起始温度49.1℃与峰值温度53.6℃和具有峰值温度125.1℃的吸热事件。DSC热谱图还示出了具有起始温度153.5℃与峰值温度171.1℃的放热事件。
通过TGA来表征形式IV。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图28中。
实施例21.
形式IVa的制备和表征
通过在45-50℃下将形式IV真空干燥过夜并且风干28天来制备形式IVa。
通过XRPD来表征形式IVa。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图29中并且XRPD数据提供于表15中。
表15
通过DSC来表征形式IVa。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图30中。DSC热谱图示出了具有起始温度50.1℃与峰值温度53.3℃的吸热事件和具有峰值温度182.9℃的放热事件。
通过TGA来表征形式IVa。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图31中。
实施例22.
形式V的制备和表征
在一个实验中，通过在不搅拌的情况下在25±1℃下在空气下蒸发形式I于乙腈中的约2mL饱和溶液来制备形式V。还根据实施例11中所阐述的程序，通过在50℃下蒸发化合物I于MeCN、EtOH或1-丙醇中的溶液来制备形式V。在其它实验中，根据实施例13、实施例14和实施例15中所阐述的程序，使用MeCN/MTBE或MeCN/IPAc(作为反溶剂加成中的溶剂对)、MeCN/MTBE、MeCN/IPAc(作为可逆加成中的溶剂对)和MeCN(用于淬灭冷却)来制备形式V。
通过XRPD来表征形式V。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图32中并且XRPD数据提供于表16中。
表16
2-θ 高度 H％
5.6 772 43.5
7.3 1773 100
9.4 147 8.3
10.8 464 26.2
14.1 71 4.0
14.8 261 14.7
15.9 259 14.6
16.7 484 27.3
17.6 501 28.3
18.3 187 10.5
19.3 201 11.3
20.1 368 20.8
21.2 1293 72.9
21.6 696 39.3
23.3 383 21.6
24.3 870 49.1
25.4 324 18.3
25.9 69 3.9
26.9 323 18.2
27.9 190 10.7
29.8 191 10.8
30.6 105 5.9
31.3 109 6.1
31.7 97 5.5
32.5 142 8.0
33.3 78 4.4
34.0 60 3.4
37.0 89 5.0
38.2 93 5.2
39.8 167 9.4
41.9 56 3.2
42.6 83 4.7
44.0 79 4.5
通过DSC来表征形式V。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图33中。DSC热谱图示出了具有起始温度47.4℃与峰值温度52.9℃和具有起始温度约72.3℃与峰值温度82.9℃的吸热事件。DSC热谱图还示出了具有起始温度176.7℃与峰值温度184.8℃的放热事件。
通过TGA来表征形式V。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图34中。
实施例23.
形式VI的制备和表征
在一个实验中，通过在不搅拌的情况下在25±1℃下在空气下蒸发形式I于二氯甲烷中的约2mL饱和溶液来制备形式VI。还根据实施例11中所阐述的程序，通过在50℃下蒸发化合物I于2-甲氧基乙醇或IPA中的溶液来制备形式VI。
通过XRPD来表征形式VI。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图35中并且XRPD数据提供于表17中。
表17
通过DSC来表征形式VI。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图36中。DSC热谱图示出了具有起始温度66.5℃与峰值温度82.1℃的吸热事件和具有起始温度148.5℃与峰值温度184.9℃的放热事件。
通过TGA来表征形式VI。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图37中。
实施例24.
形式VII的制备和表征
通过在不搅拌的情况下在25±1℃下在空气下蒸发形式I于乙醇中的约2mL饱和溶液来制备形式VII。
通过XRPD来表征形式VII。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图38中并且XRPD数据提供于表18中。
表18
通过DSC来表征形式VII。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图39中。DSC热谱图示出了具有起始温度81.2℃与峰值温度90.3℃的吸热事件和具有起始温度148.8℃与峰值温度184.9℃的放热事件。
通过TGA来表征形式VII。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图40中。
实施例25.
形式VIII的制备和表征
通过在不搅拌的情况下在50±1℃下在空气下蒸发形式I于正丁醇中的约2mL饱和溶液来制备形式VIII。
通过XRPD来表征形式VIII。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图41中并且XRPD数据提供于表19中。
表19
通过DSC来表征形式VIII。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图42中。DSC热谱图示出了具有起始温度69.7℃与峰值温度74.7℃的吸热事件和具有起始温度157.0℃与峰值温度185.9℃的放热事件。
通过TGA来表征形式VIII。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图43中。
实施例26.
形式IX的制备和表征
在一个实验中，通过向2.0mL庚烷中加入形式I于正丁醇中的0.3mL溶液(50mg/mL)，然后搅拌约5min来制备形式IX。过滤所得固体。还根据实施例13中所阐述的程序，使用n-BuOH/MTBE或n-BuOH/庚烷作为溶剂对来制备形式IX。
通过XRPD来表征形式IX。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图44中并且XRPD数据提供于表20中。
表20
通过DSC来表征形式IX。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图45中。DSC热谱图示出了具有起始温度76.6℃与峰值温度81.9℃的吸热事件和具有起始温度154.4℃与峰值温度185.9℃的放热事件。
通过TGA来表征形式IX。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图46中。
实施例27.
形式X的制备和表征
在一个实验中，通过向2.5mL庚烷中加入形式I于乙醇中的0.3mL饱和溶液(60mg/mL)来制备形式X。过滤所得固体。还根据实施例13中所阐述的程序，使用EtOH/庚烷作为溶剂对来制备形式X。
通过XRPD来表征形式X。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图47中并且XRPD数据提供于表21中。
表21
通过DSC来表征形式X。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图48中。DSC热谱图示出了具有起始温度73.8℃与峰值温度79.2℃的吸热事件和具有起始温度149.7℃与峰值温度185.1℃的放热事件。
通过TGA来表征形式X。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图49中。
实施例28.
形式XI的制备和表征
如下制备形式XI。将形式I于正丙醇中的约2.0mL饱和溶液冷却至-20℃并且在-20℃下保持1小时，得到浆液。过滤所得固体并且风干1小时。
通过XRPD来表征形式XI。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图50中并且XRPD数据提供于表22中。
表22
通过DSC来表征形式XI。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图51中。DSC热谱图示出了具有起始温度77.3℃与峰值温度82.1℃的吸热事件和具有起始温度153.7℃与峰值温度185.7℃的放热事件。
通过TGA来表征形式XI。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图52中。
实施例29.
形式XII的制备和表征
如下制备形式XII。在约30℃下制备形式I于丙酮中的约7mL饱和溶液，并且通过使用程序化循环浴而在浴液中缓慢冷却至25℃。经2小时将所得溶液加热至50℃，然后经2小时冷却至5℃，并且将此过程重复80小时。过滤所得固体并且风干。
通过XRPD来表征形式XII。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图53中并且XRPD数据提供于表23中。
表23
通过DSC来表征形式XII。使用与形式I的条件类似的条件获得了DSC。DSC热谱图示于图54中。DSC热谱图示出了具有起始温度73.9℃与峰值温度80.5℃的吸热事件和具有起始温度153.8℃与峰值温度185.2℃的放热事件。
通过TGA来表征形式XII。使用与形式I的条件类似的条件获得了TGA。TGA热谱图示于图55中。
实施例30.
非晶固体的制备和表征
在一个实验中，如下制备化合物I二甲苯磺酸盐的非晶固体。向形式I于1,4-二噁烷中的约3mL饱和或混浊溶液中加入约30mg形式I，然后在25±1℃下搅拌2天。过滤所得固体。还根据实施例13中所阐述的程序，使用THF/庚烷、THF/MTBE、THF/己烷、MEK/庚烷或MEK/己烷作为溶剂对来制备化合物I二甲苯磺酸盐的非晶形式。
通过XRPD来表征非晶固体。使用与形式I的条件类似的条件获得了XRPD。XRPD图示于图56中。
实施例31.
多晶型形式的稳定性
为了评估各种化合物I二甲苯磺酸盐多晶型形式的相对稳定性关系，根据以下程序1在50℃下在丁酮-庚烷中和根据以下程序2在25℃下在丁酮中用形式I、形式II、形式III和形式IIIa至形式XII的混合物进行竞争性浆液实验。在50℃下在丁酮/庚烷(1:1)中搅拌6-18小时之后和在25℃下在丁酮中搅拌6-18小时之后，十三种多晶型物的混合物转化成形式I。这些结果表明，在丁酮和丁酮/庚烷(1:1)中，形式I是最稳定的多晶型形式。
程序1在50℃下在丁酮-庚烷中的竞争性实验：
程序2在25℃下在丁酮中的竞争性实验
实施例A：LSD1组蛋白脱甲基酶生物化学测定
LANCE LSD1/KDM1A脱甲基酶测定：在25℃下将10μL含1nM LSD-1酶(ENZO BML-SE544-0050)的测定缓冲液(50mM Tris pH 7.5、0.01％Tween-20、25mM NaCl、5mM DTT)与点渍在黑色384孔聚苯乙烯板中的0.8μL化合物/DMSO一起预孵育1小时。通过加入10μL含有0.4μM生物素标记组蛋白H3肽底物ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(Biotin)SEQ IDNO:1(AnaSpec 64355)的测定缓冲液来起始反应，并且在25℃下孵育1小时。通过加入10μL补充有1.5nM Eu-抗未修饰H3K4抗体(PerkinElmer TRF0404)和225nM LANCE Ultra链霉亲和素(PerkinElmer TRF102)以及0.9mM盐酸反苯环丙胺(Millipore 616431)的1X LANCE检测缓冲液(PerkinElmer CR97-100)来终止反应。在终止反应之后，将各板孵育30分钟，并且在PHERAstar FS板读数器(BMG Labtech)上读取。已经测试了本发明的盐，并且发现其对LSD1具有活性，IC50小于100nM。
根据先前的描述，除了本文中所描述的那些修改以外的对本发明的各种修改对于本领域技术人员也将显而易见。此类修改也意在属于所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献，包括但不限于所有专利、专利申请和公布，都以全文引用的方式并入本文中。
序列表
<110> Incyte Corporation
LI, Qun
<120> LSD1抑制剂的盐
<130> 20443-0426WO1
<150> US 62/326,246
<151> 2016-04-22
<150> US 62/204,105
<151> 2015-08-12
<160> 1
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> INIT_MET
<222> (4)..(4)
<400> 1
Ala Arg Thr Lys Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala Pro
1 5 10 15
Arg Lys Gln Leu Ala Gly Gly Lys
20

Claims (73)

1.一种盐，所述盐是1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸的对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的盐，或其水合物或溶剂合物，其中所述盐是1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中所述盐实质上是结晶的。
4.如权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是结晶的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的盐，其是水合物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的盐，其具有形式I。
7.如权利要求6所述的盐，其中所述盐表现出具有起始温度为约94.6℃并且峰值温度为约103.1℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图。
8.如权利要求6所述的盐，其中所述盐具有包括处于约3.6±0.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。
9.如权利要求6所述的盐，其中所述盐具有包括处于约4.9±0.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。
10.如权利要求6所述的盐，其中所述盐具有包括处于约6.2±0.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。
11.如权利要求6所述的盐，其中所述盐具有包括处于约7.7±0.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。
12.如权利要求6所述的盐，其中所述盐具有包括处于约22.7±0.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。
13.如权利要求8至12中任一项所述的盐，其中所述盐具有包括选自约3.6±0.3度、约4.9±0.3度、约6.2±0.3度、约7.7±0.3度和约22.7±0.3度2-θ的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图。
14.如权利要求13所述的盐，其中所述盐具有还包括处于选自约8.9±0.3度、约10.0±0.3度、约11.5±0.3度、约14.3±0.3度、约15.0±0.3度、约15.5±0.3度、约16.3±0.3度、约17.8±0.3度、约19.1±0.3度、约19.8±0.3度、约20.9±0.3度、约22.2±0.3度2-θ及其组合的位置上的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图。
15.如权利要求6所述的盐，其具有存在实质上如图1中所示的特征峰的X射线粉末衍射图。
16.如权利要求6所述的盐，其具有实质上如图2中所描绘的DSC热谱图。
17.如权利要求6所述的盐，其具有实质上如图3中所描绘的TGA热谱图。
18.如权利要求6所述的盐，其中所述盐表现出具有起始温度为约94.6℃并且峰值温度为约103.1℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图；以及包括处于约3.6±0.3、约4.9±0.3、约6.2±0.3、约7.7±0.3或约22.7±0.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射图。
19.如权利要求1至4中任一项所述的盐，其中所述盐具有约103.1℃的熔点。
20.如权利要求1至4中任一项所述的盐，其具有选自形式HI、形式HII、形式HIII和形式DH的形式。
21.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式HI并且表现出具有处于约80℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
22.如权利要求20所述的盐，其具有形式HI以及包括选自约7.0度、约10.4度、约13.6度、约15.5度、约17.3度、约22.2度和约24.0度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
23.如权利要求20所述的盐，其具有形式HI以及包括选自约7.0度、约10.4度、约13.6度、约15.5度、约17.3度、约22.2度和约24.0度2-θ的两个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
24.如权利要求20所述的盐，其具有形式HI以及包括选自约7.0度、约10.4度、约13.6度、约15.5度、约17.3度、约22.2度和约24.0度2-θ的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
25.如权利要求20所述的盐，其具有形式HI以及实质上如图4中所示的X射线粉末衍射图。
26.如权利要求20所述的盐，其具有形式HI以及实质上如图5中所描绘的DSC热谱图。
27.如权利要求20所述的盐，其具有形式HI以及实质上如图6中所描绘的TGA热谱图。
28.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式HI并且表现出具有处于约80℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0度、约10.4度、约13.6度、约15.5度、约17.3度、约22.2度和约24.0度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
29.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式HII并且表现出具有处于约52℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
30.如权利要求20所述的盐，其具有形式HII以及包括选自约8.7度、约10.1度、约14.8度、约21.3度、约22.0度、约22.7度和约24.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
31.如权利要求20所述的盐，其具有形式HII以及包括选自约8.7度、约10.1度、约14.8度、约21.3度、约22.0度、约22.7度和约24.3度2-θ的两个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
32.如权利要求20所述的盐，其具有形式HII以及包括选自约8.7度、约10.1度、约14.8度、约21.3度、约22.0度、约22.7度和约24.3度2-θ的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
33.如权利要求20所述的盐，其具有形式HII以及实质上如图7中所示的X射线粉末衍射图。
34.如权利要求20所述的盐，其具有形式HII以及实质上如图8中所描绘的DSC热谱图。
35.如权利要求20所述的盐，其具有形式HII以及实质上如图9中所描绘的TGA热谱图。
36.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式HII并且表现出具有处于约52℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约8.7度、约10.1度、约14.8度、约21.3度、约22.0度、约22.7度和约24.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
37.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式HIII并且表现出具有处于约67℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
38.如权利要求37所述的盐，其中所述盐具有形式HIII并且还表现出处于约98℃的温度下的吸热峰。
39.如权利要求20所述的盐，其具有形式HIII以及包括选自约7.0度、约9.0度、约9.2度、约10.2度、约17.9度、约20.3度、约22.0度和约23.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
40.如权利要求20所述的盐，其具有形式HIII以及包括选自约7.0度、约9.0度、约9.2度、约10.2度、约17.9度、约20.3度、约22.0度和约23.8度2-θ的两个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
41.如权利要求20所述的盐，其具有形式HIII以及包括选自约7.0度、约9.0度、约9.2度、约10.2度、约17.9度、约20.3度、约22.0度和约23.8度2-θ的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
42.如权利要求20所述的盐，其具有形式HIII和实质上如图10中所示的X射线粉末衍射图。
43.如权利要求20所述的盐，其具有形式HIII和实质上如图11中所描绘的DSC热谱图。
44.如权利要求20所述的盐，其具有形式HIII和实质上如图12中所描绘的TGA热谱图。
45.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式HIII并且表现出具有处于约67℃和约98℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.0度、约9.0度、约9.2度、约10.2度、约17.9度、约20.3度、约22.0度和约23.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
46.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式DH并且表现出具有处于约98℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
47.如权利要求20所述的盐，其具有形式DH以及包括选自约7.5度、约9.6度、约10.7度、约14.8度、约20.1度、约20.7度、约21.6度、约22.9度和约24.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
48.如权利要求20所述的盐，其具有形式DH以及包括选自约7.5度、约9.6度、约10.7度、约14.8度、约20.1度、约20.7度、约21.6度、约22.9度和约24.7度2-θ的两个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
49.如权利要求20所述的盐，其具有形式DH以及包括选自约7.5度、约9.6度、约10.7度、约14.8度、约20.1度、约20.7度、约21.6度、约22.9度和约24.7度2-θ的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图。
50.如权利要求20所述的盐，其具有形式DH以及实质上如图13中所示的X射线粉末衍射图。
51.如权利要求20所述的盐，其具有形式DH以及实质上如图14中所描绘的DSC热谱图。
52.如权利要求20所述的盐，其具有形式DH以及实质上如图15中所描绘的TGA热谱图。
53.如权利要求20所述的盐，其中所述盐具有形式DH并且表现出具有处于约98℃的温度下的吸热峰的差示扫描量热法热谱图；以及包括选自约7.5度、约9.6度、约10.7度、约14.8度、约20.1度、约20.7度、约21.6度、约22.9度和约24.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图。
54.一种药物组合物，其包含如权利要求1至53中任一项所述的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
55.一种固体口服剂型，其包含如权利要求54所述的药物组合物。
56.一种抑制赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)的方法，所述方法包括：使所述LSD1与如权利要求1至53中任一项所述的盐接触。
57.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至53中任一项所述的盐或如权利要求54所述的组合物。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述癌症选自血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌和皮肤癌。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述血液学癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、骨髓发育不良综合征(MDS)和多发性骨髓瘤。
60.一种化合物，其具有式(II)：
其中R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R3是H或不稳定基团；并且
下标n是0、1、2或3。
61.如权利要求60所述的化合物，其中R1是CH3。
62.如权利要求60或61所述的化合物，其中n是0。
63.如权利要求60至62中任一项所述的化合物，其中R3是H、对甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
64.如权利要求60或63所述的化合物，其中R1是CH3，R3是H并且n是0。
65.一种化合物，其具有式(III)：
其中R4是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5是卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R6是H或卤代；并且
下标m是0、1、2或3。
66.如权利要求65所述的化合物，其中R4是CH3。
67.如权利要求65或66所述的化合物，其中m是0。
68.如权利要求65至67中任一项所述的化合物，其中R6是H、Cl或Br。
69.如权利要求65所述的化合物，其中R4是CH3，R6是H并且m是0。
70.一种制备1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)的方法，所述方法包括：
使具有下式的1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸：
与对甲苯磺酸(TSOH)在溶剂中反应，以形成-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)。
71.如权利要求70所述的方法，所述方法还包括使1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)再结晶。
72.如权利要求70或71所述的方法，其中所述反应在约50℃与60℃之间的温度下进行。
73.如权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃(THF)。
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