CN116829555A

CN116829555A - 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其使用方法

Info

Publication number: CN116829555A
Application number: CN202180075973.XA
Authority: CN
Inventors: P·R·基姆; J·M·弗罗斯特; C·伊科诺牟; A·博丹; S·富苏; Z·熊; S·O·肖尔茨; E·沃伊特; E·P·法尼
Original assignee: AbbVie Inc; Calico Life Sciences LLC
Current assignee: AbbVie Inc; Calico Life Sciences LLC
Priority date: 2020-09-11
Filing date: 2021-09-10
Publication date: 2023-09-29
Also published as: AU2021342161A9; EP4211122A1; JP2023542503A; MX2023002953A; WO2022056281A1; AU2021342161A1; CA3191842A1

Abstract

本文提供了可用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，例如2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)和/或1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)，以及用于治疗积极响应于PTPN1或PTPN2抑制剂治疗的相关疾病、病症和疾患，例如癌症或代谢疾病的包括式(I)化合物的化合物、组合物和方法。

Description

蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年9月11日提交的美国临时专利申请第63/077,330号的权益和优先权，所述专利申请的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。

背景技术

靶向免疫逃避机制的癌症免疫治疗方案，包括检查点阻断(例如PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断抗体)，已经被证明在治疗多种癌症方面有效，显著改善了一些常规疗法难治性群体中的结果。然而，不完全临床反应以及固有或获得抗性的发展将会继续限制可能受益于检查点阻断的患者群体。

2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)，也称为T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)，是通过从酪氨酸底物去除磷酸基来控制多个细胞调控过程的磷酸酪氨酸特异性磷酸酶的1类亚家族的细胞内成员。PTPN2被广泛表达，但表达在造血细胞和胎盘细胞中最高(Mosinger，B.Jr.等人,Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503；1992)。在人类中，通过存在两种剪接变体对PTPN2表达进行转录后控制：在剪接接点上游的C末端含有核定位信号的45kDa形式和具有C末端ER保留基序的48kDa经典形式(Tillmann U.等人,Mol Cell Biol14:3030-3040；1994)。45kDa同功型可以在某些细胞压力条件下被动地渗入胞质液。两种同功型都具有N末端磷酸酪氨酸磷酸酶催化结构域。PTPN2负调控非受体酪氨酸激酶(例如JAK1、JAK3)、受体酪氨酸激酶(例如INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR)、转录因子(例如STAT1、STAT3、STAT5a/b)和Src家族激酶(例如Fyn、Lck)的信号传导。作为JAK-STAT途径的一个重要负调控因子，PTPN2功能是通过细胞因子受体(包括IFNγ)直接调控信号传导。PTPN2催化结构域与PTPN1(也称为PTP1B)具有74％序列同源性，并且具有类似的酶动力学(RomsickiY.等人,Arch Biochem Biophys 414:40-50；2003)。

在小鼠B16F10可移植肿瘤模型中使用CRISPR/Cas9基因组编辑进行功能丧失体内基因筛检的数据显示，肿瘤细胞中缺失Ptpn2基因改善了对GM-CSF分泌疫苗(GVAX)加PD-1检查点阻断的免疫治疗方案的反应(Manguso R.T.等人,Nature 547:413-418；2017)。Ptpn2丧失通过增强IFNγ介导的对抗原呈递和生长抑制的作用使肿瘤对免疫治疗敏感。相同筛检还显示已知参与免疫逃避的基因(包括PD-L1和CD47)在免疫治疗选择性压力也被耗竭，而参与IFNγ信号传导途径的基因(包括IFNGR、JAK1和STAT1)被增浓。这些观测结果指向了增强IFNγ感测和信号传导的治疗策略在增强癌症免疫治疗方案的功效方面的推定作用。

1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)，已经被证明在胰岛素和瘦素信号传导中起关键作用，并且是下调胰岛素和瘦素受体信号传导途径二者的主要机制(Kenner K.A.等人,J Biol Chem 271:19810-19816,1996)。缺乏PTPN1的动物具有改善的葡萄糖调控和脂质概况，并且在用高脂饮食处理时对体重增加具有抗性(Elchebly M.等人,Science 283:1544-1548,1999)。因此，PTPN1抑制剂预期可用于治疗2型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。

发明内容

本公开至少部分针对用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，例如2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)和/或1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶((PTPN1)，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B))的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本文公开了蛋白酪氨酸磷酸酶(例如PTPN2和/或PTPN1)的抑制剂，其包含本文公开的化合物。在其他实施方案中，本文公开了治疗积极响应于PTPN2或PTPN1抑制剂治疗的疾病或病症(例如癌症、2型糖尿病、肥胖症、代谢疾病或任何其他疾病、病症或疾患)的方法，所述方法包括施用有效量的本文公开的化合物。

例如，本文公开了一种由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z选自由C(R³)(R^3')、键和N(R⁸)组成的组；

R¹选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、-羟基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-O-C_1-6烷基；

其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-O-C_1-6烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；

R^1'选自由氢和氘组成的组；

R²选自由以下组成的组：氢、羟基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-O-C_1-6烷基、-NH₂、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)(R^b)、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R^a)-S(O)_w-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-苯基、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基；

其中-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-苯基、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；

其中如果5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基或-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^h取代；并且

其中如果Z是C(H)(R³)，则R²不是-CH₂-CH₃；

R^2'选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-NR^aR^b和-N(R^a)-N(R^b)-C(O)-苯基；

R³选自由以下组成的组：氢、氘、-羟基、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基；

其中-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

其中如果-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^h取代；

R^3'选自由氢和氘组成的组；

R⁴选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基；

其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

R^4'选自由氢和氘组成的组；

R⁵选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基；

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

R⁸选自由氢和C_1-6烷基组成的组；

R^g在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、R^aR^bN-、R^aR^bN-C(O)-、R^aR^bN-SO_w-、R^aR^bN-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^a)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^a)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^a)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^a)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^a)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^a)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-可任选地被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^P；

R^h在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^aR^bN-C(O)-和R^aR^bN-SO₂-；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^aR^bN-C(O)-和R^aR^bN-SO₂-可任选地被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^P；

R^P在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氘、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、R^aR^bN-SO₂-和R^aR^bN-羰基-N(R^a)-；

R^a和R^b在每次出现时独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的组；其中C_1-6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤素、氰基、氧代基和羟基组成的组；

或者R^a和R^b与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基，其中4元至6元杂环基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤素、氰基、氧代基和羟基组成的组；

R^c在每次出现时独立地选自由羟基、C_1-4烷基和苯基组成的组；并且

w是0、1或2。

本文还公开了一种由式(II)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X^II1选自由O和C(R^II1)(R^II1')组成的组；

X^II4选自由O和C(R^II4)(R^II4')组成的组；

其中X^II1和X^II4中的至少一者是O；

R^II1和R^II1'各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；

R^II2选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-C_1-6烷基、-NH(R^IIa)、-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；

其中如果5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基或-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIh取代；并且

其中如果R^II2是-O-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基或-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基；则X^II1是C(R^II1)(R^II1')并且X^II4是O；

R^II2'选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；并且

其中如果5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基或-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIh取代；

R^II3和R^II3'各自独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

R^II4和R^II4'各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

R^II5选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

其中C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；

R^II6选自由氢和氘组成的组；

R^II7选自由氢和氘组成的组；

R^IIg在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、苯基、5元至6元杂芳基、R^IIaR^IIbN-、R^IIaR^IIbN-C(O)-、R^IIa ^IIbN-SO_w-、R^IIaR^IIbN-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-可任选地被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIP；

R^IIh在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^IIaR^IIbN-C(O)-和R^IIaR^IIbN-SO₂-；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^IIaR^IIbN-C(O)-和R^IIaR^IIbN-SO₂-可任选地被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIP；

R^IIP在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、R^IIaR^IIbN-、R^IIaR^IIbN-羰基-、R^IIaR^IIbN-SO₂-和R^IIaR^IIbN-羰基-N(R^IIa)-；

R^IIa和R^IIb在每次出现时独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤素、氰基、氧代基和羟基组成的组；

或者R^IIa和R^IIb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基，其中4元至6元杂环基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤素、氰基、氧代基和羟基组成的组；并且

w是0、1或2。

本文还公开了一种由式(III)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^III1选自由以下组成的组：氢、氧代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R^III2选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、4元至7元杂环基、5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-苯基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C＝N(R^IIIa)-C_1-6烷基、-C＝N(R^IIIa)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R^IIIa)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、4元至7元杂环基、5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-苯基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C＝N(R^IIIa)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且

其中如果4元至7元杂环基、5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基或-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代；

R^III3选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R^III4选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R^III4'选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R^III5选自由氢、卤素和C_1-6烷基组成的组；

R^III6选自由氢和氘组成的组；

R^III7选自由氢和氘组成的组；

R^IIIg在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、R^IIIaR^IIIbN-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-、R^IIIa ^IIIbN-SO_w-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-和5元至6元杂芳基；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-和5元至6元杂芳基可任选地被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIP；

R^IIIh在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-、R^IIIaR^IIIbN-SO₂-和-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-、R^IIIaR^IIIbN-SO₂-和-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基可任选地被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIP；

R^IIIP在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、R^IIIaR^IIIbN-、R^IIIaR^IIIbN-羰基-、R^IIIaR^IIIbN-SO₂-和R^IIIaR^IIIbN-羰基-N(R^IIIa)-；

R^IIIa和R^IIIb在每次出现时独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；

其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤素、氰基、氧代基和羟基组成的组；

或者R^IIIa和R^IIIb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基；

其中4元至6元杂环基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤素、氰基、氧代基和羟基组成的组；并且

w是0、1或2。

本文还公开了一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：

5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(4,4-²H₂)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1,4-二氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰胺；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-7-[(2-氟-3-甲基丁基)氨基]-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3,7-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(²H₉)丁基氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3,7-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3,7-二羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噻吩-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(哒嗪-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噁烷-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噁烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

2-({[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}甲基)环丙烷-1-甲腈；

5-{(7R)-7-[(3-乙氧基丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-({[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-{[2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]甲基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(4-甲氧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-{[(2,2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1,3-噁唑-5-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[2-(噁烷-4-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(哒嗪-4-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-羟基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7S)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(3S)-5-氟-7-羟基-3-[(3-甲基丁基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(3S)-3-[(4,4-二氟丁基)氨基]-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(5-氨基-3,3-二甲基戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(噁烷-4-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-({2-[1-(氨基甲基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-({2-[1-(2-氨基乙基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-3-{[3-(2,2-二氟乙氧基)丙基]氨基}-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-({[4-(三氟甲基)环己基]甲基}氨基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-3-({[1-(氟甲基)环丙基]甲基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-3-({[(1RS,5SR)-双环[3.1.0]己烷-6-基]甲基}氨基)-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

4-({[(3S)-5-氟-7-羟基-6-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[(3-苯基环丁基)甲基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(3S)-5-氟-7-羟基-3-[(3-苯基丙基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲基戊基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；

[(2R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

5-{(6R,7S)-1-氟-3,6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[(3-环丙基丙基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

[(2R,4R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

5-{7-[(丁基氨基)甲基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(5R,7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(5S,7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R,8R)-7-氨基-1-氟-3,8-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N-[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酰胺；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7S)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R,8R)-1-氟-3,8-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(2S)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(2R)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(5-氨基-4,4-二氟戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-(丁基氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(6S,7S)-1-氟-3,6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

及其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开的化合物被配制为包含所公开的化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。

本文还公开了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文公开的化合物与额外治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述额外治疗剂是免疫治疗剂。例如，在一些实施方案中，所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。

例如，本文公开了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文公开的化合物。

本文还提供了一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文公开的化合物。

例如，本文公开了一种在有需要的患者中治疗和/或控制肥胖症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文公开的化合物。

例如，本文公开了一种在有需要的超重或肥胖患者中抑制进一步体重增加的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文公开的化合物。

本文还公开了一种在有需要的患者中治疗代谢疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文公开的化合物。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤或分泌细胞癌。在一些实施方案中，所述方法包括治疗代谢疾病。在一些实施方案中，所述代谢疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝脏纤维化、肥胖症、2型糖尿病、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸症、苯丙酮酸尿症、增殖性视网膜病、代谢综合征或卡恩斯-塞尔氏病(Kearns-Sayredisease)。

本文还公开了一种用于在有需要的患者中治疗癌症的组合物，其中所述组合物包含本文公开的化合物与额外治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述额外治疗剂是免疫治疗剂。例如，在一些实施方案中，所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。

例如，本文公开了一种用于在有需要的患者中治疗癌症的组合物，其中所述组合物包含本文公开的化合物。

本文还提供了一种用于在有需要的患者中治疗2型糖尿病的组合物，其中所述组合物包含本文公开的化合物。

例如，本文公开了一种用于在有需要的患者中治疗和/或控制肥胖症的组合物，其中所述组合物包含本文公开的化合物。

例如，本文公开了一种用于在有需要的超重或肥胖患者中抑制进一步体重增加的组合物，其中所述组合物包含本文公开的化合物。

本文还公开了一种用于在有需要的患者中治疗代谢疾病的组合物，其中所述组合物包含本文公开的化合物。

在一些实施方案中，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤或分泌细胞癌。在一些实施方案中，所述代谢疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝脏纤维化、肥胖症、2型糖尿病、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸症、苯丙酮酸尿症、增殖性视网膜病、代谢综合征或卡恩斯-塞尔氏病。

序列表的简要描述

通过引用整体并入本文的是命名为“CLS-023WO_ABV12579WOO1 SEQ ID List_ST25.txt”的序列表，包含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:3，其包括本文公开的氨基酸序列。所述序列表已经呈ASCI I文本形式通过EFS随同提交。所述序列表首次创建于2021年9月9日并且大小为7,306字节。

具体实施方式

本公开至少部分针对用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，例如2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)和/或1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶((PTPN1)，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B))的化合物、组合物和方法。

定义

化学定义

以下更详细地描述具体官能团的定义和化学术语。根据化学与物理手册(第75版内封面)元素周期表(CAS版本)来鉴定化学元素，并且总体上如其中所描述来定义具体官能团。另外，一般有机化学原理以及具体官能部分和反应性描述于以下文献中：ThomasSorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。

本文使用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。本文所示的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则来构建。

本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以呈多种异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文描述的化合物可以呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可以呈立体异构体混合物形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物分离异构体，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐形成和结晶；或者可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本公开另外涵盖本文描述为基本上不含其他异构体的个别异构体和替代地描述为多种异构体的混合物的化合物。

如本文所用，纯对映异构化合物基本上不含所述化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，呈对映异构过量)。换句话说，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过99重量％、超过99.5重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施方案中，重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文提供的组合物中，对映异构纯化合物可以与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构纯R-化合物的药物组合物可以包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯R-化合物可以例如包含以化合物的总重量计至少约95重量％R-化合物和至多约5重量％S-化合物。例如，包含对映异构纯S-化合物的药物组合物可以包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯S-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯S-化合物可以例如包含以组合物的总重量计至少约95重量％S-化合物和至多约5重量％R-化合物。在某些实施方案中，可以在极少或无赋形剂或载体的情况下配制活性成分。

如本文所用，“同位素增浓变体”是指所公开的具有一个或多个同位素取代的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子置换。可以并入本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。例如，氢(H)可以呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；碳(C)可以呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；氧(O)可以呈任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。例如，如本文公开的同位素增浓变体可以有一个或多个氢原子被氘置换。

冠词“一”在本文可以用于指一个或多于一个(即，至少一个)所述冠词的语法对象。举例来说，“一个类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。

当列出值的范围时，它旨在涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“C_1-6烷基”或“C₁-C₆烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅和C₅-C₆烷基。

以下术语旨在具有以下随其呈现的含义，并且可用于理解本公开的描述和预定范围。

“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C_1-20烷基”或“C₁-C₂₀烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C_1-12烷基”或“C₁-C₁₂烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”或“C₁-C₈烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”或“C₁-C₆烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1-4烷基”或“C₁-C₅烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”或“C₁-C₄烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”或“C₁-C₃烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”或“C₁-C₂烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”或“C₂-C₆烷基”)。C₁-C₆烷基的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)和正己基(C₆)。烷基的其他实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。烷基的各个实例可以独立地任选地被取代，即，未取代(“未被取代的烷基”)或者被一个或多个取代基取代(“被取代的烷基”)；例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中，烷基是未被取代的C_1-10烷基(例如，-CH₃)。在某些实施方案中，烷基是被取代的C_1-6烷基。常用烷基缩写包括Me(-CH₃)、Et(-CH₂CH₃)、iPr(-CH(CH₃)₂)、nPr(-CH₂CH₂CH₃)、n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃)或i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)。

除非另外阐述，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分时意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂-。典型地，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本公开中是优选的。除非另外阐述，否则术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的一部分时意指衍生自烯烃的二价基团。亚烷基可以描述为例如1元至6元亚烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢原子。

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳双键而没有三键的直链或支链烃基基团(“C_2-20烯基”或“C₂-C₂₀烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C_2-10烯基”或“C₂-C₁₀烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”或“C₂-C₈烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”或“C₂-C₆烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”或“C₂-C₅烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”或“C₂-C₄烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”或“C₂-C₃烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C₂-C₄烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C₂-C₆烯基的实例包括前述C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。烯基的各个实例可以独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的烯基”)或者被一个或多个取代基，例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代(“被取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未被取代的C_2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是被取代的C_2-6烯基。

“芳基”是指芳香族环系统(“C₆-C₁₄芳基”)中具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统基团(例如，环阵列中具有6、10或14个共用π电子)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如蒽基)。芳基可以描述为例如6元至10元芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。芳基包括但不限于苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基的各个实例可以独立地任选地被取代，例如未被取代(“未被取代的芳基”)或者被一个或多个取代基取代(“被取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未被取代的C₆-C₁₄芳基。在某些实施方案中，芳基是被取代的C₆-C₁₄芳基。

在某些实施方案中，芳基被选自卤基、C₁-C₈烷基、卤代-C₁-C₈烷基、卤氧基-C₁-C₈烷基、氰基、羟基、烷氧基C₁-C₈烷基和氨基的一个或多个基团取代。

代表性的被取代的芳基的实例包括以下

其中R⁵⁶和R⁵⁷中的一者可以是氢，并且R⁵⁶和R⁵⁷中的至少一者各自独立地选自C₁-C₈烷基、卤代-C₁-C₈烷基、4元至10元杂环基、烷酰基、烷氧基-C₁-C₈烷基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR⁵⁸COR⁵⁹、NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹、C(O)O烷基、C(O)O芳基、CONR⁵⁸R⁵⁹、CONR⁵⁸OR⁵⁹、NR⁵⁸R⁵⁹、SO₂NR⁵⁸R⁵⁹、S-烷基、S(O)-烷基、S(O)₂-烷基、S-芳基、S(O)-芳基、S(O₂)-芳基；或者R⁵⁶和R⁵⁷可以接合以形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5至8个原子的环状环(饱和或不饱和)。

具有稠合杂环基的其他代表性芳基包括以下：

其中每个W'选自C(R⁶⁶)₂、NR⁶⁶、O和S；并且每个Y'选自羰基、NR⁶⁶、O和S；并且R⁶⁶独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、4元至10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5元至10元杂芳基。

“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一个取代基的一部分时意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、噻萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可能被取代或未被取代，并且以上各个杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。

除非另外阐述，否则“卤基”或“卤素”独立地或作为另一个取代基的一部分时意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。术语“卤化物”本身或作为另一个取代基的一部分时是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。在某些实施方案中，卤基是氟或氯。

另外，例如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代-C₁-C₆烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另外阐述，否则术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合时意指非环状稳定直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个选自由以下组成的组的杂原子：O、N、P、Si和S，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，而且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置或位于烷基与分子其余部分连接的位置上。示例性杂烷基包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-S(O)-CH₃、-S(O)₂-CH_3、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-O-CH₃和-O-CH₂-CH₃。至多两个或三个杂原子可以连续，例如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。在叙述“杂烷基”，继而叙述具体的杂烷基如-CH₂O-CH₃、-NR^BR^C等时，应当理解，术语杂烷基和-CH₂O-CH₃或-NR^BR^C并非冗余的或互相排斥的。相反，叙述具体的杂烷基是为了增加清楚程度。因此，术语“杂烷基”在本文不应当被解释为排除具体的杂烷基如-CH₂O-CH₃、-NR^BR^C等。

类似地，除非另外阐述，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分时意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂O-和-CH₂CH₂O-。亚杂烷基可以描述为例如2元至7元亚杂烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢原子。对于亚杂烷基，杂原子还可能占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，书写连接基团的化学式的方向不暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)₂R'-可以表示-C(O)₂R'-和-R'C(O)₂-。

“杂芳基”是指芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个杂原子的5元至10元单环或多环4n+2芳香族环系统基团(例如，环阵列中具有6或10个共用π电子)，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5元至10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在原子价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括其中如以上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，而且在此类情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)的连接点可以在任一个环上，即，带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。杂芳基可以描述为例如6元至10元杂芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。

在一些实施方案中，杂芳基是芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元至10元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5元至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元至8元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5元至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元至6元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5元至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基的各个实例可以独立地任选地被取代，即，未被取代(“未被取代的杂芳基”)或者被一个或多个取代基取代(“被取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未被取代的5元至14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是被取代的5元至14元杂芳基。

含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉、酞嗪基和喹唑啉基。

代表性的杂芳基的实例包括以下各式：

其中每个Y选自羰基、N、NR⁶⁵、O和S；并且R⁶⁵独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、4元至10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5元至10元杂芳基。

“环烷基”是指非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”或“C₃-C₁₀环烷基”)和零个杂原子的非芳香族环状烃基基团。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”或“C₃-C₈环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”或“C₃-C₆环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”或“C₅-C₁₀环烷基”)。环烷基可以描述为例如4元至7元环烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。示例性C₃-C₆环烷基包括但不限于环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性C₃-C₈环烷基包括但不限于前述C₃-C₆环烷基以及环庚烷基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、立方烷基(C₈)、双环[1.1.1]戊基(C₅)、双环[2.2.2]辛基(C₈)、双环[2.1.1]己基(C₆)、双环[3.1.1]庚基(C₇)等。示例性C₃-C₁₀环烷基包括但不限于前述C₃-C₈环烷基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如前述实例说明，在某些实施方案中，环烷基是单环的(“单环环烷基”)或者含有稠合、桥接或螺环系统如双环系统(“双环环烷基”)，而且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如以上定义的环烷基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在环烷基环上，而且在此类情况下，碳数目继续表示环烷基环系统中的碳数目。环烷基的各个实例可以独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的环烷基”)或者被一个或多个取代基取代(“被取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未被取代的C₃-C₁₀环烷基。在某些实施方案中，环烷基是被取代的C₃-C₁₀环烷基。

在一些实施方案中，“环烷基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和环烷基(“C_3-10环烷基”或“C₃-C₁₀环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”或“C₃-C₈环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”或“C₃-C₆环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”或“C₅-C₆环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”或“C₅-C₁₀环烷基”)。C₅-C₆环烷基的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C₃-C₆环烷基的实例包括前述C₅-C₆环烷基以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C₃-C₈环烷基的实例包括前述C₃-C₆环烷基以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另外规定，否则环烷基的各个实例独立地未被取代(“未被取代的环烷基”)或者被一个或多个取代基取代(“被取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未被取代的C₃-C₁₀环烷基。在某些实施方案中，环烷基是被取代的C₃-C₁₀环烷基。

“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3元至10元非芳香族环系统基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3元至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在原子价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或者稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，而且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。杂环基双环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如以上定义的杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环系统，其中连接点在环烷基或杂环基环上，或者其中如以上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，而且在此类情况下，环成员数目继续表示杂环基环系统中的环成员数目。杂环基可以描述为例如3元至7元杂环基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子，即，碳、氮、氧、硫、硼、磷和硅。杂环基的各个实例可以独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的杂环基”)或者被一个或多个取代基取代(“被取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未被取代的3元至10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是被取代的3元至10元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元至10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5元至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元至8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5元至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元至6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5元至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5元至6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊基、氧硫杂环戊基、二硫杂环戊基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。与C₆芳基环稠合的示例性5元杂环基(本文也称为5,6-双环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

杂环基的特定实例示于以下说明性实例中：

其中每个W”选自CR⁶⁷、C(R⁶⁷)₂、NR⁶⁷、O和S；并且每个Y”选自NR⁶⁷、O和S；并且R⁶⁷独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、4元至10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5元至10元杂芳基。这些杂环基环可任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基(例如，酰胺基)、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)₂-烷基和-S(O)₂-芳基。取代基包括提供例如内酰胺和脲衍生物的羰基或硫代羰基。

“含氮杂环基”基团意指含有至少一个氮原子的4元至7元非芳香族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。特定实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。

“氨基”是指基团-NR⁷⁰R⁷¹，其中R⁷⁰和R⁷¹各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、4元至10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，氨基是指NH₂。

“氰基”是指基团-CN。

“羟基”是指基团-OH。

在一些实施方案中，所公开的化合物的一个或多个氮原子(如果存在)被氧化成相应的N-氧化物。

如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被取代(例如，“被取代”或“未被取代”的烷基、“被取代”或“未被取代”的烯基、“被取代”或“未被取代”的炔基、“被取代”或“未被取代”的环烷基、“被取代”或“未被取代”的杂环基、“被取代”或“未被取代”的芳基或者“被取代”或“未被取代”的杂芳基)。一般来说，术语“被取代”无论在术语“任选地”之前与否都意指基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被置换为容许的取代基，例如取代后产生稳定化合物，例如不会自发进行转化(例如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物的取代基。除非另外指出，否则“被取代”的基团在所述基团的一个或多个可取代位置上具有取代基，而且当任何给定结构中多于一个位置被取代时，各个位置上的取代基是相同或不同的。预期术语“被取代”包括被有机化合物的所有容许取代基，例如本文描述的导致形成稳定化合物的取代基中的任一者取代。本公开涵盖任何和所有此类组合以得到稳定化合物。出于本公开的目的，例如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或如本文描述的满足杂原子的原子价并且导致形成稳定部分的任何合适的取代基。

两个或更多个取代基可任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。发现此类所谓的成环取代基通常但未必连接至环状基本结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基本结构的相邻成员。例如，连接至环状基本结构的相邻成员的两个成环取代基产生了稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基本结构的单个成员。例如，连接至环状基本结构的单个成员的两个成环取代基产生了螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基本结构的非相邻成员。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基缔合以获得电子中性的带负电基团。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。

术语“药学上可接受的盐”意在包括取决于本文描述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开化合物含有相对酸性的官能度时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所期望的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本公开化合物含有相对碱性的官能度时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸(如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括例如精氨酸等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见例如Berge等人,Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本公开的某些具体化合物含有允许所述化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能度。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本公开。盐倾向于更易溶于呈相应游离碱形式的水性或其他质子性溶剂中。在其他情况下，制剂可以是处在第一缓冲液中，例如处在pH范围为4.5至5.5的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉剂，其在使用前与第二缓冲液组合。

因此，本公开化合物可以作为盐，例如与药学上可接受的酸的盐存在。本公开包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与例如谷氨酸的氨基酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。

优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式。

如本文所用，术语“盐”是指本公开方法中使用的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。

本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、可以依据绝对立体化学针对氨基酸定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的立体异构形式，而且个别异构体涵盖在本公开的范围内。本公开化合物不包括本领域中已知过于不稳定而无法合成和/或分离的那些化合物。本公开意在包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体或(D)-异构体和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术加以拆分。当本文描述的化合物含有烯烃键或其他几何不对称中心时，而且除非另外说明，否则希望所述化合物包括E和Z几何异构体。

如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子并且因此具有相同的分子量但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。

如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡时存在并且容易从一种异构体形式转化成另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体之一。

本领域技术人员应当显而易见，某些本公开化合物可以呈互变异构体形式存在，所述化合物的所有此类互变异构体形式都在本公开的范围内。

其他定义

“治疗”包括预防或延迟疾病的症状、并发症或生物化学症候发作，减轻或改善症状，或者阻滞或抑制疾病、疾患或病症进一步发展。“治疗”包括引起疾患、疾病、病症等改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。例如，本文的某些方法通过降低或减少或预防癌症发生、生长、转移或进展或者减轻癌症的症状来治疗癌症。术语“治疗”及其词形变化包括预防损伤、病变、疾患或疾病(例如预防本文描述的疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发展)。

“有效量”是足以实现所述目的(例如，实现其施用效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性，或者减轻疾病或疾患的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。药物的“预防有效量”是当施用给受试者时将会具有预定的预防作用，例如预防或延迟损伤、疾病、病变或疾患发作(或复发)或者降低损伤、疾病、病变或疾患或其症状发作(或复发)的可能性的药物的量。完全预防作用未必通过施用一个剂量就发生，而且可能仅在施用一系列剂量之后发生。因此，可以在一次或多次施用中施用预防有效量。确切的量将取决于治疗目的，而且应当可以由本领域技术人员使用已知的技术确定(参见例如Lieberman,PharmaceuticalDosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology ofPharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。

“减轻”一种或多种症状(和这个短语的语法等效物)意指降低症状的严重程度或频率或者消除症状。

“对照组”或“对照实验”是根据其普通含义使用，并且是指如同平行实验中那样处理实验受试者或试剂但省略实验程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，使用对照组作为评估实验效果的比较标准。

“接触”根据其平常普通含义使用，并且是指允许至少两种不同的物质(例如化学化合物，包括生物分子，或细胞)足够接近以便反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应当了解，所得反应产物可以由所加入的试剂之间的反应直接产生或者由反应混合物中可能产生的来自于一种或多种所加入的试剂的中间物产生。术语“接触”可以包括允许两种物质反应、相互作用或物理接触，其中所述两种物质可以是如本文所描述的化合物和蛋白质或酶，例如蛋白酪氨酸磷酸酶，例如2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)或1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)。

如本文所定义，术语“抑制”等在提到蛋白质抑制剂(例如拮抗剂)相互作用时意指使蛋白质的活性或功能相对于不存在抑制剂时的蛋白质活性或功能受到负面影响。在一些实施方案中，抑制是指减轻疾病或疾病症状。在一些实施方案中，抑制是指降低信号转导途径或信号传导途径的活性。因此，抑制包括至少部分、部分或完全地阻断刺激；降低、预防或延迟激活；或者使信号转导或酶活性或蛋白质的量不激活、减敏或下调。在一些实施方案中，抑制是指降低蛋白酪氨酸磷酸酶，例如2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)或1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)的活性。因此，抑制可以包括至少部分、部分或完全地降低刺激；降低或减少激活；或者使信号转导或酶活性或蛋白酪氨酸磷酸酶，例如2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)或1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)的量不激活、减敏或下调。

有需要的“患者”或“受试者”是指罹患或倾向于可以通过施用如本文提供的化合物或药物组合物加以治疗的疾病或疾患的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者是驯养动物。在一些实施方案中，患者是狗。在一些实施方案中，患者是鹦鹉。在一些实施方案中，患者是家畜动物。在一些实施方案中，患者是哺乳动物。在一些实施方案中，患者是猫。在一些实施方案中，患者是马。在一些实施方案中，患者是牛。在一些实施方案中，患者是犬科动物。在一些实施方案中，患者是猫科动物。在一些实施方案中，患者是猿。在一些实施方案中，患者是猴。在一些实施方案中，患者是小鼠。在一些实施方案中，患者是实验动物。在一些实施方案中，患者是大鼠。在一些实施方案中，患者是仓鼠。在一些实施方案中，患者是试验动物。在一些实施方案中，患者是新生动物。在一些实施方案中，患者是新生人类。在一些实施方案中，患者是新生哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老年动物。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，患者是老年哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老年病患者。

“疾病”、“病症”或“疾患”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的生存状态或健康状态。在一些实施方案中，本文描述的化合物和方法包括减轻或消除疾病、病症或疾患的一种或多种症状，例如通过施用本文公开的化合物、其药学上可接受的盐或者包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

如本文所用，术语“信号传导途径”是指细胞组分与任选存在的细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，它将一种组分的变化传达至一种或多种其他组分，后者又可能将变化传达至其他组分，所述变化任选地传播至其他信号传导途径组分。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂并且被受试者吸收而且可以包括在本公开的组合物中而不会对患者造成显著不利毒物学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏溶液(Ringer's solution)、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇类、油类、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。此类制剂可以经过灭菌，并且在需要时与不会与本公开化合物发生不利反应的助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等混合。本领域技术人员应当认识到其他药物赋形剂可用于本公开。

术语“制剂”旨在包括以囊封材料作为载体从而提供胶囊的活性化合物制剂，其中所述活性组分(有或无其他载体)被载体围绕，因此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和口含锭。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和口含锭可以用作适合口服施用的固体剂型。

如本文所用，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置，例如微型渗透泵。施用是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如口腔、舌下、上颚、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。“共同施用”意指本文描述的化合物或组合物在施用一种或多种额外疗法(例如抗癌剂、化学治疗剂或免疫治疗剂)的同时、之前立即或之后立即施用。本文描述的化合物或组合物可以单独施用或可以共同施用至患者。共同施用意在包括同时或顺序施用单独或组合(多于一种化合物或剂)的化合物或组合物。因此，需要时还可以将制剂与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。

如本文所用，术语“PTPN2”是指2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。术语“PTPN1”是指1型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1)，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)。

化合物

例如，本文公开了一种由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z选自由C(R³)(R^3')、键和N(R⁸)组成的组；

其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-O-C_1-6烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；

R^1'选自由氢和氘组成的组；

其中-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-苯基、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；

其中如果Z是C(H)(R³)，则R²不是-CH₂-CH₃；

其中-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

R^3'选自由氢和氘组成的组；

其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

R^4'选自由氢和氘组成的组；

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

R⁸选自由氢和C_1-6烷基组成的组；

R^a和R^b在每次出现时独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的组；其中C_1-6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、氧代基和羟基；

或者R^a和R^b与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基，其中4元至6元杂环基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、氧代基和羟基；

w是0、1或2。

例如，本文公开的化合物可由式(Ia)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1'选自由氢和氘组成的组；

R²选自由以下组成的组：氢、羟基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-O-C_1-6烷基、-NH₂、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)(R^b)、-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R^a)-S(O)_w-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-苯基、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基；

其中-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-苯基、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

其中如果5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基或-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^h取代；

R^3'选自由氢和氘组成的组；

R^4'选自由氢和氘组成的组；

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

w是0、1或2。

在一些实施方案中，R¹选自由氢和氘组成的组。在一些实施方案中，R¹选自由氢和氟组成的组。在一些实施方案中，R¹是氢。在一些实施方案中，R¹是氘。在一些实施方案中，R¹是-羟基。

在多个实施方案中，R²选自由以下组成的组：-C_1-6亚烷基-N(R^a)(R^b)和-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^a是氢。在一些实施方案中，R^b是氢。例如，R²可选自由以下组成的组：在一些实施方案中，R²选自由以下组成的组：

在多个实施方案中，R²是-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基或-N(R^a)C(O)-C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²是在一些实施方案中，R²是-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基。例如，R²可为

在多个实施方案中，R²选自由以下组成的组：-NH₂、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-S(O)_w-C_1-6烷基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基；

其中-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-S(O)_w-C_1-6烷基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

其中如果-N(R^a)-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基或-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^h取代。

在多个实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-8烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：氘、氟、羟基、NR^aR^b-和C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R^a和R^b各自为氢。在一些实施方案中，R²是-N(R^a)-C₅烷基。例如，R²可选自由以下组成的组：在某些实施方案中，R²可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-8烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟、羟基、氰基和C_1-6烷氧基组成的组，其中C_1-6烷氧基可任选地被一个、两个或三个氟取代。在一些实施方案中，R^a是氢。例如，R²可选自由以下组成的组：例如，R²可选自由以下组成的组：在一些实施方案中，R²选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R²是在一些实施方案中，当R²是时，R¹、R^1'、R^2'、R³、R^3'、R⁴、R^4'、R⁵、R⁶和R⁷中的一者或多者不是氢。在一些实施方案中，R²是并且R⁵是氟。在一些实施方案中，R²是并且R¹、R^1'、R^2'、R³、R^3'、R⁴、R^4'、R⁵、R⁶和R⁷中的一者或多者是氘。在某些实施方案中，R²是

在多个实施方案中，R²是-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基，例如，R²可由表示。在某些实施方案中，R²可由表示。

在多个实施方案中，R²是-N(R^a)-S(O)_w-C_1-6烷基。例如，R²可为

在多个实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟、氰基和C_1-6烷基组成的组，其中C_1-6烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自由氟、羟基和-NH₂组成的组。例如，R²可选自由以下组成的组：

在某些实施方案中，R²可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R²可选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基或-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基或-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟、氰基和C_1-6烷基组成的组，其中C_1-6烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自由氟、羟基和-NH₂组成的组。在一些实施方案中，R²选自由以下组成的组：

在多个实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基。在一些实施方案中，R²可任选地被一个或两个C_1-6烷基取代。例如，R²可选自由以下组成的组：

在某些实施方案中，R²可选自由以下组成的组：在一些其他实施方案中，R²可由表示。

在多个实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²可任选地被一个或两个C_1-6烷基取代。例如，R²可选自由以下组成的组：

在某些实施方案中，R²可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R²可选自由以下组成的组：

在多个实施方案中，R²选自由氢和羟基组成的组。在一些实施方案中，R²是氢。在一些实施方案中，R²是羟基。在一些实施方案中，R²是-NH₂。

在某些实施方案中，R²是-O-C_1-6烷基；其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：氟、羟基、C_1-6烷氧基和R^aR^bN-。例如，R²可选自由以下组成的组：-OCH₃、

在某些实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²可任选地被一个、两个或三个氟原子取代。例如，R²可由表示。

在一些实施方案中，R²是-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基。例如，R²可由表示。

在其他实施方案中，R²是-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。在一些实施方案中，R²可任选地被一个、两个或三个氟原子取代。例如，R²可选自由以下组成的组：

在其他实施方案中，R²是4元至6元杂环基，其中4元至6元杂环基可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g，并且其中如果4元至6元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^h取代。例如，R²可为吡咯烷基，其中吡咯烷基可任选地被R^h取代。在一些实施方案中，R^h选自由以下组成的组：C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基和C_3-6环烷基-S(O)₂-。例如，R²可选自由以下组成的组：

在其他实施方案中，R²是-O-C(O)-N(R^a)-苯基。例如，R²可由表示。

在一些实施方案中，R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃。例如，R²可选自由以下组成的组：

例如，R²可选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R²是-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基。例如，R²可由表示。

在一些实施方案中，R²是-N(R^a)-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。例如，R²可由表示。例如，R²可表示为

在一些实施方案中，R^2'选自由氢、氘和羟基组成的组。在其他实施方案中，R^2'选自由氢和-NH₂组成的组。

在一些实施方案中，R³选自由氢和氘组成的组。在一些实施方案中，R³是-羟基。

在一些其他实施方案中，R³选自由以下组成的组：-O-C_1-6烷基和-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R³可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。例如，R³可选自由以下组成的组：-OCH₃、在一些其他实施方案中，R³选自由以下组成的组：-N(R^a)-C_1-6烷基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R³可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。例如，R³可选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R⁴选自由氢和甲基组成的组。在一些实施方案中，R^4'是氢。

在一些实施方案中，R⁵选自由氢和氟组成的组。

在一些实施方案中，R^a在存在时为氢。

本文进一步公开了一种由式I(c)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

w是0、1或2。

在一些实施方案中，R²选自由以下组成的组：-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)(R^b)和-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。例如，R²可选自由以下组成的组：

本文进一步公开了一种由式I(d)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

在一些实施方案中，R²是C_1-6烷基。

在其他实施方案中，R⁴是氢。在其他实施方案中，R⁵选自由氢和氟组成的组。在某些实施方案中，R⁶是氢。在其他实施方案中，R⁷是氢。

本文还公开了一种由式(II)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X^II1选自由O和C(R^II1)(R^II1')组成的组；

X^II4选自由O和C(R^II4)(R^II4')组成的组；

其中X^II1和X^II4中的至少一者是O；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；

其中如果5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基,或-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIh取代；并且

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；并且

R^II3和R^II3'各自独立地选自由以下组成的组：氢、-羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

其中C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg；

R^II6选自由氢和氘组成的组；

R^II7选自由氢和氘组成的组；

R^IIa和R^IIb在每次出现时独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、氧代基和羟基；

或者R^IIa和R^IIb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基，其中4元至6元杂环基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、氧代基和羟基；并且

w是0、1或2。

在一些实施方案中，R^II5选自由氢和氘组成的组。在一些实施方案中，R^II6是氘。在一些实施方案中，R^II7是氘。在一些其他实施方案中，R^II5、R^II6和R^II7各自为氢。

在一些实施方案中，R^II1和R^II1'在存在时各自为氢。在一些实施方案中，R^II4和R^II4'在存在时各自为氢。

在多个实施方案中，本文公开的化合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐。

在多个实施方案中，R^II2是-NH(R^IIa)或-NH₂。在一些实施方案中，R^IIa是氢。

在多个实施方案中，R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6烷基，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg。在一些实施方案中，R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟和C_1-6烷氧基组成的组，其中C_1-6烷氧基可任选地被一个、两个或三个氟取代。例如，R^II2可选自由以下组成的组：在某些实施方案中，R^II2可选自由以下组成的组：

在多个实施方案中，R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg。在一些实施方案中，R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟、C_1-6烷基和苯基组成的组，其中C_1-6烷基可任选地被一个、两个或三个氟取代。例如，R^II2可选自由以下组成的组：

在某些实施方案中，R^II2可选自由以下组成的组：

在多个实施方案中，R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg，其中如果4元至7元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。在一些实施方案中，R^II2可任选地被C_1-6烷氧基-C(O)-取代。例如，R^II2可选自由以下组成的组：在某些实施方案中，R^II2可选自由以下组成的组：

在多个实施方案中，R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基。例如，R^II2可由表示。在某些实施方案中，R^II2可由表示。

在一些实施方案中，R^II2'是氢。

在一些实施方案中，R^IIa在存在时为氢。

在一些其他实施方案中，本文公开的化合物由下式表示：

例如，R^II2和R^II2'可各自独立地选自由氢和-CH₃组成的组。例如，R^II3和R^II3'可各自独立地选自由氢和-CH₃组成的组。

本文还公开了一种由式(III)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、4元至7元杂环基、5元至6元杂芳基、-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-苯基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、-C＝N(R^IIIa)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且

R^III5选自由氢、卤素和C_1-6烷基组成的组；

R^III6选自由氢和氘组成的组；

R^III7选自由氢和氘组成的组；

R^IIIg在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、R^IIIaR^IIIbN-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-、R^IIIaIIIbN-SO_w-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-和5元至6元杂芳基；

其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、氧代基和羟基；

或者R^IIIa和R^IIIb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基；

其中4元至6元杂环基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、氧代基和羟基；并且

w是0、1或2。

在一些实施方案中，R^III1选自由氢和氧代基组成的组。

在一些实施方案中，R^III6是氘。在一些实施方案中，R^III7是氘。在一些其他实施方案中，R^III5、R^III6和R^III7各自为氢。

在一些实施方案中，R^III3、R^III4和R^III4'中的两者或更多者为氢。在一些实施方案中，R^III3、R^III4和R^III4'各自为氢。

在多个实施方案中，本文公开的化合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐。

在多个实施方案中，R^III2选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、-S(O)₂-NR^IIIaR^IIIb和-C＝N(R^IIIa)-NR^IIIaR^IIIb，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2可选自由以下组成的组：氢、

在某些实施方案中，当R^III2是氢或时，R^III1不是氢。

在一些其他实施方案中，R^III2选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基和-C(O)-C_1-6烷基，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2可选自由以下组成的组：氢、

在一些其他实施方案中，R^III2是4元至7元杂环基，其中4元至7元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且其中如果4元至7元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是5元至6元杂芳基，其中5元至6元杂芳基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且其中如果4元至7元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。例如，R^III2可由表示。

在一些其他实施方案中，R^III2是-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基，其中-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且其中如果4元至7元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是-C_1-6亚烷基-苯基，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基，其中-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且其中如果-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是-C(O)-O-C_1-6烷基，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

在一些其他实施方案中，R^III2是-C(O)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。例如，R^III2可由表示。

在一些其他实施方案中，R^III2是^-C＝N(R^IIIa)-C_1-6烷基。例如，R^III2可由表示。

在一些其他实施方案中，R^III2选自由以下组成的组：-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-苯基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基和-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基，其中-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-苯基、-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基或-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、二个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg；并且其中如果-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基或-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。例如，R^III2可选自由以下组成的组：

本文进一步公开了选自由以下组成的组的化合物：

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲基丁氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(环丙基甲基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-(2-环丙基乙基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-(环丙基甲氧基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7S)-1-氟-3-羟基-7-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(5-氟-7-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1,4-二氟-3-羟基-7-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7S)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4-甲氧基-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲氧基-3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-({2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2,2-二氟-2-苯基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(3-环丙基-2,2-二氟丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[甲基(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4-甲基戊基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2,2-二氟丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7S)-7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7RS)-1-氟-3-羟基-7-[(3RS)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7RS)-7-[(3RS)-1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7RS)-1-氟-3-羟基-7-[(3SR)-吡咯烷-3-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7RS)-7-[(3SR)-1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-(4,4,4-三氟丁氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲基戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲基戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7S)-1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

苯基氨基甲酸8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯；

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}-2,2-二甲基丁腈；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟-3-甲氧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(5,5,5-三氟戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{(3-甲基丁基)[(吡啶-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(吡啶-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟-2-羟基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[2-(二氟甲氧基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-戊脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(3-环丙基丙基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(6,6,6-三氟己基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{2-[(丙-2-基)氨基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{(3-甲基丁基)[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[(螺[2.3]己烷-5-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-羟基丁酯；

5-{1-氟-3-羟基-7-[3-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2-环己基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-(丁基氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7S)-1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2-环戊基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(2-环己基乙基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-羟基乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(丙-2-基)吗啉-4-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2R)-2-(丙-2-基)吗啉-4-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[(吡咯烷-2-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[(吡啶-2-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2-环丁基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-({2-[(丙-2-基)氧基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-羟基-3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(2-环丙基-2-羟基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[3-(三甲基甲硅烷基)丙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-({3-[羟基(二甲基)甲硅烷基]丙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(3,3-二氟环丁基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-3-甲基丁脒；

5-{8-氟-6-羟基-2-[3-(噁烷-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(4,4-二氟丁基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(2-环戊基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(2-环丁基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-7-{[2-(3,3-二氟环丁基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基戊基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(3-乙基戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

8-氟-6-羟基-N-(3-甲基丁基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

5-{8-氟-6-羟基-2-[3-(吡啶-3-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(噁烷-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(2-环己基-2-羟基乙基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(3-氨基丙基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；

5-{8-氟-6-羟基-2-[(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{7-[(3,3-二氟丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(2-{2-[1-(2,2-二氟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}-4,4,8-三氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基戊腈；

5-{8-氟-6-羟基-2-[(哌啶-4-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(哌啶-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{2-[(1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环丁基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{2-[(丙-2-基)氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-7-({2-[(1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环丁基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环丁基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(2-{2-[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(双环[2.2.1]庚-1-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-氨基-1-氟-3-羟基-7-(丙-2-烯-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N'-[8-氟-6-羟基-2-丙基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]苯甲酰肼；

5-[8-氟-6-羟基-2-(3-羟基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(3-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(2S)-2-氨基丙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(2R)-2-氨基丙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{[rac-(1R,2R)-2-(吡啶-4-基)环丙基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(2-环戊基-2-甲氧基乙基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[(2R)-2-氨基-4-环己基丁酰基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{3-[(丙-2-基)氧基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(2-{2-[1-(2,2-二氟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[7-氨基-1-氟-3-羟基-7-(4-甲基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-氨基-1-氟-3-羟基-7-丙基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N-(环丙基甲基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

5-{(7S)-7-[(3,3-二氟丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-7-[(3,3-二氟丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

8-氟-6-羟基-N-[(噁烷-4-基)甲基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-(2-环丙基乙基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

5-{2-[2-(1-叔丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮:

5-(4-氟-6-羟基-2-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(2-{[双(3-甲基丁基)氨基]甲基}-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

8-氟-6-羟基-N-[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

5-(2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙基}-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(2-{[(3-环丙基丙基)氨基]甲基}-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(4-氟-6-羟基-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N-(2,2-二甲基丙基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-[2-(1-甲基环丙基)乙基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(2-苯基乙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

5-[2-(3-环己基丙基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[3-(2,2-二甲基环丙基)丙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(7-{[2-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(2R)-4-氟-6-羟基-2-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(2S)-4-氟-6-羟基-2-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲氧基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{2-甲基-3-[4-(丙-2-基)苯基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)丁基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-6-羟基-2-[2-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-2-[3-(4-氟苯基)丙基]-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

[(1r,4r)-4-{2-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}环己基]氨基甲酸叔丁酯；

5-{2-[3-(4-叔丁基苯基)丙基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(3,5,5-三甲基己基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{8-氟-2-[3-(2-氟苯基)丙基]-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

4,4,8-三氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-羟基丁酯；

5-(2-{[(2-环丁基乙基)氨基]甲基}-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-4,4,8-三氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(3R)-3-羟基丁基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(4-羟基-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[6-(环丙基甲氧基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{6-[(4,4-二氟丁基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[6-(4,4-二氟丁氧基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-6-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[1-氟-3-羟基-6-(3-甲基丁氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-6-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

(2-{[5-氟-7-羟基-6-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

5-(1-氟-3-羟基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{6-[(环丙基甲基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[6-(2-氨基乙氧基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-{2-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-4,4,8-三氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

N-(环己基甲基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酰胺；

5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲基戊基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-2-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-(4-甲基戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮；

及其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物是5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物是5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮。

在一些实施方案中，所述化合物是5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物是

在一些实施方案中，本文公开的化合物被配制用于口服施用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物选自表1所示的化合物。

表1：示例性的本公开化合物。

制造示例性化合物的方法

结合以下合成方案和方法，可以更好地理解本公开化合物，所述合成方案和方法说明了可以制备所述化合物的手段。可以通过多种合成程序来制备本公开化合物。代表性合成程序示于但不限于方案1-24中。变量R¹、R^II1、R^II1'、R^III1、R²、R³、R^II3、R^II3'、R^III3、R⁴、R⁵、R^II5、R^III5、R⁶、R^II6、R^III6、R⁷、R^II7、R^III7、R^a和R^c如本文，例如发明内容中所详述来定义。

方案1：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案1中所示，可以由式(1-1)化合物制备式(1-4)化合物，其中R^5*是R⁵、R^II5或R^III5，R^6*是R⁶、R^II6或R^III6，并且R^7*是R⁷、R^II7或R^III7。如以下实施例和方案中所描述制备的式(1-1)化合物，其中PG¹是保护基如苯甲基，可以在第一个步骤中与氯磺酰基异氰酸酯和叔丁醇的预成混合物在例如但不限于冷却(-10至10℃)的二氯甲烷的溶剂中、在例如三乙胺或二异丙基乙胺的叔胺碱存在下反应。然后可以在酸性条件(例如含三氟乙酸的二氯甲烷或含盐酸的二噁烷)下处理中间体，得到式(1-2)化合物。可以使式(1-2)化合物在环境温度下或附近与例如甲醇钠的醇盐碱在例如四氢呋喃的溶剂中反应，得到式(1-3)化合物。可以去除式(1-3)化合物的保护基PG¹，得到式(1-4)化合物。当PG¹是苯甲基时，可以通过催化氢化来实现脱保护。式(1-4)化合物是代表性的式(I)、式(II)和式(III)化合物。

方案2：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案2中所示，可以由式(2-1)化合物制备式(2-4)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使式(2-1)化合物在钯催化的交叉偶联条件(包括催化剂或预催化剂、例如碳酸铯的碱以及例如N,N-二甲基甲酰胺和水的加热溶剂混合物)下与水交叉偶联，得到式(2-2)化合物。可以在例如碳酸铯的碱和例如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂存在下用式R^2a-LG¹化合物对式(2-2)化合物进行烷基化，其中R^2a是任选地被取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_1-6亚烷基或(3元至6元杂环基)C_1-6亚烷基，并且LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，得到式(2-3)化合物。可以在例如2,2,2-三氟乙醇的溶剂中使用催化氢化(130-150psi)在30-50小时内将式(2-3)化合物转化为式(2-4)化合物以去除两个保护基PG¹，并还原芳香族环。或者，可以使用本领域技术人员已知的方法对式(2-3)化合物进行脱保护，得到式(2-5)化合物。当PG¹是苯甲基时，在五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理式(2-3)化合物，得到式(2-5)化合物。然后可以在催化氢化条件下在乙酸中将式(2-5)化合物转化为式(2-4)化合物。式(2-4)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案3：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案3中所示，可以由式(2-1)化合物制备式(3-3)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使式(2-1)化合物在钯催化的交叉偶联条件(包括催化剂或预催化剂、配体、例如碳酸铯的碱和例如叔戊醇的经过加热的溶剂)下与式R^3a-NH₂的胺交叉偶联，其中R^3a是任选地被取代的C_1-6烷基、任选地被取代的C_1-6环烷基C_1-6亚烷基、任选地被取代的4元至6元杂环基、任选地被取代的(4元至6元杂环基)C_1-6亚烷基、任选地被取代的(5元至6元杂芳基)C_1-6亚烷基或任选地被取代的苯基-C_1-6亚烷基，得到式(3-1)化合物。可以如方案2中所描述对式(3-1)化合物进行脱保护，得到式(3-2)化合物。可以使用催化氢化条件在乙酸或甲醇与乙酸的混合物中将式(3-2)化合物还原为式(3-3)化合物。式(3-3)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案4：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案4中所示，可以由式(2-1)化合物制备式(4-3)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使用本领域技术人员已知的方法对式(2-1)化合物进行脱保护，得到式(4-1)化合物。当PG¹是苯甲基时，在五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理式(2-1)化合物，得到式(4-1)化合物。可以使式(4-1)化合物例如在铃木反应条件下与R^4a-CH＝CH-B(OR^4b)₂交叉偶联，其中-B(OR^4b)₂表示硼酸或硼酸酯，并且R^4a是任选地被取代的C_3-6环烷基和任选地被取代的4元至6元杂环基，得到式(4-2)化合物。在催化氢化条件下，在例如但不限于2,2,2-三氟乙醇的溶剂中还原式(4-2)化合物，得到式(4-3)化合物。式(4-3)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案5：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案5中所示，可以由式(5-1)化合物制备式(5-6)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使式(5-1)化合物在N,N,N',N'-四甲基乙二胺存在下在例如冷四氢呋喃的溶剂中与例如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氨基锂的碱反应，然后用烯丙基溴(5-2)处理，得到式(5-3)化合物。可以按三步硼氢化-氧化顺序处理式(5-3)化合物，得到式(5-4)化合物。然后，式(5-4)化合物可以在适当的钯催化交叉偶联反应条件下反应，得到式(5-5)的色烷。可以使用本领域技术人员已知的方法对式(5-5)化合物进行脱保护，得到式(5-6)化合物。当PG¹是苯甲基时，在五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理式(5-5)化合物，得到式(5-6)化合物。式(5-6)化合物是代表性的式(II)化合物。

方案6：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案6中所示，可以由式(6-1)化合物制备式(6-4)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使以类似于方案5中的式(5-3)化合物的方式制备的式(6-1)化合物与水交叉偶联，得到式(6-2)化合物。可以使式(6-2)化合物在五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中与三氯化硼反应，得到式(6-3)化合物。可以在例如三氟甲磺酸银的银盐存在下使式(6-3)化合物环化，得到式(6-4)化合物。式(6-4)化合物是代表性的式(II)化合物。

方案7：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案7中所示，可以由式(7-1)化合物制备式(7-5)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG²是保护基，例如但不限于(甲氧基乙氧基)甲基。可以使式(7-1)化合物在钯催化剂、配体和碱存在下与H₂NCH₂CO₂-t-Bu交叉偶联，得到式(7-2)化合物。然后可以在例如三乙胺或二异丙基乙胺的叔胺碱存在下使式(7-2)化合物与氯磺酰基异氰酸酯和叔丁醇的预成混合物在例如但不限于经冷却二氯甲烷的溶剂中反应，得到式(7-3)化合物。然后可以使式(7-3)化合物与含Mg(OCH₃)₂的甲醇在例如2-甲基四氢呋喃的加热溶剂中反应，得到式(7-4)的环化化合物。然后可以在本领域技术人员已知的条件下并且取决于特定保护基通过去除保护基PG²将式(7-4)化合物转化为式(7-5)化合物。当PG²是(甲氧基乙氧基)甲基时，在二噁烷中用例如4M HCl的酸处理，得到式(7-5)化合物。式(7-5)化合物是代表性的式(II)化合物。

方案8：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案8中所示，可以由式(8-1)化合物制备式(8-5)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG²是保护基，例如但不限于(甲氧基乙氧基)甲基。因此，可以使式(8-1)化合物在本领域技术人员已知的条件下与胺H₂NC(R⁶)(R⁷)CO₂-t-Bu交叉偶联。随后在例如冷二氯甲烷的溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和烯丙醇的预成混合物处理，得到式(8-2)化合物。在例如甲醇钠的碱存在下用四(三苯基膦)钯(0)处理式(8-2)化合物可以得到相应的1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮部分。然后可以通过在例如但不限于甲酸的酸性条件下处理去除二氧戊环部分，得到式(8-3)化合物。式(8-3)化合物可以用胺(R^3a)(R^a)NH还原胺化，其中R^3a如方案3中所描述，得到式(8-4)化合物。或者，R^3a和R^a以及它们连接的氮可以接合以形成可用于使式(8-3)化合物还原胺化的4元至8元杂环。可以如本领域技术人员已知并且取决于特定保护基来去除保护基PG²，得到式(8-5)化合物。当PG²是(甲氧基乙氧基)甲基时，在二噁烷中用例如4M HCl的酸处理，得到式(8-5)化合物。式(8-5)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案9：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案9中所示，可以由式(2-1)化合物制备式(9-4)化合物，其中LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使式(2-1)化合物在钯催化的反应条件如铃木反应条件下与式(9-1)化合物交叉偶联，其中-B(OR^4b)₂表示硼酸或硼酸酯，PG³是胺保护基如叔丁氧羰基，并且“het”是含环氮的杂环基，得到式(9-2)化合物。在催化氢化条件下处理使杂环基环饱和并去除了保护基PG¹，得到式(9-3)化合物。可以在催化氢化条件下进一步还原式(9-3)化合物，并且可以在第二步骤中去除保护基PG³，得到式(9-4)化合物。当PG³是叔丁氧羰基时，在二氯甲烷中用例如三氟乙酸的酸进行处理适用于保护基去除。式(9-4)化合物是代表性的式(I)化合物。可以进一步修饰式(9-4)化合物，例如通过烷基化或酰化，得到额外的式(I)化合物。

方案10：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案10中所示，可以由式(10-1)化合物制备式(10-8)、式(10-10)和式(10-11)化合物，其中LG²是离去基如氯、溴或碘，并且PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使式(10-1)化合物在还原胺化条件下与式(10-2)化合物反应。随后用例如但不限于叔丁氧羰基的氮保护基保护所形成的胺，得到式(10-3)化合物。可以用正丁基锂处理式(10-3)化合物，从而引起环化，得到式(10-4)化合物。可以在例如但不限于1,2,2,6,6-五甲基哌啶的碱存在下在例如加热过的N,N-二甲基甲酰胺的经加热溶剂中用溴乙酸BrC(R^III6)(R^III7)CO₂CH₃将式(10-4)化合物的酰胺氮烷基化，得到式(10-5)化合物。在三步工艺中，可以将羰基还原为相应的亚甲基。在第一步骤中，用例如硼氢化钠的还原剂处理，得到相应的醇。第二步骤是在碱存在下用1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)处理，得到相应的1H-咪唑-1-硫代甲酸酯。在第三步骤中可以用氢化三丁基锡和三乙基硼烷处理1H-咪唑-1-甲酸酯，得到式(10-6)的四氢异喹啉。可以在温热甲醇中用甲醇钠处理式(10-6)化合物，以去除三氟乙酰基部分。随后在例如冷二氯甲烷的溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和烯丙醇的预成混合物处理，得到烯丙氧羰基磺酰脲。在例如甲醇钠的碱存在下用四(三苯基膦)钯(0)处理烯丙氧羰基磺酰脲可以得到式(10-7)化合物的相应1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮部分。同时去除保护基PG¹和PG³，得到式(10-8)化合物。当PG¹是苯甲基并且PG³是叔丁氧羰基时，在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理，去除苯甲基和叔丁氧羰基二者。或者，可以选择性地从式(10-7)化合物去除保护基PG³，得到式(10-9)化合物。当PG³是叔丁氧羰基时，在二氯甲烷中用例如三氟乙酸的酸处理，得到式(10-9)化合物。可以在酰胺键形成条件下用式R^10a-CO₂H的羧酸处理式(10-9)化合物，其中R^10a是任选地被取代的C_1-6烷基，然后随后将PG¹去除，得到式(10-10)化合物。一组酰胺键形成条件包括在例如二异丙基乙胺的叔胺碱存在下在例如二氯甲烷的溶剂中用四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(TBTU)处理。当PG¹是苯甲基时，在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理，去除苯甲基保护基。还可以用式R^10b-LG¹的化合物将式(10-9)化合物烷基化，其中R^10b是任选地被取代的C_1-6烷基、任选地被取代的-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-苯基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-(4元至6元)杂环基和任选地被取代的C_1-6亚烷基-(5元至6元)杂芳基，并且LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，然后脱去保护基，得到式(10-11)化合物。一组烷基化条件包括在例如碳酸铯的碱存在下、在温热乙腈中用式R^10b-LG¹的化合物处理式(10-9)化合物。然后，当PG¹是苯甲基时，在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理，去除苯甲基保护基，得到式(10-11)化合物。式(10-8)、式(10-10)和式(10-11)化合物是代表性的式(III)化合物。

方案11：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案11中所示，可以由式(10-9)化合物制备式(11-2)化合物，其中PG¹是保护基，例如但不限于苯甲基。可以使式(10-9)化合物与式R^11a＝O的化合物在还原胺化条件下反应，得到式(11-1)化合物。R^11a是任选地被取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-7环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、4元至8元杂环、-(4元至7元杂环)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基。R^11a可以如针对R^III2所描述那样任选地被取代。R^11a＝O是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、H-C_1-6亚烷基-C_3-7环烷基、H-C_1-6亚烷基-苯基、H-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、H-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、4元至8元杂环、H-(4元至7元杂环)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基的相应醛或相应酮。可以使用本领域技术人员已知的方法并且取决于PG¹的性质而对式(11-1)化合物进行脱保护，得到式(11-1)化合物。当PG¹是苯甲基时，在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理，去除苯甲基保护基，得到式(11-2)化合物。或者，当PG¹是苯甲基时，在催化或转移氢化条件下处理，去除苯甲基保护基，得到式(11-2)化合物。可以使用本领域技术人员已知的方法进一步修饰式(11-1)化合物和式(11-2)化合物。式(11-2)化合物是代表性的式(III)化合物。

方案12：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案12中所示，可以由式(12-1)化合物制备式(12-5)化合物，其中R^10b是任选地被取代的C_1-6烷基、任选地被取代的-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-苯基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-(4元至6元)杂环基和任选地被取代的C_1-6亚烷基-(5元至6元)杂芳基。可以在三步工艺中将式(12-1)化合物转化为式(12-2)化合物，其中PG¹是保护基如苯甲基。可以在本领域技术人员已知的酸性条件下去除式(12-1)化合物的二氧戊环。还原胺化可以引入胺部分-NH₂。还原胺化可以在本领域技术人员已知的条件下进行。一组立体选择性条件包括用磷酸二氢钠、盐酸、仲丁胺、吡哆醛-5-磷酸酯和 ATA-025处理。可以通过在形成苯甲基氧羰基PG³保护基的碱存在下用氯甲酸苯甲酯处理将所得胺保护为苯甲基氧羰基。然后可以使用方案8中描述的噻二唑烷-三酮形成顺序将式(12-2)化合物转化为式(12-3)化合物。可以如流程10中所描述用R^10b-LG¹将式(12-2)化合物烷基化，得到式(12-4)化合物。取决于PG¹和PG³，可以逐步或同时去除式(12-4)化合物的保护基，得到式(12-5)化合物。例如，当PG¹是苯甲基并且PG³是苯甲基氧羰基时，在五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理，同时去除两个保护基。式(12-5)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案13：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案13中所示，可以由式(10-9)化合物制备式(13-2)化合物。可以使式(10-9)化合物与三光气在例如但不限于叔胺的碱存在下反应。随后用胺R^10b-NH₂处理，其中R^10b是任选地被取代的C_1-6烷基、任选地被取代的-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-苯基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-(4元至6元)杂环基和任选地被取代的C_1-6亚烷基-(5元至6元)杂芳基，得到式(13-1)化合物。使用本领域技术人员已知的方法并且取决于PG¹来实现去除保护基PG¹。当PG¹是苯甲基时，在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理，去除苯甲基保护基，得到式(13-2)化合物。式(13-2)化合物是代表性的式(III)化合物。

方案14：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案14中所示，可以由式(10-8)化合物制备式(14-1)化合物。可以使式(10-8)化合物与式R^11a＝O的化合物在还原胺化条件下反应，得到式(14-1)化合物。R^11a是任选地被取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-7环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、4元至8元杂环、-(4元至7元杂环)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基。R^11a可以如针对R^III2所描述那样任选地被取代。R^11a＝O是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、H-C_1-6亚烷基-C_3-7环烷基、H-C_1-6亚烷基-苯基、H-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、H-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基、4元至8元杂环、H-(4元至7元杂环)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基的相应醛或相应酮。可以用例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠或固体负载型等效物的常规试剂进行还原胺化。可以使用本领域技术人员已知的方法进一步修饰式(14-1)化合物。式(14-1)化合物是代表性的式(III)化合物。

方案15：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案15中所示，可以由式(15-1)化合物制备式(15-4)化合物。式(15-1)化合物可以在钯催化的交叉偶联条件(包括催化剂或预催化剂、任选配体、例如碳酸铯的碱和例如N,N-二甲基乙酰胺的经加热溶剂)下与水交叉偶联，得到式(15-2)化合物。可以用式R^15a-LG¹的化合物将式(15-2)化合物烷基化，其中R^15a是任选地被取代的C_1-6烷基、任选地被取代的-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-苯基、任选地被取代的C_1-6亚烷基-(4元至6元)杂环基和任选地被取代的C_1-6亚烷基-(5元至6元)杂芳基，并且LG¹是离去基如氯、溴、碘或磺酸根，然后脱去保护基，得到式(15-3)化合物。一组烷基化条件包括在例如碳酸铯的碱存在下、在N,N-二甲基甲酰胺中用式R^15a-LG¹的化合物处理式(15-2)化合物。然后，当PG¹是苯甲基时，在10％钯/碳存在下在乙醇中用甲酸铵处理，去除苯甲基保护基，得到式(15-3)化合物。可以在例如三氟乙醇的溶剂中在10％钯/碳存在下用氢气(大约120psi)还原式(15-3)化合物，得到式(15-4)化合物。式(15-4)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案16：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案16中所示，可以由式(15-1)化合物制备式(16-3)化合物。可以使式(15-1)化合物在钯催化的交叉偶联条件(包括催化剂或预催化剂、任选配体、例如碳酸铯的碱和例如N,N-二甲基乙酰胺的经加热溶剂混合物)下与胺R^16a-NH₂交叉偶联，得到式(16-1)化合物。可以在本领域技术人员已知的条件下并且取决于所使用的特定保护基来去除保护基PG¹。当PG¹是苯甲基时，在五甲基苯存在下在冷二氯甲烷中用三氯化硼处理或替代地在转移氢化条件下处理，去除保护基，得到式(16-2)化合物。可以在例如三氟乙醇的溶剂中在10％钯/碳存在下用氢气(大约120psi)还原式(16-2)化合物，得到式(16-3)化合物。式(16-3)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案17：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案17中所示，可以由式(17-1)化合物制备式(17-7)化合物。可用例如二异丙基氨基锂的碱处理式(17-1)化合物，其中LG²是离去基如氯、溴或碘，并且PG¹是保护基如苯甲基，然后用式(17-2)的噁噻唑烷2,2-二氧化物处理，其中Boc是叔丁氧羰基并且R^17a是任选地被取代的烷基、任选地被取代的-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基或任选地被取代的-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基，得到式(17-3)化合物。可以在碱和碘化钾存在下用溴乙酸甲酯使式(17-3)化合物烷基化。然后与乙烯基三氟硼酸钾交叉偶联，得到式(17-4)化合物。可以在N-甲基吗啉N-氧化物和偏过碘酸钠存在下用二水合锇酸钾将式(17-4)化合物氧化为相应的醛。可以在三氟化硼二乙基醚合物存在下用三乙基硅烷将中间体醛环化，得到式(17-5)化合物。可以通过用甲醇钠处理从式(17-5)化合物去除三氟乙酰胺基。可以遵循方案8中描述的步骤形成噻二唑烷-三酮，得到式(17-6)化合物。可以取决于PG¹，使用本领域技术人员已知的条件同时或逐步从式(17-6)化合物去除保护基Boc和PG¹，得到式(17-7)化合物。例如，当PG¹是苯甲基时，转移氢化将会选择性地去除PG¹。随后暴露于盐酸的二噁烷溶液将会去除叔丁氧羰基保护基。式(17-7)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案18：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案18中所示，可以由式(18-1)化合物制备式(18-7)化合物和式(18-8)化合物。可以在三步工艺中将式(18-1)化合物转化为式(18-2)化合物，其中PG¹是保护基如苯甲基。在交叉偶联反应条件下处理式(18-1)化合物，形成双环结构。可以通过在例如1,2-二氯乙烷的溶剂中用氯甲酸1-氯乙酯和8-双(二甲基氨基)萘处理从四氢异喹啉的氮选择性地去除苯甲基。可以通过在例如碳酸氢钠的碱存在下、在例如四氢呋喃与水的混合物的溶剂中用二碳酸二-叔丁酯处理而将暴露的胺保护为叔丁氧羰基。可以用四氧化锇和过碘酸钠使式(18-2)化合物氧化，得到式(18-3)的相应酮化合物。可以用二乙基氨基三氟化硫(DAST)处理式(18-3)化合物，以便将酮转化为相应的二氟亚甲基。随后在甲醇中用碳酸钾处理，去除三氟乙酰基部分，得到式(18-4)化合物。可以如方案8中所描述那样处理式(18-4)化合物，以构建噻二唑烷-三酮，得到式(18-5)化合物。可以通过在酸性条件下，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，从式(18-5)化合物去除叔丁氧羰基保护基，得到式(18-6)化合物。可以使用本领域技术人员已知的程序对式(18-6)化合物进行还原胺化，然后脱去保护基，得到式(18-7)化合物，其中R^18a是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、4元至7元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-4元至7元杂环基或-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基。还可以将式(18-6)化合物转化为式(18-8)化合物。可以在叔胺碱存在下用氯甲酸4-硝基苯酯处理式(18-6)化合物。然后，在例如叔丁醇钾的碱存在下用醇R^18b-OH(其中R^18b是任选地被取代的C_1-6烷基)处理，继而去除PG¹保护基，得到式(18-8)化合物。式(18-7)和式(18-8)化合物是代表性的式(III)化合物。

方案19：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案19中所示，可以由式(19-1)化合物获得式(19-2)化合物。可以如实施例中所描述制备式(19-1)化合物。可以在本领域技术人员已知的条件下用醛或酮(R^19a＝O)对式(19-1)化合物进行还原胺化，得到式(19-2)化合物。R^19a是-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基或-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基，其中每个部分可任选地被取代。式(19-2)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案20：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案20中所示，可以由式(20-1)化合物制备式(20-9)化合物。式(20-1)化合物可用例如二异丙基氨基锂的碱处理并且然后与式(20-2)化合物反应，其中PG⁴是羟基保护基如甲硅烷基醚，得到式(20-3)化合物。可以在碱和碘化钾的存在下用溴乙酸甲酯将式(20-3)化合物烷基化，得到式(20-4)化合物。可以在本领域技术人员已知的条件下选择性去除式(20-4)化合物的保护基PG⁴。该中间体可以在交叉偶联反应条件下进行分子内环化，得到式(20-5)化合物。式(20-5)化合物可以如方案8中所描述进行处理，以构建噻二唑烷-三酮，得到式(20-6)化合物。可以在本领域技术人员已知的条件下依序去除保护基PG¹和Boc。例如，当PG¹是苯甲基时，转移氢化条件选择性去除苯甲基，得到式(20-7)化合物。随后，可以通过在酸性条件下，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸处理来去除叔丁氧羰基保护基，得到式(20-8)化合物。式(20-8)化合物可以用醛R^20a-CHO进行还原胺化，其中R^20a是任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-C_1-5亚烷基-C_3-6环烷基或任选地被取代的-C_1-5亚烷基-4元至6元杂环基，得到式(20-9)化合物。式(20-9)化合物是代表性的式(II)化合物。

方案21：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案21中所示，可以由式(12-3)化合物制备式(21-2)化合物。式(12-3)化合物可以在本领域技术人员已知的条件下脱去两个保护基PG¹和PG³。例如，当PG³是苯甲氧羰基并且PG¹是苯甲基时，在例如氢氧化钯/碳的催化剂存在下氢化，得到式(21-1)化合物。可以用式R^21a-CHO的醛将式(21-1)化合物还原胺化，其中R^21a是任选地被取代的-C_1-7烷基、任选地被取代的-C_1-5亚烷基-C_3-6环烷基、任选地被取代的-C_1-5亚烷基-Si(R^c)₃、任选地被取代的C_1-5亚烷基-4元至6元杂环基、任选地被取代的-C_1-5亚烷基-5元至6元杂芳基或任选地被取代的-C_1-5亚烷基-苯基，得到式(21-2)化合物。式(21-2)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案22：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案22中所示，可以由式(8-3)化合物制备式(22-2)化合物和式(22-3)化合物。因此，式(8-3)化合物可与乙酸铵在还原胺化条件下反应，得到式(22-2)化合物。式(22-1)化合物可用醛R^21a-CHO还原胺化，其中R^21a如方案21中所描述，并且中间体随后脱保护，得到式(21-2)化合物。式(22-1)化合物也可以与磺酰氯R^22a-SO₂Cl反应，其中R^22a是任选地被取代的C_1-6烷基，并且中间体随后脱保护，得到式(22-2)化合物。式(21-2)化合物和式(22-2)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案23：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案23中所示，可以由式(10-9)化合物制备式(23-1)化合物和式(23-2)化合物。因此，式(10-9)化合物可以在例如叔胺碱的碱存在下与氨基磺酰氯R^23a-NH-SO₂-Cl反应，其中R^23a是任选地被取代的C_1-6烷基，并且随后在本领域技术人员已知的条件下脱保护，得到式(23-1)化合物。或者，式(10-9)化合物可以在例如叔胺碱的碱存在下与氰胺R^23a-NH-CN反应，并且随后在本领域技术人员已知的条件下脱保护，得到式(23-2)化合物。式(23-1)化合物和式(23-2)化合物是代表性的式(III)化合物。

方案24：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案24中所示，可以由式(24-1)化合物制备式(24-6)化合物。式(24-1)化合物可以与(EtO)₂P(O)CHCO₂Et在Wittig反应条件下反应并且然后同时还原(双键)和脱保护，得到式(24-2)化合物。式(24-2)化合物可以在四步工艺中转化，得到式(24-3)化合物。在第一步骤中，可以安装酚保护基。在第二步骤中，乙酯可以水解得到相应的羧酸。在第三步骤中，羧酸部分可以通过在例如叔胺碱的碱存在下与氯甲酸乙酯反应来活化。在第四步骤中，用叠氮化钠处理得到式(24-3)的酰基叠氮化物。式(24-3)化合物可以在Curtius重排反应条件下用叔丁醇处理，得到中间体，其与叔丁基甘氨酸交叉偶联，得到式(24-4)化合物。式(24-4)化合物可以如方案8中所描述进行处理，以构建噻二唑烷-三酮。随后去除胺保护基，得到式(24-5)化合物。式(24-5)化合物可以用醛R^24aCHO进行还原胺化，其中R^24a是-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，并且随后去除酚保护基，得到式(24-6)化合物。式(24-6)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案25：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案25中所示，可以由式(25-1)化合物制备式(25-6)化合物。式(25-1)化合物可以如实施例中所描述或利用本领域技术人员已知的方法进行制备，其中PG¹是保护基如苯甲基并且PG³是胺保护基如叔丁氧羰基。式(25-1)化合物可以在烯烃复分解反应条件下反应，得到式(25-2)化合物。式(25-2)化合物的三氟乙酰基部分可以在水解条件下例如在温热甲醇中利用甲醇钠去除。随后在例如冷二氯甲烷的溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和烯丙醇的预成混合物处理，继而在例如碳酸钾的碱存在下用四(三苯基膦)钯(0)处理，可以得到式(25-3)化合物的相应的1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮部分。式(25-3)化合物可以在冷二氯甲烷中在碳酸氢钠存在下用3-氯过氧苯甲酸处理后，环氧化得到式(25-4)化合物。式(25-4)化合物在催化氢化条件下处理可以去除保护基PG¹(当PG¹是苯甲基时)并且同时打开环氧化物环，得到式(25-5)化合物。当PG³是叔丁氧羰基时，在二氯甲烷中用例如三氟乙酸的酸处理适合去除保护基。随后用醛R²⁵CHO进行还原胺化，得到式(25-6)化合物。式(25-6)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案26：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案26中所示，还可以在另一种合成顺序中由式(24-4)化合物制备式(24-6)化合物。式(24-4)化合物可以如方案8中所描述进行处理，以构建噻二唑烷-三酮。随后在转移氢化条件下(当PG¹是苯甲基时)去除保护基PG¹，得到式(26-1)化合物。式(26-1)化合物的叔丁氧羰基保护基可以在本领域技术人员已知的酸性条件下，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸去除。随后用醛R^24aCHO进行还原胺化，其中R^24a是-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，得到式(24-6)化合物。式(24-6)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案27：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案27中所示，可以由式(27-1)化合物制备式(27-5)化合物。式(27-1)化合物可以如实施例中所描述来制备，其中PG¹是保护基如苯甲基并且PG³是胺保护基如叔丁氧羰基。式(27-1)化合物可以在钯催化的C-C交叉偶联反应条件如Heck反应条件下环化为式(27-1)化合物，得到式(27-2)化合物。式(27-2)化合物的三氟乙酰基部分可以在水解条件下，例如在温热甲醇中用甲醇钠去除。随后在例如冷二氯甲烷的溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和烯丙醇的预成混合物处理，继而在例如碳酸钾、叔丁醇钠或甲醇钠的碱存在下用四(三苯基膦)钯(0)处理，可以得到式(27-3)化合物的相应的1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮部分。催化转移氢化可以减少式(27-3)化合物中的双键，而同时去除保护基PG¹(当PG¹是保护基如苯甲基时)，得到式(27-4)化合物。式(27-4)化合物可以通过手性色谱法分离为相应的对映异构体。当PG³是胺保护基如叔丁氧羰基时，保护基PG³可以在本领域技术人员已知的条件、例如酸性条件(含三氟乙酸的二氯甲烷或含盐酸的二噁烷)下去除，得到式(27-5)化合物。式(27-4)和式(27-5)的化合物是代表性的式(I)化合物。

方案28：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案28中所示，可以由式(28-1)化合物制备式(28-8)化合物。式(28-1)化合物(其中Bn是苯甲基)可以在二异丙基氨基锂存在下与冷却的呋喃反应，得到式(28-2)化合物。式(28-2)化合物可以在四氟硼酸铵、(R)-1-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦和三氟甲磺酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)的存在下在温热的四氢呋喃中与二苯甲胺反应，得到式(28-3)化合物。式化合物可以使用手性色谱法分离为相应的对映异构体。通过在温热的水和四氢呋喃的混合物中用4-甲基苯磺酰肼和乙酸钠处理，可以将式(28-3)化合物中的双键还原，得到式(28-4)化合物。在例如2-甲基-2-丁醇的溶剂中在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和三氟乙酸钠以及例如叔丁醇钠的碱、例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)的钯催化剂、例如RockPhos的配体的催化剂混合物存在下，氨基酯H₂NC(R⁶)(R⁷)CO₂C(CH₃)₃与式(28-4)化合物进行偶联，得到式(28-5)化合物。在例如N,N-二异丙基乙胺的碱存在下在例如冷二氯甲烷的溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和烯丙醇的预成混合物处理，继而在例如叔丁醇钾、碳酸钾或甲醇钠的碱存在下在加热的甲醇中用四(三苯基膦)钯(0)处理，可以得到式(28-6)化合物的相应的1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮部分。可以在催化氢化条件下去除式(28-6)化合物的苯甲基，得到式(28-7)化合物。用醛R²⁸CHO将式(28-7)化合物还原胺化，可以得到式(28-8)化合物，其中R²⁸是-C_1-5烷基、-C_2-5烯基、-C_1-5亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基、-C_1-5亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-5亚烷基-N(R^a)(R^b)、-C_1-5亚烷基-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、-C_1-5亚烷基-C_3-6环烷基和-C_1-5亚烷基-4元至6元杂环基。式(28-7)化合物和式(28-7)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案29：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案29中所示，可以由式(29-1)化合物制备式(29-4)化合物。式(29-1)化合物(其中Bn是苯甲基)可以如实施例中所描述来制备。式(29-1)化合物通过用醛R²⁸CHO还原胺化，继而对胺进行保护如例如苯甲氧羰基(Cbz)氨基甲酸酯，可以转化为式(29-2)化合物。通过使用方案28中关于式(28-4)化合物转化为式(28-6)化合物所描述的合成方法，式(29-2)化合物可以转化为式(29-3)化合物。可以在催化氢化条件下去除式(29-3)化合物的苯甲基和苯甲氧羰基部分，得到式(29-4)化合物。式(29-4)化合物是代表性的式(I)化合物。

方案30：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案30中所示，可以由式(25-2)化合物制备式(30-5)化合物。式(25-2)化合物(其中PG¹是保护基如苯甲基并且PG³是胺保护基如叔丁氧羰基)可以在水和乙酸乙酯的冷混合物中在碳酸氢钠存在下用过氧单硫酸钾氧化，得到相应的过氧化物。随后在催化氢化条件下去除PG¹，得到式(30-1)化合物。(30-1)化合物也可以在催化氢化条件下处理以打开环氧化物。PG¹的重新安装，例如在例如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中在例如碳酸钾的碱存在下用溴甲苯处理，得到式(30-2)化合物。式(30-2)化合物可以用例如戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化为相应的酮。酮用例如硼氢化钠的还原剂还原，得到反向醇。通过在N,N-二甲基甲酰胺中在咪唑存在下用叔丁基二甲基氯硅烷处理，可以将新形成的醇保护为甲硅烷基醚，得到式(30-3)化合物。通过使用方案27中所描述的关于式(27-2)化合物转化为式(27-3)化合物的合成方法，可以将式(30-3)化合物转化为相应的1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮。通过用例如含三氟乙酸的二氯甲烷或含盐酸的二噁烷的酸处理，可以实现PG³(通常是叔丁氧羰基)的去除，得到式(30-4)化合物。式(30-4)化合物可以用醛R²⁸CHO还原胺化。随后使用催化氢化去除PG¹，继而在水和四氢呋喃的混合物中用乙酸处理以去除PG⁴，得到式(30-5)化合物。式(30-5)化合物是代表性的式(I)化合物。

药物组合物

本公开提供了包含本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物是以有效量提供在所述药物组合物中。在一些实施方案中，所述有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，所述有效量是预防有效量。

可以通过药理学领域已知的任何方法来制备本文描述的药物组合物。一般来说，此类制备方法包括以下步骤：使所公开的化合物(“活性成分”)与载体和/或一种或多种其他辅助成分相关联，然后在必要和/或期望时将产物成形和/或包装成所期望的单剂量或多剂量单位。药物组合物可以呈散装形式、作为单个单位剂量和/或作为多个单个单位剂量制备、包装和/或出售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用至受试者的活性成分的剂量和/或此类剂量的方便部分，例如此类剂量的一半或三分之一。

本公开的药物组合物中的本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物、药学上可接受的赋形剂和/或任何额外成分的相对量将取决于所治疗的受试者的身份、体型和/或状况，而且还取决于组合物的施用途径而改变。举例来说，所述组合物可以包含介于0.1％与100％(w/w)之间的本文公开的化合物。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指不破坏与它一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂、稀释剂或媒介物。可用于制造本公开的药物组合物的药学上可接受的赋形剂是药物配制领域众所周知的那些赋形剂中的任一种，而且包括惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。可用于制造本公开的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质，例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本公开的组合物可以口服、经肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经口腔、经阴道或通过植入式储库施用。在一些实施方案中，所提供的化合物或组合物可经静脉内或口服施用。

如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物是口服、皮下、腹膜内或静脉内施用。本公开组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是处于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，呈1,3-丁二醇溶液形式。可以采用的可接受媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油类通常用作溶剂或悬浮介质。

本公开的药学上可接受的组合物可以呈任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液。在供口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于呈胶囊剂形式口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用的水性悬浮液时，将活性成分与乳化和悬浮剂组合。需要时还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，所提供的口服制剂经过配制以用于立即释放或持续/延迟释放。在一些实施方案中，所述组合物适于经口腔或舌下施用，包括片剂、口含锭和软锭剂。本文公开的化合物还可以呈微囊封形式。

本公开的组合物可以通过透皮、通过局部途径递送，配制为施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂剂、粉剂和气雾剂。口服制剂包括适合被患者摄入的片剂、丸剂、粉剂、糖锭、胶囊剂、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本公开的组合物可以另外包括用于提供持续释放和/或安慰的组分。此类组分包括高分子量、阴离子拟粘膜聚合物、胶凝聚糖和细粉状药物载体基质。这些组分更详细论述于美国专利号4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中。这些专利的全部内容出于所有目的通过引用整体并入本文。本公开的组合物还可以作为微球体递送以便在体内缓慢释放。例如，微球体可以通过皮内注射在皮下缓慢释放的含药物微球体(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)、作为生物可降解并且可注射的凝胶制剂(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)或作为口服施用的微球体(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)来施用。在另一个实施方案中，本公开组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被吞噬的脂质体，例如，通过采用结合至细胞表面膜蛋白受体从而引起吞噬的与脂质体连接的受体配体进行递送。通过使用脂质体，尤其在脂质体表面携带对靶细胞具特异性或以其他方式优先针对具体性器官的受体配体时，可以聚焦本公开组合物体内递送至靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本公开的组合物还可以作为纳米颗粒递送。

或者，本公开的药学上可接受的组合物可以呈供直肠施用的栓剂形式施用。本公开的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括局部施用容易企及的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。容易针对这些区域或器官中的每一者制备合适的局部制剂。

在一些实施方案中，为了延长药物的作用，通常期望减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶解度的结晶或非晶态材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。

尽管对本文提供的药物组合物的描述主要针对适合施用至人类的药物组合物，但本领域技术人员应当理解，此类组合物通常适合施用至各种动物。应当充分理解可以对适合施用至人类的药物组合物进行修饰以使所述组合物适合施用至各种动物，并且普通兽药物理学家可以利用普通实验来设计和/或进行此类修饰。

出于施用容易性和剂量均匀性，本文提供的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物典型地配制为剂量单位形式，例如单个单位剂型。然而，应当理解，本公开的组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体活性成分的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。

实现有效量所需的化合物的确切量将因受试者而异，取决于例如受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性、施用模式等等。可以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每第三天、每周、每两周、每三周或每四周递送所期望的剂量。在某些实施方案中，可以使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)来递送所期望的剂量。

应当理解，如本文描述的剂量范围提供关于将所提供的药物组合物施用至成人的指导。待施用至例如儿童或青少年的量可以由医学从业者或本领域技术人员确定，并且可以低于或等于施用至成人的量。

还应当理解，本文公开的化合物或组合物可以与一种或多种其他药剂组合施用。化合物或组合物可以与改善其生物利用度、降低和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其体内分布的其他药剂组合施用。还应当理解，所采用的疗法对相同病症可以实现所期望的效果，和/或它可以实现不同的效果。

化合物或组合物可以与一种或多种其他药剂同时、在其之前或之后施用，这可用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。每一种其他药剂可以按针对所述药剂确定的剂量和/或时间表来施用。其他药剂还可以与彼此和/或与本文描述的化合物或组合物一起以单次剂量施用或以不同的剂量分开施用。方案中采用的特定组合将考虑本公开化合物与其他药剂的相容性和/或待实现的治疗和/或预防效果。一般来说，组合中使用的其他药剂有望以不超过它们单独使用时的水平的水平使用。在一些实施方案中，组合中所使用的水平将低于单独使用的水平。

示例性其他药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、消炎剂、免疫抑制剂和止痛剂。药剂包括有机小分子，例如药物化合物(例如，如美国联邦法规(CFR)提供的由美国食品与药物管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞连接的小分子。

由本公开提供的药物组合物包括其中含有治疗有效量，即，以对实现其预定目的有效的量的活性成分(例如本文，包括实施方案或实施例描述的化合物)的组合物。对特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的疾患。当在诸多方法中施用以治疗疾病时，此类组合物将含有对实现所期望的结果，例如抑制靶分子(例如PTPN2和/或PTPN1)的活性和/或减轻、消除或减缓疾病症状的进展有效的量的活性成分。本文公开的化合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其根据本文的详细公开内容。

施用至哺乳动物的剂量和频率(单次剂量或多次剂量)可以取决于多种因素，例如所述哺乳动物是否罹患另一种疾病和它的施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康、体重、身体质量指数和饮食；所治疗的疾病的症状的性质和程度、并行治疗的种类、所治疗的疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或治疗剂可以与本文公开的方法、化合物和组合物联合使用。对确定剂量的调节和控制(例如频率和持续时间)完全在本领域技术人员的能力范围内。

对于本文描述的任何化合物，治疗有效量可以由细胞培养测定法初步确定。目标浓度将是能够实现本文描述的方法的那些活性化合物的浓度，如使用本文描述或本领域已知的方法所测量。

如本领域众所周知，用于人类的治疗有效量还可以由动物模型确定。例如，用于人类的剂量可以经过配制以实现发现在动物中有效的浓度。在人类中的剂量可以通过如以上所描述来监测化合物有效性并且向上或向下调节剂量加以调节。基于以上描述的方法和其他方法调节剂量以便在人类中实现最大功效完全在本领域一般技术人员的能力范围内。

剂量可以取决于患者的要求和所采用的化合物。在本公开的上下文中，施用至患者的剂量应当足以在一段时间内影响患者的有益治疗反应。剂量的大小还将由任何不利副作用的存在、性质和程度决定。特定情形的适当剂量的确定在医师的技术范围内。一般来说，以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量，直至在多种情形下达到最佳效果。可以个别地调节剂量用量和间隔以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

利用本文提供的教导内容，可以计划不会造成实质性毒性却对治疗特定患者显示的临床症状有效的有效预防性或治疗性治疗方案。这个计划将包括通过考虑例如化合物功效、相对生物利用度、患者体重、不利副作用的存在和严重程度、优选施用模式和所选剂的毒性概况等因素而谨慎地选择活性化合物。

本发明还涵盖药盒(例如药物包装)。本文提供的药盒可用于预防和/或治疗疾病(例如，癌症、2型糖尿病、肥胖症、代谢疾病或本文描述的其他疾病或疾患)。

所提供的药盒可以包含本发明的药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器套装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的药盒可任选地还包括第二容器，所述第二容器包含用于稀释或悬浮本发明药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将容器和第二容器中提供的本发明药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。

因此，在一方面，提供药盒，所述药盒包括第一容器，所述第一容器包含本文公开的化合物。在某些实施方案中，所述药盒可用于预防和/或治疗受试者的增殖性疾病。在某些实施方案中，所述药盒还包括关于向受试者施用所公开的化合物以预防和/或治疗本文描述的疾病的说明书。

治疗方法

本公开提供了包含本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本文公开的化合物、组合物和方法用于预防或治疗疾病、病症或疾患。示例性疾病、病症或疾患包括但不限于癌症、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症或代谢疾病。

癌症

在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物用于治疗癌症。如本文所用，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等，包括实体和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌、肝癌(包括肝肿瘤)、淋巴瘤，包括B急性成淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphomas)、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)和/或多发性骨髓瘤。在一些其他情况下，“癌症”是指肺癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、前列腺癌、转移性癌症或癌瘤。

如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如ER阳性、ER阴性、化学治疗抗性、赫赛汀(herceptin)抗性、HER2阳性、阿霉素(doxorubicin)抗性、它莫西芬抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌瘤、肉瘤)、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤或黑素瘤。其他实例包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血病、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰脏胰岛素瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、恶变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰脏赘瘤、髓样甲状腺癌、髓样甲状腺癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、柏哲德氏乳头病(Paget'sDisease of the Nipple)、叶状肿瘤、小叶癌瘤、导管癌瘤、胰脏星形细胞癌、肝脏星形细胞癌或前列腺癌。

术语“白血病”广义上是指血液形成器官的渐进性恶性病，而且一般以血液和骨髓中的白细胞及其前驱细胞的畸态增殖和发育为特征。白血病在临床上一般基于以下各项进行分类：(1)疾病的持续时间和特征：急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型：骨髓(骨髓原性)、淋巴(淋巴原性)或单核细胞性；以及(3)血液中的异常细胞数目增加或不增加：白血性或非白血性(亚白血性)。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前骨髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白细胞性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞性白血病、成血细胞性白血病、血胚细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病、淋巴细胞样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞性白血病、巨核细胞性白血病、成小髓细胞性白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、骨髓性白血症、骨髓粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利氏白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞性白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔细胞性白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞性白血病、亚白血性白血病或未分化细胞性白血病。

术语“肉瘤”一般是指由胚胎结缔组织样物质组成的肿瘤，而且一般由包埋在纤丝状或同质物质中的紧密堆积细胞构成。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝美西氏肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡状软部肉瘤、釉母细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色肉瘤、绒膜癌瘤、胚胎性肉瘤、威尔姆斯瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、自发多发性有色出血性肉瘤、B细胞性成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞性成免疫细胞肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、枯氏细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张肉瘤。

术语“黑素瘤”被视为意指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑素瘤、无黑素性黑素瘤、良性青少年性黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。

术语“癌瘤”是指倾向于浸润周围组织并引起转移的由上皮细胞组成的恶性新生物。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺癌、腺泡癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺瘤癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌、基底样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、支气管癌、支气管原性癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、管状癌、硬膜癌、胚胎癌、脑样癌、表皮样癌、上皮腺癌、外生性癌、溃疡前癌、纤维状癌、胶样癌、胶状癌、巨细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、毛发基质癌、血样癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾上腺样癌、婴儿胚胎癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩切氏癌(Krompecher'scarcinoma)、库尔奇基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、扁豆状癌、豆状癌、脂肪瘤性癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓样癌、黑素癌、黑痣癌、粘液样癌、粘液癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液性癌、粘液腺癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、侵袭前癌、蜂状上皮细胞癌、糜烂性癌、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤癌、施奈德氏癌、硬化癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯性癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、线状癌、毛细血管扩张性癌、毛细血管扩张癌、移行细胞癌、结节性癌、管状癌、结节性癌、疣状癌或绒毛状癌。

在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物用于治疗胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌。例如，本文的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症。在一些实施方案中，本文描述的方法可以用于通过减轻或消除癌症症状来治疗癌症。在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物可以作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一种剂组合用于治疗本文描述的癌症(例如，胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)。

在一些实施方案中，化合物(本文描述的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物)和组合物(例如，包含本文描述的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物的组合物)与癌症免疫疗法(例如检查点阻断抗体)一起用于治疗例如罹患本文描述的疾病或病症(例如异常细胞生长，例如癌症(例如本文描述的癌症))的受试者(例如人类受试者)。本文描述的方法包括向存在异常细胞生长(例如癌症)的受试者施用本文描述的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物和免疫疗法。示例性免疫疗法包括但不限于以下。

在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物(例如，配体、抗体)。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抑制吲哚胺2,3-双氧合酶(IDO)途径的化合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是拮抗STING途径的化合物。癌症免疫疗法是指使用免疫系统治疗癌症。用于治疗癌症的三组免疫疗法包括基于细胞的疗法、基于抗体的疗法和细胞因子疗法。所有群组都利用癌细胞在其表面上呈递可以被免疫系统检测到的细微不同的结构(例如分子结构；抗原、蛋白质、分子、碳水化合物)。癌症免疫疗法(例如抗肿瘤免疫疗法或抗肿瘤免疫治疗剂)包括但不限于免疫检查点抗体(例如PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、TIGIT抗体)；以及癌症疫苗(例如抗肿瘤疫苗或基于新抗原的疫苗，例如肽或RNA疫苗)。

基于细胞的疗法(例如癌症疫苗)通常涉及从罹患癌症的受试者的血液抑或肿瘤取出免疫细胞。对肿瘤具有特异性的免疫细胞将被激活、生长并返回罹患癌症的受试者，其中免疫细胞提供针对癌症的免疫反应。可以按这种方式使用的细胞类型有例如自然杀伤细胞、淋巴因子激活杀伤细胞、细胞毒性T细胞、树突状细胞、CAR-T疗法(例如，被T细胞工程改造以靶向特定抗原的嵌合抗原受体T细胞)、TIL疗法(例如施用肿瘤浸润淋巴细胞)、TCR基因疗法、蛋白质疫苗和核酸疫苗。示例性基于细胞的疗法是Provenge。在一些实施方案中，基于细胞的疗法是CAR-T疗法。

白介素-2和干扰素-α是调控和协调免疫系统的行为的蛋白质细胞因子的实例。

利用新抗原的癌症疫苗

新抗原是由肿瘤特异性突变基因编码的抗原。技术创新使得有可能剖析对由于肿瘤特异性突变而产生的患者特异性新抗原的免疫反应，并且新兴数据表明此类新抗原的识别是临床免疫疗法活性的主要因素。这些观察结果表明新抗原负载可以在癌症免疫治疗中形成生物标记物。正在开发许多新颖治疗方法来选择性地增强针对这类抗原的T细胞反应性。一种靶向新抗原的方法是通过癌症疫苗。可以使用肽或RNA，例如合成肽或合成RNA来开发这些疫苗。

抗体疗法是由免疫系统产生并结合至细胞表面上的靶抗原的抗体蛋白。抗体典型地由一个或多个免疫球蛋白基因或其片段编码。在正常生理学中，免疫系统使用抗体来抵抗病原体。每一种抗体对一种或数种蛋白质具有特异性，并且使用结合至癌症抗原的那些抗体例如用于治疗癌症。抗体能够特异性地结合抗原或抗原决定基(FundamentalImmunology,第3版,Paul,W.E编,Raven Press,N.Y.(1993)。即使在异源蛋白质和其他生物制剂群体存在下，也与相应的抗原或抗原决定基发生特异性结合。抗体的特异性结合表明它以远大于与无关抗原结合的亲和力结合至它的靶抗原或抗原决定基。亲和力的相对差异通常高出至少25％，更通常高出至少50％，最通常高出至少100％。所述相对差异可以是例如至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。

示例性抗体类型包括但不限于人源、人源化、嵌合、单克隆、多克隆、单链、抗体结合片段和双功能抗体。一旦结合至癌症抗原，抗体就可以诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，激活补体系统，预防受体与其配体相互作用，或者递送化学疗法或辐射的有效负载，这些都可能导致细胞死亡。用于治疗癌症的示例性抗体包括但不限于阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、本妥昔单抗维多汀(Bretuximab vedotin)、西妥昔单抗(Cetuximab)、吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、伊匹单抗(Ipilimumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)和皮地珠单抗(pidilizumab)。

检查点阻断抗体

在一些实施方案中，本文描述的方法包括治疗罹患本文描述的疾病或病症的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物(例如抑制剂或抗体)。在正常生理条件下，免疫检查点蛋白维持自身耐受性(例如防止自身免疫力)并在免疫系统响应于例如病原体感染时保护组织免受损害。作为重要的免疫抗性机制，免疫检查点蛋白可能因肿瘤而失调(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252-264)。共刺激受体激动剂或抑制信号拮抗剂(例如免疫检查点蛋白)扩增了抗原特异性T细胞反应。阻断免疫检查点的抗体不直接靶向肿瘤细胞，而是典型地靶向淋巴细胞受体或其配体以增强内源抗肿瘤活性。

示例性检查点阻断抗体包括但不限于抗CTLA-4、抗PD-1、抗LAG3(例如，针对淋巴细胞激活基因3的抗体)和抗TIM3(例如，针对T细胞膜蛋白3的抗体)。示例性抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。示例性抗PD-1配体包括但不限于PD-L1(例如B7-H1和CD274)和PD-L2(例如B7-DC和CD273)。示例性抗PD-1抗体包括但不限于纳武单抗(例如MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538))、CT-011、AMP-224、派姆单抗(商标名Keytruda)和MK-3475。示例性PD-L1特异性抗体包括但不限于BMS936559(例如MDX-1105)、MEDI4736和MPDL-3280A。示例性检查点阻断抗体还包括但不限于IMP321和MGA271。

T调控细胞(例如CD4+、CD25+或T-reg)还参与维持自身抗原与非自身(例如外来)抗原之间的区分，并且可以代表许多癌症中抑制免疫反应的重要机制。T-reg细胞可以由胸腺产生(例如“天然T-reg”)，或者可以在周围耐受性诱导的情形下从成熟T细胞分化(例如“诱导性T-reg”)。使T-reg细胞的作用最小化的策略将因此有望促进对肿瘤的免疫反应。

IDO途径抑制剂

IDO途径通过抑制T细胞功能和促成局部肿瘤免疫逃避来调控免疫反应。抗原呈递细胞(APC)的IDO表达可能导致色氨酸耗竭，并且引起抗原特异性T细胞能量和调控T细胞募集。一些肿瘤甚至表达IDO以便从免疫系统屏蔽它们自身。抑制IDO或IDO途径的化合物激活免疫系统以侵袭癌症(例如受试者的肿瘤)。示例性IDO途径抑制剂包括吲哚莫德(indoximod)、依帕卡司他(epacadostat)和EOS200271。

STING途径激动剂

干扰素基因刺激物(STING)是在响应于胞质核酸配体激活I型干扰素中起重要作用的衔接蛋白。证据表明STING途径参与诱导抗肿瘤免疫反应。例如，激活癌细胞中的STING依赖性途径可以导致免疫细胞的肿瘤浸润和抗癌免疫反应调节。正在开发STING激动剂作为一类癌症治疗剂。示例性STING激动剂包括MK-1454和ADU-S100。

共刺激抗体

在一些实施方案中，本文描述的方法包括治疗罹患本文描述的疾病或病症的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是共刺激抑制剂或抗体。在一些实施方案中，本文描述的方法包括耗竭或激活抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27和抗CD40及其变体。

本公开的方法预期单次以及多次施用治疗有效量的如本文描述的化合物。化合物，例如本文描述的化合物，可以取决于受试者疾患的性质、严重程度和程度定期施用。在一些实施方案中，本文描述的化合物是以单次剂量形式施用。在一些实施方案中，本文描述的化合物以多次剂量形式施用。

代谢疾病

在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物，被用于治疗代谢疾病。如本文所用，术语“代谢疾病”是指影响受试者的代谢过程的疾病或疾患。可以用本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物治疗的示例性代谢疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝脏纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸症、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期糖尿病)、代谢综合征、苯丙酮酸尿症、增生性视网膜病或卡恩斯-塞尔病。

在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物，被用于通过减少或消除疾病的症状来治疗代谢疾病(例如本文描述的代谢疾病)。在一些实施方案中，治疗方法包括减少或消除症状，包括血压升高、血糖水平升高、体重增加、疲劳、视力模糊、腹痛、胀气、便秘、腹泻、黄疸等等。在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物可以作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一种剂组合用于治疗代谢疾病。

在一些实施方案中，本文公开的化合物作为包括所公开的例如式(I)、式(II)或式(III)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物提供。在所述方法的实施方案中，将所公开的化合物例如式(I)、式(II)或式(III)与第二剂(例如治疗剂)共同施用。在所述方法的其他实施方案中，将所公开的化合物例如式(I)、式(II)或式(III)与第二剂(例如治疗剂)共同施用，以治疗有效量施用。

组合疗法

本公开提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物，以及第二剂(例如第二治疗剂)。在一些实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的第二剂(例如第二治疗剂)。在一些实施方案中，所述第二剂是用于治疗癌症、代谢疾病(例如2型糖尿病或肥胖症)或者顺利响应于PTPN2或PTPN1抑制剂治疗的疾病或病症的剂。

本文描述的化合物可以与彼此、与已知可用于治疗癌症、代谢疾病(例如2型糖尿病或肥胖症)或者顺利响应于PTPN2或PTPN1抑制剂治疗的疾病或病症的其他活性剂、或与单独可能无效但可能有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。

在一些实施方案中，共同施用包括一种活性剂在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用。共同施用包括同时、大致同时(例如彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或按任何顺序相继施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可以通过共同配制，即，制备包括两种活性剂的单一药物组合物来实现。在其他实施方案中，活性剂可以分开配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或结合。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以与用于癌症、代谢疾病(例如2型糖尿病或肥胖症)或者顺利响应于PTPN2或PTPN1抑制剂治疗的疾病或病症的治疗组合。在诸多实施方案中，所述第二剂是抗癌剂。在诸多实施方案中，所述第二剂是化学治疗剂。在诸多实施方案中，所述第二剂是用于治疗代谢疾病的剂。在诸多实施方案中，所述第二剂是抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述第二剂是抗肥胖剂。

抗癌剂

“抗癌剂”根据其平常普通含义加以使用，并且是指具有抗赘生性质或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的剂。在一些实施方案中，抗癌剂是被FDA或除美国以外的国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、甲二氯二乙胺、尿嘧啶氮芥、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲、氮芥类(例如甲二氯二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素)、三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine))、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如胺甲喋呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin))等)、植物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、欧洲紫杉醇(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP 16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如阿霉素、阿德力霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunorubicin)、表阿霉素(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂基化合物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如道诺霉素、阿霉素、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、有丝分裂原激活蛋白激酶信号传导抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如rituxan)、棉酚、genasense、多酚E、氯福辛(Chlorofusin)、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；阿米多斯(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧化成形性蛋白(anti-dorsalizingmorphogenetic protein)-1；抗雄激素(antiandrogen)、前列腺癌；抗雌激素药(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸蚜肠菌素(aphidicolinglycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿舒拉宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿司他汀(axinastatin)1；阿司他汀2；阿司他汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-阿勒新(beta-alethine)；β克拉霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡米特(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮杂环丙基精胺；双奈法德(bisnafide)；比司群(bistratene)A；比折来新(bizelesin)；布雷福特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺基肟；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁(calphostin)C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；甲酰氨基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨衍生抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟精胺(castanospermine)；杀菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟酚；氯喹磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺卟啉；克拉屈滨(cladribine)；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；考利斯霉素(collismycin)A；考利斯霉素B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀类似物；康进宁(conagenin)；卡那贝西汀(crambescidin)816；克立那醇(crisnatol)；念珠藻素(cryptophycin)8；念珠藻素A衍生物；湾果素(curacin)A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；细胞溶解因子；细胞抑素；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B；地多西(didox)；二乙基正精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素；二苯基螺莫斯汀(diphenyl spiromustine)；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表阿霉素(epirubicin)；依立雄胺(epristeride)；雌莫斯汀(estramustine)类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；维甲酰酚胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度；氟卓斯汀(flezelastine)；夫卢丝龙(fluasterone)；氟达拉滨；氟代道诺霉素(fluorodaunorunicin)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德克萨斯卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫舒凡(hepsulfam)；调节蛋白(heregulin)；环己基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素；4-甘薯苦醇(ipomeanol)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯格唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；杰斯普拉克立德(jasplakinolide)；卡哈拉立德(kahalalide)F；三醋酸片螺素(lamellarin)-N；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；蘑菇多糖硫酸酯；立托司他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德克萨斯卟啉镥；利索茶碱(lysofylline)；溶解肽；美坦辛(maitansine)；慢诺他汀(mannostatin)A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；马斯平(maspin)；基质溶解蛋白(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；灭吐灵(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇(mopidamol)；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；芥类抗癌剂；印度洋海绵胺(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林(acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+镇痛新(pentazocine)；纳帕万(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼托林(nitrullyn)；06-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；氧杂奥诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚硫钠(pentosanpolysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；苯那霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；胎盘素(placetin)A；胎盘素B；纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；铂错合物；铂化合物；铂-三胺错合物；卜吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；强的松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素(prostaglandin)J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素(rhizoxin)；核糖酶；RII维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比格酮(rubiginone)Bl；卢伯西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；伞托平(saintopin)；SarCNU；萨可菲醇(sarcophytol)A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀(spiromustine)；脾五肽(splenopentin)；海绵抑素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；基质分解素抑制剂；斯菲诺辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆碱(swainsonine)；合成粘多糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；碲吡喃洋(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；十氧化四氯；四佐胺(tetrazomine)；泰立拉汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明(tirapazamine)；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑素；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦立奥林(variolin)B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；瓦尔丁(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；维夏汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿德力霉素、放线菌素(Dactinomycin)、博来霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霄素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；氮替派；固氮霉素(azotomycin)；巴马司他；苯甲替派(benzodepa)；比卡米特；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；二甲睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表阿霉素；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸伊索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫斯汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁(etoprine)；盐酸法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rlL.sub.2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-nl；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素(maytansine)；盐酸甲二氯二乙胺；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤钠；氯苯胺啶；美妥替哌(meturedepa)；米度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红体(mitocromin)；米托吉林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；卜吩姆钠；泊非霉素；泼尼氮芥(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；斯帕福斯特钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春苷酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)、使细胞停滞在G2-M期和/或调节微管形成或稳定性的剂(例如Taxol，即，太平洋紫杉醇)、包含紫杉烷骨架的化合物紫杉德(Taxotere)、厄布洛唑(即，R-55104)、多拉司他汀(Dolastatin)10(即，DLS-10和NSC-376128)、依西酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(即，作为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(即，作为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即，E-7010)、海洋素(Altorhyrtin)(例如海洋素A和海洋素C)、海绵抑素(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)(即，LU-103793和SC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即，脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即，KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即，BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即，脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、奥里斯他汀(Auristatin)PE(即，NSC-654663)、索博列多汀(Soblidotin)(即，TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，即，LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，即，LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即，WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，即，ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin 52(即，LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，即，AVE-8063A和CS-39.HC1)、AC-7700(Ajinomoto，即，AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维替乐福酰胺(Vitilevuamide)、微管溶素(Tubulysin)A、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，即，T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，即，DDE-261和WHI-261)、H10(KansasState University)、H16(Kansas State University)、奥可西丁(Oncocidin)A1(即，BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、费加诺利德(Fijianolide)B、劳利玛利德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，即，SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，即，MF-569)、Narcosine(也称为NSC-5366)、诺斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine，即，MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮二茂钒、T-138026(Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、因纳诺新(Inanocine)(即，NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，即，T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴塞洛素(Eleutherobin)(例如脱甲基艾榴塞洛素、去乙酰基艾榴塞洛素、异艾榴塞洛素A和Z-艾榴塞洛素)、卡利巴苷(Caribaeoside)、卡利巴林(Caribaeolin)、软海绵素(Halichondrin)B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(AstaMedica)、二氮嗪(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、带佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯丁(Phenylahistin)(即，NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris，即，D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(即，SPA-110三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞尔斯他汀磷酸钠(Resverastatinphosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)、类固醇(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂(GnRH)例如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙瑞林、肾上腺类固醇(例如强的松)、孕酮(例如羟助孕酮己酯、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、醋酸甲羟助孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素药(例如它莫西芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟羟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))、免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素结合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素结合物等)、放射免疫疗法(例如与^U1In、⁹⁰Y或¹³¹I等结合的抗CD20单克隆抗体)、雷公藤内酯(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、放线菌素、阿霉素、表阿霉素、拓扑替康、依曲康唑(itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬氧基色胺、维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向性疗法或治疗剂(例如吉非替尼(Iressa^TM)、埃罗替尼(Tarceva^TM)、西妥昔单抗(Erbitux^TM)、拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb^TM)、帕尼单抗(Vectibix^TM)、凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa^TM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/脱甲基埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)等等。

“化学治疗”或“化学治疗剂”根据其平常普通含义使用并且是指具有抗赘生性质或能够抑制细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。

另外，本文描述的化合物可以与常规免疫治疗剂共同施用，包括但不限于免疫刺激剂(例如卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素(calicheamicin)结合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素结合物等)和放射免疫疗法(例如与^mIn、⁹⁰Y或¹³¹I结合的抗CD20单克隆抗体等)。

在另一个实施方案中，本文描述的化合物可以与任选地与针对肿瘤抗原的抗体结合的常规放射治疗剂共同施用，包括但不限于放射性核素，例如⁴⁷Sc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁸⁹Sr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、¹⁰⁵Rh、^mAg、^mIn、^117mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At和²¹²Bi。

实施例

为了可以更充分地理解本文描述的发明，阐述了以下实施例。提供了本申请中描述的合成和生物学实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，而绝不应当被视为限制它们的范围。

合成方案

本文提供的化合物可以使用以下所示的本领域技术人员众所周知的特定合成方案的修改方案，由容易获得的起始材料制备。应当了解，除非另外阐述，否则在提供典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在标题为制造示例性化合物的方法的部分中另外描述了与制造示例性本发明化合物的方法有关的一般流程。

另外，如本领域技术人员显而易知，常规保护基对防止某些官能团进行不希望的反应可能是必需的。选择特定官能团的合适保护基团以及保护和脱保护的合适条件在本领域中是众所周知的。例如，众多保护基以及它们的引入和去除描述于Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley,New York,1991和其中引用的参考文献中。

缩写

ABPR用于自动背压调节器；AcOH或HOAc用于乙酸；APCI用于大气压化学电离；9-BBN用于9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；Bn用于苯甲基；BrettPhos用于2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯；BrettPhos Pd G3预催化剂用于甲磺酸[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；t-Bu用于叔丁基；t-BuBrettPhos Pd G3预催化剂用于甲磺酸2-(二-叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；dba代表二苯亚甲基丙酮；DCM用于二氯甲烷；DMF用于N,N-二甲基甲酰胺；DMSO用于二甲亚砜；ee用于对映异构过量；ESI用于电喷雾电离；Et用于乙基；HPLC用于高效液相色谱法；i.d.用于内径；MCPBA用于3-氯过氧苯甲酸；MS用于质谱；MP用于大孔；NMR用于核磁共振；Ph用于苯基；ppm用于百万分率；psi用于磅/平方英寸；PTFE用于聚四氟乙烯；RockPhos用于2-二(叔丁基)膦基-2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯；RockPhos Pd G3预催化剂用于甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)；SFC用于超临界流体色谱法；TBD用于1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；TCDI用于1,1'-硫代羰基二咪唑；THF用于四氢呋喃；TLC用于薄层色谱法；UV用于紫外线；v/v用于体积/体积；w/v用于重量/体积；并且w/w用于重量/重量。

实施例1：5-(5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物111)

实施例1A：1-(苯甲氧基)-5-溴-3-氟-2-硝基苯。

在-60℃下沿烧瓶侧壁向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(40g,168mmol)和苯甲醇(18.4mL,176mmol)在四氢呋喃(800mL)中的悬浮液中缓慢加入叔丁醇钾溶液(176mL,176mmol,1M四氢呋喃溶液)，使得内部温度保持低于-50℃。完全加入之后，将混合物搅拌5分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释并升温至室温。水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机级分用盐水(160mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。将庚烷(500mL)加入到粗固体，将混合物加热至65℃的内部温度，然后缓慢冷却至室温，并通过过滤收集固体。用冷母液和额外的庚烷(120mL)洗涤固体，然后在真空烘箱中在60℃下干燥至恒重，得到39.95g标题化合物。浓缩母液，然后使固体从庚烷(100mL)沉淀，得到额外的7.56g标题化合物。标题化合物的总回收量为47.5g，146mmol，87％产率。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.63(t,J＝1.7Hz,1H),7.57(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.46-7.32(m,5H),5.36(s,2H)。

实施例1B：2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯胺。

通过加料漏斗向来自实施例1A的产物(5.68g,17.4mmol)和锌粉(5.70g,87mmol)在四氢呋喃(56.8mL)与甲醇(56.8mL)的混合物中的悬浮液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(28.4mL)，使得内部温度保持低于30℃。剧烈搅拌1小时后，通过(5g)过滤混合物，并且用乙酸乙酯(56.8mL)洗涤固体。用盐水(56.8mL)洗涤滤液，然后用乙酸乙酯(28.4mL)萃取水层。合并的有机层用水(28.4mL)和盐水(22.7mL)依序洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5.2g,17.5mmol,100％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.52-7.45(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.99-6.93(m,2h),5.16(s,2H),4.83(s,2H)；MS(ESI⁺)m/z 296[M+H]⁺。

实施例1C：N-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。

在内部温度低于16℃下向来自实施例1B的产物(5.6g,18.96mmol)和吡啶(2.30mL,28.4mmol)在乙腈(56mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(3.48mL,24.6mmol)。5分钟后，用二氯甲烷(56mL)和水(56mL)稀释反应混合物。水层用二氯甲烷(28mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(28mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(7.41g,18.9mmol,100％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.04(s,1H),7.45-7.29(m,8H),5.24(s,2H)；MS(ESI^-)m/z 390[M-H]^-。

实施例1D：2-(N-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酸甲酯。

向来自实施例1C的产物(7.40g,18.9mmol)和碳酸钾(7.82g,56.6mmol)在二甲基甲酰胺(37mL)中的悬浮液中加入溴乙酸甲酯(2.09mL,22.6mmol)。将所得悬浮液加热至60℃的内部温度持续30分钟，然后冷却至室温并用1M盐酸(74mL)淬灭。用乙酸乙酯(74mL,2×37mL)萃取粗混合物水溶液，并且将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(2×37mL)和盐水(37mL)依序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物(9.130g,19.67mmol,104％产率)，其未经纯化即用于下一步骤(假定100％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.47-7.30(m,7H),5.25(d,J＝11.8Hz,1H),5.21(d,J＝11.9Hz,1H),4.52(d,J＝17.0Hz,1H),4.29(d,J＝17.0Hz,1H),3.60(s,3H)；MS(ESI^-)m/z 481[M-H]^-。

实施例1E：2-((2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)氨基)乙酸甲酯。

向来自实施例1D的产物(8.76g,18.87mmol)在甲醇(76.8mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液(10.8mL,47.2mmol,25重量％甲醇溶液)，并且将所得溶液加热至60℃的内部温度。10分钟后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(87.6mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(17.5mL)淬灭并用水(43.8mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×43.8mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(26.3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物(7.281g,19.77mmol,105％产率)，其未经纯化即用于下一步骤，假定100％产率。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.49-7.45(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.98(dd,J＝11.8,2.2Hz,1H),5.22(td,J＝6.9,2.7Hz,1H),5.16(s,2H),4.04(dt,J＝7.0,3.8Hz,2H),3.59(s,3H)；MS(ESI⁺)m/z 368[M+H]⁺。

实施例1F：2-((2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)(N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸甲酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(2.46mL,28.3mmol)在二氯甲烷中的溶液中缓慢加入叔丁醇(2.71mL,28.3mmol)，使得内部温度保持低于10℃。搅拌30分钟后，通过加料漏斗滴加来自实施例1E的产物(6.95g,18.88mmol)和三乙胺(5.26mL,37.8mmol)在二氯甲烷(27.8mL)中的预成溶液，使得内部温度不会升至高于10℃。30分钟后，将反应混合物升温至室温，然后用水(70mL)淬灭。分离各层，并且用二氯甲烷(2×35mL)萃取水层。合并的有机层用1M硫酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使粗固体从1:1庚烷/乙酸乙酯(24mL)沉淀，用冷庚烷(21mL)洗涤并在真空烘箱中在60℃下干燥至恒重，得到标题化合物(9.8188g,17.94mmol,95％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.31(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.15(t,J＝1.8Hz,1H),5.24(d,J＝13.0Hz,1H),5.18(d,J＝13.0Hz,1H),4.60(d,J＝17.8Hz,1H),4.34(d,J＝17.8Hz,1H),3.52(s,3H),1.28(s,9H)；MS(ESI^-)m/z 545[M-H]^-。

实施例1G：2-((2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)(氨磺酰基)氨基)乙酸甲酯。

向来自实施例1F的产物(25.1g,45.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸(53.0mL,688mmol)。30分钟后，将反应物用氯仿(125mL)稀释并真空浓缩。粗残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用饱和磷酸二钠水溶液(200mL)淬灭至最终pH为7。分离各层，并用乙酸乙酯(125mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浓稠黄色糖浆状的标题化合物(21.76g,48.7mmol,106％产率)，其未经纯化即用于下一步骤，假定100％产率。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.53-7.49(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.06(s,2H),5.21(s,2H),4.40(d,J＝17.8Hz,1H),4.22(d,J＝17.8Hz,1H),3.57(s,3H)；MS(ESI⁺)m/z 447[M+H]⁺。

实施例1H：5-[2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

通过注射器向来自实施例1G的产物(29.769g,66.6mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中缓慢加入甲醇钠溶液(22.8mL,100mmol,25重量％甲醇溶液)。30分钟后，用1M盐酸(150mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(90mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过加热至80℃将残余物溶解在乙酸乙酯(180mL)中。在维持温度的同时通过加料漏斗滴加庚烷(90mL)。在完全加入后，将悬浮液缓慢冷却至室温，并且通过过滤收集所得固体并在真空烘箱中在50℃下干燥至恒重，得到标题化合物(17.564g,42.3mmol,64％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.53-7.46(m,2H),7.40-7.25(m,3H),7.22-7.15(m,2H),7.13(s,4H),5.19(s,2H),3.95(s,2H)；MS(ESI^-)m/z 414[M-H]^-。

实施例1I：5-[6-(苯甲氧基)-4-溴-2-氟-3-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在0℃下经5分钟向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.474mL,3.13mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂溶液(1.2mL,3mmol,2.5M己烷溶液)。将所得溶液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃的内部温度，并且沿烧瓶侧壁缓慢加入来自实施例1H的产物(0.5g,1.204mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液，使得内部温度保持低于-65℃，继而加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.200mL,1.325mmol)。在-78℃下将所得红色溶液搅拌1小时，然后通过注射器加入烯丙基溴(0.11mL,1.271mmol)。使所得溶液缓慢升温至室温过夜，然后用1M盐酸淬灭，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并用乙酸乙酯(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺(0.336mL,2.408mmol)，并且将粗物质负载至40g Teledyne ISCO柱上，然后通过柱色谱法利用0-10％甲醇/二氯甲烷(加入有0.1％三乙胺)的梯度纯化，得到呈三乙胺盐形式的标题化合物(0.3915g,0.352mmol,29.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.53-7.04(m,6H),5.90-5.70(m,1H),5.14(s,2H),5.01(dt,J＝10.1,1.7Hz,1H),4.95(dt,J＝17.2,1.9Hz,1H),3.92(s,2H),3.43-3.35(m,2H)；MS(ESI^-)m/z 454[M-H]^-。

实施例1J：5-[6-(苯甲氧基)-4-溴-2-氟-3-(3-羟基丙基)苯基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

经5分钟向来自实施例1I的产物(0.3910g,0.703mmol,三乙胺盐)在四氢呋喃(7.8mL)中的溶液中缓慢加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷溶液(3.4mL,1.7mmol,0.5M四氢呋喃溶液)。2小时后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入1M氢氧化钠水溶液(1.7mL,1.7mmol)，使得内部温度保持低于6℃，继而滴加过氧化氢水溶液(0.301mL,4.92mmol,50重量％水溶液)，使得内部温度保持低于15℃。1小时后，通过依序加入1M盐酸和1M硫代硫酸钠水溶液来淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×)萃取粗混合物，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在1:1二氯甲烷/乙腈中并加入三乙胺(0.196mL,1.405mmol)，然后将溶液负载至40g Teledyne ISCO柱上，并通过运行0-10％甲醇/二氯甲烷(加入有0.1％三乙胺)的梯度进行纯化，得到呈三乙胺盐形式的标题化合物(0.2796g,0.487mmol,69.3％产率)。¹H NMR(501MHz,DMSO-d₆)δppm 7.51-7.44(m,2H),7.39-7.27(m,3H),7.23-7.14(m,1H),4.54(t,J＝5.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.96(s,2H),3.44(q,J＝6.2Hz,2H),2.66(td,J＝8.0,2.1Hz,2H),1.66-1.56(m,2H)；MS(ESI^-)m/z 471[M-H]^-。

实施例1K：5-[7-(苯甲氧基)-5-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在20mL释压小瓶中，向碳酸铯(0.381g,1.170mmol)、2-二(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos,9mg,0.019mmol)和甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(RockPhos Pd G3预催化剂,16mg,0.019mmol)的混合物中加入来自实施例1J的产物(0.224g,0.390mmol,三乙胺盐)在N,N-二甲基乙酰胺(6.5mL)中的悬浮液。通过5个周期的真空/氮气回填对所得悬浮液进行脱气，然后加热至100℃。4小时后，将反应混合物冷却至室温并用1M盐酸淬灭。用乙酸乙酯(3×)萃取粗混合物。然后将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(3×)和盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯反萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的粗标题化合物，其未经纯化即用于下一步骤。MS(APCI^-)m/z 391[M-H]^-。

实施例1L：5-(5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在-78℃下沿烧瓶侧壁向实施例1K的产物(0.191g,0.487mmol)和五甲基苯(0.144g,0.973mmol)在二氯甲烷(3.8mL)中的悬浮液中缓慢加入三氯化硼溶液(1.46mL,1.46mmol,1M二氯甲烷溶液)，使得内部温度不会升至高于-70℃。在完全加入后，去除冷却浴，并使反应混合物升温至0℃，然后再冷却至-78℃，并用乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)依序淬灭，并升温至室温。将粗反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其与庚烷(3×5mL)和1:1庚烷/乙酸乙酯(2×5mL)一起湿磨。通过反相制备型HPLC在 C8(2)5μm AXIA^TM柱(30mm×75mm)上使用乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度以50mL/min流速(0-1.0分钟5％ A，1.0-8.5分钟线性梯度5-100％A，8.5-11.5分钟100％ A，11.5-12.0分钟线性梯度95-5％ A)进一步纯化固体，得到呈铵盐形式的标题化合物(13.0mg,0.041mmol,8.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.08(d,J＝1.8Hz,1H),4.07(dd,J＝5.9,4.2Hz,2H),3.89(s,2H),2.55(t,J＝6.4Hz,2H),1.86(qd,J＝6.4,4.1Hz,2H)；MS(ESI^-)m/z 301[M-H]^-。

实施例2：5-{1-氟-3-羟基-7-[(4-甲氧基-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物121)

实施例2A：6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮

在室温下向4-溴-2-氟苯基乙酸(10.0g,42.9mmol)在二氯乙烷(100mL)中的浆液中加入N,N-二甲基甲酰胺(5滴)，继而加入含2M草酰氯的二氯甲烷(23.6mL,47.2mmol)。90分钟后，反应完成并且未经浓缩或进一步处理即直接用于下一反应。获取小样品以用于分析性分析。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.51(td,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),3.63(s,2H)。

在-10℃下以维持内部温度低于-2℃的速率向三氯化铝(7.44g,55.8mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入来自上文的酰基氯溶液。继续搅拌15分钟。向混合物中引入轻缓乙烯流(内部温度为-4℃)。1小时后，关掉气流，并且在-2℃下将混合物再搅拌10分钟。通过2mL吸管试样用冰水缓慢淬灭反应物，直至内部温度停止上升(加入大约16至20mL水；内部温度为10℃)。然后加入额外的水(500mL)，去除冰浴，并且将混合物搅拌10分钟至最终内部温度为20℃。将混合物转移至分液漏斗，并且用盐水洗涤有机相；然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到12.6g标题化合物，其未经纯化即用于下一步骤。获取小样品以用于分析性分析。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm7.11(dd,J＝2.0,1.1Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),2.82(m,2H),1.97(m,2H)。

实施例2B：6'-溴-8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]

在室温下向来自实施例2A的产物(10.4g,42.9mmol)和乙二醇(14.5mL,257mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(1.63g,8.58mmol)；烧瓶配备有Dean-Stark分离器并加热至回流。1小时后，将反应物冷却至室温，转移至含有乙酸乙酯(500mL)的分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。然后将有机级分干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。通过色谱法(750g二氧化硅；1小时梯度洗脱，0％至20％乙酸乙酯:庚烷)纯化残余物，得到8.74g(42.9mmol,90％pure,63.8％产率)标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.29(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.23(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),4.00-3.90(m,4H),2.91(app t,J＝6.7Hz,2H),2.76(s,2H),1.85(app t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例2C 8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-6'-醇

在室温下向实施例2B的产物(12.1g,42.2mmol)、水(3.8mL,210mmol)和碳酸铯(28g,84mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中的溶液中加入t-BuBrettPhos Pd G3预催化剂(1.4g,1.7mmol)。对反应物进行脱气(3次真空/氮气吹扫)，然后加热至90℃。90分钟后，将反应物冷却至室温并转移至含有水(200mL)和乙酸乙酯(600mL)的分液漏斗。向其中加入1M盐酸(500mL)以便将水相调节至pH 3。分离各层，并且用水(3×400mL)和盐水(1×400mL)洗涤有机相；然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。合并两份反应批料并通过色谱法(750g二氧化硅；梯度洗脱0％至40％乙酸乙酯:0.1％三乙胺/庚烷)纯化，得到9.34g(41.8mmol,49％)标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.52(s,1H),6.36(d,J＝9.2Hz,2H),3.99-3.87(m,4H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H),2.68(s,2H),1.80(t,J＝6.7Hz,2H)；MS(ESI^-)m/z 223[M-H]^-。

实施例2D：8'-氟-6'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]

在室温下向来自实施例2C的产物(3.6628g,16.34mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.77mL,24.5mmol)在四氢呋喃(72mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.71mL,32.7mmol)。然后将所得溶液加热至60℃的内部温度。24小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(36mL)和水(36mL)稀释，并且分离各层。水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层用1M硫酸氢钠水溶液(36mL)和盐水(18mL)依序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物于二氯甲烷中负载至80g硅胶柱上，并通过运行0-30％乙酸乙酯/庚烷(含有0.1％三乙胺)的梯度进行纯化，得到标题化合物(2.9903g,9.57mmol,58.6％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 6.64(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),6.61(dd,J＝11.0,2.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.08-3.98(m,4H),3.83-3.76(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.38(s,3H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),2.85(s,2H),1.96-1.89(m,2H)；MS(APCI⁺)m/z 237[M-(OCH₂CH₂OCH₃)]⁺。

实施例2E：8'-氟-7'-碘-6'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]

在0℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(4.30mL,25.3mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加正丁基锂溶液(9.49mL,23.72mmol,2.5M己烷溶液)，使得内部温度保持低于7℃。30分钟后，将溶液冷却至-74℃的内部温度，然后以使得内部温度保持低于-70℃的速率沿烧瓶侧壁缓慢加入实施例2D的产物(4.94g,15.82mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液，然后滴加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.58mL,23.72mmol)。在-78℃下将所得溶液搅拌2小时，然后滴加碘(8.03g,31.6mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液，使得内部温度保持低于-65℃。在完全加入后，使反应混合物升温至0℃。所得悬浮液用饱和氯化铵水溶液和1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)的1:1混合物淬灭，在室温下搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯(50mL,2×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中部分浓缩至大约50mL总体积。加入二氧化硅(20g)，并且真空浓缩所得悬浮液。将所得黄色粉末干式负载至120g硅胶柱上，并用0-30％乙酸乙酯/庚烷(含0.1％三乙胺)的梯度洗脱，得到标题化合物(5.6776g,12.96mmol,82％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm6.73(d,J＝1.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.09-3.97(m,4H),3.88-3.76(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.38(s,3H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),2.88(s,2H),1.92(t,J＝6.7Hz,2H)；MS(APCI⁺)m/z 363[M-(OCH₂CH₂OCH₃)]⁺。

实施例2F：({8'-氟-6'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-7'-基}氨基)乙酸叔丁酯

在500mL圆底烧瓶中组合碳酸铯(7.70g,23.63mmol)、BrettPhos(0.127g,0.236mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(0.214g,0.236mmol)和来自实施例2E的产物(5.1776g,11.81mmol)。将烧瓶置于真空下5分钟，并且用氮气再填充。加入1,4-二噁烷(104mL)，然后加入2-氨基乙酸叔丁酯(1.94mL,14.18mmol)。通过5次真空/氮气回填对所得悬浮液进行脱气，在室温下搅拌5分钟，然后加热至90℃的内部温度。2小时后，将混合物冷却至低于40℃，并且加入另一份BrettPhos(0.127g,0.236mmol)和BrettPhos Pd G3预催化剂(0.214g,0.236mmol)。通过3次真空/氮气回填对所得混合物进行脱气，然后重新加热至90℃。90分钟后，将反应混合物冷却至低于40℃，并且加入另一份BrettPhos(0.127g,0.236mmol)和BrettPhos Pd G3预催化剂(0.214g,0.236mmol)。通过3次真空/氮气回填对混合物进行脱气并再次重新加热至90℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用水(35mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL,2×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物于二氯甲烷中负载至80g硅胶柱上，并用0-50％乙酸乙酯/庚烷(含有0.1％三乙胺)的梯度洗脱，得到标题化合物(4.4284g,10.03mmol,85％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.80-6.55(m,1H),5.25(s,2H),4.36(td,J＝6.0,2.8Hz,1H),4.09-3.97(m,4H),3.93(dd,J＝6.1,2.0Hz,2H),3.86-3.80(m,2H),3.62-3.51(m,2H),3.39(s,3H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(s,2H),1.89(t,J＝6.7Hz,2H),1.45(s,9H)；MS(ESI⁺)m/z 442[M+H]⁺。

实施例2G：[{8'-氟-6'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-7'-基}({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸叔丁酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(1.42mL,16.29mmol)在二氯甲烷(48mL)中的溶液中滴加烯丙醇(1.11mL,16.29mmol)，使得内部温度保持低于10℃。30分钟后，缓慢加入实施例2F的产物(4.7953g,10.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.79mL,21.72mmol)在二氯甲烷(24mL)中的预成溶液，使得内部温度保持低于10℃。30分钟后，反应混合物用水(48mL)淬灭，搅拌5分钟，然后分离各层。水层用二氯甲烷(2×24mL)萃取。合并的有机层用1M硫酸氢钠水溶液(24mL)洗涤，然后新的水层用二氯甲烷(15mL)反萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.46(s,1H),6.81(s,1H),5.91(ddt,J＝17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.37-5.28(m,1H),5.25(d,J＝7.1Hz,1H),5.22(d,J＝9.8Hz,1H),5.14(d,J＝6.8Hz,1H),4.70(d,J＝17.5Hz,1H),4.63-4.48(m,4H),4.08(d,J＝17.6Hz,1H),4.01-3.88(m,4H),3.72(qt,J＝11.2,4.7Hz,2H),3.46(t,J＝4.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.87(t,J＝6.7Hz,2H),2.71(s,2H),1.84(t,J＝6.6Hz,2H),1.33(s,9H)；MS(ESI⁺)m/z 622[M+NH₄]⁺。

实施例2H：5-{8'-氟-6'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-7'-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例2G的产物(6.57g,10.87mmol)在甲醇(117mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.251g,0.217mmol)。通过5次真空/氮气回填对所得悬浮液进行脱气，然后加入甲醇钠溶液(14.9mL,65.2mmol,25w％甲醇溶液)，并且将所得悬浮液加热至60℃的内部温度。1小时后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(66mL)稀释，并部分浓缩至大约33mL总体积以去除甲醇。所得悬浮液用乙酸乙酯(66mL)稀释并用1M盐酸(70mL，最终pH<3)淬灭。用乙酸乙酯(2×33mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(19mL)洗涤，经硫酸钠干燥，通过(5g一次性玻璃料)过滤并真空浓缩。用乙腈(33mL)追踪残余物并浓缩，得到标题化合物(4.6781g,10.48mmol,96％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm6.83(d,J＝1.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.35(s,2H),3.99 3.86(m,4H),3.813.69(m,2H),3.50 3.39(m,2H),3.23(s,3H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H),2.74(s,2H),1.85(t,J＝6.6Hz,2H)；MS(ESI^-)m/z 445[M-H]^-。

实施例2I：5-{1-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三乙胺盐

将实施例2H的产物(2.6869g,6.02mmol)悬浮在甲酸(13.4mL,307mmol,88％)中，快速变为黄色悬浮液。15分钟后，利用缓慢添加盐水(54mL)来稀释反应混合物。用乙酸乙酯与乙腈的2:1混合物(3×27mL)萃取水性混合物。合并的有机层用盐水(2×13mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。向粗溶液中加入三乙胺(2.52mL,18.06mmol)和二氧化硅(10g)，并且真空浓缩所得悬浮液。将所得黄色粉末干式负载至80g硅胶柱上并用0-20％甲醇/二氯甲烷(含有0.2％三乙胺)的梯度洗脱，得到呈吸湿性黄色固体状的标题化合物(3.2400g,6.02mmol,100％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.93(d,J＝1.5Hz,1H),5.24(s,2H),3.94(s,1H),3.80-3.71(m,2H),3.50-3.41(m,3H),3.23(s,2H),3.17(s,3H),3.02(dd,J＝7.6,5.9Hz,2H),2.56-2.40(m,2H)；MS(ESI⁺)m/z 420[M+NH₄]⁺。

实施例2J：5-{1-氟-3-羟基-7-[(4-甲氧基-3,3-二甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在室温下向来自实施例2I的产物(0.100g,0.186mmol)和4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-胺(0.037g,0.279mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.014g,0.223mmol)。3小时后，滴加HCl溶液(0.464mL,1.857mmol,4M二噁烷溶液)(剧烈气体逸出)。90分钟后，用乙腈(3mL)和水(1mL)稀释反应混合物。加入(1g)，并且真空浓缩混合物。将所得混合物干式负载至Teledyne ISCO 100g反相C18柱上，用5-100％甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，通过加入干冰酸化至pH 7)的梯度洗脱，得到标题化合物(0.0221g,0.051mmol,27.7％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.21(br s,1H),8.41(br s,2H),6.47(d,J＝1.5Hz,1H),3.93(s,2H),3.49-3.39(m,2H),3.27(s,3H),3.15-3.07(m,1H),3.06(s,2H),3.04-2.96(m,2H),2.87-2.64(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.68(dq,J＝11.2,5.7Hz,1H),1.62-1.53(m,2H),0.90(s,6H)；MS(ESI⁺)m/z 430[M+H]⁺。

实施例3：5-(8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物143)

实施例3A：N-[6-(苯甲氧基)-4-溴-2-氟-3-甲酰基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺

将二异丙胺(4.80mL,33.7mmol)在四氢呋喃(21mL)中的溶液冷却至-73℃的内部温度，并且经10分钟加入正丁基锂(14.0mL,33.7mmol,2.5M己烷溶液)。将混合物搅拌5分钟，升温至0℃，搅拌10分钟，然后再冷却至-73℃。将N-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(来自实施例1C的化合物)(6.00g,15.3mmol)在四氢呋喃(41mL)中的溶液冷却至-76℃的内部温度，并且以使得内部温度不超过-70℃的速率加入上文制备的二异丙基氨基锂溶液。老化75分钟后，以使得内部温度不超过-68℃的速率加入N,N-二甲基甲酰胺(4.74mL,185mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。20分钟后，用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应物，升温至室温，并且分配在乙酸乙酯(2×50mL)与水(50mL)之间。合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液(4×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粘性油状物，其立即通过硅胶快速色谱法[80g SiO₂，从庚烷→30％乙酸乙酯/庚烷的梯度，60mL/min]纯化，得到标题化合物(3.58g,8.42mmol,55.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.21(br s,1H),10.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.48-7.27(m,5H),5.38(s,2H)；MS(APCI⁺)m/z 421[M+H]⁺。

实施例3B：{[4-(苯甲氧基)-6-溴-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]甲基}{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯

向2-氨基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺氢溴酸盐(5.86g,29.5mmol)在甲醇(89mL)中的溶液中加入三乙胺(4.11mL,29.5mmol)。5分钟后，加入乙酸(0.766mL,13.39mmol)，然后加入N-[6-(苯甲氧基)-4-溴-2-氟-3-甲酰基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(11.25g,26.8mmol)在甲醇(89mL)中的溶液。20分钟后，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.35g,53.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后，加入2-氨基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺氢溴酸盐(1.40g,7.03mmol)和三乙胺(1.20mL,8.61mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.00g,14.2mmol)。25分钟后，将反应物倒入水(200mL)中并萃取至乙酸乙酯(2×100mL)中。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到15.48g粘性残余物。将该物质溶解在二氯甲烷(179mL)中并加入三乙胺(4.11mL,29.5mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁酯(6.43g,29.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物。14小时后，加入水(100mL)，并且将混合物萃取至乙酸乙酯(2×50mL)中。合并的有机层经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到18.7g粘性油状物，其通过硅胶快速色谱法[220g SiO₂，庚烷→50％乙酸乙酯/庚烷，150mL/min]进行纯化，得到标题化合物(12.1g,19.4mmol,72.4％产率)。MS(APCI⁺)m/z 624[M+H]⁺。

实施例3C：6-(苯甲氧基)-8-氟-4-氧代-7-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

将{[4-(苯甲氧基)-6-溴-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]甲基}{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(11.0g,17.7mmol)在四氢呋喃(142mL)中的溶液冷却至-75℃的内部温度，并且以使得内部温度不超过-70℃的速率加入正丁基锂(15.1mL,36.3mmol,2.5M己烷溶液)。5分钟后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应物，升温至室温，并且分配在乙酸乙酯(150mL)与水(100mL)之间。用乙酸乙酯(1×50mL)反萃取水层，并且使合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到10.2g粘性油状物，其通过硅胶快速色谱法[120g SiO₂，庚烷→30％乙酸乙酯/庚烷，85mL/min]进行纯化，得到标题化合物(6.44g,13.4mmol,68.6％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.80(s,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.49-7.31(m,5H),5.19(s,2H),4.78(s,2H),4.33(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI^-)m/z481[M-H]^-。

实施例3D：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(三氟乙酰基)氨基]-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向6-(苯甲氧基)-8-氟-4-氧代-7-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.50g,3.11mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(7.8mL)中的溶液中加入1,2,2,6,6-五甲基哌啶(1.13mL,6.22mmol)和溴乙酸甲酯(0.372mL,4.04mmol)，并且将反应物加热至60℃的内部温度。1小时后，将混合物冷却至室温并且分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和氯化铵水溶液(20mL)之间。有机层用饱和氯化铵水溶液(4×20mL)进一步洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到2.11g橙色油状物，其通过硅胶快速色谱法[24g SiO₂，庚烷→25％乙酸乙酯/庚烷，35mL/min]进行纯化，得到标题化合物(1.29g,2.33mmol,74.9％产率)。MS(APCI⁺)m/z 574[M+NH₄]⁺。

实施例3E：6-(苯甲氧基)-8-氟-4-[(1H-咪唑-1-羰硫基)氧基]-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(三氟乙酰基)氨基]-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.29g,2.33mmol)在无水四氢呋喃(23mL)中的溶液中一次性加入硼氢化钠(0.088g,2.33mmol)。5分钟后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(1×20mL)反萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到1.26g油状物。将所述油状物溶解在二氯甲烷(23mL)中，并且加入4-二甲基氨基吡啶(0.085g,0.698mmol)，然后加入1,1'-硫代羰基二咪唑(0.539g,3.02mmol)。45分钟后，将反应物直接浓缩，得到油状物，其立即通过硅胶快速色谱法[24g SiO₂，庚烷→25％丙酮/庚烷，35mL/min，在216nm下检测]进行纯化，得到标题化合物(1.03g,1.54mmol,66.3％产率，经两个步骤)。MS(APCI⁺)m/z 667[M+H]⁺。

实施例3F：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向6-(苯甲氧基)-8-氟-4-[(1H-咪唑-1-羰硫基)氧基]-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.029g,1.54mmol)和苯(26mL)中的溶液中加入氢化三丁基锡(0.457mL,1.70mmol)。向混合物中一次性加入三乙基硼烷溶液(1.70mL,1.70mmol,1.0M四氢呋喃溶液)，并且在室温下搅拌反应物。8分钟后，将反应物浓缩至1.5mL并且通过硅胶快速色谱法[24g SiO₂，庚烷→20％丙酮/庚烷，35mL/min，在208nm下检测]直接纯化，得到标题化合物(0.705g,1.30mmol,85％产率)。MS(ESI^-)m/z 539[M-H]^-。

实施例3G：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.660g,1.22mmol)在无水甲醇(8.1mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.70mL,3.05mmol,25％w/w甲醇溶液)，并且将反应物加热至50℃的内部温度。2小时后，将反应物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。使混合物分配在乙酸乙酯(30mL)与水(10mL)之间，水层用乙酸乙酯(2×5mL)反萃取，并且合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。为了去除外来的水，将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用盐水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到0.702g油状物，其通过硅胶快速色谱法[12g SiO₂，庚烷→25％丙酮/庚烷，30mL/min，在208nm下检测]进行纯化，得到标题化合物(0.412g,0.927mmol,71.1％产率)。MS(ESI⁺)m/z 445[M+H]⁺。

实施例3H：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

以使得内部温度不超过7℃的速率向氯磺酰基异氰酸酯(0.121mL,1.39mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的内部温度为0℃的溶液中加入烯丙醇(0.095mL,1.39mmol)。30分钟后，以使得内部温度不超过7℃的速率加入6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.425g,0.927mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.324mL,1.854mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的预成溶液。30分钟后，用水(48mL)淬灭反应物并搅拌5分钟。然后分离各层，并且用二氯甲烷(2×24mL)萃取水层。使合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.530g泡沫状物，其未经纯化即用于下一步骤。

通过表面下氮气鼓泡将上文烯丙氧羰基磺酰脲(0.473g，0.778mmol)在无水甲醇(8.6mL)中的溶液脱气15分钟。此后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.018g,0.016mmol)，然后加入甲醇钠溶液(1.07mL,4.67mmol,25％w/w甲醇溶液)，并且将反应混合物加热至60℃的夹套温度。15分钟后，将混合物冷却至室温，用1M HCl(1mL)淬灭，并且分配在乙酸乙酯(4mL)与水(3mL)之间。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取，并且合并的有机萃取物用盐水(1×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(314mg,0.639mmol,82％产率)。MS(ESI^-)m/z 490[M-H]^-。

实施例3I：5-(8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(37.7mg,0.077mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(34.1mg,0.230mmol)在二氯甲烷(0.76mL)中的悬浮液冷却至-78℃，并且经5分钟滴加三氯化硼溶液(153μL,0.153mmol,1.0M二氯甲烷溶液)。15分钟后，反应物用无水甲醇(31.0μL,0.767mmol)淬灭并在氮气下升温至室温。去除挥发性物质，得到固体，将其与庚烷(3×1mL)和二氯甲烷(2×1mL)一起湿磨。此后将粗物质溶解在水(2mL)中，通过棉花塞过滤以去除黄色残余物，并通过反相HPLC[ 10μm C18(2)AX(00G-4253-U0-AX)柱，250×30mm，50mL/min，1次注入，5％→95％ CH₃CN/H₂O(含无缓冲纯水)，经15分钟，在205nm下监测/收集]进行纯化。用溶剂锋面洗脱产物，此后冻干(0.031毫巴)8小时，得到标题化合物(9.3mg,0.031mmol,40.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.49(br s,1H),9.34(br s,2H),6.64(s,1H),4.33(s,2H),4.14(app t,J＝3.8Hz,2H)；3.32(app q,J＝5.7Hz,2H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H)；MS(ESI^-)m/z 300[M-H]^-。

实施例4：5-[8-氟-6-羟基-2-(5,5,5-三氟戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物153)

实施例4A：5-[6-(苯甲氧基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三氟乙酸盐

在23℃下将三氟乙酸(0.1mL,1.34mmol,15.0当量)加入到实施例3H的产物6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(44mg,0.09mmol,1当量)在二氯甲烷(0.45mL)中的悬浮液中。将反应混合物在23℃下搅拌30分钟。然后在23℃下用乙醚(1.0mL)稀释产物混合物。立即形成沉淀物。在氮气流下浓缩经稀释的混合物。所获得的标题化合物未经进一步纯化即使用。MS(APCI⁺)m/z 433[M+H+CH₃CN]⁺。

实施例4B：5-[6-(苯甲氧基)-8-氟-2-(5,5,5-三氟戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例4A的产物5-[6-(苯甲氧基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三氟乙酸盐(标称0.09mmol,1当量)、碳酸钾(62mg,0.45mmol,5.0当量)和4-甲基苯磺酸5,5,5-三氟戊酯(40mg,0.14mmol,1.5当量；Erdeljac,N.等人,Chem.Commun,2018,54,12002-12005)在乙腈(0.45mL)中的悬浮液在搅拌下加热至60℃持续19小时。然后将反应混合物冷却至23℃。用氯化氢水溶液(1.0M,0.5mL)、水(0.5mL)和二甲亚砜(1.0mL)依序稀释冷却的反应混合物。通过反相快速柱色谱法(100g RediSep Rf C18柱，用10─100％[v/v]甲醇─0.025M碳酸氢铵水溶液[用固体二氧化碳进行酸化]的梯度洗脱10倍柱体积，然后用100％甲醇等度洗脱3倍柱体积，流速＝60mL/min)纯化经稀释的混合物。所获得的标题化合物(44mg)未经进一步纯化即用于以下步骤。MS(APCI⁺)m/z 516[M+H]⁺。

实施例4C：5-[8-氟-6-羟基-2-(5,5,5-三氟戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在-78℃下将三氯化硼在二氯甲烷中的溶液(1.0M,0.9mL,0.90mmol,11.3当量)加入到实施例4B的产物(标称44mg,0.08mmol,1当量)和五甲基苯(37mg,0.25mmol,3.0当量)在二氯甲烷(0.85mL)中的悬浮液中。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。然后在-78℃下用甲醇(0.5mL)稀释反应混合物。经15分钟将经稀释的混合物升温至23℃。浓缩升温的混合物。通过反相快速柱色谱法(100g RediSep Rf C18柱，用10─100％[v/v]甲醇─0.025M碳酸氢铵水溶液[用固体二氧化碳进行酸化]的梯度洗脱10倍柱体积，然后用100％甲醇等度洗脱3倍柱体积，流速＝60mL/min)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(14mg,41％产率，两个步骤)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.52(s,1H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.94(2,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,2H),2.86(app bs,2H),2.35─2.23(m,2H),1.71(app bs,2H),1.59─1.47；MS(APCI⁺)m/z 426[M+H]⁺。

实施例5：5-{2-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物166)

实施例5A：6'-(苯甲氧基)-8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]

向来自实施例2B的产物(100g,348mmol)和苯甲醇(50.5mL,488mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(40.2g,418mmol)、N,N'-二苯乙基草酰胺(1.032g,3.48mmol)和碘化铜(I)(0.663g,3.48mmol)。对所得混合物进行脱气(3次真空/氮气吹扫)，然后加热至80℃。48小时厚，加入水(1L)，并将所得混合物冷却至环境温度。将混合物过滤，并且用水(200mL)洗涤固体。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取滤液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(1L)中并通过(100g)过滤。真空浓缩滤液。将所得固体与异丙醇(200mL)一起湿磨，得到85g(244mmol,78％产率)标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.46-7.28(m,5H),6.74-6.60(m,2H),5.07(s,2H),4.00-3.88(m,4H),2.86(t,J＝6.7Hz,2H),2.72(s,2H),1.83(t,J＝6.7Hz,2H)；MS(APCI⁺)m/z315[M+H]⁺。

实施例5B：6'-(苯甲氧基)-7'-溴-8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]

在0℃下经40分钟向2,2,6,6-四甲基哌啶(164mL,964mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂溶液(360mL,2.5M己烷溶液，900mL)。搅拌30分钟后，将反应混合物用四氢呋喃(500mL)稀释并冷却至-78℃。经30分钟缓慢加入实施例5A的产物(202.11g,643mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液，使得内部温度保持低于-70℃。2小时后，缓慢加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(92mL,772mmol)，使得内部温度保持低于-60℃。在完全加入后，使反应混合物升温至-10℃，然后用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭并用水(1.5L)和乙酸乙酯(2L)稀释。分离各层，并且将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(500mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用异丙醇(500mL)稀释，然后加热至50℃并缓慢地冷却至环境温度。通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(130.3g,331mmol,51.5％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.50-7.28(m,5H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.10-3.97(m,4H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.89(s,2H),1.92(t,J＝6.7Hz,2H)；MS(APCI⁺)m/z 393[M+H]⁺。

实施例5C：{[6'-(苯甲氧基)-8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-7'-基]氨基}乙酸叔丁酯

向来自实施例5B的产物(14.17g,36mmol)、碳酸铯(35.2g,108mmol)、BrettPhos(0.387g,0.721mmol)和BrettPhos Pd G3预催化剂(0.653g,0.721mmol)在1,4-二噁烷(280mL)中的悬浮液中加入甘氨酸叔丁酯(7.39mL,54.1mmol)。对所得悬浮液进行脱气(5次真空/氮气吹扫)，然后加热至90℃。16小时后，将反应混合物冷却至低于30℃，并且加入额外的BrettPhos Pd G3预催化剂(0.653g,0.721mmol)。对反应混合物进行脱气(5次真空/氮气吹扫)，然后重新加热至90℃。7小时后，将反应混合物冷却至低于30℃，并且加入额外的BrettPhos Pd G3预催化剂(0.653g,0.721mmol)。对反应混合物进行脱气(5次真空/氮气吹扫)，然后重新加热至90℃。16小时后，将反应混合物冷却至低于30℃，并且加入额外的BrettPhos Pd G3预催化剂(0.328g,0.362mmol)。对反应混合物进行脱气(5次真空/氮气吹扫)，然后重新加热至90℃。4小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用饱和氯化铵水溶液(70mL)淬灭，并用水(70mL)和乙酸乙酯(140mL)稀释。分离各层，并且用乙酸乙酯(2×70mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(42mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将二氧化硅(35g)加入至滤液中，并且将混合物真空浓缩成粉末，将其干式负载至220g金Teledyne ISCO二氧化硅柱上，并且通过运行0-40％乙酸乙酯/庚烷(加入有0.1％三乙胺)的梯度进行纯化，得到12.44g(28.1mmol,78％产率)标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.50-7.27(m,5H),6.45(d,J＝1.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.42(s,1H),4.10-3.97(m,5H),3.97-3.91(m,2H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.84(s,2H),1.90(t,J＝6.6Hz,2H),1.44(s,9H)；MS(APCI⁺)m/z444[M+H]⁺。

实施例5D：{[6'-(苯甲氧基)-8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-7'-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯

向氯磺酰基异氰酸酯(3.65mL,42.1mmol)在二氯甲烷(124mL)中的溶液中滴加烯丙醇(2.86mL,42.1mmol)。30分钟后，通过加料漏斗缓慢加入实施例5C的产物(12.44g,28.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.8mL,56.1mmol)在二氯甲烷(62mL)中的预成溶液。45分钟后，将反应混合物用水(125mL)淬灭并搅拌5分钟。分离各层，并且用二氯甲烷(2×62mL)萃取水层。合并有机层，用1M硫酸氢钠水溶液(62mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即用于下一步骤。MS(APCI⁺)m/z 624[M+NH₄]⁺。

实施例5E：5-[6'-(苯甲氧基)-8'-氟-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-萘]-7'-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例5D的粗产物(17.0g,28.1mmol)在甲醇(340mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.648g,0.561mmol)，然后加入甲醇钠溶液(38.5mL,25重量％甲醇溶液，168mmol)。对所得混合物进行脱气(3次真空/氮气吹扫)，然后加热至60℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用1M盐酸(190mL)淬灭，用乙酸乙酯(85mL)稀释并在真空中部分浓缩以去除甲醇。用乙酸乙酯(3×85mL)萃取所得两相混合物。合并有机层，用盐水(51mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过(5g)过滤并真空浓缩。将残余物悬浮在叔丁基甲基醚(85mL)中，加热至沸腾，然后冷却至环境温度。通过过滤收集所得固体，用冷滤液和冷叔丁基甲基醚(34mL)依序洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥，得到7.95g(17.72mmol,63.2％产率)标题化合物。MS(APCI⁺)m/z 449[M+H]⁺。

实施例5F：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将来自实施例5E的产物(1.5g,3.34mmol)悬浮在88％甲酸(7.5mL,196mmol)中。45分钟后，利用滴加盐水(15mL)来稀释反应混合物。通过过滤收集所得固体，用水(4×7.5mL)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥，得到1.33g(3.30mmol,99％产率)标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.47(d,J＝6.8Hz,2H),7.45-7.28(m,3H),7.05(s,1H),5.19(s,2H),4.40(s,2H),3.47(s,2H),3.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.50(t,J＝6.7Hz,2H)；MS(APCI⁺)m/z 422[M+NH₄]⁺。

实施例5G：5-{3-(苯甲氧基)-7-[(4,4-二氟丁基)氨基]-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例5F的产物(0.5g,1.24mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入4,4-二氟丁-1-胺盐酸盐(0.270g,1.86mmol)，然后加入三乙胺(0.517mL,3.71mmol)。30分钟后，加入呈固体形式的氰基硼氢化钠(0.093g,1.48mmol)。使混合物搅拌16小时，然后用氢氧化铵(0.14mL,7.42mmol)淬灭并用乙腈(10mL)和水(2mL)稀释。加入(5g)，并且真空浓缩混合物，得到粉末。将所得混合物干式负载至用10-100％甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，通过加入干冰酸化至pH 7)的梯度洗脱的Teledyne ISCO 275g反相C18柱上，得到标题化合物(0.386g,0.776mmol,63％产率。MS(APCI⁺)m/z 498[M+H]⁺。

实施例5H：5-{2-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在-78℃下沿烧瓶侧壁向实施例5G的产物(0.386g,0.776mmol)和五甲基苯(0.230g,1.55mmol)在二氯甲烷(7.7mL)中的悬浮液中缓慢加入三氯化硼溶液(4.66mL,1M二氯甲烷溶液，4.66mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后升温至0℃的内部温度，然后冷却至-78℃并用乙酸乙酯(4mL)和乙醇(4mL)依序淬灭。将反应混合物升温至环境温度并真空浓缩。将残余物与庚烷(3×8mL)、1:1乙酸乙酯/庚烷(2×4mL)、二氯甲烷(2×4mL)和乙腈(3×4mL)一起湿磨，然后在真空烘箱中在50℃下干燥，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(0.297g,0.669mmol,86％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.17(br s,1H),9.00(brs,2H),6.54(s,1H),6.15(tt,J＝56.6,4.2Hz,1H),4.32(s,2H),3.48-3.40(m,1H),316-3.02(m,3H),2.88-2.70(m,2H),2.61(dd,J＝16.1,10.0Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.09-1.86(m,2H),1.84-1.67(m,3H)；MS(APCI⁺)m/z 408[M+H]⁺。

实施例6：5-{(7R)-7-[(2-环戊基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物200)

实施例6A：6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮

将实施例5B的产物(33.31g,73.1mmol)悬浮在88％甲酸(70mL)中。1.5小时后，用水(400mL)稀释混合物。通过过滤收集所得固体，用水(800mL)洗涤并在真空烘箱中在30℃下干燥，得到呈单水合物形式的标题化合物(26.84g,71.7mmol,98％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.49(ddt,J＝7.7,1.4,0.7Hz,2H),7.45-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.09-7.05(m,1H),5.23(s,2H),3.50(d,J＝1.1Hz,2H),3.08-3.01(m,2H),2.48(s,2H)。

实施例6B：(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐

向磷酸二氢钠(38.2g,318mmol)在水(0.95L)中的溶液中加入浓盐酸(175mL)，然后逐份加入仲丁胺(235mL,2326mmol)。通过加入浓盐酸将pH调节至6.5。将混合物冷却至30℃后，加入吡哆醛-5-磷酸酯(0.625g，286mmol)，并且取出100mL缓冲溶液供以下使用。在通过加入浓盐酸或50％仲丁胺水溶液将pH维持在7.25与7.75之间的同时向剩余缓冲溶液中缓慢加入实施例6A的产物(118g,338mmol)在二甲亚砜(0.95L)中的溶液。在完全加入后，加入 ATA-025(12g)在来自上文的100mL缓冲液中的分散液，并且在通过加入浓盐酸或50％仲丁胺水溶液将pH维持在7.25与7.75之间的同时将所得混合物加热至40℃。24小时后，将反应混合物冷却至10℃并过滤。将固体与水(2×250mL)然后与乙腈(2×250mL)一起湿磨，然后在真空烘箱中在40℃下干燥，得到标题化合物(126g，91％效力(通过HPLC)，327mmol，96.9％效力调节产率)。分析型HPLC条件：Supelco Express C18柱,4.6×150mm,2.7微米，保持在35℃下，用经6分钟30％至90％乙腈/0.1％过氯酸水溶液、在90％乙腈下保持1分钟然后经0.1分钟返回30％乙腈的梯度洗脱；¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δppm 7.50-7.44(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.78-6.73(m,1H),5.16(d,J＝3.8Hz,2H),3.61-3.50(m,1H),3.21(ddt,J＝16.1,5.7,1.7Hz,1H),2.99-2.84(m,2H),2.65(dd,J＝16.3,9.8Hz,1H),2.21(dddd,J＝14.5,7.3,4.2,1.7Hz,1H),1.84(dddd,J＝12.7,11.1,10.2,6.3Hz,1H)；MS(APCI⁺)m/z 350[M+H]⁺。

实施例6C：[(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸苯甲酯

向实施例6B的产物(2g,5.17mmol)在四氢呋喃(20mL)与水(10mL)的混合物中的溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(10.35mL,10.35mmol)，然后滴加氯甲酸苯甲酯(1.811mL,3M甲苯溶液，5.43mL)。10分钟后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在沸腾的乙酸乙酯(10mL)中，并且通过滴加庚烷(12mL)来稀释溶液，然后缓慢冷却至室温。通过过滤收集固体，用1:1乙酸乙酯/庚烷(10mL)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥，得到标题化合物(1.8513g,3.82mmol,74％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.47-7.23(m,9H),6.85(s,1H),6.81(s,1H),5.14(s,2H),5.00(s,2H),3.82-3.57(m,1H),2.91(dd,J＝16.5,5.3Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.47-2.39(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.67-1.55(m,1H)；MS(APCI⁺)m/z 484[M+H]⁺。

实施例6D：(R)-2-((3-(苯甲氧基)-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)乙酸叔丁酯

向实施例6C的产物(2.0876g,4.31mmol)、碳酸铯(4.21g,12.93mmol)、BrettPhos(0.093g,0.172mmol)和BrettPhos Pd G3预催化剂(0.078g,0.086mmol)在二噁烷(41.8mL)中的悬浮液中加入2-氨基乙酸叔丁酯(0.883mL,6.47mmol)。通过5次真空/氮气回填对所得混合物进行脱气，搅拌5分钟，然后加热至90℃。3小时后，将混合物冷却至低于30℃，加入BrettPhos Pd G3预催化剂(0.078g,0.086mmol)，并且通过3次真空/氮气回填对混合物进行脱气并搅拌5分钟，然后加热至90℃。16小时后，将混合物冷却至低于30℃，加入BrettPhos Pd G3预催化剂(0.078g,0.086mmol)，并且通过3次真空/氮气回填对混合物进行脱气并搅拌5分钟，然后加热至90℃。3.5小时后，将混合物冷却至低于30℃，加入BrettPhos Pd G3预催化剂(0.078g,0.086mmol)，通过3次真空/氮气回填对混合物进行脱气并搅拌5分钟，然后加热至90℃。3小时后，将反应混合物冷却至环境温度并用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL,2×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将二氧化硅(10g)加入至滤液，并且将所得混合物真空浓缩，得到黄色粉末。将所得混合物干式负载至80g Teledyne ISCO RediSep Rf柱上并用0-35％乙酸乙酯/庚烷(加入有0.1％三乙胺)的梯度洗脱，得到标题化合物(1.7647g,3.30mmol,77％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.50-7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.43-7.31(m,6H),7.31(s,1H),6.57(s,1H),5.07(s,2H),5.03(s,2H),4.76(td,J＝6.8,2.7Hz,1H),3.88(dd,J＝6.9,2.6Hz,2H),3.69-3.57(m,1H),2.86(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.75-2.66(m,2H),2.36(dd,J＝16.5,9.7Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.34(s,9H)；MS(APCI⁺)m/z535[M+H]⁺。

早期级分得到了氢化脱卤副产物[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸苯甲酯(0.1848g,0.456mmol,10.6％产率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm7.49-7.39(m,3H),7.42-7.34(m,6H),7.37-7.28(m,2H),6.68(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),5.06(s,2H),5.03(s,2H),3.69(s,1H),2.90(dd,J＝16.5,5.6Hz,1H),2.80(tt,J＝16.6,5.5Hz,2H),2.39(dd,J＝16.6,9.6Hz,1H),1.93(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),1.59(dtd,J＝12.3,10.5,5.7Hz,1H)；MS(APCI⁺)m/z 406[M+H]⁺。通过缓慢蒸发在甲醇中的溶液来生长适合氢化脱卤副产物的X射线结晶学的晶体。X射线结晶学分析证实了绝对立体化学为(R)。

实施例6E：{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(0.430mL,4.95mmol)在二氯甲烷(17.6mL)中的溶液中滴加烯丙醇(0.337mL,4.95mmol)。30分钟后，沿烧瓶侧壁缓慢加入实施例6D的产物(1.7647g,3.30mmol)和N,N-二异丙胺(1.73mL,9.90mmol)在二氯甲烷(17.6mL)中的预成溶液。45分钟后，用水(18mL)淬灭反应物并分离各层。用二氯甲烷(2×9mL)萃取水层。合并有机层并用1M硫酸氢钠水溶液(9mL)洗涤。用二氯甲烷(9mL)萃取硫酸氢钠层。合并有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即用于下一反应。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.49(d,J＝3.5Hz,1H),7.47-7.24(m,10H),6.73(s,1H),5.69(ddtd,J＝17.4,10.7,5.5,1.5Hz,1H),5.23-5.05(m,3H),5.07-4.95(m,6H),4.59(dd,J＝17.3,3.0Hz,1H),4.28-4.18(m,1H),4.21-4.07(m,2H),3.74-3.54(m,1H),2.87(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.81-2.68(m,1H),2.38(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),1.97-1.87(m,1H),1.29(d,J＝3.0Hz,9H)；MS(APCI⁺)m/z 642[M-叔丁基+H]⁺。

实施例6F：[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸苯甲酯

向实施例6E的产物(2.306g,3.30mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.076g,0.066mmol)在甲醇(23mL)中的悬浮液中加入甲醇钠溶液(5.29mL,25重量％甲醇溶液，23.13mmol)，并且将所得混合物加热至60℃。1.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用1M盐酸(23mL)淬灭，用乙酸乙酯(23mL)稀释并部分浓缩以去除甲醇。用2-甲基四氢呋喃(3×23mL)萃取粗混合物水溶液。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，通过(5g)过滤并真空浓缩。将残余物溶解在乙腈(23mL)中，加入(5g)并浓缩混合物。将所得混合物干式负载至40g Teledyne ISCO RediSep Rf 柱上并用0-100％乙腈/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物(1.3459g,2.494mmol,75％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 7.51-7.39(m,3H),7.39-7.34(m,6H),7.34-7.28(m,2H),6.82(s,1H),5.12(s,2H),5.08-5.00(m,2H),4.38(d,J＝0.8Hz,2H),3.74-3.70(m,1H),2.95-2.75(m,3H),2.44(dd,J＝16.6,9.3Hz,1H),1.97-1.91(m,1H),1.62(dtd,J＝12.5,10.4,5.5Hz,1H)；MS(APCI⁺)m/z 540[M+H]⁺。

实施例6G：[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基](2-环戊基乙基)氨基甲酸苯甲酯铵盐

向实施例6F的产物(0.1g,0.185mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.026g,0.185mmol)，然后加入(2-溴乙基)环戊烷(0.051mL,0.371mmol)。搅拌5分钟后，经30分钟滴加叔丁醇钾(0.042g,0.371mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液。90分钟后，经30分钟加入额外的(2-溴乙基)环戊烷(0.30mL,0.219mmol)，然后加入叔丁醇钾(0.042g,0.371mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液。1小时后，用水(1mL)稀释反应混合物并通过玻璃微纤维玻璃料过滤。通过负载至用10-100％甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，通过加入干冰酸化至pH 7)的梯度洗脱的Teledyne ISCO 100g反相C18柱上直接纯化所得溶液，得到标题化合物(0.0501g,0.036mmol,41.4％产率)。MS(APCI⁺)m/z 653[M+NH₄]⁺。

实施例6H：5-{(7R)-7-[(2-环戊基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在-78℃下沿烧瓶侧壁向实施例6G的产物(0.0300g,0.061mmol)和五甲基苯(0.018g,0.123mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的悬浮液中缓慢加入三氯化硼溶液(0.368mL,0.368mmol,1M二氯甲烷溶液)。将所得混合物搅拌5分钟，然后升温至0℃的内部温度，然后冷却至-78℃并用乙酸乙酯(1mL)和乙醇(1mL)依序淬灭。将反应混合物升温至环境温度并真空浓缩。将残余物与庚烷(3×2mL)、1:1乙酸乙酯/庚烷(2×2mL)和二氯甲烷(2×2mL)一起湿磨。将粗固体溶解在甲醇(5mL)中，加入(1g)，并浓缩混合物。将所得混合物干式负载至Teledyne ISCO 50g反相C18柱上并用10-100％甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，通过加入干冰酸化至pH 7)的梯度洗脱，得到标题化合物(0.0203g,0.049mmol,64.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.21(br s,1H),8.47(br s,2H),6.47(s,1H),3.93(s,2H),3.45-3.38(m,1H),3.09(dd,J＝16.0,5.4Hz,1H),3.01(dd,J＝10.0,6.1Hz,2H),2.85-2.65(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.16(dd,J＝11.5,5.1Hz,1H),1.88-1.42(m,9H),1.18-1.05(m,2H)；MS(APCI⁺)m/z 412[M+H]⁺。

实施例7:5-[2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物267)

实施例7A：5-(苯甲氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮

在N₂下在25℃下向5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚1-酮(59g,232mmol)、水(20.88mL,1159mmol)和碳酸铯(177g,543mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(600mL)中的混合物中加入RockPhos Pd G3预催化剂(1.944g,2.318mmol)。将混合物加热至60℃并在60℃下在N₂下搅拌12小时。然后将混合物冷却至25℃。将溴甲苯(33.0mL,278mmol)加入至混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。如上文所描述平行设置一个59g规模的额外小瓶(关于5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚1-酮)。合并这两种反应混合物并用水(2L)和乙酸乙酯(800mL)稀释。然后通过硅藻土过滤所得混合物。分离滤液的两相，并且用乙酸乙酯(2×800mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(3×500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(0-10％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(76g,267mmol,57.6％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.46-7.35(m,5H),6.81-6.76(m,1H),6.61(dd,J＝10.88,1.88Hz,1H),5.13(s,2H),3.12-3.06(m,2H),2.73-2.67(m,2H)。

实施例7B：5-(苯甲氧基)-2-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮

在25℃下向来自实施例7A的产物(25g,88mmol)在氯仿(125mL)和乙酸乙酯(125mL)中的溶液中加入溴化铜(II)(23.53g,105mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。然后在25℃下向反应混合物中加入溴化铜(II)(23.53g,105mmol)并且将混合物在80℃下搅拌2小时。如上文所描述平行设置一个20g规模的额外小瓶和一个25g规模的额外小瓶。合并这三种反应混合物并过滤。减压浓缩滤液。将残余物与5:1石油醚/乙酸乙酯一起湿磨并过滤。滤饼为标题化合物。通过快速柱色谱法(10:1石油醚/乙酸乙酯)纯化滤液并与滤饼组合，得到标题化合物(67.5g,181mmol,73.7％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.47-7.35(m,5H),6.78-6.74(m,1H),6.67(dd,J＝10.63,1.88Hz,1H),5.19-5.12(m,2H),4.62(dd,J＝7.50,3.13Hz,1H),3.78(dd,J＝18.39,7.50Hz,1H),3.37(dd,J＝18.39,3.13Hz,1H)。

实施例7C：5-(苯甲氧基)-7-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈

在0℃下向氰化钠(18.6g,380mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(280mL)和水(40mL)中的溶液中滴加来自实施例7B的产物(42.5g,114mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液。然后将混合物在25℃下搅拌30分钟。如上文所描述平行设置一个1g规模的额外小瓶、一个2.8g规模的额外小瓶、一个7.6g规模的额外小瓶和一个25g规模的额外小瓶。然后用水(4L)稀释混合物并通过反相柱色谱法(Agela Claricep^TM Flash AQ C18柱，20-35μm,800g,流速100mL/min,0-100％梯度的乙腈/水，波长：220和254nm)进行纯化。减压浓缩洗脱液，得到粗产物。通过用四氢呋喃/石油醚(0-30％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(45.2g,145mmol,69.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.52-7.31(m,6H),7.09(s,1H),7.01(br d,J＝11.51Hz,1H),5.27(s,2H)。

实施例7D：5-(苯甲氧基)-7-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈

在0℃下向来自实施例7C的产物(30g,96mmol)在甲醇(300mL)和四氢呋喃(300mL)中的溶液中分数份加入硼氢化钠(5.45g,144mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。如上文所描述平行设置三个500mg规模的额外小瓶、一个5.7g规模的额外小瓶和一个8g规模的额外小瓶。合并这六个反应并用水(1500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物。通过用石油醚/四氢呋喃(10:1至5:1，10:1副产物，5:1产物)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(35g,111mmol,77％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.41(d,J＝4.38Hz,5H),6.67(br d,J＝5.38Hz,1H),6.62(dt,J＝10.76,2.44Hz,1H),5.67(t,J＝4.63Hz,1H),5.48(t,J＝5.38Hz,1H),5.06(s,2H),3.54-3.33(m,2H),3.30-3.08(m,1H),2.52(d,J＝4.88Hz,1H),2.38(d,J＝5.38Hz,1H)。

实施例7E：2-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-醇盐酸盐

在25℃下向Pd-C(5g,4.70mmol)在甲醇(500mL)和HCl(50mL,600mmol)中的混合物中加入来自实施例7D的产物(10g,31.8mmol)。然后将混合物在25℃下在H₂(15psi)下搅拌48小时。如上文所描述平行设置一个10g规模的额外小瓶。合并这两种反应混合物并通过用甲醇(1000mL)洗涤的硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到标题化合物(13.7g,56.6mmol,89％产率)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.11-9.26(m,1H),8.14(brs,3H),6.49(s,1H),6.36(dd,J＝10.88,1.50Hz,1H),2.83-3.02(m,4H),2.77 -2.55(m,3H)。

实施例7F：[(4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向来自实施例7E的产物(15.2g,62.8mmol)在四氢呋喃(150mL)和水(150mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(26.4g,314mmol)，然后滴加二碳酸二-叔丁酯(21.89mL,94mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。如上文所描述平行设置一个500mg规模的额外小瓶和一个6g规模的额外小瓶。合并这三个反应。所得混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(20:1-5:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(21.4g,72.3mmol,80％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.48(s,1H),6.38(br d,J＝10.13Hz,1H),4.71(br s,1H),3.29-3.14(m,1H),3.29-3.14(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.75-2.50(m,3H),1.46(d,J＝1.50Hz,10H)。

实施例7G：({4-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯

在25℃下向来自实施例7F的产物(5.6g,17.92mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入碳酸铯(8.76g,26.9mmol)，然后在0℃下滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.435mL,21.50mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。薄层色谱法(磷钼酸，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示剩余50％起始物质。然后将碳酸铯(5.84g,17.92mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.029mL,17.92mmol)加入到混合物中并在0℃下搅拌1小时。薄层色谱法(磷钼酸，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示还剩余50％起始物质。如上文所描述平行设置一个1.3g规模的额外小瓶和一个5.6g规模的额外小瓶。合并这三个反应。合并的反应混合物用水(600mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物。如上文所描述设置两个2g规模的额外小瓶。合并粗产物并通过用乙酸乙酯/石油醚(10-12％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到实施例168F的产物与实施例168G的产物的混合物(18g)，其直接使用。在25℃下向实施例168F的产物与实施例168G的产物(1g,3.55mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.737g,5.33mmol)，然后在0℃下滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.483mL,4.27mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。如上文所描述平行设置十七个1g规模的额外小瓶。合并这些反应。所得混合物用水(600mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物。通过用乙酸乙酯/石油醚(10-12％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(17g,41.4mmol,64.7％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.71(s,1H),6.61-6.54(m,1H),5.22(s,2H),4.66(br s,1H),3.81(dd,J＝5.50,3.88Hz,2H),3.57(dd,J＝5.44,3.81Hz,3H),3.39(s,3H),3.20(br d,J＝5.50Hz,2H),3.03(br dd,J＝15.51,7.50Hz,2H),1.46(s,9H),2.55-2.75(m,3H)。

实施例7H：({4-氟-5-碘-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯

在-70℃下在N₂下向实施例7G的产物(5.9g,14.37mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的溶液中滴加正丁基锂(34.5mL,86mmol)。将混合物在-70℃下在N₂下搅拌60分钟。然后在-70℃下在N₂下加入I₂(23.71g,93mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将混合物在-70℃下在N₂下搅拌60分钟。然后用饱和NH₄Cl水溶液和饱和Na₂S₂O₃水溶液(1:1,500mL)逐滴淬灭混合物。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得溶液。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物。如上文所描述平行设置一个5g规模的额外小瓶和一个5.9g规模的额外小瓶。合并这些粗产物并通过用乙酸乙酯:石油醚＝15-20％洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(14.5g,26.3mmol,64.3％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.80(s,1H),5.31(s,2H),4.66(br s,1H),3.93-3.82(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.39(s,3H),3.26-3.13(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.75-2.61(m,3H),1.46(s,9H)。

实施例7I：[(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]乙酸叔丁酯

在25℃下向实施例7H的产物(2g,3.63mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.55g,10.90mmol)，然后加入2-氨基乙酸叔丁酯(1.430g,10.90mmol)。然后在N₂下加入BrettPhos Pd G3预催化剂(0.725g,0.799mmol)。然后将混合物在95℃下在N₂下搅拌4小时。如上文所描述平行设置一个735mg规模的额外小瓶和六个2g规模的额外小瓶。所得混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物。通过用乙酸乙酯/石油醚＝11-18％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(10g,19.05mmol,70.9％产率)。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δppm 6.77(s,1H),5.26(s,2H),4.64(br s,1H),4.41(br s,1H),3.95(br s,2H),3.89-3.81(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.43-3.35(m,3H),3.19(br s,2H),3.07-2.87(m,2H),2.73-2.50(m,3H),1.46(s,18H)。

实施例7J：[(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基)({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸叔丁酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(1.985mL,22.86mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加烯丙醇(1.555mL,22.86mmol)。将混合物在0℃下在N₂下搅拌30分钟。然后在0℃下将混合物滴加到实施例7I的产物(6g,11.43mmol)和三乙胺(4.78mL,34.3mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中。将所得混合物在0℃下在N₂下搅拌2小时。然后用水(30mL)稀释混合物，并且有机相经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到标题化合物(8.5g,12.84mmol,112％产率)，其直接用于下一步骤。MS(ESI⁺)m/z 661[M+23,M+46]⁺。

实施例7K：({4-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-5-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯

向实施例7J的产物(2.2g,3.32mmol)在无水甲醇(22mL)中的溶液中加入分子筛(2.2g)。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。然后在25℃下在N₂下加入四(三苯基膦)钯(0)(150mg,0.130mmol)和甲醇钠(4.31g,19.95mmol)。将混合物在60℃下在N₂下搅拌2小时。如上文所描述平行设置一个200mg规模的额外小瓶和一个2g规模的额外小瓶。合并这三个反应。将合并的混合物过滤，并且用水(100mL)和甲醇(20mL)洗涤滤饼。将滤液用HCl水溶液(1mol/L)调节至pH＝4并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水和HCl水溶液(1mol/L)的混合物(4:1)(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC[Shimadzu LC-8A制备型HPLC；Agela DuraShell C18柱，250×70mm×10μm，流速130mL/min，20-40％乙腈/水(10mM NH₄HCO₃)的20分钟梯度]纯化粗产物。向含产物的洗脱溶液中加入1M HCl(水溶液)至pH＝4并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到标题化合物(1.5g,2.83mmol,42.6％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.06-6.99(m,1H),6.92(s,1H),5.25(s,2H),4.40(s,3H),3.76-3.69(m,2H),3.45(dd,J＝5.38,4.00Hz,2H),3.22(s,3H),3.04-2.86(m,4H),2.68-2.56(m,3H),1.38(s,9H)。

实施例7L：5-[2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮2,2,2-三氟乙酸盐

在0℃下向实施例7K的产物(1.3g,2.453mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(6mL,78mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。如上文所描述平行设置一个100mg规模的额外小瓶。合并这两个反应。减压蒸发合并的混合物。将残余物与甲醇/水(3:1)一起湿磨，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(430mg,0.989mmol,31.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.13(br s,1H),7.78(br s,3H),6.57(s,1H),3.96(s,2H),3.05-2.86(m,4H),2.77-2.58(m,3H)；MS(ESI^-)m/z 314[M-H]^-。

实施例8：5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物326)

实施例8A：[(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-溴-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在-78℃下将正丁基锂在己烷中的溶液(1.91M,5.50mL,10.50mmol,2.1当量)加入到二异丙胺(1.57mL,11.00mmol,2.2当量)在四氢呋喃(20.0mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃下经20分钟通过注射泵滴加实施例1C的产物(2.06g,5.25mmol,1.05当量)在四氢呋喃(6.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下经20分钟滴加(R)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.84g,5.00mmol,1当量；Tetrahedron Lett.2011,52,5229-5233)在四氢呋喃(6.5mL；总计0.15M)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下加入盐酸水溶液(3M,8.33mL,25.00mmol,5.0当量)。将所得混合物经20分钟升温至23℃。用乙酸乙酯(100mL)稀释升温的产物混合物。将所得两相混合物转移至分液漏斗并且分离所形成的层。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤合并的有机层。洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并浓缩滤液。将所得的残余物溶解在乙醚(20mL)中。将硅藻土(约10g)加入到溶液中并且浓缩混合物。所得的残余物通过快速柱色谱法(80g RediSep Rf 二氧化硅柱，用0─80％乙酸乙酯─庚烷的梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(1.977g,58％)。MS(APCI⁺)m/z 579[M+H-C(O)OC(CH₃)₃]⁺。

实施例8B：[{6-(苯甲氧基)-4-溴-3-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基]-2-氟苯基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在23℃下将溴乙酸甲酯(0.22mL,2.43mmol,1.1当量)加入到实施例8A的产物(1.5g,2.21mmol,1当量)、碳酸钾(915mg,6.62mmol,3.0当量)和碘化钾(183mg,1.10mmol,0.5当量)在丙酮(11mL,0.2M)中的悬浮液。将反应混合物在23℃下搅拌24小时。浓缩产物混合物。将所得的残余物分配在乙酸乙酯(60mL)与水(15mL)之间。用乙酸乙酯(30mL)萃取水层。合并有机层并用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤。洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤。所得的标题化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI⁺)m/z 651[M+H-C(O)OC(CH₃)₃]⁺。

实施例8C：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基丙基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

在23℃下将四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(1M,7.70mL,7.70mmol,1.1当量)加入到实施例8B的产物(标称7mmol,1当量)在四氢呋喃(35mL,0.2M)中的溶液中。将反应混合物在23℃下搅拌4天。使产物混合物分配在乙酸乙酯(150mL)、水(25mL)和饱和氯化铵水溶液(25mL)之间。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤合并的有机层。洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤。将硅藻土(约3g)加入到滤液中并且浓缩混合物。所得的残余物通过快速柱色谱法(120g RediSep Rf二氧化硅柱，用0─100％乙酸乙酯─庚烷的梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(4.41g,99％，两个步骤)。MS(APCI⁺)m/z 637[M+H]⁺。

实施例8D：[{(3S)-7-(苯甲氧基)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

将实施例8C的产物(4.46g,7.00mmol,1当量)、磷酸三钾(4.46g,21.00mmol,3.0当量)、乙酸钯(II)(79.0mg,0.35mmol,5.0mol％)和[1,1'-联萘]-2-基二-叔丁基膦(TrixiePhos,122mg,0.49mmol,7.0mol％)在甲苯(35mL,0.2M)中的悬浮液密封在装配有橡胶隔膜和氮气入口的100mL圆底烧瓶中。将密封的反应混合物通过迭代征服(iterativesubjection)脱氧至真空(约5秒)，随后用氮气回填(×3)。将反应容器置于已预热至90℃的加热块中。将反应混合物在90℃下搅拌45分钟。然后将产物混合物冷却至23℃。使冷却的产物混合物分配在水(50mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机层。洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤。将硅藻土(约15g)加入到滤液中并且浓缩混合物。所得的残余物通过快速柱色谱法(330g RediSep Rf 二氧化硅柱，用0─100％乙酸乙酯─庚烷的梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分收集并浓缩。所得的残余物通过快速柱色谱法(120g RediSepRf 二氧化硅柱，用0─100％乙酸乙酯─庚烷的梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(1.98g,51％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.44-7.32(m,5H),6.32(s,1H),5.02(s,2H),4.75(bs,1H),4.63(d,J＝16.8Hz,1H),4.23-4.03(m,3H),3.95(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H),3.65(s,3H),2.99-2.87(m,1H),2.67(ddd,J＝16.0,10.7,4.6Hz,1H),1.45(s,9H)；MS(APCI⁺)m/z 574[M+NH₄]⁺。

实施例8E：({(3S)-7-(苯甲氧基)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}氨基)乙酸甲酯

在23℃下在氮气下将甲醇钠在甲醇中的溶液(0.5M,9.80mL,4.93mmol,3.1当量)加入到实施例8D的产物(885mg,1.59mmol,1当量)在无水甲醇(10.00mL,0.16M)中的溶液中。反应容器装配有配备有橡胶隔膜和氮气入口的回流冷凝器。将容器立即置于已预热至65℃的加热块中。将反应混合物在65℃下搅拌24小时。然后将产物混合物冷却至23℃。将冷却的产物混合物浓缩。将所得的残余物分配在盐酸水溶液(1.0M,8mL)与乙酸乙酯(30mL)之间。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤合并的有机层。洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤。将硅藻土(约4.5g)加入到溶液中并且浓缩混合物。所得的残余物通过快速柱色谱法(40g RediSep Rf 二氧化硅柱，用0─100％乙酸乙酯─庚烷的梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(345mg,47％)。MS(APCI⁺)m/z 461[M+H]⁺。

实施例8F：[{(3S)-7-(苯甲氧基)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸甲酯

在23℃下将烯丙醇(0.06mL,0.90mmol,1.2当量)加入到氯磺酰基异氰酸酯(0.07mL,0.82mmol,1.1当量)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中。将反应混合物在23℃下搅拌30分钟。在23℃下缓慢加入实施例8E的产物(354mg,0.75mmol,1当量)和二异丙基乙胺(0.26mL,1.50mmol,2.0当量)在二氯甲烷(2.00mL,总计0.2M)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌18小时。使产物混合物分配在饱和氯化铵水溶液(3mL)与乙酸乙酯(15mL)之间。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤合并的有机层。洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。所得的残余物未经进一步纯化即用于以下步骤。MS(APCI⁺)m/z 641[M+NH₄]⁺。

实施例8G：[(3S)-7-(苯甲氧基)-5-氟-6-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯氨盐

在氮气下在23℃下将甲醇钠在甲醇中的溶液(0.5M,3.84mL,1.92mmol,3.0当量)加入到实施例8F的产物(标称0.64mmol,1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(37mg,0.03mmol,0.05当量)在无水甲醇(2.0mL,0.32M)中的悬浮液中。将反应密封并且将密封的反应混合物通过迭代征服脱氧至真空(约5秒)，随后用氮气回填(×3)。将反应容器置于已预热至60℃的加热块中。将反应混合物在60℃下搅拌10分钟。然后将产物混合物冷却至23℃。用盐酸水溶液(3.0M,1.0mL)稀释冷却的混合物。在氮气流下部分浓缩稀释的混合物。使部分浓缩的混合物分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和氯化铵水溶液(5mL)之间。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层。洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。所得的残余物通过反相快速柱色谱法(100g RediSep Rf C18柱，用5─100％甲醇─0.025M碳酸氢铵水溶液[用固体二氧化碳酸化]的梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(110mg,29％，经两个步骤)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.48(表观d,J＝7.0Hz,2H),7.36-7.26(m,3H),6.35(s,1H),5.09(s,2H),4.08(表观d,J＝8.3Hz,1H),3.91(s,2H),3.83-3.67(m,2H),2.81(dd,J＝17.1,4.9Hz,1H),1.39(s,9H)；MS(APCI⁺)m/z 525[M+NH₄]⁺。

实施例8H：[(3S)-5-氟-7-羟基-6-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

将钯/碳(10％重量,17.8mg,0.017mmol,10mol％)、甲酸铵(53.0mg,0.84mmol,5.0当量)和实施例8G的产物(85.0mg,0.17mmol,1当量)在乙醇(1.3mL,0.13M)中的悬浮液在60℃下搅拌1小时。将产物混合物冷却至23℃。将冷却的产物混合物用甲醇(1.5mL)稀释并通过硅藻土垫(0.5cm×1.0cm)过滤。用甲醇(3×1.5mL)冲洗滤饼。将滤液合并，并且浓缩合并的滤液。所得的残余物未经进一步纯化即用于以下步骤。MS(APCI⁺)m/z 435[M+NH₄]⁺。

实施例8I：5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮氨盐

在23℃下将三氟乙酸(0.3mL,3.91mmol,19.0当量)加入到实施例8H的产物(标称0.206mmol,1当量)在二氯甲烷(0.70mL,约0.3M)中的悬浮液中。将反应混合物在23℃下搅拌1小时。然后用二乙醚(2.0mL)稀释产物混合物。浓缩稀释的产物混合物。所得的残余物通过反相快速柱色谱法(50g RediSep Rf C18柱，用5─100％甲醇─0.025M碳酸氢铵水溶液[用固体二氧化碳酸化]的梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(34.0mg,49％，经两个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.19(s,1H),4.13(d,J＝11.1Hz,1H),4.03(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),3.90(s,2H),3.69-3.63(m,1H),2.96(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H),2.58(dd,J＝16.7,4.3Hz,1H)；MS(APCI⁺)m/z 318[M+H]⁺。

实施例9：5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(4,4-²H₂)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物327)

实施例9A：[(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基](3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯

向实施例6B的产物(127g,328mmol)在二氯甲烷(1.5L)和乙醇(1.0L)中的混合物中的悬浮液中加入三乙胺(46.4g,459mmol)，并且在3分钟后，加入3-甲基丁醛(36.7mL,426mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，此后小心地逐份加入硼氢化钠(31.0g,252mmol)(小心：气体逸出！)。10分钟后，通过经10分钟缓慢添加甲醇(120mL)并且然后经20分钟缓慢添加水(1.2L)来淬灭反应物。分离所得两相悬浮液，用二氯甲烷(1×400mL)萃取水层，并且合并的有机萃取物用盐水(1×1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到140g的(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-N-(3-甲基丁基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，其未经进一步纯化即用于后续反应中。

向粗制(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-N-(3-甲基丁基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺在四氢呋喃(1.2L)和水(600mL)的混合物中的溶液中一次性加入1M氢氧化钠水溶液(303mL,303mmol)，然后经5分钟缓慢加入纯氯甲酸苯甲酯(49.1g,288mmol)。10分钟后，加入额外的氯甲酸苯甲酯(4.14g,24.2mmol)，并且判断反应完成。使混合物分配在水(700mL)与乙酸乙酯(2×300mL)之间。合并的有机萃取物用盐水(2×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，用庚烷(400mL)稀释，并浓缩。将粗残余物(163g)溶解在甲苯(1L)中，加入硅胶(182g)，将悬浮液剧烈搅拌20分钟，随后过滤在已用庚烷(750mL)和甲苯(250mL)预平衡的用硅胶(200g)封顶的硅藻土床(250g)上。过滤后，用额外的甲苯/乙酸乙酯(10:1,2×200mL)洗涤垫，并且在真空中去除挥发物，得到标题化合物(152.6g,275mmol,84％产率，经2个步骤)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.55-7.30(m,10H),6.49(s,1H),5.18(ABq,2H),5.13(s,2H),4.17(br,1H),3.22(br s,2H),2.98(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.86(br s,2H),2.73(dd,J＝16.3,11.6Hz,1H),1.94(m,2H),1.53(m,2H),1.31(m,1H),0.91(m,6H)；MS(APCI⁺)m/z 556[M+H]⁺。

实施例9B：{(2R)-6-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基}(3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯

将[(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基](3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯(300mg,0.541mmol,实施例9A)、氨基甲酸叔丁酯(127mg,1.082mmol)、BrettPhosPd G3(49.0mg,0.054mmol)、BrettPhos(29.0mg,0.054mmol)和碳酸铯(353mg,1.082mmol)密封在小瓶中，并且用氮气对小瓶进行脱气。将1,4-二噁烷(2mL)加入到反应小瓶中，并且再次用氮气对反应混合物进行脱气。将反应混合物在90℃下搅拌8.5小时，然后冷却至环境温度。反应物用0.2M HCl水溶液(2mL)淬灭，用盐水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(40gRediSep Rf 硅胶柱，5-40％梯度的乙酸乙酯/庚烷，流速＝40mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(228.7mg,0387mmol,71.6％)。MS(ESI⁺)m/z 608[M+NH₄]⁺。

实施例9C：[(2R)-7-氨基-6-(苯甲氧基)-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基](3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯

将三氟乙酸(0.5mL,6.49mmol)加入到实施例9B的产物(136.1mg,0.230mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤反应混合物。然后用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物，其直接用于下一反应。MS(ESI⁺)m/z 491[M+H]⁺。

实施例9D：{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基](3-甲基丁基)氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氨基}(²H₂)乙酸甲酯

将溴(²H₂)乙酸甲酯(25μL,0.264mmol)加入到实施例9C的产物(102.8mg,0.210mmol)和碳酸钾(121mg,0.876mmol)在乙腈(6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。温度降至50℃并且加入额外的溴(²H₂)乙酸甲酯(50μL,0.528mmol)，并且将混合物在50℃下再搅拌21小时。用3％v/vCH₃CO₂D/D₂O(1mL)淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取混合物，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤有机级分。有机层经硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物。标题化合物未经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI⁺)m/z 565[M+H]⁺。

实施例9E：{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基](3-甲基丁基)氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基][(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}(²H₂)乙酸甲酯

在0℃下将叔丁醇(0.040mL,0.420mmol)加入到氯磺酰基异氰酸酯(0.036mL,0.420mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中，并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入实施例9D的产物和三乙胺(0.088mL,0.630mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。反应混合物用D₂O(1mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物。标题化合物未经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI⁺)m/z 761[M+NH₄]⁺。

实施例9F：{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基](3-甲基丁基)氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基](氨磺酰基)氨基}(²H₂)乙酸甲酯

将三氟(²H)乙酸(0.170mL,2.206mmol)加入到实施例9E的产物在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时，加入额外的三氟(²H)乙酸(200μL)，并且将溶液在环境温度下再搅拌45分钟。然后加入更多的三氟(²H)乙酸(400μL)并在环境温度下再搅拌45分钟。减压浓缩反应混合物并且标题化合物未经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI⁺)m/z 661[M+NH₄]⁺。

实施例9G：{(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-[1,1,4-三氧代(3,3-²H₂)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-基}(3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯

将碳酸钾(290mg,2.100mmol)加入到实施例9F的产物在(²H₃)甲(²H)醇(2mL)中的溶液中，并且将混合物搅拌5分钟。然后加入氢化钠(16.80mg,0.420mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入额外的氢化钠(25.2mg,0.630mmol)，然后在环境温度下再搅拌30分钟。用溶解在至多1.5mL的D₂O中的DCl溶液(133μL，35重量％D₂O溶液)和DCl(100μL,35重量％D₂O溶液)依次淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取溶液并且合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液。通过反相柱色谱法(60g C18 Duo 30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝50mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(39.4mg,0.064mmol,30.7％产率，经5个步骤)。MS(ESI⁺)m/z 629[M+NH₄]⁺。

实施例9H：5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(4,4-²H₂)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例9G的产物(38.9mg,0.064mmol)和四氢呋喃(4mL)加入到具有玻璃衬垫的20mL Barnstead STEM RS10中的5％ Pd/C(60mg,0.263mmol)中。将反应混合物在25℃下在氢气气氛下在112.19-114.51psi下搅拌19小时20分钟。然后通过过滤去除催化剂并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液并且通过反相柱色谱法(60g C18 Duo 30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝50mL/min)进行纯化，得到标题化合物(13.5mg,0.035mmol,54.8％产率,90％氘并入)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.20(s,1H),8.38(s,2H),6.47(s,1H),3.47-3.41(m,1H),3.10(dd,J＝16.1,5.4Hz,1H),3.03(t,J＝8.2Hz,2H),2.85-2.67(m,3H),2.19-2.11(m,1H),1.72-1.56(m,2H),1.50(q,J＝7.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 388[M+H]⁺。

实施例10：8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺(化合物328)

实施例10A：6-(苯甲氧基)-8-氟-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺

向实施例4A的产物(50mg,0.089mmol)在四氢呋喃(2mL)中的悬浮液中连续加入三乙胺(0.05mL,0.359mmol)和异丁基氨基磺酰氯(0.02mL,0.147mmol)。使所得混合物在室温下搅拌5.5小时，然后用氯化铵饱和水溶液(3mL)淬灭。将混合物在硅藻土上浓缩至干燥。使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，10-100％甲醇/0.1％碳酸氢铵)，得到标题化合物(46mg,0.079mmol,88％产率,90％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.52-7.42(m,3H),7.37-7.26(m,3H),7.11(s,1H),6.79(s,1H),5.12(s,2H),4.17(s,2H),3.95(s,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.67(hept,J＝6.7Hz,1H),0.85(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 527[M+H]⁺。

实施例10B：8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺

向实施例10A的产物(46mg,0.070mmol)在水(2mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(10mg)。使所得悬浮液在氢气(1.5巴)下搅拌1小时。加入额外的10％ Pd/C(10mg)和乙醇(0.5mL)，并且将悬浮液在氢气下再搅拌2小时。使混合物经受柱色谱法(Büchi C18,10-100％甲醇/0.1％碳酸氢铵)，得到呈铵盐形式的标题化合物(25mg,0.053mmol,76％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.44(s,1H),7.13(s,1.5H),6.51(s,1H),4.13(s,2H),3.94(s,2H),3.38-3.28(m,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(t,J＝5.8Hz,2H),1.68(hept,J＝13.6,6.7Hz,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 437[M+H]⁺。

实施例11：8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒(化合物329)

实施例11A：5-[6-(苯甲氧基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例4A的产物(260mg,0.631mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中连续加入三乙胺(0.1mL,0.717mmol)和N-异丁基氰胺(85mg,0.820mmol)。使所得混合物在微波(CEM,100W)中在90℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温并加入额外的N-异丁基氰胺(52mg,0.503mmol)。使混合物在微波中在90℃下再搅拌2小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，20-80％甲醇/含0.1％碳酸氢铵的水)，得到标题化合物(126mg,0.245mmol,39％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.80-7.75(m,1H),7.70(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,1H),6.87(s,1H),5.15(s,2H),4.51(s,2H),3.96(s,2H),3.61(t,J＝5.6Hz,2H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.91-2.84(m,2H),1.92-1.77(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 490[M+H]⁺。

实施例11B：8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒

向实施例11A的产物(126mg,0.245mmol)在水(2mL)和乙醇(6mL)中的悬浮液中加入10％ Pd/C(26mg)。使所得混合物在氢气(1.5巴)下搅拌3小时。真空浓缩混合物并且使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，10-100％甲醇/0.1％氢氧化铵)，得到标题化合物(53mg,0.126mmol,52％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm9.41(s,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),6.57(s,1H),4.46(s,2H),3.94(s,2H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.06-2.98(m,2H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),1.92-1.79(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 400.3[M+H]⁺。

实施例12：5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物330)

实施例12A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例5F的产物(60mg,0.144mmol)、2-(氧杂环丁烷-3-基)乙胺(23mg,0.227mmol)和乙酸(0.02mL,0.349mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.222mmol)。将所得溶液在室温下搅拌24小时。加入碳酸氢钠(50mg,0.595mmol)，并且真空浓缩混合物。使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，5-50％乙腈/10mM碳酸氢铵)，得到标题化合物(38mg,0.074mmol,51％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.83-9.40(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,1H),6.75(s,1H),5.12(s,2H),4.82(s,1H),3.95(s,2H),3.68(s,2H),3.58-3.33(m,4H),2.97(s,1H),2.93-2.75(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.19-1.93(m,1H),1.91-1.70(m,2H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI⁺)m/z490[M+H]⁺。

实施例12B：5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例12A的产物(25mg,0.050mmol)和10％钯/碳(10mg,9.40μmol)在水(3mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物在1巴下氢化2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(20mL)洗涤。真空浓缩滤液。使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18,0-30％甲醇/0.1％氢氧化铵)，得到标题化合物(3mg,7.14μmol,14％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.70(s,1H),9.22(s,1H),6.46(s,1H),4.91(s,1H),3.93(s,2H),3.83-3.56(m,2H),3.39(s,4H),3.17-3.00(m,1H),2.88-2.64(m,1H),2.59(s,1H),2.37(s,1H),2.28-2.05(m,2H),1.95(s,1H),1.69(s,3H)；MS(ESI⁺)m/z 400[M+H]⁺。

实施例13：5-{(7R)-1,4-二氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物331)

实施例13A：[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基](3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯

在0℃下向实施例6F的产物(0.25g,0.463mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.156g,1.390mmol)。15分钟后，滴加1-溴-3-甲基丁烷(0.09mL,0.720mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将额外的呈固体形式的叔丁醇钾(0.052g,0.463mmol)加入到反应混合物中。5分钟后，在室温下滴加额外的1-溴-3-甲基丁烷(0.06mL,0.480mmol)并且将混合物在室温下再搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用1M HCl(3mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。合并的有机层用盐水(1mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将硅藻土(约3g)加入到滤液中，并且浓缩混合物。通过在用10-100％甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵/水，用干冰调节至pH 7)的梯度洗脱的100g C18 TeledyneISCO Rf Gold柱上进行的色谱法纯化残余物，得到呈铵盐形式的标题化合物(0.0934g,32％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.52 7.45(m,2H),7.43 7.25(m,8H),6.71(s,1H),5.15 5.03(m,4H),4.06 4.00(m,1H),3.97(s,2H),3.26 3.18(m,2H),2.872.79(m,2H),2.78 2.63(m,2H),1.97 1.84(m,2H),1.55 1.32(m,3H),0.92 0.82(m,6H)。

实施例13B：[(2R)-6-(苯甲氧基)-5,8-二氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基](3-甲基丁基)氨基甲酸苯甲酯

在20℃下在氮气下向实施例13A的产物(100mg,0.164mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中分数份加入(1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸酯,116mg,0.328mmol)并且将混合物在40℃下搅拌2小时。在40℃下每两小时加入额外三批(116mg,0.328mmol)。将所得混合物在40℃下在氮气下再搅拌2小时，然后将其用饱和Na₂S₂O₄水溶液(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且通过在氮气流下浓缩去除大部分挥发物。通过制备型HPLC在用乙腈-10mM NH₄HCO₃/H₂O(梯度为20-50％持续5分钟和50-100％持续2分钟)洗脱的 Gemini-NX C18 75×30mm,3μm柱上在40mL/min的流速下纯化残余物，在冻干后得到标题化合物(12mg,0.017mmol，纯度90％，产率10.49％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.47(br d,J＝6.48Hz,2H)7.30-7.41(m,7H),5.06-5.15(m,4H),3.94-4.09(m,3H),3.16-3.28(m,3H),2.96(br dd,J＝18.40,2.38Hz,1H),2.96(br dd,J＝18.40,2.38Hz,1H),2.70-2.86(m,3H),1.83-2.03(m,2H),1.31-1.60(m,3H),0.85(br s,6H)。

实施例13C：5-{(7R)-1,4-二氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在四氢呋喃(2mL)中在N₂下向实施例13B的产物(8mg,0.011mmol，纯度90％)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入Pd/C(5mg,4.70μmol,10％)。将混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤，并且用四氢呋喃(20mL)洗涤固体。在氮气流下浓缩滤液并且通过制备型HPLC在Waters Xbridge BEH C18柱(100×30mm,10μm，用乙腈-10mMNH₄HCO₃/H₂O洗脱，梯度为1-35％持续8分钟和35-100％持续2分钟)上在40mL/min的流速下纯化粗残余物，在冻干后得到标题化合物(1.5mg，产率21％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm4.59(s,3H),4.26(s,2H),3.43-3.55(m,1H),3.01-3.18(m,3H),2.71-2.86(m,1H),2.62(dd,J＝16.26,10.03Hz,1H),2.28-2.40(m,1H),1.67-1.88(m,2H),1.01(d,J＝6.48Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 404[M-H]^-。

实施例14：N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰胺(化合物332)

实施例14A：5-[7-氨基-3-(苯甲氧基)-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向经搅拌的实施例5F的产物(400mg,0.940mmol)和乙酸铵(762mg,9.89mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物中加入乙酸(0.040mL,0.699mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(841mg,3.97mmol)并且将反应混合物搅拌16小时。将混合物在冰浴中冷却，用水(0.7mL)淬灭，并真空浓缩。粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，5-50％乙腈/10mM碳酸氢铵)，得到标题化合物(138mg,0.323mmol,34％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.96(s,3H),7.52-7.47(m,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),6.74(s,1H),5.11(s,2H),3.95(d,J＝1.3Hz,2H),3.46(s,1H),3.03(dd,J＝16.2,5.5Hz,1H),2.80(d,J＝12.6Hz,2H),2.54(d,J＝9.5Hz,1H),2.05(d,J＝10.5Hz,1H),1.71(dt,J＝17.6,11.0Hz,1H)；MS(ESI⁺)m/z 406[M+H]⁺。

实施例14B：N-[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰胺

向实施例14A的产物(100mg,0.247mmol)在四氢呋喃(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.08mL,0.574mmol)和3-甲基丁烷-1-磺酰氯(0.04mL,0.281mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。加入额外的3-甲基丁烷-1-磺酰氯(0.04mL,0.281mmol)和三乙胺(0.08mL,0.574mmol)。将反应混合物再搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)稀释反应混合物并且真空浓缩混合物。粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，10-100％甲醇/0.1％碳酸氢铵)，得到标题化合物(16mg,0.021mmol,8％产率,70％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.55-7.47(m,1H),7.39-7.23(m,4H),7.02(s,3H),6.70(s,1H),5.10(s,2H),3.94(s,2H),3.54(s,1H),3.10-3.01(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.87-2.71(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.74-1.52(m,4H),0.91(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 538[M-H]^-。

实施例14C：N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰胺，0.7铵盐

向实施例14B的产物(16mg,0.030mmol)在水(1mL)和乙醇(1mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(3mg)。使所得悬浮液在氢气(1.5巴)下搅拌2小时。悬浮液经受柱色谱法(Büchi C18,10-100％甲醇/0.1％碳酸氢铵)，得到呈部分铵盐的标题化合物(4mg,7.81μmol,26％产率,90％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(s,3H),6.43(s,1H),3.92(s,2H),3.51(s,1H),3.08-3.01(m,2H),2.90(dd,J＝16.7,5.8Hz,1H),2.81-2.67(m,2H),2.43(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),1.99-1.92(m,1H),1.72-1.52(m,4H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 448[M-H]^-。

实施例15：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物333)

实施例15A：[6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基]乙酸乙酯

在0℃下在氮气下向2-(二乙氧基膦酰基)乙酸乙酯(13.87g,61.9mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中分数份加入NaH(2.474g,61.9mmol，纯度60％)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下将实施例6A的产物(20g,51.5mmol，纯度90％)在1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液滴加到上述溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,R_f＝0.6)显示起始物质已消耗。混合物用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机级分用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤，并且减压浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化残余物，得到标题化合物(19.7g,42.3mmol，纯度90％，产率82％)。MS(ESI^-)m/z 417[M-H]^-。

实施例15B：(7-溴-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯

在20℃下向氧化铂(IV)(3.02g,13.31mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中加入实施例15A的产物(6.2g,13.31mmol，纯度90％)在四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)中的溶液。将混合物在20℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,R_f＝0.25)显示起始物质已消耗。如上文所描述平行设置一个3.2g规模的额外小瓶。将反应混合物合并并通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(9g,21.74mmol，纯度80％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI^-)m/z 329[M-H]^-。

实施例15C：[6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酸乙酯

在20℃下向实施例15B的产物(8.2g,19.81mmol，纯度80％)在N,N-二甲基甲酰胺(90mL)中的溶液中加入碳酸铯(12.91g,39.6mmol)，然后加入(溴甲基)苯(5.08g,29.7mmol)。将混合物在40℃下搅拌1小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,R_f＝0.8)显示起始物质已消耗。混合物用水(80mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化残余物，得到标题化合物(9g,19.23mmol，纯度90％，产率95.5％，两个步骤)。MS(ESI⁺)m/z 421[M+H]⁺。

实施例15D：[6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酸

在20℃下向实施例15C的产物(10g,21.36mmol，纯度90％)在四氢呋喃(40mL)、甲醇(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入LiOH(2.56g,107mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,R_f＝0.05)显示起始物质已消耗并且检测到所需产物。将混合物用1M HCl水溶液调节至pH＝3并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合并的有机级分用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(7.5g,17.16mmol，纯度90％，产率80％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI^-)m/z 391[M-H]^-。

实施例15E：[6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酰基叠氮化物

在0℃下向实施例15D的产物(14g,35.6mmol，纯度90％)在四氢呋喃(140mL)中的溶液中加入三乙胺(10.92mL,78mmol)。然后在0℃下向上述溶液中滴加氯甲酸乙酯(5.80g,53.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向上述混合物中滴加叠氮化钠(3.94g,60.5mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。混合物用水(60mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(14g,33.5mmol，纯度80％，产率94％)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。

实施例15F：{[6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向实施例15E的产物(2.5g,5.38mmol，纯度90％)在甲苯(20mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇(20mL)。将混合物在130℃下搅拌12小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,R_f＝0.45)显示起始物质已消耗。将混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.5g,2.91mmol，纯度90％，产率54％)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.51-7.30(m,5H),6.50(s,1H),5.12(s,2H),4.73-4.65(m,1H),3.27-3.07(m,2H),2.90(br dd,J＝5.1,16.3Hz,1H),2.82-2.65(m,2H),2.24(br dd,J＝10.3,16.8Hz,1H),2.00-1.77(m,2H),1.47(s,9H),1.42-1.32(m,1H)。

实施例15G：{[3-(苯甲氧基)-7-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氨基}乙酸叔丁酯

在20℃下在氮气下向实施例15F的产物(1.5g,2.91mmol，纯度90％)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.894g,5.81mmol)、2-氨基乙酸叔丁酯(0.458g,3.49mmol)和BrettPhos Pd G3(0.264g,0.291mmol)。在氮气下将混合物在95℃下搅拌12小时。混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机级分经无水硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.9g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI⁺)m/z515[M+H]⁺。

实施例15H：{[3-(苯甲氧基)-7-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯

在0℃下向氯化硫异氰酸酯(0.784g,5.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加烯丙醇(0.322g,5.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向上述溶液中滴加实施例15G的产物(1.9g，粗制)和N,N-二异丙基乙胺(1.612mL,9.23mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,R_f＝0.4)显示起始物质已消耗。混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液。通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，得到标题化合物(800mg,0.472mmol，纯度40％，产率16％，经两个步骤)。MS(ESI^-)m/z 676[M-H]^-。

实施例15I：{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

在20℃下在氮气下向来自实施例15H的产物(500mg,0.295mmol，纯度40％)在甲醇(10mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(34.1mg,0.03mmol)和甲醇钠(266mg,1.475mmol)。在氮气下将混合物在60℃下搅拌6小时。混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机级分用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液。通过HPLC[Gilson 281半制备型HPLC,Welch Xtimate C18柱,100×25mm×3μm,流速＝25mL/min,50-100％乙腈/水(0.4％v/v HCl/H₂O]纯化残余物。将含产物的级分冻干，得到标题化合物(24mg,0.043mmol，纯度94％,14.71％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.44(d,J＝6.7Hz,2H),7.38-7.25(m,3H),6.75(s,1H),5.09(s,2H),4.23(s,2H),2.94(brt,J＝6.0Hz,2H),2.82-2.58(m,3H),2.11(br dd,J＝10.5,16.6Hz,1H),1.90-1.65(m,2H),1.37(s,9H),1.30-1.17(m,1H)；¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δppm-122.89(br s,1F)；MS(ESI^-)m/z 518[M-H]^-。

实施例15J：5-[7-(氨基甲基)-3-(苯甲氧基)-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮2,2,2-三氟乙酸盐

将2,2,2-三氟乙酸(100μL,1.298mmol)加入到实施例15I的产物(18.8mg,0.036mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中并且将混合物在环境温度下搅拌1小时15分钟。减压浓缩反应混合物并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。标题化合物未经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI⁺)m/z 420[M+H]⁺。

实施例15K：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将三乙胺(0.020mL,0.144mmol)加入到含实施例15J的产物的二氯甲烷(1mL)和乙醇(2mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟，此后加入异丁醛(0.017mL,0.180mmol)并且将混合物再搅拌2小时。然后加入四氢硼酸钠(10.90mg,0.288mmol)并且将混合物搅拌30分钟。反应混合物用1M HCl水溶液(0.5mL)淬灭并用硅藻土减压浓缩用于干式负载。通过反相柱色谱法(30g C18 Duo 30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(13.3mg,0.028mmol,78％产率)。MS(ESI⁺)m/z 476[M+H]⁺。

实施例15L：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将含实施例15K的产物(12.7mg,0.027mmol)、甲酸铵(13.7mg,0.217mmol)和10％Pd/C(2.84mg,2.67μmol)的乙醇(2mL)加热至50℃持续1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并用甲醇冲洗。减压浓缩滤液并且通过反相柱色谱法(30g C18Duo 30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7],流速＝25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(3.2mg,8.30μmol,31.1％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.99(s,1H),6.44(s,1H),3.93(d,J＝1.8Hz,2H),2.90-2.81(m,3H),2.73-2.66(m,4H),2.20(dd,J＝15.7,11.3Hz,1H),2.02-1.86(m,3H),1.37-1.32(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 386[M+H]⁺。

实施例16：5-{1-氟-7-[(2-氟-3-甲基丁基)氨基]-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物334)

实施例16A：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(2-氟-3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在0℃下向经搅拌的3-甲基丁醛(70μL,0.610mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酸(21mg,0.182mmol)在乙腈(0.5mL)中的混合物中一次性加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯))(318mg,0.898mmol)。2分钟后，加入三氟乙酸(15μL,0.195mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌30分钟。使粗混合物通过短二氧化硅塞并且用乙腈(2.3mL)洗涤二氧化硅。滤液(2.2mL)立即原样使用并加入到实施例14A的产物(97mg,0.191mmol)和三乙胺(70μL,0.502mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg,1.198mmol)并且将混合物搅拌16小时。通过加入固体氨盐酸盐(100mg,1.869mmol)和水(0.7mL)来淬灭反应物并且将混合物搅拌5分钟。将混合物在硅藻土上浓缩至干燥。使悬浮液经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，5-50％乙腈，0.1％甲酸水溶液，0.1％甲酸)，得到粗标题化合物。粗物质通过反相制备型HPLC在WatersCSH柱(C18,5μm,30×100mm,流速42mL/min，用0.1％甲酸/水-乙腈梯度经13分钟洗脱(0.0-0.5分钟，10％乙腈；0.5-10.50分钟，从10％乙腈匀变至40％乙腈；10.5-10.6分钟，从40％乙腈匀变至100％乙腈；10.6-11.6分钟，保持在100％乙腈；11.6-11.7分钟，从100％乙腈缓降至10％乙腈并保持至13分钟))上进一步纯化，得到标题化合物(15mg,0.030mmol,13％产率)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 7.54-7.50(m,2H),7.37(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.33-7.26(m,1H),6.70(s,1H),5.15(s,2H),4.48-4.32(m,1H),4.28(d,J＝1.5Hz,2H),3.10(dt,J＝16.2,6.0Hz,1H),2.99-2.76(m,4H),2.69(s,1H),2.37(dd,J＝16.2,9.7Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.58(ddt,J＝21.0,10.6,5.3Hz,1H),1.04-0.96(m,6H)；MS(ESI⁺)m/z 494[M+H]⁺。

实施例16B：5-{1-氟-7-[(2-氟-3-甲基丁基)氨基]-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例16A的产物(15mg,0.030mmol)溶解在脱气水(0.25mL)和二噁烷(0.25mL)的混合物中。加入10％ Pd/C(5mg)。使所得悬浮液在氢气(5巴)下搅拌2.5小时。混合物用1,4-二噁烷(1mL)和水(1mL)稀释，然后经硅藻土垫过滤。用甲醇(3×1mL)洗涤垫。在真空中浓缩合并的滤液，得到标题化合物(12.7mg,0.030mmol,98％产率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.15(s,1H),6.52(s,1H),6.45(s,1H),4.66-4.38(m,1H),3.93(s,2H),3.30-3.11(m,3H),3.05(t,J＝16.6Hz,1H),2.84-2.63(m,2H),2.50-2.41(m,1H),2.20-2.02(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.70-1.57(m,1H),0.98-0.89(m,6H)；MS(ESI⁺)m/z 404[M+H]⁺。

实施例17：5-(1-氟-3,7-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物335)

实施例17A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮铵盐

向经搅拌的实施例5F(649mg,1.605mmol)和乙酸铵(1237mg,16.05mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物中加入乙酸(0.065mL,1.133mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1364mg,6.44mmol)并且将反应混合物搅拌16小时。将反应物在冰浴中冷却5分钟，然后用水(0.7mL)淬灭。真空浓缩混合物。使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，5-50％乙腈/10mM碳酸氢铵)，得到不纯的标题化合物。使残余物从乙酸乙酯:甲醇(9:1)中沉淀。将母液合并并真空浓缩。一半物质通过反相制备型HPLC在Waters CSH柱(C18,5μm 30×100mm，流速42mL/min，用0.1％甲酸/水-乙腈梯度洗脱，经13分钟(0.0-0.5分钟，30％乙腈；0.5-10.50分钟，从30％乙腈匀变至60％乙腈；10.5-10.6分钟，从60％乙腈匀变至100％乙腈；10.6-11.6分钟，保持在100％乙腈；11.6-11.7分钟，从100％乙腈缓降至30％乙腈并保持至13分钟))上进一步纯化，得到呈铵盐形式的标题化合物(61.9mg,0.139mmol,9％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm7.49-7.44(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.24-6.91(m,1H),6.76(s,1H),5.11(s,2H),4.23(s,2H),3.99-3.90(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.42(dd,J＝16.5,6.8Hz,1H),1.85-1.79(m,1H),1.71-1.59(m,1H)；MS(ESI^-)m/z 405[M-H]^-。

实施例17B：5-(1-氟-3,7-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例17A的产物(62mg,0.153mmol)溶解在水(0.25mL)和二噁烷(0.25mL)的混合物中。加入10％ Pd/C(20mg)，并且将反应混合物在5巴下进行氢化3小时。加入额外的10％ Pd/C(7mg)，并且将反应混合物再进行5巴氢化1.5小时。将混合物过滤并且用二噁烷(1mL)和水(1mL)，然后用甲醇(2×1mL)洗涤固体。将合并的洗涤液在真空中浓缩并在干燥器中在45℃下干燥16小时，得到呈铵盐形式的标题化合物(40.7mg,0.116mmol,76％产率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.50(s,1H),7.28-6.92(m,1H),6.44(s,1H),4.15(s,2H),3.94-3.86(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.67-2.57(m,1H),2.36(dd,J＝16.3,7.2Hz,1H),1.83-1.77(m,1H),1.66-1.55(m,1H)；MS(ESI^-)m/z 315[M-H]^-。

实施例18：5-{7-[(²H₉)丁基氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物336)

实施例18A：5-{3-(苯甲氧基)-7-[(²H₉)丁基氨基]-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将(²H₉)丁-1-胺(0.061mL,0.558mmol)加入到实施例5F的产物(150.4mg,0.372mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(28.0mg,0.446mmol)并且将混合物在环境温度下再搅拌23小时。反应混合物用甲醇(10mL)稀释并用硅藻土浓缩以用于干式负载。物质通过反相快速柱色谱法(60gC18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝50mL/min)进行纯化，得到标题化合物(73.6mg,0.156mmol,42.1％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.42(s,2H),7.54-7.48(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.76(s,1H),5.13(s,2H),4.01-3.92(m,2H),3.46(s,1H),3.14(dd,J＝16.2,5.5Hz,1H),2.91-2.74(m,2H),2.58(dd,J＝16.2,9.8Hz,1H),2.18(s,1H),1.72(qd,J＝11.4,5.6Hz,1H)；MS(APCI⁺)m/z 471[M+H]⁺。

实施例18B：5-{3-(苯甲氧基)-7-[(²H₉)丁基氨基]-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将含实施例18A的产物(72.3mg,0.154mmol)的四氢呋喃(2mL)加入到20mLBarnstead STEM RS10反应器中的5％ Pd/C(140mg,0.613mmol)中并且将混合物在25℃下在氢气气氛下在63-98psi下搅拌19.7小时。将反应混合物过滤，并且用硅藻土减压浓缩滤液用于干式负载。物质通过反相柱色谱法(60g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝50mL/min)进行纯化，得到呈铵盐形式的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.20(s,1H),8.32(s,3H),6.47(s,1H),3.93(s,2H),3.17(d,J＝4.4Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.85-2.66(m,3H),2.15-2.11(m,1H),1.69-1.64(m,1H)；MS(ESI⁺)m/z 381[M+H]⁺。

实施例19：5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3,7-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物337)

实施例19A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-羟基-7-(硝基甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在0℃下向实施例5F的产物(553mg,1.231mmol)和硝基甲烷(1.5mL,27.8mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.25mL)中的溶液中加入含2-甲基丙-2-醇钾(2M四氢呋喃溶液)(1.570mL,3.14mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(0.25mL)。将反应混合物搅拌30分钟，此后去除冰浴并且将混合物搅拌16小时。用乙酸和乙腈的1/1v/v混合物淬灭反应物。真空浓缩混合物。使粗残余物经受柱色谱法(BüchiC18,5-80％乙腈/0.1％甲酸水溶液)，得到标题化合物(404mg,0.764mmol,62％产率,88％纯度)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 7.51-7.45(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.84-6.76(m,1H),5.14(d,J＝5.3Hz,2H),4.68-4.60(m,2H),4.41(s,2H),3.06(ddd,J＝16.8,10.3,5.9Hz,1H),2.91-2.82(m,3H),2.08-1.97(m,1H),1.88(ddd,J＝13.4,10.4,5.8Hz,1H)；MS(ESI^-)m/z 464[M-H]^-。

实施例19B：5-[7-(氨基甲基)-3-(苯甲氧基)-1-氟-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例19A的产物(395mg,0.747mmol)和六水合氯化镍(236mg,0.993mmol)在甲醇(5mL)中的冰冷悬浮液中以小份加入硼氢化钠(198mg,5.23mmol)。去除冰浴，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后将混合物用氯化铵饱和水溶液(1.5mL)淬灭并在室温下再搅拌30分钟。加入硅藻土(2g)，并且真空浓缩混合物。使粗残余物经受柱色谱法(BüchiC18,0-100％甲醇/10mM氢氧化铵)，得到标题化合物(261mg,0.569mmol,76％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.77(s,3H),7.53-7.47(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,1H),6.73(s,1H),5.19(s,1H),5.11(s,2H),4.00-3.90(m,2H),2.95-2.80(m,3H),2.60-2.73(m,3H),1.81(dt,J＝11.2,5.2Hz,1H),1.63(ddd,J＝12.9,10.3,5.6Hz,1H)；MS(ESI⁺)m/z 436[M+H]⁺。

实施例19C：5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3,7-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例19B的产物(50mg,0.109mmol)溶解在水(1.5mL)和二噁烷(1.5mL)的混合物中。加入10％ Pd/C(12mg)。使所得悬浮液在氢气(5巴)下搅拌4小时。将混合物用0.05:1:1v/v/v甲酸:二噁烷:水(5mL)稀释并搅拌10分钟。悬浮液经硅藻土垫过滤。用热甲醇(2×5mL)洗涤滤液。在真空中浓缩合并的有机滤液。将残余固体在乙腈(3mL)中搅拌16小时。通过离心分离悬浮液。用热甲醇氢氧化铵溶液(1.3％v/v,150mL，约60℃)进一步洗涤硅藻土滤液。将先前的固体和甲醇溶液组合并真空浓缩，得到标题化合物(35mg,0.097mmol,88％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.97-7.73(m,4H),6.47(s,1H),5.16(s,1H),3.94(s,2H),2.92-2.78(m,3H),2.65(dd,J＝17.8,7.0Hz,3H),1.88-1.58(m,2H)；MS(ESI⁺)m/z 346[M+H]⁺。

实施例20：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物338)

实施例20A：叔丁基(二甲基){[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]甲氧基}硅烷

在0℃下向(1-烯丙基环丁基)甲醇(根据Bioorganic and Medicinal Chemistry,2002,10(4),1093–1106制备)(2.5g,15.85mmol，纯度80％)在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液中加入咪唑(2.158g,31.7mmol)，然后分数份加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.58g,23.77mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。如上文所描述设置一个500mg规模的额外反应。合并这两种反应混合物并用水(200mL)稀释，分离有机相，并且用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤，并且减压浓缩滤液。然后将残余物用石油醚溶解并通过硅胶过滤，并且用石油醚(1500mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到标题化合物(4g，产率86％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.79(ddt,J＝17.07,10.07,7.32Hz,1H),4.96-5.10(m,2H),3.44(s,2H),2.21(d,J＝7.25Hz,2H),1.63-1.92(m,6H),0.88-0.95(m,9H),-0.01-0.12(m,6H)。

实施例20B：[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]乙醛

在20℃下向实施例20A的产物(3g,11.23mmol，纯度90％)在二噁烷(120mL)和水(12mL)中的溶液中滴加0.2M四氧化锇的叔丁醇溶液(220mg,0.865mmol)。15分钟后，将反应混合物冷却至0℃，然后分数份加入高碘酸钠(9.61g,44.9mmol)。添加后，将混合物升温至20℃并在该温度下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并过滤。将滤液加入到饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)中并且将所得混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物转移至分液漏斗中并且分离有机相，用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(3g，纯度70％，产率77％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.75(t,J＝2.75Hz,1H),3.61(s,2H),2.50(d,J＝2.63Hz,2H),1.82-2.00(m,9H),0.89(s,11H),0.03-0.06(m,7H)。

实施例20C：[(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向实施例6B(5g,12.85mmol，纯度90％)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(2.159g,25.7mmol)在水(30mL)中的溶液，然后加入二碳酸二-叔丁酯(3.58mL,15.42mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。如上文所描述运行三个5g规模的额外反应。将反应混合物合并并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用四氢呋喃-石油醚(10％-40％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(50g,110mmol，纯度99％，产率86％)。MS(ESI^-)m/z 350[M-99]^-。

实施例20D：({(7R)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

通过如关于实施例6D所述的相同程序，从实施例20C的产物制备标题化合物(93％产率)。MS(ESI⁺)m/z 501[M+H]⁺

实施例20E：[{(7R)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基}({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸叔丁酯

通过如关于实施例6E所述的相同程序，从实施例20D的产物制备标题化合物(50％产率)。MS(ESI⁺)m/z 686[M+Na]⁺

实施例20F：[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

通过如关于实施例6F所述的相同程序，从实施例20E的产物制备标题化合物(62％产率)。MS(ESI^-)m/z 504[M-H]^-

实施例20G：5-[(7R)-7-氨基-3-(苯甲氧基)-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在0℃下向实施例20F(11.2g,21.05mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液中滴加氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(150mL,4mol/L)。然后将混合物在20℃下搅拌12小时，产生悬浮液。如上文所描述运行一个1g规模的额外反应。将反应混合物合并并且通过过滤收集固体并在烘箱中在室温下在真空下干燥，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(10.27g,92％纯，93％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.41(br s,3H),7.45(d,J＝7.00Hz,2H),7.27-7.40(m,3H),6.86(s,1H),5.14(s,2H),4.37(s,2H),3.43(br s,1H),3.07(br dd,J＝16.20,5.19Hz,1H),2.75-2.91(m,2H),2.61(br dd,J＝16.26,9.88Hz,1H),2.06-2.19(m,1H),1.77(qd,J＝11.32,6.19Hz,1H)；MS(ESI^-)m/z 404[M-H]^-。

实施例20H：5-[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-({2-[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例20G的产物盐酸盐(400mg,0.815mmol，纯度90％)在二氯甲烷(12mL)和乙醇(8mL)中的混合物中加入三乙胺(247mg,2.444mmol)并且将混合物在20℃下搅拌5分钟。然后在20℃下滴加纯的实施例20B的产物(1.2g,3.46mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并且然后分数份加入NaBH₄(154mg,4.07mmol)。使混合物升温至20℃并搅拌20分钟。然后在0℃下用甲醇(1mL)逐滴淬灭混合物。淬灭后将混合物搅拌20分钟，然后用水(20mL)稀释。将所得混合物过滤并且用二氯甲烷(2×15mL)萃取滤液。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，并且减压浓缩滤液。用石油醚(2mL)湿磨残余物，得到标题化合物(470mg,90％纯度，82％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.28-8.68(m,1H),7.49(br d,J＝7.45Hz,2H),7.26-7.39(m,3H),5.12(s,2H),6.75(s,1H),3.89-4.01(m,2H),3.51(s,2H),3.12(br dd,J＝16.55,4.49Hz,1H),2.93-3.03(m,2H),2.76-2.89(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.11-2.23(m,1H),1.66-1.88(m,12H),0.90(s,10H),0.07(s,6H)。

实施例20I：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例20H的产物(370mg,0.527mmol，纯度90％)在甲醇(15mL)和盐酸(3mL,1mol/L水溶液)中的混合物中加入10％ Pd/C(56.1mg,0.527mmol)并且将混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌2小时。如上文所描述运行一个100mg规模的额外反应。合并这两种反应混合物并过滤，并且将滤液用NaHCO₃(固体)调节至pH＝7。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在WelchC18柱(100×25mm,3μm，用5-30％乙腈/水(含0.04％ HCl)洗脱，流速为25mL/min)上纯化残余物，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(173mg,产率55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.84(br s,1H),8.73(br s,2H),6.50(s,1H),4.18(s,2H),3.36(s,3H),3.11(br dd,J＝15.88,4.75Hz,1H),2.92-3.02(m,2H),2.65-2.87(m,2H),2.56(br dd,J＝16.26,10.51Hz,1H),2.18(br d,J＝10.88Hz,1H),1.61-1.88(m,10H)。¹HNMR(400MHz,DMSO&D₂O)δppm 6.51(s,1H),4.17(s,2H),3.41(br d,J＝7.63Hz,1H),3.35(s,2H),3.10(br dd,J＝15.63,4.88Hz,1H),2.91-3.01(m,2H),2.65-2.86(m,2H),2.55(brd,J＝10.38Hz,1H),2.17(br d,J＝10.38Hz,1H),1.60-1.87(m,10H)；MS(ESI^-)m/z 426[M-H]^-。

实施例21：5-(1-氟-3,7-二羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物339)

实施例21A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮铵盐

将异丁醛(37mg,0.513mmol)加入到实施例19B的产物(202mg,0.464mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中并且将混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(236mg,1.113mmol)并且将混合物搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(0.5mL)和水(0.5mL)淬灭反应物。加入硅藻土，并且真空浓缩混合物。使粗残余物经受柱色谱法(BüchiC18，用硅藻土干式负载，0-100％甲醇/10mM氢氧化铵)，得到呈铵盐形式的标题化合物(88mg,0.164mmol,35％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.53-7.47(m,2H),7.45(s,5H),7.39-7.25(m,3H),6.73(s,1H),5.32(bs,1H),5.11(s,2H),3.95(d,J＝1.9Hz,2H),3.08-2.93(m,2H),2.92-2.64(m,6H),2.05(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.90-1.82(m,1H),1.74-1.64(m,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 492[M+H]⁺。

实施例21B：5-(1-氟-3,7-二羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例21A的产物(50mg,0.098mmol)悬浮在水(2mL)和二噁烷(2mL)的混合物中。加入饱和碳酸钠水溶液(0.4mL,0.832mmol)以获得溶液。加入10％ Pd/C(12mg)，并且使所得悬浮液在氢气(5巴)下搅拌4小时。将混合物稀释于二噁烷(2mL)中并经硅藻土垫过滤，然后用水(2mL)以及浓氢氧化铵(2mL,27％)和甲醇(150mL)的混合物洗涤。真空浓缩滤液。将残余物重悬于水(2mL)中，然后加入氯化氢(1M水溶液)中直至其达到pH约6-7。将悬浮液离心，将球粒重悬并通过离心分离(循环重复3次，每次用1mL水)。然后将固体悬浮于最少量的水中并与乙腈(2×1mL)一起共沸，得到标题化合物(37mg,0.090mmol,92％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.08(s,1H),8.11(s,2H),6.47(s,1H),5.27(s,1H),3.94(s,2H),3.03(d,J＝12.7Hz,1H),2.95(d,J＝12.7Hz,1H),2.90-2.72(m,3H),2.67(t,J＝12.7Hz,3H),2.11-1.98(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.73-1.61(m,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 402[M+H]⁺。

实施例22：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物340)

实施例22A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-氧代(6,6,8,8-²H₄)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将含吡咯烷(5.0μL,0.060mmol)的二噁烷(0.25mL)、实施例5F的产物(242mg,0.598mmol)和D₂O(0.250mL)的溶液在环境温度下搅拌，同时通过表面下鼓泡喷射N₂持续5分钟。将混合物在60℃加热块中加热60小时，然后冷却至环境温度，并加入甲酸(0.011mL,0.299mmol)。用甲基叔丁基醚(MTBE)(10mL)和水(5mL)稀释后，分离各层。将有机层用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并过滤，并且减压浓缩滤液至最小体积。加入甲酸(2.4mL)和水(1.2mL)并且产生浆液。将浆液搅拌10分钟并过滤，用水(3×2mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥至恒重，得到标题化合物(136mg,0.333mmol,56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.45-7.33(m,5H),6.74(s,1H),5.15(s,2H),4.39(s,2H),3.06(s,2H),1.26(s,1H)；MS(APCI^-)m/z 407[M-H]^-。

实施例22B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例22A的产物(132mg,0.323mmol)和乙醇-d₆(1mL)的浆液在环境温度下搅拌，同时通过表面下鼓泡喷射N₂持续5分钟，然后加入异戊胺(0.056mL,0.485mmol)。在通过表面下鼓泡再喷射N₂持续5分钟后，将混合物搅拌20分钟，然后加入氰基硼氘化钠(25.5mg,0.388mmol)。19小时后，加入浓氢氧化铵水溶液(0.129mL,1.94mmol)，减压浓缩混合物，并且将反应混合物通过制备型HPLC[YMC TriArt^TM C18 Hybrid 5μm柱,50×100mm,流速120mL/min，3-100％梯度的甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH10)]直接纯化，得到标题化合物(52mg,0.11mmol,34％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆/D₂O)δppm 7.55-7.50(m,2H),7.43-7.32(m,3H),6.80(s,1H),5.15(s,2H),4.05(d,J＝1.4Hz,2H),3.03(td,J＝7.6,4.6Hz,2H),2.82(s,2H),1.53(q,J＝7.8Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。(400MHz,CDCl₃)δppm 7.45-7.33(m,5H),6.74(s,1H),5.15(s,2H),4.39(s,2H),3.06(s,2H),1.74-1.64(m,1H),1.26(s,1H)；MS(APCI^-)m/z 479[M-H]^-。

实施例22C：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例22B的产物(50.0mg,0.104mmol)、四氢呋喃(2mL)和D₂O(0.4mL)的混合物加入到具有玻璃衬垫的20mL Barnstead反应器中的5％ Pd/C(湿)(100mg,0.438mmol)中并且在D₂(102psi)下在25℃下搅拌混合物。2小时后，过滤混合物并且用四氢呋喃和0.1MNaOH水溶液洗涤催化剂残余物。浓缩后，将粗产物溶解在甲醇(2mL)中，通过玻璃微纤维玻璃料过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArt^TM C18 Hybrid 5μm柱,20×150mm,流速22mL/min,0-100％梯度(3％-3％经4分钟，然后3％-50％经22分钟，在100％洗涤6分钟)的甲醇/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液)]进行纯化。将含产物的级分浓缩至最小体积，并且将残余物悬浮在乙腈(1mL)中。将浆液超声处理1分钟并过滤，用乙腈(2×0.2mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥至恒重，得到标题化合物(30mg,0.077mmol,74％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.27(brs,1H),6.48(s,1H),3.96(s,2H),3.05-2.99(m,2H),2.84-2.69(m,2H),1.67(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.51(q,J＝7.3Hz,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 389[M-H]^-。

实施例23：[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物341)

实施例23A：5-[(7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在N₂下在20℃下向实施例6F的产物(2g,3.61mmol,97.5％纯)在甲醇(100mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(1mol/L)(10.84g,10.84mmol)、20％氢氧化钯/碳(0.254g,0.361mmol)和10％ Pd/C(0.385g,0.361mmol)。然后将混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌2小时。如上文所描述运行两个2g规模的额外反应和一个1g规模的反应。将这四个反应混合物合并并过滤。将滤液用三乙胺调节至pH＝9并减压浓缩。将残余物与水和四氢呋喃的混合物(5:1)一起湿磨，并且通过过滤收集固体并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.9g,6.03mmol，产率47.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.24(s,1H),7.96(br s,3H),6.46(s,1H),3.93(s,2H),3.49-3.39(m,1H),3.00(br dd,J＝5.2,16.1Hz,1H),2.82-2.71(m,2H),2.45(br d,J＝9.8Hz,1H),2.08-1.98(m,1H),1.75-1.60(m,1H)；MS(ESI^-)m/z 314[M-H]^-。

实施例23B：[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向实施例23A的产物(1g,3.17mmol)在水(300mL)和四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.533g,6.34mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁酯(0.884mL,3.81mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌12小时。在真空下去除溶剂并且将残余物用水稀释并冻干。将冻干物质通过制备型HPLC在以80mL/min的流速用含10mM NH₄HCO₃水溶液的乙腈/水(5％至35％，20分钟)洗脱的C18(250×50mm,10μm)柱上纯化，得到标题化合物(1.02g，产率73.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.05(br s,1H),7.09(br d,3H,J＝3.5Hz),6.95(br d,1H,J＝6.8Hz),6.41(s,1H),3.92(d,2H,J＝1.1Hz),3.57(br s,1H),2.80(br dd,1H,J＝4.6,16.1Hz),2.6-2.7(m,2H),2.32(br dd,1H,J＝9.7,16.3Hz),1.8-1.9(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.40(s,9H)；MS(ESI^-)m/z 414[M-H]^-。

实施例24：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噻吩-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物342)

将实施例23A的产物(25mg,0.08mmol,1.0当量)溶解在1.5mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中，并且将混合物加入到含有3-噻吩甲醛(0.1mmol,1.2当量)的4mL小瓶中。将小瓶用PTFE盖密封并在室温下摇动1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(108mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下摇动过夜。将反应混合物过滤，并且使用HPLC在两个耦合C8(2)5μmAXIA^TM柱(各30mm×75mm)上纯化滤液。使用乙腈(A)和10mM乙酸铵水溶液(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5分钟5％A，0.5-10.5分钟线性梯度5-100％ A，10.51-13.6 100％ A 60mL/min，13.6-14.0分钟线性梯度100-5％ A 50mL/min)，得到标题化合物(0.7mg,1.9％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.52-7.41(m,2H),7.14-7.08(m,1H),6.40(s,1H),3.92(s,2H),3.79(s,2H),2.61(d,J＝52.1Hz,5H),1.17-1.12(m,1H),1.08-1.03(m,1H)；MS(APCI+)m/z 412.1[M+H]⁺。

实施例25：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物343)

使用实施例24中描述的一般程序，用2-噻吩甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例25的产物(0.7mg,1.9％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.46-8.79(m,1H),7.77-6.83(m,3H),6.45(s,1H),4.74-4.13(m,2H),3.93(s,2H),3.18-2.62(m,5H),2.25-2.01(m,1H),1.78-1.48(m,1H)；MS(APCI+)m/z 412.1[M+H]⁺。

实施例26：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物344)

使用实施例24中描述的一般程序，用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例26的产物(0.9mg,2.5％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.45(s,1H),4.40(s,2H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.32(s,2H),3.18-2.58(m,5H),2.21-1.48(m,2H),1.32(s,3H)；MS(APCI+)m/z 400.2[M+H]⁺。

实施例27：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物345)

使用实施例24中描述的一般程序，用N-甲基-2-吡咯甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例27的产物(0.8mg,2.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.07(s,1H),6.73(s,1H),6.44(s,1H),6.22-5.92(m,2H),3.93(s,3H),3.62(s,3H),3.20-2.96(m,3H),2.77(s,3H),2.24-2.00(m,1H),1.75-1.40(m,1H)；MS(APCI+)m/z 409.2[M+H]⁺。

实施例28：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物346)

使用实施例24中描述的一般程序，用1-甲基-1H-吡咯-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例28的产物(2.1mg,5.7％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(t,J＝2.5Hz,1H),6.45(s,1H),6.13(t,J＝2.3Hz,1H),4.01(s,2H),3.93(s,2H),3.61(s,3H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),3.09(dd,J＝15.7,5.4Hz,1H),2.85-2.68(m,2H),2.56-2.52(m,1H),2.17(d,J＝12.1Hz,1H),1.74-1.62(m,1H)；MS(APCI+)m/z 409.2[M+H]⁺。

实施例29：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物347)

使用实施例24中描述的一般程序，用3-吡啶甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例29的产物(2.8mg,7.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.78(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.41(s,1H),3.92(s,2H),3.83(s,2H),3.17(d,J＝4.4Hz,1H),2.92-2.70(m,4H),2.28(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),1.50(s,1H)；MS(APCI+)m/z 407.1[M+H]⁺。

实施例30：5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物348)

使用实施例24中描述的一般程序，用2-(三氟甲基)丙醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例30的产物(5.7mg,14.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.92(s,2H),2.95-2.52(m,6H),2.47-2.36(m,1H),2.28-2.14(m,1H),1.89(s,1H),1.43(d,J＝11.1Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(APCI+)m/z 426.1[M+H]⁺。

实施例31：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(哒嗪-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物349)

使用实施例24中描述的一般程序，用哒嗪-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例31的产物(6.5mg,17.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.09(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.64(dd,J＝8.5,4.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.09(s,2H),3.92(s,1H),2.90-2.69(m,4H),2.54(s,1H),2.35-2.21(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.56-1.42(m,1H)；MS(APCI+)m/z 408.1[M+H]⁺。

实施例32：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噁烷-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物350)

使用实施例24中描述的一般程序，用四氢-2H-吡喃-2-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例32的产物(6.7mg,17.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.19(s,1H),6.45(s,1H),4.00-3.91(m,3H),3.63-3.53(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.18-2.94(m,3H),2.85-2.65(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.53-1.42(m,3H),1.27-1.19(m,1H)；MS(APCI+)m/z 414.2[M+H]⁺。

实施例33：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物351)

使用实施例24中描述的一般程序，用5-甲基-1,2-噁唑-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例33的产物(9.1mg,24.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.40(s,1H),6.22(d,J＝1.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.76(s,2H),2.87-2.67(m,3H),2.54(s,1H),2.37(dd,J＝5.6,0.9Hz,3H),2.23(dd,J＝15.8,8.1Hz,1H),1.83(s,1H),1.53-1.39(m,1H)；MS(APCI+)m/z 411.1[M+H]⁺。

实施例34：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噁烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物352)

使用实施例24中描述的一般程序，用四氢-2H-吡喃-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例34的产物(10.7mg,28.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.92(s,2H),3.89-3.68(m,3H),3.33-3.15(m,3H),3.12-3.01(m,2H),2.90-2.76(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.28-2.15(m,1H),1.85-1.37(m,5H),1.26-1.10(m,1H)；MS(APCI+)m/z 414.2[M+H]⁺。

实施例35：2-({[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}甲基)环丙烷-1-甲腈(化合物353)

使用实施例24中描述的一般程序，用2-甲酰基环丙烷-1-甲腈代替3-噻吩甲醛，来制备实施例35的产物(12.5mg,34.7％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(d,J＝1.4Hz,1H),3.93(s,2H),2.87-2.56(m,6H),2.25-2.14(m,1H),1.90(s,1H),1.64-1.48(m,2H),1.45-1.40(m,1H),1.18-1.08(m,1H),0.99-0.90(m,1H)；MS(APCI+)m/z 395.1[M+H]⁺。

实施例36：5-{(7R)-7-[(3-乙氧基丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物354)

使用实施例24中描述的一般程序，用3-乙氧基丙醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例36的产物(13.3mg,36.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.93(s,2H),3.45-3.34(m,4H),2.89-2.59(m,6H),2.28-2.17(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.53-1.39(m,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(APCI+)m/z402.3[M+H]⁺。

实施例37：5-[(7R)-7-({[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物355)

使用实施例24中描述的一般程序，用1-(二氟甲基)环丙烷-1-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例37的产物(13.4mg,35.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.19(s,1H),8.90-8.22(m,1H),6.46(s,1H),5.98(t,J＝56.2Hz,1H),3.93(d,J＝1.5Hz,2H),3.25-2.97(m,4H),2.86-2.63(m,3H),2.17(s,1H),1.67(s,1H),0.91(s,4H)；MS(APCI+)m/z420.1[M+H]⁺。

实施例38：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物356)

使用实施例24中描述的一般程序，用2-(四氢呋喃-3-基)乙醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例38的产物(16.7mg,44.4％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.42(s,1H),3.93(s,2H),3.82-3.74(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.60(q,J＝7.7Hz,1H),3.21(t,J＝7.7Hz,1H),2.92-2.80(m,2H),2.79-2.56(m,4H),2.21(tt,J＝14.7,8.2Hz,2H),2.04-1.87(m,2H),1.55-1.37(m,4H)；MS(APCI+)m/z 414.2[M+H]⁺。

实施例39：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物357)

使用实施例24中描述的一般程序，用1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例39的产物(15.4mg,41.4％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.49(s,1H),6.75(s,1H),6.42(s,1H),3.93(s,2H),3.75(d,J＝1.8Hz,2H),3.60(s,3H),2.90-2.68(m,3H),2.54(s,1H),2.26(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),1.93(d,J＝11.8Hz,1H),1.55-1.42(m,1H)；MS(APCI+)m/z 410.1[M+H]⁺。

实施例40：5-[(7R)-7-{[2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物358)

使用实施例24中描述的一般程序，用2,2-二甲基-3-吡咯烷-1-基丙醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例40的产物(15.1mg,37.0％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.93(s,1H),3.17(s,2H),2.89-2.69(m,2H),2.62-2.53(m,4H),2.48(d,J＝1.7Hz,1H),2.35(d,J＝1.8Hz,1H),2.31-2.13(m,1H),1.68-1.60(m,4H),1.53-1.38(m,1H),1.07-0.84(m,6H)；MS(APCI+)m/z 455.4[M+H]⁺。

实施例41：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]甲基}氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物359)

使用实施例24中描述的一般程序，用5-羟基甲基-2-糠醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例41的产物(13.3mg,34.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(d,J＝1.5Hz,1H),6.20-6.13(m,2H),4.33(s,2H),3.93(s,2H),3.74(s,2H),2.88-2.67(m,3H),2.54(s,1H),2.30-2.16(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.55-1.36(m,1H)；MS(APCI+)m/z 426.1[M+H]⁺。

实施例42：5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(4-甲氧基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物360)

使用实施例24中描述的一般程序，用4-甲氧基丁醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例42的产物(11.2mg,30.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(d,J＝1.5Hz,1H),3.93(s,2H),3.31(t,J＝6.3Hz,2H),3.21(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.66-2.58(m,2H),2.29-2.18(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.60-1.43(m,4H)；MS(APCI+)m/z402.2[M+H]⁺。

实施例43：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物361)

使用实施例24中描述的一般程序，用四氢呋喃-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例43的产物(9.8mg,26.9％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.92(s,2H),3.77-3.54(m,3H),3.39(ddd,J＝8.4,5.9,2.3Hz,1H),2.87-2.74(m,4H),2.65-2.52(m,1H),2.24(ddt,J＝30.1,14.6,7.3Hz,3H),1.99-1.87(m,1H),1.50(ddd,J＝27.1,13.9,5.7Hz,3H)；MS(APCI+)m/z 400.2[M+H]⁺。

实施例44：5-[(7R)-7-{[(2,2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物362)

使用实施例24中描述的一般程序，用2,2-二氟环丙烷-1-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例44的产物(9.1mg,24.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.93(s,2H),2.87-2.79(m,2H),2.77-2.67(m,4H),2.54(s,1H),2.21(dd,J＝17.7,9.7Hz,1H),1.84(s,1H),1.56-1.41(m,2H),1.19(dt,J＝12.1,3.9Hz,1H)；MS(APCI+)m/z 406.1[M+H]⁺。

实施例45：5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物363)

使用实施例24中描述的一般程序，用3-甲氧基丙醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例45的产物(7.8mg,22％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.92(s,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.17(m,4H),2.90-2.59(m,3H),2.21(d,J＝7.5Hz,1H),1.85(s,1H),1.72-1.60(m,2H),1.53-1.31(m,1H)；MS(APCI+)m/z 388.1[M+H]⁺。

实施例46：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1,3-噁唑-5-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物364)

使用实施例24中描述的一般程序，用噁唑-5-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例46的产物(6.0mg,16.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.24(s,1H),7.01(s,1H),6.40(s,1H),3.92(s,2H),3.84(s,2H),2.87-2.69(m,4H),2.61(dd,J＝10.4,5.7Hz,1H),2.31-2.17(m,1H),1.86(s,1H),1.55-1.37(m,1H)；MS(APCI+)m/z 397.1[M+H]⁺。

实施例47：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[2-(噁烷-4-基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物365)

使用实施例24中描述的一般程序，用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例47的产物(5.7mg,14.7％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),3.92(s,2H),3.85-3.76(m,2H),3.43(t,J＝6.6Hz,1H),3.26(tt,J＝11.6,2.4Hz,2H),2.88-2.80(m,1H),2.68-2.60(m,1H),1.85(s,2H),1.65-1.51(m,3H),1.35(q,J＝6.9Hz,2H),1.12(dd,J＝13.7,9.5Hz,2H)；MS(APCI+)m/z428.2[M+H]⁺。

实施例48：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物366)

使用实施例24中描述的一般程序，用氧杂环丁烷-3-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例48的产物(5.2mg,14.7％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(s,1H),4.61(dd,J＝7.6,5.8Hz,2H),4.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.92(s,2H),3.06-2.94(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.81-2.55(m,4H),2.20(dd,J＝15.9,8.1Hz,1H),1.86(s,1H),1.44(d,J＝9.6Hz,1H)；MS(APCI+)m/z 386.1[M+H]⁺。

实施例49：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物367)

使用实施例24中描述的一般程序，用1,3-噻唑-2-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例49的产物(3.5mg,9.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.69(d,J＝3.3Hz,1H),7.56(d,J＝3.4Hz,1H),6.41(s,1H),4.09(s,2H),3.92(s,2H),2.92-2.70(m,3H),2.70-2.58(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.58-1.42(m,1H)；MS(APCI+)m/z 413.1[M+H]⁺。

实施例50：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(哒嗪-4-基)甲基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物368)

使用实施例24中描述的一般程序，用哒嗪-4-甲醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例50的产物(2.4mg,6.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.22(s,1H),9.18-9.08(m,1H),7.65(dd,J＝5.3,2.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.96-3.89(m,3H),3.86(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.75(d,J＝17.1Hz,2H),2.33-2.19(m,1H),1.52-1.48(m,1H)；MS(APCI+)m/z408.1[M+H]⁺。

实施例51：5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-羟基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物369)

使用实施例24中描述的一般程序，用3-羟基丁醛代替3-噻吩甲醛，来制备实施例51的产物(0.2mg,0.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.46(s,1H),3.93(s,2H),3.22-2.94(m,4H),2.81-2.69(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.77-1.51(m,2H),1.45-0.67(m,5H)；MS(APCI+)m/z 388.1[M+H]⁺。

实施例52：5-[(7S)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物370)

通过手性SFC分离获得实施例22C的外消旋产物的对映异构体。制备型SFC在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇，二乙胺添加剂0.1％v/v，总流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持120巴。将样品以1.5mL(17mg)注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为55％甲醇(0.1％二乙胺):CO₂。级分收集是时间触发的。仪器配备有IC柱，尺寸为30×250mm ID mm长度，具有5μm粒子。两种对映异构体的保留时间为3.7分钟和5.25分钟。第一洗脱物质通过制备型HPLC在用乙腈(A)和水(B)(含0.1％三氟乙酸)的梯度以50mL/min的流速(0-1分钟5％ A，1-20分钟线性梯度5-80％)洗脱的10μm C18柱(30mm×250mm)上纯化，得到标题化合物(6.3mg,0.016mmol,34％产率)。使用实施例53中所描述的方法，对映异构过量测定为94.2％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.27(brs,1H),6.48(s,1H),3.96(s,2H),3.05-2.99(m,2H),2.84-2.69(m,2H),1.67(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.51(q,J＝7.3Hz,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 389[M-H]^-。

实施例53：5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6,6,7,8,8-²H₅)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物371)

从实施例52中所描述的手性SFC分离的第二洗脱物质通过制备型HPLC在用乙腈(A)和水(B)(含0.1％三氟乙酸)的梯度以50mL/min的流速(0-1分钟5％ A，1-20分钟线性梯度5-80％)洗脱的 10μm C18柱(30mm×250mm)上纯化，得到标题化合物(6.5mg,35％产率)。通过以下方法，对映异构过量测定为85.6％：分析型SFC在以AgilentOpenLab软件控制下运行的Agilent 1260Fusion^TM SFC系统上进行。SFC系统包括6通柱切换器、CO₂泵、调节泵、烘箱和背压调节器。流动相包含大量递送的极干燥CO₂，调节剂混合物为含有0.1％v/v二乙胺(DEA)添加剂和CO₂的甲醇，流速为3mL/min。烘箱温度为35℃并且出口压力为150巴。流动相梯度开始为5％调节剂并且以1mL/min的流速保持0.1分钟，然后流速匀升至3mL/min并且保持0.4分钟。调节剂经接下来的8分钟以3mL/min从5％匀变至50％，然后以50％调节剂(3mL/min)保持1分钟。梯度经0.5分钟(3mL/min)从50％匀降至5％调节剂。仪器配备有IC柱，尺寸为4.6mm i.d.×150mm长度，具有5μm粒子。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.27(brs,1H),6.48(s,1H),3.96(s,2H),3.05-2.99(m,2H),2.84-2.69(m,2H),1.67(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.51(q,J＝7.3Hz,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 389[M-H]^-。

实施例54：5-{(3S)-5-氟-7-羟基-3-[(3-甲基丁基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物372)

在23℃下将异戊醛(0.06mL,0.60mmol,3.0当量)加入到5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三氟乙酸盐(标称0.2mmol,1当量，在实施例55中制备)和三乙胺(0.08mL,0.60mmol,3.0当量)在40％乙醇-二氯甲烷混合物(v/v,1.0mL,0.2M)中的悬浮液中。将反应混合物在23℃下搅拌2小时。在23℃下将硼氢化钠(30.0mg,0.80mmol,4.0当量)分数份加入到反应混合物中。将反应混合物在23℃下搅拌20分钟。产物混合物用盐酸水溶液(3.0M,0.3mL)小心地稀释。在氮气流下部分浓缩稀释的产物混合物。用水(0.2mL)和二甲亚砜(0.5mL)稀释部分浓缩的混合物。稀释的混合物通过反相快速柱色谱法(30g RediSep RfC18柱，用5─100％甲醇─0.025M碳酸氢铵水溶液[用固体二氧化碳酸化]的梯度洗脱)进行纯化，得到呈氨盐形式的标题化合物(44.0mg,54％，经三个步骤)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.39(bs,1H),6.20(s,1H),4.29-4.15(m,2H),3.90(s,2H),3.70(bs,1H),3.11-2.96(m,3H),2.76(d,J＝15.5Hz,1H),1.63(dq,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.48(q,J＝7.5Hz,2H),0.95-0.85(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 388[M+H]⁺。

实施例55：5-{(3S)-3-[(4,4-二氟丁基)氨基]-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物373)

在23℃下将三氟乙酸(1.50mL,19.40mmol,10.0当量)加入到实施例8H的产物(标称1.94mmol,1当量)在二氯甲烷(2.0mL,约1M)中的悬浮液中。将反应混合物在23℃下搅拌20分钟。用庚烷(5mL)和乙酸乙酯(2mL)稀释产物混合物。在氮气流下浓缩稀释的混合物。将所得的残余物在真空下在23℃下干燥1小时，得到5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三氟乙酸盐。MS(APCI⁺)m/z 318[M+H]⁺。

在23℃下将4,4-二氟丁醛在二氯甲烷中的溶液(65％w/v,0.10mL,0.60mmol,3.0当量)加入到5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三氟乙酸盐(标称0.2mmol,1当量)和三乙胺(0.08mL,0.60mmol,3.0当量)在40％乙醇-二氯甲烷混合物(v/v,1.0mL,0.2M)中的悬浮液中。将反应混合物在23℃下搅拌1.5小时。在23℃下将硼氢化钠(30.0mg,0.80mmol,4.0当量)分数份加入到反应混合物中。将反应混合物在23℃下搅拌20分钟。用盐酸水溶液(3.0M,0.3mL)小心地稀释产物混合物。在氮气流下部分浓缩稀释的产物混合物。用水(0.2mL)和二甲亚砜(0.5mL)稀释部分浓缩的混合物。稀释的混合物通过反相快速柱色谱法(30gRediSep RfC18柱，用5─100％甲醇─0.025M碳酸氢铵水溶液[用固体二氧化碳酸化]的梯度洗脱)进行纯化，得到呈氨盐形式的标题化合物(16.5mg,20％，经三个步骤)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.18(s,1H),4.20-4.03(m,2H),3.89(s,2H),3.07-2.91(m,2H),2.71-2.58(m,1H),1.97-1.80(m,2H),1.75-1.58(m,2H),1.29-1.01(m,2H)；MS(APCI⁺)m/z 410[M+H]⁺。

实施例56：5-{(7R)-7-[(5-氨基-3,3-二甲基戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物374)

实施例56A：(5-羟基-3,3-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向5-氨基-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(根据J.Am.Chem.Soc.1984,106,4814-4818中报道的方法制备)(16.5g,93mmol,90％纯)在四氢呋喃(450mL)中的溶液中分数份加入氢化锂铝(14.16g,373mmol)，并且将混合物在70℃下加热12小时。然后将反应混合物冷却至0℃并通过小心地连续加入水(14mL)、15重量％NaOH水溶液(14mL)和水(42mL)来淬灭。

在0℃下向此混合物中加入三乙胺(52.0mL,373mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁酯(43.3mL,187mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并且用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤固体残余物。减压浓缩滤液，并且通过用2-5％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(8.2g,90％纯，34％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 4.51(br s,1H),3.72(br t,J＝7.32Hz,2H),3.14(m,2H),1.36-1.60(m,13H),0.94(s,6H)。

实施例56B：(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向实施例56A(4g,15.56mmol,90％纯)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入咪唑(2.119g,31.1mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.52g,23.34mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机级分用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(6g,90％纯，100％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.60-3.7(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(br s,2H),1.47-1.41(m,14H),0.91-0.88(m,15H),0.06(s,6H)。

实施例56C：(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,3-二甲基戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

通过如关于实施例58C所述的相同方法，从实施例56B(6g)制备标题化合物(10g，与二碳酸二-叔丁酯混合，估计40％纯，根据¹HNMR)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.73-3.66(m,2H),3.61-3.53(m,2H),1.50-1.42(m,99H),0.89(s,9H),0.07-0.02(m,6H)。

实施例56D：(5-羟基-3,3-二甲基戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在20℃下向实施例56C(4g,3.59mmol,约40％纯)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1mol/L在四氢呋喃中，3.59mL,3.59mmol)并且将混合物在20℃下搅拌12小时。反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机级分用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压浓缩滤液。通过用20-25％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.2g,91％产率)。

实施例56E：(3,3-二甲基-5-氧代戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在0℃下向0℃的实施例56D(1.3g,3.53mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中分数份加入1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(2.25g,5.29mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(30mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(2×10mL)洗涤滤饼。将滤液和洗涤液转移至分液漏斗，并且分离有机相，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且真空浓缩滤液。通过用2％-5％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.1g，产率85％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.87(t,J＝3.00Hz,1H),3.59-3.66(m,2H),2.31(d,J＝3.00Hz,2H),1.61-1.68(m,2H),1.51(s,18H),1.11(s,6H)。

实施例56F：(5-{[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}-3,3-二甲基戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

通过如关于实施例58E所述的相同方法，从实施例56E的产物和实施例20G的产物制备标题化合物。MS(ESI^-)m/z 717.2[M-H]^-。

实施例56G：5-{(7R)-7-[(5-氨基-3,3-二甲基戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例56F(350mg,0.341mmol,70％纯)、10％ Pd-C(181mg,0.170mmol)和1MHCl水溶液(0.5mL,0.5mmol)在甲醇(35mL)中的混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并且用甲醇(2×25mL)洗涤滤饼。将滤液用固体NaHCO₃中和至pH＝6-7，过滤并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用HCl在乙酸乙酯溶液中的4M溶液(20mL)在20℃下处理2小时。将反应混合物用固体NaHCO₃中和至pH＝6-7，过滤，并且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在用乙腈(A)/水(含有0.04％ HCl)(B)(梯度：1％-10％ A持续8分钟，10-100％ A持续0.1分钟，以及100％ A持续2分钟)以25mL/min的流速洗脱的WelchC18柱(100×25mm,3μm)上纯化残余物，得到呈双盐酸盐形式的标题化合物(48mg,27.1％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 6.57(s,1H),4.42(s,2H),3.55(m,1H),3.31(m,1H),3.15-3.23(m,2H),2.96-3.04(m,2H),2.88-2.95(m,2H),2.67(dd,J＝16.07,10.19Hz,1H),2.34(m,1H),1.84(m,1H),1.60-1.75(m,4H),1.06(s,6H)；MS(ESI^-)m/z 427[M-H]^-。

实施例57：5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(噁烷-4-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物375)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1.0当量)溶解在1.0mL的乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛(0.6M甲醇溶液,216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(9.3mg,17％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.64(s,1H),6.24(s,1H),4.35-4.26(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.08(s,2H),3.88-3.74(m,3H),3.30-3.22(m,2H),3.14-3.01(m,3H),2.80(dd,J＝17.3,4.4Hz,1H),1.62-1.50(m,5H),1.26-1.14(m,2H)；MS(APCI+)m/z 430.2[M+H]⁺。

实施例58：5-[(7R)-7-({2-[1-(氨基甲基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物376)

实施例58A：1-(丙-2-烯-1-基)环丁烷-1-甲酰胺

在0℃下向1-烯丙基环丁烷甲酸(根据Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(6),2666–2670制备)(14g,80mmol,80％纯)和N,N-二甲基甲酰胺(58mg,0.799mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴加草酰氯(12.17g,96mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在0℃下将反应混合物滴加至30％ NH₃·H₂O(200mL)中。添加后，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。然后反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用二氯甲烷(2×500mL)洗涤滤饼。将滤液转移至分液漏斗，并且分离有机相并用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩滤液，得到标题化合物(13g,75％纯,95％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

实施例58B：{[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向0℃的实施例58A(10g,53.9mmol,75％纯)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中分数份加入氢化锂铝(2.454g,64.7mmol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌12小时。反应混合物缓慢地用水(3mL)以及15重量％NaOH水溶液(3mL)和额外的水(9mL)依序淬灭。在0℃下向所得混合物中加入三乙胺(8.18g,81mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁酯(14.12g,64.7mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌12小时。然后反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。用水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释残余物，并且分离所得两相混合物。有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩滤液。通过用5％至10％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(10g,90％纯,74.1％产率，两个步骤)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.91-5.66(m,1H),5.15-4.98(m,2H),3.24-3.09(m,2H),2.25-2.14(m,2H),1.97-1.71(m,6H),1.51-1.43(m,9H)。

实施例58C：{[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]甲基}-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在20℃下向实施例58B(6g,23.97mmol,90％纯)在二碳酸二-叔丁酯(106mL,458mmol)中的溶液中分数份加入4-二甲基氨基吡啶(5.86g,47.9mmol)并且将所得混合物在20℃下搅拌12小时。然后将反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机级分用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩滤液。通过用5％至10％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(15g,50％纯，根据¹HNMR，产率96％)和二碳酸二-叔丁酯的混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.95-5.78(m,1H),5.11-5.04(m,2H),3.59(s,2H),2.23(d,J＝7.3Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.49-1.44(m,18H)。

实施例58D：{[1-(2-氧代乙基)环丁基]甲基}-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在20℃下向实施例58C(5g,7.68mmol,50％纯)在二噁烷-水(10:1,220mL)中的溶液中滴加四氧化锇在叔丁醇中的溶液(0.2mol/L,150mg,0.590mmol)。将混合物在20℃下搅拌15分钟，然后在0℃下分数份加入高碘酸钠(6.57g,30.7mmol)，并且将所得混合物在20℃下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤并且在20℃下用饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)处理滤液20分钟。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。通过用石油醚:乙酸乙酯(50:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.5g,50％纯,50％产率)和二碳酸二-叔丁酯的混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.50(s,18H),1.77-1.86(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.58(d,J＝2.01Hz,2H),3.85(s,2H),9.79(t,J＝2.07Hz,1H)。

实施例58E：{[1-(2-{[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}乙基)环丁基]甲基}-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

向实施例20G(300mg,0.577mmol,85％纯)在乙醇(6mL)和二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入三乙胺(175mg,1.731mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌3分钟。然后在20℃下滴加实施例58D(1511mg,2.308mmol,50％纯)。添加后，将混合物在20℃下搅拌2小时。然后在0℃下向混合物中分数份加入NaBH₄(硼氢化钠)(92mg,2.424mmol)并且将所得混合物在20℃下搅拌20分钟。在0℃下将混合物用5mL甲醇淬灭并搅拌10分钟。将混合物用水(20mL)稀释并过滤。用二氯甲烷(2×15mL)萃取滤液。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩滤液，得到粗物质，其与石油醚:乙醇＝30:1(2mL)一起湿磨，得到标题化合物(350mg,90％纯,76％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.38-8.66(m,1H),7.49(d,J＝6.97Hz,2H),7.26-7.39(m,3H),6.74(s,1H),6.74(s,1H),5.12(s,2H),3.95(d,J＝2.08Hz,2H),3.02-3.20(m,3H),2.71-2.91(m,2H),2.58(br dd,J＝16.26,9.90Hz,1H),2.18(br d,J＝10.76Hz,1H),1.58-1.94(m,10H),1.40-1.50(m,18H)。

实施例58F：5-[(7R)-7-({2-[1-(氨基甲基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例58E(350mg,90％纯,0.439mmol)在甲醇(10mL)和1MHCl水溶液(1mL)中的悬浮液中加入10％ Pd/C(46.8mg,0.439mmol)，并且将混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并且通过在0℃下分数份加入NaHCO₃固体将滤液中和至pH7。将所得混合物减压浓缩，得到固体，将其悬浮在乙酸乙酯(3mL)中并在0℃下用4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL)逐滴处理。然后再次通过在0℃下分数份加入NaHCO₃(固体)将混合物中和至pH7。然后减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18,100×30mm,10μm；流速：25mL/min，1-30％梯度的乙腈/缓冲液(10mM NH₄HCO₃在H₂O中)纯化残余物，得到标题化合物(99mg,52％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.43(s,1H),3.93(s,2H),2.78-2.99(m,5H),2.55-2.78(m,5H),2.22-2.36(m,1H),1.94-2.04(m,1H),1.65-1.92(m,8H),1.46(m,1H)；MS(ESI^-):m/z 425[M-H]^-。

实施例59：5-[(7R)-7-({2-[1-(2-氨基乙基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物377)

实施例59A：甲磺酸[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]甲酯

在0℃下向(1-烯丙基环丁基)甲醇(根据Bioorganic and Medicinal Chemistry,2002,10(4),1093–1106制备)(5g,31.7mmol)和三乙胺(6.63mL,4.81g,47.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(4.1g,35.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。用水(50mL)淬灭反应混合物。分离所得两相混合物并且有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物(8g,粗物质)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.83-1.95(m,6H),2.30(d,J＝7.38Hz,2H),3.01(s,3H),4.10-4.15(m,2H),5.07-5.15(m,2H),5.70-5.82(m,1H)。

实施例59B：[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]乙腈

在20℃下向20℃的实施例59A(8g,39.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中分数份加入氰化钠(3.76g,77mmol)并且将所得混合物在60℃下搅拌14小时。反应混合物用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯(400mL)萃取。有机级分用盐水(4×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压浓缩滤液。残余物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，然后通过二氧化硅垫(3cm×5cm)过滤，并且用甲基叔丁基醚(5×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到标题化合物(8g,60％纯,82％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.87-1.98(m,6H),2.34(d,J＝7.38Hz,2H),2.41(s,2H),3.21(s,1H),5.10-5.20(m,2H),5.73(ddt,J＝17.15,9.99,7.32Hz,1H)。

实施例59C：{2-[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]乙基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向实施例59B(7.3g,32.4mmol，纯度60％)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中分数份加入氢化锂铝(1.475g,38.9mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物缓慢地用水(2mL)、2mL的15％ NaOH溶液和6mL水依序淬灭。将所得混合物过滤，并且用四氢呋喃(100mL)洗涤滤饼。在20℃下向滤液中加入三乙胺(9.01mL,64.6mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁酯(12.01mL,51.7mmol)，并且将所得混合物在20℃下搅拌12小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液。残余物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机级分用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(4g,90％纯,56.4％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm1.40-1.51(m,9H),1.56-1.66(m,2H),1.74-1.91(m,6H),2.20(br d,J＝7.13Hz,2H),2.98-3.19(m,2H),4.97-5.14(m,2H),5.66-5.88(m,1H)。

实施例59D：{2-[1-(丙-2-烯-1-基)环丁基]乙基}-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

使用关于实施例58C所描述的程序，从实施例59C制备标题化合物，32％产率。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.91-5.71(m,1H),5.15-5.00(m,2H),3.61-3.48(m,2H),2.18(d,J＝7.3Hz,2H),1.91-1.76(m,6H),1.74-1.67(m,2H),1.52(s,18H)。

实施例59E：5-(N,N-二-叔丁氧羰基)氨基-3,3-环丁基戊醛

使用关于实施例58D所描述的程序，从实施例59D制备标题化合物，77％产率。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.48-1.57(m,18H),1.82-1.90(m,3H),1.92-2.04(m,6H),2.54-2.63(m,2H),3.51-3.62(m,2H),9.83(t,J＝2.56Hz,1H)。

实施例59F：{2-[1-(2-{[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}乙基)环丁基]乙基}-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

使用关于实施例58E所描述的程序，从实施例59E制备标题化合物，83％产率。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.40-1.51(m,21H),1.60-1.67(m,2H),1.72-1.91(m,10H),2.12-2.22(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.59(br d,J＝15.76Hz,2H),2.72-2.89(m,3H),2.91-3.01(m,2H),3.13(br d,J＝12.76Hz,1H),3.40-3.50(m,2H),3.90-3.99(m,2H),5.12(s,2H),6.74(s,1H),7.26-7.40(m,3H),7.49(d,J＝7.13Hz,2H),8.26-8.74(m,1H)。

实施例59G：5-[(7R)-7-({2-[1-(2-氨基乙基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将实施例59F(100mg,0.123mmol)和10％ Pd-C(13.10mg,0.123mmol)在甲醇(5mL)和1M HCl水溶液(0.5mL)中的混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且通过在0℃下分数份加入NaHCO₃将滤液中和至pH＝7。将所得混合物过滤以去除固体残余物并且减压浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯(2mL)中并在0℃下用氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)逐滴处理。混合物在25℃下搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃并且将碳酸氢钠分数份加入到混合物中以将pH调节至7。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC[柱：Welch C18(100×25mm,3μm)，流速：25mL/min，1-10％梯度的乙腈/缓冲液(0.04％ HCl水溶液)，20分钟]纯化所得纯化残余物，得到呈双盐酸盐形式的标题化合物(12mg，产率17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.64-1.92(m,10H),2.06-2.09(m,2H),2.23(m,1H),2.57-3.00(m,7H),3.13(m,1H),4.14(s,2H),6.51(s,1H),7.92(br s,1H),7.83(br s,2H),8.93-9.18(m,2H),9.73(br s,1H)；MS(ESI^-)m/z 439[M-H]^-。

实施例60：5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物378)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1.0当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入2-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙醛(0.6M在甲醇中，216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％ A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(5.2mg,11％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.21(s,1H),4.24-4.13(m,2H),3.90(d,J＝1.2Hz,2H),3.07-2.97(m,1H),2.93-2.85(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.36-2.29(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.62(s,3H),1.58-1.47(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.26-1.16(m,1H),0.99(s,6H)；MS(APCI+)m/z 468.4[M+H]⁺。

实施例61：5-[(3S)-3-{[3-(2,2-二氟乙氧基)丙基]氨基}-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物379)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1.0当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入3-(2,2-二氟乙氧基)丙醛(0.6M在甲醇中，216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(6.0mg,11％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.69(s,1H),6.31-6.00(m,2H),4.35-4.27(m,1H),4.24-4.16(m,1H),4.08(s,2H),3.82-3.77(m,1H),3.75-3.56(m,4H),3.15-3.01(m,3H),2.84-2.74(m,1H),1.88(p,J＝6.6Hz,2H)；MS(APCI+)m/z 440.2[M+H]⁺。

实施例62：5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-({[4-(三氟甲基)环己基]甲基}氨基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物380)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1.0当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛(0.6M在甲醇中，216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(7.7mg,13％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.24(s,1H),4.36-4.23(m,2H),4.15(s,2H),3.81-3.69(m,1H),3.19-3.02(m,3H),2.96(s,1H),2.82(ddd,J＝17.1,12.1,5.3Hz,1H),2.29(d,J＝24.7Hz,1H),1.91(d,J＝11.8Hz,2H),1.70-1.41(m,4H),1.30-0.91(m,2H)；MS(APCI+)m/z 481.9[M+H]⁺。

实施例63：5-[(3S)-5-氟-3-({[1-(氟甲基)环丙基]甲基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物381)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1.0当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入1-(氟甲基)环丙烷-1-甲醛(0.6M在甲醇中，216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(8.2mg,16％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.86-8.69(m,2H),6.26-6.21(m,1H),4.52-4.18(m,4H),4.13(s,2H),3.79-3.75(m,1H),3.12(dd,J＝43.2,5.9Hz,3H),2.79(dd,J＝16.9,6.1Hz,1H),0.85-0.69(m,4H)；MS(APCI+)m/z 404.2[M+H]⁺。

实施例64：5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物382)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入2-(四氢呋喃-3-基)乙醛(0.6M在甲醇中，216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％ A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(6.7mg,13％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.90(s,1H),8.85-8.58(m,2H),6.27-6.22(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.10(s,2H),3.81-3.70(m,3H),3.66-3.60(m,2H),3.31-3.26(m,1H),3.11-3.01(m,2H),2.81(dd,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.24-2.12(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.55-1.39(m,1H)；MS(APCI+)m/z 416.2[M+H]⁺。

实施例65：5-[(3S)-3-({[(1RS,5SR)-双环[3.1.0]己烷-6-基]甲基}氨基)-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物383)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入双环[3.1.0]己烷-6-甲醛(0.6M在甲醇中，216μL,0.13mmol,1.3当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％ A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(8.2mg,16％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.72-8.64(m,1H),6.23(s,1H),4.31-4.17(m,2H),4.07(s,2H),3.77-3.73(m,1H),3.01(dq,J＝34.4,6.0Hz,3H),2.79(dd,J＝17.0,4.9Hz,1H),1.78-1.48(m,5H),1.37-1.28(m,2H),1.15-0.98(m,1H),0.90-0.81(m,1H)；MS(APCI+)m/z 412.2[M+H]⁺。

实施例66：4-({[(3S)-5-氟-7-羟基-6-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物384)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6M在甲醇中，250μL,0.15mmol,1.5当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(12.6mg,20％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆₎δppm 9.93-9.59(m,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),6.23(d,J＝1.6Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),4.03(s,2H),3.93(d,J＝13.1Hz,2H),3.75(s,1H),3.11-2.98(m,3H),2.85-2.66(m,3H),1.96-1.80(m,1H),1.74(d,J＝12.6Hz,2H),1.39(s,9H),1.13-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 515.2[M+H]⁺。

实施例67：5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[(3-苯基环丁基)甲基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物385)

将实施例8I的产物(43.1mg,0.10mmol,1当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入3-苯基环丁烷-1-甲醛(0.6M在甲醇中，250μL,0.15mmol,1.5当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％ A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(6.7mg,12％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.62(s,1H),7.37-7.14(m,5H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H),4.37-4.19(m,2H),4.09(s,2H),3.75-3.71(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.50-2.43(m,3H),2.27(t,J＝7.7Hz,1H),1.96-1.82(m,1H)；MS(APCI+)m/z 462.2[M+H]⁺。

实施例68：5-{(3S)-5-氟-7-羟基-3-[(3-苯基丙基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物386)

将实施例8I(43.1mg,0.10mmol,1当量)溶解在1.0mL乙酸/乙酸钠的甲醇缓冲液(调节至pH＝4.5)中。加入3-苯基丙醛(0.6M在甲醇中，250μL,0.15mmol,1.5当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。向容器中加入MP-CNBH₃树脂(137mg,3当量,2.19mmol/g负载)，并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且使用HPLC在C8(2)5μmAXIA^TM柱(50mm×30mm)上纯化滤液。使用甲醇(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为40mL/min(0-0.5分钟5％ A，0.5-8.0分钟线性梯度5-80％ A，8.0-8.1分钟线性梯度80-100％ A，8.1-9.0分钟100％ A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％ A，9.1-10.0分钟5％ A)，得到标题化合物(3.4mg,6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.86(s,1H),8.67(s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,3H),6.23(d,J＝1.7Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.09(s,2H),3.81-3.76(m,1H),3.11-3.00(m,3H),2.79(dd,J＝17.2,4.1Hz,1H),2.66(t,J＝7.7Hz,2H),1.91(p,J＝7.8Hz,2H)；MS(APCI+)m/z 436.2[M+H]⁺。

实施例69：5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲基戊基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物387)

实施例69A：5-[6-(苯甲氧基)-8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮铵盐

将亚氯酸钠(0.105g,0.929mmol)加入到实施例3H的产物(0.300g,0.610mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中。使混合物达到55℃并搅拌1小时。加入额外的亚氯酸钠(0.060g,0.531mmol)，并且将混合物在65℃下再搅拌3小时。冷却至室温后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(1mL)和硅藻土。然后在真空中浓缩混合物。使粗残余物经受柱色谱法(Büchi C18，用硅藻土干式负载，5-70％甲醇/10mM碳酸氢铵)，得到呈铵盐形式的标题化合物(0.200g,0.450mmol,74％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.78(t,J＝3.2Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.39-7.28(m,3H),7.08(t,J＝50.8Hz,4H),6.92(s,1H),5.21(s,2H),3.94(s,2H),3.28(td,J＝6.3,3.1Hz,2H),2.83(t,J＝6.3Hz,2H)；MS(ESI⁺)m/z 406[M+H]⁺。

实施例69B：5-[6-(苯甲氧基)-8-氟-2-(4-甲基戊基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮铵盐

在0℃下将60重量％氢化钠(0.027g,0.675mmol)加入到实施例69A的产物(0.110g,0.260mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入1-溴-4-甲基戊烷(0.040mL,0.275mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时并且在室温下搅拌18小时。使混合物直接经受柱色谱法(BüchiC18,5-70％甲醇/10mM碳酸氢铵)，得到呈部分铵盐形式的标题化合物(0.112g,0.199mmol,76％产率,90％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.53-7.47(m,2H),7.39-7.27(m,3H),7.09(brs,4H),6.90(s,1H),5.21(s,2H),3.93(s,2H),3.46(t,J＝6.3Hz,2H),3.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),1.61-1.46(m,3H),1.19-1.11(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 490[M+H]⁺。

实施例69C：5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲基戊基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将10％ Pd/C(15mg)加入到实施例69B的产物(0.052g,0.096mmol)在乙醇(2mL)和二噁烷(2mL)中的悬浮液中并且将所得混合物在4巴下氢化1小时。混合物通过用甲醇(25mL)洗涤的硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(Waters,0.1％氢氧化铵,Waters XBridge BEH柱C18,5μm,30×100mm,15-100％乙腈/水，流速为40mL/min)纯化粗残余物，得到呈铵盐形式的标题化合物(0.027g,0.062mmol,64％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.25(br s,5H),6.54(s,1H),3.91(s,2H),3.46-3.34(m,4H),2.81(t,J＝6.3Hz,2H),1.60-1.44(m,3H),1.19-1.10(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI⁺)m/z 400[M+H]⁺。

实施例70：5-(8-氟-6-羟基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物388)

将10％ Pd/C(16mg)加入到实施例69A的产物(0.060g,0.148mmol)在乙醇(2mL)和二噁烷(2mL)中的悬浮液中。使所得悬浮液在氢气(4巴)下搅拌20小时。混合物通过用甲醇(20mL)和水(10mL)洗涤的玻璃纤维过滤器过滤。在真空中浓缩合并的滤液。通过制备型HPLC(Waters,酸性(0.1％甲酸),Waters CSH柱C18,5μm,30×100mm,10-30％乙腈/水，流速为40mL/min)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.0308g,0.093mmol,63％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.90(s,1H),7.78(t,J＝3.1Hz,1H),6.63(s,1H),4.32(s,2H),3.26(td,J＝6.4,3.0Hz,2H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H)；MS(ESI⁺)m/z 316[M+H]⁺。

实施例71：5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物389)

向实施例73的产物(15mg,0.035mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(200μL,2.60mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌1小时15分钟。减压浓缩反应混合物并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。所得残余物用乙腈湿磨，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(8.1mg,0.018mmol,52.3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.03(s,1H),7.78(s,3H),6.45(d,J＝1.5Hz,1H),3.94(d,J＝1.1Hz,2H),2.94-2.58(m,5H),2.21(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),1.93-1.86(m,2H),1.42-1.27(m,1H)；MS(APCI⁺)m/z 330[M+H]⁺。

实施例72：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物390)

实施例72A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向实施例15J的产物(41.1mg,0.077mmol)在二氯甲烷(1mL)和乙醇(2mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.043mL,0.308mmol)。使反应混合物在环境温度下搅拌5分钟，此后加入3-甲基丁醛(0.042mL,0.385mmol)并且继续搅拌2小时。然后加入四氢硼酸钠(23.30mg,0.616mmol)并且将反应混合物再搅拌1小时。用1M HCl水溶液(0.5mL)淬灭反应物并且用硅藻土减压浓缩混合物用于干式负载。通过反相柱色谱法(30g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH7]，流速＝25mL/min)纯化产物，得到标题化合物(24.9mg,0.051mmol,66.0％产率)。MS(APCI⁺)m/z 490[M+H]⁺。

实施例72B：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将含实施例72A的产物(24.9mg,0.051mmol)、甲酸铵(25.7mg,0.407mmol)和10％Pd/C(5.41mg,5.09μmol)的乙醇(3mL)加热至50℃持续2小时，然后加热至65℃持续2小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土垫过滤，并且用甲醇冲洗垫。减压浓缩滤液并通过反相柱色谱法(30g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化，得到标题化合物(4mg,10.01μmol,19.69％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.01(s,1H),8.16(s,2H),6.44(s,1H),3.95-3.91(m,2H),2.95-2.81(m,5H),2.77-2.62(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.89(d,J＝12.8Hz,1H),1.63(dt,J＝13.4,7.0Hz,1H),1.53-1.44(m,2H),1.40-1.34(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 400[M+H]⁺。

实施例73：{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(化合物391)

将含实施例15I的产物(60mg,0.115mmol)、甲酸铵(58mg,0.920mmol)和10％ Pd/C(12mg,0.011mmol)的乙醇(3mL)加热至50℃持续2小时，然后加热至65℃持续2小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土垫过滤，并且用甲醇冲洗垫。减压浓缩滤液并通过反相柱色谱法(30g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化残余物，得到呈铵盐形式的标题化合物(35.3mg,0.079mmol,68.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.94(s,1H),7.08(s,4H),6.95(t,J＝5.7Hz,1H),6.41(s,1H),3.92(s,2H),3.00-2.87(m,2H),2.77-2.53(m,3H),2.06(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),1.83-1.67(m,2H),1.39(s,9H),1.28-1.19(m,1H)；MS(ESI^-)m/z 428[M-H]^-。

实施例74：[(2R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物392)

实施例74A：(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸

向经搅拌的(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基丁酸(10.55g,48.1mmol)、1H-咪唑(6.55g,96mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(96mL)的溶液中一次性加入叔丁基氯二甲基硅烷(7.25g,48.1mmol)。搅拌过夜后，浓缩反应物。将残余物溶于叔丁基甲基醚中并用1M HCl水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物(16.6g,49.6mmol,103％产率)，其未经进一步纯化即继续进行下一步骤(假定100％产率)。MS(APCI^-)m/z 322[M-H]^-。

实施例74B：[(2R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向经搅拌的实施例74A的产物(12.17g,36.5mmol)在四氢呋喃(182mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(4.21mL,38.3mmol)和氯甲酸异丁酯(5.11mL,38.3mmol)。30分钟后，反应混合物通过塞过滤，用额外的四氢呋喃洗涤滤饼。将硼氢化钠(2.76g,73.0mmol)在水(45mL)中的溶液加入到经搅拌的合并滤液的溶液中。1小时后，通过加入1MHCl水溶液来淬灭反应物并部分浓缩。将混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机级分用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。将残余物负载至220gTeledyne ISCO硅胶柱上并使用12-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物(12.0g,37.6mmol,103％产率)。MS(APCI⁺)m/z 320[M+H]⁺。

实施例74C：(4R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-1,2λ⁴,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯

在-40℃下将亚硫酰氯(3.29mL,45.1mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液缓慢加入到咪唑(10.23g,150mmol)和三乙胺(15.70mL,113mmol)在二氯甲烷(114mL)中的溶液中。将混合物在-40℃下搅拌15分钟，在此期间形成浓稠浆液。经30分钟的时间段加入实施例74B的产物(12.0g,37.6mmol)在二氯甲烷(26mL)中的溶液，将冷却浴保持在-40℃。使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO₃水溶液缓慢稀释并转移至分液漏斗。分离各层，并且有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。为去除残余咪唑，将残余物溶于叔丁基甲基醚中并用水洗涤三次，然后经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到标题化合物(13.8g,37.8mmol,101％产率)，其未经进一步纯化即继续进行下一步骤(假定100％产率)。¹HNMR(600.4MHz,CDCl₃)δppm 4.86-4.76(m,2H),3.92(tdd,J＝9.4,7.2,2.9Hz,1H),3.70(dt,J＝10.7,4.6Hz,1H),3.60(ddd,J＝10.7,9.4,3.6Hz,1H),1.83-1.74(m,1H),1.47(s,9H),0.84(d,J＝1.1Hz,9H),0.00(d,J＝1.7Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 366[M+H]⁺。

实施例74D：(4R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2,2-二氧代-1,2λ⁶,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯

向实施例74C的产物(13.8g,37.8mmol)在乙腈(101mL)和水(25.2mL)中的溶液中加入水合氯化钌(III)(0.078g,0.378mmol)和高碘酸钠(8.88g,41.5mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3分钟，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。稀释的混合物通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤并且用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。将合并的滤液转移至分液漏斗并用饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。将残余物负载至220g Teledyne ISCO硅胶柱上并使用2-2-％梯度的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(10.4g,27.2mmol,72％)。¹H NMR(500.2MHz,CDCl₃)δppm 4.69-4.63(m,2H),4.39(ddt,J＝9.0,5.5,3.3Hz,1H),3.81(ddd,J＝10.8,5.5,4.4Hz,1H),3.74(ddd,J＝10.8,8.5,3.8Hz,1H),2.19-2.11(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.56(s,9H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.06(s,3H)；MS(APCI⁺)m/z 399[M+NH₄]⁺。

实施例74E：[(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-溴-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向250mL圆底烧瓶中装入四氢呋喃(67.5mL)，冷却至-78℃，并且装入二异丙胺(8.46mL,59.4mmol)，然后滴加正丁基锂(2.50M,22.68mL,56.7mmol)。搅拌15分钟后，经20分钟滴加来自实施例1C的产物在四氢呋喃(33.7mL)中的溶液并且将所得混合物搅拌30分钟。随后，滴加来自实施例74D的产物(10.3g,27.0mmol)在四氢呋喃(33.7mL)中的溶液，并且将所得混合物在-78℃下再搅拌30分钟。在-78℃下通过加入1M HCl水溶液(67.5mL,135mmol)来淬灭反应物并且使混合物升温至环境温度。将混合物用乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗，其中用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。将残余物负载至220gTeledyne ISCO硅胶柱上并用2-20％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物(8.4g,12.1mmol,45％产率)。¹H NMR(499.6MHz,CDCl₃)δppm 7.58(s,1H),7.42-7.33(m,5H),7.05(s,1H),5.21-5.01(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.84(s,1H),3.76-3.70(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.95-2.85(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.66(d,J＝5.4Hz,1H),1.31(s,9H),0.91(s,9H),0.07(d,J＝5.3Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 693[M+H]⁺。

实施例293F：[{6-(苯甲氧基)-4-溴-3-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基]-2-氟苯基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

向100mL圆底烧瓶中装入来自实施例74E的产物(8.4g,12.11mmol)、丙酮(60.6mL)、碳酸钾(5.02g,36.3mmol)、碘化钾(1.005g,6.06mmol)和溴乙酸甲酯(1.228mL,13.32mmol)，并且在N₂下在环境温度下剧烈搅拌混合物。4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗。用水洗涤溶液，并且用乙酸乙酯反萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物负载至220g Teledyne ISCO硅胶柱上并用10-80％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物(8.5g,11.1mmol,92％产率)。MS(APCI⁺)m/z 766[M+H]⁺。

实施例74G：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基丁基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

向50mL烧瓶中装入来自实施例74F的产物(0.800g,1.045mmol)、乙酸(7.8mL)、四氢呋喃(2.6mL)和水(2.6mL)，并且在40℃下快速搅拌混合物。两小时后，将混合物冷却至环境温度并小心地用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物转移至分液漏斗并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层三次，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。将残余物负载至40g Teledyne ISCO硅胶柱上并用10-80％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物(520mg,0.798mmol,76％产率)。MS(APCI⁺)m/z 651[M+H]⁺。

实施例74H：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代丁基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

向25mL圆底烧瓶中装入实施例74G的产物(1.29g,1.980mmol)和二氯甲烷(19.88mL)。冷却至0℃后，滴加含1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1.680g,3.96mmol，戴斯-马丁高碘烷)的二氯甲烷(3.98mL)。15分钟后，将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤。将滤液转移至分液漏斗，并且分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液。将残余物负载至80gTeledyne ISCO硅胶柱上，用20-60％梯度的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(1.14g,1.755mmol,89％产率)。MS(APCI⁺)m/z 666[M+NH₄]⁺。

实施例74I：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊-4-烯-1-基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

向热干燥的50mL圆底烧瓶中装入甲基三苯基溴化鏻(0.658g,1.843mmol)和甲苯(8.78mL)并且在N₂下在干冰丙酮浴中将混合物冷却至0℃。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(0.6M甲苯溶液，2.93mL,1.755mmol,NaHMDS)并且将所得溶液在0℃下搅拌25分钟，然后冷却至-78℃。一次性加入实施例74H的产物(845mg,1.305mmol,74.3％产率)在甲苯(1.756mL)中的溶液并搅拌30分钟，然后使反应混合物升温至环境温度。用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物，并且将混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且在10g SiO₂上浓缩滤液。将残余物负载至80g TeledyneISCO硅胶柱上并用10-50％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物(845mg,1.305mmol,74.3％产率)。MS(APCI⁺)m/z 648[M+H]⁺。

实施例74J：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5-甲基-7,8-二氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

向50mL圆底烧瓶中装入实施例74I的产物(0.405g,0.626mmol)、1,4-二噁烷(12.51mL)、乙酸钯(II)(0.014g,0.063mmol)、三苯基膦(0.033g,0.125mmol)和碳酸钾(0.519g,3.75mmol)。反应混合物用N₂喷射30分钟并在预热的反应块上加热至90℃。3小时后，将反应混合物冷却至环境温度，通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤，并浓缩在5gSiO₂上。将残余物干式负载至24g Teledyne ISCO硅胶柱上并用5-20％梯度的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(220mg,0.388mmol,62.1％产率)。MS(APCI⁺)m/z 584[M+NH₄]⁺。

实施例74K：({(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5-甲基-7,8-二氢萘-2-基}氨基)乙酸甲酯

向20mL螺旋盖小瓶中装入实施例74J的产物(220mg,0.388mmol)和甲醇钠(0.5M甲醇溶液，2330μL,1.165mmol)。将小瓶在预热的反应块上加热至60℃。1小时后，通过加入饱和NH₄Cl水溶液和水(1:1)来淬灭反应物并且将混合物转移至分液漏斗。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI⁺)m/z 471[M+H]⁺。

实施例74L：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5-甲基-7,8-二氢萘-2-基}({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸甲酯

向热干燥的10mL圆底烧瓶中装入二氯甲烷(1296μL)和氯磺酰基异氰酸酯(50.7μL,0.583mmol)并且在干冰/丙酮浴中将混合物冷却至-20℃。经5分钟的时间段滴加烯丙醇(39.7μL,0.583mmol)。30分钟后，通过注射器加入实施例74K的产物(183mg,0.389mmol)和三乙胺(136μL,0.9725mmol)在二氯甲烷(648μL)中的溶液。5分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并转移至分液漏斗。分离各层，并用乙酸乙酯反萃取水层三次。合并的有机级分经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在2g SiO₂上浓缩滤液。将残余物干式负载至24g TeledyneISCO硅胶柱上并用25-95％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物(187mg,0.295mmol,76％产率)。MS(ESI⁺)m/z 651[M+NH₄]⁺。

实施例74M：[(2S)-6-(苯甲氧基)-8-氟-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2-二氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向1打兰小瓶中装入实施例74L的产物(187mg,0.295mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5.9mg,5.11μmol)和甲醇钠溶液(0.5M甲醇溶液，1532μL,0.766mmol)。向小瓶喷射N₂持续5分钟，然后置于60℃的预热反应块中。30分钟后，将反应混合物冷却至环境温度并通过加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(49μL,0.197mmol)淬灭。将混合物转移至分液漏斗并用盐水和乙酸乙酯稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤，用乙酸乙酯洗涤玻璃料三次。将合并的滤液和洗涤液浓缩，得到标题化合物(143mg,0.276mmol,108％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤(假定100％产率)。MS(APCI⁺)m/z 535[M+NH₄]⁺。

实施例74N：[(2R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向1打兰小瓶中装入实施例74M的产物(153mg,0.295mmol)、甲酸铵(130mg,2.065mmol)、Pd/C(10重量％,94mg,0.0885mmol)和乙醇(1475μL)。小瓶用N₂冲洗，密封，并加热至60℃。30分钟后，将反应混合物冷却至环境温度并穿过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料，用乙醇洗涤玻璃料两次。将合并的洗涤液和滤液浓缩，并且使残余物穿过乙酸乙酯/乙醇(4:1)中的小SiO₂垫并浓缩。将所获得的残余物(122mg)负载至乙酸乙酯/乙醇中的12gTeledyne ISCO硅胶柱上并用甲醇/乙酸乙酯(5-100％)的梯度洗脱，得到呈顺式和反式非对映异构体的混合物(2:1)形式的标题化合物(110mg,0.256mmol 87％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm 9.01(s,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(s,1H),3.97-3.89(m,2H),3.56-3.53(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.40(s,9H),1.24-1.20(m,3H)；MS(APCI⁺)m/z 447[M+NH₄]⁺。

实施例75：5-{(6R,7S)-1-氟-3,6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物393)

实施例75A：[(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-乙烯基-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向实施例8A的产物(37g,49.0mmol)在二噁烷(400mL)和水(40mL)中的混合物中依序加入三氟(乙烯基)硼酸钾(39.4g,294mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.59g,4.90mmol)和K₂CO₃(40.6g,294mmol)。将混合物在N₂下加热至100℃持续12小时。如上文所描述运行一个5g规模的额外反应。将反应混合物合并并过滤。将滤液倒入水(500mL)中，并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用0％至1％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(34g,48.8mmol，产率88％，纯度90％)。MS(ESI^-)m/z 625[M-H]^-。

实施例75B：{(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-乙烯基-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]-3-羟基丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯

在25℃下向实施例75A的产物(26g,37.3mmol，纯度90％)在四氢呋喃(90mL)和水(90mL)中的溶液中加入乙酸(270mL,37.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。如上文所描述运行一个8g规模的额外反应。将反应混合物倒入水(600mL)中并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用10％至30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(24g,42.1mmol，产率78％，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.31(s,9H),2.60-2.87(m,2H),3.26-3.31(m,2H),3.46-3.57(m,1H),4.72(br t,J＝5.44Hz,1H),5.22(s,2H),5.42(br d,J＝11.25Hz,1H),5.87(br d,J＝17.24Hz,1H),6.54(br d,J＝8.68Hz,1H),7.13(brdd,J＝17.24,11.13Hz,1H),7.19(s,1H),7.28-7.35(m,1H),7.35-7.47(m,5H),10.97(s,1H)。

实施例75C：{(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-乙烯基-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]-3-氧代丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向实施例75B的产物(18.5g,32.5mmol，纯度90％)和三乙胺(19.72g,195mmol)在二氯甲烷(150mL)和二甲亚砜(150mL)中的溶液中滴加吡啶三氧化硫(31.0g,195mmol)在二甲亚砜(150mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。如上文所描述运行两个200mg规模的额外反应。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(400mL)中，并且用二氯甲烷(3×400mL)萃取混合物。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过用10％至30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(18g,31.7mmol，产率67.8％，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.00(s,1H),9.46(s,1H),7.49-7.35(m,6H),7.35-7.29(m,1H),7.19(s,1H),6.93(dd,J＝11.1,17.0Hz,1H),5.87(d,J＝17.8Hz,1H),5.42(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.87-3.72(m,1H),3.17-2.85(m,2H),1.34(s,9H)。

实施例75D：{(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-乙烯基-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]丁-3-烯-2-基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(11.34g,31.7mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中分数份加入NaH(1.058g,26.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下向上述混合物中滴加实施例75C的产物(10g,17.63mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。如上文所描述运行两个分别为2g和5g规模的额外反应。将反应混合物缓慢地倒入饱和NH₄Cl水溶液(300mL)中，并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用5％至20％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(8g,14.16mmol，产率47.4％，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.97(br s,1H),7.50-7.27(m,5H),7.19(s,1H),7.12-6.96(m,2H),5.87(br d,J＝17.1Hz,1H),5.80-5.65(m,1H),5.45(br d,J＝10.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.99-4.85(m,2H),4.13-3.98(m,1H),2.80(br s,2H),1.33(br s,9H)。

实施例75E：{[6-(苯甲氧基)-3-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}-4-乙烯基-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

在25℃下向实施例75D的产物(7g,12.39mmol，纯度90％)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中加入2-溴乙酸甲酯(2.84g,18.58mmol)和K₂CO₃(5.14g,37.2mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。如上文所描述运行一个1g规模的额外反应。将反应混合物倒入水(200mL)中，并且然后用乙酸乙酯(3×80mL)萃取所得混合物。有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用5％至30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(8.4g,13.02mmol，产率92％，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.27-1.38(m,9H),2.81(br s,2H),3.61(s,3H),3.97-4.12(m,2H),4.15-4.26(m,1H),4.50(br d,J＝16.76Hz,1H),4.81-4.97(m,2H),5.17-5.31(m,2H),5.51(br dd,J＝11.13,5.00Hz,1H),5.60-5.81(m,1H),5.95(dd,J＝17.20,11.07Hz,1H),6.92-7.14(m,2H),7.25(br d,J＝7.63Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.38-7.45(m,4H)。

实施例75F：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-7,8-二氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在25℃下向实施例75E的产物(7g,10.85mmol，纯度90％)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](苯亚甲基)(三环己基膦)钌(II)(1.843g,2.170mmol)。将混合物在黑暗中在40℃下搅拌6小时。如上文所描述运行一个1g规模的额外反应。将反应混合物减压浓缩。通过用15％至25％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物(7g,11.40mmol，产率92％，纯度90％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.49-7.31(m,4H),7.29-7.14(m,1H),7.00(s,1H),6.53(br d,J＝8.3Hz,1H),6.15-5.93(m,1H),5.30-5.06(m,2H),4.50(br dd,J＝5.3,16.9Hz,2H),4.40-4.15(m,3H),3.60(br d,J＝2.5Hz,4H),3.06-2.83(m,1H),2.73-2.60(m,1H),1.59-1.29(m,8H)。

实施例75G：({(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-7,8-二氢萘-2-基}氨基)乙酸甲酯

在25℃下向实施例75F的产物(3g,4.89mmol，纯度90％)在甲醇(35mL)中的溶液中加入甲醇钠(1.056g,5.86mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用12％至15％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.5g,2.96mmol，产率60.5％，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.50-7.32(m,5H),6.48(s,1H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),5.87(br dd,J＝4.7,9.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.62(br d,J＝7.9Hz,2H),4.45(br s,1H),4.12(d,J＝1.6Hz,2H),3.75(s,3H),2.91(br t,J＝7.0Hz,2H),1.50-1.41(m,9H)。

实施例75H：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-7,8-二氢萘-2-基}({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸甲酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(1.244g,8.79mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加烯丙醇(0.51g,8.78mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下向上述混合物中滴加实施例75G的产物(1.3g,2.56mmol，纯度90％)和N,N-二异丙基乙胺(1.656g,12.81mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物倒入水(30mL)中。混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(2g)，其直接用于下一步骤中。MS(ESI⁺)m/z 642[M+23]⁺。

实施例75I：[(2S)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2-二氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在20℃下在N₂下向实施例75H的产物(1.9g,3.07mmol，粗物质)在甲醇(30mL)中的溶液中加入K₂CO₃(1.271g,9.20mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.177g,0.153mmol)。将混合物在N₂下在20℃下搅拌12小时。如上文所描述运行一个0.1g规模的额外反应。将反应混合物合并并用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过用80％至100％的乙酸乙酯/石油醚和1％至15％的甲醇/乙酸乙酯依次洗脱的硅胶色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物(1.3g,2.324mmol，产率72.0％，两个步骤，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.50(d,J＝7.0Hz,2H),7.41-7.26(m,3H),7.20(br d,J＝7.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.46(br d,J＝9.8Hz,1H),5.94(dd,J＝3.3,9.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.28(br d,J＝5.4Hz,1H),3.97(s,2H),2.96-2.53(m,2H),1.40(s,9H)。

实施例75J：[(1aS,2S,7bR)-6-(苯甲氧基)-4-氟-5-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向实施例75I的产物(1g,1.787mmol，纯度90％)和碳酸氢钠(0.300g,3.57mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中分数份加入3-氯过氧苯甲酸(0.544g,2.68mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。混合物未经任何处理即直接使用。

实施例75K：[(2S,3R)-8-氟-3,6-二羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在25℃下在氩气下向10％ Pd-C(951mg,0.894mmol)在甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中的混合物中加入含实施例75J的产物(928mg,1.787mmol)的二氯甲烷。将混合物在H₂(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物用甲醇(20mL)稀释并过滤。在N₂流下浓缩滤液。通过反相快速色谱法(Agela Claricep^TM Flash AQ C18柱，20-35μm,330g，流速100mL/min，用30％梯度的乙腈/水洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(300mg,0.626mmol，产率35.0％，两个步骤，纯度90％)。MS(ESI^-)m/z 430[M-H]^-。

实施例75L：5-[(6R,7S)-7-氨基-1-氟-3,6-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在0℃下向实施例75K的产物(100mg,0.209mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(3mL,38.9mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌3小时，然后将其减压浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即直接使用。MS(ESI⁺)m/z 332[M+H]⁺。

实施例75M：5-{(6R,7S)-1-氟-3,6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在25℃下向实施例75L的产物(粗物质，69.2mg,0.209mmol)在二氯甲烷(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.117mL,0.836mmol)。然后在25℃下滴加3-甲基丁醛(54.0mg,0.627mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。然后在0℃下向混合物中分数份加入NaBH₄(31.6mg,0.836mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物，并且通过制备型HPLC在C18,75×30mm,3μm柱(用乙腈-10mM NH₄HCO₃/H₂O洗脱，梯度为5-25％持续12分钟和25-100％持续2分钟，流速为25mL/min)上纯化残余物，得到标题化合物(26.4mg,0.064mmol，产率30.8％，两个步骤，纯度97.78％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.46(s,1H),4.28(brs,1H),3.95(s,2H),3.46-3.37(m,1H),3.11-2.93(m,3H),2.86-2.76(m,1H),2.64-2.60(m,1H),1.63(qd,J＝6.6,13.1Hz,1H),1.57-1.45(m,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H)。

实施例76：5-(7-{[(3-环丙基丙基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物394)

实施例76A：{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

将含实施例15I的产物(60mg,0.115mmol)、甲酸铵(61.1mg,0.969mmol)和10％Pd/C(12mg,0.011mmol)的乙醇(3mL)加热至65℃持续1小时25分钟。将反应混合物冷却至环境温度并经硅藻土过滤，并且用甲醇冲洗滤饼。减压浓缩滤液并通过反相柱色谱法(30gC18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化，得到标题化合物(45.1mg,0.101mmol,87％产率)。MS(ESI^-)m/z428[M-H]^-。

实施例76B：5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将2,2,2-三氟乙酸(200μL,2.60mmol)加入到实施例76A的产物(45.1mg,0.105mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。残余物用乙腈湿磨，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(16.8mg,0.038mmol,36.1％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm9.05(s,1H),7.78(s,3H),6.44(d,J＝1.2Hz,1H),3.94(d,J＝2.3Hz,2H),2.90-2.80(m,3H),2.77-2.70(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.20(dd,J＝16.6,10.6Hz,1H),1.93-1.86(m,2H),1.39-1.29(m,1H)；MS(ESI⁺)m/z 330[M+H]⁺。

实施例76C：5-(7-{[(3-环丙基丙基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将三乙胺(20μL,0.142mmol)加入到含实施例76B的产物(15.7mg,0.035mmol)的乙醇(2mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟，此后加入溶解在二氯甲烷(1mL)中的3-环丙基丙醛(19mg,0.194mmol)。将所得混合物在环境温度下再搅拌3小时。然后加入四氢硼酸钠(13.5mg,0.357mmol)并且将混合物搅拌1小时。用1M HCl(0.5mL)淬灭反应物并且用硅藻土减压浓缩混合物以用于干式负载。通过反相柱色谱法(30g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH7]，流速＝25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(4.2mg,10.21μmol,28.8％产率)。¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 9.01(s,1H),8.03(s,2H),6.44(s,1H),3.97-3.89(m,2H),2.95-2.89(m,4H),2.85(dd,J＝16.3,5.1Hz,1H),2.73(dt,J＝17.2,4.5Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.21(dd,J＝16.5,10.3Hz,1H),1.99-1.96(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.36(dtd,J＝12.7,11.0,5.3Hz,1H),1.23(q,J＝7.2Hz,2H),0.74-0.64(m,1H),0.45-0.37(m,2H),0.05-0.01(m,2H)；MS(ESI⁺)m/z 412[M+H]⁺。

实施例77：[(2R,4R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物395)

实施例77A：(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸

向经搅拌的(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基丁酸(10.55g,48.1mmol)、1H-咪唑(6.55g,96mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(96mL)的溶液中一次性加入叔丁基氯二甲基硅烷(7.25g,48.1mmol)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶于叔丁基甲基醚中并用1MHCl水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(16.6g,49.6mmol,103％产率)，其未经进一步纯化即继续用于下一步骤(假定100％产率)。MS(APCI^-)m/z 322[M-H]^-。

实施例77B：[(2R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向经搅拌的实施例77A的产物(12.17g,36.5mmol)在四氢呋喃(182mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(4.21mL,38.3mmol)和氯甲酸异丁酯(5.11mL,38.3mmol)。30分钟后，反应混合物通过硅藻土塞过滤，用额外的四氢呋喃洗涤滤饼。将硼氢化钠(2.76g,73.0mmol)在水(45mL)中的溶液加入到经搅拌的合并滤液的溶液中。1小时后，通过加入1MHCl水溶液来淬灭反应物并部分浓缩。将混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机级分用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物负载至220g Teledyne ISCO柱上并使用12-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(12.0g,37.6mmol,103％产率)。MS(APCI⁺)m/z 320[M+H]⁺。

实施例77C：(4R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-1,2λ⁴,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯

在-40℃下将亚硫酰氯(3.29mL,45.1mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液缓慢加入到咪唑(10.23g,150mmol)和三乙胺(15.70mL,113mmol)在二氯甲烷(114mL)中的溶液中。将混合物在-40℃下搅拌15分钟，在此期间形成浓稠浆液。经30分钟的时间段加入实施例77B的产物(12.0g,37.6mmol)在二氯甲烷(26mL)中的溶液，将冷却浴保持在-40℃。使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。用饱和NaHCO₃水溶液缓慢稀释反应混合物并转移至分液漏斗。分离各层，并且将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。为去除残余咪唑，将残余物溶于叔丁基甲基醚中并用水洗涤三次，然后经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(13.8g,37.8mmol,101％产率)，其未经进一步纯化即继续用于下一步骤(假定100％产率)。¹H NMR(600.4MHz,CDCl₃)δppm 4.86-4.76(m,2H),3.92(tdd,J＝9.4,7.2,2.9Hz,1H),3.70(dt,J＝10.7,4.6Hz,1H),3.60(ddd,J＝10.7,9.4,3.6Hz,1H),1.83-1.74(m,1H),1.47(s,9H),0.84(d,J＝1.1Hz,9H),0.00(d,J＝1.7Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 366[M+H]⁺。

实施例77D：(4R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2,2-二氧代-1,2λ⁶,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯

向实施例77C的产物(13.8g,37.8mmol)在乙腈(101mL)和水(25.2mL)中的溶液中加入水合氯化钌(III)(0.078g,0.378mmol)和高碘酸钠(8.88g,41.5mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3分钟，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。稀释的混合物通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤并且用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。将合并的滤液转移至分液漏斗并用饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并浓缩。将残余物负载至120gTeledyne ISCO硅胶柱上并使用2-20％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(10.4g,27.2mmol,72％)。¹H NMR(500.2MHz,CDCl₃)δppm 4.69-4.63(m,2H),4.39(ddt,J＝9.0,5.5,3.3Hz,1H),3.81(ddd,J＝10.8,5.5,4.4Hz,1H),3.74(ddd,J＝10.8,8.5,3.8Hz,1H),2.19-2.11(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.56(s,9H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.06(s,3H)；MS(APCI⁺)m/z 399[M+NH₄]⁺。

实施例77E：1-(苯甲氧基)-5-溴-3-氟-2-硝基苯

在-60℃下沿烧瓶侧壁向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(40g,168mmol)和苯甲醇(18.4mL,176mmol)在四氢呋喃(800mL)中的悬浮液中缓慢加入叔丁醇钾溶液(176mL,176mmol，1M在四氢呋喃中)，使得内部温度保持低于-50℃。完全加入之后，将混合物搅拌5分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释并升温至环境温度。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并的有机级分用盐水(160mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将庚烷(500mL)加入到粗固体中，将混合物加热至65℃的内部温度，然后缓慢地冷却至环境温度，并通过过滤收集固体。所述固体用冷母液和额外的庚烷(120mL)洗涤，然后在真空烘箱中在60℃下干燥至恒重，得到39.95g标题化合物。浓缩母液并且然后使固体从庚烷(100mL)中沉淀，得到额外7.56g标题化合物。标题化合物的总回收量为47.5g(146mmol,87％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.63(t,J＝1.7Hz,1H),7.57(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.46-7.32(m,5H),5.36(s,2H)。

实施例77F：2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯胺

通过加料漏斗向来自实施例77E的产物(5.68g,17.4mmol)和锌粉(5.70g,87mmol)在四氢呋喃(56.8mL)和甲醇(56.8mL)的混合物中的悬浮液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(28.4mL)，使得内部温度保持低于30℃。剧烈搅拌1小时后，通过硅藻土(5g)过滤混合物，并且用乙酸乙酯(56.8mL)洗涤固体。用盐水(56.8mL)洗涤滤液，然后用乙酸乙酯(28.4mL)萃取水层。合并的有机层用水(28.4mL)和盐水(22.7mL)依次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5.2g,17.5mmol,100％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.52-7.45(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.99-6.93(m,2h),5.16(s,2H),4.83(s,2H)；MS(ESI⁺)m/z 296[M+H]⁺。

实施例77G：N-[2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺

在内部温度低于16℃下向来自实施例77F的产物(5.6g,18.96mmol)和吡啶(2.30mL,28.4mmol)在乙腈(56mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(3.48mL,24.6mmol)。5分钟后，用二氯甲烷(56mL)和水(56mL)稀释反应混合物。用二氯甲烷(28mL)萃取水层，并且将合并的有机层用盐水(28mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(7.41g,18.9mmol,100％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.04(s,1H),7.45-7.29(m,8H),5.24(s,2H)；MS(ESI^-)m/z 390[M-H]^-。

实施例77H：[(2S)-1-[4-(苯甲氧基)-6-溴-2-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向250mL圆底烧瓶中装入四氢呋喃(67.5mL)，冷却至-78℃，并且装入二异丙胺(8.46mL,59.4mmol)，然后滴加正丁基锂(2.50M,22.68mL,56.7mmol)。搅拌15分钟后，经20分钟滴加来自实施例77G的产物在四氢呋喃(33.7mL)中的溶液，并且将所得混合物搅拌30分钟。随后，滴加来自实施例77D的产物(10.3g,27.0mmol)在四氢呋喃(33.7mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃下再搅拌30分钟。在-78℃下通过加入1M HCl水溶液(67.5mL,135mmol)来淬灭反应物，并且使混合物升温至环境温度。将混合物用乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗，其中将其用水和盐水洗涤。有机级分经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物负载至220g Teledyne ISCO硅胶柱上并用2-20％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(8.4g,12.1mmol,45％产率)。¹H NMR(499.6MHz,CDCl₃)δppm 7.58(s,1H),7.42-7.33(m,5H),7.05(s,1H),5.21-5.01(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.84(s,1H),3.76-3.70(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.95-2.85(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.66(d,J＝5.4Hz,1H),1.31(s,9H),0.91(s,9H),0.07(d,J＝5.3Hz,6H)；MS(APCI⁺)m/z 693[M+H]⁺。

实施例77I：[{6-(苯甲氧基)-4-溴-3-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基]-2-氟苯基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

向100mL圆底烧瓶中装入来自实施例77H的产物(8.4g,12.11mmol)、丙酮(60.6mL)、碳酸钾(5.02g,36.3mmol)、碘化钾(1.005g,6.06mmol)和溴乙酸甲酯(1.228mL,13.32mmol)，并且将混合物在N₂下在环境温度下剧烈搅拌。4小时后，用乙酸乙酯稀释反应物并转移至分液漏斗。用水洗涤溶液，并且用乙酸乙酯反萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物负载至220g Teledyne ISCO硅胶柱上并用10-80％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(8.5g,11.1mmol,92％产率)。MS(APCI⁺)m/z 766[M+H]⁺。

实施例77J：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基丁基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

向50mL烧瓶中装入来自实施例77I的产物(0.800g,1.045mmol)、乙酸(7.8mL)、四氢呋喃(2.6mL)和水(2.6mL)并且在40℃下快速搅拌混合物。两小时后，将混合物冷却至环境温度并小心地用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物转移至分液漏斗并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层三次，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物负载至Teledyne ISCO硅胶柱上并用10-80％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(520mg,0.798mmol,76％产率)。MS(APCI⁺)m/z 651[M+H]⁺。

实施例77K：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代丁基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

向25mL圆底烧瓶中装入实施例77J的产物(1.29g,1.980mmol)和二氯甲烷(19.88mL)。冷却至0℃后，滴加含(1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮)(DMP,1.680g,3.96mmol)的二氯甲烷(3.98mL)。15分钟后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释并通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤。将滤液转移至分液漏斗，并且分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物负载至Teledyne ISCO硅胶柱上并用20-60％梯度的乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(1.14g,1.755mmol,89％产率)。MS(APCI⁺)m/z666[M+NH₄]⁺。

实施例77L：{[6-(苯甲氧基)-4-溴-3-{(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊-4-烯-1-基}-2-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

在N₂下向热干燥的50mL圆底烧瓶中装入甲基三苯基溴化鏻(0.658g,1.843mmol)和甲苯(8.78mL)并在干冰丙酮浴中冷却至0℃。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(2.93mL,1.755mmol)并且将所得溶液在0℃下搅拌25分钟，然后冷却至-78℃。一次性加入实施例77K的产物(845mg,1.305mmol,74.3％产率)在甲苯(1.756mL)中的溶液并搅拌30分钟，然后使反应混合物升温至环境温度。用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物，将混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并浓缩在10gSiO₂上。将残余物负载至80g Teledyne ISCO硅胶柱上并用10-50％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(845mg,1.305mmol,74.3％产率)。MS(APCI⁺)m/z 648[M+H]⁺。

实施例77M：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5-甲基-7,8-二氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

向50mL圆底烧瓶中装入实施例77L的产物(0.405g,0.626mmol)、1,4-二噁烷(12.51mL)、乙酸钯(II)(0.014g,0.063mmol)、三苯基膦(0.033g,0.125mmol)和碳酸钾(0.519g,3.75mmol)。将反应混合物用N₂喷射30分钟并且然后在预热的反应块上加热至90℃。3小时后，将反应混合物冷却至环境温度，通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤，并浓缩在5g SiO₂上。将残余物干式负载至24g Teledyne ISCO硅胶柱上并用5-20％梯度的乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(220mg,0.388mmol,62.1％产率)。MS(APCI⁺)m/z 584[M+NH₄]⁺。

实施例77N：({(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5-甲基-7,8-二氢萘-2-基}氨基)乙酸甲酯

向20mL螺旋盖小瓶中装入实施例77M的产物(220mg,0.388mmol)和甲醇钠(0.5M于甲醇中，2330μL,1.165mmol)。将小瓶在预热的反应块上加热至60℃。1小时后，通过加入饱和NH₄Cl水溶液/水(1:1)来淬灭反应物并用乙酸乙酯转移至分液漏斗。分离各层，并且用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI⁺)m/z 471[M+H]⁺。

实施例77O：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-5-甲基-7,8-二氢萘-2-基}({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基]乙酸甲酯

向热干燥的10mL圆底烧瓶中装入二氯甲烷(1296μL)和氯磺酰基异氰酸酯(50.7μL,0.583mmol)，并且将混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-20℃。经5分钟的时间段滴加烯丙醇(39.7μL,0.583mmol)。30分钟后，通过注射器加入实施例77N的产物(183mg,0.389mmol)和三乙胺(136μL,0.9725mmol)在二氯甲烷(648μL)中的溶液。5分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并转移至分液漏斗。分离各层，并且用乙酸乙酯反萃取水层三次。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥并浓缩在2g SiO₂上。将残余物干式负载至24g Teledyne ISCO硅胶柱上并用25-95％乙酸乙酯/庚烷的梯度纯化，得到标题化合物(187mg,0.295mmol,76％产率)。MS(ESI⁺)m/z 651[M+NH₄]⁺。

实施例77P：[(2S)-6-(苯甲氧基)-8-氟-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2-二氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向1打兰小瓶中装入实施例77O的产物(187mg,0.295mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5.9mg,5.11μmol)和甲醇钠溶液(0.5M于甲醇中，1532μL,0.766mmol)。将小瓶喷射5分钟，然后置于60℃的预热反应块中。30分钟后，将反应混合物冷却至环境温度并且通过加入4MHCl的1,4-二噁烷溶液(49μL,0.197mmol)来淬灭反应物。将混合物转移至分液漏斗并用盐水和乙酸乙酯稀释。分离各层，并且用乙酸乙酯反萃取水层三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并通过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料过滤，用乙酸乙酯洗涤玻璃料三次。将合并的滤液和洗涤液浓缩，得到标题化合物(143mg,0.276mmol,108％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤(假定100％产率)。MS(APCI⁺)m/z 535[M+NH₄]⁺。

实施例77Q：[(2R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向1打兰小瓶中装入实施例77P的产物(153mg,0.295mmol)、甲酸铵(130mg,2.065mmol)、Pd/C(10重量％,94mg,0.0885mmol)和乙醇(1475μL)。将小瓶用N₂冲洗，密封，并加热至60℃。30分钟后，将反应混合物冷却至环境温度并穿过装填有硅藻土的聚乙烯玻璃料，用乙醇洗涤玻璃料两次。将合并的洗涤液和滤液浓缩，并且使残余物穿过乙酸乙酯/乙醇(4:1)中的小SiO₂垫并浓缩。将获得的残余物负载至1:1乙酸乙酯/乙醇中的12gTeledyne ISCO硅胶柱上并用甲醇/乙酸乙酯(5-100％)的梯度纯化，得到2:1比率的顺式和反式非对映异构体的混合物(110mg,0.256mmol，87％产率)。MS(APCI⁺)447[M+NH₄ ⁺]。

实施例77R：[(2R,4R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

通过制备型手性SFC分离实施例77Q的产物(110mg,0.256mmol)。在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行制备型SFC。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇(0.1％二乙胺)，流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持100巴。将样品以18.5mg/mL的浓度溶解在甲醇中。将样品以0.1mL(1.85mg)注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为30％调节剂。级分收集是时间触发的。仪器配备有IC柱，尺寸为31mm i.d.×250mm长度，具有5μm粒子。在18.5分钟的第三洗脱峰指定为标题化合物(10mg,9％回收率)。收集峰的保留时间为9.8分钟、13.2分钟(混合)和18.5分钟。¹HNMR(DMSO-d₆)δppm 8.48(bs,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(s,1H),3.95-3.90(m,2H),3.79-3.70(m,1H),2.98-2.94(M,1H),2.92(q,J＝7.23,2H),2.83(dd,J＝16.2,5.6Hz,1H),1.40(s,9H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(APCI⁺)m/z 447[M+NH₄]⁺。

实施例78：5-{7-[(丁基氨基)甲基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物396)

实施例78A：5-{3-(苯甲氧基)-7-[(丁基氨基)甲基]-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将三乙胺(0.05mL,0.359mmol)加入到含实施例15J的产物(41.1mg,.077mmol)的二氯甲烷(1mL)和乙醇(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。然后加入丁醛(0.035mL,0.385mmol)并且将混合物再搅拌2小时。然后加入四氢硼酸钠(23.30mg,0.616mmol)并且将混合物搅拌1小时。反应混合物用1M HCl(0.3mL)淬灭并减压浓缩。混合物通过玻璃微纤维玻璃料过滤，用最少量的甲醇/N,N-二甲基甲酰胺冲洗。通过反相HPLC[Waters XBridge^TM RP18柱,5μm,30mm×100mm,流速40mL/min,5-100％梯度的乙腈/缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化所得滤液，得到标题化合物(26.2mg,0.055mmol,71.5％产率)。MS(ESI⁺)m/z 476[M+H]⁺。

实施例78B：5-{7-[(丁基氨基)甲基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将三氯硼烷(1.0M在二氯甲烷中)(0.440mL,0.440mmol)加入到含有冷却至-78℃的实施例78A的产物(26.2mg,0.055mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(25mg,0.169mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液的小瓶中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌40分钟。将反应混合物再冷却至-78℃并用连续加入乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)来淬灭。然后使混合物升温至环境温度并再搅拌15分钟。将混合物减压浓缩，并且通过玻璃微纤维玻璃料过滤残余物，然后用最少量的甲醇/N,N-二甲基甲酰胺冲洗。通过反相HPLC[WatersXBridge^TM RP18柱,5μm,30mm×100mm,流速40mL/min,3-100％梯度的乙腈/缓冲液0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH10)]纯化所得滤液，得到标题化合物(5.4mg,0.014mmol,25.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.44(s,1H),3.93(d,J＝1.7Hz,2H),2.94-2.79(m,5H),2.74-2.63(m,2H),2.27-2.16(m,1H),1.62-1.51(m,2H),1.56(p,J＝7.7Hz,2H),1.39-1.28(m,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI⁺)m/z 386[M+H]⁺。

实施例79：5-[(5R,7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物397)

向一打兰小瓶中装入实施例77的产物(10.3mg,0.024mmol)和乙腈(320μL)。随后，加入HCl(6.00μL,0.024mmol)在1,4-二噁烷中的4M溶液，并且使反应混合物在环境温度下搅拌过夜，产生异质溶液。在N₂流下浓缩反应混合物。将粗残余物负载至12gC18柱上并用15-100％乙腈/0.025M NH₄HCO₃水溶液(通过加入干冰酸化至pH 7)的梯度纯化，得到标题化合物(7.3mg,0.022mmol,92％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm7.84(bs,3H),6.55(s.1H),3.58-3.50(m,1H),3.06-2.99(m,2H),2.44(dd,J＝16.1,9.7Hz,1H),1.89-1.87(m,2H),1.23(d,J＝7.20Hz,3H)；MS(APCI⁺)m/z 330[M+H]⁺。

实施例80：5-[(5S,7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物398)

实施例80A：[(2R,4S)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

通过制备型手性SFC分离实施例77Q的产物(110mg,0.256mmol)。在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行制备型SFC。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇(0.1％二乙胺)，流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持100巴。将样品以18.5mg/mL的浓度溶解在甲醇中。将样品以0.1mL(1.85mg)注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为30％调节剂。级分收集是时间触发的。仪器配备有IC柱，尺寸为31mm i.d.×250mm长度，具有5μm粒子。在13.2分钟的第二洗脱峰指定为标题化合物(40mg,36％回收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm 8.40(bs,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(s,1H),3.98-3.91(m,2H),3.60-3.51(m,1H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.89-2.81(m,2H),2.29(dd,J＝16.1,11.3Hz),1.42(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(APCI⁺)m/z447[M+NH₄]⁺。

实施例80B：5-[(5S,7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

向1打兰小瓶中装入实施例80A的产物(38mg,0.88mmol)和乙腈(0.59mL)。加入HCl在二噁烷(0.022mL,0.88mmol)中的4M溶液，并且使反应混合物在环境温度下搅拌过夜。随后，真空浓缩反应混合物，并且将粗残余物负载至12g C18柱上并用15-100％乙腈/0.025M NH₄HCO₃水溶液(通过加入干冰酸化至pH 7)的梯度纯化，得到标题化合物(9mg,0.027mmol,31％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm 6.88(s,1H)3.96(s,2H),3.05(dd,J＝15.7,5.3Hz,2H),2.94-2.87(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.17-2.15)1.44(q,1H),1.28(d,3H)；MS(APCI⁺)m/z 330[M+H]⁺。

实施例81：5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物399)

将三乙胺(20μL,0.144mmol)加入到含实施例76B的产物(16mg,0.036mmol)的乙醇(1mL)和二氯甲烷(0.5mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。然后加入环丙烷甲醛(16μL,0.217mmol)，并且将混合物再搅拌2小时。然后加入四氢硼酸钠(13.65mg,0.361mmol)，并且将所得混合物搅拌50分钟。加入更多的环丙烷甲醛(16μL,0.217mmol)，持续搅拌1小时30分钟。用1M HCl(0.2mL)淬灭反应物，并且减压浓缩混合物。通过反相柱色谱法(30g C18 Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(5.5mg,0.014mmol,39.7％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.03(s,1H),8.16(s,2H),6.44(s,1H),3.98-3.89(m,2H),2.94(d,J＝6.8Hz,2H),2.89-2.79(m,3H),2.78-2.62(m,2H),2.22(dd,J＝16.5,10.4Hz,1H),2.01-1.98(m,1H),1.93--1.87(m,1H),1.43-1.31(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.62-0.54(m,2H),0.34(q,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI⁺)m/z 384[M+H]⁺。

实施例82：5-(7-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物400)

将三乙胺(0.022mL,0.158mmol)加入到含实施例76B的产物(17.5mg,0.039mmol)的乙醇(1mL)和二氯甲烷(0.5mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。然后加入环丁烷甲醛(0.021mL,0.237mmol)，并且将混合物再搅拌2小时。然后加入四氢硼酸钠(15mg,0.396mmol)并且将所得混合物搅拌30分钟。用1M HCl(0.2mL)淬灭反应混合物并减压浓缩。通过反相柱色谱法(30g C18 Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7])纯化残余物，得到标题化合物(11.6mg,0.029mmol,73.9％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.05(s,1H),8.11(s,2H),6.46(d,J＝1.4Hz,1H),3.99-3.90(m,2H),3.00(d,J＝7.3Hz,2H),2.93(d,J＝6.9Hz,2H),2.86(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),2.79-2.56(m,3H),2.22(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),2.13-2.03(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.94-1.73(m,4H),1.43-1.31(m,1H)；MS(APCI⁺)m/z398[M+H]⁺。

实施例83：5-[(7R,8R)-7-氨基-1-氟-3,8-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物401)

实施例83A：1-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯-3-氟苯

向5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(25g,110mmol)和苯甲醇(12.5g,115mmol)在无水四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(2M在四氢呋喃中，57.7mL,115mmol)。10分钟后，加入叔丁醇钾(1M在四氢呋喃中，18.7mL,18.7mmol)，并且在10分钟后，加入额外的叔丁醇钾(1M在四氢呋喃中，4.07mL,4.07mmol)。此后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(300mL)萃取混合物。有机相用盐水(75mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩(31毫巴，38℃)，得到标题化合物(34.57g,110mmol,99％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.46-7.33(m,5H),6.98(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.93(t,J＝1.9Hz,1H),5.13(s,2H)；MS(ESI⁺)m/z 356[M+CH₃CN]⁺。

实施例83B：7-(苯甲氧基)-6-氯-5-氟-1,4-二氢-1,4-环氧基萘

将1-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯-3-氟苯(10.0g,31.7mmol)和呋喃(30.2mL,412mmol)的溶液在冰水浴中冷却至5℃并且在<15℃下经10分钟加入二异丙基氨基锂(19.8mL,39.6mmol,2.0M在四氢呋喃/庚烷/乙苯中)。冷却回<5℃40分钟后，在<20℃下加入水(50mL)，并且用叔丁基甲基醚(50mL)萃取混合物。用叔丁基甲基醚(2×50mL)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至最小体积。加入庚烷(50mL)，并且将混合物浓缩至最小体积。再次加入庚烷(100mL)，并且将混合物加热至90℃，并且深色物质仍在烧瓶上结块。将混合物冷却，并且加入叔丁基甲基醚(200mL)以得到大部分溶解的物质。然后将混合物与二氧化硅(5g)一起搅拌15分钟并过滤，用叔丁基甲基醚(3×10mL)洗涤，以去除深色。将滤液浓缩至最小体积。加入庚烷(50mL)，将混合物加热至90℃，并且大部分溶解的浆液然后成油。在缓慢冷却下，在50-55℃下观测到浆液，但很多固体粘在烧瓶壁上。将混合物进行声波处理并剧烈搅拌打破结块的固体，刮掉，搅拌30分钟，并过滤，用庚烷(3×10mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥，得到标题化合物(7.31g,24.15mmol,76％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.46-7.41(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.36-7.22(m,1H),7.04(dd,J＝5.5,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝5.5,1.9Hz,1H),6.84(s,1H),5.95(dt,J＝1.7,0.8Hz,1H),5.67(ddd,J＝2.7,1.8,0.9Hz,1H),5.13(d,J＝1.2Hz,2H)；MS(APCI+)m/z 303[M+H]+。

实施例83C：(1R,2R)-6-(苯甲氧基)-7-氯-2-(二苯甲基氨基)-8-氟-1,2-二氢萘-1-醇

将7-(苯甲氧基)-6-氯-5-氟-1,4-二氢-1,4-环氧基萘(7.00g,23.12mmol)、四氟硼酸铵(2.42g,23.1mmol)、四氢呋喃(21mL)和二苯甲胺(5.78mL,30.1mmol)的溶液在环境温度下搅拌，同时N₂喷射10分钟。然后，加入(R)-1-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦(0.151g,0.277mmol)和三氟甲磺酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(0.108g,0.231mmol)，并且将混合物加热至60℃。2小时后，将混合物加热至75℃，同时在持续1小时的N₂顶空冲洗下使四氢呋喃排出。将混合物冷却并用叔丁基甲基醚(70mL)和水(35mL)稀释。分离各层，并且用盐水(14mL)洗涤有机层。用叔丁基甲基醚(70mL)萃取水层。合并的有机级分用盐水(14mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过硅胶色谱法(10-50％叔丁基甲基醚/庚烷梯度洗脱，第二相同柱用于分离混合级分，所需区域异构体是两者中第二个洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(5.79g,11.58mmol,50％产率)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δppm 7.45(dtd,J＝6.9,1.4,0.7Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),7.37 -7.18(m,11H),6.65-6.57(m,2H),6.09(ddd,J＝9.7,5.1,1.0Hz,1H),5.29(s,1H),5.16(s,2H),3.63(dt,J＝5.1,1.7Hz,1H),3.56(d,J＝13.7Hz,2H),3.45(d,J＝13.7Hz,2H)；MS(APCI⁺)m/z 500[M+H]⁺；ee＝95.4％(主要5.8分钟，次要6.8分钟，OD-H柱，5-50％CH₃OH/CO₂梯度，3mL/min，背压150巴，柱尺寸4.6×100mm ID，5微米)。

使用与相对配体对映异构体相同的方法制备这种物质的相对对映异构体，用于手性SFC方法验证。ee(利用相对主要对映异构体相同的方法)为95.3％(次要在5.72分钟，主要在6.65分钟)。

实施例83D：(1R,2R)-6-(苯甲氧基)-7-氯-2-(二苯甲基氨基)-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-醇

将(1R,2R)-6-(苯甲氧基)-7-氯-2-(二苯甲基氨基)-8-氟-1,2-二氢萘-1-醇(1.28g,2.56mmol)和四氢呋喃(13mL)的溶液在环境温度下搅拌，同时加入水(13mL)、4-甲基苯磺酰肼(2.38g,12.8mmol)和乙酸钠(2.10g,25.6mmol)。将混合物加热至60℃并且观测到两相混合物。15小时后，将混合物冷却并且分配在叔丁基甲基醚(50mL)与4NNaOH(13mL)之间。然后将有机级分用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过硅胶色谱法(25-100％二氯甲烷/庚烷梯度，含0.1％三乙胺)纯化残余物，得到标题化合物(1.09g,2.17mmol,85％产率)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.44-7.33(m,5H),7.35-7.30(m,5H),7.33-7.27(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.45(d,J＝1.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(d,J＝13.5Hz,2H),3.48(d,J＝13.4Hz,2H),3.07(d,J＝1.3Hz,1H),2.85(ddd,J＝12.5,8.8,2.8Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.13(ddt,J＝12.7,4.5,2.9Hz,1H),1.61(tdd,J＝12.6,11.5,5.4Hz,1H)；MS(ESI⁺)m/z 502[M+H]⁺；手性SFC(OD-H柱,5-50％ CH₃OH/CO₂梯度，3mL/min，背压150巴，柱尺寸4.6×100mm ID，5微米)建议97％ee:6.26分钟(主要)和7.12分钟(次要)。

实施例83E：{[(7R,8R)-3-(苯甲氧基)-7-(二苯甲基氨基)-1-氟-8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氨基}乙酸叔丁酯

向50mL圆底烧瓶中装入2-甲基-2-丁醇(5.52mL)，并且通过表面下氮气喷射对溶剂进行脱气持续15分钟。此后，加入叔丁醇钠(10.3mg,0.108mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.049g,0.054mmol)和RockPhos(0.055g,0.118mmol)，并且将所得混合物加热至80℃的内部温度。30分钟后，将均质溶液冷却至环境温度。

向2-甲基-2-丁醇(11.0mL)和(1R,2R)-6-(苯甲氧基)-7-氯-2-(二苯甲基氨基)-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1.08g,2.151mmol)中的溶液中加入三氟乙酸钠(0.351g,2.58mmol)、2-氨基乙酸叔丁酯(0.353mL,2.58mmol)和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)(0.359g,2.58mmol)，并且通过表面下氮气喷射将溶液脱气20分钟。随后，经10小时通过注射泵加入上文制备的催化剂溶液，同时将反应物加热至70℃的内部温度。然后将混合物冷却并且分配在叔丁基甲基醚(100mL)与水(25mL)之间。用叔丁基甲基醚(25mL)反萃取水层。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-10％叔丁基甲基醚/二氯甲烷梯度，含0.1％三乙胺，第二相同柱用于分离混合级分)纯化残余物，得到标题化合物(406mg,0.680mmol,32％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.43-7.27(m,13H),7.26-7.18(m,2H),6.36-6.32(m,1H),5.04(s,2H),4.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.42(td,J＝6.3,2.9Hz,1H),3.99(ddd,J＝17.9,6.2,2.0Hz,1H),3.95-3.86(m,3H),3.48(d,J＝13.5Hz,2H),3.07(d,J＝1.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝12.5,8.8,2.7Hz,1H),2.69(dd,J＝8.3,3.6Hz,2H),2.10(dq,J＝12.4,3.5Hz,1H),1.58(tt,J＝12.6,8.6Hz,1H),1.42(s,9H)；MS(APCI⁺)m/z 597[M+H]⁺。

实施例83F：{[(7R,8R)-3-(苯甲氧基)-7-(二苯甲基氨基)-1-氟-8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯

将二氯甲烷(0.5mL)和氯磺酰基异氰酸酯(0.088mL,1.02mmol)的溶液冷却至<0℃，并且以使得内部温度不超过0℃的速率加入烯丙醇(0.069mL,1.02mmol)。10分钟后，以使得内部温度不超过0℃的速率加入{[(7R,8R)-3-(苯甲氧基)-7-(二苯甲基氨基)-1-氟-8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氨基}乙酸叔丁酯(405mg,0.679mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.237mL,1.35mmol)在二氯甲烷(4mL)中的预成溶液。将最初含有基质混合物的烧瓶用二氯甲烷(0.5+0.2mL)冲洗。5分钟后，用水(3mL)淬灭反应物，并且用二氯甲烷(10mL)萃取混合物。有机层用盐水(2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0-5％叔丁基甲基醚/二氯甲烷梯度，含0.1％三乙胺)纯化残余物，得到标题化合物(308mg,0.405mmol,59.7％产率)。MS(APCI⁺)m/z 760[M+H]⁺。

实施例83G：5-[(7R,8R)-3-(苯甲氧基)-7-(二苯甲基氨基)-1-氟-8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

含有{[(7R,8R)-3-(苯甲氧基)-7-(二苯甲基氨基)-1-氟-8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯(308mg,0.405mmol)的4mL小瓶的顶空用氮气冲洗5分钟，然后加入无水甲醇(3.1mL)。通过表面下氮气喷射对所得混合物进行脱气持续5分钟。此后，加入叔丁醇钠溶液(2M在四氢呋喃中，0.608mL,1.22mmol)，并且通过表面下氮气喷射对混合物进行脱气10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(3.28mg,2.84μmol)，并且将反应物再喷射5分钟，然后加热至50℃。2小时后，将反应混合物在冰浴中冷却并且在<10℃下一次性加入盐酸(3M在环丙基甲基醚中，0.432mL,1.297mmol)，并且缓慢地形成浆液。将混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯(5mL)稀释，并再搅拌10分钟。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯(3×1mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥，得到标题化合物(158mg,0.263mmol,64.8％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆/D₂O/吡啶-d₅)δppm 8.62(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.45-7.33(m,7H),7.35-7.29(m,4H),7.26-7.20(m,2H),6.72(s,1H),5.21-5.13(m,2H),4.99(d,J＝6.0Hz,1H),4.07(d,J＝2.4Hz,2H),3.86(d,J＝14.3Hz,2H),3.60(d,J＝14.3Hz,2H),2.95(ddd,J＝9.9,6.0,3.5Hz,1H),2.78(dt,J＝16.5,4.9Hz,1H),2.62(dd,J＝10.6,5.0Hz,1H),2.09(dq,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.75-1.65(m,1H)；MS(APCI⁺)m/z 602[M+H]⁺。

实施例83H：5-[(7R,8R)-7-氨基-1-氟-3,8-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将5-[(7R,8R)-3-(苯甲氧基)-7-(二苯甲基氨基)-1-氟-8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(100mg,0.166mmol)、四氢呋喃(6mL)和水(2.00mL)的溶液加入到20mL Barnstead Hast C反应器中的5％ Pd/C(湿JM#9)(200mg,0.876mmol)中，并且将混合物在氢气(19psi)下在25℃下搅拌2.5小时。将混合物过滤，并且浓缩滤液。将残余物溶解在甲醇(1mL)中，然后在声波处理下加入乙酸乙酯(5mL)并且形成浆液。将混合物搅拌15分钟并过滤，用乙酸乙酯(2×2mL)洗涤，得到标题化合物(11.7mg)。催化剂用额外的四氢呋喃/水(20mL)洗涤，并且浓缩滤液。将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并且通过硅藻土过滤混合物，用甲醇(2×10mL)洗涤。然后将滤液和洗涤液浓缩。将甲醇(1mL)加入到残余物中，然后在搅拌下加入乙酸乙酯(10mL)。将混合物搅拌15分钟并过滤，用乙酸乙酯(2×2mL)洗涤，得到额外的标题化合物(33.0mg)。将收获物合并，得到标题化合物(44.7mg,0.135mmol,81％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 6.45(s,1H),5.45(d,J＝5.6Hz,1H),4.59(d,J＝4.9Hz,1H),3.98-3.89(m,2H),2.74-2.60(m,2H),2.07(dddd,J＝13.0,9.3,6.0,3.0Hz,1H),1.70(dq,J＝12.0,5.7Hz,1H)；MS(ESI^-)m/z 330[M-H]^-。

实施例84：N-[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酰胺(化合物402)

实施例84A：N-[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酰胺

在23℃下向实施例20G的产物(100mg,0.247mmol)和三乙胺(125mg,1.233mmol)在四氢呋喃-二氯甲烷(2:1比率，1.5mL)中的悬浮液中加入乙酸酐(50.4mg,0.493mmol)，得到溶液。将混合物在23℃下搅拌0.5小时，然后将其用乙酸乙酯(40mL)稀释，用0.2N HCl水溶液(10mL)和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈三乙胺盐形式的标题化合物(120mg,0.219mmol,89％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI⁺)m/z 448.3[M+H]⁺。

实施例84B：N-[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]乙酰胺

将实施例84A的产物(60mg,0.134mmol)、10％ Pd-C(28.5mg,0.027mmol)和甲酸铵(169mg,2.68mmol)的悬浮液在70℃下搅拌2小时。混合物通过硅藻土塞过滤并且用甲醇洗涤固体残余物。将滤液浓缩并通过制备型HPLC在10μm C18柱[(30mm×250mm)，用含0.1％三氟乙酸的乙腈(A)和水(B)的梯度洗脱，流速为50mL/min(0-1分钟5％ A，1-20分钟线性梯度5-35％)]上纯化，得到含一些杂质的标题化合物。使用相同HPLC条件再次纯化产物，得到纯标题化合物(28mg,58％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.99(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.48(s,1H),4.33(s,2H),3.89(m,1H),2.84(dd,J＝16.3,5.6Hz,1H),2.81-2.66(m,2H),2.35(dd,J＝16.5,8.8Hz,1H),1.86(m,1H),1.82(s,3H),1.64-1.53(m,1H)；MS(APCI⁺)m/z 358.2[M+H]⁺。

实施例85：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物403)

实施例85A：5-[3-(苯甲氧基)-7-({[2-(苯甲氧基)乙基]氨基}甲基)-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将三乙胺(0.050mL,0.359mmol)加入到含实施例15J的产物(41.1mg,0.077mmol)的二氯甲烷(1mL)和乙醇(2mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。然后加入溶解在二氯甲烷(0.25mL)和乙醇(0.5mL)中的2-(苯甲氧基)乙醛(0.056mL,0.396mmol)，然后将混合物再搅拌2小时。然后加入四氢硼酸钠(23.30mg,0.616mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌3天。用1M HCl(0.5mL)淬灭反应物，并且减压浓缩混合物。通过用最少量的甲醇/N,N-二甲基甲酰胺冲洗的玻璃微纤维玻璃料过滤残余物。通过反相HPLC[WatersXBridge^TM RP18柱,5μm,30mm×100mm,流速40mL/min，5-100％梯度的乙腈/缓冲液0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH10)]纯化所得滤液，得到标题化合物(10.8mg,0.020mmol,25.3％产率)。MS(ESI⁺)m/z 554[M+H]⁺。

实施例85B：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将三氯硼烷(1.0M在二氯甲烷中)(0.147mL,0.147mmol)加入到含有冷却至-78℃的实施例85A的产物(10.2mg,0.018mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(8mg,0.054mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液的小瓶中。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌45分钟。将反应混合物再冷却至-78℃并且用连续添加乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)来淬灭反应物。然后使混合物升温至环境温度并再搅拌15分钟。将混合物减压浓缩，并且通过用最少量的甲醇/N,N-二甲基甲酰胺冲洗的玻璃微纤维玻璃料过滤残余物。通过反相HPLC[WatersXBridge^TM RP18柱,5μm,30mm×100mm,流速40mL/min,3-100％梯度的乙腈/缓冲液0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH10)]纯化所得滤液，得到标题化合物(3mg,8.03μmol,43.6％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.44(s,1H),5.11(s,1H),3.93(s,2H),3.65(t,J＝5.4Hz,2H),2.97(t,J＝5.4Hz,2H),2.92(d,J＝6.8Hz,2H),2.84(dd,J＝16.6,5.0Hz,1H),2.77-2.59(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.90(d,J＝12.2Hz,1H),1.42-1.28(m,1H)；MS(ESI⁺)m/z 374[M+H]⁺。

实施例86：5-[(7S)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物404)

实施例86A：{[(2S)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

通过制备型手性SFC分离实施例15I的产物。在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行制备型SFC。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇(0.1％二乙胺)，流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持120巴。将样品以41.5mg/mL的浓度溶解在二氯甲烷:甲醇:乙腈8:1:1中。将样品以0.5mL注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为40％共溶剂:CO₂。仪器配备有IC柱，尺寸为30mmi.d.×250mm长度，具有5μm粒子。后面洗脱的级分得到标题化合物(绝对立体化学是任意指定的)。MS(ESI^-)m/z 518[M-H]^-。

实施例86B：(S)-((7-(1,1-二氧离子基-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-8-氟-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将含实施例86A的产物(33mg,0.064mmol)、甲酸铵(32.0mg,0.508mmol)和10％Pd/C(6.7mg,6.30μmol)的乙醇(3mL)加热至65℃持续1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度并经用甲醇冲洗的硅藻土过滤。减压浓缩滤液并通过反相柱色谱法(30gC18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化，得到呈铵盐形式的标题化合物(24mg,0.054mmol,85％产率)。MS(ESI^-)m/z428[M-H]^-。

实施例86C：5-[(7S)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将2,2,2-三氟乙酸(200μL,2.60mmol)加入到实施例86B的产物(24mg,0.056mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。将残余物用乙腈湿磨并过滤，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(14.1mg,0.032mmol,56.9％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm9.03(s,1H),7.78(s,3H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),3.93(d,J＝1.1Hz,2H),2.91-2.79(m,3H),2.78-2.57(m,2H),2.20(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),1.94-1.84(m,2H),1.41-1.27(m,1H)；MS(ESI⁺)m/z 330[M+H]⁺。

实施例87：5-[(7R)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物405)

实施例87A：{[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

通过制备型手性SFC分离实施例15I的产物。在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行制备型SFC。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇(0.1％二乙胺)，流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持120巴。将样品以41.5mg/mL的浓度溶解在二氯甲烷:甲醇:乙腈8:1:1中。将样品以0.5mL注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为40％共溶剂:CO₂。仪器配备有IC柱，尺寸为30mmi.d.×250mm长度，具有5μm粒子。较早洗脱的级分得到标题化合物(绝对立体化学是任意指定的)。MS(ESI^-)m/z 518[M-H]^-。

实施例87B：{[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

将含实施例87A的产物(55.6mg,0.107mmol)、甲酸铵(54.0mg,0.856mmol)和10％Pd/C(11mg,10.34μmol)的乙醇(3mL)加热至65℃持续1小时15分钟。将反应混合物冷却至环境温度并经用甲醇冲洗的硅藻土过滤。减压浓缩滤液。通过反相柱色谱法(30g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化残余物，得到呈铵盐形式的标题化合物(38.9mg,0.087mmol,81％产率)。MS(APCI^-)m/z 428[M-H]^-。

实施例87C：5-[(7R)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将2,2,2-三氟乙酸(200μL,2.60mmol)加入到实施例87B的产物(38.9mg,0.091mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。残余物用乙腈湿磨并过滤，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(22.1mg,0.050mmol,55.0％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 9.03(s,1H),7.78(s,3H),6.44(s,1H),3.93(d,J＝2.3Hz,2H),2.88-2.79(m,3H),2.77-2.70(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.20(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),1.95-1.86(m,2H),1.39-1.29(m,1H)；MS(ESI⁺)m/z 330[M+H]⁺。

实施例88：5-{(7R,8R)-1-氟-3,8-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物406)

将异戊醛(6.50μL,0.060mmol)在甲醇(1mL)中的溶液装入含有实施例83H的产物(20mg,0.060mmol)的4mL小瓶中。在环境温度下5分钟后，加入氰基硼氢化钠(3.8mg,0.060mmol)，并且将混合物搅拌10分钟。通过硅胶快速色谱法[5×4g Teledyne ISCORediSep Rf 硅胶柱，连续耦合，流速20mL/min，A:乙腈/去离子水(97:3)；B:0.1％三氟乙酸/去离子水；梯度：3％ B(0-1分钟)，3-20％ B(1-9分钟)]直接纯化混合物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(10mg,0.025mmol,41％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm9.77(s,1H),8.50(s,1H),8.26(s,1H),6.50(d,J＝1.2Hz,1H),4.84(d,J＝4.4Hz,1H),4.11(d,J＝13.9Hz,1H),4.06(d,J＝13.9Hz,1H),3.09-3.00(m,2H),2.71(dddd,J＝21.1,17.5,12.3,4.7Hz,2H),2.22-2.12(m,1H),1.86(dq,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.63(dp,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.51(tdd,J＝12.7,10.9,6.4Hz,2H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI+)m/z402[M+H]⁺。

实施例89：5-[(2S)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物407)

实施例89A：{[4-氟-6-羟基-5-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯铵盐

将三乙胺(0.091mL,0.655mmol)加入到含实施例7L的产物(70.3mg,0.164mmol)的乙腈(1.5mL)中并且在环境温度下搅拌10分钟。然后加入二碳酸二-叔丁酯(0.04mL,0.174mmol)，并且将混合物再搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并且通过快速柱色谱法(30g C18Duo30μm柱，10％至100％甲醇/水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用CO₂(s)调节至pH 7]，流速＝25mL/min)纯化残余物，得到呈铵盐形式的标题化合物(67.7mg,0.157mmol,96％产率)。MS(ESI⁺)m/z 433[M+NH₄]⁺。

实施例89B：{[(2S)-4-氟-6-羟基-5-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

通过制备型手性SFC分离实施例89A的产物。在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行制备型SFC。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇(0.1％二乙胺)，流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持120巴。将样品以15.32mg/mL的浓度溶解在甲醇:二甲亚砜1:1中。将样品以0.25mL注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为40％共溶剂:CO₂。仪器配备有IC柱，尺寸为30mm i.d.×250mm长度，具有5μm粒子。后面洗脱的级分得到标题化合物(绝对立体化学是任意指定的)。MS(ESI^-)m/z 414[M-H]^-。

实施例89C：5-[(2S)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将2,2,2-三氟乙酸(200μL,2.60mmol)加入到实施例89B的产物(11.1mg,0.027mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。残余物用乙腈湿磨并过滤，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(5.6mg,0.013mmol,48.8％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.03(s,1H),7.75(s,3H),6.57(s,1H),3.92(s,2H),3.03-2.95(m,2H),2.94-2.88(m,2H),2.73-2.60(m,3H)；MS(ESI^-)m/z 314[M-H]^-。

实施例90：5-[(2R)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物408)

实施例90A：{[(2R)-4-氟-6-羟基-5-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

通过制备型手性SFC分离实施例89A的产物。在以ChromScope^TM软件控制下运行的Waters SFC80Q SFC上进行制备型SFC。制备型SFC系统配备有CO₂泵、具有4口溶剂选择阀的调节剂泵、自动背压调节器(ABPR)、UV检测器和6位级分收集器。流动相包含超临界CO₂，由加压至350psi的极干燥的无认证CO₂杜瓦瓶提供，调节剂为甲醇(0.1％二乙胺)，流速为80g/min。将柱保持在环境温度下并且将背压调节器设置为保持120巴。将样品以15.32mg/mL的浓度溶解在甲醇:二甲亚砜1:1中。将样品以0.25mL注射的形式装载至调节剂流中。流动相等度保持为40％共溶剂:CO₂。仪器配备有IC柱，尺寸为30mm i.d.×250mm长度，具有5μm粒子。较早洗脱的对映异构体峰得到标题化合物(绝对立体化学是任意指定的)。MS(ESI^-)m/z 414[M-H]^-。

实施例90B：5-[(2R)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

将2,2,2-三氟乙酸(200μL,2.60mmol)加入到实施例90A的产物(12.9mg,0.031mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并且使残余物与甲苯(3×2mL)一起共沸。残余物用乙腈湿磨并过滤，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(7.3mg,0.017mmol,54.8％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.04(s,1H),7.75(s,3H),6.57(s,1H),3.92(s,2H),3.03-2.94(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.74-2.61(m,3H)；MS(ESI⁺)m/z 316[M+H]⁺。

实施例91：5-{(7R)-7-[(5-氨基-4,4-二氟戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物409)

实施例91A：5-叠氮基-4,4-二氟戊酸叔丁酯

在20℃下向4,4-二氟-5-[(三氟甲磺酰基)氧基]戊酸叔丁酯(29.2g,85mmol)(通过European Journal of Organic Chemistry,2015,第2015卷,3689–3701中描述的方法制备)在二甲亚砜(584mL)中的溶液中分数份加入叠氮化钠(21.6g,332mmol)，并且将所得混合物在20℃下搅拌12小时。使反应混合物分配在水(2000mL)与乙酸乙酯(1000mL)之间。分离有机相，用盐水(4×400mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过用20％至25％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(20g,80％产率，纯度80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.49(t,J＝12.9Hz,2H),2.50-2.42(m,2H),2.32-2.16(m,3H),1.47-1.45(m,9H)。

实施例91B：5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二氟戊酸叔丁酯

在20℃下向实施例91A的产物(18g,61.2mmol，纯度80％)和二碳酸二-叔丁酯(21.32mL,92mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入10％ Pd-C(6.51g,6.12mmol)在四氢呋喃(60mL)中的悬浮液，并且将所得混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌12小时。如上文所描述运行一个2g规模的额外反应。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤固体残余物。减压浓缩合并的滤液，并且通过用5％至10％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(25g,95％产率，纯度80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 4.83(br s,1H),3.58-3.41(m,2H),2.51-2.41(m,2H),2.28-2.09(m,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。

实施例91C：5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二氟戊酸叔丁酯

在20℃下向实施例91B的产物(24g,62.1mmol，纯度80％)在二碳酸二-叔丁酯(200mL,861mmol)中的溶液中分数份加入4-二甲基氨基吡啶(15.16g,124mmol)，并且将所得混合物在20℃下搅拌12小时。反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化残余物，得到标题化合物(16g,63.0％产率，纯度70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 4.06-3.97(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.21-2.06(m,2H),1.44(d,J＝0.7Hz,18H),1.41(s,9H)。

实施例91D：(2,2-二氟-5-羟基戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在-70℃下在N₂下向实施例91C的产物(16g,39.1mmol，纯度70％)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中滴加1N二异丁基氢化铝-H的四氢呋喃溶液(78mL,78mmol)。添加后，将所得混合物缓慢升温至20℃并在20℃下搅拌1小时。如上文所描述运行一个25g规模的额外反应。在0℃下将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(400mL)缓慢地淬灭并且然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。所得混合物通过硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤固体残余物。分离两相滤液。有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用15％至20％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.5g,16.97％产率，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm4.11-4.01(m,2H),3.73-3.66(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.56-1.49(m,18H)。

实施例91E：(2,2-二氟-5-氧代戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在0℃下向实施例91D的产物(1g,2.357mmol，纯度90％)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中分数份加入戴斯-马丁高碘烷(1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮)(1.5g,3.54mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(2×50mL)洗涤滤饼。分离所得两相滤液。有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。通过用2％至5％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.4g,87％产率，纯度80％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.78-9.85(m,1H)4.01-4.12(m,2H)2.74(t,J＝7.44Hz,2H)2.14-2.29(m,2H)1.48-1.55(m,18H)。

实施例91F：(5-{[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基}-2,2-二氟戊基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

通过如关于实施例20H所述的相同方法，从实施例91E和实施例20G制备标题化合物，65％产率。MS(ESI^-)m/z 725[M-H]^-。

实施例91G：5-{(7R)-7-[(5-氨基-4,4-二氟戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在20℃下向实施例91F的产物(180mg,0.149mmol，纯度60％)在甲醇(20mL)中的溶液中加入HCl(0.297mL,1N水溶液)，然后加入10％ Pd-C(79mg,0.074mmol)。将所得混合在H₂(15psi)下在20℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且用甲醇(2×25mL)洗涤固体残余物。减压浓缩滤液。将残余物溶解在2M HCl的乙酸乙酯溶液(40mL)中并在20℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用NaHCO₃固体调节至pH＝6-7，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC在Waters Xbridge^TM BEH C18 100mm×30mm,10μm柱(乙腈-10mM NH₄HCO₃/H₂O，梯度为0-30％持续10分钟和30-100％持续3分钟，流速为25mL/min)上纯化残余物，得到标题化合物(21mg,30.2％产率，纯度96.8％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.72-1.85(m,1H)1.91-2.00(m,2H)2.06-2.21(m,2H)2.23-2.33(m,1H)2.55-2.66(m,1H)2.85-2.94(m,2H)3.17-3.29(m,6H)3.46-3.56(m,1H)4.26(s,2H)6.53-6.58(m,1H)；MS(ESI^-)m/z 435[M-H]^-。

实施例92：5-[(7R)-7-(丁基氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物410)

实施例92A：[(2R)-6-(苯甲氧基)-7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]丁基氨基甲酸苯甲酯

向实施例6B的产物(99.5g,257mmol)在二氯甲烷(600mL)和乙醇(400mL)中的混合物中的悬浮液中加入三乙胺(36.4g,360mmol)，并且在3分钟后，加入丁醛(24.1g,334mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，此后小心地逐份加入硼氢化钠(24.3g,643mmol)(小心：气体逸出！)。10分钟后，通过经10分钟缓慢添加甲醇(200mL)，然后经20分钟缓慢添加水(500mL)并添加二氯甲烷(600mL)来淬灭反应物。所得两相悬浮液通过塑料烧结漏斗过滤，并且用二氯甲烷(1×400mL)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水(1×1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到98.2g丁胺，其未经进一步纯化即用于后续反应中。

向粗丁胺在四氢呋喃(470mL)和水(235mL)的混合物中的溶液中一次性加入1M氢氧化钠(242mL,242mmol)，然后经5分钟缓慢加入纯的氯甲酸苯甲酯(42.5g,249mmol)。10分钟后，加入额外的氯甲酸苯甲酯(4.14g,24.2mmol)，并且判断反应完成。使混合物分配在水(700mL)与乙酸乙酯(2×300mL)之间。合并的有机萃取物用盐水(2×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，用庚烷(400mL)稀释并浓缩，得到278g残余物。将粗残余物溶解在甲苯(500mL)中并加入硅胶(270g)。将悬浮液剧烈搅拌20分钟并且随后负载至用硅胶(400g)封盖的硅藻土(250g)床上，所述硅胶已用庚烷(750mL)和甲苯(250mL)预平衡。将垫用甲苯(800mL)和甲苯/乙酸乙酯(10:1,3×500mL)冲洗。将洗脱的物质浓缩，得到239g残余物，其经2小时用乙酸乙酯/庚烷(10:1,500mL)湿磨。然后通过过滤收集固体，乙酸乙酯/庚烷(10:1,1×250mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥(19毫巴，39℃)，得到175.03g标题化合物。浓缩母液，并且通过快速色谱法在二氧化硅[330g，庚烷至10％丙酮/庚烷]上纯化残余物，得到额外42.6g标题化合物。两份收获物得到标题化合物(217.6g,403mmol,90％产率，经2个步骤)。MS(APCI⁺)m/z 541[M+H]⁺。

实施例92B：{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基](丁基)氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯

向热干燥的1L双颈圆底烧瓶中装入2-甲基-2-丁醇(502mL)，并且通过表面下氮气喷射对溶剂进行脱气2小时。此后，加入叔丁醇钠(386mg,4.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.84g,2.01mmol)和RockPhos(2.07g,4.42mmol)，并且将所得溶液加热至80℃的内部温度。30分钟后，将均质溶液冷却至室温。在另一容器中，将实施例92A的产物(217g,402mmol)和三氟乙酸钠(65.5g,482mmol)在2-甲基-2-丁醇(1.5L)中的悬浮液加热至70℃的内部温度，此时获得均质溶液。通过表面下氮气喷射对溶液进行脱气，同时经1小时冷却至室温，此后装入叔丁基-2-氨基乙酸酯(65.5g,482mmol)和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)(67.1g,482mmol)。将溶液脱气1小时后，在氮气正压下通过套管加入上文制备的催化剂溶液。将所得溶液进一步脱气15分钟并且随后加热至70℃的内部温度。8小时后，将混合物冷却至室温并分配在乙酸乙酯(1.5L)与水(3L)之间。用乙酸乙酯(1×600mL)反萃取水层。合并的有机萃取物用1摩尔浓度的盐酸(1×1L)和盐水(2×1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且通过与甲苯(3×300mL)一起共沸去除来蒸发残余2-甲基-2-丁醇和水，得到295g粗制{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基](丁基)氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氨基}乙酸叔丁酯，其未经进一步纯化即立即用于下一步骤中。

以使得内部温度不超过0℃的速率向内部温度为-9℃的氯磺酰基异氰酸酯(52.3mL,602mmol)在二氯甲烷(1.3L)中的溶液中加入烯丙醇(40.9mL,602mmol)。30分钟后，以使得内部温度不超过0℃的速率通过套管加入来自上文的粗产物(237g,401mmol，基于来自先前步骤的定量产率)和Hunig碱(N,N-二异丙基乙胺)(140mL,802mmol)在二氯甲烷(670mL)中的预成溶液。最初含有基质混合物的烧瓶其后用二氯甲烷(50mL)冲洗。15分钟后，用水(300mL)淬灭反应物，搅拌5分钟，然后分离各层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物悬浮在乙酸乙酯(700mL)中并浓缩。加入另一份乙酸乙酯(500mL)，并且将所得浆液剧烈搅拌2小时，此时物质最终溶解并沉淀。10小时后，将悬浮液过滤，并且将固体用乙酸乙酯/庚烷(500mL)洗涤并在真空烘箱中干燥(23毫巴，35℃)至恒重，得到标题化合物(237.69g,315mmol,79％产率)。MS(APCI⁺)m/z 755[M+H]⁺。

实施例92C：[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]丁基氨基甲酸苯甲酯

将含有{[(7R)-3-(苯甲氧基)-7-{[(苯甲氧基)羰基](丁基)氨基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸叔丁酯(207.28g,275mmol)的5L三颈圆底烧瓶的顶空交换为氮气。此后，加入无水甲醇(917mL)，并且将悬浮液冷却至3℃的内部温度。经2分钟加入叔丁醇钠溶液(2M在四氢呋喃中，376g,825mmol)，产生放热至24℃。冷却至16℃后，加入四(三苯基膦)钯(0)(1.59g,1.38mmol)，并且将反应物加热至50℃的内部温度。2小时后，将混合物冷却至2℃的内部温度并用盐酸(3M在环戊基甲基醚中，262g,880mmol)淬灭。5分钟后，加入水(2.1L)，并且在搅拌5分钟后，加入乙酸异丙酯(1.3L)，并且分离各层。用乙酸异丙酯(650mL)反萃取水层，并且将合并的有机层用盐水(800mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物溶解在甲醇(900g)、乙酸异丙酯(1412g)和四氢呋喃(444g)的混合物中并用盐酸水溶液(6M,500mL)洗涤。使层分离之前，将两相混合物用盐水(1.25L)和水(750mL)稀释并搅动以实现快速层分离。有机层用盐水(1.25L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至700g。加入乙酸异丙酯(600g)，并且将混合物浓缩至400g。加入更多的乙酸异丙酯(600g)，并且将浆液搅拌2小时，然后用庚烷(1.8L)稀释并搅拌16小时。过滤并完全脱液后，用乙酸异丙酯/庚烷(2:5,500mL)洗涤滤饼并在真空烘箱中在24毫巴下在50℃下干燥16小时，得到标题化合物(173.1g,280mmol,89％产率)。MS(APCI⁺)m/z597[M+H]⁺。

实施例92D：5-[(7R)-7-(丁基氨基)-1-氟-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮钠盐

将5％ Pd/Al₂O₃(4.15g)加入到[(2R)-6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]丁基氨基甲酸苯甲酯(12.1g,19.5mmol)在水(97mL)和四氢呋喃(292mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在氢气(60psi)下搅拌20小时。将反应器减压，并且将混合物用氢氧化钠(1M,20.5mL,20.5mmol)处理，搅拌2小时，用水/四氢呋喃(1:3,100mL)稀释，再搅拌15分钟，然后通过用水/四氢呋喃(1:3,100mL)洗涤的玻璃纤维过滤器过滤。将合并的滤液浓缩至200mL，用异丙醇(300mL)稀释，浓缩至200mL，用异丙醇(400mL)稀释并浓缩至干燥。将粗残余物用乙酸乙酯(100mL)处理，声波处理10分钟，然后过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并在真空烘箱(22毫巴)中在60℃下干燥至恒定质量持续18小时，得到标题化合物(5.86g,14.9mmol,76％产率)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 6.31(br s,1H),3.93(ABq,J＝7.7,7.3Hz,2H),2.80(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.71(m,2H),2.57(m,3H),2.16(dd,J＝15.9,8.8Hz,1H),1.87(m,1H),1.36(m,5H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI^-)m/z 393[M-H]^-。

实施例93：5-{(6S,7S)-1-氟-3,6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物411)

实施例93A：2-(N-((1aS,2S,7bR)-6-(苯甲氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-5-基)-2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酸甲酯

在0-5℃下经1小时向实施例75F的产物(3.6g,5.86mmol，纯度90％)、丙酮(100mL,1362mmol)和碳酸氢钠(4.93g,58.6mmol)在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中的混合物中滴加(过氧单硫酸钾)(10.82g,17.59mmol)在水(100mL)中的溶液。将混合物在0-5℃下搅拌1.5小时。如上文所描述运行一个3.6g规模的额外反应。将反应混合物倒入水(1000mL)中，并且用乙酸乙酯(3×400mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(8g，粗物质)，其未经进一步纯化即直接使用。

实施例93B：[{(1aS,2S,7bR)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氟-6-羟基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-5-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在25℃下向实施例93A的产物(8g，粗物质)在四氢呋喃(150mL)中的混合物中加入10％ Pd-C(1g,0.940mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物。对混合物进行脱气并用H₂吹扫3次，然后将混合物在H₂(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物用甲醇(300mL)稀释并过滤。用甲醇(2×100mL)洗涤固体残余物。减压浓缩合并的滤液。通过用35％至45％的乙腈/水洗脱的反相柱色谱法(Agela Technologies Claricep^TM Flash AQ C18柱，20-35μm,960g)纯化残余物，得到标题化合物(5.5g,9.20mmol,43.6％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 6.91(s,1H),4.52(dd,J＝5.1,17.0Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.88(dd,J＝1.1,4.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.68(br d,J＝4.0Hz,1H),3.00-2.81(m,1H),2.31(ddd,J＝6.7,11.9,15.1Hz,1H),1.49(s,9H)。

实施例93C：[{(6R,7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-3,6-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在25℃下向Pd-C(5g,4.70mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入实施例93B的产物(5.5g,8.36mmol)。将所得混合物在25℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。向反应混合物中加入额外的Pd-C(5g,47.0mmol)，并且对所得混合物进行脱气并用H₂吹扫三次，然后在H₂(15psi)下在25℃下再搅拌12小时。如上文所描述运行一个0.5g规模的额外反应。将混合物合并并过滤。用甲醇(3×50mL)洗涤滤饼，减压浓缩合并的滤液，得到标题化合物(5g,8.33mmol，粗物质直接使用)。

实施例93D：[{(6R,7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在20℃下向实施例93C的产物(4.5g,7.49mmol，粗物质)和K₂CO₃(1.553g,11.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物中加入溴甲苯(1.538g,8.99mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。如上文所描述运行一个500mg规模的额外反应。将反应混合物倒入水(1000mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(4×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过用20％至50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.2g,7.75mmol,93％产率，2个步骤，纯度85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.43-7.32(m,6H),6.57(s,1H),5.06(br t,J＝3.1Hz,2H),4.63(dd,J＝2.9,16.8Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.69-3.65(m,3H),3.15-2.98(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.90(s,2H),2.81-2.68(m,1H),1.51-1.44(s,9H)。

实施例93E：[{(7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在0℃下向实施例93D的产物(2.5g,3.72mmol，纯度85％)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中分数份加入戴斯-马丁高碘烷(3.16g,7.45mmol)。将混合物在20℃下搅拌5小时。如上文所描述运行一个2.5g规模的额外反应。将反应混合物倒入饱和Na₂SO₃水溶液(50mL)中。将混合物过滤，并且用二氯甲烷(2×50mL)洗涤残余物滤饼。分离所得两相滤液。有机相通过盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到标题产物(4.5g，粗物质)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。

实施例93F：[{(6S,7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氟-6-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯

在0℃下向实施例93E的产物(4.50g,7.92mmol，粗物质)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中分数份加入NaBH₄(0.599g,15.84mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭反应物，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤并减压浓缩。通过反相柱(Agela Technologies Claricep^TMFlash AQ C18柱，20-35μm,330g，用40％至60％的水/乙腈洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(2.7g,3.79mmol,47.8％产率，纯度80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.44-7.32(m,5H),6.57(s,1H),5.15-5.00(m,2H),4.64(br dd,J＝1.8,16.9Hz,2H),4.06-3.80(m,3H),3.67(s,3H),3.33-3.10(m,2H),2.96-2.79(m,1H),2.61-2.44(m,1H),1.48(s,9H)。

实施例93G：{[(6S,7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基](三氟乙酰基)氨基}乙酸甲酯

在20℃下向实施例93F的产物(2.7g,3.79mmol，纯度80％)和咪唑(0.387g,5.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中分数份加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.685g,4.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时，然后将其用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)稀释。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得混合物。合并的有机级分用盐水(5×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用20％至30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.4g,3.15mmol,83％产率，纯度90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.44-7.32(m,5H),6.54(s,1H),5.11-4.99(m,2H),4.62(dd,J＝5.7,16.8Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),4.10-3.95(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.67(s,3H),3.22(br dd,J＝6.4,16.4Hz,1H),3.09-2.96(m,1H),2.77(td,J＝5.4,17.4Hz,1H),2.58(br dd,J＝4.9,17.0Hz,1H),1.50-1.41(s,9H),0.91(s,J＝13.3Hz,9H),0.15-0.10(s,6H)。

实施例93H：{[(6S,7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

在20℃下向实施例93G的产物(1g,1.314mmol，纯度90％)在无水甲醇(40mL)中的混合物中加入甲醇钠(0.473g,2.63mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。混合物在0℃下用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1g，粗物质，直接使用)。MS(ESI⁺)m/z 533[M+H-C(CH₃)₃]⁺。

实施例93I：{[(6S,7S)-3-(苯甲氧基)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}氨磺酰基)氨基}乙酸甲酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(0.962g,6.79mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加烯丙醇(0.395g,6.79mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向此混合物中滴加实施例93H的产物(1g,1.698mmol，粗物质)和N,N-二异丙基乙胺(1.098g,8.49mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后将其倒入水(30mL)中。用二氯甲烷(3×40mL)萃取混合物。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过用40％至50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱的快速硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物(0.6g,0.876mmol,51.6％产率)。MS(ESI⁺)m/z 652[M+H-C(O)OC(CH₃)₃]⁺。

实施例93J：[(2S,3S)-6-(苯甲氧基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在N₂下在20℃下向实施例93I的产物(0.8g,1.064mmol)和K₂CO₃(0.735g,5.32mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.615g,0.532mmol)。将反应混合物在N₂下在20℃下搅拌12小时，然后将其倒入饱和NH₄Cl(50mL)中。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并的有机级分用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过用0％至10％的甲醇/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(300mg，粗物质，直接使用)。MS(ESI^-)m/z 631[M-H]^-。

实施例93K：5-[(6S,7S)-7-氨基-3-(苯甲氧基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氟-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮三氟乙酸盐

在0℃下向实施例93J的产物(440mg,0.415mmol，粗物质)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(5mL,64.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后将其在30℃下减压浓缩，得到标题化合物(175mg，粗物质)，其直接用于下一步骤。MS(ESI^-)m/z 534[M-H]^-。

实施例93L：5-{(6S,7S)-3-(苯甲氧基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氟-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在25℃下向实施例93K的产物(175mg，粗物质)在二氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.182mL,1.307mmol)。然后在25℃下滴加3-甲基丁醛(84mg,0.980mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后在0℃下分数份加入NaBH₄(49.4mg,1.307mmol)并且将所得混合物在25℃下搅拌20分钟。然后将反应混合物用甲醇(10mL)稀释并减压浓缩。通过反相柱(Agela Technologies Claricep^TM Flash AQC18柱，20-35μm,120g，用50％至60％的乙腈/水洗脱，流速80mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(300mg,0.347mmol,93％产率，纯度70％)。MS(ESI^-)m/z604[M-H]^-。

实施例93M：5-{(6S,7S)-1-氟-3,6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮

在20℃下在N₂下向实施例93L的产物(275mg,0.318mmol)和HCl(1.589mL,1N水溶液)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)₂/C(446mg,0.318mmol)。向反应混合物中充入H₂三次并在H₂(15psi)下在20℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且减压浓缩滤液，得到酚中间体。将酚中间体溶解在乙酸(9mL)、四氢呋喃(3mL)和H₂O(3mL)的混合物中并在20℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC在C18(100mm×30mm,5μm，用乙腈-0.075％(v/v)三氟乙酸/H₂O洗脱，梯度为0-30％持续10分钟和30-100％持续2分钟，流速为25mL/min)上纯化残余物，得到标题化合物(12mg,0.026mmol,8.28％产率，纯度88％)。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 6.55(s,1H),4.29(s,2H),3.98(td,J＝10.07,5.50Hz,1H),3.35-3.45(m,2H),3.09-3.27(m,3H),2.84(br dd,J＝16.32,10.32Hz,1H),2.62-2.76(m,1H),1.56-1.82(m,3H),1.02(dd,J＝6.38,2.00Hz,6H)；MS(ESI^-)m/z 402[M-H]^-。

生物学测定

缩写

BSA用于牛血清白蛋白；BID用于一天两次(bis in die，拉丁文)；DMEM用于杜尔贝科氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)；DMSO用于二甲亚砜；DTT用于二硫苏糖醇；EDTA用于乙二胺四乙酸；EGTA用于乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸；FACS缓冲液用于流式细胞术染色缓冲液；FBS用于胎牛血清；HEPES用于4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸；IFNγ用于干扰素γ；MFI用于平均荧光强度；PBS用于磷酸盐缓冲生理盐水；PE标记用于藻红素标记；PEG用于聚乙二醇；RPMI 1640用于罗斯维尔公园纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)1640培养基；S-MEM用于施平纳(Spinner)改进伊格尔氏最低必需培养基；TGI用于肿瘤生长抑制；TNFα用于肿瘤坏死因子α；以及20用于聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

实施例94：用于测定PTPN2抑制剂的效力的迁移率变化测定

在体外酶反应中使用内部His标签化PTPN2(TC45)蛋白(SEQ ID NO:1)测定化合物活性。用于测定活性的酶测定是使用Caliper Life Sciences的LabChip EZ读取器的迁移率变化测定。在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01％20和2mM DTT)中进行酶反应。使用Labcyte Echo以不同的浓度(12个点，1:3稀释度)将化合物分配在白色384孔ProxiPlate^TM(PerkinElmer目录号6008289)平板上。在室温下将酶(0.5nM)与化合物一起温育10分钟。然后将底物(磷酸化胰岛素受体探针序列：((OG488)-(NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH₂)(SEQ ID NO:2)以2μM加入平板，并且在室温下再温育10分钟。最后，将淬灭溶液(水和4-溴-3-(2-氧代-2-丙氧基乙氧基)-5-(3-{[1-(苯基甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)噻吩-2-甲酸)加入平板，然后在EZ读取器(激发488nm，发射530nm)上运作以测量转化％(被PTPN2脱磷酸化的磷酸化底物的量)。每一个平板具有100％对照(抑制剂：4-溴-3-(2-氧代-2-丙氧基乙氧基)-5-(3-{[1-(苯基甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)噻吩-2-甲酸)和0％对照(DMSO)，用于计算抑制％。然后使用抑制％计算IC₅₀值。

实施例95：用于测定PTPN1抑制剂的效力的迁移率变化测定(MSA)

在体外酶反应中使用内部His标签化全长PTPN1蛋白(SEQ ID NO:3)测定化合物活性。用于测定活性的酶测定是使用Caliper Life Sciences的LabChip EZ读取器的迁移率变化测定。在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01％20和2mM DTT)中进行酶反应。使用Labcyte 液体处理器以不同的浓度(12个点，1:3稀释度)将化合物分配在白色384孔ProxiPlate^TM(PerkinElmer目录号6008289)平板上。在室温下将酶(0.5nM)与化合物一起温育10分钟。然后将底物(磷酸化胰岛素受体探针序列：((OG488)-(NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH₂)(SEQID NO:2)以2μM加入平板，并且在室温下再温育10分钟。最后，向平板加入淬灭溶液(水和4-溴-3-(2-氧代-2-丙氧基乙氧基)-5-(3-{[1-(苯基甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)噻吩-2-甲酸)，然后在EZ读取器(激发488nm，发射530nm)上运作以测量转化％(被PTPN1脱磷酸化的磷酸化底物的量)。每一个平板具有100％对照(抑制剂：4-溴-3-(2-氧代-2-丙氧基乙氧基)-5-(3-{[1-(苯基甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)噻吩-2-甲酸)和0％对照(DMSO)，用于计算抑制％。然后使用抑制％计算IC₅₀值。

以下表2汇总了PTPN2 MSA测定和PTPN1 MSA测定用于本公开的示例性化合物时获得的IC₅₀数据。在该表中，“A”表示IC₅₀小于1nM；“B”表示IC₅₀在1nM与10nM之间；“C”表示IC₅₀为大于10nM至100nM；而“D”表示IC₅₀大于100nM。

表2：本公开的示例性化合物在PTPN2和PTPN1迁移率变化测定(MSA)中的IC₅₀值。

实施例96：B16F10 IFNγ诱导的细胞生长抑制测定

将B16F10小鼠黑素瘤细胞(ATCC目录号CRL-6475，Manassas，VA)以500个细胞/孔的密度接种在384孔透明底平板(Corning目录号3765，Corning，NY)中25μL总体积的DMEM+10％ FBS(Sigma目录号D6429和Sigma目录号F4135，St.Louis，MO)中。使细胞在37℃+5％CO₂下粘附过夜。第二天，将12.5μL小鼠IFNγ(RD systems目录号485-MI/CF，Minneapolis，MN)以2ng/mL的浓度加入平板的一半(第13-24列)中，最终测定浓度为0.5ng/mL IFNγ。向平板的其余部分(第1-12列)仅加入培养基(12.5μL DMEM+10％ FBS)。接下来，将以100mM重悬在DMSO(Sigma目录号D2650)中的化合物以半对数稀释方式稀释在DMSO中，范围为100mM至0.001mM，并且包括仅有DMSO的对照组。将化合物/DMSO稀释液进一步1:250稀释在DMEM+10％ FBS中，并且将12.5μL这些稀释液一式三份加入到两个处理组(存在和不存在IFNγ)的细胞中。最终化合物浓度在100μM至0.001μM范围内，最终DMSO浓度为0.1％。化合物仅给与内部的240个孔，避免平板外部2个孔的周边，从而将边缘作用减至最小。最后，将平板负载至维持在37℃+5％ CO₂温育箱中的S3活细胞分析系统(Essen Bioscience-Sartorius，Ann Arbor，MI)中，允许平衡2小时，并且每6小时成像，持续5天。在存在和不存在IFNγ的情况下测量化合物稀释液随时间的汇合度。当“DMSO/无IFNγ”对照组达到汇合度>95％时，获得生长抑制值。在这些时间点，针对每一种化合物计算每个化合物剂量水平下相对于“DMSO/存在IFNγ”对照组的生长抑制百分比并用于确定IC₅₀。

寻找抑制肿瘤生长的新颖策略是肿瘤药物发现中的一个活跃研究领域。某些癌症类型(尤其黑素瘤)的生长可以通过免疫系统细胞如T细胞或NK细胞产生的细胞因子IFNγ加以抑制。消除IFNγ信号传导会促进肿瘤生长。相反，增强IFNγ信号传导将扩增肿瘤生长抑制。因此，有效的化合物应当在IFNγ存在下促进肿瘤生长停滞。

本公开化合物在IFNγ存在下扩增了B16F10黑素瘤生长抑制。重要的是，在不存在IFNγ时未观测到肿瘤生长抑制，表明所述化合物的中靶机制。

以下表3汇总了本公开的示例性化合物的B16F10 IFNγ诱导的细胞生长抑制IC₅₀值。在该表中，“A”表示IC₅₀小于1μM；“B”表示IC₅₀在1μM与10μM之间；“C”表示IC₅₀为大于10μM至100μM；而“D”表示IC₅₀大于100μM。

表3：本公开的示例性化合物在B16F10 IFNγ诱导的细胞生长抑制(GI)测定中的 IC₅₀值。

实施例97：人全血pSTAT1近端药效学(PD)测定

人血样品是根据AbbVie的职业安全与健康管理方案通过内部AbbVie Inc血液捐献计划获得。在实验开始前，通过静脉穿刺将血液收集到肝素钠涂覆过的真空血液收集管中，并且保持在室温下不超过1小时。将人血样品(90μL)加入到96孔平板的含有10μL具有0.025μM至500μM范围内的增加浓度的化合物的10×工作储备液的个别孔中，并且在37℃下温育3小时。为了诱导STAT1磷酸化，然后将样品用重组人类IFNγ(R&D Systems，目录号285-IF，Minneapolis，MN；100nM最终浓度)处理20分钟，并且加入3μL/孔BV421标记的抗CD14表面抗体(Biolegend，San Diego，CA，目录号301830)持续45分钟，然后用BD Phosflow溶解/固定缓冲液(BD Biosciences，San Jose，CA，目录号558049)进行固定和红细胞溶解。随后在冰上通过加入BD Perm III缓冲液(BD Biosciences，San Jose，CA，目录号558050)渗透细胞并存储在-80℃下直至使用。染色前，用含0.1％ BSA的PBS洗涤细胞。将优化浓度的BUV395标记的抗CD45(BD Biosciences，San Jose，CA，目录号563792)和PE标记的抗磷酸STAT1(pY701；Invitrogen，Carlsbad，CA，目录号12-9008-42)抗体加入到细胞悬浮液中并温育2小时。用含有0.1％ BSA的PBS洗涤细胞，并且在BD LSRFortessa^TM X20流式细胞仪(BDBiosciences，San Jose，CA)上使用BD FACSDiva^TM软件进行分析。使用FlowJo V10分析软件(Flow Jo LLC，Ashland，OR)分析数据。通过CD14+单核细胞中pSTAT1的平均荧光强度(MFI)来测量STAT磷酸化的量。使用四参数对数非线性回归模型(据此计算半最大有效浓度(EC₅₀))确定化合物剂量反应曲线。所有统计分析都利用GraphPad软件(San Diego，CA)。

蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2和PTPN1是若干细胞途径，尤其是JAK/STAT介导的细胞因子信号传导(例如IFNγ、IFNα、IL2)的负调控剂。抑制PTPN2/N1有望通过延迟STAT蛋白脱磷酸化而升高STAT磷酸化。通过测量作为人全血中近端翻译药效学标记物的直接PTPN2/N1靶标STAT1的磷酸化来评估化合物对IFNγ信号传导的影响。全血中含有的细胞提供了密切生理学相关环境，以及有助于评估小分子蛋白质结合特征和可作用于其靶标的游离药物的量。在掺有活性化合物的人全血中，用IFNγ刺激之后观测到STAT1磷酸化的剂量依赖性增强。本公开化合物扩增了IFNγ诱导的STAT1磷酸化。以下表4汇总了本公开的示例性化合物的pSTAT EC₅₀值。

表4：所选化合物在B16F10生长抑制测定中的IC₅₀值与人全血中IFNγ诱导的STAT1 磷酸化的EC₅₀值的比较。

实施例98：T细胞功能测定

使用MACS泛T细胞分离试剂盒II(Miltenyi Biotec，Auburn，CA)，根据制造商的说明书从C57BL6脾细胞分离泛T细胞。将分离的T细胞(200,000个细胞/孔，在96孔平底板中)在补充有10％ FBS、50nM 2-巯基乙醇、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640中培养，并且与0.3μM化合物或DMSO一起温育，一式两份。1小时后，以1:5珠粒与细胞比加入小鼠T细胞激活剂CD3/CD28Dynabeads(ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)以刺激T细胞，持续3天。在不存在T细胞激活剂珠粒的情况下在存在或不存在化合物的情况下温育T细胞，以评估化合物是否非特异性地刺激T细胞。在刺激3天后，收集上清液并使用MSD V-plex测定(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)评估上清液中的IFNγ和TNFɑ。

增加T细胞激活并且最重要地增加T细胞功能是新颖免疫肿瘤学方法促进肿瘤免疫力的一种主要策略。使用原代T细胞的体外测定通常用于评估化合物对T细胞激活和功能的影响。

对肿瘤免疫力重要的T细胞功能的解读是促炎性抗肿瘤生成细胞因子如IFNγ和TNFα的产生。这可以通过检测体外刺激的T细胞的上清液中的细胞因子来评估。免疫刺激性化合物有望使IFNγ和TNFɑ的产生增加。本公开化合物促进了受刺激的T细胞的IFNγ和TNFɑ产生。重要的是，在不存在TCR刺激的情况下，化合物不会非特异性地增加IFNγ和TNFɑ产生。以下表5汇总了对于本公开的示例性化合物，由被TCR刺激(抗CD3/CD28)或未受刺激(无刺激)3天的T细胞产生的IFNγ和TNFA的量。

表5：来自T细胞功能测定的细胞因子数据。

实施例99.PTPN2抑制剂在MC38小鼠肿瘤模型中的体内功效和对药效学标记物的影响

小鼠。

所有实验都遵照AbbVie机构动物管理与使用委员会(AbbVie'sInstitutionalAnimal Care and Use Committee)和美国国家卫生研究院实验室动物管理与使用指南(the National Institutes of Health Guide for Care and Use of LaboratoryAnimals)指导方针，在实验室动物管理评估与认证协会(the Association for theAssessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)认可的设施中进行。C57Bl/6雌性小鼠是获自Charles River(Wilmington，MA)。将小鼠分组圈养，10只/笼。食物和水可任意取用。实验开始前使动物适应动物设施至少一周的时间段。在12小时光:12小时暗方案(光照0600小时)的光阶段对动物进行测试。

肿瘤细胞接种和处理。

使细胞体外生长至第3继代。在第0天，将总计1×10⁵个活MC-38细胞皮下接种至雌性C57Bl/6小鼠(7-12周龄)的右胁腹。注射体积为0.1mL并且由S-MEM与(Corning，NY，USA)的1:1混合物构成。在第14天对肿瘤进行大小匹配，并且小鼠的平均体重为约21g。大小匹配时的平均肿瘤体积(TV)为大约196±64mm³。大小匹配后，在同一天开始处理。小鼠给药口服进行，每天两次(BID)，在上午7点和下午5点，持续21天。用化合物118或媒介对照物(n＝15只小鼠/组)对小鼠给药(10mg/kg/剂量)。将化合物118配制在10％乙醇、30％ PEG-400和60％ Phosal-50PG中，并且以10mL/kg给药。每周三次计算肿瘤体积。通过电子卡尺对肿瘤长度(L)和宽度(W)进行测量，并且使用Study Director第3.1.399.22版(Studylog Systems，Inc，CA，USA)根据以下等式计算体积：V＝L×W²/2。当肿瘤体积≤3000mm³或发生皮肤溃疡时对小鼠施以安乐死。对于测量肿瘤体积的每一个时间点，肿瘤生长抑制(TGI)计算为TGI＝1-(平均TV_{时间点(处理)}/平均TV_{时间点(媒介物)})。报告的TGI_最大值是收集该治疗组的肿瘤体积的任何时间点的最大TGI值。

小鼠全血中的pSTAT5流式细胞术测定。

在给与化合物118的第8天(第16个剂量之后2小时)通过心脏穿刺从小鼠抽取全血至EDTA粉末涂覆过的管中。在37℃、5％ CO₂下用10μL鼠类IL-2刺激90μL全血20分钟，以达到100ng IL-2/mL的最终浓度(R&D Systems，Minneapolis，MN，目录号402-ML)。在刺激后，在37℃下加入1.8mL预升温的BD Phosflow溶解/固定缓冲液(BD Biosciences，San Jose，CA)持续20分钟。在FACS缓冲液(含0.2％ BSA的杜尔贝科氏PBS)中将细胞洗涤两次，并且在冰上在冷Perm缓冲液III(BD Biosciences，San Jose，CA)中温育30分钟。用FACS缓冲液洗涤细胞并重悬在50μL含抗体的FACS缓冲液中，并且在室温下在轻缓振荡下染色3小时。加入的抗体是以下的组合：抗CD3-AF647，克隆145-2C11(Biolegend，目录号564279)；抗CD4-FITC，克隆GK1.5(Biolegend，San Diego，CA，目录号100406)；抗pSTAT5(pY694)-PE，克隆47(BD Biosciences，San Jose，CA，目录号562077)；抗CD45-BUV395，克隆30-F11(BDBiosciences，San Jose，CA，目录号564279)。染色后，用FACS缓冲液将细胞洗涤两次，并且在BD LSRFortessa^TM X20流式细胞仪(BD Biosciences，San Jose，CA)上获取样品并使用FLowJo V10软件(FlowJo，Ashland，OR)进行分析。报告pSTAT5的平均荧光强度(MFI)作为对来自媒介物或化合物118处理的动物的CD3+ T细胞群体中磷酸化STAT5的量的衡量。

小鼠脾脏中的CD8 T细胞流式细胞术测定的颗粒酶B染色。

在给与化合物118的第8天(第16个剂量之后2小时)将小鼠处死并切除脾脏。用gentleMACS解离器(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)解离脾脏，溶解红细胞，并制备单细胞悬浮液。在室温下用稀释在杜尔贝科氏PBS中的Zombie UV^TM可固定生存力试剂盒(Biolegend，San Diego，CA)将脾细胞染色10分钟以排除死细胞，然后在冰上使用稀释在autoMACS电泳缓冲液(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)中的以下流式细胞术抗体针对表面标记物染色45分钟：Brilliant Violet 510标记的抗CD45、BrilliantUltraviolet395标记的抗CD3、Brilliant Violet 786标记的抗CD4、APC/Cy7标记的抗CD8。用autoMACS电泳缓冲液将细胞洗涤两次，用固定/渗透缓冲液(FoxP3/转录因子染色缓冲液组；eBioscience)渗透，并且在冰上用稀释在渗透缓冲液(FoxP3/转录因子染色缓冲液组；eBioscience，San Diego，CA)中的PE标记的抗颗粒酶B抗体进行细胞内染色1小时。染色后，用autoMACS电泳缓冲液将细胞洗涤两次，并且在BD LSRFortessa^TM X20流式细胞仪(BDBiosciences，San Jose，CA)上获取样品，并使用FLowJo V10软件(FlowJo，Ashland，OR)进行分析。报告了媒介物或化合物118处理的动物中CD8+ T细胞群体内颗粒酶B+细胞的频率。

小鼠血浆中的细胞因子测量。

在给与化合物118的第8天(第16个剂量之后2小时)通过心脏穿刺从小鼠抽取全血至EDTA粉末涂覆的管中，并通过离心制备血浆。使用Th1/Th2 Cytokine&Chemokine 20-Plex Mouse ProcartaPlex^TM第1小组(Invitrogen，Carlsbad，CA)测量血浆中的细胞因子。报告了媒介物或化合物118处理的动物中的IP10水平(pg/mL)。

结果

最近描述了磷酸酶PTPN2及其高度同源对应物PTPN1的肿瘤细胞内表达是肿瘤定向免疫反应的负调控剂。PTPN2抑制肿瘤细胞内外源因子的信号传导级联，尤其是IFNγ受体下游的STAT分子的脱磷酸化的功能活性被定义为肿瘤细胞回避或抑制抗肿瘤免疫反应的能力的重要促成因素。为了证实这些主张，制造了PTPN2/1B的特异性抑制剂并且在体内同基因小鼠肿瘤模型中测试它们抑制肿瘤生长和引发抗肿瘤炎症的能力。小鼠在它们的后胁腹接种鼠类结肠腺癌MC-38。肿瘤细胞生长两周后，小鼠开始用媒介物或配制的化合物118进行口服BID处理，持续21天。化合物118被良好耐受，无明显不利健康事件。无论如何，在治疗7-10天内，在给与化合物118的动物中观察到明显的肿瘤停滞和萎缩。最后，化合物118处理的小鼠中有70％实现了完全治愈，并且总体TGI_最大值是94％(表6)。用化合物118观测到显著肿瘤功效后进一步检查化合物在体内的直接靶标结合以及它们对抗肿瘤免疫反应的作用。

T细胞中的IL2信号传导促进了T细胞恒定和增殖。STAT5是IL2途径中的信号传导分子，并且是充当IL2信号传导的负调控剂的PTPN2和PTPN1的直接靶标。PTPN2/1B抑制剂有望增加用IL2刺激后的STAT5磷酸化。为了证明体内靶标结合，我们在用IL2体外刺激全血之后测量了来自给与PTPN2/1B抑制剂的动物的全血T细胞中的pSTAT5水平。在用化合物118处理的小鼠中，全血T细胞中的pSTAT5水平(MFI＝1261±97)是用媒介对照物处理的动物(MFI＝802±52)的1.6倍(表6)。

免疫疗法的一种理想效果是诱导可以提高肿瘤免疫力的功能细胞毒性T细胞。在化合物118处理的小鼠中，脾脏中细胞毒性CD8+T群体内产生功能颗粒酶B(GzB)的细胞的频率(4.3±0.9％)是媒介对照物处理的动物(1.1±0.1％)的3.9倍(表6)。

因为PTPN2/1B抑制剂通过增加JAK和STAT信号传导分子的磷酸化来促进IFNγ信号传导并且IP10是IFNγ诱导的蛋白，所以PTPN2/1B抑制剂有望增加IP10产生。化合物118处理的小鼠血浆中的IP10水平(256±30pg/mL)是媒介对照物处理的动物(153±15pg/mL)的1.7倍(表6)。

表6：口服BID给与所指明的处理对MC-38同基因肿瘤模型中的肿瘤生长和PD标记物移动的影响。在整个研究中测定TGI_最大值。在给药的第8天(第16个剂量之后2小时)评估PD 标记物。数据表示为值±SEM。

等效方案和范围

在权利要求书中，除非有相反说明或者从上下文显而易见，否则例如“一”和“所述”的冠词可能意指一或多于一。除非有相反说明或者从上下文显而易见，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、用于指定产品或方法中或者以其他方式与其有关，则被视为满足了在一个或多个组成员之间包括“或”的权利要求或发明描述。本发明包括仅一个组成员存在于、用于指定产品或方法中或者在其他方面有关的实施方案。本发明包括多于一个或所有组成员存在于、用于指定产品或方法中或者以其他方式与其有关的实施方案。

此外，本发明涵盖了来自所列权利要求中的一项或多项的一个或多个限制、要素、子句和描述性术语被引入另一项权利要求中的所有变化方案、组合和排列。例如，可以修改附属于另一项权利要求的任何权利要求以包括附属于相同基本权利要求的任何其他权利要求中所见的一个或多个限制。在要素被呈现为列表，例如呈马库什群组形式时，还公开了所述要素的各个子组，并且可以从组中去除任何要素。应当理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由或基本上由此类要素和/或特征组成。出于简便性目的，本文还没有以这种词语明确描述那些实施方案。还要注意，术语“包含”和“含有”希望是开放的并且允许包括其他要素或步骤。在提供范围时，包括端点。此外，除非另外说明或者从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则被表达为范围的值在本发明的不同实施方案中可以采用所述范围内的任何具体值或子范围，除非上下文另外明确规定，否则精确到所述范围的下限单位的十分之一。

本申请参考了各种授权专利、公开专利申请、期刊文章和其他出版物，它们全部通过引用并入本文。如果并入的参考文献中的任一者与本说明书之间存在冲突，则应当以本说明书为准。另外，属于现有技术范围内的任何特定的本发明实施方案都可以从权利要求书中的任一项或多项明确排除。因为此类实施方案被认为对本领域普通技术人员是已知的，所以即便本文没有明确阐述排除，也可以将它们排除。任何特定的本发明实施方案都可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与存在现有技术有关。

本领域技术人员仅使用常规实验便将认识到或能够确定本文描述的具体实施方案的许多等效方案。本文描述的本发明实施方案的范围不希望局限于以上发明描述，而是如所附权利要求书中所述。本领域普通技术人员应当了解，可以在不背离如以下权利要求书中限定的本发明精神或范围的情况下对本发明描述进行各种改变和修改。

序列表

<110> 卡里科生命科学有限责任公司(Calico Life Sciences LLC)

艾伯维公司(AbbVie Inc.)

<120> 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其使用方法

<130> CLS-023

<150> US 63/077330

<151> 2020-09-11

<160> 3

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 404

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 1

Met Ala Met Pro Thr Thr Ile Glu Arg Glu Phe Glu Glu Leu Asp Thr

1 5 10 15

Gln Arg Arg Trp Gln Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Arg Asn Glu Ser His

20 25 30

Asp Tyr Pro His Arg Val Ala Lys Phe Pro Glu Asn Arg Asn Arg Asn

35 40 45

Arg Tyr Arg Asp Val Ser Pro Tyr Asp His Ser Arg Val Lys Leu Gln

50 55 60

Asn Ala Glu Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Val Asp Ile Glu Glu

65 70 75 80

Ala Gln Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys

85 90 95

Cys His Phe Trp Leu Met Val Trp Gln Gln Lys Thr Lys Ala Val Val

100 105 110

Met Leu Asn Arg Ile Val Glu Lys Glu Ser Val Lys Cys Ala Gln Tyr

115 120 125

Trp Pro Thr Asp Asp Gln Glu Met Leu Phe Lys Glu Thr Gly Phe Ser

130 135 140

Val Lys Leu Leu Ser Glu Asp Val Lys Ser Tyr Tyr Thr Val His Leu

145 150 155 160

Leu Gln Leu Glu Asn Ile Asn Ser Gly Glu Thr Arg Thr Ile Ser His

165 170 175

Phe His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala

180 185 190

Ser Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Asn

195 200 205

Pro Asp His Gly Pro Ala Val Ile His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg

210 215 220

Ser Gly Thr Phe Ser Leu Val Asp Thr Cys Leu Val Leu Met Glu Lys

225 230 235 240

Gly Asp Asp Ile Asn Ile Lys Gln Val Leu Leu Asn Met Arg Lys Tyr

245 250 255

Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Pro Asp Gln Leu Arg Phe Ser Tyr Met

260 265 270

Ala Ile Ile Glu Gly Ala Lys Cys Ile Lys Gly Asp Ser Ser Ile Gln

275 280 285

Lys Arg Trp Lys Glu Leu Ser Lys Glu Asp Leu Ser Pro Ala Phe Asp

290 295 300

His Ser Pro Asn Lys Ile Met Thr Glu Lys Tyr Asn Gly Asn Arg Ile

305 310 315 320

Gly Leu Glu Glu Glu Lys Leu Thr Gly Asp Arg Cys Thr Gly Leu Ser

325 330 335

Ser Lys Met Gln Asp Thr Met Glu Glu Asn Ser Glu Ser Ala Leu Arg

340 345 350

Lys Arg Ile Arg Glu Asp Arg Lys Ala Thr Thr Ala Gln Lys Val Gln

355 360 365

Gln Met Lys Gln Arg Leu Asn Glu Asn Glu Arg Lys Arg Lys Arg Pro

370 375 380

Arg Leu Thr Asp Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser His His His His

385 390 395 400

His His His His

<210> 2

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<220>

<221> Xaa

<222> (1)..(1)

<223> (俄勒冈绿)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-L-苏氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (5)..(5)

<223> O-磷酸-L-酪氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (13)..(13)

<223> L-赖氨酸-NH2

<400> 2

Xaa Arg Asp Ile Xaa Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Xaa

1 5 10

<210> 3

<211> 339

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 3

Met Ala His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly

1 5 10 15

Ser His Met Glu Met Glu Lys Glu Phe Glu Gln Ile Asp Lys Ser Gly

20 25 30

Ser Trp Ala Ala Ile Tyr Gln Asp Ile Arg His Glu Ala Ser Asp Phe

35 40 45

Pro Cys Arg Val Ala Lys Leu Pro Lys Asn Lys Asn Arg Asn Arg Tyr

50 55 60

Arg Asp Val Ser Pro Phe Asp His Ser Arg Ile Lys Leu His Gln Glu

65 70 75 80

Asp Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Ile Lys Met Glu Glu Ala Gln

85 90 95

Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys Gly His

100 105 110

Phe Trp Glu Met Val Trp Glu Gln Lys Ser Arg Gly Val Val Met Leu

115 120 125

Asn Arg Val Met Glu Lys Gly Ser Leu Lys Cys Ala Gln Tyr Trp Pro

130 135 140

Gln Lys Glu Glu Lys Glu Met Ile Phe Glu Asp Thr Asn Leu Lys Leu

145 150 155 160

Thr Leu Ile Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr Tyr Thr Val Arg Gln Leu

165 170 175

Glu Leu Glu Asn Leu Thr Thr Gln Glu Thr Arg Glu Ile Leu His Phe

180 185 190

His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala Ser

195 200 205

Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Ser Pro

210 215 220

Glu His Gly Pro Val Val Val His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg Ser

225 230 235 240

Gly Thr Phe Cys Leu Ala Asp Thr Cys Leu Leu Leu Met Asp Lys Arg

245 250 255

Lys Asp Pro Ser Ser Val Asp Ile Lys Lys Val Leu Leu Glu Met Arg

260 265 270

Lys Phe Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Ala Asp Gln Leu Arg Phe Ser

275 280 285

Tyr Leu Ala Val Ile Glu Gly Ala Lys Phe Ile Met Gly Asp Ser Ser

290 295 300

Val Gln Asp Gln Trp Lys Glu Leu Ser His Glu Asp Leu Glu Pro Pro

305 310 315 320

Pro Glu His Ile Pro Pro Pro Pro Arg Pro Pro Lys Arg Ile Leu Glu

325 330 335

Pro His Asn

Claims

1.一种由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z选自由C(R³)(R^3′)、键和N(R⁸)组成的组；

R^1′选自由氢和氘组成的组；

其中如果Z是C(H)(R³)，则R²不是-CH₂-CH₃；

R^2′选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-NR^aR^b和-N(R^a)-N(R^b)-C(O)-苯基；

R^3′选自由氢和氘组成的组；

R^4′选自由氢和氘组成的组；

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

R⁸选自由氢和C_1-6烷基组成的组；

R^g在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、R^aR^bN-、R^aR^bN-C(O)-、R^aR^bN-SO_w-、R^aR^bN-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^a)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^a)-、C_3-6环烷基-SOw-N(R^a)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^a)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^a)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^a)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^P；

R^h在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C₃-₆环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^aR^bN-C(O)-和R^aR^bN-SO₂-；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^aR^bN-C(O)-和R^aR^bN-SO₂-可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RP；

w是0、1或2。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(Ia)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1′选自由氢和氘组成的组；

其中-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-O-C_1-6烷基、-N(R^a)-C_1-8烷基、-N(R^a)-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-Si(R^c)₃、-N(R^a)-(C＝N(R^b))-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基、-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-N(R^a)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^a)-苯基、-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-N(R^a)-4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-N(R^a)-C_1-6亚烷基-苯基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g；并且

R^3′选自由氢和氘组成的组；

R^4′选自由氢和氘组成的组；

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

R^g在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、R^aR^bN-、R^aR^bN-C(O)-、R^aR^bN-SO_w-、R^aR^bN-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^a)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^a)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^a)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^a)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-C(O)-C₁-₆烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-；

w是0、1或2。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式I(c)表示

或其药学上可接受的盐，其中：

R⁶选自由氢和氘组成的组；

R⁷选自由氢和氘组成的组；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^aR^bN-C(O)-和R^aR^bN-SO₂-可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^P；

w是0、1或2。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自由氢和氘组成的组。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基。

6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²由表示。

7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-N(R^a)-C_1-8烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。

8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：氘、氟、羟基、NR^aR^b-和C_1-6烷氧基。

9.如权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由以下组成的组：

10.如权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R²是时，R¹、R^1′、R^2′、R³、R^3′、R⁴、R^4′、R⁵、R⁶和R⁷中的一者或多者不是氢。

11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由以下组成的组：-C_1-6亚烷基-N(R^a)(R^b)和-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。

12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由以下组成的组：

13.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C(O)-O-C_1-6烷基或-N(R^a)C(O)-C_1-6烷基。

14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是

15.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-N(R^a)-S(O)_w-C_1-6烷基。

16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²由表示。

17.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基或-C_1-6亚烷基-N(R^a)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。

18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟、氰基和C_1-6烷基组成的组，其中C_1-6烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自由氟、羟基和-NH₂组成的组。

19.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由以下组成的组：

20.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基。

21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²可任选地被一个或两个C_1-6烷基取代。

22.如权利要求20或21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由以下组成的组：

23.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-N(R^a)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基，其中R²可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^g。

24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²可任选地被一个或两个C_1-6烷基取代。

25.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由以下组成的组：

26.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由氢和羟基组成的组。

27.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-NH₂。

28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2′选自由以下组成的组：氢、氘、-NH₂和羟基。

29.如权利要求1-2或4-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由氢和氘组成的组。

30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自由氢和甲基组成的组。

31.如权利要求1-2或4-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4′是氢。

32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自由氢和氟组成的组。

33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中并且R^a是氢。

34.一种由式(II)表示的化合物：，

或其药学上可接受的盐，其中：

X^II1选自由O和C(R^II1)(R^II1′)组成的组；

X^II4选自由O和C(R^II4)(R^II4′)组成的组；

其中X^II1和X^II4中的至少一者是O；

R^II1和R^II1′各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

其中如果R^II2是-O-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基、-O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基、-N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-N(R^IIa)-4元至6元杂环基、-O-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基、-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基或-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基；则X^II1是C(R^II1)(R^II1′)并且X^II4是O；

R^II2′选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、4元至6元杂环基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-苯基、-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基和-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基；

R^II3和R^II3′各自独立地选自由以下组成的组：氢、-羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

R^II4和R^II4′各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基；

R^II6选自由氢和氘组成的组；

R^II7选自由氢和氘组成的组；

R^IIg在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、苯基、5元至6元杂芳基、R^IIaR^IIbN-、R^IIaR^IIbN-C(O)-、R^IIaIIbN-SO_w-、R^IIaR^IIbN-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-；

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6烷基-和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIP；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^IIaR^IIbN-C(O)-和R^IIaR^IIbN-SO₂-可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIP；

w是0、1或2。

35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II5、R^II6和R^II7各自为氢。

36.如权利要求34或35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II1和R^II1′或R^II4和R^II4′各自为氢。

37.如权利要求34-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下表示

38.如权利要求34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2是-NH(R^IIa)，其中R^IIa是氢。

39.如权利要求34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6烷基，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg。

40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟和C_1-6烷氧基组成的组，其中C_1-6烷氧基可任选地被一个、两个或三个氟取代。

41.如权利要求39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2选自由以下组成的组：

42.如权利要求34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg。

43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由氟、C_1-6烷基和苯基组成的组，其中C_1-6烷基可任选地被一个、两个或三个氟取代。

44.如权利要求42或43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2选自由以下组成的组：

45.如权利要求34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-4元至6元杂环基，其中R^II2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIg，其中如果4元至7元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R^IIIh取代。

46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2可任选地被C_1-6烷氧基-C(O)-取代。

47.如权利要求45或46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2选自由以下组成的组：

48.如权利要求34-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2是-N(R^IIa)-C_1-6亚烷基-苯基。

49.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2由表示。

50.如权利要求34-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^II2′是氢。

51.如权利要求34-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^IIa是氢。

52.一种由式(III)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^III4′选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R^III5选自由氢、卤素和C_1-6烷基组成的组；

R^III6选自由氢和氘组成的组；

R^III7选自由氢和氘组成的组；

R^IIIg在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、R^IIIaR^IIIbN-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-、R^IIIaIIIbN-SO_w-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-和5元至6元杂芳基’

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_3-6环烷基-N(R^IIIa)-SO_w-、C_1-6烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_3-6环烷基-SO_w-N(R^IIIa)-、C_1-6烷氧基-C(O)-N(R^IIIa)-、C_1-6烷基-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-和5元至6元杂芳基可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIP；

其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷氧基-C(O)-、R^IIIaR^IIIbN-C(O)-、R^IIIaR^IIIbN-SO₂-和-C_1-6亚烷基-5元至6元杂芳基可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIP；

或者R^IIIa和R^IIIb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环基；

w是0、1或2。

53.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^III1选自由氢和氧代基组成的组。

54.如权利要求52或53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^III5、R^III6和R^III7各自为氢。

55.如权利要求52-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^III3、R^III4和R^III4′各自为氢。

56.如权利要求52-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下表示：

57.如权利要求52-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^III2选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、-S(O)₂-NR^maR^IIIb和-C＝N(R^IIIa)-NR^IIIaR^IIIb，其中R^III2可任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自R^IIIg。

58.如权利要求52-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^III2选自由以下组成的组：氢、

59.如权利要求52-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R^III2是氢或时，并且R^III1不是氢。

60.如权利要求52-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^IIIa是氢。

61.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：

5-[(3S)-3-氨基-5-氟-7-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}(4,4-²H₂)-1λ⁶,2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺；

8-氟-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲脒；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-1，4-二氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

N-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰胺；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{1-氟-7-[(2-氟-3-甲基丁基)氨基]-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(1-氟-3，7-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{7-[(²H₉)丁基氨基]-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3，7-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]乙基}氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(1-氟-3，7-二羟基-7-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6，6，7，8，8-²H₅)-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噻吩-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(哒嗪-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噁烷-2-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(噁烷-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

2-({[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基}甲基)环丙烷-1-甲腈；

5-{(7R)-7-[(3-乙氧基丙基)氨基]-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-({[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}氨基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-{[2，2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-({[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]甲基}氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(4-甲氧基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1，3-噁唑-5-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[2-(噁烷-4-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-{[(哒嗪-4-基)甲基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-羟基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7S)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6，6，7，8，8-²H₅)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基](6，6，7，8，8-²H₅)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(3S)-5-氟-7-羟基-3-[(3-甲基丁基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(3S)-3-[(4，4-二氟丁基)氨基]-5-氟-7-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-7-[(5-氨基-3，3-二甲基戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(噁烷-4-基)乙基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-({2-[1-(氨基甲基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-({2-[1-(2-氨基乙基)环丁基]乙基}氨基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-3-{[3-(2，2-二氟乙氧基)丙基]氨基}-5-氟-7-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-({[4-(三氟甲基)环己基]甲基}氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-3-({[1-(氟甲基)环丙基]甲基}氨基)-7-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(3S)-3-({[(1RS,5SR)-双环[3.1.0]己烷-6-基]甲基}氨基)-5-氟-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

4-({[(3S)-5-氟-7-羟基-6-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

5-[(3S)-5-氟-7-羟基-3-{[(3-苯基环丁基)甲基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(3S)-5-氟-7-羟基-3-[(3-苯基丙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基}-1λ⁶，2,5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[8-氟-6-羟基-2-(4-甲基戊基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(8-氟-6-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

{[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；

[(2R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

5-{(6R，7S)-1-氟-3，6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(7-{[(3-环丙基丙基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

[(2R，4R)-8-氟-6-羟基-4-甲基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

5-{7-[(丁基氨基)甲基]-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(5R，7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(5S，7R)-7-氨基-1-氟-3-羟基-5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-(7-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R，8R)-7-氨基-1-氟-3，8-二羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

N-[(2R)-8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺；

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7S)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-(氨基甲基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R，8R)-1-氟-3，8-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(2S)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(2R)-2-(氨基甲基)-4-氟-6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-{(7R)-7-[(5-氨基-4，4-二氟戊基)氨基]-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

5-[(7R)-7-(丁基氨基)-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；和

5-{(6S，7S)-1-氟-3，6-二羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}-1λ⁶，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮；

及其药学上可接受的盐。

62.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含权利要求1-61中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

63.如权利要求62所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。