CN115819330A - 一种连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种连续化制备2‑氨基甲基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶的方法，包括以下步骤：预热微通道反应器，分别将硝基甲烷和碱的混合溶液及2,3‑二氯‑5‑三氟甲基吡啶泵入微通道反应器，将混合液调节pH、萃取、浓缩得到2‑硝基甲基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶；将2‑硝基甲基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶、甲酸铵、钯碳催化剂与溶剂混合至反应完全，将反应液过滤、浓缩、析晶、干燥，得到所需产物。本发明所述的连续化制备2‑氨基甲基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶的方法采用微通道连续化工艺方法，解决了传统釜式反应的传热问题，大大提高了反应的安全性，避免使用大极性的二甲基亚砜溶剂，减少了三废处理成本，操作简便，反应高效，收率良好，为进一步连续化放大奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。
背景技术
2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是制备含氟吡啶类杀菌剂的重要中间体，可应用于农药氟吡菌氨的合成。
目前市场上对2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的供应途径比较少，其合成法主要有：
1、以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，使用碱金属氰化物氰化，再经高压加氢还原成2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。该方法使用了高毒氰化物原料并产生大量的含氰废水，三废处理费用高，同时高压加氢还原过程对设备要求高；
2、以3-氯-5-三氟甲基-2-甲醛基吡啶为原料，经过肟化，脱肟，高压加氢还原成胺。该方法原料昂贵，同时高压加氢还原对设备要求高；
3、以二苯甲酮为起始原料，经Schiff碱亲电取代反应、脱羧反应得到最终产品，该路线使用价格较贵的丙腈作溶剂，收率较低，生产成本较高；
4、以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，二甲基亚砜为反应溶剂，经硝基甲烷取代及硝基还原成产品，该工艺剧烈放热、产生大量含二甲基亚砜的三废，处理成本较高，同时高压加氢还原会产生脱卤现象、反应过程对设备要求高。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，采用连续化方式合成产品，降低操作难度及安全风险，提高反应效率，避免使用二甲基亚砜溶剂，减少三废排放及处理成本，提高产物收率。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其合成路线如图1所示，包括以下步骤：
步骤S1、预热微通道反应器，分别将硝基甲烷和碱的混合溶液及2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶泵入微通道反应器，得到混合液，将混合液调节pH、萃取、浓缩得到2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；
步骤S2、将2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、甲酸铵、钯碳催化剂与溶剂混合至反应完全，将反应液过滤、浓缩、析晶、干燥，得到所需产物。
进一步地，微通道反应器的预热温度为40-70℃；优选为45-55℃。
进一步地，步骤S1中的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙胺中的一种。
进一步地，步骤S1中硝基甲烷与碱的摩尔比为1:1-4。
进一步地，步骤S1中硝基甲烷和碱的混合溶液的泵入速度为1-5g/min，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的泵入速度为0.5-1g/min。
进一步地，步骤S1中将混合液的pH调节至4-6。
进一步地，步骤S2中2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、甲酸铵、钯碳催化剂的用量比为1mol：4-7mol：0.01-0.1g，由于本申请中钯碳催化剂可以回收使用，因此在实际生产中通常过量添加。
进一步地，步骤S2中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、丙酮、乙腈、C3-C12的饱和烷基腈中的一种或几种。
相对于现有技术，本发明所述的连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法具有以下优势：
本发明所述的连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法采用微通道连续化工艺方法，解决了传统釜式反应的传热问题，大大提高了反应的安全性，该连续化工艺方法避免使用大极性的二甲基亚砜溶剂，减少了三废处理成本，该连续化工艺方法操作简便，反应高效，收率良好，为进一步连续化放大奠定了基础。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例所述的连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法的合成路线示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
在微通道反应器中设置反应温度55℃，以1.42g/min流速通过一号泵泵入17.0g硝基甲烷和105.7g DBU的混合溶液，同时以0.58g/min流速通过二号泵将50.0g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶泵入微通道反应器，在微通道反应器的末端收集混合液，随后将混合液调节pH至4～6后加入150mL乙酸乙酯萃取两次，萃取液合并干燥并浓缩回收乙酸乙酯，浓缩得到54g粗品直接用于下一步。
将54g粗品2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、99.1g甲酸铵和5.4g钯碳加入到216mL甲醇中，常温下反应完毕后，过滤回收钯碳，浓缩回收甲醇后将体系滴加到水中析晶，过滤及真空干燥后得到46.3g 2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，白色固体，收率95％，纯度99.5％。
实施例2
在微通道反应器中设置反应温度45℃，以1.26g/min流速通过一号泵泵入14.1g硝基甲烷和70.5g DBU的混合溶液，同时以0.74g/min流速通过二号泵将50.0g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶泵入微通道反应器，在微通道反应器的末端收集混合液，随后将混合液调节pH至4～6后加入100mL乙酸乙酯萃取两次，萃取液合并干燥并浓缩回收乙酸乙酯，浓缩得到52g粗品2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶直接用于下一步。
将52g粗品2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、67.9g甲酸铵和2.6g钯碳加入到208mL甲醇中，常温下反应完毕后，过滤回收钯碳，浓缩回收甲醇后将体系滴加到水中析晶，过滤及真空干燥后得到42.9g 2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，白色固体，收率88％，纯度99.7％。
Claims (8)
1.一种连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、预热微通道反应器，分别将硝基甲烷和碱的混合溶液及2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶泵入微通道反应器，得到混合液，将混合液调节pH、萃取、浓缩得到2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；
步骤S2、将2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、甲酸铵、钯碳催化剂与溶剂混合至反应完全，将反应液过滤、浓缩、析晶、干燥，得到所需产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：微通道反应器的预热温度为40-70℃；优选为45-55℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S1中的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S1中硝基甲烷与碱的摩尔比为1:1-4。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S1中硝基甲烷和碱的混合溶液的泵入速度为1-5g/min，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的泵入速度为0.5-1g/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S1中将混合液的pH调节至4-6。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S2中2-硝基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、甲酸铵、钯碳催化剂的用量比为1mol：4-7mol：0.01-0.1g。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S2中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、丙酮、乙腈、C3-C12的饱和烷基腈中的一种或几种。
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| CN202211708394.7A Pending CN115819330A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种连续化制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1777588A (zh) * | 2003-04-28 | 2006-05-24 | 拜尔农科股份公司 | 制备2－氨基甲基吡啶衍生物的新颖方法 |
| CN106220555A (zh) * | 2016-07-29 | 2016-12-14 | 衡水均凯化工有限公司 | 一种制备2‑氨甲基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶的方法 |
| WO2020212697A1 (en) * | 2019-04-15 | 2020-10-22 | Azeria Therapeutics Limited | Inhibitor compounds |
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-
2022
- 2022-12-28 CN CN202211708394.7A patent/CN115819330A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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| 刘兆利，张鹏飞: "微反应器在化学化工领域中的应用", 化工进展, vol. 35, no. 1, 31 December 2016 (2016-12-31), pages 11 - 12 * |
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