MX2011010395A - Derivado de indolizina y su uso para propositos medicos. - Google Patents

Derivado de indolizina y su uso para propositos medicos.

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MX2011010395A
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Kazuo Shimizu
Yasushi Takigawa
Masato Iizuka
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Kissei Pharmaceutical
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Abstract

La presente invención proporciona los compuestos útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada al nivel anormal de ácido úrico en suero y similares. Es decir, la presente invención se relaciona con los derivados de indolizina representados por la siguiente fórmula (I) que tienen actividades inhibitorias de xantina oxidasa y que son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a la anormalidad del nivel en suero del ácido úrico, profármacos de los mismos, sales de los mismos o similares. En la fórmula, el anillo U representa arilo o heteroarilo; R1 representa halógeno, un grupo hidroxi o similares; R2 representa halógeno, un grupo hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo sustituido por flúor, alcoxi sustituido por flúor o similares; m representa un número de 0 a 2; n representa un número de 0 a 3; y R3 representa hidrógeno, flúor o similares.

Description

DERIVADO DE INDOLIZINA Y SU USO PARA PROPOSITOS MEDICOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona con los derivados de indolizina útiles como medicamentos.
Más particularmente, la presente invención se relaciona con los derivados de indolizina que tienen actividades inhibitorias de xantina oxidasa y útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la anormalidad del nivel de ácido úrico en suero, o profármacos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la Invención El ácido úrico es el producto final del metabolismo de purina en humanos. En muchos mamíferos, distintos del humano, el ácido úrico es adicionalmente convertido por la urato oxidasa (uricasa) en el hígado a alantoína, que se excreta a través del riñón. En el humano, la ruta principal de la excreción dé ácido úrico es el riñón, en donde aproximadamente dos tercios de ácido úrico se excretan en la orina. El resto se excreta en las heces. Cuando ocurre una producción excesiva o una excreción disminuida del ácido úrico, esto causa hiperuricemia. La hiperuricemia se clasifica en un tipo de sobreproducción de ácido úrico, un tipo de infraexcreción de ácido úrico y un tipo mixto de los mismos. Esta clasificación de hiperuricemia es clínicamente importante. Para el propósito de reducir los efectos nocivos de los agentes terapéuticos, los agentes terapéuticos se eligen de acuerdo con cada clase (por ejemplo, ver la Referencia no relacionada con patente 1).
En la hiperuricemia con un tipo de sobreproducción de ácido úrico, aumenta la excreción urinaria del ácido úrico, y cuando la excreción urinaria del ácido úrico aumenta adicionalmente usando un fármaco uricosúrico, posiblemente se desarrolla una complicación de cálculos urinarios. Por lo tanto, en principio, el alopurinol, un inhibidor de la producción de ácido úrico (u ocasionalmente llamado un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, posteriormente designado como "un inhibidor de la producción de ácido úrico"), se utiliza en un tipo de sobreproducción de ácido úrico.
El ácido úrico es producido de los cuerpos de purina, que se derivan de la dieta y que se sintetizan de manera endógena, finalmente oxidando la xantina por la xantina oxidasa. El alopurinol se desarrolla como un inhibidor de xantina oxidasa y como único inhibidor de la producción de ácido úrico usado en la práctica médica. Aunque el alopurinol, sin embargo, se reporta como efectivo sobre la hiperuricemia y varias enfermedades causadas por la misma, también se han reportado efectos nocivos graves tal como síndrome de envenenamiento (angiitis por hipersensibilidad), síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, anemia aplásica, disfunción del hígado y similares (por ejemplo , ver la Referencia no relacionada con patente 2). Como una de las causas, se ha indicado que el alopurinol tiene una estructura similar al ácido nucleico que inh i be una vía del metabolismo de pirimidi na (por ejemplo , ver la Referencia no relacionada con patente 3).
Por otra parte, en la hiperu ricemia con un tipo de infraexcreción de ácido úrico, dismin uye la excreción de ácido úrico . Se ha reportado que cuando se utiliza el alopurinol , el cual es metabolizado en oxipuri nol que se excretará a través del ri ñon por el mismo mecanismo que el ácido úrico , también disminuye la excreción de oxi purinol y aumenta la i ncidencia de trastornos del h ígado (por ejemplo, ver la Referencia no relacionada con patente 4). Por lo tanto , en pri ncipio , los fármacos uricosúricos tal como probenecid , benzbromarona y si milares se util izan en u n tipo de i nfraexcreción de ácido úrico . Estos fármacos uricosúricos , sin embargo, también ejercen efectos nocivos tal como trastornos gastroi ntestinales, cálculos urinarios o similares. Particularmente, la benzbromarona se conoce como una posible causa de la hepatitis fulminante en el caso de los pacientes idiosi ncrásicos (por ejemplo, ver las Referencias no relacionadas con patente 5 y 6).
Así , se dice que ambos fármacos del inhibidor de prod ucción de ácido úrico y fármaco uricosúrico existentes tienen restricciones de uso en pacientes o efectos nocivos graves. Por lo tanto , se ha deseado el desarrollo de un agente fácil de utilizar para el tratamiento de la hiperuricemia o similares.
El ácido úrico es elimi nado pri ncipalmente por el riñón , y la di námica del urato en el riñón se ha investigado hasta ahora en algunos experimentos usando las vesículas de membrana con borde en cepil lo (BB MV, por sus siglas en inglés) preparadas de la corteza renal (por ejemplo, ver las Referencias no relacionadas con patente 7 y 8). Se ha conocido que en el hu mano , el ácido úrico se pasa a través del glomérulo de ri ñón libremente, y existen mecanismos de reabsorción y secreción de ácido úrico en el túbulo próxi mo (por ejemplo, ver la Referencia no relacionada con patente 9).
En años recientes, se ha identificado el gen (SLC22A1 2 ) que codifica el transportador de urato de ri ñón h umano (por ejemplo, ver la Referencia no relacionada con patente 10). El transportador cod ificado por este gen (transportador de urato 1 , posteriormente designado como "U RAT1 ") es u na molécula de tipo transmembrana 1 2 que pertenece a la fami lia OAT. El ARN m de U RAT1 fue expresado específicamente en el riñón, y fue observada la localización de U RAT1 en el lado apical del túbulo próximo en la sección de tejido de riñón humano . En un experimento que usa el sistema de expresión de oocitbs de xenopus, fue mostrada la absorción del ácido úrico a través de U RAT 1 . Además, fue mostrado que la absorción de ácido úrico es transportada por intercambio con aniones orgánicos tal como ácido láctico , ácido pirazinacarboxílico (PZA), ácido nicotínico y similares, y la absorción de ácido úrico a través de URAT1 es inhibida por los fármacos uricosúricos, probenecid y benzbromarona. Así, según lo esperado por el experimento que usa las vesículas de membrana, fue sugerido firmemente que URAT1 es un cambiador de urato/anión. Es decir, fue mostrado que URAT1 es un transportador que desempeña una función importante en la reabsorción de ácido úrico en el riñon (por ejemplo, ver la Referencia no relacionada con patente 10).
Además, la relación entre URAT1 y las enfermedades se pone en manifiesto. La hipouricemia renal idiopática es una enfermedad en donde la excreción de ácido úrico es aumentada debido a la dinámica anormal del urato en el riñon y en donde llega a disminuir el nivel en suero del ácido úrico. Se conoce que la enfermedad está asociada frecuentemente a los cálculos urinarios o falla renal aguda después de ejercicio. El URAT1 fue identificado como el gen causante de la hipouricemia renal (por ejemplo, ver la Referencia no relacionada con patente 10). Esto también sugiere firmemente que URAT1 es responsable de controlar el nivel en suero del ácido úrico.
Por lo tanto, una sustancia que tiene una actividad inhibitoria de URAT1 es útil como agente para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas a los altos niveles en suero del ácido úrico, es decir, hiperuricemia, tofos gotosos, artritis gotosa, trastorno renal asociado a la hiperuricemia, cálculos urinarios o similares.
En el tratamiento de la hiperuricemia, fue reportado que una combinación de alopurinol de un inhibidor de producción de ácido úrico y un agente que tiene una actividad uricosúrica que disminuye el nivel en suero del ácido úrico más potentemente que al usar solamente el alopurinol (por ejemplo, ver las Referencias no relacionadas con patente 11 y 12). Por lo tanto, cuando el tratamiento con un solo agente existente no puede ejercer el efecto suficiente, un efecto terapéutico más alto se puede esperar por un uso de combinación de un inhibidor de producción de ácido úrico y un agente uricosúrico. Además, para la hiperuricemia con el tipo de infraexcreción de ácido úrico, se considera que puesto que la excreción urinaria de ácido úrico puede ser disminuida reduciendo el nivel en suero del ácido úrico, el riesgo de cálculos urinarios causado por la monoterapia con un agente uricosúrico puede ser reducido. Además, para la hiperuricemia con el tipo mezclado, se espera un efecto terapéutico elevado. Así, se espera que un agente que tiene una actividad inhibitoria de la producción de ácido úrico y una actividad uricosúrica se convierta en un agente extremadamente útil para la prevención o tratamiento de la hiperuricemia o similares.
Como un compuesto que tiene la actividad inhibitoria de xantina oxidasa y la actividad inhibitoria de URAT1, se conoce la morina, un producto natural, (ver la Referencia no relacionada con patente 13).
Se conoce que el ácido benzoico o derivados de ácido salicílico tienen actividad inhibitoria de xantina oxidasa (véase las Referencias de patente 1-5). Sin embargo, en las referencias, nada describe ni sugiere alguna función de los derivados de indolizina de la presente invención.
Referencia de patente 1 : Folleto de la Publicación Internacional No. WO2007/043400 Referencia de patente 2: Folleto de la Publicación Internacional No. WO2007/043401 Referencia de patente 3: Folleto de la Publicación Internacional No. WO2008/126898 Referencia de patente 4: Folleto de la Publicación Internacional No. WO2008/126899 Referencia de patente 5: Folleto de la Publicación Internacional No. WO2008/126901 Referencia no relacionada con patente 1: Atsuo Taniguchi y colaboradores, Modern Phisician, 2004, Vol. 24, No. 8, pags. 1309-1312 Referencia no relacionada con patente 2: Kazuhide Ogino y colaboradores, Nippon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol. 61, Edición adicional 1, pags.197-201 Referencia no relacionada con patente 3: Hidequi Horiuchi y colaboradores, Life Science, 2000, Vol. 66, No. 21, pags.2051-2070 Referencia no relacionada con patente 4: Hisashi Yamanaka y colaboradores, Konyosanquessyo to fsufu (Hiperuricemia and gout), publicada por Medical Review Co., 1994, Vol. 2, No. 1, pags.103-111 Referencia no relacionada con patente 5: Robert A Terqueltaub, . Engl. J. Med., 2003, Vol. 349, pags. 1647-1655 Referencia no relacionada con patente 6: Ming-Han H. Lee y colaboradores, Drug. Safeti, 2008, Vol. 31, pags. 643-665 Referencia no relacionada con patente 7: Francoise Roch-Ramel y colaboradores, Am. J. Phisiol., 1994, Vol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Phisiol., Vol. 35), F797-F805 Referencia no relacionada con patente 8: Francoise Roch-Ramel y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, Vol. 280, pags. 839-845 Referencia no relacionada con patente 9: Gim Gee Teng y colaboradores, Drugs, 2006, Vol. 66, pags. 1547-1563 Referencia no relacionada con patente 10: Atsushi Enomoto y colaboradores, Nature, 2002, Vol. 417, pags.447-452 Referencia no relacionada con patente 11: S Takahashi y colaboradores, Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol. 62, pags. 572-575 Referencia no relacionada con patente 12: M. D. Feher y colaboradores, Rheumatology, 2003, Vol. 42, pags. 321-325 Referencia no relacionada con patente 13: Zhifeng Yu y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol. 316, pp., 169- 175 Breve Descripción de la Invención Problema que la invención intentará solucionar El problema de la presente i nvención es proporcionar un agente que tenga una actividad i nhibitoria de la producción de ácido úrico para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada al nivel anormal en suero del ácido úrico .
Medios para solucionar el problema Los presentes inventores han estud iado seriamente la solución del problema anterior. Por lo tanto, fue encontrado que los derivados de indolizina representados por la siguiente fórmul a ( I ) ejercen u na excelente actividad inhibitoria de xantina oxidasa y niveles extremadamente más bajos en suero del ácido ú rico en suero, y por lo tanto , pueden ser un nuevo agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada al nivel anormal en suero del ácido úrico, de tal modo forman la base de la presente invención .
Es decir, la presente invención se relaciona con : [1 ] un derivado de i ndol izina representado por la fórmula ( I ): [Fórmula química 1 ] en donde el anillo U representa arilo o heteroari lo ; R1 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir por un átomo de flúor; R2 representa cualquiera de los siguientes (1) a (7): (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo hidroxi; (3) amino; (4) carbamoílo; (5) ciano; (6) carboxi; (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, acilamino de 2 a 7 átomos de carbono, mono(di)alquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilsulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquenilo de 5, a 8 miembros, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbonoxi, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-aicoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, ariloxi, arilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo o heteroarilcarbonilamino, cada uno de los cuales puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a; m representa un número entero de 0 a 2, y cuando m es 2, estos R1 son opcionalmente diferentes entre sí; n representa un número entero de 0 a 3, y cuando n es 2 ó 3, estos R2 son opcionalmente diferentes entre sí; y cuando dos R2 están unidos a los átomos próximos en el anillo de indolizina existen y representan independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor, estos dos R2 forman opcionalmente un anillo de 5 a 8 miembros junto con los átomos de unión en el anillo de indolizina; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor; y el grupo sustituyente a consiste de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [2] un derivado de indolizina según lo descrito en [1] anterior, representado por la fórmula (la): [Fórmula química 2] en donde el anillo U representa arilo o heteroarilo; R1a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, amino, metilo o trifluorometilo; R2a y R2b representan independiente cualquiera de los siguientes (a1) a (a4): (a1) un átomo de hidrógeno; (a2) un átomo de halógeno; (a3) un grupo hidroxi; (a4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a; R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a; o cuando R2a y R2b, o R2b y R2c representan independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor y un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor, forman opcionalmente un anillo de 5 a 8 miembros junto con los átomos de unión en el anillo de indolizina; R2d representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R3a representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y el grupo sustituyente a tiene el mismo significado según lo descrito en [1] anterior, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [3] un derivado de indolizina según lo descrito en [2] anterior, en donde el anillo U representa un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de tiofeno o un anillo de tiazol, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [4] un derivado de indolizina según lo descrito en [2] anterior, en donde el grupo representado por la fórmula: [Fórmula química 3] es un grupo representado por la fórmula: [Fórmula química 4] y R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5] un derivado de indolizina según lo descrito en [3] ó [4] anterior, en donde R2a y R2b representan independientemente cualquiera de los siguientes (b1) a (b4): (b1) un átomo de hidrógeno; (b2) un átomo de halógeno; (b3) un grupo hidroxi; (b4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir por un átomo de flúor; y R2c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [6] un derivado de indolizina según lo descrito en cualquiera de [2] a [5] anteriores, en donde R2d representa un átomo de hidrógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [7] un derivado de indolizina según lo descrito en cualquiera de [1] a [6] anteriores, en donde R3 o R3a representan un átomo de hidrógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [8] un derivado de indolizina según lo descrito en [6] ó [7] anterior, en donde R1a representa a un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; R2a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, metoxi, monofluorometilo, difluororrietilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R2c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [9] un derivado de indolizina según lo descrito en [8] anterior, en donde R2b representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [10] un derivado de indolizina según lo descrito en [8] ó [9] anterior, en donde R1a representa un átomo de hidrógeno; o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [11] un derivado de indolizina según lo descrito en [8] ó [9] anterior, en donde R1a representa un grupo hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [12] un derivado de indolizina según lo descrito en cualquiera de [1] a [11] anteriores, que es un inhibidor de xantina oxidasa, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [13] una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de indolizina según lo descrito en cualquiera de [1] a [11] anteriores, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [14] una composición farmacéutica según lo descrito en [13] anterior, que es un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hiperuricemia, tofos gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia y cálculos urinarios; [15] una composición farmacéutica según lo descrito en [14] anterior, que es un agente para la prevención o tratamiento de la hiperuricemia; [16] una composición farmacéutica según lo descrito en [13] anterior, que es un agente para disminuir el nivel en suero del ácido úrico; [17] una composición farmacéutica según lo descrito en [13] anterior, que es un inhibidor de la producción de ácido úrico; y similares.
En el derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención, cada término tiene el siguiente significado salvo que se especifique lo contrario.
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El término "alquilo de de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de ? a 6 átomos de carbono, y pueden ser ilustrados metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo y similares, El término "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo bivalente derivado del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono anterior.
El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y pueden ser ilustrados vinilo, alilo, 1- propenilo, isopropenilo y similares.
El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y pueden ser ilustrados etinilo, 2-propinilo y similares.
El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden ser ilustrados metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.
El término "hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo hidroxialquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02, y pueden ser ilustrados metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
El término "alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02NH-, y pueden ser ilustrados metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y similares.
El término "acilo de 2 a 7 átomos de carbono" significa un grupo acilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, y pueden ser ilustrados acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo y similares.
El término "acilamino de 2 a 7 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)N H-.
El término "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S .
El térmi no "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
El término "mono(di )alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" significa amino mono- o di-sustituido por el anterior alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
El térmi no "mono(di )alquil sulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono" significa sulfamoílo mono- o d i-sustituido por el anterior alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono.
El térmi no "mono(di )alquilcarbamo ílo de 1 a 6 átomos de carbono" significa carbamoílo mono- o di-sustituido por el anterior alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
Estos sustituyentes pueden ser diferentes entre sí en el caso de la di-sustitución .
El término "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" significa un g rupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 8 miembros, y pueden ser ilustrados ciclopropilo , ciclobuti lo, ciclopentilo, ciclohexilo , cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "cicloalqueni lo de 5 a 8 átomos de carbono" significa un grupo cicloaiquenilo de 5 a 8 miembros, y pueden ser ilustrados ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, * ciclooctenilo y similares.
El término "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros" significa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tienen los mismos o diferentes 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, y pueden ser ilustrados aziridino, azetidino, morfolino, 2-morfolinilo, tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, piperidino, 4- piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y similares.
El término "heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros" significa un grupos heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros que tienen los mismos o diferentes 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, y pueden ser ilustrados dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, dihidropirrolilo, oxationilo y similares.
El término "cicloalquiloxi de de 3 a 8 átomos de carbono" significa un grupo representado por (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-0.
El término "cicloalquilamino de de 3 a 8 átomos de carbono" significa un grupo representado por (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-NH-.
El término "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alquilo de ? a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono .
El término "cicloalqui lo de 3 a 8 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" significa u n grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N H-sustituido por el anterior cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono .
El término "arilo" significa fenilo .
El término "ariloxi" significa un grupo representado por (ari lo)-O.
El término "ari lami no" significa un grupo representado por (arilo)-N H-.
El térmi no "arilcarbonilo" significa un grupo representado por (ari lo)-C(O)-.
El término "arilcarbonilami no" significa un gru po representado cerca (arilo)-C(0)N H-.
El término "arilo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior ari lo .
El término "heteroari lo" significa un grupo heterocíclico aromáticos de 5 ó 6 miembros que tiene los mismos o d iferentes 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro y un átomo de nitrógeno en el anillo, y pueden ser ilustrados tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo y similares.
El término "heteroariloxi" significa un grupo representado por (heteroarilo)-O.
El término "heteroarilamino" significa un grupo representado por (heteroarilo)-NH-.
El término "heteroarilcarbonilo" significa un grupo representado por (heteroarilo)-C (O)-.
El término "heteroarilcarbonilamino" significa un grupo representado por (heteroarilo)-C(0)NH-.
Como un anillo de 5 a 8 miembros, se pueden ilustrar dos R2, R2a y R2b, o R2b y R c que opcionalmente forman junto con los átomos de unión en el anillo de indolizina, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, [1 ,4]dioxilo, [1 ,3]dioxolilo y similares, cada uno de los cuales puede tener metilo o metoxi en el anillo.
El término "se puede sustituir por un átomo de flúor" significa opcionalmente que tiene de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente. Además, cuando el grupo que puede ser sustituidos por un átomo de flúor es metilo, metoxi o N-metilamino, significa opcionalmente que tiene de 1 a 3 átomos de flúor, o en el caso de hidroximetilo, significa opcionalmente que tiene 1 ó 2 átomos de flúor.
El término "puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a" significa que opcionalmente tiene 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo sustituyente a, y se prefiere que tenga 0 ó 1 sustituyente. Con la condición de que cuando el grupo seleccionado del grupo sustituyente a sea un átomo de flúor, que tenga el mismo significado del anterior "se puede sustituir por un átomo de flúor".
El término "mono(di)hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 6 2 grupos hidroxi.
El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alquilo de i a 6 átomos de carbono sustituido por el anterior heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
El término "amino-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" significa el anterior alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un grupo amino.
Como una de las modalidades preferidas en la presente invención, por ejemplo, puede ser ilustrado un derivado de indolizina representado por la siguiente fórmula general (IA).
[Fórmula química 5] hidroxi; R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo o metoxi; R20b representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, monofluorometilo o trifluorometilo; y R20c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo o trifluorometilo.
También, como otra modalidad preferida, puede ser ilustrado un derivado de indolizina representado por la siguiente fórmula general (IB).
[Fórmula química 6] (IB) En la fórmula, R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro; y R21b representa un átomo de hidrógeno, metilo, monofluorometilo o un trifluorometilo.
También, como otra modalidad preferida, puede ser ilustrado un derivado de indolizina representado por la siguiente fórmula general (IC).
[Fórmula química 7] En la fórmula, R representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R22b representa un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi, monofluorometilo o trifluorometilo; y R22c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, jUn átomo de cloro, metilo o trifluorometilo.
Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, por un método descrito posteriormente o un método similar al mismo, o por un método descrito en la literatura o un método similar al mismo y similares. Además, cuando un grupo protector es necesario, las operaciones de introducción y desprotección se pueden también conducir opcionalmente en combinación de acuerdo con un método general. Cada reacción puede también ser conducida opcionalmente usando un envase de reacción resistente a presión.
Método sintético 1 [Fórmula química 8] 4 En la fórmula, el anillo U, R1, R2, R3, m y n tienen los mismos significados según lo definido anteriormente.
Proceso 1 El compuesto de aldehido (3) puede también ser preparado sometiendo el compuesto (2) a la formilación en un solvente inerte en presencia de ?,?-dimetilformamida y cloruro de fosforilo. Como el solvente inerte, pueden ser ilustrados N,N-dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, un solvente mezclado de los mismos y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Proceso 2 Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención puede también ser preparado sometiendo el compuesto de aldehido (3) a la cianación usando una hidroxilamina o una sal de clorhidrato de la misma en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base en presencia o ausencia de un agente de condensación. Como el solvente inerte, se pueden ilustrar ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, un solvente mezclado de los mismos y similares. Como la base, se pueden ilustrar trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]-7-undeceno, carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares. Como el agente de condensación, se pueden ilustrar anhídrido acético, cloruro de tionilo, pentacloruro fosforado, ?,?-diciclohexilcarbodiimida, ?,?'-carbonilimidazol y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia »prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
La reacción de cianación anterior puede ser conducida permitiendo que el compuesto de aldehido (3) e hidroxilamina o una sal de clorhidrato de los mismos reaccione con el formiato de sodio en el solvente de ácido fórmico. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Proceso 3 El compuesto bromado (4) puede también ser preparado sometiendo el compuesto (2) a la bromación en presencia de un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida o similares en un solvente inerte. Como solvente inerte, se pueden ilustrar diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, ácido acético, acetonitrilo, metanol, dimetilformamida, un solvente mezclado de los mismos y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Proceso 4 Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención puede también ser preparado sometiendo el compuesto bromado (4) a la cianación en presencia de un catalizador de paladio y cianuro de zinc en un solvente inerte. Como solvente inerte, se pueden ilustrar benceno, tolueno, xileno, dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, agua, un solvente mezclado de los mismos y similares. Como catalizador de paladio, se pueden ilustrar tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenil-fosfina)paladio, dicloro de 1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferrpceno-paladio y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Entre los derivados de indolizina representados por la fórmula (I) de la presente invención, también se puede preparar un derivado de indolizina (Ib) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno por cualquiera de los siguientes métodos sintéticos 2 y 3.
Método sintético 2 [Fórmula química 9] (ib) En la fórmula, L1 representa un grupo saliente tal cortio un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo trifluorometansulfoniloxi o similares, y el anillo U, R1, R2, m y n tienen los mismos significados según lo definido anteriormente. Proceso 5 Un derivado de indolizina (Ib) de la presente invención puede también ser preparado conduciendo la reacción de acoplamiento del compuesto de indolizina (5) y compuesto (6) en un solvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio. Como solvente inerte, se pueden ilustrar benceno, tolueno, xileno, dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, agua, un solvente mezclado de los mismos y similares. Como base, se pueden ilustrar acetato de sodio, acetato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etóxido de sodio, metóxido de sodio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares. Como catalizador de paladio, se pueden ilustrar diclorobis(trifenilfosfina)páladio, acetato de paladio y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que; varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Método sintético 3 [Fórmula química 10] (Ib) En la fórmula, X representa cloro, bromo, yodo, un grupo mesilo, un grupo tosilo o similares, y el anillo U, R1, R2, m y n tienen los mismos significados según lo definido anteriormente. Proceso 6 Un derivado de indolizina (Ib) de la presente invención puede también ser preparado permitiendo que el compuesto de benzotriazol (7) reaccione con 2-bromoacrilonitrilo (8) en un solvente inerte en presencia de una base. Como solvente inerte, se pueden ilustrar acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, dietiléter, N-metilpirrolidona, etanol, metanol, agua, un solvente mezclado de los mismos y similares. Como base, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, diisopropilamida de litio, trietilamina, ?,?-düsopropiletilamina y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
El compuesto (2) utilizado en el método sintético 1 puede también ser preparado usando varios compuestos de indolizina por un método descrito en la literatura (por ejemplo, Choul-Hong Park, Org. Lett., 2004, 6, pags.1159-1162 o similares) o un método similar al mismo o similares. Los compuestos de indolizina usados en este método se pueden también preparar por un método descrito en la literatura (por ejemplo, David, Virieux, Tetrahedron, 2006, 62, pags.3710-3720 o similares) o un método similar al mismo y similares.
En el compuesto (2) usado en el método sintético anterior 1, el compuesto (2a) en donde R3 representa un átomo de flúor se puede también preparar por el siguiente método sintético 4.
Método sintético 4 [Fórmula química 11] En la fórmula, P representa un grupo protector, y el anijlo U, R2, m, n y X tiene los mismos significados según lo definido anteriormente.
Proceso 7 El compuesto (11) puede también ser preparado permitiendo que el compuesto (9) reaccione con el compuesto (10) en un solvente inerte en presencia de una base. Como solvente inerte, se pueden ilustrar N ,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, un solvente mezclado de los mimos y similares. Como base, se pueden ilustrar carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, trietilamina, piridina, ?,?-diisopropiletilámina, 2,6-lutidina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Proceso 8 El compuesto (12) puede también ser preparado eliminando el grupo protector del compuesto (11) y sometiendo el compuesto de ácido carboxílico obtenido a la descarboxilación en un solvente inerte en presencia o ausencia de un catalizador. Como solvente inerte, se pueden ilustrar quinoleína, ácido metafosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, metanol, un solvente mezclado de los mismos y similares. Como catalizador, se pueden ilustrar cobre y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Proceso 9 El compuesto (2a) puede también ser preparado conduciendo el acoplamiento del compuesto (12) y del compuesto anterior (6) por un método similar al proceso anterior 5.
El compuesto de Indolizina (5) usado en el método sintético anterior 2 se puede también preparar, por ejemplo, por cualquiera de los siguientes métodos sintéticos 5 y 6.
Método sintético 5 [Fórmula química 12] 13 14 15 En la fórmula, L2 representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo de mesilo, un grupo de tosilo y similares, y R2, n y X tienen los mismos significados según lo definido anteriormente.
Proceso 10 El compuesto (15) puede también ser preparado permitiendo que el compuesto (13) reaccione con el compuesto (14) en un solvente inerte. Como solvente inerte, se pueden ilustrar acetato de etilo, acetona, dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, 2-propanol, un solvente mezclado de los mismos y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Proceso 11 El compuesto de indolizina (5) puede también ser preparado permitiendo que el compuesto (15) reaccione con acrilonitrilo en un solvente inerte en presencia de una base y dióxido de manganeso. Como solvente inerte, se pueden ilustrar benceno, tolueno, xileno, dietiléter, 1 ,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, ?,?-dimetil-formamida, N-metilpirrolidona, un solvente mezclado de los mismos y similares. Como base, se pueden ilustrar trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0C° a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 7 días, que varía basado en una materia prima usada, solvente y temperatura de reacción o similares.
Método sintético 6 [Fórmula química 13] En la fórmula, R2, n y X tienen los mismos significados según lo definido anteriormente.
Proceso 12 El compuesto de indolizina (5) puede también ser preparado permitiendo que el derivado de benzotriazol (16) reaccione con 2-bromoacrilonitrilo (8) por un método similar al proceso anterior 6.
Los compuestos de triazol (7) y (16) utilizados en los métodos sintéticos anteriores se pueden también preparar por un método descrito en la literatura (por ejemplo, Katrizky, A. R, J. Org. Chem., 1999, 64, pags. 7618-7621 o similares) o un método similar al mismo y similares.
Como grupos protectores usados en la presente invención, se pueden usar varios grupos protectores usados generalmente en la reacción orgánica de la síntesis. Por ejemplo, como grupos protectores de un grupo hidroxi, además de un grupo p-metoxibencilo, se pueden ilustrar un grupo bencilo, grupo metoximetilo, un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoílo, un grupo ferc-butildimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, un grupo alilo y similares, cuando dos grupos idroxi son adyacentes, un grupo isopropilideno, un grupo ciclopentilideno, un grupo ciclohexilideno y similares. Como grupos protectores de un grupo tiol, se pueden ilustrar un grupo p-metoxibencilo, un grupo bencilo, un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoílo, un grupo benciloxicarbonilo y similares. Como grupos protectores de un grupo amino, se pueden ilustrar un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo, un grupo ftaloilo y similares. Como grupos protectores de un grupo carboxi, se pueden ilustrar un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo bencilo, grupo rerc-butil-dimetilsililo, un grupo ajilo y similares.
Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede también aislar o purificar por técnicas de aislamiento convencionales, tal como recristalización fraccionaria, purificación por cromatografía, extracción de solvente, extracción de fase sólida y similares.
Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede también convertir en sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la manera habitual. Como tal sal, se puede ilustrar una sal de adición de ácido con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, una sal de adición ácido con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares, una sal con una base inorgánica tal como una sal de sodio, una sal de potasio, un calcio sal, una sal de magnesio, una sal de zinc, una sal de litio, una sal de aluminio y similares, una sal de adición con una base orgánica tal como A/-metilo-D-glucamina, N,N-dlbenciletilendiamina, 2-aminoétanol, tris(hidroximetil)aminometano, arginina, Usina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilclclohexano y similares.
Entre los derivados de indolizlna representados por la fórmula (I) de la presente invención, en un compuesto que tiene un enlace no saturado, están presentes dos isómeros geométricos, un compuesto de forma cis (Z) y un compuesto de forma trans (E). En la presente invención, cualquiera de los compuestos puede ser utilizado, y una mezcla de los mismos puede también ser utilizada.
Entre los derivados de indolizina representados por la fórmula (I) de la presente invención, en un compuesto que tiene un átomo de carbono quiral, está presente un compuesto de la configuración R y un compuesto de la configuración S para cada átomo carbono quiral. En la presente invención, cualquiera de los isómeros ópticos puede ser utilizado, y una mezcla de isómeros ópticos de los mismos puede también ser utilizada.
En un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención, puede haber algunos tautómeros¿ y los compuestos de la presente invención también incluyen estos tautómeros.
En la presente invención, el término "profármaco" significa un compuesto que se convertirá en un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) dentro de un organismo. Un profármaco de un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención puede ser preparado introduciendo un grupo apropiado que forma un profármaco en cualquiera de uno o más grupo seleccionado de un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxi y otros grupos que puedan formar un profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) usando un reactivo correspondiente para producir un profármaco tal como un compuesto de haluro o similares de la manera habitual, y después aislando y purificando convenientemente de la manera habitual mientras según sea necesario. Ver Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no támeno rinsyou yakubutsudoutai (monthly pharmaceutical, clinical pharmacokinetics for the proper use of pharmaceutical products), 2000.3. Edición adicional, Vol. 42, No. 4, pags.669-707, y New Drug Delivery System, publicado por CMC Co., Ltd., 31.01.2000., pags.67-173. Como un grupo que forma un profármaco usado en un grupo hidroxi o un grupo amino, por ejemplo, se puede ilustrar alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo y similares; arilo-CO tal como benzoílo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-CO; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-CO; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCO tal como metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, ferc-butiloxicarbonilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-OCO-; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-COO-alquileno dé 1 a 6 átomos de carbono tal como acetiloximetilo, pivaloiloximetilo, 1-(acetiloxi)etilo, 1 -(pivaloiloxi)etilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCOO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarboniloximetilo, 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, etoxi carbón i loxi metilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, i sopropiloxicarboniloxi metilo, 1 -(isopropiloxicarboniloxi)etilo,; terc-bu ti loxi carbón i loxi metí lo, 1 -(ferc-butiloxicarboniloxi)etilo y similares; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-OCOO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal icomo ciclohexi loxi carbón i loxi metilo, 1 -(ciclohexi loxi carbón i l)et¡ lo y similares; un éster o una amida con un aminoácido tal como glicina y similares; y semejantes.
Como un grupo que forma un profármaco usado en un grupo carboxi, por ejemplo, se puede ilustrar alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-COO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como pivaloiloximetilo, acetiloximetilo, 1 -(pivaloiloxi)etilo, 1 -(acetiloxi)etilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCOO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como etiloxi-carboniloximetilo, 1-(etiloxicarboniloxi)etilo, isopropiloxicarboniloximetilo, 1 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, ferc-butiloxicarboniloximetiló, 1 -(íerc-butiloxi-carboniloxi)etilo y similares; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-OCOO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo y similares; mono(di)hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como hidroxietilo, hidroxipropilo, 1 ,2-dihidroxipropilo, 1 -hidroxi-(2-hidroximetil)propilo y similares; mono(di)hidroxi alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-QCOO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como 1-(hidroxietiloxicarboniloxi)etilo y similares; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxietoxietilo y similares; mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilaminoetilo y similares; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como pirrolidina-1 -il-etilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCO-aminoalquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiloxicarbonil(amino)etilo y similares; y semejantes.
Como profármaco de la presente invención, es preferible un compuesto que tiene un grupo que forma el profármaco anterior en un grupo carboxi. Como grupo que forma tal profármaco, es más preferible mono(di)hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como hidroxietilo, hidroxipropilo, 1 ,2-dihidroxipropilo, 1 -hidroxi-(2-hidroximetil)propilo y similares; mono(di)hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCOO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como 1 -(hidroxietiloxicarboniloxi)etilo y similares; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxietoxietilo y similares; mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilaminoetilo y similares; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como pirrolidina-1-il-etilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OCO-aminoalquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiloxicarbonil(amino)etilo y similares; y semejantes.
En la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable también incluye un solvato de la misma con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol o similares.
Una composición farmacéutica de la presente invención es útil para la prevención o tratamiento de las enfermedades asociadas a los altos niveles en suero del ácido úrico tal como hiperuricemia, tofos gotoso, artritis gotosa, trastorno · renal asociado a hiperuricemia, cálculos urinarios o similares, especialmente para la hiperuricemia.
Cuando una composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en la prevención o tratamiento práctico, la dosificación de un compuesto representado por la fórmula (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se decide apropiadamente dependiendo de la edad, sexo, peso corporal, grado de los trastornos y tratamiento de cada paciente y similares, por ejemplo, que está aproximadamente dentro del intervalo de 1 a 2,000 mg por día por humano adulto en el caso de la administración oral, y la dosis diaria puede ser dividida en una a varias dosis por día y ser administrada.
Cuando una composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en la prevención o tratamiento práctico, varias formas de dosificación son usadas de manera oral o parenteral dependiendo de sus usos, por ejemplo, son preferibles las formulaciones para la administración oral tal como polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas, cápsulas, jarabes secos o similares.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar dependiendo de sus formulaciones mezclando opcionalmente un aditivo farmacéutico apropiado tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes y similares de acuerdo con los métodos farmacéuticos convencionales, y formulando la mezcla de acuerdo con los métodos convencionales.
Por ejemplo, los polvos se pueden formular, si se desea, mezclando efectivamente un ingrediente activo con los excipientes, lubricantes apropiados y similares. Por ejemplo, las tabletas se pueden formular formando tabletas de un ingrediente activo con los excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes apropiados y similares de acuerdo con los métodos convencionales, además si se desea, se pueden recubrir convenientemente para proporcionar las tabletas recubiertas con película, tabletas azucaradas, tabletas con recubrimiento entérico y similares. Por ejemplo, las cápsulas pueden ser formuladas mezclando efectivamente un ingrediente activo con los excipientes, lubricantes apropiados y similares, o formulando los gránulos finos o gránulos de acuerdo con los métodos convencionales, y llenándolos en cápsulas apropiadas. Además, en el caso de tal fármaco de administración oral, puede también ser formulado implementando la formulación de liberación rápida o liberación prolongada dependiendo de los métodos de prevención o tratamiento.
Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I) de la presente invención o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede también utilizar adicionalmente en combinación con cualquier otro fármaco para el tratamiento de la hiperuricemia o fármaco para el tratamiento de la gota. Como fármaco para el tratamiento de la hiperuricemia, por ejemplo, se pueden ¡lustrar alcalinizadores urinarios tal como carbonato de hidrógeno sódico, citrato de potasio, citrato de sodio y similares, y semejantes. Además, como el fármaco para el tratamiento de la gota, colchicina, o fármacos antiinflamatorias no esteroideos tal como indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, quetoprofeno, etoricoxib, tenoxicam y similares y esteroideos y similares. Cuando se utiliza en combinación, no solamente puede ser utilizada una sola composición farmacéutica que comprende junto con el ingrediente activo de la presente invención y otro ingrediente activo sino también se pueden utilizar las composiciones farmacéuticas que contienen por separado cada ingrediente activo para la administración simultánea o administración en diferentes intervalos de dosificación. Además, la dosificación del derivado de indolizina de la presente invención se puede reducir dependiendo de la dosificación de otro fármaco usado en la combinación.
Efecto de la invención Los derivados de indolizina representados por la fórmula (I) de la presente invención ejercen una excelente actividad inhibitoria de xantina oxidasa y suprimen la producción de ácido úrico. Un compuesto preferible de la presente invención puede también ejercer una excelente actividad inhibitoria URAT1 y mejorar la excreción de ácido úrico. Por lo tanto, los derivados de indolizina representados por la fórmula (I) de la presente invención o profármacos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden suprimir extremadamente el aumento del nivel en suero del ácido úrico y son útiles como agente para la prevención o tratamiento de las enfermedades asociadas al nivel anormal en suero del ácidtí úrico tal como hiperuricemia o similares.
Mejor modo de operar la invención La presente invención se ilustra más detalladamente por los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de prueba. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo de referencia 1 lndolizina-1 -carbonitrilo A una solución de piridina (4.0 g) en acetato de etilo (10 mi) se agregó ácido cloroacético (4.7 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recolectó por filtración, y secó bajo presión reducida para dar cloruro de 1 -carboximetil-piridinio (5.7 g). A una solución del compuesto obtenido (5.7 g) en tolueno (300 mi) se agregaron acrilonitrilo (8.7 g), dióxido de manganeso (16.4 g) y trietilamina (4.0 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre g l de sílice (eluyente:n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto título (2.8 g).
Ejemplos de referencia 2 a 12 Los compuestos de los ejemplos de referencia 2 a 12 se prepararon en una manera similar a la descrita en ejemplo de referencia 1 usando los materiales de inicio correspondientes. Ejemplo de referencia 13 7-trifluorometilindolizina-1 -carbonitrilo A una solución de 4-trifluorometilpiridina (2.0 g) en acetato de etilo (10 mi) se agregó ácido bromoacético (1.4 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recolectó por filtración, y secó bajo presión reducida para dar bromuro de 1 -carboximetil-4-trifluorometilpiridinio (1.0 g). A una solución del compuesto obtenido (1.0 g) en tolueno (10 mi) se agregaron acrilonitrilo (0.93 g), dióxido de manganeso (0.91 g) y trietilamina (0.42 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto título (0.31 g). Ejemplos de referencia 14 a 16 Los compuestos de los ejemplos de referencia 14 a 16 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 3 usando los materiales de inicio correspondientes. Ejemplo de referencia 17 El compuesto del ejemplo de referencia 1 7 se preparó en u na manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando el material de inicio correspondiente.
Ejemplo de referencia 18 7-hidroximetilindolizina- 1 -carbonitrilo A una sol ución mezclada de etiléster de ácido 1 -cianoindolizi na-7-carboxílico (0.42 g) en tetrahidrofurano (4.2 mi ), etanol (2.1 mi) y agua (2.1 mi ) se agregó hid róxido de litio (0.25 g ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la mi sma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 2 mol/l ácido clorh ídrico, y un sól ido precipitado se recolectó por filtración . Este sólido se lavó con agua y n-hexano para dar ácido 1 -cianoindolizina-7-carboxílico (0.29 g).
A u na solución de ácido 1 -cianoindolizina-7-carboxílico (0.20 g) en tetrahid rofurano (4.0 mi ) se agregaron 3-metilbutirilcloruro (0.1 6 g) y 4-metilmorfolina (0.1 3 g ) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . El material i nsol uble se eliminó de la mezcla de reacción por filtración . Al filtrado se agregó etanol (4.0 mi ) y borohidruro de sodio (0.20 g ) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó 2 mol/l de ácido clorh íd rico (5.0 mi ), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 30/70-100/0) para dar el compuesto título (0.050 g).
Ejemplos de referencia 19 a 31 Los compuestos de los ejemplos de referencia 19 a 31 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 13 usando los materiales de inicio correspondientes. Ejemplo de Referencia 32 7-metox¡indolizina-1-carbonitrilo A una solución de 4-metoxipiridina (3.0 g) en acetato de etilo (30 mi) se agregó bromoacetato de metilo (4.6 g), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recolectó por filtración, y secó bajo presión reducida para dar bromuro de 4-metoxi-1 -metoxicarbonilmetilpiridinio (7.0 g). A una solución del compuesto obtenido (6.0 g) en tolueno (50 mi) se agregaron acrilonitrilo (6.1 g), dióxido de manganeso (6.0 g) y trietilamina (2.8 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar metiléster de ácido 1 -ciano-7-metoxiindolizina-3-carboxílico (1.0 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (1.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi), etanol (7 mi) y agua (7 mi) se agregó monohidráto de hidróxido de litio (0.27 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 1 mol/l de ácido clorhídrico y agua, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y n-hexano, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar el ácido 1-cÍano-7-metoxiindolizina-3-carboxílico (0.80 g). A una suspensión del compuesto obtenido (0.80 g) y quinolina (8 mi) se agregó cobre (0.05 g), y la mezcla se agitó a 220°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 mol/l de ácido clorhídrico, agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto de título (0.37 g).
Ejemplo de referencia 33 7-dimetilaminoindolizina-1 -carbonitrilo El compuesto del ejemplo de referencia 33 se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 32 usando el material de inicio correspondiente.
Ejemplo de referencia 34 7-metoxi-6-metilindolizina-1 -carbonitrilo El compuesto de ejemplo de referencia 34 se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 32 usando el material de inicio correspondiente.
Ejemplo de referencia 35 Metiléster de ácido benzoico 4-(1 -ciano-7-isopropoxi-8-trifluorometiHndolizina-3-il) A una solución de clorhidrato de 4-cloro-3-trifluorometilpiridina salt (2.0 g) en tetrahidrofurano (5 rhl) se agregaron hidruro de sodio (60%, 2.8 g) y propan-2-ol (2.8 g), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar 4-isopropox¡-3-trifluorometilpiridina (1.5 g). A una solución del compuesto obtenido (1.5 g) en acetato de etilo (20 mi) se agregó metijéster de ácido 4-bromometilbenzoico (2.0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó; para dar bromuro de 4-isopropoxi-1 -(4-metoxicarbonilbencil)-3-trifluorometil-piridinio (2.1 g). A una solución del compuesto obtenido (2.1 g) en dimetoxietano (10 mi) se agregaron acrilonitrilo (1.3 g), dióxido de manganeso (2.1 g) y trietilamina (1.5 g), y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. La mézcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto de título (0.04 g). Ejemplo de referencia 36 1 -bromo-2-fluoroindolizina A una solución de bromuro de 1 -etoxicarbonilmetilpiridinio (4.8 g) en N ,N-dimetilformamida (50 mi) se agregaron 2,2-difluoroviniléster de ácido toluen-4-sulfónico (4.6 g), carbonato de potasio (4.0 g) y trietilamina (3.0 g), y la mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar etiléster de ácido 2-fluoroindolizina-3-carboxílico (1.9 g). A una solución del compuesto obtenido (1.9 g) en diciorometano (30 mi) se agregó N-bromosuccinimida (1.8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con diciorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo) para dar etiléster de ácido 1-bromo-2-fluoroindolizina-3-carboxílico (1.3 g). A la solución mezclada del compuesto obtenido (1.3 g) en tetrahidrofurano (20 mi), etanol (7 mi) y agua (7 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.29 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 1 mol/l de ácido clorhídrico y agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y n-hexano, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar ácido 1 -bromo-2-fluoroindolizina-3-carboxílico (0.76 g). A una suspensión del compuesto obtenido (0.56 g) y quinolina (5 mi) se agregó cobre (0.03 g), y la mezcla se agitó a 220°C durante 30 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 mol/l de ácido clorhídrico, agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto de título (0.47 g). Ejemplo de referencia 37 Etiléster de ácido 5-bromo-3-metoximetoxipiridina-2-carboxíHco A una solución de ácido 5-bromo-3-hidroxipridine-2- carboxílico (2.18 g) en etanol (20 mi) se agregó cloruro de tionilo (4.76 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó. A una solución del compuesto obtenido (2.05 g) y diisopropiletilamina (5.38 g) en diclorometano (17 mi) se agregó por goteo clorometoximetano (2.01 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a températura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron ácido clorhídrico y agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto de título (2.26 g).
Ejemplo 1 Ácido 4-(1 -cianoindolizina-3-il)benzoico A una solución de ¡ndolizina-1 -carbonitrilo (0.80 g) en N-metilpirrolidona (16 mi) se agregaron 4-yodobenzoato de metilo (1.60 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.20 g), acetato de potasio (1.10 g) y agua (0.2 mi), y la mezcla se agitó a Í00°C durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=100/0-34/66) para dar 4-(1-cianoindolizina-3-il)benzoato de metilo (0.45 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (0.45 g) en tetrahidrofuráno (10 mi), etanol (5 mi) y agua (5 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.20 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 1 mol/l de ácido clorhídrico y agua, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y n-hexano, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar el compuesto de título (0.42 g). Ejemplos 2 a 16 El compuesto de los ejemplos 2 a 16 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de inicio correspondientes.
Ejemplo 17 Ácido 4-(1 -cianoindolizina-3-H)-2-hidrox¡benzo¡co A una solución de indolizina-1 -carbonitrilo (0.20 g):en N-metilpirrolidone (5 mi) se agregaron 4-yodo-2-metoximetoxibenzoato de metilo (0.5 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 g), acetato de potasio (0.28 g) y agua (0.05 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriamiento a temperatura ambiente;, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograifía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-0/100) para dar 4-(1 -cianoindolizina-3-il)-2- metoximetoxibenzoato de metilo (0.17 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (0.17 g) en tetrahidrofurano (4.5 mi), etanol (1.5 mi) y agua (1.5 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.10 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó 2 mol/l de ácido clorhídrico (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y n-hexano, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar el compuesto título (0.11 g).
Ejemplos 18 a 27 El compuesto de los ejemplos 18 a 27 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 17 usando los materiales de inicio correspondientes.
Ejemplos 28, 29 Los compuestos de los ejemplos 28 y 29 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de inicio correspondientes.
Ejemplos 30 Ácido 2-amino-4-(1-cianoindolizina-3-il)benzoico 4-(1 -cianoindolizina-3-il)-2-nitrobenzoato de etilo (0.13 g) se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando el material de inicio correspondiente. A una solución del compuesto obtenido (0.13 g) en acetato de etilo (10 mi) se agregó polvo de paladio-carbón (0.02 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble se eliminó de la mezcla por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyehte: n-hexano/acetato de etilo=100/0-0/100) para dar 2-amino-4-(1 -cianoindolizina-3-il)benzoato de etilo (0.02 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (0.02 g) en tetrahidrofurano (0.6 mi), etanol (0.2 mi) y agua (0.2 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.01 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 1 mol/l de ácido clorhídrico y agua, el sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y n-hexano, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar el compuesto de título (0.01 g). Ejemplo 31 Ácido 4-(1 -ciano-7-fluorometiHndolizina-3-il)benzoico A una solución de 7-hidroximetilindolizina-1 -carbopitrilo (0.05 g) en N-metilpirrolidona (2.0 mi) se agregaron 4-bromobenzoato de metilo (0.031 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0.005 g), agua (0.005 g) y acetato de potasio (0.029 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron acetona, acetato de etilo y agua, y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de étilo/n-hexano=10/90-80/20). El sólido obtenido se lavó con dietiléter para dar 4-(1-ciano-7-hidroximetilindolizina-3-il)benzoato de metilo (0.026 g). A una suspensión del compuesto obtenido (0.025 g) en diclorometano (2.0 mi) se agregó trifluoruro de N.N-dietilaminoazufre (0.036 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, y la mezcla resultante se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para dar 4-(1 -ciano-7-fluorometilindolizina-3-il)benzoato de metilo (0.021 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (0.021 g) en tetrahidrofurano (1.0 mi), etanol (0.5 mi) y agua (0.5 mi) se agregó hidróxido de litio (0.008 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró para dar el compuesto título (0.005 g).
Ejemplo 32 El compuesto del ejemplos 32 se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando el material de inicio correspondiente.
Ejemplos 33 a 34 Los compuestos de los ejemplos 33 a 34 se prepararon en una manera si mi lar a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de inicio correspondientes.
Ejemplo 35 El com puesto del ejemplo 35 se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 4-bromo-2-metil benzoato de metilo en lugar de 4-yodobenzoato de metilo . Ejemplos 36 a 46 El compuesto de los ejemplos 36 a 46 se prepararon en una manera si milar a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de inicio correspond ientes.
Ejemplos 47 Á cido 4-(1 -ciano- 7-¡sopropoxi-8-trifluoromet¡lindoliz¡na-3-il)benzoico A una solución mezclada de 4-( 1 -ciano-7-isopropóxi-8-trifl uorometil-indolizi na-3-il )benzoato de meti lo (0.04 g ) en tetrahidrofurano (2 mi), etanol ( 1 mi) y agua ( 1 mi ) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.01 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l ácido clorhíd rico y agua , y el sólido precipitado se recolectó por filtración , lavó con agua y n-hexano , y secó bajo presión reducida a 50° C para dar el compuesto título (0.02 g). Ejemplos 48 a 60 Los compuestos de los ejemplos 48 a 60 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 17 usando los materiales de inicio correspondientes.
Ejemplos 61 Ácido 4-(1 -ciano-2-fluoroindolizina-3-il)benzoico A una solución de 1 -bromo-2-fluoroindolizina (0.15 g) en N-metilpirrolidona (2.5 mi) se agregaron 4-bromobenzoato de metilo (0.18 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.02 g), acetato de potasio (0.13 g) y agua (0.03 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar 4-(1 -bromo-2-fluoroindolizina-3-il)benzoato de metilo (0.17 g). A una solución del compuesto obtenido (0.17 g) en N-metilpirrolidona (2 mi) se agregaron cianuro de zinc (0.23 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.21 g). y la mezcla se agitó a 150°C durante 1 hora usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con dietiléter para dar 4-(1 -ciano-2-fluoroindolizina-3-il)benzoato de metilo (0.10 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (0.10 g) en tetrahidrofurano (4.0 mi), etanol (1.5 mi) y agua (1.5 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.07 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 1 mol/l de ácido clorhídrico y agua, el sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y metanol, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar el compuesto de título (0.07 g).
Ejemplo 62 Ácido 4-(1-ciano-2-fluoroindoliz¡na-3-il)-2-hidroxibenzoico A una solución de 1 -bromo-2-fluoroindolizina (0.30 g) en N-metilpirrolidona (6.0 mi) se agregaron 4-yodo-2-metoximetoxibenzoato de metilo (0.54 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 g), acetato de potasio (0.27 g) y agua (0.05 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar 4-(1-bromo-2-fluoroindolizina-3-il)-2-metoximetoxibenzoato de metilo (0.39 g). A una solución del compuesto obtenido (0.39 g) en N-metilpirrolidona (3 mi) se agregaron cianuro de zinc (0.44 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.22 g), y se agitó a 150°C durante 1 hora usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se lavo con dietiléter para dar 4-( 1 -ciano-2-fluoroindolizina-3-il)-2-metoximetoxibenzoato de metilo (0.07 g). A una solución mezclada del compuesto obtenido (0.07 g) en tetrahidrofurano (3.0 mi), etanol (1.0 mi) y agua (1.0 rhl) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.04 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó 2 mol/l de ácido clorhídrico (1.0 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua y metanol, y secó bajo presión reducida a 50°C para dar el compuesto título (0.05 g).
Ejemplos 63 Ácido 4-(1 -ciano-7-fluoromet¡Hndolizina-3-H)-2-hidroxibenzoico El compuesto de los ejemplos 63 se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 usando el material de inicio correspondiente.
Ejemplo 64 El compuesto de los ejemplos 64 se preparó en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando el material de inicio correspondiente.
Ejemplos 65 a 67 Los compuestos de los ejemplos 65 a 67 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 17 usando etiléster de ácido 5-bromo-3-metoximetoxipirid¡na-2-carboxílico en lugar de 4-ácido yOdo-2-m etox i metox i benzoico.
Ejemplos 68 a 71 Los compuestos de los ejemplos 68 a 71 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de inicio correspondientes.
Ejemplos 72 a 73 El compuesto de los ejemplos 72 a 73 se prepararon en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de inicio correspondientes.
Las tablas 1 a 16 muestran las estructuras químicas y datos de 1 H-RMN de los compuestos anteriores de los ejemplos de referencia 1 a 37 y de los ejemplos 1 a 73.
Las abreviaturas en estas tablas: "Ref. No.", "Ej. No.", "Estr." y "Solv.", representan el número de ejemplo de referencia, número de ejemplo, estructura química y solvente de medición del 1H-RMN, respectivamente.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Ejemplo de prueba 1 Actividad inhibitoria de xantina oxidasa (1 ) Preparación de los compuestos de prueba Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO (químico puro de Wako) en 40 m de concentración y después fueron diluidos a las concentraciones previstas con solución salina amortiguada con fosfato. (2) Método para la medición La xantina oxidasa (de leche bovina, Sigma) fue preparada con solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) en 0.02 unidades/ml, y entonces la solución fue agregada a placas de 96 pozos a 50 µ?/????. Además, los compuestos de prueba diluidos con PBS fueron agregados a 50 µ?/????. La xantina (químico puro de Wako) en 200 µ? preparado con PBS fue agregada en 100 µ?/????, y la mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos a temperatura ambiente. La absorbancia a 290 nm fue medida usando un lector de microplacas SpectraMax Plus 384 (dispositivo molecular). La absorbancia bajo una condición sin xantina es del 0%, y el control sin los compuestos de prueba es de 100%. 50% de la concentración inhibitoria (Cl50) de los compuestos de prueba fue calculada (tabla 17). Ej. No. en la tabla indica el número de ejemplo. Tabla 17 Ej. No. Cl50 (nM) Ej. No. Cl50 (nM) Ej. No. CI50(nM) 1 7 10 8 20 5 2 4 11 4 21 4 3 6 12 11 22 3 4 7 13 9 23 3 5 10 14 18 24 6 6 9 15 10 25 5 7 5 17 4 26 3 8 6 18 3 27 5 9 3 19 3 30 8 Ej. No. Cl50 (nM) Ej. No. Clso (nM) Ej. No. Clso (nM) Ej. No. Clso (nM) 33 30 44 3 54 3 63 8 34 10 45 5 55 6 64 6 36 8 46 8 56 2 65 8 37 4 47 2 57 4 66 2 38 5 48 6 58 2 67 2 39 8 49 2 59 .0 7D 18 40 14 50 2 60 15 71 20 41 5 51 5 51 66 42 4 52 2 62 4 43 2 53 3 Ejemplo de prueba 2 Actividad inhibitoria del transporte de ácido úrico con las células que expresan URAT1 humano (1 ) Preparación de las células que expresan URAT1 humano temporal El ADNc integral de URAT1 humano (Acceso NCBI No. NM_144585) subclonado en el vector de expresión, pcDNA3.1 (Invitrogen). El vector de expresión de URAT1 humano transfectado en las células COS7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Las células COS7 fueron sembradas en placas de 24 pozos recubiertas con colágeno (Beckton Dicquinson) a 3 x 105 células/pozo y cultivadas en medio dé cultivo D-MEM (Invitrogen) que contiene 10% de suero vacuno fetal; (Sanko Junyaku) durante 2 horas a 37°C bajo una condición de 5% de C02. Para 1 pozo, 2 µ? de Lipofectamine 2000 fueron diluidos en 50 µ? de OPTI-MEM (Invitrogen) y se dejó asentarse a temperatura ambiente durante 7 minutos (más abajo designada como Lipo2000-OPTI). Para 1 pozo, 0.8 µg de vector de expresión de URAT1 humano fueron diluidos en 50 µ? de OPTI-MEM (Invitrogen) y agitados suavemente con Lipo2000-OPTI. Después de asentarse a temperatura arnbiente durante 25 minutos, la mezcla fue agregada a las células COS7 a 100 µ?/????. Además, las células COS7 fueron cultivadas durante 2 días a 37°C bajo una condición de 5% de C02 y fueron utilizadas para medir la actividad inhibitoria en la absorción. ' (2) Preparación de los compuestos de prueba Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO (químico puro de Wako) en 10 mM de concentración y después diluidos a una concentración 2 veces más alta que los previsto con el amortiguador de tratamiento previo (125 mM de gluconato de sodio, 4.8 mM de gluconato de potasio, 1.2 mM hidrógeno fosfato de potasio, 1.2 mM de sulfato de magnesio, 1.3 mM de gluconato de calcio, 5.6 mM de glucosa, 25 mM de Hepes, pH 7.4). Fue preparado el amortiguador de tratamiento previo sin los compuestos de prueba fue utilizado para el control. Además, un volumen igual de amortiguador de tratamiento previo que contiene ácido úrico etiquetado con 14C (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) fue agregado : a los compuestos de prueba y al control, y finalmente al amortiguador de análisis que incluye 20 µ? de ácido úrico. (3) Método para la medición Todas las pruebas fueron realizadas en una placa caliente a 37°C. El amortiguador de tratamiento previo y el amortiguador de análisis fueron incubados a 37°C y después utilizados para los análisis. El medio fue retirado de las placas, y 700: µ? de amortiguador de tratamiento previo fue agregado, y las células fueron incubadas previamente durante 10 minutos. Después de repetir la misma etapa, el amortiguador de tratamiento previo fue retirado, y el amortiguador de análisis fue agregado a 400 µ?/????. La reacción de absorción fue realizada durante 5 minutos. Después de terminar la reacción, el amortiguador de análisis fue eliminado rápidamente, y las células fueron lavadas dos veces con la adición de amortiguador de tratamiento previo enfriado con hielo a 1.2 ml/pozo. Entonces, las células fueron sometidas a lisis por la adición de 0.2 mol/l de hidróxido de sodio a 300 µ?/????. Las soluciones sometidas a lisis fueron transferidas a una Picoplate (PerquinElmer), y Microscinti 40 (PerquinElmer) fue agregado a 600 µ?/????. Después de mezclar, la radiactividad fue contada en un contador de céntelleo de líquido (PerquinElmer). La radiactividad en las células COS7 no transfectadas con el vector de expresión de URAT1 también fue contada bajo la misma condición que el control. Por lo tanto, fue mostrado que los compuestos de los ejemplos 5, 8, 17, 18, 22, 40 y 55 tienen una actividad inhibitoria del 50% o más alta a una concentración de 10 µ?.
Ejemplo de prueba 3 Efecto hípouricémico en suero Los compuestos de prueba a 1 mg/kg suspendidos en 0.5% de solución de metilcelulosa fueron administrados por administración oral por sonda a las ratas CD (SD) IGS macho en ayuno durante la noche (5 semanas de edad, Charls River Japan). 2 horas después de la ad ministración, la sang re fue recolectada bajo anestesia con éter desde la aorta abdominal , y el suero fue separado de acuerdo con el método general . Los valores de ácido úrico en suero fueron determinados por med io del kit de medición de ácido úrico (Prueba C de ácido úrico de Wako: químico puro de Wako), y el porcentaje de d ismin ución del ácido úrico fue calculado de acuerdo con la fórm ula descrita posteriormente. Por lo tanto, fue mostrado q ue los compuestos de los ejemplos 2, 7 , 1 0, 22, 23, 25, 37 , 49, 50 y 58 tienen más del 60% de disminución de ácido úrico.
El porcentaje de dismi nución del ácido ú rico (%) = (valores de ácido úrico en suero en los animales de control-valores de ácido úrico en suero en los animales administrados con los compuestos de prueba ) x 1 00/valores de ácido úrico en suero en los animales de control Aplicabilidad Industrial Los derivados de indolizina representados por la fórmula ( I ) de la presente invención o profármacos de los mismos , 6 sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos ejercen una excelente actividad inhibitoria de xantina oxidasa, y por lo tanto, pueden ejercer una actividad inhibitoria de la producción de ácido úrico y dism inuir el nivel en suero del ácido úrico. Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar un agente para la prevención o tratam iento de la hiperuricemia, tofos gotoso, artritis ¡gotosa , trastorno renal asociado a la hiperuricem ia, cálculos urinarios o similares.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de indolizina representado por la fórmula (I): [Fórmula química 1] en donde el anillo U representa arilo o heteroarilo; R1 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir por un átomo de flúor; R2 representa cualquiera de los siguientes (1) a (7): (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo hidroxi; (3) amino; (4) carbamoílo; (5) ciano; (6) carboxi; (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, acilamino de 2 a 7 átomos de carbono, mono(di)alquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilsulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de cárbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbonoxi, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, ariloxi, arilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroarilamino, heteroarilcarbónilo o heteroarilcarbonilamino, cada uno de los cuales puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a; m representa un número entero de 0 a 2, y cuando in es 2, estos R1 son opcionalmente diferentes entre sí; n representa un número entero de 0 a 3, y cuando n es 2 ó 3, estos R2 son opcionalmente diferentes entre sí; y cuando dos R2 están unidos a los átomos próximos en el anillo de indolizina existen y representan independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor, estos dos R2 forman opcionalmente un anillo de 5 a 8 miembros junto con los átomos de unión en el anillo de indolizina; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor; y el grupo sustituyente a consiste de un átomo de flbor, un átomo de cloro, un grupo hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula (la): [Fórmula química 2] R1a en donde el anillo U representa arilo o heteroarilo; R1a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, amino, metilo o trifluorometilo; R2a y R2b representan independiente cualquiera de los siguientes (a1) a (a4): (a1) un átomo de hidrógeno; (a2) un átomo de halógeno; (a3) un grupo hidroxi; (a4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alqu¡lamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquílo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilp, cada uno de los cuales puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente a; R2c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener cualquier grupo seleccionado del t grupo sustituyente a o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que, puede tener cualquier grupo seleccionado del grupo sustituyente 6; o cuando R2a y R2 , o R2b y R2c representan independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor y un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor, forman opcionalmente un anillo de 5 a 8 miembros junto con los átomos de unión en el anillo de indolizina; R2d representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R3a representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y el grupo sustituyente a tiene el mismo significado según lo descrito en [1] anterior, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el anillo U representa un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de tiofeno o un anillo de tiazol, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el grupo representado por la fórmula: [Fórmula química 3] R1a es un grupo representado por la fórmula: [Fórmula química 4] y R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde R2a y R2b representan independiente cualquiera de los siguientes (b1) a (b4): (b1) un átomo de hidrógeno; (b2) un átomo de halógeno; (b3) un grupo hidroxi; (b4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono(di)alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir por un átomo de flúor; y R2c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir por un átomo de flúor, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de indolizina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R2d representa un átomo de hidrógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de indolizina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R3 o R3a representa un átomo de hidrógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en donde R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; R2a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, metoxi, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; R2b representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, etilo, metoxi, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R2c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de fliúor, un átomo de cloro, metilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un derivado de indolizina de acuerdo Con la reivindicación 8 ó 9, en donde R1a representa un átomo de hidrógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un derivado de indolizina de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde R1a representa un grupo hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un derivado de indolizina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es un inhibidor de xantina oxidasa, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de indolizina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un profármaco de eso, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que es un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hiperuricemia, tofos gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a la hiperuricemia y cálculos urinarios.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que es un agente para la prevención o tratamiento de la hiperuricemia.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo icón la reivindicación 13, que es un agente para disminuir el nivel en suero del ácido úrico.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que es un inhibidor de la producción de ácido úrico.
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