BRPI1013432B1 - derivado de indolizina e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

derivado de indolizina e composição farmacêutica a presente invenção fornece compostos úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro e semelhantes. isto é, a presente invenção se refere a derivados de indolizina representados pela fórmula (1) seguinte que apresentam atividades inibitórias de xantina oxidase e são úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a anormalidade do nível de ácido úrico no soro, pró-fármacos dos mesmos, sais dos mesmos ou semelhantes. na fórmula, o anel u representa arila ou heteroarila; r1 representa halogênio, um grupo hidróxi ou semelhantes; r2 representa halogênio, um grupo hidróxi, alquila, alcóxi, alquila substituído por flúor, alcóxi substituído por flúor ou semelhantes; m representa um número de o a 2; n representa um número de o a 3; e r3 representa hidrogênio, flúor ou semelhantes.

Description

“DERIVADO DE INDOLIZINA e COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

Campo Técnico

A presente invenção se refere a derivados de indolizina úteis como medicamentos.

Mais particularmente, a presente invenção se refere a derivados de indolizina que tem atividades inibitórias de xantina oxidase e são úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a anormalidade do nível de ácido úrico no soro, ou pró-fármacos dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Fundamentos da Técnica

O ácido úrico é o produto final do metabolismo de purina em seres humanos. Em muitos mamíferos, distintos de seres humanos, o ácido úrico é adicionalmente decomposto por urato oxidase (uricase) no fígado em alantoína, que é excretada através do rim. Em seres humanos, a via principal da excreção de ácido úrico é o rim, em que aproximadamente dois terços de ácido úrico são excretados na urina. O restante é excretado nas fezes. Quando há uma produção excessiva ou excreção diminuída de ácido úrico, a hiperuricemia pode se desenvolver. A hiperuricemia é classificada em um tipo de superprodução de ácido úrico, um tipo de subexcreção de ácido úrico e um tipo misto dos mesmos. Esta classificação de hiperuricemia é clinicamente importante. Com o objetivo de reduzir os efeitos adversos dos agentes terapêuticos, tais agentes terapêuticos são escolhidos de acordo com cada classe (por exemplo, veja Referência de Não Patente 1).

Na hiperuricemia com um tipo de superprodução de ácido úrico, a excreção urinária de ácido úrico é aumentada, e quando a excreção urinária de ácido úrico é adicionalmente aumentada através do uso de um fármaco uricosúrico, a complicação de cálculos urinários é possivelmente desenvolvida. Portanto, em princípio, alopurinol, um inibidor da produção de ácido úrico (ou algumas vezes chamado de inibidor da síntese de ácido úrico, em seguida referido como “um inibidor da produção de ácido úrico”), é usado em um tipo de superprodução de ácido úrico.

O ácido úrico é produzido a partir de corpos de purina, que são derivados da dieta e são endogenamente sintetizados, finalmente oxidando-se xantina através de xantina oxidase. O alopurinol é desenvolvido como um inibidor de xantina oxidase e o único inibidor da produção de ácido úrico usado na prática médica. Entretanto, embora o alopurinol seja relatado eficaz contra hiperuricemia e várias doenças causadas pela mesma, efeitos adversos severos, tais como síndrome do envenenamento (angiite de hipersensibilidade), síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, anemia aplásica, disfunção do fígado e semelhantes também foram relatados (por exemplo, veja Referência de Não Patente 2). Como uma das causas, foi mostrado que o alopurinol tem uma estrutura do tipo ácido nucleico e inibe uma via do metabolismo de pirimidina (por exemplo, veja Referência de Não Patente 3).

Por outro lado, na hiperuricemia com um tipo de subexcreção de ácido úrico, a excreção de ácido úrico é diminuída. Foi relatado que quando o alopurinol, que é metabolizado em oxipurinol, que é excretado através do rim pelo mesmo mecanismo em ácido úrico, é usado, a excreção de oxipurinol também é diminuída e a incidência de transtornos do fígado é aumentada (por exemplo, veja Referência de Não Patente 4). Portanto, em princípio, fármacos uricosúricos, tais como probenecida, benzobromaroma e semelhantes, são usados em um tipo de subexcreção de ácido úrico. Estes fármacos uricosúricos, entretanto, também exercem efeitos adversos, tais como transtornos gastrointestinais, cálculos urinários ou semelhantes. Particularmente, benzobromaroma é conhecida como possível causadora de hepatite fulminante no caso de pacientes idiossincrásicos (por exemplo, veja Referências de Não Patente 5 e 6).

Desse modo, tanto o inibidor da produção de ácido úrico existente quanto os fármacos uricosúricos apresentam restrições de uso em pacientes ou efeitos adversos severos. Portanto, o desenvolvimento de um agente de fácil utilização para o tratamento de hiperuricemia ou semelhantes foi desejado.

O ácido úrico é principalmente eliminado pelo rim, e a dinâmica do urato no rim foi investigada até agora em alguns experimentos usando vesículas da membrana de borda em escova (BBMV) preparadas a partir do córtex renal (por exemplo, veja Referências de Não Patente 7 e 8). Foi conhecido que, em seres humanos, o ácido úrico é passado livremente através do glomérulo renal e existem mecanismos de reabsorção e secreção de ácido úrico no túbulo proximal (por exemplo, veja Referência de Não Patente 9).

Nos últimos anos, o gene (SLC22A12), que codifica o transportador de urato renal humano, foi identificado (por exemplo, veja Referência de Não Patente 10). O transportador codificado por este gene (transportador de urato 1, em seguida referido como “URAT1”) é uma.molécula do tipo 12-transmembranas pertencente à família OAT. O mRNAde URAT1 foi especificamente expressado no rim e a localização de URAT1 no lado apical do túbulo proximal foi observada na seção de tecido renal humano. Em um experimento que utilizou o sistema de expressão de oócitos de xenopus, a absorção de ácido úrico através de URAT1 foi mostrada. Além disso, foi mostrado que a absorção de ácido úrico é transportada através da troca com ânions orgânicos, tais como ácido láctico, ácido pirazinocarboxílico (PZA), ácido nicotínico e semelhantes, e a absorção de ácido úrico através de URAT1 é inibida por fármacos uricosúricos, probenecida e benzobromaroma. Desse modo, conforme esperado pelo experimento que utiliza vesículas da membrana, foi fortemente sugerido que URAT1 é um trocador de urato/ânion. Isto é, foi mostrado que URAT1 é um transportador que desempenha um papel importante na reabsorção de ácido úrico no rim (por exemplo, veja Referência de Não Patente 10).

Além disso, a relação entre URAT1 e as doenças se tornou evidente. A hipouricemia renal idiopática é uma doença em que a excreção de ácido úrico é aumentada, devido à dinâmica anormal do urato no rim, e o nível de ácido úrico no soro se torna baixo. É conhecido que a doença é frequentemente associada com cálculos urinários ou insuficiência renal aguda depois de exercícios. O URAT1 foi identificado como um gene causador da 5 hipouricemia renal (por exemplo, veja Referência de Não Patente 10). Estas evidências também sugerem fortemente que URAT1 é responsável pelo controle do nível de ácido úrico no soro.

Portanto, uma substância que tem uma atividade inibitória de URAT1 é útil como um agente para o tratamento e prevenção de doenças associadas com altos níveis de ácido 10 úrico no soro, isto é, hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, transtorno renal associado com hiperuricemia, cálculos urinários ou semelhantes.

No tratamento de hiperuricemia, foi relatado que uma combinação de alopurinol de um inibidor da produção de ácido úrico e um agente que tem uma atividade uricosúrica diminuiu o nível de ácido úrico no soro mais fortemente em relação ao uso único de 15 alopurinol (por exemplo, veja Referências de Não Patente 11 e 12). Portanto, quando o tratamento com um agente único existente não pode exercer efeito suficiente, um efeito terapêutico maior pode ser esperado por um uso de combinação de um inibidor da produção de ácido úrico e um agente uricosúrico. Além disso, para hiperuricemia com o tipo de subexcreção de ácido úrico, é considerado que, visto que a excreção urinária de ácido úrico 20 pode ser diminuída através da redução do nível de ácido úrico no soro, o risco de cálculos urinários causados pela monoterapia com um agente uricosúrico pode ser reduzido. Além disso, para a hiperuricemia com o tipo misto, alto efeito terapêutico é esperado. Desse modo, espera-se que um agente que tem uma atividade inibitória de produção de ácido úrico e uma atividade uricosúrica se torne um agente extremamente útil para a prevenção ou 25 tratamento de hiperuricemia ou semelhantes.

Como um composto que tem atividade inibitória de xantina oxidase e atividade inibitória de URAT1, morina, um produto natural, é conhecido (veja Referência de Não Patente 13).

Derivados de ácido benzoico ou ácido salicílico que têm atividade inibitória de 30 xantina oxidase são conhecidos (veja Referências de Patente 1 a 5). Entretanto, nas referências, nada é descrito nem sugerido sobre os derivados de indolizina da presente invenção.

Referência de Patente 1: Publicação Internacional N² WO 2007/043400

Referência de Patente 2: Publicação Internacional N² WO 2007/043401

Referência de Patente 3: Publicação Internacional N² WO 2008/126898

Referência de Patente 4: Publicação Internacional N² WO 2008/126899 Referência de Patente 5: Publicação Internacional N² WO 2008/126901

Referência de Não Patente 1: Atsuo Taniguchi et al., Modern Physician, 2004, Vol. 24, N² 8, páginas 1309-1312

Referência de Não Patente 2: Kazuhide Ogino et al., Nippon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol. 61, edição extra 1, páginas 197-201

Referência de Não Patente 3: Hideki Horiuchi et al., Life Science, 2000, Vol. 66, N² 21, páginas 2051-2070

Referência de Não Patente 4: Hisashi Yamanaka et al., Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), concedido pela Medical Review Co., 1994, Vol. 2, N² 1, páginas 103-111

Referência de Não Patente 5: Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003, Vol. 349, páginas 1647-1655

Referência de Não Patente 6: Ming-Han H. Lee et al., Drug. Safety, 2008, Vol. 31, páginas 643-665

Referência de Não Patente 7: Françoise Roch-Ramel et al., Am. J. Physiol., 1994, Vol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., Vol. 35), F797-F805

Referência de Não Patente 8: Françoise Roch-Ramel et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 1997, Vol. 280, páginas 839-845

Referência de Não Patente 9: Gim Gee Teng et al., Drugs, 2006, Vol. 66, páginas 1547-1563

Referência de Não Patente 10: Atsushi Enomoto et al., Nature, 2002, Vol. 417, páginas 447-452

Referência de Não Patente 11: S Takahashi et al., Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol. 62, páginas 572-575

Referência de Não Patente 12: M. D. Feher et al., Rheumatology, 2003, Vol. 42, páginas 321-325

Referência de Não Patente 13: Zhifeng Yu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol. 316, páginas 169-175

Divulgação da Invenção

Problema que a Invenção Pretende Resolver

O objetivo da presente invenção é fornecer um agente que tem uma atividade inibitória da produção de ácido úrico para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro.

Meios para Resolver o Problema

Os presentes inventores conduziram estudos extensivos para resolver o problema acima. Como um resultado, foi descoberto que derivados de indolizina representados pela fórmula (!) seguinte exercem uma excelente atividade inibitória de xantina oxidase e reduzem extremamente os níveis de ácido úrico no soro e, portanto, podem ser um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro, desse modo, formando a base da presente invenção.

Isto é, a presente invenção se refere a:

[1] um derivado de indolizina representado pela fórmula (I):

em que o anel U representa arila ou heteroarila;

R¹ representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, amino ou alquila que pode ser substituído por um átomo de flúor;

R² representa qualquer um entre (1) a (7) seguintes:

(1) um átomo de halogênio;

(2) um grupo hidróxi;

(3) amino;

(4) carbamoila;

(5) ciano;

(6) carbóxi;

(7) alquila C^e, alquenila C₂.₆, alquinila C₂-6, alcóxi C-i_₆, mono(di) alquilamino C^e, acila C₂.₇, acilamino C₂-7, mono(di) alquilcarbamoila C-|.₆, alquilsulfonila C^, alquilsulfonilamino C^, mono(di) alquilsulfamoila C^, alquiltio Ci.₆, alquenila C₂.₆ alcóxi Ci._6l cicloalquila C₃.₈, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, cicloalquenila C₅.₈, heterocicloalquenila de 5 a 8 membros, cicloalquilóxi C₃.₈, cicloalquilamino C₃.₈, cicloalquila C₃.₈ alquila Ci.₆, cicloalquila C₃.₈ alcóxi C^e, cicloalquila C₃.₈ alquilamino Ci.₆, arila, heteroarila, arilóxi, arilamino, arilcarbonila, arilcarbonilamino, arila alcóxi Ci.₆, heteroarilóxi, heteroarilamino, heteroarilcarbonila ou heteroarilcarbonilamino, cada um dos quais pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte;

m representa um número inteiro de 0 a 2, e quando m é 2, os R¹ são opcionalmente diferentes entre si;

n representa um número inteiro de 0 a 3, e quando n é 2 ou 3, os R² são opcionalmente diferentes entre si; e quando dois R² ligados aos átomos adjacentes no anel indolizina existem e independentemente representam um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila que pode ser substituído por um átomo de flúor e alcóxi C-|_6 que pode ser substituído por um átomo de flúor, estes dois R² formam opcionalmente um anel de 5 a 8 membros junto com os átomos de ligação no anel indolizina;

R³ representa um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro ou um átomo de flúor; e o grupo α substituinte consiste de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidróxi, amino, carbóxi, carbamoila, ciano, alquila Ci__6> alcóxi Ci_₆ e mono(di) alquilamino C-i. ₆, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[2] um derivado de indolizina, conforme descrito em [1] acima, representado pela fórmula (Ia):

em que o anel U representa arila ou heteroarila;

R^1a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo hidróxi, amino, metila ou trifluorometila;

R^2a e R^2b representam independentemente qualquer um entre (a1) a (a4) seguintes:

(a1) um átomo de hidrogênio;

(a2) um átomo de halogênio;

(a3) um grupo hidróxi;

(a4) alquila C^, alcóxi C^e, mono(di)alquilamino C^e, acila C₂-₇, alquiltio Ci_₆, cicloalquila C₃_₈, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, arila ou heteroarila, cada um dos quais pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte;

R^2c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, alquila C(.₆ que pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte ou alcóxi Ci.₆ que pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte; ou quando R^2a e R^2b, ou R^2b e R^2c representam independentemente um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C^e que pode ser substituído por um átomo de flúor e alcóxi que pode ser substituído por um átomo de flúor, eles formam opcionalmente um anel de 5 a 8 membros junto com os átomos de ligação no anel indolizina;

R^2d representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;

R^3a representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; e o grupo α substituinte tem o mesmo significado, conforme descrito em [1] acima, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[3] um derivado de indolizina, conforme descrito em [2] acima, em que o anel U representa um anel benzeno, um anel piridina, um anel tiofeno ou um anel tiazol, ou um pró fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[4] um derivado de indolizina, conforme descrito em [2] acima, em que o grupo representado pela fórmula:

COOH

R^1a é um grupo representado pela fórmula:

OH

Ria e R^1a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[5] um derivado de indolizina, conforme descrito em [3] ou [4] acima, em que R^2a e R^2b representam independentemente qualquer um entre (b1) a (b4) seguintes:

átomo de hidrogênio;

átomo de halogênio;

grupo hidróxi;

um um um (b1) (b2) (b3) (b4) alquila C^, alcóxi Ci-₆, mono(di) alquilamino C·^ ou hidróxi alquila C^e, cada um dos quais pode ser substituído por um átomo de flúor; e

R^2c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, alquila C-|.₆ que pode ser substituído por um átomo de flúor ou alcóxi Ci_₆ que pode ser substituído por um átomo de flúor, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[6] um derivado de indolizina, conforme descrito em qualquer um entre [2] a [5] acima, em que R^2d representa um átomo de hidrogênio, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[7] um derivado de indolizina, conforme descrito em qualquer um entre [1] a [6] acima, em que R³ ou R^3a representa um átomo de hidrogênio, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[8] um derivado de indolizina, conforme descrito em [6] ou [7] acima, em que R^1a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi;

R^2a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila, etila, metóxi, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometoxi;

R^2b representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila, etila, metóxi, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi; e

R^2c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila, monofluorometila, difluorometila ou trifluorometila, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[9] um derivado de indolizina, conforme descrito em [8] acima, em que R^2b representa um átomo de hidrogênio, metila, etila, metóxi, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[10] um derivado de indolizina, conforme descrito em [8] ou [9] acima, em que R^1a representa um átomo de hidrogênio, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[11] um derivado de indolizina, conforme descrito em [8] ou [9] acima, em que R^1a representa um grupo hidróxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[12] um derivado de indolizina, conforme descrito em qualquer um entre [1] a [11] acima, que é um inibidor de xantina oxidase, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[13] uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de indolizina, conforme descrito em qualquer um entre [1] a [11] acima, ou um prófármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[14] uma composição farmacêutica, conforme descrito em [13] acima, que é um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste de hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, transtorno renal associado com hiperuricemia e cálculos urinários;

[15] uma composição farmacêutica, conforme descrito em [14] acima, que é um agente para a prevenção ou tratamento de hiperuricemia;

[16] uma composição farmacêutica, conforme descrito em [13] acima, que é um agente para reduzir o nível de ácido úrico no soro;

[17] uma composição farmacêutica, conforme descrito em [13] acima, que é um inibidor da produção de ácido úrico; e semelhantes.

No derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção, cada termo tem o seguinte significado, a menos que de outro modo especificado.

O termo “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

O termo “alquila C^e” significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono e metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “alquileno Ομ₆” significa um grupo divalente derivado de alquila Ομ₆ acima.

O termo “alquenila C₂-₆” significa um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 6 átomos de carbono e vinila, alila, 1-propenila, isopropenila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “alquinila C₂.₆” significa um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 6 átomos de carbono e etinila, 2-propinila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “alcóxi C_V6” significa um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono e metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “hidroxialquila C_V6” significa um grupo hidroxialquila de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono.

O termo “alquilsulfonila Ομ₆” significa um grupo representado por (alquila C-i_₆)-SO₂e metilsulfonila, etilsulfonila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “alquilsulfonilamino Ομ₆” significa um grupo representado por (alquila C_V6)SO₂NH- e metilsulfonilamino, etilsulfonilamino e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “acila C₂-₇” significa um grupo acila de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 7 átomos de carbono e acetila, propionila, butirila, isobutirila, pivaloila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “acilamino C₂.₇” significa um grupo representado por (alquila Ci_₆)-C(O)NH-.

O termo “alquiltio C_V6” significa um grupo representado por (alquila C_V6)-S-.

O termo “alquenila C₂.₆ alcóxi C_v6” significa o alcóxi C_v6 acima substituído pelo alquenila C₂.₆ acima.

O termo.“mono(di) alquilamino Ομ₆” significa amino mono- ou di-substituído pelo alquila C_v6 acima.

O termo “mono(di) alquilsulfamoila Ομ₆” significa sulfamoila mono- ou di-substituído pelo alquila Ομ₆ acima.

O termo “mono(di) alquilcarbamoila Ομ₆” significa carbamoila mono- ou disubstituído pelo alquila C_v6 acima.

Estes substituintes podem ser diferentes entre si no caso de dissubstituição.

O termo “cicloalquila C₃.₈” significa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado de 3 a 8 membros e ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila podem ser ilustrados.

O termo “cicloalquenila C₅.₈” significa um grupo cicloalquenila de 5 a 8 membros e ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “heterocicloalquila de 3 a 8 membros” significa um grupo heterocicloalquila de 3 a 8 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio no anel e aziridino, azetidino, morfolino, 2-morfolinila, tiomorfolino, 1-pirrolidinila, piperidino, 4piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “heterocicloalquenila de 5 a 8 membros” significa um grupo heterocicloalquenila de 5 a 8 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio no anel e di-hidrofuranila, di-hidrotiofenila, di-hidropirrolila, oxationila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “cicloalquilóxi C₃.₈” significa um grupo representado por (cicloalquila C₃.₈)O-.

O termo “cicloalquilamino C₃.₈” significa um grupo representado por (cicloalquila C₃. ₈)-NH-,

O termo “cicloalquila C₃.₈ alquila C^” significa o alquila C-|.₆ acima substituído pelo cicloalquila C₃.₈ acima.

O termo “cicloalquila C₃.₈ alcóxi C^e” significa o alcóxi acima substituído pelo cicloalquila C₃.₈ acima.

O termo “cicloalquila C₃.₈ alquilamino C^e” significa um grupo representado por (alquila Csej-NH- substituído pelo cicloalquila C₃.₈ acima.

O termo “arila” significa fenila.

O termo “arilóxi” significa um grupo representado por (aril)-0-.

O termo “arilamino” significa um grupo representado por (aril)-NH-.

O termo “arilcarbonila” significa um grupo representado por (aril)-C(O)-.

O termo “arilcarbonilamino” significa um grupo representado por (aril)-C(O)NH-.

O termo “arila alcóxi C-|.₆” significa o alcóxi Ci-₆ acima substituído pelo arila acima.

O termo “heteroarila” significa um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio no anel e tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila e semelhantes podem ser ilustrados.

O termo “heteroarilóxi” significa um grupo representado por (heteroaril)-O-.

O termo “heteroarilamino” significa um grupo representado por (heteroaril)-NH-.

O termo “heteroarilcarbonila” significa um grupo representado por (heteroaril)-C(O)-.

O termo “heteroarilcarbonilamino” significa um grupo representado por (heteroaril)11

C(O)NH-.

Como um anel de 5 a 8 membros, dois R², R^2a e R^2b, ou R^2b e R^2c opcionalmente formam junto com os átomos de ligação no anel indolizina, por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, [1,4]dioxila, [1,3]dioxolila e semelhantes, cada um dos quais pode ter metila ou metóxi no anel, podem ser ilustrados.

O termo “pode ser substituído por um átomo de flúor” significa que tem opcionalmente 1 a 5 átomos de flúor como substituinte. Além disso, quando o grupo que pode ser substituído por um átomo de flúor é metila, metóxi ou /V-metilamino, significa que tem opcionalmente 1 a 3 átomos de flúor, ou no caso de hidroximetila, significa que tem opcionalmente 1 ou 2 átomos de flúor.

O termo “pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte” significa que tem opcionalmente 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo α substituinte, e não tem nenhum, ou 1 substituinte é preferido. Com a ressalva de que quando o grupo selecionado a partir do grupo α substituinte é um átomo de flúor, tem o mesmo significado da frase “pode ser substituído por um átomo de flúor” acima.

O termo “mono(di)hidróxi alquila Cve” significa o alquila Cve acima substituído por 1 ou 2 grupos hidróxi.

O termo “alcóxi C-i-6 alcóxi Ci_₆ alquila C^e” significa o alquila C^ acima substituído pelo alcóxi C^g acima substituído pelo alcóxi C^g acima.

O termo “mono(di) alquilamino Ci-₆ alquila C^” significa o alquila C^g acima substituído pelo mono(di) alquilamino C^g acima.

O termo “heterocicloalquila alquila C^g de 3 a 8 membros” significa o alquila C-|.₆ acima substituído pelo heterocicloalquila de 3 a 8 membros acima.

O termo “amino alquileno Ci_₆” significa o alquileno C^ acima substituído por um grupo amino.

Como uma das modalidades preferidas na presente invenção, por exemplo, um derivado de indolizina representado pela fórmula geral (IA) seguinte pode ser ilustrado.

Na fórmula, R^1a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi; R^20a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila ou metóxi; R^20b representa um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, metila, etila, metóxi, monofluorometila ou trifluorometila; e R^20c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila ou tnfluorometila.

Além disso, como uma outra modalidade preferida, um derivado de indolizina representado pela fórmula geral (IB) seguinte pode ser ilustrado.

Na fórmula, R^21a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro; e R^21b representa um átomo de hidrogênio, metila, monofluorometila ou trifluorometila.

Além disso, como uma outra modalidade preferida, um derivado de indolizina representado pela fórmula geral (IC) seguinte pode ser ilustrado.

Na fórmula, R^22a representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; R^22b representa um átomo de hidrogênio, metila, metóxi, monofluorometila ou trifluorometila; e R^22c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila ou trifluorometila.

Um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção pode ser preparado, por exemplo, por um método descrito abaixo ou um método similar ao mesmo, ou um método descrito em literaturas ou um método similar ao mesmo e semelhantes. Além disso, quando um grupo de proteção é necessário, as operações de introdução e desproteção também podem ser opcionalmente conduzidas em combinação, de acordo com um método geral. Cada reação também pode ser opcionalmente conduzida através do uso de um recipiente de reação resistente à pressão.

Método Sintético 1

Q

Processo 3 Processo 4 ( I )

A

Na fórmula, o anel U, R¹, R², R³, m e n têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 1

O composto de aldeído (3) também pode ser preparado submetendo-se o Composto (2) à formilação em um solvente inerte na presença de /V,/V-dimetilformamida e cloreto de fosforila. Como o solvente inerte, Λ/,/V-dimetilformamida, benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi de 30 minutos a 7 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Processo 2

Um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção também pode ser preparado submetendo-se o composto de aldeído (3) à cianação usando uma hidroxilamina ou um sal de clorohidreto da mesma em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base na presença ou ausência de um agente de condensação. Como o solvente inerte, Λ/,/V-dimetilformamida, acetonitrila, benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Nmetilpirrolidona, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, trietilamina, Λ/,/V-di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7undeceno, carbonato de potássio, carbonato de sódio e semelhantes podem ser ilustrados. Como o agente de condensação, anidrido acético, cloreto de tionila, pentacloreto fosforoso, Λ/,/V-diciclo-hexilcarbodi-imida, A/,/V-carbonilimidazol e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

A reação de cianação acima pode ser conduzida permitindo-se que o composto de aldeído (3) e hidroxilamina ou um sal de clorohidreto da mesma reajam com formiato de sódio em solvente de ácido fórmico. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Processo 3

O composto brominado (4) também pode ser preparado submetendo-se o composto (2) à bromação na presença de um agente de bromação, tal como Nbromossuccinimida ou semelhantes em um solvente inerte. Como o solvente inerte, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, ácido acético, acetonitrila, metanol, dimetilformamida, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Processo 4

Um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção também pode ser preparado submetendo-se o composto brominado (4) à cianação na presença de um catalisador de paládio e cianeto de zinco em um solvente inerte. Como o solvente inerte, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, Λ/,/V-dimetilformamida, /V-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador de paládio, tetracis(fenilfosfino)paládio, diclorobis(fenilfosfino)paládio, dicloreto de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Entre os derivados de indolizina representados pela fórmula (I) da presente invenção, um derivado de indolizina (lb), em que R³ representa um átomo de hidrogênio, também pode ser preparado pelos métodos dos Métodos Sintéticos 2 e 3 seguintes.

Método Sintético 2

(lb)

Na fórmula, L¹ representa um grupo de partida, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo trifluorometanossulfonilóxi ou semelhantes, e o anel U, R¹, R², m e n têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 5

Um derivado de indolizina (Ib) da presente invenção também pode ser preparado conduzindo-se a reação de ligação do composto de indolizina (5) e Composto (6) em um solvente inerte na presença de uma base e um catalisador de paládio. Como o solvente inerte, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, Λ/,/V-dimetilformamida, /Vmetilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, trietilamina, Λ/,/V-di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]-7undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador de paládio, diclorobis(fenilfosfino)paládio, acetato de paládio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Método Sintético 3

Na fórmula, X representa cloro, bromo, iodo, um grupo mesila, um grupo tosila ou semelhantes, e o anel U, R¹, R², m e n têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 6

Um derivado de indolizina (Ib) da presente invenção também pode ser preparado permitindo-se que o composto de benzotriazol (7) reaja com 2-bromoacrilonitrila (8) em um solvente inerte na presença de uma base. Como o solvente inerte, acetonitrila, tetrahidrofurano, Λ/,/V-dimetilformamida, éter dietílico, /V-metilpirrolidona, etanol, metanol, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, lítio di-isopropilamida, trietilamina, Λ/,/V-diisopropiletilamina e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

O composto (2) usado no Método Sintético 1 acima também pode ser preparado através do uso de vários compostos de indolizina através de um método descrito na literatura (por exemplo, Choul-Hong Park, Org.Lett., 2004, 6, páginas 1159-1162 ou semelhantes) ou um método similar ao mesmo ou semelhantes. Os compostos de indolizina usados neste método também podem ser preparados através de um método descrito na literatura (por exemplo, David, Virieux, Tetrahedron, 2006, 62, páginas 3710-3720 ou semelhantes) ou um método similar ao mesmo e semelhantes.

No Composto (2) usado no Método Sintético 1 acima, o Composto (2a), em que R³ representa um átomo de flúor, também pode ser preparado pelo método do Método Sintético 4 seguinte.

Método Sintético 4

11

Na fórmula, P representa um grupo de proteção, e o anel U, R¹, R², m, n e X têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 7

O composto (11) também pode ser preparado permitindo-se que o composto (9) reaja com o Composto (10) em um solvente inerte na presença de uma base. Como o solvente inerte, Λ/,/V-dimetilformamida, /V-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, trietilamina, piridina, Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Processo 8

O composto (12) também pode ser preparado através da remoção do grupo de proteção do Composto (11) e submetendo-se o composto de ácido carboxílico obtido à descarbolização em um solvente inerte na presença ou ausência de um catalisador. Como o solvente inerte, quinolina, ácido metafosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, metanol, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador, cobre e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Processo 9

O composto (2a) também pode ser preparado conduzindo-se a ligação do Composto (12) e do Composto (6) acima através de um método similar ao Processo 5 acima.

O composto de indolizina (5) usado no Método Sintético 2 acima também pode ser preparado, por exemplo, pelos métodos dos Métodos Sintéticos 5 e 6 seguintes.

Método Sintético 5

14 15 5

Na fórmula, L² representa um grupo de partida, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo mesila, um grupo tosila e semelhantes, e R², n e X têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 10

O composto (15) também pode ser preparado permitindo-se que o composto (13) reaja com o Composto (14) em um solvente inerte. Como o solvente inerte, acetato de etila, acetona, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2dicloroetano, clorofórmio, Λ/,/V-dimetilformamida, /V-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, benzeno, tolueno, xileno, metanol, etanol, 2-propanol, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Processo 11

O composto de indolizina (5) também pode ser preparado permitindo-se que o Composto (15) reaja com acrilonitrila em um solvente inerte na presença de uma base e dióxido de manganês. Como o solvente inerte, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, 1,2dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, Λ/,/V-dimetil-formamida, Nmetilpirrolidona, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, trietilamina, A/./V-di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação foi usualmente de 0 °C à temperatura de refluxo e o tempo de reação foi usualmente de 30 minutos a Ί dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.

Método Sintético 6

Na fórmula, R², n e X têm os mesmos significados definidos acima.

Processo 12

O composto de indolizina (5) também pode ser preparado permitindo-se que o derivado de benzotriazol (16) reaja com 2-bromoacrilonitrila (8) através de um método similar ao Processo 6 acima.

Os compostos de triazol (7) e (16) usados nos métodos sintéticos acima também podem ser preparados através de um método descrito na literatura (por exemplo, Katrizky, A. R, J. Org. Chem., 1999, 64, páginas 7618-7621 ou semelhantes) ou um método similar ao mesmo e semelhantes.

Como os grupos de proteção usados na presente invenção, vários grupos de proteção geralmente usados em reação de síntese orgânica podem ser usados. Por exemplo, como os grupos de proteção de um grupo hidróxi, além de um grupo pmetoxibenzila, um grupo benzila, um grupo metoximetila, um grupo acetila, um grupo pivaloila, um grupo benzoila, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo terc-butildifenilsilila, um grupo alila e semelhantes, quando dois grupos hidróxi são adjacentes, um grupo isopropilideno, um grupo ciclopentilideno, um grupo ciclo-hexilideno e semelhantes podem ser ilustrados. Como os grupos de proteção de um grupo tiol, um grupo p-metoxibenzila, um grupo benzila, um grupo acetila, um grupo pivaloila, um grupo benzoila, um grupo benziloxicarbonila e semelhantes podem ser ilustrados. Como os grupos de proteção de um grupo amino, um grupo benziloxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo trifluoroacetila, um grupo acetila, um grupo ftaloila e semelhantes podem ser ilustrados. Como os grupos de proteção de um grupo carbóxi, um grupo alquila Cve, um grupo benzila, um grupo terc-butil-dimetilsilila, um grupo alila e semelhantes podem ser ilustrados.

Um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção também pode ser isolado ou purificado por técnicas de isolamento convencionais, tais como recristalização parcial, purificação por cromatografia, extração com solvente, extração em fase sólida e semelhantes.

Um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção também pode ser convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na maneira usual. Como um sal, um sal de adição de ácido com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, um sal de adição de ácido com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbônico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhantes, um sal com uma base inorgânica, tal como um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de zinco, um sal de lítio, um sal de alumínio e semelhantes, um sal de adição com uma base orgânica, tal como /V-metil-D-glucamina, Λ/,Λ/’-dibenziletilenodiamina, 2-aminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclo-hexano e semelhantes podem ser ilustrados.

Entre os derivados de indolizina representados pela fórmula (I) da presente invenção, em um composto que tem uma ligação insaturada, existem dois isômeros 25 geométricos, um composto da forma cis (Z) e um composto da forma trans (E). Na presente invenção, qualquer um dos compostos pode ser utilizado e uma mistura dos mesmos também pode ser utilizada.

Entre os derivados de indolizina representados pela fórmula (I) da presente invenção, em um composto que tem um átomo de carbono quiral, existe um composto de 30 configuração R e um composto de configuração S para cada carbono quiral. Na presente invenção, qualquer um dos isômeros ópticos pode ser utilizado e uma mistura dos isômeros ópticos também pode ser utilizada.

Em um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção, podem existir alguns tautômeros e os compostos da presente invenção também incluem 35 estes tautômeros.

Na presente invenção, o termo “pró-fármaco” significa um composto a ser convertido em um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) dentro de um organismo. Um pró-fármaco de um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção pode ser preparado através da introdução de um grupo apropriado que forma um pró-fármaco em qualquer um ou mais grupos selecionados a partir de um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo carbóxi e outros grupos que podem formar um prófármaco dos compostos representados pela fórmula (I) através do uso de um reagente correspondente para produzir um pró-fármaco, tal como um composto de haleto ou semelhantes na maneira usual, e depois isolando-se e purificando-se adequadamente na maneira usual, conforme a ocasião exige. Veja Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no tameno rinsyou yakubutsudoutai (farmacêutico mensal, farmacocinética clínica para o uso apropriado de produtos farmacêuticos), 2000.3. edição extra, Vol. 42, N² 4, páginas 669-707, e New Drug Delivery System, publicado pela CMC Co., Ltd., 2000.1.31., páginas 67-173. Como um grupo que forma um pró-fármaco usado em um grupo hidróxi ou um grupo amino, por exemplo, alquila C^g-CO-, tal como acetila, propionila, butirila, isobutirila, pivaloila e semelhantes; aril-CO-, tal como benzoila e semelhantes; alquila C-i.g-0-alquileno C-i_₆-CO-; alquila Cvg-OCO-alquileno C^g-CO-; alquila C^g-OCO-, tal como metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila e semelhantes; alquila Ci_₆-O-alquileno C^-OCO-; alquila Cvg-COO-alquileno C^g, tal como acetiloximetila, pivaloiloximetila, 1 -(acetilóxi)etila, 1-(pivaloilóxi)etila e semelhantes; alquila Cj-6-OCOO-alquileno C^g, tal como metoxicarboniloximetila, 1-(metoxicarbonilóxi)etila, etoxicarboniloximetila, 1-(etoxicarbonilóxi)etila, isopropiloxicarboniloximetila, 1(isopropiloxicarbonilóxi)etila, terc-butiloxicarboniloximetila, 1 -(terc-butiloxicarbonilóxi)etila e semelhantes; cicloalquila C₃.₈-OCOO-alquileno C^g, tal como ciclo-hexiloxicarboniloximetila, 1-(ciclo-hexiloxicarbonil)etila e semelhantes; um éster ou uma amida com um aminoácido, tal como glicina e semelhantes; e semelhantes podem ser ilustrados.

Como um grupo que forma um pró-fármaco usado em um grupo carbóxi, por exemplo, alquila C^, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila e semelhantes; alquila Cvg-COO-alquileno Ci_₆₁ tal como pivaloiloximetila, acetiloximetila, 1(pivaloilóxi)etila, 1 -(acetilóxi)etila e semelhantes; alquila Ci.₆-OCOO-alquileno C-i-g, tal como etilóxi-carboniloximetila, 1 -(etiloxicarbonilóxi)etila, isopropiloxicarboniloximetila, 1(isopropiloxicarbonilóxi)etila, terc-butiloxicarboniloximetila, 1 -(terc-butilóxi-carbonilóxi)etila e semelhantes; cicloalquila C₃.₈-OCOO-alquileno Ci_g, tal como ciclo-hexiloxicarboniloximetila, 1-(ciclo-hexiloxicarbonilóxi)etila e semelhantes; mono(di)hidróxi alquila C^g, tal como hidroxietila, hidroxipropila, 1,2-di-hidroxipropila, 1 -hidróxi-(2-hidroximetil)propila e semelhantes; mono(di)hidróxi alquila Cvg-OCOO-alquileno C^g, tal como 1(hidroxietiloxicarbonilóxi)etila e semelhantes; alcóxi C^g alcóxi C^g alquila C^g, tal como metoxietoxietila e semelhantes; mono(di) alquilamino C^g alquila C^g, tal como dimetilaminoetila e semelhantes; heterocicloalquila alquila C^g de 3 a 8 membros, tal como pirrolidino-1 -il-etila e semelhantes; alquila Cve-OCO-amino alquileno Cve, tal como metiloxicarbonil(amino)etila e semelhantes; e semelhantes podem ser ilustrados.

Como o pró-fármaco da presente invenção, um composto que tem um grupo que forma o pró-fármaco acima em grupo carbóxi é preferido. Como o grupo que forma tal prófármaco, mono(di)hidróxi alquila C^e, tal como hidroxietila, hidroxipropila, 1,2-dihidroxipropila, 1-hidróxi-(2-hidroximetil)propila e semelhantes; mono(di)hidróxi alquila C-|.₆OCOO-alquileno C^e, tal como 1-(hidroxietiloxicarbonilóxi)etila e semelhantes; alcóxi C-i.₆ alcóxi Ci_6 alquila Ci._6> tal como metoxietoxietila e semelhantes; mono(di) alquilamino C^e alquila C^, tal como dimetilaminoetila e semelhantes; heterocicloalquila alquila C^ de 3 a 8 membros, tal como pirrolidino-1-il-etila e semelhantes; alquila Cve-OCO-amino alquileno C^, tal como metiloxicarbonil(amino)etila e semelhantes; e semelhantes é mais preferido.

Na presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável também inclui um solvato do mesmo com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como água, etanol ou semelhantes.

Uma composição farmacêutica da presente invenção é útil para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com altos níveis de ácido úrico no soro, tais como hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, transtorno renal associado com hiperuricemia, cálculos urinários ou semelhantes, especialmente hiperuricemia.

Quando uma composição farmacêutica da presente invenção é utilizada na prevenção ou tratamento, a dosagem de um composto representado pela fórmula (I), ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como o ingrediente ativo é apropriadamente decidida, dependendo da idade, sexo, peso corpóreo, grau de transtornos e tratamento de cada paciente e semelhantes, por exemplo, que está aproximadamente na faixa de 1 a 2.000 mg por dia por adulto humano no caso de administração oral. A dose diária pode ser dividida em uma a várias doses por dia.

Quando uma composição farmacêutica da presente invenção é utilizada na prevenção ou tratamento, várias formas de dosagem são oral ou parenteralmente usadas, dependendo de seus usos, por exemplo, formulações para administração oral, tais como pós, grânulos finos, grânulos, tabletes, cápsulas, xaropes secos ou semelhantes são preferidas.

Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas, dependendo de suas formulações, opcionalmente através da mistura de um aditivo farmacêutico apropriado, tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes e semelhantes, de acordo com métodos farmacêuticos convencionais, e formulação da mistura, de acordo com os métodos convencionais.

Por exemplo, os pós podem ser formulados, se desejado, através da mistura de um ingrediente ativo com excipientes e lubrificantes apropriados e semelhantes. Por exemplo, os tabletes podem ser formulados por tabletagem de um ingrediente ativo com excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes apropriados e semelhantes, de acordo com os métodos convencionais e, se desejado, podem ser adequadamente revestidos para fornecer tabletes revestidos por películas, tabletes revestidos por açúcar, tabletes entericamente revestidos e semelhantes. Por exemplo, as cápsulas podem ser formuladas através da mistura de um ingrediente ativo com excipientes e lubrificantes apropriados e semelhantes, ou formulação de grânulos finos ou grânulos, de acordo com os métodos convencionais, e enchimento dos mesmos em cápsulas apropriadas. Além disso, no caso de tal fármaco de administração oral, o mesmo também pode ser formulado através da condução de liberação rápida ou formulação de liberação sustentada, dependendo dos métodos de prevenção ou tratamento.

Um derivado de indolizina representado pela fórmula (I) da presente invenção ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode ser adicionalmente usado em combinação com qualquer outro fármaco para o tratamento de hiperuricemia ou fármaco para o tratamento de gota. Como o fármaco para o tratamento de hiperuricemia, por exemplo, alcalinizantes urinários, tais como hidrogenocarbonato de sódio, citrato de potássio, citrato de sódio e semelhantes também podem ser ilustrados. Além disso, como o fármaco para o tratamento de gota, colchicina, ou fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, tais como indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, cetoprofeno, etoricoxibe, tenoxicam e semelhantes e esteroides e semelhantes podem ser ilustrados. Quando usados em combinação, não apenas em uma única composição farmacêutica que compreende o ingrediente ativo da presente invenção, o outro ingrediente ativo também pode ser usado em composições farmacêuticas que contêm separadamente cada ingrediente ativo usado para administração simultânea ou administração em intervalos de dosagem diferentes. Além disso, a dosagem do derivado de indolizina da presente invenção pode ser reduzida, dependendo da dosagem do outro fármaco usado em combinação.

Efeito da Invenção

Os derivados de indolizina representados pela fórmula (I) da presente invenção exercem uma excelente atividade inibitória de xantina oxidase e suprimem a produção de ácido úrico. Um composto da presente invenção preferido também pode exercer uma excelente atividade inibitória de URAT1 e acentuar a excreção de ácido úrico. Portanto, os derivados de indolizina representados pela fórmula (I) da presente invenção, ou prófármacos dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem suprimir extremamente o aumento do nível de ácido úrico no soro e são úteis como um agente para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com o nível anormal de ácido úrico no soro, tais como hiperuricemia ou semelhantes.

Melhor Modo Para Operara Invenção

A presente invenção é adicionalmente ilustrada em mais detalhes por via dos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste seguintes. Entretanto, a presente invenção não é limitada aos mesmos.

Exemplo de Referência 1 lndolizino-1 -carbonitrila

A uma solução de piridina (4,0 g) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado ácido cloroacético (4,7 g) na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois que a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 1carboximetil piridínio (5,7 g). A uma solução do composto obtido (5,7 g) em tolueno (300 mL) foram adicionados acrilonitrila (8,7 g), dióxido de manganês (16,4 g) e trietilamina (4,0 g) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (2,8 g).

Exemplos de Referência 2 a 12

Os compostos dos Exemplos de Referência 2 a 12 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 13

7-T rifluorometilindolizino-1 -carbonitrila

A uma solução de 4-trifluorometilpiridina (2,0 g) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado ácido bromoacético (1,4 g) na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois que a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para fornecer brometo de 1-carboximetil-4-trifluorometilpiridínio (1,0 g). A uma solução do composto obtido (1,0 g) em tolueno (10 mL) foram adicionados acrilonitrila (0,93 g), dióxido de manganês (0,91 g) e trietilamina (0,42 g) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,31 g).

Exemplos de Referência 14 a 16

Os compostos dos Exemplos de Referência 14 a 16 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 13 usando os materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 17

O composto do Exemplo de Referência 17 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 1 através do uso do material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 18

7-Hidroximetilindolizino-1-carbonitrila

A uma solução mista de éster etílico de ácido 1-cianoindolizino-7-carboxílico (0,42 g) em tetra-hidrofurano (4,2 mL), etanol (2,1 mL) e água (2,1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,25 g) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 2 mols/L e um sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água e n-hexano para fornecer ácido 1-cianoindolizino-7-carboxílico (0,29 g).

A uma solução de ácido 1-cianoindolizino-7-carboxílico (0,20 g) em tetrahidrofurano (4,0 mL) foram adicionados cloreto de 3-metilbutirila (0,16 g) e 4-metilmorfolina (0,13 g) sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. O material insolúvel foi removido a partir da mistura de reação por filtração. Ao filtrado foi adicionado etanol (4,0 mL) e boro-hidreto de sódio (0,20 g) foi adicionado sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (5,0 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 30/70 - 100/0) para fornecer o composto do título (0,050 g).

Exemplos de Referência 19 a 31

Os compostos dos Exemplos de Referência 19 a 31 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 13 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo de Referência 32

7-Metóxi-indolizino-1-carbonitrila

A uma solução de 4-metoxipiridina (3,0 g) em acetato de etila (30 mL) foi adicionado bromoacetato de metila (4,6 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para fornecer brometo de 4-metóxi-1-metoxicarbonilmetilpiridínio (7,0 g). A uma solução do composto obtido (6,0 g) em tolueno (50 mL) foram adicionados acrilonitrila (6,1 g), dióxido de manganês (6,0 g) e trietilamina (2,8 g) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer éster metílico de ácido 1-ciano-7-metóxi-indolizino-3-carboxílico (1,0 g). A uma solução mista do composto obtido (1,0 g) em tetra-hidrofurano (20 mL), etanol (7 mL) e água (7 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,27 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L e água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o ácido 1-ciano-7-metóxi-indolizino-3-carboxílico (0,80 g). A uma suspensão do composto obtido (0,80 g) e quinolina (8 mL) foi adicionado cobre (0,05 g) e a mistura foi agitada a 220 °C durante 30 minutos. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 mol/L, água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,37 g).

Exemplo de Referência 33 7-Dimetilaminoindolizino-1-carbonitrila

O composto do Exemplo de Referência 33 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 32 através do uso do material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 34

7-Metóxi-6-metilindolizino-1-carbonitrila

O composto do Exemplo de Referência 34 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 32 através do uso do material de partida correspondente.

Exemplo de Referência 35

Éster metílico de ácido 4-(1-ciano-7-isopropóxi-8-trifluorometilindolizino-3il)benzoico

A uma solução de sal de clorohidreto de 4-cloro-3-trifluorometilpiridina (2,0 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados hidreto de sódio (60 %, 2,8 g) e propan-2-ol (2,8 g) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer 4-isopropóxi-3-trifluorometilpiridina (1,5 g). A uma solução do composto obtido (1,5 g) em acetato de etila (20 mL) foi adicionado éster metílico de ácido 4bromometilbenzoico (2,0 g) na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido para fornecer brometo de 4-isopropóxi-1-(4-metoxicarbonilbenzil)-3-trifluorometil-piridínio (2,1 g). A uma solução do composto obtido (2,1 g) em dimetoxietano (10 mL) foram adicionados acrilonitrila (1,3 g), dióxido de manganês (2,1 g) e trietilamina (1,5 g) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer 5 o composto do título (0,04 g).

Exemplo de Referência 36

-Bromo-2-fluoroindolizina

A uma solução de brometo de 1-etoxicarbonilmetilpiridínio (4,8 g) em Λ/,Λ/dimetilformamida (50 ml_) foram adicionados éster 2,2-difluorovinílico de ácido tolueno-410 sulfônico (4,6 g), carbonato de potássio (4,0 g) e trietilamina (3,0 g) e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em 15 gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer éster etílico de ácido 2fluoroindolizino-3-carboxílico (1,9 g). A uma solução do composto obtido (1,9 g) em diclorometano (30 mL) foi adicionada A/-bromossuccinimida (1,8 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de sódio 1 mol/L e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A 20 camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer éster etílico de ácido 1bromo-2-fluoroindolizino-3-carboxilico (1,3 g). A uma solução mista do composto obtido (1,3 g) em tetra-hidrofurano (20 mL), etanol (7 mL) e água (7 mL) foi adicionado hidróxido de lítio 25 mono-hidratado (0,29 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L e água. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer ácido 1-bromo-2-fluoroindolizino-3-carboxílico (0,76 g). A uma suspensão do composto obtido (0,56 g) e quinolina (5 mL) foi adicionado cobre (0,03 g) e a mistura foi 30 agitada a 220 °C durante 30 minutos. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 mol/L, água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) 35 para fornecer o composto do título (0,47 g).

Exemplo de Referência 37

Éster etílico de ácido 5-bromo-3-metoximetoxipiridino-2-carboxílico

A uma solução de ácido 5-bromo-3-hidroxipiridino-2-carboxílico (2,18 g) em etanol (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (4,76 g) sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada a 80 °C durante 24 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. A uma solução do composto obtido (2,05 g) e di-isopropiletilamina (5,38 g) em diclorometano (17 mL) foi adicionado, às gotas, clorometoximetano (2,01 g) sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico e água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (2,26 g).

Exemplo 1

Ácido 4-(1-cianoindolizino-3-il)benzoico

A uma solução de indolizino-1-carbonitrila (0,80 g) em /V-metilpirrolidona (16 mL) foram adicionados 4-iodobenzoato de metila (1,60 g), diclorobis (trifenilfosfino) paládio (II) (0,20 g), acetato de potássio (1,10 g) e água (0,2 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: nhexano/acetato de etila = 100/0 - 34/66) para fornecer 4-(1-cianoindolizino-3-il) benzoato de metila (0,45 g). A uma solução mista do composto obtido (0,45 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), etanol (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,20 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L e água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,42 g).

Exemplos 2 a 16

Os compostos dos Exemplos 2 a 16 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo 17

Ácido 4-(1-cianoindolizino-3-il)-2-hidroxibenzoico

A uma solução de indolizino-1-carbonitrila (0,20 g) em /V-metilpirrolidona (5 mL) foram adicionados 4-iodo-2-metoximetoxibenzoato de metila (0,5 g), diclorobis (fenilfosfino) paládio (II) (0,05 g), acetato de potássio (0,28 g) e água (0,05 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para fornecer 4-(1cianoindolizino-3-il)-2-metoximetoxibenzoato de metila (0,17 g). A uma solução mista do composto obtido (0,17 g) em tetra-hidrofurano (4,5 mL), etanol (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,10 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (1,5 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano, e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,11 g).

Exemplos 18 a 27

Os compostos dos Exemplos 18 a 27 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 17 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplos 28 e 29

Os compostos dos Exemplos 28 e 29 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo 30

Ácido 2-amino-4-(1-cianoindolizino-3-il)benzoico

4-(1-Cianoindolizino-3-il)-2-nitrobenzoato de etila (0,13 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso do material de partida correspondente. A uma solução do composto obtido (0,13 g) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,02 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi removido a partir da mistura por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para fornecer 2-amino-4-(1-cianoindolizino-3-il)benzoato de etila (0,02 g). A uma solução mista do composto obtido (0,02 g) em tetra-hidrofurano (0,6 mL), etanol (0,2 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,01 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L e água, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,01 g).

Exemplo 31

Ácido 4-(1-ciano-7-fluorometilindolizino-3-il)benzoico

A uma solução de 7-hidroximetilindolizino-1-carbonitrila (0,05 g) em Nmetilpirrolidona (2,0 mL) foram adicionados 4-bromobenzoato de metila (0,031 g), diclorobis (fenilfosfino) paládio (0,005 g), água (0,005 g) e acetato de potássio (0,029 g) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura foram adicionados acetona, acetato de etila e água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 10/90 80/20). O sólido obtido foi lavado com éter dietílico para fornecer 4-(1-ciano-7hidroximetilindolizino-3-il) benzoato de metila (0,026 g). A uma suspensão do composto obtido (0,025 g) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado trifluoreto de N,Ndietilaminoenxofre (0,036 g) sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila/n-hexano) para fornecer 4-(1-ciano-7-fluorometilindolizino-3-il)benzoato de metila (0,021 g). A uma solução mista do composto obtido (0,021 g) em tetra-hidrofurano (1,0 mL), etanol (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,008 g) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 2 mols/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o composto do título (0,005 g).

Exemplo 32

O composto do Exemplo 32 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso do material de partida correspondente.

Exemplos 33 a 34

Os compostos dos Exemplos 33 a 34 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo 35

O composto do Exemplo 35 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso de 4-bromo-2-metilbenzoato de metila ao invés de 4iodobenzoato de metila.

Exemplos 36 a 46

Os compostos dos Exemplos 36 a 46 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo 47

Ácido 4-(1-ciano-7-isopropóxi-8-trifluorometilindolizino-3-il)benzoico

A uma solução mista de 4-(1-ciano-7-isopropóxi-8-trifluorometil-indolizino-3il)benzoato de metila (0,04 g) em tetra-hidrofurano (2 mL), etanol (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,01 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,02 g).

Exemplos 48 a 60

Os compostos dos Exemplos 48 a 60 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 17 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo 61

Ácido 4-(1-ciano-2-fluoroindolizino-3-il)benzoico

A uma solução de 1-bromo-2-fluoroindolizina (0,15 g) em /V-metilpirrolidona (2,5 mL) foram adicionados 4-bromobenzoato de metila (0,18 g), diclorobis (fenilfosfino) paládio (II) (0,02 g), acetato de potássio (0,13 g) e água (0,03 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: nhexano/acetato de etila) para fornecer 4-(1-bromo-2-fluoroindolizino-3-il) benzoato de metila (0,17 g). A uma solução do composto obtido (0,17 g) em /V-metilpirrolidona (2 mL) foram adicionados cianeto de zinco (0,23 g) e tetracis (fenilfosfino) paládio (0,21 g) e a mistura foi agitada a 150 °C durante 1 hora usando um reator de micro-ondas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer 4-(1-ciano-2-fluoroindolizino3-il)benzoato de metila (0,10 g). A uma solução mista do composto obtido (0,10 g) em tetrahidrofurano (4,0 mL), etanol (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (0,07 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L e água, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e metanol e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,07 g).

Exemplo 62

Ácido 4-(1-ciano-2-fluoroindolizino-3-il)-2-hidroxibenzoico

A uma solução de 1-bromo-2-fluoroindolizina (0,30 g) em AZ-metilpirrolidona (6,0 mL) foram adicionados 4-iodo-2-metoximetoxibenzoato de metila (0,54 g), diclorobis (fenilfosfino) paládio (II) (0,05 g), acetato de potássio (0,27 g) e água (0,05 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer 4-(1-bromo-2-fluoroindolizino3-il)-2-metoximetoxibenzoato de metila (0,39 g). A uma solução do composto obtido (0,39 g) em /V-metilpirrolidona (3 mL) foram adicionados cianeto de zinco (0,44 g) e tetracis (fenilfosfino) paládio (0,22 g) e agitada a 150 °C durante 1 hora usando um reator de microondas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer 4-(1-ciano-2-fluoroindolizino-3-il)-2-metoximetoxibenzoato de metila (0,07 g). A uma solução mista do composto obtido (0,07 g) em tetra-hidrofurano (3,0 mL), etanol (1,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,04 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (1,0 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e metanol e seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,05 g).

Exemplo 63

Ácido 4-(1-ciano-7-fluorometilindolizino-3-il)-2-hidroxibenzoico

O composto do Exemplo 63 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 31 através do uso do material de partida correspondente.

Exemplo 64

O composto do Exemplo 64 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso do material de partida correspondente.

Exemplos 65 a 67

Os compostos dos Exemplos 65 a 67 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 17 usando éster etílico de ácido 5-bromo-3metoximetoxipiridino-2-carboxílico ao invés de ácido 4-iodo-2-metoximetoxibenzoico.

Exemplos 68 a 71

Os compostos dos Exemplos 68 a 71 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

Exemplos 72 a 73

Os compostos dos Exemplos 72 a 73 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 através do uso dos materiais de partida correspondentes.

As Tabelas 1 a 16 mostram as estruturas químicas e dados da RMN de ¹H dos Compostos dos Exemplos de Referência 1 a 37 e Exemplos 1 a 73 acima.

As abreviações nestas Tabelas: “N² de Ref”, “N² do Ex”, Estr” e “Solv.”, representam número do Exemplo de Referência, número do Exemplo, estrutura química e solvente de medição de RMN de ¹H, respectivamente.

Tabela 1

N2 de Ref	Estr	(Solv) RMN de 1H δ ppm
1	N III QÓ	(CDCI3) 6,70 - 6,80 (1 H, m), 7,0 7,15(2 H, m), 7,20-7,30(1 H, m), 7,60-7,70(1 H, m), 7,95-8,05(1 H, m)
2	N III •00	(DMSO-d6) 2,35 (3 H, s), 6,70 6,80(1 H, m), 7,10(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,40-7,45(1 H, m), 7,58(1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 3,0 Hz)
3	N Cl III òó	(CDCI3) 6,69 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,00-7,15(2 H, m), 7,31 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,90-8,00(1 H, m)
4	N i Ί1 óó	(DMSO-d6) 2,60 (3 H, s), 6,75 7,00(2 H, m), 7,17(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,30 -8,45(1 H, m)
5	N XÓ	(DMSO-d6) 2,26 (3 H, s), 7,00 7,20 (2 H, m), 7,50 - 7,65 (2 H, m), 8,30-8,35(1 H, m)
6	N i Ί' XÓ	(CDCI3) 2,24 (3H, s), 2,68 (3 H, s), 6,64(1 H, s), 6,96(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,12(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,67(1 H, s)
7	F J XX?	(DMSO-d6) 2,20 - 2,35 (3 H, m), 6,70 - 7,25 (2 H, m), 7,65 - 8,40 (2 H, m)
8	N III FXo	(DMSO-d6) 2,25 - 2,40 (3 H, m), 7,10 - 7,65 (3 H, m), 8,65 - 8,80 (1 H, m)
9	N	(DMSO-d6) 1,50 - 2,00 (4 H, m), 2,60-3,10(4 H, m), 6,60(1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 7,0 Hz)

Tabela 2

ΝΏ de Ref	Estr	(Solv) RMN de 1H δ ppm
10	N yz	(CDCI3) 1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 - 2,75 (2 H, m), 6,55 - 6,65 (1 H, m), 6,96(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,15(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,35- 7,45 (1 H, m), 7,85 - 7,95 (1 H, m)
11	N > III OC	(DMSO-d6) 1,27 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 2,98 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 6,75 - 7,25 (3 H, m), 7,60 - 8,50 (2 H, m)
12	N w oCo	(DMSO-d6) 1,19(3 H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 7,00 -7,20 (2 H, m), 7,50-7,65 (2 H, m), 8,30-8,45 (1 H, m)
13	N Ϊ	(DMSO-d6) 7,00 - 7,55 (2 H, m), 7,80-8,85 (3 H, m)
14	N III .jCo	(DMSO-d6) 6,85 - 6,95 (1 H, m), 7,00-7,15(1 H, m), 7,28(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,80-7,90(1 H, m), 8,35-8,45(1 H, m)
15	N F III CD	(DMSO-d6) 7,20 - 7,35 (2 H, m), 7,65 - 7,80 (2 H, m), 8,75 - 8,80 (1 H, m)
16		(DMSO-d6) 2,34 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 6,60-6,80(1 H, m), 7,107,55 (3H, m)
17	N 0 III	(DMSO-d6) 1,38 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 7,3 Hz, 1,7 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 7,90-7,95(1 H, m), 8,15-8,20(1 H, m), 8,558,65(1 H, m)

(DMSO-d6) 4,50 - 4,60 (2 H, m), 5,44(1 H, t, J = 5,8 Hz), 6,806,95(1 H, m), 7,10-7,15(1 H, m), 7,50 - 7,55 (1 H, m), 7,60 - 7,65 (1 H, m), 8,40-8,50(1 H, m)

Tabela 3

Ns de Ref	Estr	(Solv) RMN de ΊΗ δ ppm
19	/ CXO	(DMSO-d6) 2,38 (3 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,58(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,67 (1 H, s), 8,83 (1 H, s)
20		(DMSO-d6) 2,37 (3 H, s), 6,90 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,43(1 H, d, J = 7,1 Hz)
21	F	(DMSO-d6) 7,25 - 7,55 (2 H, m), 7,75 - 7,90 (1 H, m), 8,65 - 8,80 (1 H, m)
22	fl GO	(DMSO-d6) 3,94 (3 H, s), 6,50 - 6,90 (2 H, m), 7,00 - 7,20 (1 H, m), 7,55 - 7,75 (1 H, m), 8,00 - 8,20 (1 H, m)
23	I fl XX)	(DMSO-d6) 1,23 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,85-3,05(1 H, m), 6,807,65 (4 H, m), 8,35 - 8,55 (1 H, m)
24		(DMSO-d6) 1,31 (9 H, s), 6,95 - 7,20 (2 H, m), 7,30 - 7,65 (2 H, m), 8,35-8,55(1 H, m)
25	Hod/ XX)	(DMSO-d6) 1,45 (6 H, s), 5,29 (1 H, s), 6,90-7,20 (2 H, m), 7,50- 7,70 (2 H, m), 8,35 - 8,55 (1 H, m)
26		(DMSO-d6) 7,15 - 7,35 (2 H, m), 7,65 - 8,00 (3 H, m), 8,45 - 8,70 (2 H, m)

(DMS0-d6) 2,66 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,22(1 H, d, J = 3,1 Hz), 7,69(1 H, d, J = 3,1 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 7,3 Hz)

Tabela 4

N2 de Ref	Estr	(Solv) RMN de 1H δ ppm
28	1 /	(DMSO-d6) 2,27 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 7,10(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,45(1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,56(1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 7,0 Hz)
29		(DMSO-d6) 7,47 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,05 -8,25(1 H, m), 8,90-9,15(1 H, m)
30		(DMS-d6) 2,66 (3 H, s), 7,20 - 7,45 (2 H, m), 7,85 - 8,65 (3 H, m)
31		(DMSO-d6) 7,10 - 7,25 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,94(1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,35 - 8,70 (2 H, m)
32	\ o (~7	(DMSO-d6) 3,87 (3 H, s), 6,55 - 7,10 (3 H, m), 7,35 - 7,55 (1 H, m), 8,30-8,50(1 H, m)
34	/1/ XÓ	(DMSO-d6) 2,10 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 6,88(1 H,s), 6,96(1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,35(1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,28 (1 H, s)
35	p F f \ F vxX \ 0	(DMSO-d6) 1,20 - 1,45 (6 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,80 - 5,10 (1 H, m), 7,00-8,80 (7 H, m)
36	Br O>f	(DMSO-d6) 6,60 - 7,05 (2 H, m), 7,20 - 7,40 (1 H, m), 7,65 - 7,85 (1 H, m), 8,15-8,35(1 H, m)

Tabela 5

N2 de Ref

Estr

(Solv) RMN de ’Η δ ppm

(DMS0-d6) 1,29 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,39 (3 H, s), 4,32 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,37 (2 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 1,7 Hz)

Tabela 6

N2 do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
1	Y O iH 0	6,95 - 7,05 (1 H, m), 7,25 - 7,35 (1 H, m), 7,53(1 H, s), 7,65-7,90 (3 H, m), 8,08 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,64(1 H, d, J = 7,3 Hz), 13,1 (1 H, brs.)
2	-Q* jX O	2,40(3 H, s), 6,86 (1 H, dd, J = 7,3 Hz, 1,8 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,50 -7,60(1 H, m), 7,70-7,80 (2 H, m), 8,00 - 8,15 (2 H, m), 8,56 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 13,1 (1 H, brs.)
3	V Clv+O cm O	6,96 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 7,1 Hz)
4	V yZjL O üX o	2,68 (3H, s), 6,80 -7,15 (2 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,70 - 8,50 (5 H, m), 13,14(1 H, brs.)
5	X o y=° (~7 jL	2,29(3 H, s), 7,10-7,30(1 H, m), 7,45(1 H, s), 7,60-8,60(6 H, m), 13,12(1 H, brs.)
6	Áa- o	2,24 (3H, s), 2,64 (3 H, s), 6,95 (1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,20-8,30(1 H, s), 13,1 (1 H, brs.)

2,32 (3 H, d, J = 2,0 Hz), 6,89(1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,70-8,15(4 H, m), 8,39(1 H, d, J = 7,2 Hz), 13,18 (1 H, brs.)

Tabela 7

N2 do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
8	V Γ-/1 -Ο F Ϊ	2,37 (3 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,65 - 8,80 (6 H, m), 13,11 (1 H, brs.)
9	X o y=o	1,65 - 2,00 (4 H, m), 2,65 - 3,20 (4 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,39(1 H, s), 7,65-8,15 (4 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 13,10 (1 H, brs.)
10	Al rOlPl 1 Ι^^^,ΟΗ O	1,24 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 2,71 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 6,85-7,00(1 H, m), 7,46(1 H, s), 7,50-7,55(1 H, m), 7,70-7,85 (2 H, m), 8,058,10(2 H, m), 8,57(1 H, m), 13,1 (1 H, brs.)
11	Os^z k_J o X	1,31 (3 H, t, J = 7,4), 3,06 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 6,80 - 7,20 (2 H, m), 7,49 (1 H, s), 7,65 - 8,60 (5 H, m), 13,14(1 H, brs.)
12	X o )=o (~7	1,19 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,62 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,15-7,35(1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,60 - 8,50 (6 H, m)
13	V FA1 Cm O	6,85-7,30(2 H, m), 7,59(1 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,10(2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 13,2 (1 H, brs.)
14	Al O lA F s	6,90-7,05(1 H, m), 7,10-7,30(1 H, m), 7,59(1 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 13,2 (1 H, brs.)

Tabela 8

N2 do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
15	X o \=o	7,05-7,25(1 H, m), 7,74(1 H, s), 7,80 - 8,25 (5 H, m), 8,65 - 8,85 (1 H, m), 13,21 (1 H, brs.)
16	N XN n o	2,08 (3 H, s), 2,35 (3 H, s), 6,55- 6,75(1 H, m), 7,18(1 H, s), 7,35- 8,05 (5 H, m), 13,13 (1 H, brs.)
17	fKYV0H NsV IQjA-OH 0	6,90 -7,40 (4 H, m), 7,53(1 H, s), 7,70 - 8,00 (2 H, m), 8,55 - 8,70 (1 H, m)
18	N \A cil rySnroH χ^ íL^L-oh o	2,40 (3 H, s), 6,80 - 7,60 (5 H, m), 7,80-8,65 (2 H, m)
19	^'CÇh o	2,67 (3 H, s), 6,85 - 7,25 (4 H, m), 7,49(1 H, s), 7,85-8,55(2 H, m)
20	ÇKXOH O	2,30 (3 H, s), 7,10 - 7,30 (3 H, m), 7,45(1 H, s), 7,60-8,50(3 H, m)
21	Υτίγτ0 o	2,24 (3 H, s), 2,64 (3 H, s), 6,95 (1 H, s), 7,10-7,25 (2H, m), 7,42(1 H, s), 7,85-7,95(1 H, m), 8,26(1 H, s)

Tabela 9

N2 do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
22	N jr n\voh F 0	2,37 (3 H, s), 7,15-7,30 (2 H, m), 7,52(1 H, s), 7,70-7,95(2 H, m), 8,60-8,80(1 H, m)

23	TY°H 0	2,32(3 H, d, J = 2,1 Hz), 6,80- 7,25 (3 H,m), 7,52(1 H, s), 7,85- 8,50 (2 H, m)
24	X-O < r VrOH X®7 ^Áx.0H O	1,33 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 6,85-7,25 (4 H, m), 7,49 (1 H, s), 7,85 - 8,55 (2 H, m)
25	v F^O O vr0H X®7 Ι^Χ,ΟΗ O	6,90-7,05(1 H, m), 7,15-7,35(3 H, m), 7,60(1 H, s), 7,93(1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,47(1 H, d, J = 7,0 Hz)
26	O VrOH f5 OH F s	7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,35 - 7,45 (1 H, m), 7,60 (1 H, s), 7,80 - 8,00 (2 H, m), 8,70-8,80(1 H, m)
27	V”............................ %Λ\νΟΗ f M^oh o	7,00-7,40 (3 H, m), 7,74(1 H, s), 7,85-8,85 (3 H, m)
28	V o\y/ x=^ n-y oh	7,00 - 7,90 (6 H, m), 8,60 - 8,85 (1 H, m), 13,38 (1 H, brs.)

Tabela 10

N2 do Ex	Estr	RMN de ίΗ δ ppm (DMSO-d6)
29	^=7 ÍÇíA-OH 0	6,90 - 8,30 (7 H, m), 8,50 - 8,80 (1 H, m), 14,01 (1 H, brs.)
30	rvk^YNH’ O	6,90 - 8,00 (7 H, m), 8,55 - 8,75 (1 H, m), 12,00 (1 H, brs.)

31	V XI rQi rl F' ΧίίΑγΟΗ 0	5,55 (2 H, d, J = 47,3 Hz), 6,95 - 7,10(1 H, m), 7,55(1 H, s), 7,65- 8,80(6 H, m), 13,1 (1 H, brs.)
32	V JO Fl HO ο	4,56 (2 H, s), 5,53 (1 H, brs.), 6,85 -7,00(1 H, m), 7,48(1 H, s), 7,60 -7,70(1 H, m), 7,75-7,85 (2 H, m), 8,00-8,15(2 H, m), 8,558,65(1 H, m), 13,1 (1 H, brs.)
33	ο\γ 0	6,90 - 7,40 (2 H, m), 7,50 - 8,10 (5 H, m), 8,60-8,80(1 H, m), 13,35 (1 H, brs.)
34	ϊθ\ν Xs®' 0	2,33 (3 H, d, J = 1,9 Hz), 6,80- 7,05 (1 H, m), 7,45 - 8,60 (5 H, m), 13,38 (1 H, brs.)
35	\ χΐ _ __ΓΥγΥ χ^7 0	2,40 (3 H, s), 2,60 (3 H, s), 6,806,90(1 H, m), 7,39(1 H, s), 7,50- 7,60 (3 H, m), 7,96 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 12,90(1 H, brs.)

Tabela 11

Ns do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
36	-Ool Cl T	2,43 (3 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,70- 8,15 (5 H, m), 8,67(1 H, s), 13,14 (1 H, brs.)
37	o	2,42 (3H, s), 6,95(1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,54(1 H, s), 7,70-8,15(4 H, m), 8,49(1 H, d, J = 7,3 Hz), 13,18(1 H, brs.)

38	rl O	2,33 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 6,707,00(1 H, m), 7,43(1 H, s), 7,60- 8,60 (5 H, m), 13,18(1 H, brs.)
39	ybVx LnX« o	2,73 (3 H, s), 6,90-7,10(1 H, m), 7,53(1 H,s), 7,60-8,50(5 H, m)
40	Fy-/1 Cr iPTl 'LsA^oh F o	7,45 - 7,90 (4 H, m), 8,00 - 8,75 (3 H, m), 13,19(1 H, brs.)
41	Fm ^==7 υυ^,ΟΗ 0	3,99 (3 H, s), 6,60 - 7,05 (2 H, m), 7,41 (1 H,s), 7,60 -8,30 (5 H, m)
42	v-Cr iPi / 1x^4x.oh o	1,26 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,903,10(1 H, m), 6,85-7,05 (1 H, m), 7,40 - 7,55 (2 H, m), 7,70 - 8,65 (5 H, m), 13,10(1 H, brs.)

Tabela 12

N2 do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
43	0	1,34 (9 H, s), 7,00-7,55 (3 H, m), 7,65 - 8,65 (5 H, m)
44	HoyOtjL0H 0	1,48 (6 H, s), 5,38 (1Ks), 6,907,20(1 H, m), 7,47(1 H, s), 7,60- 8,65 (6 H, m), 13,06 (1 H, brs.)
45	·1^γ.ΟΗ O	3,92 (3 H, s), 6,60-7,10(2 H, m), 7,35(1 H, s), 7,60-8,20(4 H, m), 8,40-8,60(1 H, m), 13,05(1 H, brs.)

46	X ο ΛΑ	2,14 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 6,70(1 H, s), 7,29(1 H, s), 7,65-8,15(4 H, m), 8,40(1 H, s), 13,05(1 Η, brs.)
47	X ο \=ο ΛΑ	1,32 (6 H, d, J = 6,1 Hz), 4,85- 5,05(1 H, m), 7,12(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,45(1 H, s), 7,65-8,15(4 H, m), 8,65(1 H,d), 13,15(1 Η, brs.)
48	\^ΓνννΟΗ XísÃ^OH F ϊ	7,20-7,35 (2 H, m), 7,78(1 H, s), 7,90-9,05 (3 H, m)
49	V^CCOH Cl J	2,42 (3H, s), 7,10-7,30 (2 H, m), 7,52(1 H, s), 7,75-8,00(2 H, m), 8,67 (1 H, s)

Tabela 13

Ns do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
50	CI\_O —T ϊ ο	2,42 (3 H, s), 6,80 - 7,25 (3 H, m), 7,52(1 H, s), 7,80-8,65(2 H, m)
51	tÃcç. ο	2,32 (3H, s), 2,60 (3 H, s), 6,80- 7,25 (3H, m), 7,44(1 H, s), 7,80- 8,50 (2 H, m)
52	hÃcÇ. 0	2,73 (3 H, s), 6,90 - 7,30 (3 H, m), 7,54(1 H, s), 7,80-8,60(2 H, m)
53	°UriVH O	2,69 (3H, s), 7,10-7,45 (3 H, m), 7,72 (1 H, s), 7,85 -8,75 (3 H, m)

54	ΧΧγΟΗ 0	7,10-7,45 (3H, m), 7,64(1 H, s), 7,85-8,75 (3 H, m)
55	FO1 Ζ/'υ-Χ/^,ΟΗ lí I Vs7 XAv^oh F â	7,00-8,10(5 H, m), 8,50-8,75(1 H, m)
56	I °\ □ \=o X	1,34 (9 H, s), 7,00-7,55 (3 H, m), 7,65-8,65 (4H, m)

Tabela 14

Ne do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
57	Ocç- o	7,15-7,40 (3H, m), 7,59(1 H, s), 7,85 - 8,10 (3 H, m), 8,50 - 8,75 (2 H, m)
58	/¼. o	3,92 (3 H, s), 6,60 - 8,00 (6 H, m), 8,40-8,65(1 H, m)
59	'râ^CÇ™ O	3,05(6 H, s), 6,44(1 H, s), 6,70- 7,40 (4 H, m), 7,70 - 8,60 (2 H, m)
60	Ooç. 0	2,14(3 H, s), 3,95 (3 H, s), 6,95- 7,35 (4 H, m), 7,80 - 7,95 (1 H, m), 8,35-8,50 (1 H, m)

61	\ F O Vl 0	7,00 - 7,50 (2 H, m), 7,70 - 8,20 (5 H, m), 8,50-8,65(1 H, m), 13,19 (1 H, brs.)
62	\ F AuAz^/OK \^/ II T x-sA-.oh o	7,00 - 7,50 (4 H, m), 7,70 - 8,05 (2 H, m), 8,50-8,65(1 H, m)

Tabela 15

ΝΏ do Ex	Estr	RMN de 1Η δ ppm (DMSO-d6)
63	Crç- o	5,54 (2 Η, d, J = 6,9 Hz), 7,007,05 (1 H, m), 7,15 - 7,25 (2 H, m), 7,56(1 H, s), 7,80-7,85(1 H, m), 7,90-8,00(1 H, m), 8,67(1 H, d, J = 7,1 Hz)
64	“AZlQl 0H o	7,05-7,15(1 H, m), 7,55(1 H, s), 7,75 - 7,85 (2 H, m), 8,00 - 8,15 (3 H, m), 8,50-8,60(1 H, m), 12,9013,40(1 H, m),
65	Ο Ύ Τ ^Ζγ0Η Ο	6,95-7,40(2 H, m), 7,67(1 H, s), 7,70 - 7,90 (2 H, m), 8,35 - 8,75 (2 H, m)
66	Χτι AA^As/Oh -Λ/ Τ Τ ΜγοΗ ο	2,41 (3 H, s), 6,80 - 7,90 (4 H, m), 8,30-8,70 (2 H, m)
67	0	2,33 (3 H, d, J = 2,1 Hz), 6,85- 7,00 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 7,75 - 7,85 (1 H, m), 8,35 - 8,55 (2 H, m)

6,90 - 7,00 (1 H, m), 7,25 - 7,30 (1 Η, m), 7,32 (1 Η, s), 7,40 - 7,55 (2 Η, m), 7,60-7,65(1 Η, m), 7,707,80(1 Η, m), 7,90-8,00(1 Η, m), 10,49(1 Η, s), 12,85-13,15(1 Η, m)

Tabela 16

Ne do Ex	Estr	RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6)
69	Χ^ΐίΧγΟΗ o	6,95-7,05(1 H, m), 7,30-7,40(1 H, m), 7,54(1 H, s), 7,75-7,95(4 H, m), 8,20 - 8,30 (1 H, m), 13,48 (1 H, brs.)
70	o==\ o X	6,95-7,10(1 H, m), 7,30-7,40(1 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,17(1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,25-8,35(1 H, m), 8,69(1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,95 - 9,05 (1 H, m), 13,3 (1 H, brs.)
71	(K ^-OH O	2,72 (3 H, s), 7,25 - 7,35 (1 H, m), 7,45-7,55(1 H, m), 7,80-7,90(1 H, m), 8,17(1 H, s), 9,85-9,90(1 H, m), 13,39 (1 H, brs.)
72	0	4,55(1 H, s), 6,90-7,00(1 H, m), 7,61 (1 H, s), 7,75-7,85(2 H, m), 7,85-7,90(1 H, m), 8,05-8,15(2 H, m), 8,55 - 8,60 (1 H, m), 13,11 (1 H, brs.)
73	O	0,80-0,90 (2 H, m), 1,00-1,10(2 H, m), 2,05-2,15(1 H, m), 6,656,75 (1 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,45 7,50(1 H, m), 7,75(2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 8,55(1 H, m) 13,07(1 H, brs.)

Exemplo de Teste 1

Atividade inibitória de xantina oxidase (1) Preparação dos compostos de teste

Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (Wako Pure Chemical) em uma concentração de 40 mM e depois diluídos em concentrações determinadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS).

(2) Método para medição

Xantina oxidase (a partir de leite bovino, Sigma) foi preparada com solução salina tamponada com fosfato (PBS) em 0,02 unidades/ml_ e depois a solução foi adicionada a placas de 96 poços a 50 pL/poço. Além disso, os compostos de teste diluídos com PBS foram adicionados a 50 pL/poço. Xantina (Wako Pure Chemical) a 200 pM preparada com PBS foi adicionada a 100 pL/poço e a mistura foi reagida durante 10 minutos na temperatura 5 ambiente. A absorvância a 290 nm foi medida usando um leitor de microplacas SpectraMax

Plus 384 (Molecular Device). A absorvância sob uma condição sem xantina é de 0 % e o controle sem os compostos de teste é de 100 %. 50 % de concentração inibitória (IC₅₀) dos compostos de teste foi calculada (Tabela 17). N² do Ex. na tabela indica número do Exemplo.

Tabela 17

N2 do Ex	IC50 (nM)
1	7
2	4
3	6
4	7
5	10
6	9
7	5
8	6
9	3

N2do Ex	IC50 (nM)
10	8
11	4
12	11
13	9
14	18
15	10
17	4
18	3
19	3

N2 do Ex	IC50 (nM)
20	5
21	4
22	3
23	3
24	6
25	5
26	3
27	5
30	8

N2 do Ex	IC50 (nM)
33	30
34	10
36	8
37	4
38	5
39	8
40	14
41	5
42	4
43	2

N2 do Ex	IC50 (nM)
44	3
45	5
46	8
47	2
48	6
49	2
50	2
51	5
52	2
53	3

N2do Ex	IC50 (nM)
54	3
55	6
56	2
57	4
58	2
59	10
60	15
61	66
62	4

N2 do Ex	IC50 (nM)
63	8
64	6
65	8
66	2
67	2
70	18
71	20

Exemplo de Teste 2

Atividade inibitória do transporte de ácido úrico com células que expressam URAT1 humano (1) Preparação de células que expressam transitoriamente URAT1 humano

O cDNA de URAT1 humano de comprimento total (N² de Acesso NCBI NM_144585) foi subclonado no vetor de expressão, pcDNA3.1 (Invitrogen). O vetor de expressão de URAT1 humano foi transfectado em células COS7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen). As células COS7 foram semeadas em 20 placas de 24 poços revestidas com colágeno (Beckton Dickinson) a 3 x 10⁵ células/poço e cultivadas em meio de cultura D-MEM (Invitrogen) contendo soro fetal bovino a 10 % (Sanko

Junyaku) durante 2 horas a 37 °C sob a condição de CO₂ a 5 %. Para 1 poço, 2 pl_ de Lipofectamina 2000 foram diluídos em 50 μΙ_ de OPTI-MEM (Invitrogen) e deixados em repouso na temperatura ambiente durante 7 minutos (em seguida referido como Lipo2000OPTI). Para 1 poço, 0,8 pg de vetor de expressão de URAT1 humano foi diluído em 50 pL de OPTI-MEM (Invitrogen) e combinados suavemente com Lipo2000-CPTI. Depois do repouso na temperatura ambiente durante 25 minutos, a mistura foi adicionada às células COS7 a 100 pL/poço. Além disso, as células COS7 foram cultivadas durante 2 dias a 37 °C sob a condição de CO₂ a 5 % e usadas para medir a atividade inibitória na absorção.

(2) Preparação dos compostos de teste

Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (Wako Pure Chemical) em uma concentração de 10 mM e depois diluídos em uma concentração 2 vezes maior em relação à intencionada com tampão de pré-tratamento (gliconato de sódio 125 mM, gliconato de potássio 4,8 mM, di-hidrogenofosfato de potássio 1,2 mM, sulfato de magnésio 1,2 mM, gliconato de cálcio 1,3 mM, glicose 5,6 mM, Hepes 25 mM, pH 7,4). O tampão de prétratamento sem os compostos de teste foi usado para controle. Além disso, um volume igual de tampão de pré-tratamento contendo ácido úrico marcado com ¹⁴C (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) foi adicionado aos compostos de teste e controle e, finalmente, tampão de ensaio incluindo ácido úrico 20 pM foi preparado.

(3) Método para medição

Todos os testes foram realizados em placas aquecidas a 37 °C. O tampão de prétratamento e o tampão de ensaio foram incubados a 37 °C e depois usados para os ensaios. O meio foi removido das placas e 700 pl_ de tampão de pré-tratamento foram adicionados e as células foram pré-incubadas durante 10 minutos. Depois da repetição da mesma etapa, o tampão de pré-tratamento foi removido e o tampão de ensaio foi adicionado a 400 pL/poço. A reação de absorção foi realizada durante 5 minutos. Depois da conclusão da reação, o tampão de ensaio foi rapidamente removido e as células foram lavadas duas vezes com adição de tampão de pré-tratamento esfriado em gelo a 1,2 mL/poço. Em seguida, as células foram lisadas através da adição de 0,2 mol/L de hidróxido de sódio a 300 pL/poço. As soluções lisadas foram transferidas em Picoplate (PerkinElmer) e Microscinti 40 (PerkinElmer) foi adicionado a 600 pL/poço. Depois da mistura, a radioatividade foi contada em um contador de cintilação líquida (PerkinElmer). A radioatividade em células COS7 não transfectadas com vetor de expressão de URAT1 também foi contada sob a mesma condição como controle. Como um resultado, foi mostrado que os compostos dos Exemplos 5, 8, 17, 18, 22, 40 e 55 têm atividade inibitória de 50 % ou mais em uma concentração de 10 pM.

Exemplo de Teste 3

Efeito hipouricêmico no soro

Os compostos de teste a 1 mg/kg colocados em suspensão em solução de metilcelulose a 0,5 % foram administrados durante a noite por gavagem a ratos CD (SD) IGS machos em jejum (5 semanas de vida, Charts River Japan). Em 2 horas depois da administração, o sangue foi coletado sob anestesia com éter a partir'da aorta abdominal e o soro foi separado, de acordo com o método geral. Os valores de ádido úrico no soro foram determinados através do uso do kit de medição de ácido úrico (Uric Acid C-Test Wako: Wako Pure Chemical) e a porcentagem de diminuição de ácido úrico foi calculada, de acordo com a fórmula descrita abaixo. Como um resultado, foi mosttado que os compostos dos Exemplos 2, 7, 10, 22, 23, 25, 37, 49, 50 e 58 apresentaram 60 % a mais de diminuição no ácido úrico.

Porcentagem de diminuição no ácido úrico (%) = (Valores de ácido úrico no soro em animais controle - Valores de ácido úrico no soro em animais administrados com os compostos de teste) x 100/Valores de ácido úrico no soro em animais controle

Aplicabilidade Industrial

Os derivados de indolizina representados pela fórmula (I) da presente invenção ou pró-fármacos dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, exercem uma excelente atividade inibitória de xantina oxidase e, portanto, podem exercer uma atividade inibitória da produção de ácido úrico e reduzir o nível de ácido úrico no soro. Portanto, a presente invenção pode fornecer um agente para a prevenção ou tratamento de hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, transtorno renal associado com hiperuricemia, cálculos urinários ou semelhantes.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. (1) um átomo de halogênio;

   1. Derivado de indolizina, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (I):

   N

   (^Rl)_m em que o anel U representa arila ou heteroarila;

   R¹ representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, amino ou alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor;

   R² representa qualquer um entre (1) a (7) seguintes:
2. 2. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (Ia):

   em que o anel U representa arila ou heteroarila;

   R^1a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo hidróxi, amino, metila ou trifluorometila;

   R^2a e R^2b representam independentemente qualquer um entre (a1) a (a4) seguintes: (a1) um átomo de hidrogênio;

   (a2) um átomo de halogênio;

   (a3) um grupo hidróxi;

   (a4) alquila C1-6, alcóxi C1-6, mono(di) alquilamino C1-6, acila C2-7, alquiltio C1-6,

   Petição 870190074792, de 04/08/2019, pág. 12/17 cicloalquila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, arila ou heteroarila, cada um dos quais pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte;

   R^2c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, alquila C1-6 que pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte ou alcóxi C1-6 que pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte, ou quando R^2a e R^2b, ou R^2b e R^2c representam independentemente um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor e alcóxi C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor, eles formam opcionalmente um anel de 5 a 8 membros junto com os átomos de ligação no anel indolizina;

   R^2d representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;

   R^3a representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; e o grupo α substituinte tem o mesmo significado como definido na reivindicação 1, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que “pró-fármaco” significa um composto em que quaisquer um ou mais grupos selecionados a partir de um grupo hidróxi, um grupo amino e grupos carbóxi de um composto representado pela fórmula geral (Ia) acima é substituído por um grupo que forma um pró-fármaco, em que o grupo que forma um pró-fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em:

   em um grupo hidróxi ou um grupo amino, alquila C1-6-CO-, aril-CO-, alquila C1-6-Oalquileno C1-6-CO-, alquila C1-6-OCO-alquileno C1-6-CO-, alquila C1-6-OCO-, alquila C1-6-Oalquileno C1-6-OCO-, alquila C1-6-COO-alquileno C1-6-, alquila C1-6-OCOO-alquileno C1-6 e cicloalquila C3-8-OCOO-alquileno C1-6; e em um grupo carbóxi, alquila C1-6, alquila C1-6-COO-alquileno C1-6, alquila C1-6OCOO-alquileno C1-6, cicloalquila C3-8-OCOO-alquileno C1-6, mono(di)hidróxi alquila C1-6, mono(di)hidróxi alquila C1-6-OCOO-alquileno C1-6, alcóxi C1-6 alcóxi C1-6 alquila C1-6, mono(di)alquilamino C1-6 alquila C1-6, heterocicloalquila de 3 a 8 membros alquila C1-6 e alquila C1-6-OCO-amino alquileno C1-6.

   (2) um grupo hidróxi;
3. 3. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel U representa um anel benzeno, um anel piridina, um anel tiofeno ou um anel tiazol, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   (3) amino;
4. 4. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo representado pela fórmula:

   Petição 870190074792, de 04/08/2019, pág. 13/17

   R^1a é um grupo representado pela fórmula:

   e R^1a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   (4) carbamoila;
5. 5. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 3 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R^2a e R^2b representam independentemente qualquer um entre (b1) a (b4) seguintes:

   (b1) um átomo de hidrogênio;

   (b2) um átomo de halogênio;

   (b3) um grupo hidróxi;

   (b4) alquila C1-6, alcóxi C1-6, mono(di) alquilamino C1-6 ou hidróxi alquila C1-6, cada um dos quais pode ser substituído por um átomo de flúor; e

   R^2c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor ou alcóxi C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   (5) ciano;
6. 6. Derivado de indolizina de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R^2d representa um átomo de hidrogênio, ou um prófármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   (6) carbóxi;
7. 7. Derivado de indolizina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R³ ou R^3a representa um átomo de hidrogênio, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   (7) alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, mono(di) alquilamino C1-6, acila C2-7, acilamino C2-7, mono(di) alquilcarbamoila C1-6, alquilsulfonila C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, mono(di) alquilsulfamoila C1-6, alquiltio C1-6, alquenila C2-6 alcóxi C1-6, cicloalquila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, cicloalquenila C5-8, heterocicloalquenila de 5 a 8 membros, cicloalquilóxi C3-8, cicloalquilamino C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-6, cicloalquila C3-8 alcóxi C1-6, cicloalquila C3-8 alquilamino C1-6, arila, heteroarila, arilóxi, arilamino, arilcarbonila, arilcarbonilamino, arila alcóxi C1-6, heteroarilóxi, heteroarilamino, heteroarilcarbonila ou heteroarilcarbonilamino, cada um dos quais pode ter qualquer grupo selecionado a partir do grupo α substituinte;

   m representa um número inteiro de 0 a 2 e, quando m é 2, estes R¹ são opcionalmente diferentes entre si;

   n representa um número inteiro de 0 a 3 e, quando n é 2 ou 3, estes R² são opcionalmente diferentes entre si; e quando dois R² ligados aos átomos adjacentes no anel indolizina existem e representam independentemente um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor e alcóxi C1-6 que pode ser substituído por um átomo de flúor, estes dois R² formam opcionalmente

   Petição 870190074792, de 04/08/2019, pág. 11/17 um anel de 5 a 8 membros junto com os átomos de ligação no anel indolizina;

   R³ representa um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro ou um átomo de flúor; e o grupo α substituinte consiste de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidróxi, amino, carbóxi, carbamoila, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e mono(di) alquilamino C16, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que “pró-fármaco” significa um composto em que quaisquer um ou mais grupos selecionados a partir de um grupo hidróxi, um grupo amino e grupos carbóxi de um composto representado pela fórmula geral (I) acima é substituído por um grupo que forma um pró-fármaco, em que o grupo que forma um pró-fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em:

   em um grupo hidróxi ou um grupo amino, alquila C1-6-CO-, aril-CO-, alquila C1-6-Oalquileno C1-6-CO-, alquila C1-6-OCO-alquileno C1-6-CO-, alquila C1-6-OCO-, alquila C1-6-Oalquileno C1-6-OCO-, alquila C1-6 -COO-alquileno C1-6-, alquila C1-6-OCOO-alquileno C1-6 e cicloalquila C3-8-OCOO-alquileno C1-6; e em um grupo carbóxi, alquila C1-6, alquila C1-6-COO-alquileno C1-6, alquila C1-6OCOO-alquileno C1-6, cicloalquila C3-8-OCOO-alquileno C1-6, mono(di)hidróxi alquila C1-6, mono(di)hidróxi alquila C1-6-OCOO-alquileno C1-6, alcóxi C1-6 alcóxi C1-6 alquila C1-6, mono(di)alquilamino C1-6 alquila C1-6, heterocicloalquila de 3 a 8 membros alquila C1-6 e alquila C1-6 -OCO-amino alquileno C1-6.
8. 8. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R^1a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi;

   R^2a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila, etila, metóxi, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi;

   R^2b representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro,

   Petição 870190074792, de 04/08/2019, pág. 14/17 metila, etila, metóxi, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi; e

   R^2c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila, monofluorometila, difluorometila ou trifluorometila, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. 9. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R^2b representa um átomo de hidrogênio, metila, etila, metóxi, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. 10. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 8 ou 9,

    CARACTERIZADO pelo fato de que R^1a representa um átomo de hidrogênio, ou um prófármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. 11. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 8 ou 9,

    CARACTERIZADO pelo fato de que R^1a representa um grupo hidróxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. 12. Derivado de indolizina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido 4-(1-cianoindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-7-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(8-cloro-1-cianoindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-8-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-6-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-6, 8-dimetilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-8-fluoro-7-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-6-fluoro-7-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-7-etilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-8-etilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-8-fluoroindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-6-fluoroindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-7-trifluorometilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-cianoindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-7-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-8-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-6-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-6, 8-dimetilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-6-fluoro-7-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-8-fluoro-7-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico,

    Petição 870190074792, de 04/08/2019, pág. 15/17 ácido 4-(1-ciano-8-etilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-8-fluoroindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-6-fluoroindolizina-3-il)-2-hidroxybenzoico, ácido 4-(1-ciano-7-trifluorometilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-7-fluorometilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(6-cloro-1-ciano-7-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(8-cloro-1-ciano-7-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-7, 8-dimetilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(7-cloro-1-ciano-8-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-6, 8-difluoroindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-8-metoxiindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-7-metoxiindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-7-metoxi-6-metilindolizina-3-il) benzoico, ácido 4-(1-ciano-6-fluoro-7-trifluorometilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(6-cloro-1-ciano-7-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(8-cloro-1-ciano-7-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-7, 8-dimetilindolizina-3-il)-2-hydroxibenzoico, ácido 4-(7-cloro-1-ciano-8-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-6, 8-difluoroindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-7-metoxiindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, ácido 4-(1-ciano-7-metoxi-6-metilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico, e ácido 4-(1-ciano-7-fluorometilindolizina-3-il)-2-hidroxibenzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. 13. Derivado de indolizina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é um inibidor de xantina oxidase, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. 14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um derivado de indolizina definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste de hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, transtorno renal associado com hiperuricemia e cálculos urinários.
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para a prevenção ou tratamento de hiperuricemia.

    Petição 870190074792, de 04/08/2019, pág. 16/17
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,

    CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para reduzir o nível de ácido úrico no soro.
18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,

    CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor da produção de ácido úrico.