WO2014065275A1 - 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬 - Google Patents

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lysis syndrome
therapeutic
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tumor
prophylactic agent
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孝典 上田
高弘 山内
美穂子 高井
秀樹 堀内
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国立大学法人福井大学
帝人ファーマ株式会社
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and prophylactic agent for tumor lysis syndrome comprising a 2-phenylthiazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Tumor lysis syndrome (hereinafter sometimes referred to as “TLS”) is a cell component when tumor cells are killed by the introduction of chemotherapy or radiation therapy, or when the tumor spontaneously collapses. Is a metabolic disorder caused by a large amount and rapid release into the blood. When tumor cells die rapidly, nucleic acids, proteins, potassium, phosphorus, etc. flow into the blood all at once, resulting in hyperuricemia, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, uremia Cause. Oncolytic syndrome is also referred to as oncolytic syndrome or oncolytic syndrome.
  • hyperuricemia occurs when purine contained in nucleic acids of cells is metabolized by xanthine oxidase, and uric acid is produced via hypoxanthine and xanthine, resulting in high concentrations exceeding the solubility limit in the body.
  • Crystals of uric acid precipitate in the kidney and urinary tract cause renal dysfunction, and acute urine acid nephropathy, that is, acute renal failure, leading to death.
  • Symptoms are usually seen 12-72 hours after the start of treatment, so patients should be appropriately assessed for risk, divided into high-risk, intermediate-risk, and low-risk groups, with sufficient preventive measures and detailed monitoring It is necessary to perform appropriate treatment early in the onset.
  • the amount of urine should be secured in advance with a sufficient amount of fluid to prevent acute urinary acid nephropathy.
  • treatment methods have been used in which uric acid production is suppressed by the xanthine oxidase inhibitor allopurinol or uric acid is decomposed by rasburicase, a uric acid oxidase.
  • Xanthine oxidase inhibitors have been clinically applied as therapeutic agents for gout and hyperuricemia.
  • allopurinol a xanthine oxidase inhibitor
  • has a mechanism of action that suppresses the production of uric acid it is known to be ineffective when the uric acid level is already high.
  • the start of the chemotherapy for disintegrating a tumor may have to be delayed (nonpatent literature 1).
  • allopurinol inhibits xanthine oxidase, resulting in an increase in urine concentration of xanthine and deposition in the urinary tract, which may cause acute obstructive urinary tract disorder (Non-patent Document 1).
  • allopurinol has been used prophylactically for more than 12 hours before the start of chemotherapy after securing sufficient urine volume for patients with intermediate risk of tumor lysis syndrome. (Non-patent document 2). It is recommended that the dosage of allopurinol is 50-100 mg / m 2 or 10 mg / kg / day divided every 8 hours (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 3 the usefulness of Rasburicase, which is a recombinant uric acid oxidase drug having an action of decomposing uric acid in blood, in the treatment or prevention of tumor lysis syndrome has been shown.
  • Rasburicase which is a recombinant uric acid oxidase drug having an action of decomposing uric acid in blood, in the treatment or prevention of tumor lysis syndrome has been shown (Non-patent Document 3).
  • it may cause hypersensitivity, hemolytic anemia, and methemoglobinemia, and requires attention.
  • the number of administrations is limited, and the manufacturing cost is high and the price is high compared to low-molecular-weight drugs. It is recommended for use in patients with high risk of melting syndrome (Non-patent Document 1).
  • rasburicase is administered therapeutically when the risk is increased, such as when hyperuricemia already exists or when hyperuricemia develops during chemotherapy Is recommended (Non-Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic or prophylactic agent for tumor lysis syndrome.
  • the present inventors administered the compound of the present invention to a high-risk patient who had already exhibited hyperuricemia due to tumor lysis, the blood uric acid level decreased dramatically and the renal function also improved dramatically I found out.
  • the present inventors prophylactically administered a low dose of the compound of the present invention to patients with low to intermediate risk hematopoietic tumors with tumor lysis syndrome chemotherapy was performed on tumor cells. It was found that the blood uric acid level was maintained or lowered to a normal range (7.5 mg / dL or less), and renal function was also improved.
  • WBC white blood cell count
  • a therapeutic or prophylactic agent for tumor lysis syndrome comprising a 2-phenylthiazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • the therapeutic or prophylactic agent according to (1), wherein the tumor lysis syndrome is tumor lysis syndrome in a high-risk patient.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to (1), wherein the tumor lysis syndrome is tumor lysis syndrome in an intermediate risk patient.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to (1), wherein the tumor lysis syndrome is tumor lysis syndrome in a low-risk patient.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to any one of (1) to (4), wherein the tumor lysis syndrome causes hyperuricemia associated with chemotherapy or radiotherapy for malignant tumors .
  • the treatment according to any one of (1) to (4), wherein the tumor lysis syndrome is a tumor lysis syndrome that develops without causing antitumor treatment, and hyperuricemia and decreased renal function are observed.
  • the 2-phenylthiazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 0.5 to 1000 mg per day, 1 to 7 days / week, (1) The therapeutic or prophylactic agent according to any one of (8).
  • the 2-phenylthiazole compound represented by the above formula (I) is 2- [3-cyano-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • tumor lysis syndrome can be treated or prevented by administering a 2-phenylthiazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound in the present invention can sufficiently lower the blood uric acid level, it can be administered not only as a therapeutic drug for tumor lysis syndrome but also as a preventive drug for intermediate-risk patients and high-risk patients.
  • the present invention not only can sufficiently lower the blood uric acid level and maintain it within the normal range, but also can reduce the urinary uric acid excretion amount and maintain it within the normal range, improving renal function, or Deterioration can be prevented.
  • FIG. 1 shows blood uric acid levels (UA), serum creatinine levels (Cre), and estimated glomerular filtration rate (eGFR) after febuxostat was administered to patients with high-risk tumor lysis syndrome in Example 1. It is a graph which shows transition of.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in serum uric acid levels (UA) immediately before and after febuxostat was administered from the previous day or the day before chemotherapy to patients with low to intermediate risk hematopoietic tumors with tumor lysis syndrome in Example 2. is there.
  • FIG. 3 shows changes in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) immediately before and after the administration of febuxostat from the previous day or the day before chemotherapy for patients with low to intermediate risk hematopoietic tumors with tumor lysis syndrome in Example 2. It is a graph to show.
  • FIG. 4 shows changes in urinary uric acid (UA) excretion before and after febuxostat was administered immediately before or after the previous day of chemotherapy for patients with low to intermediate risk hematopoietic tumors with tumor lysis syndrome in Example 2. It is a graph to show.
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • R 1 represents a C 1 -C 8 alkoxy group, a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group or a piperidino group
  • R 2 represents a nitro group or a cyano group
  • X represents a carboxyl group or a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group
  • Y represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • 2-phenylthiazole compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, 2- [3-cyano-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylic acid Is mentioned.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by a known method such as the method described in WO 92/09279.
  • the “C 1 -C 8 alkoxy group” for R 1 in the above formula (I) is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n- C 1 -C 8 linear or branched alkyl groups such as octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl group, etc.
  • R 1 is a C 1 -C 8 alkoxy group, and a more preferred group is an isobutyloxy group.
  • a preferred group as R 2 is a cyano group.
  • the formula as "C 2 ⁇ C 7 alkoxycarbonyl group" in X in (I) consists of the alkoxy group and a carbonyl group of C 1 ⁇ C 6 among the C 1 ⁇ C 8 alkoxy group for R 1 group And preferred specific examples thereof include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • a preferred group as X is a carboxyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” in Y in the above formula (I) is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl. , tert- butyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, isohexyl, 2-methylpentyl, means a straight or branched alkyl group of C 1 ⁇ C 6, such as 1-ethylbutyl group, the preferred embodiment Examples include methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups.
  • a methyl group is mentioned.
  • a preferred group for Y is a C 1 -C 6 alkyl group, and a more preferred group is a methyl group.
  • 2- [3-cyano-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylic acid is preferable.
  • the compounds in the present invention include topiroxostat (topiroxostat, (4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitrile), and The xanthine oxidase inhibitors described in WO 2005/121153, WO 2010/113942, or WO 2007/043457 may also be used.
  • the tumor lysis syndrome means that when a tumor cell is killed during treatment such as chemotherapy or radiotherapy, or when a tumor with high proliferative ability spontaneously collapses, a large amount of cell constituents rapidly increase. It is a metabolic disorder that occurs when released into the circulation of the whole body and is a fatal cause of hyperuricemia, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, and acute renal failure and arrhythmia Defined as disease.
  • the 2008 American Society of Clinical Oncology (ASCO) guidelines divide laboratory TLS and clinical TLS in terms of the diagnosis and severity of tumor lysis syndrome, with the former being at least two serum levels of phosphate, calcium, potassium, and uric acid. In the case where there is a fluctuation of 25% or more compared with the reference value (Table 1), the latter is defined by dividing it into grade 0-5 based on the serum creatinine level, arrhythmia, and seizure severity (Table 2). ).
  • Tumor lysis syndrome develops rapidly and is difficult to treat when it develops, so prevention is considered important, and the risk of developing tumor lysis syndrome is determined by the patient, and preventive measures are taken before tumor treatment begins. Has been taken. At that time, the risk of developing tumor lysis syndrome is defined as high risk (High Risk), intermediate risk (Intermediate Risk), and low risk (Low Risk) depending on the type of tumor (Table 3).
  • High Risk high risk
  • Intermediate Risk intermediate risk
  • Low Risk low risk
  • tumor lysis syndrome has already occurred before anti-tumor treatment such as chemotherapy and hyperuricemia has occurred and renal function has been reduced, chemotherapy or other treatment can prevent acute renal failure. Since the onset risk is further increased, it is judged to have a risk corresponding to a high-risk patient with tumor lysis syndrome.
  • Good management of tumor lysis syndrome usually involves starting administration of a uric acid-lowering drug before treatment such as chemotherapy or radiation therapy and continuing administration until after treatment of the tumor with chemotherapy or radiation therapy. 48 hours after the start of administration, blood uric acid levels reached 7.5 mg / dL or lower in patients aged 13 years or older, and 6.5 mg / dL or lower in patients younger than 13 years. Defined by being maintained up to 24 hours after the end of administration. Furthermore, clinical significance of management of tumor lysis syndrome is defined as suppression of onset of tumor lysis syndrome, suppression of onset of renal dysfunction such as acute renal failure associated with tumor lysis syndrome, or avoidance of dialysis.
  • the “normal value” is a target value for well managing tumor lysis syndrome
  • the serum uric acid value is 7.5 mg / dL or less
  • the estimated glomerular filtration rate is It means a state of approximately 60 mL / min or more or a serum creatinine value of approximately 1.1 mg / dL or less.
  • the compound in the present invention is a xanthine oxidase inhibitor
  • the degree of decrease is higher than that of the xanthine oxidase inhibitor used in the conventional treatment of tumor lysis syndrome
  • the level of blood uric acid level is reduced. It is also effective for high-risk patients.
  • Tumors with tumor lysis syndrome in the present invention include hematopoietic tumors and solid tumors.
  • the prophylactic or therapeutic agent in the present invention maintains or decreases the blood uric acid level within the normal range even at a low dose, prevents or improves the deterioration of renal function, Effective in prevention or treatment.
  • the preventive agent or therapeutic agent in the present invention can maintain or decrease the urinary uric acid excretion within the normal range.
  • the compound represented by the above formula (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt as necessary.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, Acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and other organic acids
  • Salts salts with amino acids such as lysine, arginine, ornithine, glutamic acid and aspartic acid; salts with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; salts with alkaline earth metals such as calcium and
  • the active ingredient of the present invention includes any dosage forms such as solid preparations, semisolid preparations, and liquid preparations, oral preparations and parenteral preparations (injection preparations, transdermal preparations, eye drops, suppositories, nasal preparations, and inhalations). Can be used in any applicable formulation.
  • the therapeutic or prophylactic agent for tumor lysis syndrome containing the 2-phenylthiazole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a carrier or excipient usually used for formulation, other additives It is prepared using.
  • the carrier or excipient for the preparation may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc. The usual thing is mentioned.
  • Administration may be in any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, or parenteral administration such as injections such as intravenous injection and intramuscular injection, suppositories, and transdermal. Good.
  • the dose of the active ingredient of the present invention is an amount effective for the treatment or prevention of tumor lysis syndrome, and the patient's symptoms, age, weight, type of combination therapy, frequency of treatment, type of desired effect, Or it can determine according to an administration method etc.
  • the dose per dose is about 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 120 mg. In children, the dose should be reduced as compared to adults.
  • Administration may be started before onset or after onset, and may be administered daily or intermittently, and is usually administered 1 to 3 times / day, 1 to 7 days / week.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent in the present invention is preferably prepared so as to satisfy such conditions.
  • Example 1 Examination of effects on serum uric acid levels and renal function in patients with tumor lysis syndrome (Fig. 1) To investigate the therapeutic effect of febuxostat on patients with high-risk oncolysis syndrome, fresh frozen plasma was developed in patients with high-risk oncolysis who had developed hyperuricemia and did not result from anti-tumor treatment. After transfusion with erythrocyte concentrate, febuxostat (60 mg) was orally administered for 3 days together with securing urine volume and urinary alkalinization with replacement fluid, and serum uric acid level and renal function before febuxostat administration Compared.
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • WBC white blood cell count
  • Example 2 Examination of preventive effect on serum uric acid level, renal function, and urinary uric acid excretion during chemotherapy for hematopoietic tumor patients (Table 4, Figures 2-4)
  • febuxostat 10 mg gout and hyperuricemia
  • the starting dose in the disease was orally administered once a day, and the serum uric acid level and renal function on the fifth day after the start of administration were compared with those before the start of febuxostat administration.
  • the amount of uric acid excreted in urine on the 5th day from the start of administration was compared with that before the start of febuxostat administration.
  • Table 4 shows the age, sex, primary disease, and white blood cell count of hematopoietic tumor patients. Seven cases of men and women aged 36 to 79 years (median 70 years) (6 males, 1 female), acute myeloid leukemia (AML 3 cases), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL 2 cases), chronic myeloma Spherical leukemia (1 case of CMML), chronic myelogenous leukemia (1 case of CML), white blood cell count (WBC) 3200-347000 / ⁇ L
  • Serum uric acid level (UA) (FIG. 2): The average value was 6.3 mg / dL before the start, whereas it decreased to an average of 4.6 mg / dL on the fifth day after the start of febuxostat administration. In addition, UA increased in case 2, but it increased from 1.9 mg / dL to 2.3 mg / dL, and since UA before administration was low, it was difficult to decrease and maintained within the normal range. It was.
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • Urinary uric acid excretion (urinary UA) (Fig. 4): For patients who were able to collect urine, the average was 1.2 g / day before the start, whereas it decreased to 0.9 g / day on the fifth day after the start of febuxostat administration did. One case could be maintained within normal values, and severe cases with high WBC were dramatically reduced from 2.4 to 0.7 g / day despite chemotherapy. Case 2 showed an increase in urinary UA, but only a slight increase from 0.8 ⁇ g / day to 1.6 g / day.
  • Example 3 Examination of preventive effect on serum uric acid level during chemotherapy for malignant tumor patients with oncolytic syndrome To investigate the preventive effect of febuxostat against oncolytic syndrome, chemical treatment was performed on adult patients with oncolytic malignant tumors. Before the treatment, febuxostat is orally administered once a day, and the serum uric acid level is used as an index. The same study with febuxostat will be conducted for children with malignant tumors with tumor lysis syndrome. As a result of the examination, it is shown that febuxostat is effective in preventing tumor lysis syndrome.
  • the present invention can be used for treatment or prevention of tumor lysis syndrome.

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Abstract

　本発明は、新規な腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。本発明は、下記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬である。

Description

腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
　本発明は、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬に関する。
　腫瘍融解症候群（Tumor Lysis Syndrome、以下、「TLS」という場合がある。）は、化学療法や放射線療法などの導入によって腫瘍細胞が死滅する際、あるいは、腫瘍が自然崩壊する際に、細胞構成物質が大量かつ急激に血中に放出されることで生じる代謝障害である。腫瘍細胞が急激に死滅すると、核酸、タンパク質、カリウム、リンなどが一度に血液中に流入し、その結果、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、尿毒症などを引き起こす。腫瘍融解症候群は、腫瘍崩壊症候群又は腫瘍溶解症候群ともいわれる。
　中でも、高尿酸血症は、細胞の核酸などに含まれるプリン体がキサンチンオキシダーゼにより代謝され、ヒポキサンチン、キサンチンを経て尿酸が産生されることにより生じ、体内での溶解限界を超えた高濃度の尿酸塩が腎臓や尿路に結晶沈着することで腎機能障害、さらには急性尿酸性腎症、すなわち急性腎不全を惹起し死亡に至らしめる。症状は通常治療開始後１２～７２時間でみられるため、患者には適切にリスク評価を行って、高リスク、中間リスク、及び低リスク群に分け、十分な予防策と詳細なモニタリングを行うとともに、発症時には早期に適切な治療を行うことが必要である。
　腫瘍融解症候群発症の可能性が高い患者に対しては、急性尿酸性腎症を防ぐため、あらかじめ充分な補液により尿量を確保し、尿が酸性の場合には結晶を作りやすいことから、尿のアルカリ化を図る。そして、尿酸値を低下させるために、キサンチンオキシダーゼ阻害薬のアロプリノールにより尿酸産生を抑制するか、尿酸酸化酵素であるラスブリカーゼにより尿酸を分解する治療法が行われている。なお、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、痛風及び高尿酸血症の治療薬として臨床応用されているものである。
　しかし、キサンチンオキシダーゼ阻害薬のアロプリノールは、尿酸の生成を抑制する作用機序であることから、既に尿酸値が高い場合には無効であることが知られる。また、アロプリノールによる尿酸値の低下効果発現まで数日を要することから、予防的に用いる場合、腫瘍を崩壊させるための化学療法の開始を遅らせなければならないこともある（非特許文献１）。またアロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻害する結果、キサンチンの尿中濃度の上昇や尿路への沈着を引き起こし、急性閉塞性尿路障害を発症させる可能性がある（非特許文献１）。これらの制限があることから、アロプリノールは、腫瘍融解症候群中間リスク例に対して、充分な輸液を行った上で尿量を確保し、化学療法開始１２時間以上前から予防的に用いられている（非特許文献２）。アロプリノールの用法用量は50～100 mg/m2、又は10 mg/kg/日を８時間ごとに分割して投与することが推奨されている（非特許文献１）。
　一方、近年では、腫瘍融解症候群の治療又は予防において、血中の尿酸を分解する作用をもつ遺伝子組換え尿酸酸化酵素薬であるラスブリカーゼの有用性が示されている（非特許文献３）。しかし過敏症や溶血性貧血、メトヘモグロビン血症をもたらすことがあり、注意が必要である。また、投与された患者の体内で、抗体が産生するため、投与回数に制限があること、低分子の薬剤に比して製造コストが高く、高価格であるため、多用されず、主に腫瘍融解症候群高リスク患者への使用が推奨されている（非特許文献１）。また、中間リスク例については、既に高尿酸血症が存在している場合、あるいは化学療法中に高尿酸血症を発症した場合など、リスクが高まった場合に、治療的にラスブリカーゼの投与を行うことが推奨されている（非特許文献２）。
　本発明で用いられる２－[３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸（一般名：フェブキソスタット）は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用により尿酸値を低下させる作用を有することが知られており、投与量と有効性の関係が調べられ、高尿酸血症及び痛風の治療薬となることが明らかになっている（非特許文献４～６）。フェブキソスタットはアロプリノールと同じくキサンチンオキシダーゼ阻害薬である。
Journal of Clinical Oncology、vol.26、No.16、2008、2767-2778 小児白血病・リンパ腫の診療ガイドライン2011年版 Journal of Clinical Oncology、vol.19、No. 3、2001、697-704 Journal of Clinical Rheumatology、vol.17、No. 4、2011、S35-S43 Journal of Clinical Rheumatology、vol.17、No. 4、2011、S44-S49 Journal of Clinical Rheumatology、vol. 17、No. 4、2011、S50-S56
　本発明の目的は、新規な腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬を提供することである。
　本発明者らが、腫瘍融解により既に高尿酸血症を呈した高リスク患者に、本発明における化合物を投与したところ、血中尿酸値が劇的に低下するとともに、腎機能も劇的に改善することを見出した。
　また本発明者らが、腫瘍融解症候群の低～中間リスク造血器腫瘍患者に本発明における化合物の低用量を予防的に投与した後、腫瘍細胞への化学療法を実施したところ、全ての症例で血中尿酸値を正常範囲（７．５ｍｇ／ｄＬ以下）内にまで維持又は低下させ腎機能も改善させることを見出した。さらに、これらの患者のうち、特に白血球数（ＷＢＣ）の高い重症の患者では、尿中尿酸排泄量を劇的に低下させる作用も見出した。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
　（１）下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　（式中、
　Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基又はピペリジノ基を表し、
　Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
　Ｘは、カルボキシル基又はＣ2～Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
　Ｙは、水素原子又はＣ1～Ｃ6アルキル基を表す。）
　で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。
　（２）腫瘍融解症候群が、高リスク患者における腫瘍融解症候群である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
　（３）腫瘍融解症候群が、中間リスク患者における腫瘍融解症候群である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
　（４）腫瘍融解症候群が、低リスク患者における腫瘍融解症候群である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
　（５）腫瘍融解症候群が、悪性腫瘍に対する化学療法又は放射線療法に伴う高尿酸血症を引き起こしていることを特徴とする、（１）～（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（６）腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症及び腎機能低下が認められる腫瘍融解症候群である、（１）～（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（７）腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に高尿酸血症を呈している腫瘍融解症候群である、（１）～（６）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（８）腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に腎機能が低下している腫瘍融解症候群である、（１）～（７）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（９）式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、１日あたり0.5～1000 mg、１～７日／週で投与することを特徴とする、（１）～（８）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（１０）抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、（１）～（９）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（１１）抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、（１）～（１０）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（１２）抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、（１）～（１１）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　（１３）上記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物が、２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（１）～（１２）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　本発明によると、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を投与することにより、腫瘍融解症候群の治療又は予防することができる。
　また、本発明における化合物は、血中尿酸値を充分に下げることが可能であるため、中間リスク患者、高リスク患者に対する腫瘍融解症候群の治療薬に限らず、予防薬としても投与が可能である。
　さらに、本発明は、血中尿酸値の充分な低下や正常範囲内での維持だけでなく、尿中尿酸排泄量も低下や正常範囲内で維持させることができ、腎機能を改善し、又は悪化を防ぐことができる。
図１は、実施例１における高リスク腫瘍融解症候群患者にフェブキソスタットを投与した後の患者の血液中の尿酸値（UA）、血清クレアチニン値（Cre）および糸球体濾過率推算値（eGFR）の推移を示すグラフである。 図２は、実施例２における腫瘍融解症候群の低～中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前又は前日よりフェブキソスタットを投与した前後の血清尿酸値（UA）の推移を示すグラフである。
図３は、実施例２における腫瘍融解症候群の低～中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前又は前日よりフェブキソスタットを投与した前後の糸球体濾過率推算値（eGFR）の推移を示すグラフである。 図４は、実施例２における腫瘍融解症候群の低～中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法剤を実施する直前又は前日よりフェブキソスタットを投与した前後の尿中尿酸（UA）排泄量の推移を示すグラフである。
　本発明における下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　（式中、
　Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基又はピペリジノ基を表し、
　Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
　Ｘは、カルボキシル基又はＣ2～Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
　Ｙは、水素原子又はＣ1～Ｃ6アルキル基を表す。）
　で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、国際公開第92/09279号に記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　上記式（Ｉ）中のＲ1における「Ｃ1～Ｃ8アルコキシ基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert－ペンチル、イソヘキシル、２－メチルペンチル、１－エチルブチル基などのＣ1～Ｃ8の直鎖又は分枝状のアルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、sec－ブチルオキシ、tert－ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ1として好ましい基は、Ｃ1～Ｃ8アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
　Ｒ2として好ましい基は、シアノ基である。
　上記式（Ｉ）中のＸにおける「Ｃ2～Ｃ7アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｒ1におけるＣ1～Ｃ8アルコキシ基のうちＣ1～Ｃ6のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘとして好ましい基は、カルボキシル基である。
　上記式（Ｉ）中のＹにおける「Ｃ1～Ｃ6アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert－ペンチル、イソヘキシル、２－メチルペンチル、１－エチルブチル基などのＣ1～Ｃ6の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙとして好ましい基は、Ｃ1～Ｃ6アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸が好ましい。
　さらに、本発明における化合物は、トピロキソスタット（topiroxostat、(4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4- triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile)、ならびに、国際公開第2005/121153号、国際公開第2010/113942号、または国際公開第2007/043457号に記載されたキサンチンオキシダーゼ阻害薬も用い得る可能性がある。
　本発明における腫瘍融解症候群とは、化学療法や放射線療法などの治療の際に腫瘍細胞が死滅する際、あるいは、高い増殖能をもつ腫瘍が自然崩壊する際に、細胞構成物質が大量かつ急激に全身の循環血中に放出されることで生じる代謝障害であり、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、さらには、急性腎不全や不整脈を引き起こす致死的な疾患として定義される。2008年米国臨床腫瘍学会（ASCO）ガイドラインでは腫瘍融解症候群の診断と重症度について、laboratory TLS とclinical TLSに分け、前者はリン酸、カルシウム、カリウム、及び尿酸の各血清レベルのうち２つ以上に基準値と比べ２５％以上の変動がある場合として（表１）、後者は血清クレアチニン値、不整脈、けいれんの各重症度をもとにgrade ０－５まで分けて、定義されている（表２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　腫瘍融解症候群は、発症すると急速に症状が進展し治療が困難であるため、予防が重要とされており、患者の腫瘍融解症候群の発症リスクを見極め、腫瘍の治療を開始する前に予防策が講じられている。その際の患者の腫瘍融解症候群発症リスクは、腫瘍のタイプにより高リスク（High Risk）、中間リスク（Intermediate Risk）、低リスク（Low Risk）に定義される（表３）。また、化学療法などの抗腫瘍治療を実施する前より既に腫瘍融解症候群が発症し、高尿酸血症を呈し腎機能が低下している場合には、化学療法などの治療により、急性腎不全の発症リスクがさらに高まることから、腫瘍融解症候群の高リスク患者に相当するリスクを有するものと判断される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　2008年米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）ガイドライン等では、高リスク患者は水分補給に加えてラスブリカーゼによる管理を、中間リスク患者には、水分補給に加えてアロプリノールによる管理を、又は小児の場合にはラスブリカーゼによる管理が推奨される。また、中間リスク患者においても、既に高尿酸血症が発症している場合には、ラスブリカーゼによる管理が推奨される。
　腫瘍融解症候群の良好な管理とは、通常、尿酸降下薬を化学療法や放射線療法等の治療前に投与開始し、化学療法や放射線療法などによる腫瘍の治療後まで投与継続し、尿酸降下薬の投与開始後48時間の時点で血中尿酸値が、13歳以上の患者の場合には7.5 mg/dL以下に、13歳未満の患者の場合には6.5 mg/dL以下に達し、尿酸降下薬投与終了２４時間まで維持されることにより定義される。さらには腫瘍融解症候群の管理の臨床的な意義とは、腫瘍融解症候群の発症抑制並びに腫瘍融解症候群に伴う急性腎不全等の腎機能障害の発症抑制又は透析回避と定義される。
　即ち本発明において、「正常値」とは、腫瘍融解症候群を良好に管理する目標値であり、血清尿酸値としては7.5 mg/dL以下であり、腎機能については、糸球体濾過率推算値が概ね60 mL/分以上であるか、血清クレアチニン値が概ね1.1 mg/dL以下である状態を意味する。
　本発明における化合物はキサンチンオキシダーゼ阻害薬であるが、従来の腫瘍融解症候群治療に使用されているキサンチンオキシダーゼ阻害薬の血中尿酸値低下作用に比べて、低下度合いが高いため、中間リスク患者だけでなく、高リスク患者についても有効である。また、腫瘍融解症候群発症前の患者だけでなく、腫瘍融解症候群発症後の患者についても有効である。本発明における腫瘍融解症候群の腫瘍には、造血器腫瘍や固形腫瘍等が含まれる。
　さらに本発明における予防薬又は治療薬は、低用量であっても、血中尿酸値を正常値の範囲内に維持、又は低下させ、腎機能の悪化を防ぎ、又は改善し、腫瘍融解症候群の予防又は治療に効果を有する。本発明における予防薬又は治療薬は、尿中尿酸排泄量についても、正常範囲内に維持、又は低下させることが可能である。
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ－オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
　本発明の２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　本発明の有効成分の投与量としては、腫瘍融解症候群の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。通常、１日あたり０．５～１０００ｍｇ程度、好ましくは、成人は１０～１２０ｍｇ、小児では３～１２０ｍｇであり、例えば１日あたり３，５，１０，２０，３０，４０，５０，６０，８０又は１２０ｍｇ投与する。１回あたりの投与量は、０．１～１０００ｍｇ程度、好ましくは１～１２０ｍｇである。小児の場合は成人に比べて適宜減量して投与する。投与は、発症前から開始又は発症後から開始し、連日投与又は間歇的に投与しても良く、通常１～３回／日、１～７日／週で投与する。本発明における治療薬又は予防薬は、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
　実施例１．腫瘍融解症候群患者の血清尿酸値、腎機能に対する影響の検討（図１）
　フェブキソスタットの高リスク腫瘍融解症候群患者への治療効果を検討するために、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症を既に呈している高リスク腫瘍融解症候群患者に新鮮凍結血漿、赤血球濃厚液による輸血を行った後、補液による尿量の確保と尿のアルカリ化とともに、フェブキソスタット（６０ｍｇ）を３日間経口投与し、血清尿酸値及び腎機能をフェブキソスタット投与前と比較した。
　＜対象患者＞
　53歳女性、骨髄異形成症候群（MDS）、白血球数（WBC）15400/μL
　＜結果＞
　血清尿酸値（UA）：投与前9.7 mg/dLであったのに対し、翌日よりフェブキソスタット（60 mg/日）３日間投与により、４日目には1.7 mg/dLに低下、82.4％の高い低下率を示した。
　血清クレアチニン（Cre）、糸球体濾過率推算値（eGFR）：投与前血清Cre 0.87mg/dL（糸球体濾過率推算値：eGFR 53mL/分）であったのに対し、フェブキソスタット（60 mg/日）３日間投与により、４日目にはクレアチニン値は0.73 mg/dLに低下、eGFRは増加し64 mL/分を示した。
　この結果に認める如く、フェブキソスタットの投与により血清尿酸値が急速に低下し、あわせて腎機能も改善し、本薬が、腫瘍融解症候群の治療に有効であることが示された。
　実施例２．造血器腫瘍患者の化学療法実施時の血清尿酸値、腎機能、尿中尿酸排泄量に対する予防効果の検討（表４、図２～４）
　フェブキソスタットの腫瘍融解症候群予防効果を検討するために、腫瘍融解症候群の低～中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前または前日より、フェブキソスタットの10 mg（痛風及び高尿酸血症における開始用量）を１日１回連日経口投与し、投与開始５日目における血清尿酸値及び腎機能をフェブキソスタット投与の開始前と比較した。採尿できた症例については、投与開始５日目における尿中尿酸排泄量をフェブキソスタット投与の開始前と比較した。
　＜対象患者（表４）＞
　表４に、造血器腫瘍患者の年齢、性別、原疾患、白血球数を示す。
　36～79歳（中央値70歳）の男女７症例（男性６例、女性１例）、急性骨髄性白血病（AML３例）、びまん性大細胞性Ｂ細胞性リンパ腫（DLBCL２例）、慢性骨髄単球性白血病（CMML１例）、慢性骨髄性白血病（CML１例）、白血球数（WBC）3200～347000/μL
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　＜結果＞
　血清尿酸値（UA）（図２）：開始前平均6.3 mg/dLであったのに対し、フェブキソスタット投与開始５日目に平均4.6 mg/dLに低下することが示された。なお、症例２についてはUAの上昇が見られたが、1.9 mg/dLから2.3 mg/dLへの上昇であり、投与前のＵＡが低かったため、低下させにくく、正常値の範囲内で維持された。
　糸球体濾過率推算値（eGFR）（図３）：開始前平均69.7 mL/分であったのに対し、フェブキソスタット投与開始５日目に平均76.9 mL/分に上昇した。なお、症例２についてはeGFRの低下が見られたが、101 mL/分から99 mL/分への低下であり、正常値の範囲内で維持された。その他の症例では、維持または改善することができ、全ての症例で急性腎不全を予防した。
　尿中尿酸排泄量（urinary UA）（図４）：採尿できた症例に関して、開始前平均1.2 g/日であったのに対し、フェブキソスタット投与開始５日目に平均0.9 g/日に低下した。１例は正常値の範囲内で維持でき、WBCが高い重度の症例では、化学療法実施にも関わらず、2.4から0.7 g/日に劇的に低下した。なお、症例２についてはurinary UAの上昇が見られたが、0.8 g/日から1.6 g/日への軽度の上昇に留まった。
　この結果に認める如く、低用量である10 mgのフェブキソスタットの予防的投与により、化学療法の実施にも関わらず、全ての症例で血清尿酸値を正常値の範囲内に維持又は低下させることができ、あわせて腎機能も改善し、さらに、尿中尿酸排泄量についても特に重度の症例では劇的に低下させることができたことから、本薬が、腫瘍融解症候群の予防に有効であることが示された。
　実施例３．腫瘍融解症候群の悪性腫瘍患者を対象とした化学療法実施時の血清尿酸値に対する予防効果の検討
　フェブキソスタットの腫瘍融解症候群に対する予防効果を検討するために、腫瘍融解症候群の悪性腫瘍成人患者に化学療法実施前より、フェブキソスタットを１日１回連日経口投与し、血清尿酸値を指標として評価を行なう。また、腫瘍融解症候群の悪性腫瘍小児患者についても、フェブキソスタットによる同様の検討を実施する。
　当該検討の結果、フェブキソスタットが、腫瘍融解症候群の予防に有効であることが示される。
　本発明は、腫瘍融解症候群の治療又は予防に使用することができる。

Claims (13)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、
    　Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基又はピペリジノ基を表し、
    　Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
    　Ｘは、カルボキシル基又はＣ2～Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
    　Ｙは、水素原子又はＣ1～Ｃ6アルキル基を表す。）
    　で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。
  2. 　腫瘍融解症候群が、高リスク患者における腫瘍融解症候群である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
  3. 　腫瘍融解症候群が、中間リスク患者における腫瘍融解症候群である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
  4. 　腫瘍融解症候群が、低リスク患者における腫瘍融解症候群である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
  5. 　腫瘍融解症候群が、悪性腫瘍に対する化学療法又は放射線療法に伴う高尿酸血症を引き起こしていることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  6. 　腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症及び腎機能低下が認められる腫瘍融解症候群である、請求項１～４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  7. 　腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に高尿酸血症を呈している腫瘍融解症候群である、請求項１～６のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  8. 　腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に腎機能が低下している腫瘍融解症候群である、請求項１～７のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  9. 　式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、１日あたり0.5～1000 mg、１～７日／週で投与することを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  10. 　 抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項１～９のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  11. 　抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、請求項１～10のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  12. 　抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項１～11のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  13. 　上記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物が、２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１～12のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
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