KR101772963B1 - 인돌리진 유도체 및 그 의약용도 - Google Patents

인돌리진 유도체 및 그 의약용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101772963B1
KR101772963B1 KR1020117024420A KR20117024420A KR101772963B1 KR 101772963 B1 KR101772963 B1 KR 101772963B1 KR 1020117024420 A KR1020117024420 A KR 1020117024420A KR 20117024420 A KR20117024420 A KR 20117024420A KR 101772963 B1 KR101772963 B1 KR 101772963B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyano
atom
group
methylindolizin
acid
Prior art date
Application number
KR1020117024420A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110132599A (ko
Inventor
카즈오 시미즈
마사토 이이즈카
야스시 타키가와
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20110132599A publication Critical patent/KR20110132599A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101772963B1 publication Critical patent/KR101772963B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

혈청 요산값 이상에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 즉, 본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 하기 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체, 그 프로드러그, 또는 그 염 등에 관한 것이다. 식 중, 환 U는 아릴 또는 헤테로아릴;R1은 할로겐, 수산기 등;R2는 할로겐, 수산기, 알킬, 알콕시, 불소로 치환된 알킬, 불소로 치환된 알콕시 등;m은 0~2;n은 0~3;R3는 수소 또는 불소 등;이다.

Description

인돌리진 유도체 및 그 의약용도{INDOLIZINE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은 의약품으로서 유용한 인돌리진 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 서술하면, 본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
요산은 인간에 있어서의 푸린체 대사의 최종산물이다. 많은 포유류에서는 인간과 상이하게, 간장의 요산 산화 효소(우리카아제)에 의해 요산이 추가로 알란토인으로 분해되어, 신장으로부터 배설된다. 인간에 있어서의 요산 배설의 주된 경로는 신장이며, 약2/3가 요중에 배설되고, 나머지는 대변으로부터 배설된다. 요산 산생이 과잉해지거나, 요산 배설이 저하됨으로써 고요산혈증이 일어난다. 고요산혈증은 요산 산생 과잉형, 요산 배설 저하형 및 그 혼합형으로 분류된다. 이 고요산혈증의 분류는 임상상 중요하며, 치료약의 부작용 경감을 고려하여, 각 분류에 있어서의 치료약이 선택되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
요산 산생 과잉형 고요산혈증에서는 요중 요산 배설량이 증가하고 있고, 요산 배설 촉진약의 사용에 의해 요중 요산 배설량이 더욱 증가하면, 요로결석의 합병을 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 원칙적으로 요산 산생 과잉형에는 요산 생성 억제약(또는 요산 합성 저해약이라고도 불리고, 이하, 「요산 생성 억제약」이라고 함)인 알로푸리놀이 사용된다.
요산은 식사 유래 및 내인성으로 산생된 푸린체로부터, 최종적으로 크산틴이 크산틴옥시다아제에 의한 산화를 받아 산생한다. 알로푸리놀은 크산틴옥시다아제 저해제로서 개발되어, 의료 현장에서 이용되고 있는 유일한 요산 생성 억제약이다. 그러나, 알로푸리놀은 고요산혈증 및 이것에 기인하는 각종 질환에 대한 유효성이 보고되고 있는 반면, 중독 증후군(과민성 혈관염), 스티븐스·존슨 증후군, 박탈성피부염, 재생불량성 빈혈, 간기능 장애 등의 심각한 부작용도 보고되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 이 원인의 하나로서 알로푸리놀이 핵산 유사 구조를 가지고, 피리미딘 대사 경로를 저해하는 것이 지적되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
한편, 요산 배설 저하형 고요산혈증에서는 요산의 배설이 저하되어 있고, 요산과 동일한 기구에 의해 신장으로부터 배설되는 옥시푸리놀을 대사물로 하는 알로푸리놀을 사용하면, 옥시푸리놀의 배설도 저하되고, 간 장애의 빈도가 증가하는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 따라서, 원칙적으로 요산 배설 저하형에는 프로베네시드, 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 사용된다. 그러나, 이들 요산 배설 촉진약은 위장 장애나 요로결석 등의 부작용도 발현한다. 특히 벤즈브로마론은 특이체질 환자의 경우에는 극증간염을 일으키는 경우도 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 및 6 참조).
이와 같이, 기존의 요산 생성 억제약 및 요산 배설 촉진약 모두 환자에 대한 사용 제한이나 심각한 부작용이 존재한다고 일컬어지고 있어, 사용하기 쉬운 고요산혈증 등의 치료약의 개발이 절실히 요망되고 있다.
요산은 주로 신장으로부터 배설되는데, 신장에 있어서의 요산의 동태에 대해서는, 지금까지 신피질로부터 조제한 쇄자연막 소포(BBMV)를 사용한 실험에 의해 연구되어 왔다(예를 들면, 비특허문헌 7 및 8 참조). 인간에 있어서 요산은 신장 사구체를 자유롭게 통과하고, 근위요세관에 있어서 요산의 재흡수 및 분비의 기구가 존재하는 것이 밝혀져 있다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조).
최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코드하는 유전자(SLC22A12)가 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 본 유전자에 의해 코드되는 트랜스포터(urate transporter 1, 이하, 「URAT1」이라고 함)는 OAT패밀리에 속하는 12회 막관통형의 분자이다. URAT1은 신장에 특이적으로 mRNA가 발현하고, 또한 인간 신장 조직 절편에서의 근위요세관 관강측에 있어서의 국소 존재가 확인되었다. 아프리카 발톱 개구리 난모세포 발현계를 사용한 실험에 의해, URAT1을 통한 요산의 취입이 나타났다. 또한 그 요산 취입은 락트산, 피라진카르복실산(PZA), 니코틴산 등의 유기 음이온과의 교환에 의해 수송되고, 요산 배설 촉진약인 프로베네시드 및 벤즈브로마론에 의해, URAT1을 통한 요산 취입이 저해되는 것도 밝혀졌다. 따라서, 막소포를 사용한 실험에 의해 예상되고 있던 urate/anion exchanger인 것이 강하게 시사되었다. 즉 URAT1이 신장에 있어서의 요산 재흡수에 있어서 중요한 역할을 담당하는 수송체인 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조).
또, URAT1과 질환의 관계에 대해서도 밝혀져 있다. 특발성 신성 저요산혈증은 신장에 있어서의 요산 동태의 이상에 의해 요산 배설이 항진하고, 혈청 요산값이 낮은 값을 나타내는 질환이다. 이 질환에 있어서는, 요로결석이나 운동후 급성신부전의 합병이 많은 것이 알려져 있다. 이 신성 저요산혈증의 원인 유전자로서 URAT1이 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 이상의 점에서도 URAT1이 혈청 요산값의 조절에 관여하고 있는 것이 강하게 시사된다.
따라서, URAT1 저해 활성 작용을 가지는 물질은 높은 혈청 요산값이 관여하는 질환, 즉, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
고요산혈증의 치료시에 요산 생성 억제약인 알로푸리놀과 요산 배설 촉진 작용을 가지는 약제의 병용에 의해, 알로푸리놀 단독에 비해 보다 강력한 혈청 요산값의 저하가 확인된 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 11 및 12 참조). 즉, 종래의 단제에 의한 치료로 효과가 충분하지 않은 경우에는, 요산 생성 억제약과 요산 배설 촉진약의 병용에 의해, 보다 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 또한, 요산 배설 저하형 고요산혈증에 대해서는, 혈청 요산값을 저하시킴으로써 요중 요산 배설량을 감소시킬 수 있기 때문에, 요산 배설 촉진약의 단독 치료에 의한 요로결석의 위험이 경감된다고 생각된다. 또, 혼합형 고요산혈증에 대해서도, 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 이상과 같이, 요산 생성 억제 작용과 요산 배설 촉진 작용을 겸비하는 약제는 매우 유용한 고요산혈증 등의 예방 또는 치료제가 될 것으로 기대된다.
또한, 크산틴옥시다아제 저해 작용과 URAT1 저해 작용을 겸비하는 화합물로서 천연물의 모린(morin)이 알려져 있다(비특허문헌 13 참조).
크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지는 벤조산 또는 살리실산 유도체가 알려져 있다(특허문헌 1 내지 5 참조). 그러나 어느 문헌에도 본 발명의 인돌리진 유도체는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 제WO2007/043400호 팜플렛 국제 공개 제WO2007/043401호 팜플렛 국제 공개 제WO2008/126898호 팜플렛 국제 공개 제WO2008/126899호 팜플렛 국제 공개 제WO2008/126901호 팜플렛
다니구치 아츠오 외 1명, 모던피지션, 2004년, 24권 제8호, p.1309-1312 오기노 카즈히데 외 2명, 일본 임상, 2003년, 61권 증간호1, p.197-201 Hideki Horiuchi 외 6명, Life Science, 2000년, 66권, 21호, p.2051-2070 야마나카 히사시 외 2명, 고요산혈증과 통풍, 메디컬리뷰사 출판, 1994년, 2권, 1호, p.103-111 Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003년, 349권, p.1647-1655 Ming-Han H. Lee 외 3명, Drug Safety, 2008년, 31권, p.643-665 Francoise Roch-Ramel 외 2명, Am. J. Physiol., 1994년, 266권(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35권), F797-F805 Francoise Roch-Ramel 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997년, 280권, p.839-845 Gim Gee Teng 외 2명, Drugs, 2006년, 66권, 1547-1563 Atsushi Enomoto 외 18명, Nature, 2002년, 417권, p.447-452 S Takahashi 외 5명, Ann. Rheum. Dis., 2003년, 62권, p.572-575 M.D.Feher 외 4명, Rheumatology, 2003년, 42권, p.321-325 Zhifeng Yu 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006년, 316권, p.169-175
본 발명은 요산 생성 억제 작용을 가지는 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체가 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 나타내고, 혈청 요산값을 현저하게 저하시키는 점에서, 신규의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 이루기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
〔1〕 식(I)
Figure 112011080917405-pct00001
〔식 중,
환 U는 아릴 또는 헤테로아릴;
R1은 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 아미노 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬;
R2는 이하의 (1)~(7):
(1) 할로겐 원자;
(2) 수산기;
(3) 아미노;
(4) 카르바모일;
(5) 시아노;
(6) 카르복시;
(7) 각각 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 모노(디)C1-6 알킬아미노, C2-7 아실, C2-7 아실아미노, 모노(디)C1-6 알킬카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬술포닐아미노, 모노(디)C1-6 알킬술파모일, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐 C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C5-8 시클로알케닐, 5~8원환 헤테로시클로알케닐, C3-8 시클로알킬옥시, C3-8 시클로알킬아미노, C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐아미노;
의 어느 하나이며;
m은 0~2의 정수(단, m이 2일 때, 이들의 R1은 서로 상이해도 된다.);
n은 0~3의 정수(단, n이 2 또는 3일 때, 이들의 R2는 서로 상이해도 되고; 또한, 2개의 R2가 인돌리진환 내의 이웃한 원자에 결합하여 존재하고, 또한 각각 독립하여, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 기인 경우는, 2개의 R2가 결합하는 인돌리진환 내의 원자와 함께 5~8원환을 형성하고 있어도 된다.);
R3는 수소 원자, 염소 원자 또는 불소 원자;
치환기군 α는 불소 원자, 염소 원자, 수산기, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 모노(디)C1-6 알킬아미노;이다.〕로 표시되는 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔2〕 식(Ia)
Figure 112011080917405-pct00002
〔식 중,
환 U는 아릴 또는 헤테로아릴;
R1a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸;
R2a 및 R2b는 각각 독립하여, 이하의 (a1)~(a4):
(a1) 수소 원자;
(a2) 할로겐 원자;
(a3) 수산기;
(a4) 각각 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노(디)C1-6 알킬아미노, C2-7 아실, C1-6 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;의 어느 하나이며;
R2c는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬 또는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시;이거나, 또는 R2a 및 R2b, 혹은 R2b 및 R2c가 각각 독립하여, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 기인 경우는, 결합하는 인돌리진환 내의 원자와 함께 5~8원환을 형성하고 있어도 된다.);
R2d는 수소 원자 또는 불소 원자;
R3a는 수소 원자 또는 불소 원자;
치환기군 α는 상기 〔1〕과 동일한 의미;이다.〕로 표시되는, 상기 〔1〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔3〕 환 U가 벤젠, 피리딘, 티오펜 또는 티아졸환인 상기 〔2〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔4〕 식
Figure 112011080917405-pct00003
으로 표시되는 기가, 식
Figure 112011080917405-pct00004
로 표시되는 기이며, 또한 R1a가 수소 원자 또는 수산기인, 상기 〔2〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔5〕 R2a 및 R2b가 각각 독립하여, 이하의 (b1)~(b4):
(b1) 수소 원자;
(b2) 할로겐 원자;
(b3) 수산기;
(b4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기:C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노(디)C1-6 알킬아미노 또는 히드록시 C1-6 알킬;의 어느 하나이며;
R2c가 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시;
인, 상기 〔3〕 또는 〔4〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔6〕 R2d가 수소 원자인 상기 〔2〕~〔5〕의 어느 하나에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔7〕 R3 또는 R3a가 수소 원자인 상기 〔1〕~〔6〕의 어느 하나에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔8〕 R1a가 수소 원자 또는 수산기;
R2a가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시;
R2b가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시;
R2c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸;인 상기 〔6〕 또는 〔7〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔9〕 R2b가 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 상기 〔8〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔10〕 R1a가 수소 원자인 상기 〔8〕 또는 〔9〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔11〕 R1a가 수산기인 상기 〔8〕 또는 〔9〕에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔12〕 크산틴옥시다아제 저해제인 상기 〔1〕~〔11〕의 어느 하나에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔13〕 상기 〔1〕~〔11〕의 어느 하나에 기재된 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약조성물;
〔14〕 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인, 상기 〔13〕에 기재된 의약조성물;
〔15〕 고요산혈증의 예방 또는 치료용인, 상기 〔14〕에 기재된 의약조성물;
〔16〕 혈청 요산값 저하약인, 상기 〔13〕에 기재된 의약조성물;
〔17〕 요산 생성 억제약인 상기 〔13〕에 기재된 의약조성물; 등에 관한 것이다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체에 있어서, 각 용어는 이하의 의미를 가진다.
「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
「C1-6 알킬」은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬렌」은 상기 C1-6 알킬로부터 파생하는 2가의 기를 말한다.
「C2-6 알케닐」은 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 말하고, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐」은 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상의 알키닐기를 말하고, 에티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시」는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있다.
「히드록시 C1-6 알킬」은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 히드록시알킬기를 말한다.
「C1-6 알킬술포닐」은 (C1-6 알킬)-SO2-로 표시되는 기를 말하고, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬술포닐아미노」는 (C1-6 알킬)-SO2NH-로 표시되는 기를 말하고, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등을 들 수 있다.
「C2-7 아실」은 탄소수 2~7의 직쇄상 또는 분기상의 아실기를 말하고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있다.
「C2-7 아실아미노」는 (C1-6 알킬)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.
「C1-6 알킬티오」는 (C1-6 알킬)-S-로 표시되는 기를 말한다.
「C2-6 알케닐 C1-6 알콕시」는 상기 C2-6 알케닐로 치환된 상기 C1-6 알콕시를 말한다.
「모노(디)C1-6 알킬아미노」는 상기 C1-6 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노를 말한다.
「모노(디)C1-6 알킬술파모일」은 상기 C1-6 알킬로 모노 또는 디 치환된 술파모일을 말한다.
「모노(디)C1-6 알킬카르바모일」은 상기 C1-6 알킬로 모노 또는 디 치환된 카르바모일을 말한다.
디 치환의 경우, 각각의 치환기는 서로 상이해도 된다.
「C3-8 시클로알킬」은 3~8원환의 포화 환상 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 들 수 있다.
「C5-8 시클로알케닐」은 5~8원환의 시클로알케닐기를 말하고, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 들 수 있다.
「3~8원환 헤테로시클로알킬」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1~2개 환 내에 포함하는 3~8원환의 헤테로시클로알킬기를 말하고, 아지리디노, 아제티디노, 모르포리노, 2-모르포리닐, 티오모르포리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.
「5~8원환 헤테로시클로알케닐」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1~2개 환 내에 포함하는 5~8원환의 헤테로시클로알케닐기를 말하고, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 디히드로피롤릴, 옥사티오닐 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬옥시」는 (C3-8 시클로알킬)-O-로 표시되는 기를 말한다.
「C3-8 시클로알킬아미노」는 (C3-8 시클로알킬)-NH-로 표시되는 기를 말한다.
「C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬」은 상기 C3-8 시클로알킬로 치환된 상기 C1-6 알킬을 말한다.
「C3-8 시클로알킬 C1-6 알콕시」는 상기 C3-8 시클로알킬로 치환된 상기 C1-6 알콕시를 말한다.
「C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬아미노」는 상기 C3-8 시클로알킬로 치환된 (C1-6 알킬)-NH-로 표시되는 기를 말한다.
「아릴」은 페닐을 말한다.
「아릴옥시」는 (아릴)-O-로 표시되는 기를 말한다.
「아릴아미노」는 (아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.
「아릴카르보닐」은 (아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 말한다.
「아릴카르보닐아미노」는 (아릴)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.
「아릴 C1-6 알콕시」는 상기 아릴로 치환된 상기 C1-6 알콕시를 말한다.
「헤테로아릴」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1~4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기를 말하고, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴옥시」는 (헤테로아릴)-O-로 표시되는 기를 말한다.
「헤테로아릴아미노」는 (헤테로아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.
「헤테로아릴카르보닐」은 (헤테로아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 말한다.
「헤테로아릴카르보닐아미노」는 (헤테로아릴)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.
2개의 R2, R2a 및 R2b, 또는 R2b 및 R2c가 각각 결합하는 인돌리진환 내의 원자와 함께 형성되어 있어도 되는 5~8원환으로서는, 예를 들면, 각각 환 위에 메틸 또는 메톡시를 가지고 있어도 되는 시클로펜틸, 시클로헥실, [1,4]디옥실, [1,3]디옥솔릴 등을 들 수 있다.
「불소 원자로 치환되어 있어도 된다」는 치환기로서 1~5개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말한다. 또한, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 기가 메틸, 메톡시, N-메틸아미노인 경우는 1~3개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말하고, 히드록시메틸인 경우는 1 또는 2개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말한다.
「치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 된다」는 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 것을 말하고, 무치환 또는 1개 가지는 것이 바람직하다. 단, 치환기군 α로부터 선택되는 기가 불소 원자인 경우는 상기 「불소 원자로 치환되어 있어도 된다」와 동의이다.
「모노(디)히드록시 C1-6 알킬」은 1 또는 2개의 수산기로 치환된 상기 C1-6 알킬을 말한다.
「C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알킬」은 또한 상기 C1-6 알콕시로 치환된 상기 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬을 말한다.
「모노(디)C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬」은 상기 모노(디)C1-6 알킬아미노로 치환된 상기 C1-6 알킬을 말한다.
「3~8원환 헤테로시클로알킬 C1-6 알킬」은 상기 3~8원환 헤테로시클로알킬로 치환된 상기 C1-6 알킬을 말한다.
「아미노 C1-6 알킬렌」은 아미노기로 치환된 상기 C1-6 알킬렌을 말한다.
본 발명에 있어서, 하나의 바람직한 태양으로서, 예를 들면, 하기 일반식(IA)으로 표시되는 인돌리진 유도체를 들 수 있다.
Figure 112011080917405-pct00005
식 중의 R1a는 수소 원자 또는 수산기;R20a는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시;R20b는 수소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸;R20c는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸;이다.
또 다른 바람직한 태양으로서, 하기 일반식(IB)으로 표시되는 인돌리진 유도체를 들 수 있다.
Figure 112011080917405-pct00006
식 중의 R21a는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자;R21b는 수소 원자, 메틸, 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸;이다.
　또 다른 바람직한 태양으로서, 하기 일반식(IC)으로 표시되는 인돌리진 유도체를 들 수 있다.
Figure 112011080917405-pct00007
식 중의 R22a는 수소 원자 또는 불소 원자;R22b는 수소 원자, 메틸, 메톡시, 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸;R22c는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸;이다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체는, 예를 들면, 이하의 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 그 밖의 문헌에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수 있다. 또한, 보호기가 필요한 경우는, 상법에 따라 적당히 도입 및 탈리의 조작을 조합시켜 실시할 수도 있다. 각 반응은 필요에 따라서 내압 반응 용기를 사용하여 행할 수도 있다.
〔제법 1〕
Figure 112011080917405-pct00008
식 중의 환 U, R1, R2, R3, m 및 n은 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 1)
화합물(2)을 불활성용매중, N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인 존재하, 포르밀화함으로써 알데히드 화합물(3)을 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 N, N-디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
(공정 2)
알데히드 화합물(3)을 히드록실아민 또는 그 염산염을 사용하여, 불활성용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 축합제의 존재하 또는 비존재하, 시아노화함으로써, 본 발명의 인돌리진 유도체(I)를 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 축합제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 오염화인, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐이미다졸 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
상기 시아노화 반응은 알데히드 화합물(3)을 히드록실아민 또는 그 염산염을 포름산 용매중, 포름산나트륨과 반응시켜도 된다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 시간 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
(공정 3)
화합물(2)을 불활성용매중, N-브로모숙신이미드 등의 브롬화 시약 존재하, 브롬화함으로써, 브롬화 화합물(4)을 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세트산, 아세토니트릴, 메탄올, 디메틸포름아미드, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
(공정 4)
브롬화 화합물(4)을 불활성용매중, 팔라듐 촉매 및 시안화아연 존재하, 시아노화함으로써, 본 발명의 인돌리진 유도체(I)를 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)펠로센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
본 발명 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 중, R3가 수소 원자인 인돌리진 유도체(Ib)는 이하의 제법 2 및 3의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 2〕
Figure 112011080917405-pct00009
식 중의 L1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 탈리기이며, 환 U, R1, R2, m 및 n은 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 5)
인돌리진 화합물(5)과 화합물(6)을 불활성용매중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 커플링 반응을 행하여, 본 발명의 인돌리진 유도체(Ib)를 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
〔제법 3〕
Figure 112011080917405-pct00010
식 중의 X는 염소, 브롬, 요오드, 메실기, 토실기 등이며, 환 U, R1, R2, m 및 n은 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 6)
벤조트리아졸 화합물(7)을 불활성용매중, 염기 존재하, 2-브로모아크릴로니트릴(8)과 반응시킴으로써, 본 발명의 인돌리진 유도체(Ib)를 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, N-메틸피롤리돈, 에탄올, 메탄올, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
상기 제법 1에서 사용되는 화합물(2)은 문헌(예를 들면, Choul-Hong Park, Org. Lett., 2004, 6, p.1159-1162 등)에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법 등에 따라, 각종 인돌리진 화합물을 사용하여 제조할 수도 있다. 이 방법에 사용되는 인돌리진 화합물은 문헌(예를 들면, David, Virieux, Tetrahedron, 2006, 62, p.3710-3720 등)에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법 등에 따라 제조할 수도 있다.
상기 제법 1에서 사용되는 화합물(2) 중, R3가 불소 원자인 화합물(2a)은 이하의 제법 4의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 4〕
Figure 112011080917405-pct00011
식 중의 P는 보호기이며, 환 U, R1, R2, m, n 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 7)
화합물(9)을 불활성용매중, 염기 존재하, 화합물(10)과 반응시킴으로써, 화합물(11)을 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
(공정 8)
화합물(11)의 탈보호를 행하고, 얻어지는 카르복실산 화합물을 불활성용매중, 촉매 존재하 또는 비존재하, 탈탄산 반응을 행함으로써 화합물(12)을 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 퀴놀린, 폴리인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 메탄올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 촉매로서는 구리 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
(공정 9)
화합물(12)과 상기 화합물(6)을 상기 공정 5와 마찬가지의 방법으로 커플링 함으로써 화합물(2a)을 제조할 수도 있다.
상기 제법 2에서 사용되는 인돌리진 화합물(5)은, 예를 들면, 이하의 제법 5 및 6의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 5〕
Figure 112011080917405-pct00012
식 중의 L2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실기, 토실기 등의 탈리기이며, R2, n 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 10)
화합물(13)을 불활성용매중, 화합물(14)과 반응시킴으로써 화합물(15)을 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 아세트산에틸, 아세톤, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
(공정 11)
화합물(15)을 불활성용매중, 염기 및 이산화망간 존재하, 아크릴로니트릴과 반응시킴으로써 인돌리진 화합물(5)을 제조할 수도 있다. 불활성용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
〔제법 6〕
Figure 112011080917405-pct00013
식 중의 R2, n 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 12)
벤조트리아졸 유도체(16)를 상기 공정 6과 마찬가지의 방법으로, 2-브로모아크릴로니트릴(8)과 반응시킴으로써 인돌리진 화합물(5)을 제조할 수도 있다.
상기 제법에 사용되는 트리아졸 화합물(7) 및 (16)은 문헌(예를 들면, Katritzky, A.R, J. Org. Chem., 1999, 64, p.7618-7621 등)에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법 등에 따라 제조할 수도 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 보호기로서는, 일반적으로 유기 합성 반응에 있어서 사용되는 각종 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등 외에, 2개의 수산기가 인접하는 경우는 이소프로필리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로헥실리덴기 등을 들 수 있다. 티올기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로서는 C1-6 알킬 기, 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기, 알릴기 등을 들 수 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체는 관용의 분리 수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리 정제할 수도 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체는 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수도 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 구연산, 숙신산, 주석산, 푸말산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 리튬염, 알루미늄염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐-시클로헥산 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 중, 불포화 결합을 가지는 화합물에는 2개의 기하이성체인 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하는데, 본 발명에 있어서는 그 어느 화합물을 사용해도 되고, 그들의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 중, 부제 탄소 원자를 가지는 화합물에는 1개의 부제 탄소에 대해서 각각 R배치의 화합물 및 S배치의 화합물이 존재하는데, 본 발명에 있어서는 어느 광학 이성체를 사용해도 되고, 그들 광학 이성체의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체에는 각종 호변이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명의 화합물에는 그들 호변이성체도 포함된다.
본 발명에 있어서, 프로드러그는 생체내에 있어서 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체로 변환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체의 프로드러그는 대응하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 따라, 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체에 있어서의 수산기, 아미노기, 카르복시기, 그 밖의 프로드러그화가 가능한 기로부터 선택되는 하나 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당히 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 원하는대로 적당히 상법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다(「월간 약사 의약품 적정 사용을 위한 임상 약물 동태」, 2000년 3월 임시 증간호, 제42권, 제4호, p.669-707, 「신·드러그 딜리버리 시스템」, 가부시키가이샤 씨엠씨 발행, 2000년 1월 31일, p.67-173참조). 수산기나 아미노기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등의 C1-6 알킬-CO-;벤조일 등의 아릴-CO-;C1-6 알킬-O-C1-6 알킬렌-CO-;C1-6 알킬-OCO-C1-6 알킬렌-CO-;메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 등의 C1-6 알킬-OCO-;C1-6 알킬-O-C1-6 알킬렌-OCO-;아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸 등의 C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬렌;메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C1-6 알킬-OCOO-C1-6 알킬렌;시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 C3-8 시클로알킬-OCOO-C1-6 알킬렌;글리신 등의 아미노산과의 에스테르 및 아미드; 등을 들 수 있다. 카르복시기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 C1-6 알킬;피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸 등의 C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬렌;에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C1-6 알킬-OCOO-C1-6 알킬렌;시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C3-8 시클로알킬-OCOO-C1-6 알킬렌;히드록시에틸, 히드록시프로필, 1,2-디히드록시프로필, 1-히드록시-(2-히드록시메틸)프로필 등의 모노(디)히드록시 C1-6 알킬;1-(히드록시에틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 모노(디)히드록시 C1-6 알킬-OCOO-C1-6 알킬렌;메톡시에톡시에틸 등의 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알킬;디메틸아미노에틸 등의 모노(디)C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬;피롤리딘-1-일-에틸 등의 3~8원환 헤테로시클로알킬 C1-6 알킬;메틸옥시카르보닐(아미노)에틸 등의 C1-6 알킬-OCO-아미노 C1-6 알킬렌 등을 들 수 있다.
본 발명의 프로드러그로서는 카르복시기에 상기 프로드러그를 구성하는 기를 가지는 화합물이 바람직하고, 이 프로드러그를 구성하는 기로서는 히드록시에틸, 히드록시프로필, 1,2-디히드록시프로필, 1-히드록시-(2-히드록시메틸)프로필 등의 모노(디)히드록시 C1-6 알킬;1-(히드록시에틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 모노(디)히드록시 C1-6 알킬-OCOO-C1-6 알킬렌;메톡시에톡시에틸 등의 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알킬;디메틸아미노에틸 등의 모노(디)C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬;피롤리딘-1-일-에틸 등의 3~8원환 헤테로시클로알킬 C1-6 알킬; 또는 메틸옥시카르보닐(아미노)에틸 등의 C1-6 알킬-OCO-아미노 C1-6 알킬렌 등이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염에는 물 또는 에탄올 등의 약리학적으로 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 의약조성물은 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 높은 혈청 요산값이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며, 특히 고요산혈증에 유용하다.
본 발명의 의약조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정되는데, 예를 들면, 경구 투여의 경우 성인 1일당 대략 1~2000mg의 범위에서, 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 의약조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라, 경구적 또는 비경구적으로 각종 제형의 것이 사용되는데, 예를 들면, 산제, 미립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.
이들 의약조성물은 통상의 조제학적 수법에 따라, 그 제형에 따라 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 의약품 첨가물을 적당히 혼합하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 산제는 유효 성분에 필요에 따라 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼합하여 산제로 한다. 예를 들면, 정제는 유효 성분에 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 가하고, 상법에 따라 타정하여 정제로 하고, 또한 필요에 따라, 적당히 코팅을 시행하여, 필름코팅정, 당의정, 장용성피정 등으로 한다. 예를 들면, 캡슐제는 유효 성분에 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼합한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 미립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 또한, 이러한 경구 투여 제제의 경우는 예방 또는 치료 방법에 따라, 속방성 혹은 서방성 제제로 할 수도 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 또한 다른 고요산혈증 치료약 또는 통풍 치료약과 조합하여 사용할 수도 있다. 고요산혈증 치료약으로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 구연산칼륨, 구연산나트륨 등의 요알칼리화약 등을 들 수도 있다. 또 통풍 치료약으로서는 콜히친, 또는 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 에토리콕시브, 테녹시캄 등의 비스테로이드성 항염증약, 및 스테로이드 등을 들 수 있다. 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 유효 성분과 다른 유효 성분을 동시에 배합한 단일의 의약조성물에 한정되지 않고, 각 유효 성분을 별개로 함유하는 의약조성물을, 동시에 또는 간격을 두고 병용해도 된다. 또, 본 발명의 인돌리진 유도체의 투여량은 조합하여 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라서 적당히 감량해도 된다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체는 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 발현하여 요산 생성을 억제한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 우수한 URAT1 저해 활성도 발현하여 요산 배설을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 혈청요산값 상승을 현저하게 억제할 수 있고, 고요산혈증 등의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1)
인돌리진-1-카르보니트릴
피리딘(4.0g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에 실온하 클로로아세트산(4.7g)을 가하여 하룻밤 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 건조하여 1-카르복시메틸피리디늄클로라이드(5.7g)를 얻었다. 얻어진 화합물(5.7g)의 톨루엔(300mL) 용액에, 아크릴로니트릴(8.7g), 이산화망간(16.4g) 및 트리에틸아민(4.0g)을 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(2.8g)을 얻었다.
(참고예 2~12)
참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 2~12의 화합물을 합성했다.
(참고예 13)
7-트리플루오로메틸인돌리진-1-카르보니트릴
4-트리플루오로메틸피리딘(2.0g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에 실온하 브로모아세트산(1.4g)을 가하여 하룻밤 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 건조하여 1-카르복시메틸-4-트리플루오로메틸피리디늄브로미드(1.0g)를 얻었다. 얻어진 화합물(1.0g)의 톨루엔(10mL) 용액에, 아크릴로니트릴(0.93g), 이산화망간(0.91g) 및 트리에틸아민(0.42g)을 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.31g)을 얻었다.
(참고예 14~16)
참고예 13과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 14~16의 화합물을 합성했다.
(참고예 17)
참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 17의 화합물을 합성했다.
(참고예 18)
7-히드록시메틸인돌리진-1-카르보니트릴
1-시아노인돌리진-7-카르복실산에틸(0.42g)의 테트라히드로푸란(4.2mL), 에탄올(2.1mL), 물(2.1mL) 혼합 용액에 수산화리튬(0.25g)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물, n-헥산으로 세정하여 1-시아노인돌리진-7-카르복실산(0.29g)을 얻었다.
1-시아노인돌리진-7-카르복실산(0.20g)의 테트라히드로푸란(4.0mL) 용액에 3-메틸부티릴클로라이드(0.16g), 4-메틸모르포린(0.13g)을 빙냉하 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과함으로써 불용물을 제거하고, 여액에 에탄올(4.0mL)을 가하고, 수소화붕소나트륨(0.20g)을 빙냉하 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정 염산(5.0mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/n-헥산=30/70~100/0)로 정제하여 표기 화합물(0.050g)을 얻었다.
(참고예 19~31)
참고예 13과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 19~31의 화합물을 합성했다.
(참고예 32)
7-메톡시인돌리진-1-카르보니트릴
4-메톡시피리딘(3.0g)의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 브로모아세트산메틸(4.6g)을 가하여 하룻밤 환류했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 건조하여 4-메톡시-1-메톡시카르보닐메틸피리디늄브로미드(7.0g)를 얻었다. 얻어진 화합물(6.0g)의 톨루엔(50mL) 용액에, 아크릴로니트릴(6.1g), 이산화망간(6.0g) 및 트리에틸아민(2.8g)을 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-시아노-7-메톡시인돌리진-3-카르복실산메틸(1.0g)을 얻었다. 얻어진 화합물(1.0g)의 테트라히드로푸란(20mL), 에탄올(7mL) 및 물(7mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.27g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 염산 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 1-시아노-7-메톡시인돌리진-3-카르복실산(0.80g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.80g)과 퀴놀린(8mL)의 현탁액에 구리(0.05g)를 가하고, 220℃에서 30분간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 1규정 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1규정 염산, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.37g)을 얻었다.
(참고예 33)
7-디메틸아미노인돌리진-1-카르보니트릴
참고예 32와 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 33의 화합물을 합성했다.
(참고예 34)
7-메톡시-6-메틸인돌리진-1-카르보니트릴
참고예 32와 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 34의 화합물을 합성했다.
(참고예 35)
4-(1-시아노-7-이소프로폭시-8-트리플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산메틸
4-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘염산염(2.0g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 빙냉하 수소화나트륨(60%, 2.8g) 및 프로판-2-올(2.8g)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸피리딘(1.5g)을 얻었다. 얻어진 화합물(1.5g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 실온하 4-브로모메틸벤조산메틸(2.0g)을 가하여 하룻밤 환류했다. 방냉후, 용매를 제거하고, 4-이소프로폭시-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-3-트리플루오로메틸피리디늄브로미드(2.1g)를 얻었다. 얻어진 화합물(2.1g)의 디메톡시에탄(10mL) 용액에, 아크릴로니트릴(1.3g), 이산화망간(2.1g) 및 트리에틸아민(1.5g)을 가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.04g)을 얻었다.
(참고예 36)
1-브로모-2-플루오로인돌리진
1-에톡시카르보닐메틸피리디늄브로미드(4.8g)의 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 실온하 톨루엔-4-술폰산 2,2-디플루오로비닐(4.6g), 탄산칼륨(4.0g), 트리에틸아민(3.0g)을 가하고, 70℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-플루오로인돌리진-3-카르복실산에틸(1.9g)을 얻었다. 얻어진 화합물(1.9g)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, N-브로모숙신이미드(1.8g)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 티오황산나트륨 수용액을 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-브로모-2-플루오로인돌리진-3-카르복실산에틸(1.3g)을 얻었다. 얻어진 화합물(1.3g)의 테트라히드로푸란(20mL), 에탄올(7mL) 및 물(7mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.29g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 염산 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 1-브로모-2-플루오로인돌리진-3-카르복실산(0.76g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.56g)과 퀴놀린(5mL)의 현탁액에 구리(0.03g)를 가하고, 220℃에서 30분간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 1규정 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1규정 염산, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.47g)을 얻었다.
(참고예 37)
5-브로모-3-메톡시메톡시피리딘-2-카르복실산에틸
5-브로모-3-히드록시피리딘-2-카르복실산(2.18g)의 에탄올(20mL) 용액에 빙냉하 염화티오닐(4.76g)을 가하고, 80℃에서 24시간 교반했다. 방냉후, 용매를 제거했다. 얻어진 화합물(2.05g)과 디이소프로필에틸아민(5.38g)의 디클로로메탄(17mL) 용액에 빙냉하 클로로메톡시메탄(2.01g)을 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(2.26g)을 얻었다.
(실시예 1)
4-(1-시아노인돌리진-3-일)벤조산
인돌리진-1-카르보니트릴(0.80g)의 N-메틸피롤리돈(16mL) 용액에 실온하 4-요오드벤조산메틸(1.60g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.20g), 아세트산칼륨(1.10g) 및 물(0.2mL)을 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~34/66)로 정제하여, 4-(1-시아노인돌리진-3-일)벤조산메틸(0.45g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.45g)의 테트라히드로푸란(10mL), 에탄올(5mL) 및 물(5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.20g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 염산 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.42g)을 얻었다.
(실시예 2~16)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 2~16의 화합물을 합성했다.
(실시예 17)
4-(1-시아노인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산
인돌리진-1-카르보니트릴(0.20g)의 N-메틸피롤리돈(5mL) 용액에 실온하 4-요오드-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.5g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.05g), 아세트산칼륨(0.28g) 및 물(0.05mL)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~0/100)로 정제하여 4-(1-시아노인돌리진-3-일)-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.17g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.17g)의 테트라히드로푸란(4.5mL), 에탄올(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.10g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정 염산(1.5mL)을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물 및 n-헥산으로 세정하고, 감압하 50℃에서 건조하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.
(실시예 18~27)
실시예 17과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 18~27의 화합물을 합성했다.
(실시예 28, 29)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 28 및 29의 화합물을 합성했다.
(실시예 30)
2-아미노-4-(1-시아노인돌리진-3-일)벤조산
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 4-(1-시아노인돌리진-3-일)-2-니트로벤조산에틸(0.13g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.13g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에, 팔라듐탄소(0.02g)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 여액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~0/100)로 정제하여 2-아미노-4-(1-시아노인돌리진-3-일)벤조산에틸(0.02g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.02g)의 테트라히드로푸란(0.6mL), 에탄올(0.2mL) 및 물(0.2mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.01g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 염산 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.01g)을 얻었다.
(실시예 31)
4-(1-시아노-7-플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산
7-히드록시메틸인돌리진-1-카르보니트릴(0.05g)의 N-메틸피롤리돈(2.0mL) 용액에 4-브로모벤조산메틸(0.031g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.005g), 물(0.005g) 및 아세트산칼륨(0.029g)을 가하여 100℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각후, 아세톤, 아세트산에틸, 물을 가하여, 2층을 분리했다. 유기층을 물로 세정후 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/n-헥산=10/90~80/20)로 정제하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 4-(1-시아노-7-히드록시메틸인돌리진-3-일)벤조산메틸(0.026g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.025g)의 디클로로메탄(2.0mL) 현탁액에, 3불화 N,N-디에틸아미노 유황(0.036g)을 빙냉하 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/n-헥산)하여 4-(1-시아노-7-플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산메틸(0.021g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.021g)의 테트라히드로푸란(1.0mL), 에탄올(0.5mL), 물(0.5mL) 혼합 용액에 수산화리튬(0.008g)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축하여 표기 화합물(0.005g)을 얻었다.
(실시예 32)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 32의 화합물을 합성했다.
(실시예 33~34)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 33~34의 화합물을 합성했다.
(실시예 35)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 4-요오드벤조산메틸 대신에 4-브로모-2-메틸벤조산메틸을 사용하여 실시예 35의 화합물을 합성했다.
(실시예 36~46)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 36~46의 화합물을 합성했다.
(실시예 47)
4-(1-시아노-7-이소프로폭시-8-트리플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산
4-(1-시아노-7-이소프로폭시-8-트리플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산메틸(0.04g)의 테트라히드로푸란(2mL), 에탄올(1mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.01g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 염산 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.02g)을 얻었다.
(실시예 48~60)
실시예 17과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 48~60의 화합물을 합성했다.
(실시예 61)
4-(1-시아노-2-플루오로인돌리진-3-일)벤조산
1-브로모-2-플루오로인돌리진(0.15g)의 N-메틸피롤리돈(2.5mL) 용액에, 4-브로모벤조산메틸(0.18g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.02g), 아세트산칼륨(0.13g) 및 물(0.03mL)을 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-(1-브로모-2-플루오로인돌리진-3-일)벤조산메틸(0.17g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.17g)의 N-메틸피롤리돈(2mL) 용액에, 시안화아연(0.23g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.21g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 150℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 4-(1-시아노-2-플루오로인돌리진-3-일)벤조산메틸(0.10g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.10g)의 테트라히드로푸란(4.0mL), 에탄올(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.07g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1규정 염산 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 메탄올로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.07g)을 얻었다.
(실시예 62)
4-(1-시아노-2-플루오로인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산
1-브로모-2-플루오로인돌리진(0.30g)의 N-메틸피롤리돈(6.0mL) 용액에, 4-요오드-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.54g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.05g), 아세트산칼륨(0.27g) 및 물(0.05mL)을 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-(1-브로모-2-플루오로인돌리진-3-일)-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.39g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.39g)의 N-메틸피롤리돈(3mL) 용액에, 시안화아연(0.44g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.22g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 150℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 4-(1-시아노-2-플루오로인돌리진-3-일)-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.07g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.07g)의 테트라히드로푸란(3.0mL), 에탄올(1.0mL) 및 물(1.0mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.04g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정 염산(1.0mL)을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물 및 메탄올로 세정후, 감압하 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.05g)을 얻었다.
(실시예 63)
4-(1-시아노-7-플루오로메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시-벤조산
실시예 31과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 63의 화합물을 합성했다.
(실시예 64)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 64의 화합물을 합성했다.
(실시예 65~67)
실시예 17과 마찬가지의 방법에 의해, 4-요오드-2-메톡시메톡시벤조산 대신에, 5-브로모-3-메톡시메톡시피리딘-2-카르복실산에틸을 사용하여 실시예 65~67의 화합물을 합성했다.
(실시예 68~71)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 68~71의 화합물을 합성했다.
(실시예 72~73)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 72 및 73의 화합물을 합성했다.
상기 참고예 화합물 1~37 및 실시예 화합물 1~73의 화학구조식 및 1H-NMR 데이터를 표 1~16에 나타낸다.
표 중의 약호는, Ref No.은 참고예 번호, Ex No.는 실시예 번호, Str.는 화학구조식, Solv는 1H-NMR 측정 용매를 각각 나타낸다.
Figure 112011080917405-pct00014
Figure 112011080917405-pct00015
Figure 112011080917405-pct00016
Figure 112011080917405-pct00017
Figure 112011080917405-pct00018
Figure 112011080917405-pct00019
Figure 112011080917405-pct00020
Figure 112011080917405-pct00021
Figure 112011080917405-pct00022
Figure 112011080917405-pct00023
Figure 112011080917405-pct00024
Figure 112011080917405-pct00025
Figure 112011080917405-pct00026
Figure 112011080917405-pct00027
Figure 112011080917405-pct00028
Figure 112011080917405-pct00029
(시험예 1)
크산틴옥시다아제 저해 활성
(1) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코준야쿠사제)로 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, 인산 완충 생리식염수(PBS)를 사용하여 희석하여 목적으로 하는 농도가 되도록 조제했다.
(2) 측정 방법
크산틴옥시다아제(소 밀크 유래, 시그마사제)를 인산 완충 생리식염수(PBS)로 0.02units/mL로 조제하고, 96 구멍 플레이트에 50μL/구멍씩 가했다. 또한 PBS를 사용하여 희석한 시험 화합물을 50μL/구멍씩 가했다. PBS를 사용하여 조제한 200μM의 크산틴(와코준야쿠사제)을 100μL/구멍으로 가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 290nm의 조건하에 있어서, 마이크로플레이트리더 스펙트라맥스 플러스 384(몰레큘러 디바이스사제)를 사용하여 흡광도를 측정했다. 크산틴을 가하지 않는 조건하에서의 흡광도를 0%라고 하고, 시험 화합물을 가하지 않은 대조를 100%로 하여, 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출했다(표 17). 표 중, Ex.No는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112011080917405-pct00030
(시험예 2)
인간 URAT1 발현 세포를 사용한 요산 수송 저해 활성
(1) 인간 URAT1 일과적 발현 세포의 조제
인간 URAT1 완전장 cDNA(NCBI Accession No.NM_144585)를 발현 벡터 pcDNA 3.1(인비트로젠사제)로 서브 클로닝을 행했다. 인간 URAT1 발현 벡터를 COS7 세포(RIKEN CELL BANK RCB0539)에 리포펙타민 2000(인비트로젠사제)을 사용하여 도입했다. COS7 세포는 콜라겐 코트 24 웰플레이트(Beckton Dickinson사제)에 3×105개/구멍으로, 10% 소 태아혈청(산코준야쿠사제) 함유 D-MEM 배지(인비트로젠사제)를 사용하여, 2시간, 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양을 행했다. 1구멍당 2μL의 리포펙타민 2000을 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, 실온에서 7분간 정치했다(이하 Lipo2000-OPTI로 함). 1구멍당 0.8μg 인간 URAT1 발현 벡터를 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, Lipo2000-OPTI에 가하여 천천히 혼합하고, 실온에서 25분간 방치한 후, 1구멍당 100μL씩 COS7 세포에 첨가했다. 또한 COS7 세포는 37℃, 5% CO2 조건하에서 2일간 배양하고, 취입 저해 활성의 측정에 제공했다.
(2) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코준야쿠사제)로 10mM의 농도가 되도록 용해한 후, 전처치용 완충액(125mM 글루콘산나트륨, 4.8mM 글루콘산칼륨, 1.2mM 인산2수소칼륨, 1.2mM 황산마그네슘, 1.3mM 글루콘산칼슘, 5.6mM 글루코오스, 25mM 헤페스, pH 7.4)을 사용하여 희석하여 목적으로 하는 것의 2배의 농도가 되도록 조제했다. 시험 화합물을 포함하지 않는 전처치용 완충액을 대조로서 사용했다. 또한 14C로 표식된 요산(American Radiolabeled Chemicals사제)을 포함하는 전처치용 완충액을 시험 화합물 및 대조에 등량 가하고, 최종적으로 20μM의 요산을 포함하는 어세이 완충액을 제작했다.
(3) 측정 방법
모든 시험은 37℃의 핫플레이트상에서 실시했다. 전처치용 완충액 및 어세이 완충액은 37℃에서 가온한 후에 사용했다. 플레이트로부터 배지를 제거하고, 700μL 전처치용 완충액을 가하여, 10분간 프리인큐베이션했다. 동일 조작을 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 어세이 완충액을 400μL/구멍으로 첨가하여, 5분간 취입 반응을 행했다. 반응 종료후, 즉시 어세이 완충액을 제거하고, 빙냉한 전처치용 완충액을 1.2mL/구멍씩 가하여, 세포를 2회 세정했다. 0.2N수산화나트륨을 300μL/구멍으로 첨가하고, 세포를 용해했다. 세포 용해액은 피코플레이트(파킨엘머사제)에 옮기고, 마이크로신트 40(파킨엘머사제)을 600μL/구멍으로 첨가하고, 혼합한 후, 액체 신틸레이션 카운터(파킨엘머사제)로 방사 활성을 측정했다. 또 URAT1 발현 벡터를 도입하고 있지 않은 COS7 세포도 대조와 마찬가지의 조건하에서 방사 활성을 측정했다. 그 결과, 실시예 5, 8, 17, 18, 22, 40 및 55의 화합물은 화합물 농도 10μM에 있어서, 50% 이상의 저해 활성을 나타냈다.
(시험예 3)
혈청요산 저하 작용
0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 시험 화합물 1mg/kg을 하룻밤 절식시킨 웅성 CD(SD)IGS 래트(5주령, 일본 찰스·리버)에 강제 경구 투여했다. 투여 2시간후, 에테르 마취하에서 복부 대동맥으로부터 채혈을 행하고, 상법에 따라 혈청을 분리했다. 혈청 요산값은 요산 측정 키트(요산 C-테스트와코:와코준야쿠)를 사용하여 측정하고, 요산 저하율을 이하의 식에 의해 산출했다. 그 결과, 실시예 2, 7, 10, 22, 23, 25, 37, 49, 50 및 58의 화합물은, 60% 이상의 요산 저하율을 나타냈다.
요산 저하율(%)=(대조 동물의 혈청 요산값-시험 화합물 투여 동물의 혈청 요산값)×100/대조 동물의 혈청 요산값
본 발명의 식(I)으로 표시되는 인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지므로, 요산 생성 억제 작용을 나타내고, 혈청 요산값을 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. 식(I)
    Figure 112017035865098-pct00040

    〔식 중,
    환 U는 페닐 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1~4개의 헤테로 원자를 환 내에 가지는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기;
    R1은 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 아미노 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬;
    R2는 이하의 (1)~(3):
    (1) 할로겐 원자;
    (2) 시아노;
    (3) 각각 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 모노(디)C1-6 알킬아미노, C2-7 아실, C3-8 시클로알킬, 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1~4개 헤테로 원자를 환 내에 가지는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기;
    의 어느 하나이며;
    m은 0~2의 정수(단, m이 2일 때, 이들의 R1은 서로 상이해도 된다.);
    n은 0~3의 정수(단, n이 2 또는 3일 때, 이들의 R2는 서로 상이해도 되고; 또한, 2개의 R2가 인돌리진환 내의 이웃한 원자에 결합하여 존재하고, 또한 각각 독립하여, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 기인 경우는, 2개의 R2가 결합하는 인돌리진환 내의 원자와 함께 5~8원환을 형성하고 있어도 된다.);
    R3는 수소 원자, 염소 원자 또는 불소 원자; 및
    치환기군 α는 불소 원자, 염소 원자 또는 수산기이다.〕로 표시되는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식(Ia)
    Figure 112017035865098-pct00041

    〔식 중,
    환 U는 페닐 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1~4개의 헤테로 원자를 환 내에 가지는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기;
    R1a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸;
    R2a 및 R2b는 각각 독립하여, 이하의 (a1)~(a3):
    (a1) 수소 원자;
    (a2) 할로겐 원자;
    (a3) 각각 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노(디)C1-6 알킬아미노, C2-7 아실, C3-8 시클로알킬, 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1~4개 헤테로 원자를 환 내에 가지는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기;의 어느 하나이며;
    R2c는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬 또는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시;이거나, 또는 R2a 및 R2b, 혹은 R2b 및 R2c가 각각 독립하여, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 기인 경우는, 결합하는 인돌리진환 내의 원자와 함께 5~8원환을 형성하고 있어도 된다.);
    R2d는 수소 원자;
    R3a는 수소 원자 또는 불소 원자; 및
    치환기군 α는 청구항 1과 동일한 의미;이다.〕로 표시되는 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    환 U가 벤젠, 피리딘, 티오펜 또는 티아졸환인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    식
    Figure 112017011024617-pct00038

    으로 표시되는 기가, 식
    Figure 112017011024617-pct00039

    로 표시되는 기이며, 또한 R1a가 수소 원자 또는 수산기인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R2a 및 R2b가 각각 독립하여, 이하의 (b1)~(b3):
    (b1) 수소 원자;
    (b2) 할로겐 원자;
    (b3) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기:C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노(디)C1-6 알킬아미노 또는 히드록시 C1-6 알킬;의 어느 하나이며;
    R2c가 수소 원자, 할로겐 원자, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시;
    인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R2d가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 6 항에 있어서,
    R1a가 수소 원자 또는 수산기;
    R2a가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시;
    R2b가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시;
    R2c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸;인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2b가 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    R1a가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    R1a가 수산기인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    4-(1-시아노인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(8-클로로-1-시아노인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-8-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-6-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-6, 8-디메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-8-플루오로-7-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-6-플루오로-7-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7-에틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-8-에틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-8-플루오로인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-6-플루오로인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7-트리플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7-플루오로메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(6-클로로-1-시아노-7-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(8-클로로-1-시아노-7-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7, 8-디메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(7-클로로-1-시아노-8-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-6, 8-디플루오로인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-8-메톡시인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7-메톡시인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노-7-메톡시-6-메틸인돌리진-3-일)벤조산,
    4-(1-시아노인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-7-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-8-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-6-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-6, 8-디메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-6-플루오로-7-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-8-플루오로-7-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-8-에틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-8-플루오로인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-6-플루오로인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-7-트리플루오로메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-6-플루오로-7-트리플루오로메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(6-클로로-1-시아노-7-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(8-클로로-1-시아노-7-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-7, 8-디메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(7-클로로-1-시아노-8-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-6, 8-디플루오로인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-7-메톡시인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산,
    4-(1-시아노-7-메톡시-6-메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산, 및
    4-(1-시아노-7-플루오로메틸인돌리진-3-일)-2-히드록시벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    크산틴옥시다아제 저해제인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 기재된 인돌리진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    고요산혈증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    조성물은 혈청 요산값 저하약인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    조성물은 요산 생성 억제약인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
KR1020117024420A 2009-03-31 2010-03-30 인돌리진 유도체 및 그 의약용도 KR101772963B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009086306 2009-03-31
JPJP-P-2009-086306 2009-03-31
JP2009279976 2009-12-10
JPJP-P-2009-279976 2009-12-10
PCT/JP2010/055692 WO2010113942A1 (ja) 2009-03-31 2010-03-30 インドリジン誘導体及びその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110132599A KR20110132599A (ko) 2011-12-08
KR101772963B1 true KR101772963B1 (ko) 2017-08-31

Family

ID=42828231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117024420A KR101772963B1 (ko) 2009-03-31 2010-03-30 인돌리진 유도체 및 그 의약용도

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8748452B2 (ko)
EP (1) EP2415771B1 (ko)
JP (1) JP5638513B2 (ko)
KR (1) KR101772963B1 (ko)
CN (1) CN102365281B (ko)
AU (1) AU2010231615B2 (ko)
BR (1) BRPI1013432B1 (ko)
CA (1) CA2755132C (ko)
CY (1) CY1114520T1 (ko)
DK (1) DK2415771T3 (ko)
ES (1) ES2429148T3 (ko)
HK (1) HK1165793A1 (ko)
HR (1) HRP20130846T1 (ko)
MX (1) MX2011010395A (ko)
PL (1) PL2415771T3 (ko)
PT (1) PT2415771E (ko)
RU (1) RU2529868C2 (ko)
SI (1) SI2415771T1 (ko)
TW (1) TWI471325B (ko)
WO (1) WO2010113942A1 (ko)
ZA (1) ZA201107085B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012043638A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 キッセイ薬品工業株式会社 （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
NO2686520T3 (ko) * 2011-06-06 2018-03-17
CN103889989B (zh) * 2011-08-24 2016-01-20 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
WO2014065275A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 国立大学法人福井大学 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
JP2016520133A (ja) * 2013-05-31 2016-07-11 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド キサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いた治療方法及びそれを含む組成物
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PL3105218T3 (pl) 2014-02-13 2020-03-31 Incyte Corporation Cyklopropyloaminy jako inhibitory lsd1
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
LT3105226T (lt) 2014-02-13 2019-11-11 Incyte Corp Ciklopropilaminai, kaip lsd1 inhibitoriai
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
HUE052608T2 (hu) 2015-09-02 2021-05-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Karboxi-szubsztituált (hetero) aromás gyûrûs származékok, elõállítási eljárásaik és alkalmazásaik
CA3018115A1 (en) * 2015-12-28 2017-07-06 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivatives, composition and methods of use
PE20190377A1 (es) 2016-04-22 2019-03-08 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd 1
AU2017323112B2 (en) * 2016-09-07 2020-11-26 Haihe Biopharma Co., Ltd. Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2023052711A (ja) * 2020-03-04 2023-04-12 国立研究開発法人理化学研究所 化合物を放出する方法
AR126164A1 (es) * 2021-06-17 2023-09-27 Lg Chemical Ltd Formulación compuesta para dosificación oral que comprende ácido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxílico
CN115785018A (zh) * 2022-12-26 2023-03-14 湖北广济药业股份有限公司 一种非布司他脱羧杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007043400A1 (ja) 2005-10-07 2007-04-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
WO2008126898A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
WO2008126901A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ193926A (en) * 1979-07-06 1984-05-31 Labaz Sanofi Nv 2-(alkyl or phenyl)-3(4-hydroxybenzoyl)indolizines
FR2779724B1 (fr) * 1998-06-10 2001-04-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101282934A (zh) * 2005-10-07 2008-10-08 安斯泰来制药株式会社 三芳基羧酸衍生物
MX2009010491A (es) 2007-04-11 2009-11-09 Kissei Pharmaceutical Derivado heterociclico de 5 miembros y su uso para propositos medicos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007043400A1 (ja) 2005-10-07 2007-04-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
WO2008126898A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
WO2008126901A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201107085B (en) 2012-12-27
CA2755132C (en) 2018-02-13
HRP20130846T1 (hr) 2013-11-22
TW201040178A (en) 2010-11-16
HK1165793A1 (en) 2012-10-12
US8748452B2 (en) 2014-06-10
JP5638513B2 (ja) 2014-12-10
BRPI1013432B1 (pt) 2019-12-17
SI2415771T1 (sl) 2013-12-31
CN102365281A (zh) 2012-02-29
EP2415771B1 (en) 2013-07-31
WO2010113942A1 (ja) 2010-10-07
AU2010231615B2 (en) 2014-05-15
MX2011010395A (es) 2011-10-24
AU2010231615A1 (en) 2011-11-03
DK2415771T3 (da) 2013-10-14
BRPI1013432A2 (pt) 2016-04-05
CY1114520T1 (el) 2016-10-05
PT2415771E (pt) 2013-10-03
JPWO2010113942A1 (ja) 2012-10-11
RU2529868C2 (ru) 2014-10-10
KR20110132599A (ko) 2011-12-08
TWI471325B (zh) 2015-02-01
EP2415771A4 (en) 2012-08-29
US20120015972A1 (en) 2012-01-19
EP2415771A1 (en) 2012-02-08
CN102365281B (zh) 2014-11-12
CA2755132A1 (en) 2010-10-07
PL2415771T3 (pl) 2014-01-31
RU2011143741A (ru) 2013-05-10
ES2429148T3 (es) 2013-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101772963B1 (ko) 인돌리진 유도체 및 그 의약용도
JP5906191B2 (ja) （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
JP5587784B2 (ja) 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
US8263622B2 (en) Fused-ring derivative and medical application of same
WO2010044403A1 (ja) ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
JP5563985B2 (ja) フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JP6023713B2 (ja) 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
JP5580204B2 (ja) ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant