JPWO2010113942A1 - インドリジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

血清尿酸値異常に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物を提供する。すなわち、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体、そのプロドラッグ、又はその塩等に関する。式中、環Ｕはアリール又はヘテロアリール；Ｒ１はハロゲン、水酸基等；Ｒ２はハロゲン、水酸基、アルキル、アルコキシ、フッ素で置換されたアルキル、フッ素で置換されたアルコキシ等；ｍは０〜２；ｎは０〜３；Ｒ３は水素又はフッ素等；である。

Description

本発明は、医薬品として有用なインドリジン誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。
尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。
尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。
一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。
このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。
また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血清尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。
従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血清尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。
高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血清尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。
なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する安息香酸又はサリチル酸誘導体が知られている（特許文献１〜５参照）。しかしながら、いずれの文献にも、本発明のインドリジン誘導体は全く記載も示唆もされていない。
国際公開第ＷＯ２００７／０４３４００号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／０４３４０１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００８／１２６８９８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００８／１２６８９９号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００８／１２６９０１号パンフレット 谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、１５４７−１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５
本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は、
〔１〕 式（Ｉ）
Figure 2010113942
 〔式中、
環Ｕはアリール又はへテロアリール；
Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ２は、以下の（１）〜（７）：
（１）ハロゲン原子；
（２）水酸基；
（３）アミノ；
（４）カルバモイル；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）それぞれ置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−７アシル、Ｃ２−７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、５〜８員環ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノ；
の何れかであり；
ｍは０〜２の整数（但し、ｍが２であるとき、これらのＲ１は互いに異なっていてもよい。）；
ｎは０〜３の整数（但し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ２は互いに異なっていてもよく；更に、２つのＲ２が、インドリジン環内の隣り合った原子に結合して存在し、かつ、それぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される基である場合は、２つのＲ２が結合するインドリジン環内の原子と共に５〜８員環を形成していてもよい。）；
Ｒ３は水素原子、塩素原子又はフッ素原子；
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ；である。〕で表されるインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕式（Ｉａ）
Figure 2010113942
 〔式中、
環Ｕはアリール又はへテロアリール；
Ｒ１ａは水素原子、フッ素原子、水酸基、アミノ、メチル又はトリフルオロメチル；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）〜（ａ４）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）水酸基；
（ａ４）それぞれ置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；の何れかであり；
Ｒ２ｃは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−６アルキル又は置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；であるか、又はＲ2ａ及びＲ2ｂ、もしくはＲ2ｂ及びＲ2ｃがそれぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される基である場合は、結合するインドリジン環内の原子とともに５〜８員環を形成していてもよい。）；
Ｒ２ｄは水素原子又はフッ素原子；
Ｒ３ａは水素原子又はフッ素原子；
置換基群αは前記〔１〕と同じ意味；である。〕で表される、前記〔１〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕環Ｕがベンゼン、ピリジン、チオフェン又はチアゾール環である前記〔２〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕式
Figure 2010113942
 で表される基が、式
Figure 2010113942
 で表される基であり、かつ、Ｒ１ａが水素原子又は水酸基である、前記〔２〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、以下の（ｂ１）〜（ｂ４）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）水酸基；
（ｂ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ１−６アルキル；の何れかであり；
Ｒ２ｃが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
である、前記〔３〕又は〔４〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕Ｒ２ｄが水素原子である前記〔２〕〜〔５〕の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕Ｒ３又はＲ３ａが水素原子である前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕Ｒ１ａが水素原子又は水酸基；
Ｒ２ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ；
Ｒ２ｂが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ；
Ｒ２ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル；である前記〔６〕又は〔７〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕Ｒ２ｂが水素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである前記〔８〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕Ｒ１ａが水素原子である前記〔８〕又は〔９〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕Ｒ１ａが水酸基である前記〔８〕又は〔９〕記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕キサンチンオキシダーゼ阻害剤である、前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１４〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１３〕記載の医薬組成物；
〔１５〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１４〕記載の医薬組成物；
〔１６〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１３〕記載の医薬組成物；
〔１７〕尿酸生成抑制薬である前記〔１３〕記載の医薬組成物；等に関するものである。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体において、各用語は、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン」とは、上記Ｃ１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のヒドロキシアルキル基をいう。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基をいい、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２ＮＨ−で表される基をいい、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ２−７アシル」とは、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐状のアシル基をいい、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ２−７アシルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−で表される基をいう。
「Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ２−６アルケニルで置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイルをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルをいう。
ジ置換の場合、それぞれの置換基は互いに異なっていてもよい。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３〜８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ５−８シクロアルケニル」とは、５〜８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「５〜８員環ヘテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜２個環内に含む５〜８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、オキサチオニル等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ」とは、（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいう。
「Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」とは、（Ｃ３−８シクロアルキル）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキルで置換された（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨ−で表される基をいう。
「アリール」とは、フェニルをいう。
「アリールオキシ」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基をいう。
「アリールアミノ」とは、（アリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「アリールカルボニル」とは、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「アリールカルボニルアミノ」とは、（アリール）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「アリールＣ１−６アルコキシ」とは、上記アリールで置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」とは、（ヘテロアリール）−Ｏ−で表される基をいう。
「ヘテロアリールアミノ」とは、（ヘテロアリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「ヘテロアリールカルボニル」とは、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」とは、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
２つのＲ２、Ｒ2ａ及びＲ2ｂ、又はＲ2ｂ及びＲ2ｃがそれぞれ結合するインドリジン環内の原子と共に形成していてもよい５〜８員環としては、例えば、それぞれ環上にメチル又はメトキシを有していてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル、［１，４］ジオキシル、［１，３］ジオキソリル等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい」とは、置換基として１〜５個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。なお、フッ素原子で置換されていてもよい基がメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノである場合は、１〜３個のフッ素原子を有していてもよいことをいい、ヒドロキシメチルである場合は、１又は２個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。
「置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。但し、置換基群αから選択される基がフッ素原子である場合は、上記「フッ素原子で置換されていてもよい」と同義である。
「モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、更に上記Ｃ１−６アルコキシで置換された上記Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル」とは、上記モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル」とは、上記３〜８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「アミノＣ１−６アルキレン」とは、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキレンをいう。
本発明において、一つの好ましい態様として、例えば、下記一般式（ＩＡ）で表されるインドリジン誘導体が挙げられる。
Figure 2010113942
 式中のＲ１ａは水素原子又は水酸基；Ｒ20ａは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はメトキシ；Ｒ20ｂは水素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル又はトリフルオロメチル；Ｒ20ｃは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である。
また別の好ましい態様として、下記一般式（ＩＢ）で表されるインドリジン誘導体が挙げられる。
Figure 2010113942
 式中のＲ21ａは水素原子、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ21ｂは水素原子、メチル、モノフルオロメチル又はトリフルオロメチル；である。
また別の好ましい態様として、下記一般式（ＩＣ）で表されるインドリジン誘導体が挙げられる。
Figure 2010113942
 式中のＲ22aは水素原子又はフッ素原子；Ｒ22ｂは水素原子、メチル、メトキシ、モノフルオロメチル又はトリフルオロメチル；Ｒ22cは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応は、必要に応じて、耐圧反応容器を用いて行うこともできる。
〔製法１〕
Figure 2010113942
 式中の環Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは前記と同じ意味をもつ。
工程１
化合物（２）を、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リン存在下、ホルミル化することにより、アルデヒド化合物（３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程２
アルデヒド化合物（３）をヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を用いて、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下又は非存在下、シアノ化することにより、本発明のインドリジン誘導体（Ｉ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、五塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
上記シアノ化反応は、アルデヒド化合物（３）を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩をギ酸溶媒中、ギ酸ナトリウムと反応させてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応時間などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程３
化合物（２）を、不活性溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬存在下、臭素化することにより、臭素化化合物（４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミド、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程４
臭素化化合物（４）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒及びシアン化亜鉛存在下、シアノ化することにより、本発明のインドリジン誘導体（Ｉ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
本発明式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体のうち、Ｒ３が水素原子であるインドリジン誘導体（Ｉｂ）は、以下の製法２及び３の方法で製造することもできる。
〔製法２〕
Figure 2010113942
 式中のＬ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、環Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味をもつ。
工程５
インドリジン化合物（５）と化合物（６）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行い、本発明のインドリジン誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
〔製法３〕
Figure 2010113942
 式中のＸは塩素、臭素、ヨウ素、メシル基、トシル基等であり、環Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ。
工程６
ベンゾトリアゾール化合物（７）を不活性溶媒中、塩基存在下、２―ブロモアクリロニトリル（８）と反応させることにより、本発明のインドリジン誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、メタノール、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
前記製法１で使用される化合物（２）は、文献（例えば、Choul-Hong Park, Org. Lett., 2004, 6, p.1159-1162等）記載の方法又はそれに準じた方法等に従い、種々のインドリジン化合物を用いて製造することもできる。この方法に用いられるインドリジン化合物は、文献（例えば、David, Virieux, Tetrahedron, 2006, 62, p.3710-3720等）記載の方法又はそれに準じた方法等に従い製造することもできる。
前記製法１で使用される化合物（２）のうち、Ｒ３がフッ素原子である化合物（２ａ）は、以下の製法４の方法で製造することもできる。
〔製法４〕
Figure 2010113942
 式中のＰは保護基であり、環Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＸは前記と同じ意味をもつ。
工程７
化合物（９）を不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０）と反応させることにより、化合物（１１）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程８
化合物（１１）の脱保護を行い、得られるカルボン酸化合物を不活性溶媒中、触媒存在下又は非存在下、脱炭酸反応を行うことにより、化合物（１２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、キノリン、ポリリン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、銅等が挙げられる。反応温度は通常反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程９
化合物（１２）と前記化合物（６）とを、前記工程５と同様の方法でカップリングすることにより、化合物（２ａ）を製造することもできる。
前記製法２で使用されるインドリジン化合物（５）は、例えば、以下の製法５及び６の方法で製造することもできる。
〔製法５〕
Figure 2010113942
 式中のＬ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基、トシル基等の脱離基であり、Ｒ２、ｎ及びＸは前記と同じ意味をもつ。
工程１０
化合物（１３）を不活性溶媒中、化合物（１４）と反応させることにより、化合物（１５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１１
化合物（１５）を不活性溶媒中、塩基及び二酸化マンガン存在下、アクリロニトリルと反応させることにより、インドリジン化合物（５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
〔製法６〕
Figure 2010113942
 式中のＲ２、ｎ及びＸは前記と同じ意味をもつ。
工程１２
ベンゾトリアゾール誘導体（１６）を前記工程６と同様の方法で、２−ブロモアクリロニトリル（８）と反応させることにより、インドリジン化合物（５）を製造することもできる。
前記製法で使用されるトリアゾール化合物（７）及び（１６）は、文献（例えば、Katritzky,A.R, J. Org. Chem.,1999, 64, p.7618-7621等）記載の方法又はそれに準じた方法等に従い製造することもできる。
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することもできる。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のアリール−ＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−（アセチルオキシ）エチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、1−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシメチル）プロピル等のモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル；１−（ヒドロキシエチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；メトキシエトキシエチル等のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；ジメチルアミノエチル等のモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ピロリジン−1−イル−エチル等の３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル；メチルオキシカルボニル（アミノ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−アミノＣ１−６アルキレン等を挙げることができる。
本発明のプロドラッグとしては、カルボキシ基に上記プロドラッグを構成する基を有する化合物が好ましく、該プロドラッグを構成する基としては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシメチル）プロピル等のモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル；１−（ヒドロキシエチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；メトキシエトキシエチル等のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；ジメチルアミノエチル等のモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ピロリジン−1−イル−エチル等の３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル；又はメチルオキシカルボニル（アミノ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−アミノＣ１−６アルキレン等が、より好ましい。
本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血清尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、更に他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬と組み合せて使用することもできる。高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。組み合わせて使用する場合、本発明の有効成分と他の有効成分を同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、各有効成分を別個に含有する医薬組成物を、同時に又は間隔をずらして併用してもよい。また、本発明のインドリジン誘導体の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて適宜減量してもよい。
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。本発明の好ましい化合物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性をも発現して尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
インドリジン−１−カルボニトリル
ピリジン（４．０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に室温下、クロロ酢酸（４．７ｇ）を加え、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して１−カルボキシメチルピリジニウム クロリド（５．７ｇ）を得た。得られた化合物（５．７ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（８．７ｇ）、二酸化マンガン（１６．４ｇ）及びトリエチルアミン（４．０ｇ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（２．８ｇ）を得た。
参考例２〜１２
参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２〜１２の化合物を合成した。
参考例１３
７−トリフルオロメチルインドリジン−１−カルボニトリル
４−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に室温下、ブロモ酢酸（１．４ｇ）を加え、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して１−カルボキシメチル−４−トリフルオロメチルピリジニウム ブロミド（１．０ｇ）を得た。得られた化合物（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（０．９３ｇ）、二酸化マンガン（０．９１ｇ）及びトリエチルアミン（０．４２ｇ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（０．３１ｇ）を得た。
参考例１４〜１６
参考例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１４〜１６の化合物を合成した。
参考例１７
参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１７の化合物を合成した。
参考例１８
７−ヒドロキシメチルインドリジン−１−カルボニトリル
１−シアノインドリジン−７−カルボン酸エチル（０．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）、エタノール（２．１ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（０．２５ｇ）を室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸を加え酸性とし、析出した固体をろ取した。この固体を水、ｎ−ヘキサンで洗浄し１−シアノインドリジン−７−カルボン酸（０．２９ｇ）を得た。
１−シアノインドリジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に３−メチルブチリルクロリド（０．１６ｇ）、４−メチルモルホリン（０．１３ｇ）を氷冷下加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過することで不溶物を除去し、ろ液にエタノール（４．０ｍＬ）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ）を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０〜１００／０）にて精製して標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。
参考例１９〜３１
参考例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１９〜３１の化合物を合成した。
参考例３２
７−メトキシインドリジン−１−カルボニトリル
４−メトキシピリジン（３．０ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸メチル（４．６ｇ）を加え、一晩還流した。放冷後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して４−メトキシ−１−メトキシカルボニルメチルピリジニウム ブロミド（７．０ｇ）を得た。得られた化合物（６．０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（６．１ｇ）、二酸化マンガン（６．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．８ｇ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、１−シアノ−７−メトキシインドリジン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ）を得た。得られた化合物（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．２７ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１規定塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、１−シアノ−７−メトキシインドリジン−３−カルボン酸（０．８０ｇ）を得た。得られた化合物（０．８０ｇ）とキノリン（８ｍＬ）の懸濁液に銅（０．０５ｇ）を加え、２２０℃にて３０分間撹拌した。放冷後、反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
参考例３３
７−ジメチルアミノインドリジン−１−カルボニトリル
参考例３２と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例３３の化合物を合成した。
参考例３４
７−メトキシ−６−メチルインドリジン−１−カルボニトリル
参考例３２と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例３４の化合物を合成した。
参考例３５
４−（１−シアノ−７−イソプロポキシ−８−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル）安息香酸メチル
４−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン塩酸塩（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、２．８ｇ）及びプロパン−２−オール（２．８ｇ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、４−イソプロポキシ−３−トリフルオロメチルピリジン（１．５ｇ）を得た。得られた化合物（１．５ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に室温下、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２．０ｇ）を加え、一晩還流した。放冷後、溶媒を除去し、４−イソプロポキシ−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３−トリフルオロメチルピリジニウム ブロミド（２．１ｇ）を得た。得られた化合物（２．１ｇ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（１．３ｇ）、二酸化マンガン（２．１ｇ）及びトリエチルアミン（１．５ｇ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。
参考例３６
１−ブロモ−２−フルオロインドリジン
１−エトキシカルボニルメチルピリジニウム ブロミド（４．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に室温下、トルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロビニル（４．６ｇ）、炭酸カリウム（４．０ｇ）、トリエチルアミン（３．０ｇ）を加え、７０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２−フルオロインドリジン−３−カルボン酸エチル（１．９ｇ）を得た。得られた化合物（１．９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１規定チオ硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、１−ブロモ−２−フルオロインドリジン−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ）を得た。得られた化合物（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．２９ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１規定塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、１−ブロモ−２−フルオロインドリジン−３−カルボン酸（０．７６ｇ）を得た。得られた化合物（０．５６ｇ）とキノリン（５ｍＬ）の懸濁液に銅（０．０３ｇ）を加え、２２０℃にて３０分間撹拌した。放冷後、反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．４７ｇ）を得た。
参考例３７
５−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（２．１８ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化チオニル（４．７６ｇ）を加え、８０℃にて２４時間撹拌した。放冷後、溶媒を除去した。得られた化合物（２．０５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５．３８ｇ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロメトキシメタン（２．０１ｇ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に塩酸及び水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．２６ｇ）を得た。
実施例１
４−（１−シアノインドリジン−３−イル）安息香酸
インドリジン−１−カルボニトリル（０．８０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１６ｍＬ）溶液に室温下、４−ヨード安息香酸メチル（１．６０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ）、酢酸カリウム（１．１０ｇ）及び水（０．２ｍＬ）を加え、１００℃にて３時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３４／６６）にて精製して、４−（１−シアノインドリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．４５ｇ）を得た。得られた化合物（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．２０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１規定塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
実施例２〜１６
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２〜１６の化合物を合成した。
実施例１７
４−（１−シアノインドリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
インドリジン−１−カルボニトリル（０．２０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）溶液に室温下、４−ヨード−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．５ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ）及び水（０．０５ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）にて精製して４−（１−シアノインドリジン−３−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．１７ｇ）を得た。得られた化合物（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．１０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、５０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。この固体を水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
実施例１８〜２７
実施例１７と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１８〜２７の化合物を合成した。
実施例２８、２９
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２８及び２９の化合物を合成した。
実施例３０
２−アミノ−４−（１−シアノインドリジン−３−イル）安息香酸
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて４−（１−シアノインドリジン−３−イル）−２−ニトロ安息香酸エチル（０．１３ｇ）を得た。得られた化合物（０．１３ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．０２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）にて精製して２−アミノ−４−（１−シアノインドリジン−３−イル）安息香酸エチル（０．０２ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．０１ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１規定塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。
実施例３１
４−（１−シアノ−７−フルオロメチルインドリジン−３−イル）安息香酸
７−ヒドロキシメチルインドリジン−１−カルボニトリル（０．０５ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）溶液に４−ブロモ安息香酸メチル（０．０３１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５ｇ）、水（０．００５ｇ）及び酢酸カリウム（０．０２９ｇ）を加え１００℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、アセトン、酢酸エチル、水を加え、２層を分離した。有機層を水で洗浄後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/ｎ−ヘキサン＝１０/９０〜８０/２０）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し４−（１−シアノ−７−ヒドロキシメチルインドリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．０２６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２５ｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．０３６ｇ）を氷冷下加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）して４−（１−シアノ−７−フルオロメチルインドリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．０２１ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（０．００８ｇ）を室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し標記化合物（０．００５ｇ）を得た。
実施例３２
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例３２の化合物を合成した。
実施例３３〜３４
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例３３〜３４の化合物を合成した。
実施例３５
実施例１と同様の方法により、４−ヨード安息香酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルを用いて実施例３５の化合物を合成した。
実施例３６〜４６
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例３６〜４６の化合物を合成した。
実施例４７
４−（１−シアノ−７−イソプロポキシ−８−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル）安息香酸
４−（１−シアノ−７−イソプロポキシ−８−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．０１ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１規定塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０２ｇ）を得た。
実施例４８〜６０
実施例１７と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例４８〜６０の化合物を合成した。
実施例６１
４−（１−シアノ−２−フルオロインドリジン−３−イル）安息香酸
１−ブロモ−２−フルオロインドリジン（０．１５ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２．５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ安息香酸メチル（０．１８ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II）（０．０２ｇ）、酢酸カリウム（０．１３ｇ）及び水（０．０３ｍＬ）を加え、１００℃にて３時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、４−（１−ブロモ−２−フルオロインドリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．１７ｇ）を得た。得られた化合物（０．１７ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（０．２３ｇ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．２１ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、４−（１−シアノ−２−フルオロインドリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．１０ｇ）を得た。得られた化合物（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．０７ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１規定塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０７ｇ）を得た。
実施例６２
４−（１−シアノ−２−フルオロインドリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
１−ブロモ−２−フルオロインドリジン（０．３０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（６．０ｍＬ）溶液に、４−ヨード−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．５４ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II）（０．０５ｇ）、酢酸カリウム（０．２７ｇ）及び水（０．０５ｍＬ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、４−（１−ブロモ−２−フルオロインドリジン−３−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．３９ｇ）を得た。得られた化合物（０．３９ｇ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（０．４４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．２２ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、４−（１−シアノ−２−フルオロインドリジン−３−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．０７ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．０４ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、５０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。この固体を水及びメタノールで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。
実施例６３
４−（１−シアノ−７−フルオロメチルインドリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
実施例３１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例６３の化合物を合成した。
実施例６４
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例６４の化合物を合成した。
実施例６５〜６７
実施例１７と同様の方法により、４−ヨード−２−メトキシメトキシ安息香酸の代わりに、５−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン−２−カルボン酸エチルを用いて実施例６５〜６７の化合物を合成した。
実施例６８〜７１
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例６８〜７１の化合物を合成した。
実施例７２〜７３
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例７２及び７３の化合物を合成した。
上記参考例化合物１〜３７及び実施例化合物１〜７３の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜１６に示す。
表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ．は、参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ．は、実施例番号、Ｓｔｒ．は、化学構造式、Ｓｏｌｖは、１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。
Figure 2010113942
Figure 2010113942
Figure 2010113942
Figure 2010113942
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Figure 2010113942
Figure 2010113942
試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表１７）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。
Figure 2010113942
Figure 2010113942
試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）に３ｘ１０５個／穴にて、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下にて培養を行った。1穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、１穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に１４Ｃで標識された尿酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。
（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷令した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。その結果、実施例５，８，１７，１８，２２，４０及び５５の化合物は化合物濃度１０μＭにおいて、５０％以上の阻害活性を示した。
試験例３
血清尿酸低下作用
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを一晩絶食させた雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（５週齢、日本チャールズ・リバー）に強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット（尿酸Ｃ−テストワコー：和光純薬）を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。その結果、実施例２，７，１０，２２，２３，２５，３７，４９，５０及び５８の化合物は、６０％以上の尿酸低下率を示した。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値）ｘ１００／対照動物の血清尿酸値
本発明の式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血清尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010113942
     〔式中、
    環Ｕはアリール又はへテロアリール；
    Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、ニトロ、アミノ又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
    Ｒ２は、以下の（１）〜（７）：
    （１）ハロゲン原子；
    （２）水酸基；
    （３）アミノ；
    （４）カルバモイル；
    （５）シアノ；
    （６）カルボキシ；
    （７）それぞれ置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−７アシル、Ｃ２−７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、５〜８員環ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルアミノ；
    の何れかであり；
    ｍは０〜２の整数（但し、ｍが２であるとき、これらのＲ１は互いに異なっていてもよい。）；
    ｎは０〜３の整数（但し、ｎが２又は３であるとき、これらのＲ２は互いに異なっていてもよく；更に、２つのＲ２が、インドリジン環内の隣り合った原子に結合して存在し、かつ、それぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される基である場合は、２つのＲ２が結合するインドリジン環内の原子と共に５〜８員環を形成していてもよい。）；
    Ｒ３は水素原子、塩素原子又はフッ素原子；
    置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ；である。〕で表されるインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2010113942
     〔式中、
    環Ｕはアリール又はへテロアリール；
    Ｒ１ａは水素原子、フッ素原子、水酸基、アミノ、メチル又はトリフルオロメチル；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）〜（ａ４）：
    （ａ１）水素原子；
    （ａ２）ハロゲン原子；
    （ａ３）水酸基；
    （ａ４）それぞれ置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；の何れかであり；
    Ｒ２ｃは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−６アルキル又は置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；であるか、又はＲ2ａ及びＲ2ｂ、もしくはＲ2ｂ及びＲ2ｃがそれぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される基である場合は、結合するインドリジン環内の原子とともに５〜８員環を形成していてもよい。）；
    Ｒ２ｄは水素原子又はフッ素原子；
    Ｒ３ａは水素原子又はフッ素原子；
    置換基群αは請求項１と同じ意味；である。〕で表される、請求項１記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 環Ｕがベンゼン、ピリジン、チオフェン又はチアゾール環である請求項２記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 式
    Figure 2010113942
     で表される基が、式
    Figure 2010113942
     で表される基であり、かつ、Ｒ１ａが水素原子又は水酸基である、請求項２記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、以下の（ｂ１）〜（ｂ４）：
    （ｂ１）水素原子；
    （ｂ２）ハロゲン原子；
    （ｂ３）水酸基；
    （ｂ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ１−６アルキル；の何れかであり；
    Ｒ２ｃが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
    である、請求項３又は４記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ２ｄが水素原子である請求項２〜５の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｒ３又はＲ３ａが水素原子である請求項１〜６の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ１ａが水素原子又は水酸基；
    Ｒ２ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ；
    Ｒ２ｂが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ；
    Ｒ２ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル；である請求項６又は７記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ２ｂが水素原子、メチル、エチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである請求項８記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｒ１ａが水素原子である請求項８又は９記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  11. Ｒ１ａが水酸基である請求項８又は９記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  12. キサンチンオキシダーゼ阻害剤である、請求項１〜１１の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１１の何れかに記載のインドリジン誘導体もしくはそのプロドラック、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 血清尿酸値低下薬である、請求項１３記載の医薬組成物。
  17. 尿酸生成抑制薬である請求項１３記載の医薬組成物。
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