CN102365281A - 中氮茚衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作与血清尿酸值异常相关的疾病等的预防药或治疗药的化合物。也就是说，本发明涉及由式(I)所表示的、具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药的中氮茚衍生物、或其前体药物或其盐等。在式中，环U表示芳基或杂芳基；R1表示卤素、羟基等；R2表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、氟取代的烷基、氟取代的烷氧基等；m表示0至2；n表示0至3；R3表示氢、氟等。

Description

中氮茚衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及可用作医药品的中氮茚衍生物。
更具体来说，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药的中氮茚衍生物或其前体药物或其可药用盐。
背景技术
尿酸是人类中嘌呤代谢的最终产物。在许多哺乳动物中，与人类不同，尿酸被肝脏中的尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解成尿囊素，其通过肾脏排泄。在人类中，尿酸排泄的主要途径是肾脏，其中约三分之二的尿酸在尿液中被排泄。剩余的在粪便中被排泄。当发生尿酸生成过剩或排泄低下时，会引起高尿酸血症。高尿酸血症被分类成尿酸产生过剩型、尿酸排泄低下型及其混合类型。这种高尿酸血症的分类在临床上是重要的。为了降低治疗药的副作用，根据每种类型选择治疗药(例如参见非专利参考文献1)。
在尿酸产生过剩型高尿酸血症中，尿中尿酸排泄量增加，并且当使用尿酸排泄促进药进一步增加尿中尿酸排泄时，可能发生尿石的并发症。因此，原则上，在尿酸产生过剩型中使用别嘌呤醇这种尿酸生成抑制药(或者有时被称为尿酸合成抑制剂，在后文中称为“尿酸生成抑制药”)。
尿酸从嘌呤体产生，其源自于饮食并最终通过用黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤内源合成。别嘌呤醇被开发作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，并且是在医疗实践中使用的唯一的尿酸生成抑制药。然而，尽管据报道别嘌呤醇在高尿酸血症以及由其引起的各种疾病中有效，但也已报道了严重的副作用例如中毒综合征(超敏性血管炎)、斯-约综合征、剥脱性皮炎、再生障碍性贫血、肝功能障碍等(例如参见非专利参考文献2)。作为原因之一，已经指出别嘌呤醇具有核酸类似结构并抑制嘧啶代谢途径(例如参见非专利参考文献3)。
另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血症中，尿酸的排泄低下。已报道当使用以与尿酸相同的机制被代谢成羟嘌呤醇通过肾脏排泄的别嘌呤醇时，羟嘌呤醇的排泄也低下，并且其增加了肝脏障碍的发生率(例如参见非专利参考文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促进药例如丙磺舒、苯溴马隆等。然而，这些尿酸排泄促进药也引起副作用例如胃肠障碍、尿石等。特别是已知苯溴马隆在特异体质患者的情况下可能引起暴发型肝炎(例如参见非专利参考文献5和6)。
因此，可以说现有的尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药两者在患者中具有使用限制或严重的副作用。因此，需要开发易于使用的高尿酸血症等的治疗药物。
尿酸主要通过肾脏消除，到目前为止，已在某些实验中对肾脏中的尿酸动力学进行了调查，这些实验使用了从肾皮质制备的刷状缘膜囊(BBMV)(例如参见非专利参考文献7和8)。已知在人类中，尿酸自由通过肾小球，并且在近端小管中存在尿酸的再吸收和分泌机制(例如参见非专利参考文献9)。
近年中，已经鉴定到编码人类肾脏尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)(例如参见非专利参考文献10)。由该基因编码的转运蛋白(尿酸转运蛋白1，在后文中称为“URAT1”)是属于OAT家族的12次跨膜类型的分子。URAT1 mRNA在肾脏中特异性表达，并且在人类肾脏组织切片上观察到URAT1定位于近端小管官腔侧中。在使用爪蟾卵表达系统的实验中，显示出尿酸通过URAT1摄取。此外，显示了尿酸的摄取通过与有机阴离子例如乳酸、吡嗪羧酸(PZA)、烟酸等的交换来转运，并且尿酸通过URAT1的摄取被尿酸排泄促进药丙磺舒和苯溴马隆所抑制。因此，正如通过使用膜小泡的实验所预期的，强烈暗示URAT1是尿酸/阴离子交换蛋白。也就是说，显示了URAT1是在肾脏的尿酸再吸收中发挥重要作用的转运蛋白(例如参见非专利参考文献10)。
此外，URAT1与疾病之间的关联性也变得清楚。特发性肾性低尿酸血症是由于肾脏中尿酸动力学异常而引起的尿酸排泄增加并且血清尿酸值变低的疾病。已知该疾病通常与尿石或运动后急性肾衰相伴。URAT1被鉴定为肾性低尿酸血症的致病基因(例如参见非专利参考文献10)。这些事情也强烈暗示URAT1负责调节血清尿酸值。
因此，具有URAT1抑制作用的物质可用作与高血清尿酸值相关的疾病，即高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾障碍、尿石等的治疗药和预防药。
在高尿酸血症的治疗中，据报道尿酸生成抑制药别嘌呤醇与具有尿酸排泄促进作用的药剂的组合，与单独使用别嘌呤醇相比更强烈地降低血清尿酸值(例如参见非专利参考文献11和12)。因此，当使用现有单一药剂的治疗不能产生足够效果时，通过组合使用尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药预期可以产生较高疗效。此外，对于尿酸排泄低下型高尿酸血症来说，考虑到由于可以通过降低血清尿酸值来降低尿中尿酸排泄量，因此可以降低由使用尿酸排泄促进药的单一疗法所引起的尿石的风险。此外，对于混合型高尿酸血症来说，预期能够获得高疗效。因此，具有尿酸生成抑制作用和尿酸排泄促进作用两种活性的药剂，预期将变成高尿酸血症等的极为有用的预防药或治疗药。
作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URAT1抑制作用两种活性的化合物，已知的有天然产物桑色素(参见非专利参考文献13)。
具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的苯甲酸或水杨酸衍生物是已知的(参见专利参考文献1-5)。然而，在参考文献中，既没有描述也没有暗示与本发明的中氮茚衍生物相关的任何事情。
专利参考文献1：国际出版物No.WO2007/043400小册子
专利参考文献2：国际出版物No.WO2007/043401小册子
专利参考文献3：国际出版物No.WO2008/126898小册子
专利参考文献4：国际出版物No.WO2008/126899小册子
专利参考文献5：国际出版物No.WO2008/126901小册子
非专利参考文献1：Atsuo Taniguchi和其他1位作者，ModernPhysician，2004，Vol.24，No.8，pp.1309-1312
非专利参考文献2：Kazuhide Ogino和其他2位作者，Nippon Rinsho(Japan Clinical)，2003，Vol.61，Extra edition 1，pp.197-201
非专利参考文献3：Hideki Horiuchi和其他6位作者，Life Science，2000，Vol.66，No.21，pp.2051-2070
非专利参考文献4：Hisashi Yamanaka和其他2位作者，Konyosankessyo to Tsufu(高尿酸血症和痛风)，由Medical Review Co.发行，1994，Vol.2，No.1，pp.103-111
非专利参考文献5：Robert A Terkeltaub，N.Engl.J.Med.，2003，Vol.349，pp.1647-1655
非专利参考文献6：Ming-Han H.Lee和其他3位作者，Drug.Safety，2008，Vol.31，pp.643-665
非专利参考文献7：Francoise Roch-Ramel和其他2位作者，Am.J.Physiol.，1994，Vol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.，Vol.35)，F797-F805
非专利参考文献8：Francoise Roch-Ramel和其他2位作者，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997，Vol.280，pp.839-845
非专利参考文献9：Gim Gee Teng和其他2位作者，Drugs，2006，Vol.66，pp.1547-1563
非专利参考文献10：Atsushi Enomoto和其他18位作者，Nature，2002，Vol.417，pp.447-452
非专利参考文献11：S Takahashi和其他5位作者，Ann.Rheum.Dis.，2003，Vol.62，pp.572-575
非专利参考文献12：M.D.Feher和其他4位作者，Rheumatology，2003，Vol.42，pp.321-325
非专利参考文献13：Zhifeng Yu和其他2位作者，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2006，Vol.316，pp.169-175
发明内容
本发明打算解决的问题
本发明的问题是提供具有尿酸生成抑制作用的、与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药。
解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明人进行了认真研究。结果，发现了由式(I)所表示的中氮茚衍生物产生优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并显著降低血清尿酸值，因此它们可以作为新型的与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药，由此形成了本发明的基础。
也就是说，本发明涉及：
[1]由式(I)表示的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure BDA0000095610820000061
其中
环U表示芳基或杂芳基；
R1表示卤素原子、羟基、硝基、氨基或可以被氟原子取代的C1-6烷基；
R2表示下列(1)至(7)任一种：
(1)卤素原子
(2)羟基；
(3)氨基；
(4)氨甲酰基；
(5)氰基；
(6)羧基；
(7)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C2-7酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6烯基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-8环烯基、5-8元杂环烯基、C3-8环烷基氧基、C3-8环烷基氨基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基氨基、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基或杂芳基羰基氨基，其每个可以具有选自取代基组α的任何基团；
m表示从0至2的整数，并且当m是2时，这些R1任选地彼此不同；
n表示从0至3的整数，并且当n是2或3时，这些R2任选地彼此不同；并且当存在两个与中氮茚环中的相邻原子结合的R2，并且其独立地表示选自可以被氟原子取代的C1-6烷基和可以被氟原子取代的C1-6烷氧基的基团时，这两个R2任选地与中氮茚环中的结合原子一起形成5-8元环；
R3表示氢原子、氯原子或氟原子；并且
取代基组α包含氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和单(二)C1-6烷基氨基；
[2]上述[1]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其由式(Ia)表示：
Figure BDA0000095610820000071
[化学式2]
其中
环U表示芳基或杂芳基；
R1a表示氢原子、氟原子、羟基、氨基、甲基或三氟甲基；
R2a和R2b独立地表示下列(a1)至(a4)任一种：
(a1)氢原子；
(a2)卤素原子；
(a3)羟基；
(a4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、芳基或杂芳基，其每个可以具有选自取代基组α的任何基团；
R2c表示氢原子、卤素原子、羟基、可以具有选自取代基组α的任何基团的C1-6烷基或可以具有选自取代基组α的任何基团的C1-6烷氧基，或者
当R2a和R2b、或R2b和R2c独立地表示选自可以被氟原子取代的C1-6烷基和可以被氟原子取代的C1-6烷氧基的基团时，它们任选地与中氮茚环中的结合原子一起形成5-8元环；
R2d表示氢原子或氟原子；
R3a表示氢原子或氟原子；并且
取代基组α具有与上述[1]中所述相同的意义；
[3]上述[2]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中环U表示苯环、吡啶环、噻吩环或噻唑环；
[4]上述[2]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中由下式表示的基团：
[化学式3]
是由下式表示的基团：
[化学式4]
Figure BDA0000095610820000082
并且R1a表示氢原子或羟基；
[5]上述[3]或[4]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地表示下列(b1)至(b4)任一种：
(b1)氢原子；
(b2)卤素原子；
(b3)羟基；
(b4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其每个可以被氟原子取代；并且
R2c表示氢原子、卤素原子、羟基、可以被氟原子取代的C1-6烷基或可以被氟原子取代的C1-6烷氧基
[6]上述[2]至[5]任一项中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R2d表示氢原子；
[7]上述[1]至[6]任一项中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R3或R3a表示氢原子；
[8]上述[6]或[7]任一项中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R1a表示氢原子或羟基；
R2a表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2b表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且
R2c表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
[9]上述[8]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R2b表示氢原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[10]上述[8]或[9]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R1a表示氢原子；
[11]上述[8]或[9]中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R1a表示羟基；
[12]上述[1]至[11]任一项中描述的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其是黄嘌呤氧化酶抑制剂；
[13]药物组合物，其包含上述[1]至[11]任一项中描述的中氮茚衍生物或其前体药物或其可药用盐作为活性成分；
[14]上述[13]中描述的药物组合物，其是选自以下的疾病的预防药或治疗药：高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾障碍和尿石；
[15]上述[14]中描述的药物组合物，其是高尿酸血症的预防药或治疗药；
[16]上述[13]中描述的药物组合物，其是血清尿酸值降低药；
[17]上述[13]中描述的药物组合物，其是尿酸生成抑制药；等。
在本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物中，除非另有指明，否则每个术语具有下列意义。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，可以例举的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C1-6亚烷基”是指从上述C1-6烷基衍生的二价基团。
术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，可以例举的是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基等。
术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链炔基，可以例举的是乙炔基、2-丙炔基等。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或直链烷氧基，可以例举的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“羟基C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或直链羟基烷基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指由(C1-6烷基)-SO2-所表示的基团，可以例举的是甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
术语“C1-6烷基磺酰基氨基”是指由(C1-6烷基)-SO2NH-所表示的基团，可以例举的是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等。
术语“C2-7酰基”是指具有2至7个碳原子的直链或支链酰基，可以例举的是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
术语“C2-7酰基氨基”是指由(C1-6烷基)-C(O)NH-所表示的基团。
术语“C1-6烷硫基”是指由(C1-6烷基)-S-所表示的基团。
术语“C2-6烯基C1-6烷氧基”是指被上述C2-6烯基取代的上述C1-6烷氧基。
术语“单(二)C1-6烷基氨基”是指被上述C1-6烷基单取代或二取代的氨基。
术语“单(二)C1-6烷基氨磺酰基”是指被上述C1-6烷基单取代或二取代的氨磺酰基。
术语“单(二)C1-6烷基氨甲酰基”是指被上述C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基。
在二取代的情况下，这些取代基可以彼此不同。
术语“C3-8环烷基”是指3-8元饱和环状烃基，可以例举的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“C5-8环烯基”是指5-8元的环烯基，可以例举的是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
术语“3-8元杂环烷基”是指3-8元的杂环烷基，其在环中具有相同或不同的1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，可以例举的是氮杂环丙基、氮杂环丁基、吗啉代、2-吗啉基、硫代吗啉代、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“5-8元杂环烯基”是指5-8元的杂环烯基，其在环中具有相同或不同的1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，可以例举的是二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、氧硫杂环己基(oxathionyl)等。
术语“C3-8环烷基氧基”是指由(C3-8环烷基)-O-所表示的基团。
术语“C3-8环烷基氨基”是指由(C3-8环烷基)-NH-所表示的基团。
术语“C3-8环烷基C1-6烷基”是指被上述C3-8环烷基取代的上述C1-6烷基。
术语“C3-8环烷基C1-6烷氧基”是指被上述C3-8环烷基取代的上述C1-6烷氧基。
术语“C3-8环烷基C1-6烷基氨基”是指由被上述C3-8环烷基取代的(C1-6烷基)-NH-所表示的基团。
术语“芳基”是指苯基。
术语“芳基氧基”是指由(芳基)-O-所表示的基团。
术语“芳基氨基”是指由(芳基)-NH-所表示的基团。
术语“芳基羰基”是指由(芳基)-C(O)-所表示的基团。
术语“芳基羰基氨基”是指由(芳基)-C(O)NH-所表示的基团。
术语“芳基C1-6烷氧基”是指被上述芳基取代的上述C1-6烷氧基。
术语“杂芳基”是指5或6元芳香族杂环基团，其在环中具有相同或不同的1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，可以例举的是噻唑基、
Figure BDA0000095610820000131
唑基、异噻唑基、异
Figure BDA0000095610820000132
唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000095610820000133
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、呋
Figure BDA0000095610820000134
基等。
术语“杂芳基氧基”是指由(杂芳基)-O-所表示的基团。
术语“杂芳基氨基”是指由(杂芳基)-NH-所表示的基团。
术语“杂芳基羰基”是指由(杂芳基)-C(O)-所表示的基团。
术语“杂芳基羰基氨基”是指由(杂芳基)-C(O)NH-所表示的基团。
作为5-8元环，可以例举的是两个R2、R2a和R2b或R2b和R2c任选地与中氮茚环中的结合原子一起，形成例如环戊基、环己基、[1，4]二氧杂环戊烯基(dioxyl)、[1，3]二氧杂环戊烯基等，其每个可以在环上具有甲基或甲氧基。
术语“可以被氟原子取代”是指任选具有1至5个氟原子作为取代基。此外，当可以被氟原子取代的基团是甲基、甲氧基或N-甲基氨基时，它意味着任选具有1至3个氟原子，或者在羟甲基的情况下，它意味着任选具有1或2个氟原子。
术语“可以具有选自取代基组α的任何基团”是指任选具有1至3个相同或不同的选自取代基组α的基团，并且优选没有或具有1个取代基。在选自取代基组α的基团是氟原子的情况下，它与上述的“可以被氟原子取代”具有相同意义。
术语“单(二)羟基C1-6烷基”是指被1或2个羟基取代的上述C1-6烷基。
术语“C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基”是指用被上述C1-6烷氧基取代的上述C1-6烷氧基取代的上述C1-6烷基。
术语“单(二)C1-6烷基氨基C1-6烷基”是指被上述单(二)C1-6烷基氨基取代的上述C1-6烷基。
术语“3-8元杂环烷基C1-6烷基”是指被上述3-8元杂环烷基取代的C1-6烷基。
术语“氨基C1-6亚烷基”是指被氨基取代的上述C1-6亚烷基。
作为本发明的一个优选实施方案，可以例举的是例如由下列通式(IA)所表示的中氮茚衍生物。
[化学式5]
Figure BDA0000095610820000151
在式中，R1a表示氢原子或羟基；R20a表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基；R20b表示氢原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基或三氟甲基；且R20c表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基。
此外，作为另一个优选实施方案，可以例举的是由下列通式(IB)所表示的中氮茚衍生物。
[化学式6]
Figure BDA0000095610820000152
在式中，R21a表示氢原子、氟原子或氯原子；且R21b表示氢原子、甲基、一氟甲基或三氟甲基。
此外，作为另一个优选实施方案，可以例举的是由下列通式(IC)所表示的中氮茚衍生物。
[化学式7]
Figure BDA0000095610820000161
在式中，R22a表示氢原子或氟原子；R22b表示氢原子、甲基、甲氧基、一氟甲基或三氟甲基；且R22c表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基。
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物，可以通过例如下面描述的方法或与其类似的方法、或在文献中描述的方法或与其类似的方法等来制备。此外，当需要保护基团时，也可以按照通用方法任选地组合进行导入和去保护的操作。每个反应也可以任选地使用耐压反应容器来进行。
[合成方法1]
[化学式8]
Figure BDA0000095610820000171
在式中，环U、R1、R2、R3、m和n具有与上述定义相同的意义。
过程1
醛化合物(3)也可以通过将化合物(2)在N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下，在惰性溶剂中进行甲酰化来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、其混合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
过程2
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物也可以通过在存在或不存在碱、在存在或不存在缩合剂的情况下，在惰性溶剂中使用羟胺或其盐酸盐对醛化合物(3)进行氰化来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000095610820000172
烷、N-甲基吡咯烷酮、其混合溶剂等。作为碱，可以例举的是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一烯、碳酸钾、碳酸钠等。作为缩合剂，可以例举的是乙酸酐、亚硫酰氯、五氯化磷、N，N-二环己基碳二亚胺、N，N’-羰基咪唑等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
上述氰化反应可以通过使醛化合物(3)和羟胺或其盐酸盐与甲酸钠在甲酸溶剂中反应来进行。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
过程3
溴化化合物(4)也可以通过将化合物(2)在溴化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺等存在下，在惰性溶剂中进行溴化来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸、乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
过程4
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物也可以通过将溴化化合物(4)在钯催化剂和氰化锌存在下，在惰性溶剂中进行氰化来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000095610820000181
烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、水、其混合溶剂等。作为钯催化剂，可以例举的是四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
在由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物中，其中R3表示氢原子的中氮茚衍生物(Ib)也可以通过下面的合成方法2和3来制备。
[合成方法2]
[化学式9]
Figure BDA0000095610820000191
在式中，L1表示离去基团例如氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰基氧基等，并且环U、R1、R2、m和n具有与上文所定义的相同的意义。
过程5
本发明的中氮茚衍生物(Ib)也可以通过将中氮茚化合物(5)和化合物(6)在碱和钯催化剂存在下，在惰性溶剂中进行偶联反应来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000095610820000192
烷、1，2-二甲氧基-乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、水、其混合溶剂等。作为碱，可以例举的是乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、氟化钾、氟化铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一烯等。作为钯催化剂，可以例举的是双(三苯基膦)二氯化钯、乙酸钯等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
[合成方法3]
[化学式10]
Figure BDA0000095610820000201
在式中，X表示氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基等，并且环U、R1、R2、m和n具有与上文所定义的相同的意义。
过程6
本发明的中氮茚衍生物(Ib)也可以通过使苯并三唑化合物(7)与2-溴代丙烯腈(8)在碱存在下，在惰性溶剂中进行反应来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲醇、水、其混合溶剂等。作为碱，可以例举的是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
在上述合成方法1中使用的化合物(2)也可以使用各种中氮茚化合物，通过在文献(例如Choul-Hong Park，Org.Lett.，2004，6，pp.1159-1162等)中描述的方法或与其类似的方法等来制备。在该方法中使用的中氮茚化合物也可以通过在文献(例如David，Virieux，Tetrahedron，2006，62，pp.3710-3720等)中描述的方法或与其类似的方法等来制备。
在上述合成方法1中使用的化合物(2)中，其中R3表示氟原子的化合物(2a)也可以通过下列合成方法4来制备。
[合成方法4]
[化学式11]
Figure BDA0000095610820000211
在式中，P表示保护基团，并且环U、R1、R2、m、n和X具有与上文所定义的相同的意义。
过程7
化合物(11)也可以通过使化合物(9)与化合物(10)在碱的存在下，在惰性溶剂中进行反应来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000095610820000212
烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、其混合溶剂等。作为碱，可以例举的是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氟化钾、氟化铯、三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一烯等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
过程8
化合物(12)也可以通过除去化合物(11)的保护基团，并在存在或不存在催化剂的情况下，在惰性溶剂中对得到的羧酸化合物进行脱羧反应来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是喹啉、偏磷酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲醇、其混合溶剂等。作为催化剂，可以例举的是铜等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
过程9
化合物(2a)也可以通过与上述过程5类似的方法对化合物(12)和上述化合物(6)进行偶联来制备。
在上述合成方法2中使用的中氮茚化合物(5)也可以通过例如下列合成方法5和6的方法来制备。
[合成方法5]
[化学式12]
Figure BDA0000095610820000221
在式中，L2表示离去基团例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基、甲苯磺酰基等，并且R2、n和X具有与上文所定义的相同的意义。
过程10
化合物(15)也可以通过使化合物(13)与化合物(14)在惰性溶剂中进行反应来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是乙酸乙酯、丙酮、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000095610820000222
烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、其混合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
过程11
中氮茚化合物(5)也可以通过使化合物(15)与丙烯腈在存在碱和二氧化锰的情况下，在惰性溶剂中进行反应来制备。作为惰性溶剂，可以例举的是苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基-甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、其混合溶剂等。作为碱，可以例举的是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一烯等。反应温度通常为0℃至回流温度，反应时间通常从30分钟至7天，随着所使用的起始原料、溶剂和反应温度等而变。
[合成方法6]
[化学式13]
Figure BDA0000095610820000231
在式中，R2、n和X具有与上文所定义的相同的意义。
过程12
中氮茚化合物(5)也可以通过与上述过程6类似的方法使苯并三唑衍生物(16)与2-溴代丙烯腈(8)进行反应来制备。
在上述合成方法中使用的三唑化合物(7)和(16)也可以通过在文献(例如Katrizky，A.R，J.Org.Chem.，1999，64，pp.7618-7621等)中描述的方法或与其类似的方法等来制备。
作为在本发明中使用的保护基团，可以使用在有机合成中普遍使用的各种保护基团。例如，作为羟基的保护基团，可以例举的除了对甲氧基苄基、苄基、甲氧基甲基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基等之外，当两个羟基相邻时，还包括异丙叉基、环戊叉基、环己叉基等。作为硫醇基的保护基团，可以例举的是对甲氧基苄基、苄基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等。作为氨基的保护基团，可以例举的是苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基、三氟乙酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基等。作为羧基的保护基团，可以例举的是C1-6烷基、苄基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、烯丙基等。
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物也可以通过常规分离方法进行分离或纯化，所述方法例如分步重结晶、通过色谱法纯化、溶剂提取、固相提取等。
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物也可以以常见方式转变成其可药用盐。对于这样的盐来说，可以例举的是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐，与无机碱的盐例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、铝盐等，与有机碱例如N-甲基-D-葡萄糖胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己烷的加成盐等。
在本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物中，在具有不饱和键的化合物中存在两种几何异构体，顺式(Z)型化合物和反式(E)型化合物。在本发明中可以使用任一化合物，并且也可以使用其混合物。
在本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，对于每个手性碳原子存在R构型的化合物和S构型的化合物。在本发明中可以使用任一光学异构体，并且也可以使用其光学异构体的混合物。
在本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物中，可以存在一些互变异构体，并且本发明的化合物也包括这些互变异构体。
在本发明中，术语“前体药物”是指将在生物体内转变成式(I)所表示的中氮茚衍生物的化合物。本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物的前体药物，可以通过以常见方式使用产生前体药物的相应试剂例如卤化物等，将形成前体药物的适合基团导入到选自羟基、氨基、羧基和能够形成式(I)所表示的化合物的前体药物的其他基团的任一个或多个基团中，然后根据具体要求以常用方式进行适当分离和纯化来制备。参见Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no tameno rinsyouyakubutsudoutai(药品正确使用的药物临床药物动力学月刊(monthlypharmaceutical，clinical pharmacokinetics for the proper use ofpharmaceutical products))，2000.3.特刊，Vol.42，No.4，pp.669-707，以及《新药物递送系统》(New Drug Delivery System)，CMC Co.，Ltd.出版，2000.1.31.，pp.67-173。作为在羟基或氨基中使用的形成前体药物的基团，可以例举的是例如C1-6烷基-CO-，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等；芳基-CO-，例如苯甲酰基等；C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-CO-；C1-6烷基-OCO-C1-6亚烷基-CO-；C1-6烷基-OCO-，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等；C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-OCO-；C1-6烷基-COO-C1-6亚烷基，例如乙酰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、1-(乙酰基氧基)乙基、1-(新戊酰基氧基)乙基等；C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基，1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等；C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基，例如环己基氧基羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基)乙基等；与氨基酸例如甘氨酸等的酯或酰胺；等等。
作为在羧基中使用的形成前体药物的基团，可以例举的是例如C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；C1-6烷基-COO-C1-6亚烷基，例如新戊酰基氧基甲基、乙酰基氧基甲基、1-(新戊酰基氧基)乙基、1-(乙酰基氧基)乙基等；C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基，例如乙氧基羰基氧基甲基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等；C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基，例如环己基氧基羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等；单(二)羟基C1-6烷基，例如羟乙基、羟丙基、1，2-二羟基丙基、1-羟基-(2-羟基甲基)丙基等；单(二)羟基C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基，例如1-(羟乙基氧基羰基氧基)乙基等；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，例如甲氧基乙氧基乙基等；单(二)C1-6烷基氨基C1-6烷基，例如二甲基氨基乙基等；3-8元杂环烷基C1-6烷基，例如吡咯烷-1-基-乙基等；C1-6烷基-OCO-氨基C1-6亚烷基，例如甲氧基羰基(氨基)乙基等；等等。
作为本发明的前体药物，在羧基中具有形成上述前体药物的基团的化合物是优选的。作为形成这种前体药物的基团，可以例举的是单(二)羟基C1-6烷基，例如羟乙基、羟丙基、1，2-二羟基丙基、1-羟基-(2-羟基甲基)丙基等；单(二)羟基C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基，例如1-(羟乙基氧基羰基氧基)乙基等；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，例如甲氧基乙氧基乙基等；单(二)C1-6烷基氨基C1-6烷基，例如二甲基氨基乙基等；3-8元杂环烷基C1-6烷基，例如吡咯烷-1-基-乙基等；C1-6烷基-OCO-氨基C1-6亚烷基，例如甲氧基羰基(氨基)乙基等；等等。
在本发明中，可药用盐也包括其与可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂合物。
本发明的药物组合物可用于预防或治疗与高血清尿酸值相关的疾病，例如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾障碍、尿石等，特别是用于高尿酸血症。
当本发明的药物组合物在实际的预防或治疗中使用时，作为活性成分的式(I)所表示的化合物或其前体药物或其可药用盐的剂量，根据每个患者的年龄、性别、体重、疾病程度和治疗等恰当地决定，例如，在经口给药的情况下，其大概在每个成年人每天1至2,000mg的范围内，并且每日剂量可以分成每日一剂至几剂给药。
当本发明的药物组合物在实际预防或治疗中使用时，取决于用途，可以经口或肠胃外使用各种不同剂型，例如，对于经口给药来说，诸如粉剂、细粒剂、粒剂、片剂、胶囊、干糖浆剂等的剂型是优选的。
这些药物组合物可以根据其剂型，任选地通过按照常规制药方法混合适合的药物添加剂例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，并按照常规方法配制混合物来制备。
例如，如果需要，粉剂可以通过将活性成分与适合的赋形剂、润滑剂等充分混合来配制。例如，片剂可以通过按照常规方法将活性成分与适合的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等进行制片来配制，此外，如果需要，可以进行适当包衣以提供薄膜包衣片剂、糖衣片剂、肠溶包衣片剂等。例如，胶囊可以通过将活性成分与适合的赋形剂、润滑剂等充分混合，或按照常规方法配制细粒子或粒子，并将其填充到适合的胶囊中来配制。此外，在这种经口给药药物的情况下，取决于预防或治疗方法，它也可以通过执行快速释放或持续释放配制方法来配制。
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物或其前体药物或其可药用盐，也可以进一步与任何其他用于治疗高尿酸血症的药物或用于治疗痛风的药物组合使用。作为用于治疗高尿酸血症的药物，可以例举的是例如尿液碱化剂例如碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠等。此外，作为治疗痛风的药物，可以例举的是秋水仙素或非甾体抗炎药例如吲哚美辛、萘普生、芬布芬、普拉洛芬、奥沙普嗪、酮洛芬、依托考昔、替诺昔康等，以及甾族化合物等。当组合使用时，不仅可以使用包含本发明的活性成分与其他活性成分在一起的单一药物组合物，而且可以使用分别包含每种活性成分的药物组合物，用于同时给药或以不同剂量间隔时间给药。此外，根据组合使用的其他药物的剂量，本发明的中氮茚衍生物的剂量可以降低。
发明效果
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物行使优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并抑制尿酸生成。本发明的优选化合物也能行使优异的URAT1抑制作用并促进尿酸排泄。因此，由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物或其前体药物或其可药用盐，能够显著抑制血清尿酸值上升，并可用作与血清尿酸值异常相关的疾病例如高尿酸血症等的预防药或治疗药。
执行发明的最佳方式
通过下面的参考例、实施例和检验例进一步对本发明进行了更详细的说明。然而，本发明不限于此。
参考例1
中氮茚-1-甲腈
在室温下，向吡啶(4.0g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入氯乙酸(4.7g)，并将混合物加热回流过夜。在将反应混合物冷却到室温后，通过过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到1-羧甲基氯化吡啶(5.7g)。向得到的化合物(5.7g)在甲苯(300mL)中的溶液加入丙烯腈(8.7g)、二氧化锰(16.4g)和三乙胺(4.0g)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出标题化合物(2.8g)。
参考例2至12
参考例2至12的化合物以与参考例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
参考例13
7-三氟甲基中氮茚-1-甲腈
在室温下向4-三氟甲基吡啶(2.0g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入溴乙酸(1.4g)，并将混合物加热回流过夜。在将反应混合物冷却到室温后，通过过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到1-羧甲基-4-三氟甲基溴化吡啶(1.0g)。向得到的化合物(1.0g)在甲苯(10mL)中的溶液加入丙烯腈(0.93g)、二氧化锰(0.91g)和三乙胺(0.42g)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出标题化合物(0.31g)。
参考例14至16
参考例14至16的化合物以与参考例13中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
参考例17
参考例17的化合物以与参考例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
参考例18
7-羟甲基中氮茚-1-甲腈
在室温下，向1-氰基中氮茚-7-甲酸乙酯(0.42g)在四氢呋喃(4.2mL)、乙醇(2.1mL)和水(2.1mL)中的混合溶液加入氢氧化锂(0.25g)，并将混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物用2mol/L盐酸酸化，并通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用水和正己烷洗涤，给出1-氰基中氮茚-7-甲酸(0.29g)。
在冰冷却下向1-氰基中氮茚-7-甲酸(0.20g)在四氢呋喃(4.0mL)中的溶液加入3-甲基丁酰氯(0.16g)和4-甲基吗啉(0.13g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤从反应混合物中除去不溶物质。在冰冷却下向滤液加入乙醇(4.0mL)和硼氢化钠(0.20g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入2mol/L盐酸(5.0mL)，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝30/70-100/0)进行纯化，给出标题化合物(0.050g)。
参考例19至31
参考例19至31的化合物以与参考例13中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
参考例32
7-甲氧基中氮茚-1-甲腈
向4-甲氧基吡啶(3.0g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入溴乙酸甲酯(4.6g)，并将混合物加热回流过夜。在冷却到室温后，通过过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，给出4-甲氧基-1-甲氧基羰基甲基溴化吡啶(7.0g)。向得到的化合物(6.0g)在甲苯(50mL)中的溶液加入丙烯腈(6.1g)、二氧化锰(6.0g)和三乙胺(2.8g)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出1-氰基-7-甲氧基中氮茚-3-甲酸甲酯(1.0g)。向得到的化合物(1.0g)在四氢呋喃(20mL)、乙醇(7mL)和水(7mL)中的混合溶液加入一水合氢氧化锂(0.27g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水，通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，并在50℃下在减压下干燥，给出1-氰基-7-甲氧基中氮茚-3-甲酸(0.80g)。向获得的化合物(0.80g)和喹啉(8mL)的悬液加入铜(0.05g)，并将混合物在220℃下搅拌30分钟。在冷却到室温后，向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出标题化合物(0.37g)。
参考例33
7-二甲基氨基中氮茚-1-甲腈
参考例33的化合物以与参考例32中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
参考例34
7-甲氧基-6-甲基中氮茚-1-甲腈
参考例34的化合物以与参考例32中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
参考例35
4-(1-氰基-7-异丙氧基-8-三氟甲基中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯
向4-氯-3-三氟甲基吡啶盐酸盐(2.0g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入氢化钠(60％，2.8g)和丙-2-醇(2.8g)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却到室温后，向反应混合物加入水，并将得到的混合物用二乙醚提取。将有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出4-异丙氧基-3-三氟甲基吡啶(1.5g)。在室温下向得到的化合物(1.5g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.0g)，并将混合物加热回流过夜。在冷却到室温后，除去溶剂以给出4-异丙氧基-1-(4-甲氧基羰基苄基)-3-三氟甲基溴化吡啶(2.1g)。向得到的化合物(2.1g)在二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液加入丙烯腈(1.3g)、二氧化锰(2.1g)和三乙胺(1.5g)，并将混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出标题化合物(0.04g)。
参考例36
1-溴-2-氟中氮茚
向1-乙氧基羰基甲基溴化吡啶(4.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液加入甲苯-4-磺酸2，2-二氟乙烯基酯(4.6g)、碳酸钾(4.0g)和三乙胺(3.0g)，并将混合物在37℃下搅拌过夜。在冷却到室温后，向反应混合物添加水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出2-氟中氮茚-3-甲酸乙酯(1.9g)。向得到的化合物(1.9g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.8g)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液，并将得到的混合物用二氯甲烷提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出1-溴-2-氯中氮茚-3-甲酸乙酯(1.3g)。向得到的化合物(1.3g)在四氢呋喃(20mL)、乙醇(7mL)和水(7mL)中的混合溶液加入一水合氢氧化锂(0.29g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水。通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，并在50℃下在减压下干燥，以给出1-溴-2-氟中氮茚-3-甲酸(0.76g)。向得到的化合物(0.56g)和喹啉(5mL)的悬液加入铜(0.03g)，并将混合物在220℃下搅拌30分钟。在冷却到室温后，向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出标题化合物(0.47g)。
参考例37
5-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯
在冰冷却下向5-溴-3-羟基吡啶-2-甲酸(2.18g)在乙醇(20mL)中的溶液加入亚硫酰氯(4.76g)，并将混合物在80℃下搅拌24小时。在冷却到室温后，除去溶剂。在冰冷却下，向得到的化合物(2.05g)和二异丙基乙胺(5.38g)在二氯甲烷(17mL)中的溶液逐滴加入氯甲氧基甲烷(2.01g)，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物加入盐酸和水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出标题化合物(2.26g)。
实施例1
4-(1-氰基中氮茚-3-基)苯甲酸
向中氮茚-1-甲腈(0.80g)在N-甲基吡咯烷酮(16mL)中的溶液加入4-碘苯甲酸甲酯(1.60g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.20g)、乙酸钾(1.10g)和水(0.2mL)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。在冷却到室温后，向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-34/66)进行纯化，给出4-(1-氰基中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯(0.45g)。向得到的化合物(0.45g)在四氢呋喃(10mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(0.20g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水，并通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤并在50℃下在减压下干燥，给出标题化合物(0.42g)。
实施例2至16
实施例2至16的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例17
4-(1-氰基中氮茚-3-基)-2-羟基苯甲酸
向中氮茚-1-甲腈(0.20g)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的溶液加入4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.5g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05g)、乙酸钾(0.28g)和水(0.05mL)，并将混合物在100℃下搅拌1小时。在冷却到室温后，向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)进行纯化，给出4-(1-氰基中氮茚-3-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.17g)。向得到的化合物(0.17g)在四氢呋喃(4.5mL)、乙醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的混合溶液加入一水合氢氧化锂(0.10g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入2mol/L盐酸(1.5mL)，并将混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却到室温后，向反应混合物加入水。通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤并在50℃下在减压下干燥，给出标题化合物(0.11g)。
实施例18至27
实施例18至27的化合物以与实施例17中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例28、29
实施例28和29的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例30
2-氨基-4-(1-氰基中氮茚-3-基)苯甲酸
4-(1-氰基中氮茚-3-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(0.13g)以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。向得到的化合物(0.13g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入钯-碳粉末(0.02g)，并将混合物在氢气环境下在室温下搅拌过夜。通过过滤从混合物中除去不溶物质，并将滤液在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)进行纯化，给出2-氨基-4-(1-氰基中氮茚-3-基)苯甲酸乙酯(0.02g)。向得到的化合物(0.02g)在四氢呋喃(0.6mL)、乙醇(0.2mL)和水(0.2mL)中的混合溶液加入一水合氢氧化锂(0.01g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水，并通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤并在50℃下在减压下干燥，给出标题化合物(0.01g)。
实施例31
4-(1-氰基-7-氟甲基中氮茚-3-基)苯甲酸
向7-羟甲基中氮茚-1-甲腈(0.05g)在N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)中的溶液加入4-溴苯甲酸甲酯(0.031g)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.005g)、水(0.005g)和乙酸钾(0.029g)，并将混合物在100℃下搅拌2小时。在冷却到室温后，向混合物加入丙酮、乙酸乙酯和水，并将两相分离。将有机层用水洗涤并浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-80/20)进行纯化。将得到的固体用二乙醚洗涤，给出4-(1-氰基-7-羟甲基中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯(0.026g)。在冰冷却下，向得到的化合物(0.025g)在二氯甲烷(2.0mL)中的悬液加入N，N-二乙基氨基三氟化硫(0.036g)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用二乙醚提取。将有机层用水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，给出4-(1-氰基-7-氟甲基中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯(0.021g)。在室温下向得到的化合物(0.021g)在四氢呋喃(1.0mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合溶液加入氢氧化锂(0.008g)，并将混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物用2mol/L盐酸酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，给出标题化合物(0.005g)。
实施例32
实施例32的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例33至34
实施例33至34的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例35
实施例35的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-碘苯甲酸甲酯来制备。
实施例36至46
实施例36至46的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例47
4-(1-氰基-7-异丙氧基-8-三氟甲基中氮茚-3-基)苯甲酸
向4-(1-氰基-7-异丙氧基-8-三氟甲基-中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯(0.04g)在四氢呋喃(2mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)中的混合溶液加入一水合氢氧化锂(0.01g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水，通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，并在50℃下在减压下干燥，给出标题化合物(0.02g)。
实施例48至60
实施例48至60的化合物以与实施例17中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例61
4-(1-氰基-2-氟中氮茚-3-基)苯甲酸
向1-溴-2-氟中氮茚(0.15g)在N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)中的溶液加入4-溴苯甲酸甲酯(0.18g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.02g)、乙酸钾(0.13g)和水(0.03mL)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。在冷却到室温后，向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出4-(1-溴-2-氟中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯(0.17g)。向得到的化合物(0.17g)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的溶液加入氰化锌(0.23g)和四(三苯基膦)钯(0.21g)，并使用微波反应器将混合物在150℃下搅拌1小时。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。将残留物用二乙醚洗涤，给出4-(1-氰基-2-氟中氮茚-3-基)苯甲酸甲酯(0.10g)。向得到的化合物(0.10g)在四氢呋喃(4.0mL)、乙醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的混合溶液加入一水合氢氧化锂(0.07g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水，通过过滤收集沉淀的固体，用水和甲醇洗涤，并在50℃下在减压下干燥，给出标题化合物(0.07g)。
实施例62
4-(1-氰基-2-氟中氮茚-3-基)-2-羟基苯甲酸
向1-溴-2-氟中氮茚(0.30g)在N-甲基吡咯烷酮(6.0mL)中的溶液加入4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.54g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05g)、乙酸钾(0.27g)和水(0.05mL)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。在冷却到室温后，向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，给出4-(1-溴-2-氟中氮茚-3-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.39g)。向得到的化合物(0.39g)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的溶液加入氰化锌(0.44g)和四(三苯基膦)钯(0.22g)，并使用微波反应器在150℃下搅拌1小时。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。将残留物用二乙醚洗涤，给出4-(1-氰基-2-氟中氮茚-3-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.07g)。向获得的化合物(0.07g)在四氢呋喃(3.0mL)、乙醇(1.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(0.04g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入2mol/L盐酸(1.0mL)，并将混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却到室温后，向反应混合物加入水。通过过滤收集沉淀的固体，用水和甲醇洗涤，并在50℃下在减压下干燥，给出标题化合物(0.05g)。
实施例63
4-(1-氰基-7-氟甲基中氮茚-3-基)-2-羟基苯甲酸
实施例63的化合物以与实施例31中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例64
实施例64的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例65至67
实施例65至67的化合物以与实施例17中所述相同的方式，使用5-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯代替4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸来制备。
实施例68至71
实施例68至71的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
实施例72至73
实施例72至73的化合物以与实施例1中所述相同的方式，使用相应的起始原料来制备。
表1至16显示了上述参考例1至37和实施例1至73的化合物的化学结构和1H-NMR数据。
这些表中的缩写：“Ref No.”、“Ex No.”、“Str.”和“Solv.”分别表示参考例号、实施例号、化学结构和1H-NMR的测量溶剂。
[表1]
[表2]
Figure BDA0000095610820000401
[表3]
Figure BDA0000095610820000411
[表4]
[表5]
Figure BDA0000095610820000431
[表6]
Figure BDA0000095610820000432
[表7]
Figure BDA0000095610820000441
[表8]
Figure BDA0000095610820000451
[表9]
Figure BDA0000095610820000461
[表10]
Figure BDA0000095610820000471
[表11]
Figure BDA0000095610820000481
[表12]
Figure BDA0000095610820000491
[表13]
Figure BDA0000095610820000501
[表14]
Figure BDA0000095610820000511
[表15]
Figure BDA0000095610820000521
[表16]
Figure BDA0000095610820000531
检验例1
黄嘌呤氧化酶抑制活性
(1)测试化合物的制备
将测试化合物以40mM浓度溶解在DMSO(Wako pure chemical)中，然后使用磷酸缓冲盐水(PBS)稀释成所需浓度。
(2)测量方法
使用磷酸缓冲盐水(PBS)将黄嘌呤氧化酶(来自牛奶，Sigma)制备成0.02单位/mL，然后将溶液以50μL/孔的量添加到96孔板中。此外，以50μL/孔的量添加用PBS稀释的测试化合物。以100μL/孔的量添加用PBS制备成的200μM的黄嘌呤(Wako pure chemical)，并将混合物在室温下反应10分钟。使用微孔板读板器SpectraMax Plus 384(Molecular device)测量290nm处的吸光度。没有黄嘌呤条件下的吸光度为0％，没有测试化合物的对照为100％。计算测试化合物的50％抑制浓度(IC50)(表17)。表中的Ex.No.表示实例号。
[表17]
Figure BDA0000095610820000541
检验例2
表达人类URAT1的细胞对尿酸转运的抑制活性
(1)瞬时表达人类URAT1的细胞的制备
将全长人类URAT1 cDNA(NCBI登记号NM_144585)亚克隆到表达载体pcDNA3.1(Invitrogen)中。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将人类URAT1表达载体转染到COS7细胞(RIKEN CELLBANK RCB0539)中。将COS7细胞以3×105个细胞/孔的量接种到涂覆有胶原蛋白的24孔板(Beckton Dickinson)中，并在37℃和5％CO2条件下，在含有10％胎牛血清(Sanko Junyaku)的D-MEM培养基(Invitrogen)中培养2小时。对于1个孔来说，将2μL Lipofectamine2000稀释在50μL OPTI-MEM(Invitrogen)中，并允许其在室温下放置7分钟(在后文中称为Lipo2000-OPTI)。对于1个孔来说，将0.8μg人类URAT1表达载体稀释在50μL OPTI-MEM(Invitrogen)中，并与Lipo2000-OPTI轻轻合并。在室温下放置25分钟后，将混合物以100μL/孔的量加入到COS7细胞中。此外，将COS7细胞在37℃和5％CO2条件下培养2天，并用于测量对摄取的抑制作用。
(2)测试化合物的制备
将测试化合物以10mM浓度溶解在DMSO(Wako pure chemical)中，然后用预处理缓冲液(125mM葡萄糖酸钠，4.8mM葡萄糖酸钾，1.2mM磷酸二氢钾，1.2mM硫酸镁，1.3mM葡萄糖酸钙，5.6mM葡萄糖，25mM Hepes，pH 7.4)稀释至比目标浓度高两倍。使用不含测试化合物的预处理缓冲液作为对照。此外，向测试化合物和对照加入等体积的含有14C标记的尿酸(American Radiolabeled Chemicals，Inc.)的预处理缓冲液，并最终制备包含20μM尿酸的测定缓冲液。
(3)测量方法
所有测试在加热板上、在37℃下进行。将预处理缓冲液和测定缓冲液在37℃下温育，然后用于测定。从加热板上取下培养基，加入700μL预处理缓冲液，并将细胞预温育10分钟。在重复同样步骤后，除去预处理缓冲液，并以400μL/孔的量加入测定缓冲液。摄取反应进行5分钟。在终止反应后，快速除去测定缓冲液，并通过添加1.2mL/孔的冰却的预处理缓冲液将细胞清洗两次。然后，以300μL/孔的量添加0.2mol/L氢氧化钠对细胞进行裂解。将裂解的溶液转移到Picoplate(PerkinElmer)中，并以600μL/孔的量添加Microscinti 40(PerkinElmer)。在混合后，在液闪计数器(PerkinElmer)中对放射活性进行计数。没有用URAT1表达载体转染的COS7细胞的放射活性也在相同条件下计数，作为对照。结果显示，实施例5、8、17、18、22、40和55的化合物在10μM浓度下具有50％或更高的抑制活性。
检验例3
降血清尿酸效果
将以1mg/kg的浓度悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的测试化合物通过口部管饲给药方法给药到过夜禁食的雄性CD(SD)IGS大鼠(5周龄，Charls River Japan)。在给药后2小时，在乙醚麻醉下从腹主动脉收集血液，并按照通用方法分离血清。血清尿酸值通过使用尿酸测定试剂盒(Uric acid C-Test Wako：Wako pure chemical)来测定，并按照下面描述的公式计算尿酸降低百分率。结果显示，实施例2、7、10、22、23、25、37、49、50和58的化合物具有超过60％的尿酸降低百分率。
尿酸降低百分数(％)＝(对照动物中的血清尿酸值-给药测试化合物的动物中的血清尿酸值)×100/对照动物中的血清尿酸值
工业实用性
由本发明的式(I)所表示的中氮茚衍生物或其前体药物或其可药用盐行使优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用，因此能够行使尿酸生成抑制作用并降低血清尿酸值。因此，本发明能够提供高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾障碍、尿石等的预防药或治疗药。

Claims (17)

1.由式(I)表示的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure FDA0000095610810000011
其中
环U表示芳基或杂芳基；
R1表示卤素原子、羟基、硝基、氨基或可以被氟原子取代的C1-6烷基；
R2表示下列(1)至(7)任一种：
(1)卤素原子
(2)羟基；
(3)氨基；
(4)氨甲酰基；
(5)氰基；
(6)羧基；
(7)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C2-7酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6烯基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-8环烯基、5-8元杂环烯基、C3-8环烷基氧基、C3-8环烷基氨基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基氨基、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基或杂芳基羰基氨基，其每个可以具有选自取代基组α的任何基团；
m表示从0至2的整数，并且当m是2时，这些R1任选地彼此不同；
n表示从0至3的整数，并且当n是2或3时，这些R2任选地彼此不同；并且当存在两个与中氮茚环中的相邻原子结合的R2，并且其独立地表示选自可以被氟原子取代的C1-6烷基和可以被氟原子取代的C1-6烷氧基的基团时，这两个R2任选地与中氮茚环中的结合原子一起形成5-8元环；
R3表示氢原子、氯原子或氟原子；并且
取代基组α包含氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和单(二)C1-6烷基氨基。
2.权利要求1的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其由式(Ia)表示：
[化学式2]
Figure FDA0000095610810000021
其中
环U表示芳基或杂芳基；
R1a表示氢原子、氟原子、羟基、氨基、甲基或三氟甲基；
R2a和R2b独立地表示下列(a1)至(a4)任一种：
(a1)氢原子；
(a2)卤素原子；
(a3)羟基；
(a4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、芳基或杂芳基，其每个可以具有选自取代基组α的任何基团；
R2c表示氢原子、卤素原子、羟基、可以具有选自取代基组α的任何基团的C1-6烷基或可以具有选自取代基组α的任何基团的C1-6烷氧基，或者
当R2a和R2b、或R2b和R2c独立地表示选自可以被氟原子取代的C1-6烷基和可以被氟原子取代的C1-6烷氧基的基团时，它们任选地与中氮茚环中的结合原子一起形成5-8元环；
R2d表示氢原子或氟原子；
R3a表示氢原子或氟原子；并且
取代基组α具有与权利要求1中所述相同的意义。
3.权利要求2的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中环U表示苯环、吡啶环、噻吩环或噻唑环。
4.权利要求2的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中由下式表示的基团：
[化学式3]
Figure FDA0000095610810000031
是由下式表示的基团：
[化学式4]
Figure FDA0000095610810000032
并且R1a表示氢原子或羟基。
5.权利要求3或4的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地表示下列(b1)至(b4)任一种：
(b1)氢原子；
(b2)卤素原子；
(b3)羟基；
(b4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其每个可以被氟原子取代；并且
R2c表示氢原子、卤素原子、羟基、可以被氟原子取代的C1-6烷基或可以被氟原子取代的C1-6烷氧基。
6.权利要求2至5任一项的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R2d表示氢原子。
7.权利要求1至6任一项的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R3或R3a表示氢原子。
8.权利要求6或7的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R1a表示氢原子或羟基；
R2a表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2b表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且
R2c表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
9.权利要求8的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R2b表示氢原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
10.权利要求8或9的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R1a表示氢原子。
11.权利要求8或9的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其中R1a表示羟基。
12.权利要求1至11任一项的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐，其是黄嘌呤氧化酶抑制剂。
13.药物组合物，其包含权利要求1至11任一项的中氮茚衍生物或其前体药物或其可药用盐作为活性成分。
14.权利要求13的药物组合物，其是选自以下疾病的预防药或治疗药：高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾障碍和尿石。
15.权利要求14的药物组合物，其是高尿酸血症的预防药或治疗药。
16.权利要求13的药物组合物，其是血清尿酸值降低药。
17.权利要求13的药物组合物，其是尿酸生成抑制药。
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