JP2023052711A - 化合物を放出する方法 - Google Patents

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節 丹羽
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Abstract

【課題】生体治療などに向けた、生体透過性が高い長波長光による生物活性物質の放出技術の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射することにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物を放出する。但し、ＸがＯ場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物であり、ＸがＮＨの場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＢ）で表される化合物であり、Ｘが結合手の場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＣ）で表される化合物である。TIFF2023052711000087.tif39160【選択図】なし

Description

本発明は、化合物を放出する方法に関するものである。
光で脱保護できる保護基で生理活性物質を保護し、一時的に活性を失わせた化合物として、ケージド化合物が知られている。波長が短くエネルギーが大きな光（紫外線など）を照射することにより、所望の場所で元の生物活性物質を瞬時に出現させることができるため、細胞などへの投与による分子生物学実験へ利用されている。
現在までに、様々な保護基やケージド化合物が報告されている。それらの保護基やケージド化合物には、光反応効率や、保護基で保護できる対象化合物の反応性、ケージド化合物の安定性、放出される化合物と光吸収部位の量論比等に課題がある。特に、従来は紫外線のような短波長の光の利用が一般的であったが、これらは生体透過性が極めて低い。このため、生体治療などに向け、生体透過性が高い長波長光による生物活性物質の放出技術の開発が望まれている。
非特許文献１には、インドリジン部位を有する化合物が報告されている。
Figure 2023052711000001
この文献では、インドリジン部位を有する化合物に光増感剤としてローズベンガルまたはメチレンブルーを存在下に波長５００ｎｍ以上の光５００Ｗを照射して光酸化を行うことが開示されている。しかしながら、インドリジン部位を有する化合物から光酸化により放出される化合物については報告が無い。また、この光酸化は反応時間が９～２０時間と長く、このインドリジン部位を有する化合物をケージド化合物として用いるには実用的ではない。
Ｙｕｎ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００４年、６８巻、２３３２－２３３９．
そこで、本発明は、短時間の光照射で化合物を放出することが可能な方法の提供を目的とする。
本発明は、
一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射することにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物を放出する方法である。
ただし、
ＸがＯ場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物であり、
ＸがＮＨの場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＢ）で表される化合物であり、
Ｘが結合手の場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＣ）で表される化合物である。
Figure 2023052711000002
［前記式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、
水素原子、
－Ｃ1-6アルキル、
－ＯＣ1-6アルキル、
－ＳＣ1-6アルキル、
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数である］、
－ＣＮ、
－ＮＯ2、
－ＮＨ2、
－Ｂｒ、
－Ｃｌ、
－Ｃ6-12アリール、
－Ｃ2-6アルケニル、
－Ｃ2-6アルキニル、
式（ａ）で表される基、
Figure 2023052711000003
［式中、Ｒ21はＣ1-6アルキルである］
または式（ｂ）で表される基であり、
Figure 2023052711000004
［式中、ｌは１～１２の整数である］
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5全てが水素原子の場合を除く、
Ｒは、
－Ｃ1-6アルキル
－Ｃ6-12アリール、
－ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリール、
－Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリール、
－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q（ＣＨ2）t－Ｙ［式中、ｑは１～１２の整数、ｔは１～６の整数であり、Ｙはハロゲン原子である。］、
式（ｃ）で表される基、
Figure 2023052711000005
式（ｄ）で表される基、または
Figure 2023052711000006
式（ｅ）で表される基であり、
Figure 2023052711000007
［式中、ｐは１～１２の整数であり、Ｒ22はＣ1-6アルキルである］
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、または結合手である。］
［式（ＩＩ）中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）におけるＲおよびＸと同一である。
式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＢ）および式（ＩＩＣ）中、Ｒは、式（Ｉ）におけるＲと同一である。］
本発明の方法は、短時間の光照射で化合物を放出することができるという利点がある。
本発明者らは、インドリジン部位に特定の置換基を有する化合物を、特定の光増感剤の存在下に短時間光照射すると、化合物が高効率で放出されることを見出し、本発明を完成した。
＜インドリジン部位に特定の置換基を有する化合物＞
そのインドリジン部位に特定の置換基を有する化合物は、一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物（以下、「式（Ｉ）の化合物」または「化合物（Ｉ）」と呼ぶことがある）である。
Figure 2023052711000008
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、
水素原子、
－Ｃ1-6アルキル、
－ＯＣ1-6アルキル、
－ＳＣ1-6アルキル、
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である）］
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］、
－ＣＮ、
－ＮＯ2、
－ＮＨ2、
－Ｂｒ、
－Ｃｌ、
－Ｃ6-12アリール、
－Ｃ2-6アルケニル、
－Ｃ2-6アルキニル、
式（ａ）で表される基、
Figure 2023052711000009
［式中、Ｒ21はＣ1-6アルキルである］
または式（ｂ）で表される基であり、
Figure 2023052711000010
［式中、ｌは１～１２の整数であり、好ましくは１～６の整数である］
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5全てが水素原子の場合を除く、
Ｒは、
－Ｃ1-6アルキル
－Ｃ6-12アリール、
－ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリール、
－Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリール、
－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q（ＣＨ2）t－Ｙ［式中、ｑは１～１２の整数であり、好ましくは２～４の整数であり、ｔは１～６の整数であり、好ましくは５であり、Ｙはハロゲン原子である。］、
式（ｃ）で表される基、
Figure 2023052711000011
式（ｄ）で表される基、または
Figure 2023052711000012
式（ｅ）で表される基であり、
Figure 2023052711000013
［式中、ｐは１～１２の整数であり、好ましくは３～６の整数であり、Ｒ22はＣ1-6アルキルである］
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、または結合手である。
本発明において、
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
Ｃ1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
ＯＣ1-6アルキルは、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
ＳＣ1-6アルキルは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられ、好ましくは、メチルチオ、エチルチオである。
ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）は、例えば、ＮＨ（メチル）2、ＮＨ（エチル）2、ＮＨ（プロピル）2、ＮＨ（ブチル）2、ＮＨ（ヘキシル）2などが挙げられ、好ましくは、ＮＨ（メチル）2、ＮＨ（エチル）2である。
Ｃ6-12アリールは、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくはフェニルである。
ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリールは、例えばフェニル、ナフチルの任意の位置がＣＮまたはＮＯ2で置換されたものである。
Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリールは、例えばフェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルメチル（ベンジル）である。
Ｃ2-6アルケニルは、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられ、好ましくは、アリルである。
Ｃ2-6アルキニルは、例えばエチレニル、プロピレニル、ブチレニル、ペンチレニル、ヘキシレニルなどが挙げられ、好ましくは、ペンチレニルである。
本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯの場合、
Ｒ1は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2は水素原子または－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は水素原子または－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］であり、
Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ6-12アリール、
－Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリール、
－ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリール、または
式（ｃ）で表される基であるのが好ましく、
Figure 2023052711000014
下記式（３）の化合物、式（４）の化合物、式（９）の化合物、式（１０）の化合物、式（１５）の化合物または式（１６）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000015
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯの場合、
Ｒ1は－Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ6-12アリールであるのが好ましく、
下記式（２０）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000016
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯの場合、
Ｒ1は水素原子、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ2は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は水素原子であり、
Ｒ4は
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数である］、
－ＣＮ、
－ＮＯ2、
－ＮＨ2、または
式（ａ）で表される基であり、
Ｒ5は水素原子であるのが好ましく、
Figure 2023052711000017
［式中、Ｒ21はＣ1-6アルキルである］
下記式（２４）の化合物、式（２５）の化合物、式（２６）の化合物、式（２８）の化合物、式（２９）の化合物、式（３１）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000018
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯの場合、
Ｒ1は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3は－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］であり、
Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ6-12アリール、または
－ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリールであるのが好ましく、
下記式（１５）の化合物、式（１６）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000019
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯの場合、
Ｒ1は－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ2は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は水素原子であり、
Ｒ4は－ＮＯ2であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ1-6アルキルであるのが好ましく、
下記式（２８）の化合物、式（３１）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000020
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＮＨの場合、
Ｒ1は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3は水素原子または－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］であり、
Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリール、または－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q（ＣＨ2）t－Ｙ［式中、ｑは１～１２の整数、ｔは１～６の整数であり、Ｙはハロゲン原子である。］であるのが好ましく、
下記式（７）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000021
また、本発明において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが結合手の場合
Ｒ1は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3は水素原子、
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］、または
式（ｂ）で表される基であり、
Figure 2023052711000022
［式中、ｌは１～１２の整数である］
Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ6-12アリール、
－ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリール、
式（ｄ）で表される基、または
Figure 2023052711000023
式（ｅ）で表される基であるのが好ましく、
Figure 2023052711000024
［式中、ｐは１～１２の整数であり、Ｒ22はＣ1-6アルキルである］
下記式（５）の化合物、式（６）の化合物、式（８）の化合物、式（１７）の化合物、式（１８）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000025
Figure 2023052711000026
式（Ｉ）の化合物を光増感剤の存在下に光照射すると、一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「式（ＩＩ）の化合物」または「化合物（ＩＩ）」と呼ぶことがある）が得られる。この式（ＩＩ）の化合物は、式中、Ｘが酸素原子、すなわち「Ｏ」の場合、さらに分解してＣＯ2を放出して、一般式（ＩＩＡ）の化合物になる。この式（ＩＩ）の化合物は、式中、ＸがＮＨの場合、さらに分解してＣＯ2を放出して、一般式（ＩＩＢ）の化合物になる。この式（ＩＩ）の化合物は、式中、Ｘが結合手、すなわち「－」の場合、一般式（ＩＩＣ）で表される。
Figure 2023052711000027
＜光増感剤＞
本発明において用いられる光増感剤は、例えばメチレンブルー、フタロシアニンおよびその誘導体、フルオレセイン、５―カルボキシフルオレセイン、ローダミンＢ、ローズベンガル、９―メシチル―１０―メチルアクリジニウム過塩素酸塩、６―ブロモ―４―ヒドロキシクマリン、ならびにトリス（ビピリジン）二塩化ルテニウム（Ｒｕ（ＩＩ）（ｂｐｙ）2Ｃｌ2）およびその誘導体が挙げられる。６６０ｎｍの波長の光を照射する場合には、光増感剤としてメチレンブルー、フタロシアニンテトラスルホン酸、フタロシアニンシリコン（ＩＶ）ジクロリドを用いるのが好ましい。４４２ｎｍの波長の光を照射する場合には、光増感剤としてトリス（ビピリジン）二塩化ルテニウムならびにその誘導体、フルオレセイン、ローズベンガルを用いるのが好ましい。
前記光増感剤は、式（Ｉ）の化合物に対して例えば０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、好ましくは０．５ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、より好ましくは１ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％用いる。
＜化合物を放出する方法＞
式（Ｉ）のケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射する際、式（Ｉ）の化合物と前記光増感剤は、溶媒に溶解された溶液の形態であってもよい。前記溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、血清などを用いることができる。溶液の形態の場合、式（Ｉ）のケージド化合物の濃度は、例えば０．０１ｍＭ～１００ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ～１０ｍＭ、より好ましくは１ｍＭ～２ｍＭである。
前記光照射は、例えば０℃～８０℃、好ましくは１０℃～５０℃、より好ましくは２５℃～３７℃で行う。
６６０ｎｍで光照射を行う際には、極大波長６６０ｎｍの光源を用いて行えばよい。具体的には、６６０ｎｍで光照射を行う際には、Ｈ１６０ Ｔｕｎａ Ｆｌｏｒａ（Ｋｅｓｓｉｌ社製）を用いることができる。
４４２ｎｍで光照射を行う際には、極大波長４４２ｎｍの光源を用いて行えばよい。具体的には、４４２ｎｍで光照射を行う際には、ＰＲ１６０－４４０（Ｋｅｓｓｉｌ社製）を用いることができる。
本発明において光照射は、例えば１５秒～６０分、好ましくは２０秒～１０分、より好ましくは３０秒～１８０秒行う。すなわち本発明の化合物を放出する方法によれば、短時間の光照射で化合物を放出することができる。さらに、本発明の化合物を放出する方法によれば、長波長光の照射による化合物放出も可能である。
＜式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法＞
本発明はまた、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「式（ＩＩＩ）の化合物」または「化合物（ＩＩＩ）」と呼ぶことがある）と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはＯ－（ベンジルトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）等の縮合剤の存在下に縮合する工程を含む、本発明の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法を提供する。
Figure 2023052711000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。］
前記縮合工程は、式（ＩＩ）の化合物と、アミン化合物およびＨＡＴＵ等の縮合剤を混合し、その後、式（ＩＩＩ）の化合物を加えて攪拌することにより行うことができる。
前記アミンとしては、例えば、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いることができる。前記アミンは、式（ＩＩ）の化合物に対して例えば１～１０当量、好ましくは１～２当量用いる。前記ＨＡＴＵ等の縮合剤は、式（ＩＩ）の化合物に対して例えば１～１０当量、好ましくは１～１．５当量用いる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して例えば１～１０当量、好ましくは１～１．２当量用いる。
前記反応は、例えば室温～６０℃で行い、室温で行うのが好ましい。なお、室温とは２３～２７℃である。
前記製造方法において、式中、
Ｘは結合手であり、
Ｒ1は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3は水素原子または
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］であり、
Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは式（ｄ）で表される基、または
Figure 2023052711000029
式（ｅ）で表される基であるのが好ましい。
Figure 2023052711000030
［式中、ｐは１～１２の整数であり、Ｒ22はＣ1-6アルキルである］
＜式（Ｉ）のケージド化合物を製造するための組成物＞
また、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物と、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはＯ－（ベンジルトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）等の縮合剤とを含む、本発明の式（Ｉ）のケージド化合物を製造するための組成物を提供する。
Figure 2023052711000031
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。］
この組成物は、前記本発明の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法の原料を含む組成物である、従って、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、およびＨＡＴＵ等の縮合剤の種類および量については、前記製造方法において説明した種類と量に従うのが好ましい。
＜別の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法＞
本発明はまた、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物とを縮合する工程を含む、本発明の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法を提供する。
Figure 2023052711000032
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は、式（Ｉ）における定義と同様であり、Ｙはハロゲン原子またはＮ－ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。］
前記縮合工程は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を混合することにより行うことができる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して例えば１～１０当量、好ましくは１～１．２当量用いる。
前記反応は、例えば室温～６０℃で行い、室温で行うのが好ましい。なお、室温とは２３～２７℃である。
前記製造方法において、式中、
ＸはＯまたは結合手であって、
Ｒ1は－Ｃ1-6アルキル、または
－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3は水素原子または
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である）］であり、
Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ6-12アリール、
－ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリール、または
－Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリールであるのが好ましい。
＜式（Ｉ）のケージド化合物を製造するための別の組成物＞
また、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを含む、本発明の式（Ｉ）のケージド化合物を製造するための組成物を提供する。
この組成物は、前記本発明の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法の原料を含む組成物である、従って、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物の種類および量については、前記製造方法において説明した種類と量に従うのが好ましい。
＜式（ＩＩＩ）の化合物＞
本発明において用いる、Ｒ1は－ＯＣＨ3であり、Ｒ4は水素原子である式（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、下記式（ＩＩＩ’）の化合物）は、文献（Ａｋｉｋａｚｕ Ｋａｋｅｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０年、４５巻、ｐ５１００）公知の方法か、以下の方法に従って製造することができる。
Figure 2023052711000033
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は、式（ＩＩＩ）における定義と同様である。］
式（ＩＸ）の化合物と水酸化セシウムとを混合し、その後、硫酸ジメチルを加えて更に混合して、式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ1は－ＯＣＨ3えであり、Ｒ4は水素原子である］（または式（ＩＩＩ’）の化合物）を得る。
＜さらに別の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法＞
本発明はまた、一般式（Ｖ）で表される化合物（以下、「式（Ｖ）の化合物」と呼ぶことがある）と一般式（ＶＩ）で表される化合物（以下、「式（ＶＩ）の化合物」と呼ぶことがある）とを縮合する工程を含む、本発明の式（Ｉ）のケージド化合物の製造方法を提供する。
Figure 2023052711000034
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。］
前記反応工程は、Ｄｏｍｉｎｉｋ Ｓ．Ａｌｌｇａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １３９巻、ｐ．１３３１８～１３３２９を参考にして行う。
具体的には、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とをＮａ2ＣＯ3存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２０℃で１時間混合する。その後、クロラニル（２当量）を添加し、さらに１時間混合して、式（Ｉ）の化合物を得る。
前記製造方法において、
式（Ｖ）中、
Ｒ2は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子であり、
Ｒは－Ｃ1-6アルキル
ＸはＯであり、
式（ＶＩ）中、
Ｒ1は水素原子、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ4は、－ＣＮ、または
－ＮＯ2であるのが好ましい。
＜式（Ｘ）の化合物＞
また、本発明は、一般式（Ｘ）で表される化合物を提供する。
Figure 2023052711000035
前記式（Ｘ）中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
水素原子、
－ＯＣ1-6アルキル、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ13は、
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］であり、
Ｒ14は、
水素原子、
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］、
－ＮＯ2、または
－ＮＨ2であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は、
－Ｃ1-6アルキル
－Ｃ6-12アリール、または
－ＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリールであり、
Ｘ’は、Ｏであるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
水素原子、
－ＯＣ1-6アルキル、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ13は、
水素原子であり、
Ｒ14は、
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］、
－ＣＮ、
－ＮＯ2、または
－ＮＨ2であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は、
－Ｃ1-6アルキルであり、
Ｘ’は、Ｏである。
本発明において、式（Ｘ）の化合物は、
Ｘ’はＯであり、
Ｒ11は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ12は水素原子であり、
Ｒ13は－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である］であり、
Ｒ14は水素原子であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は－Ｃ6-12アリール、または
－ＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリールであるのが好ましく、
下記式（１５）の化合物または式（１６）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000036
また、本発明において、式（Ｘ）の化合物は、
Ｘ’はＯであり、
Ｒ11は水素原子、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ12は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ13は水素原子であり、
Ｒ14は－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数である］、
－ＣＮ、
－ＮＯ2、または
－ＮＨ2であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は－Ｃ1-6アルキルであるのが好ましく、
下記式（２４）の化合物、式（２５）の化合物、式（２８）の化合物、式（２９）の化合物または式（３１）の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000037
＜式（Ｘ）の化合物の製造方法＞
本発明は、一般式（ＸＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＩ）で表される化合物とを縮合する工程を含む、本発明の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。
式（Ｘ）の化合物［Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
水素原子、
－ＯＣ1-6アルキル、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ13は、
－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］であり、
Ｒ14は、
水素原子、
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］、
－ＮＯ2、または
－ＮＨ2であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は、
－Ｃ1-6アルキル
－Ｃ6-12アリール、または
－ＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリールであり、
Ｘ’は、Ｏである］は、以下のようにして製造することができる。
Figure 2023052711000038
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ’およびＸ’の定義は、式（Ｘ）における定義と同様であり、Ｙは、ハロゲン原子またはＮ－ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。］
前記縮合工程は、式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物を混合することにより行うことができる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物に対して例えば１～１０当量、好ましくは１～１．２当量用いる。
前記反応は、例えば室温～６０℃で行い、室温で行うのが好ましい。なお、室温とは２３～２７℃である。
式（Ｘ）の化合物［Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
水素原子、
－ＯＣ1-6アルキル、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ13は水素原子であり、
Ｒ14は、
－（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数である］、
－ＣＮ、
－ＮＯ2、または
－ＮＨ2であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は、－Ｃ1-6アルキルであり、
Ｘ’は、Ｏである］は、以下のようにして製造することができる。
Figure 2023052711000039
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ'、およびＸ’の定義は、式（Ｘ）における定義と同様である。］
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物（以下、「式（ＶＩＩ）の化合物」と呼ぶことがある）と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、「式（ＶＩＩＩ）の化合物」と呼ぶことがある）とを縮合して、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
前記反応工程は、Ｄｏｍｉｎｉｋ Ｓ．Ａｌｌｇａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １３９巻、ｐ．１３３１８～１３３２９を参考にして行う。
具体的には、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とをＮａ2ＣＯ3存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２０℃で１時間混合する。その後、クロラニル（２当量）を添加し、さらに１時間混合して、式（Ｘ）の化合物を得る。
前記製造方法において、
式（ＶＩＩ）中、
Ｒ12は－ＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ13は水素原子であり、
Ｒ15は水素原子であり、
Ｒ’は－Ｃ1-6アルキル
Ｘ’はＯであり、
式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ11は水素原子、
－ＳＣ1-6アルキル、または
－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
Ｒ14は、－ＣＮ、または
－ＮＯ2であるのが好ましい。
様々な前記化合物は、分子中のＮ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2基などを、公知文献および技術を参考にし、還元、酸化、種々保護基による保護および脱保護して構造を変換することができる。
［略語］
本明細書中、以下の略語を用いることがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
なお、以下の実施例、製造例、反応等において室温とは２３～２７℃であった。
＜製造例１＞
２－メトキシインドリジン誘導体の製造
Figure 2023052711000040
工程１：１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１－ピリジウムブロミド（１）の製造
Figure 2023052711000041
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルにブロモ酢酸エチル（４．１８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び２－メチルピリジン（２．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、８０℃で１２時間加熱撹拌した。反応終了後、析出した固体を５０ｍＬのヘキサンで洗い込み、吸引ろ過し、目的物を得た。収量５．９９ｇ（収率９２．０％）。
1H NMR (CDCl3)δ 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 7.6, Hz, 1H), 9.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 180.1019 (C10H14NO2 +として算出、180.1019、[M-Br]+)。
工程２：２－メトキシインドリジン（２）の製造
Figure 2023052711000042
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ反応容器に１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１－ピリジウムブロミド（１）（２．３５ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（４５ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、水酸化セシウム一水和物（３．０４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、その後、室温で３０分撹拌した。次に、反応溶液に硫酸ジメチル（１．１４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を室温で滴下し、２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にヘキサン（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～２３／２）にて精製し、目的物を得た。収量３５３ｍｇ（収率２６．７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 8.0, 6.8Hz, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 6.8Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 148.0756 (C9H10NO+として算出、148.0757、[M+H]+)。
＜実施例１＞
２－メトキシインドリジン－３－カルボン酸フェニル（３）の製造
Figure 2023052711000043
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシインドリジン（２）（４４．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸フェニル（５６．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、その後、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量６６．２ｍｇ（収率８２．４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 3H), 9.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 268.0968 (C16H14NO3 +として算出、268.0968、[M+H]+)。
＜実施例２＞
２－メトキシインドリジン－３－カルボン酸ベンジル（４）の製造
Figure 2023052711000044
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシインドリジン（２）（５８．９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸ベンジル（８２．６ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、その後、４０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量８９．３ｍｇ（収率７９．３％）。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 5.43(m, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 2H), 9.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 282.1125 (C17H16NO3 +として算出、282.1125、[M+H]+)。
＜実施例３＞
（２－メトキシ３－インドリジニル）（フェニル）メタノン（５）の製造
Figure 2023052711000045
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシインドリジン（２）（４４．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、ベンゾイルクロリド（５０．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、その後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量６３．６ｍｇ（収率８４．３％）。
1H NMR (CDCl3)δ 3.70 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.66-7.69 (m, 2H), 9.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 252.1019 (C16H14NO2 +として算出、252.1019、 [M+H]+)。
＜実施例４＞
１－（２－メトキシ３－インドリジニル）－３－フェニル－１－プロパノン（６）の製造
Figure 2023052711000046
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに３－フェニルプロピオン酸（３３．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）及び塩化チオニル（０．５０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、反応容器を氷浴に移し、２－メトキシインドリジン（２）（２９．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下した。その後、反応液を室温に戻し、１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量３３．２ｍｇ（収率５９．５％）。
1H NMR (CDCl3)δ 3.03-3.07 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H) 9.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 280.1332 (C18H18NO2 +として算出、280.1332、 [M+H]+)。
＜実施例５＞
Ｎ－ベンジル－２－メトキシインドリジン－３－カルボキサミド（７）の製造
Figure 2023052711000047
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシインドリジン（２）（４４．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びイソシアン酸ベンジル（５９．９ｍｇ、０．４５０ｍｍｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析の結果、反応が終了しなかった為、４０℃で１６時間、続いて６０℃で２４時間加熱撹拌した。反応終了後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量７８．７ｍｇ（収率９３．５％）。
1H NMR (CDCl3)δ3.98 (s, 3H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.24-7.43 (m, 6H), 9.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
＜実施例６＞
（２－メトキシ３－インドリジニル）（４－（１－（３，５，５，８，８－ペンタメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）ビニル）フェニル）メタノン（８）の製造
Figure 2023052711000048
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルにベキサロテン（５２．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．２μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、５７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で３０分撹拌した。次に、２－メトキシインドリジン（２）（２４．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量５８．９ｍｇ （収率８２．２％）。
1H NMR (CDCl3)δ 1.29 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.70 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 2H), 9.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 478.2740 (C33H36NO2 +として算出、478.2741、[M+H]+)。
＜実施例７＞
２－メトキシインドリジン－３－カルボン酸－４－ニトロフェニル（９）の製造
Figure 2023052711000049
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシインドリジン（２）（４４．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸４－ニトロフェニル（７２．６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、その後、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量８３．２ｍｇ（収率８８．９％）。
1H NMR (CDCl3)δ 4.02 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 8.30-8.32 (AA’BB’, 2H), 9.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 313.0817 (C16H13N2O5 +として算出、313.0819 [M+H]+)。
＜実施例８＞
２－メトキシインドリジン－３－カルボン酸４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－７－クロメニル（１０）の製造
Figure 2023052711000050
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに７－ヒドロキシ－４－メチルクマリン（８４．６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及びＤＭＦ（０．６０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（４９．４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加え、１時間撹拌した。次に、２－メトキシインドリジン－３－カルボン酸４－ニトロフェニル（９）（１２５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（０．６０ｍＬ）を滴下し、その後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製した。次に、リサイクル分取ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて目的物を単離した。収量２８．０ｍｇ（収率２０．０％）。
1H NMR (CDCl3)δ 2.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 350.1022 (C20H16NO5 +として算出、350.1023、[M+H]+)。
＜製造例２＞
（Ｅ）－２－メトキシ－３－（２－ピリジル）アクリル酸メチル（１１）の製造
Figure 2023052711000051
空気下、５００ｍＬ反応容器に２－メトキシインドリジン（２）（１４７ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びメタノールを加えた。室温で撹拌しながら、光照射（光源ＵＶＧＬ－５８、極大波長３６５ｎｍ）を１時間行なった。反応終了後、反応溶液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量４８．３ｍｇ（収率２５．０％）
1H NMR (CD3OD) δ 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 194.0812 (C10H12NO3 +として算出、194.0812、[M+H]+)。
＜製造例３＞
２－メトキシ－６－（プロピニル－１－オキシ）インドリジン誘導体の製造
Figure 2023052711000052
工程１：２－メチル－５－（２－プロピニル－１－オキシ）ピリジン（１２）の製造
Figure 2023052711000053
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルに６－メチル－３－ピリジノール（１．０９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応容器を氷浴に移し、３－ブロモ－１－プロピン（１．４３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を滴下し、その後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え飽和食塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量１．０１ｇ（収率６８．７％）。
1H NMR (CDCl3)δ 2.50 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 148.0757 (C9H10NO+として算出、148.0757、 [M+H]+)。
工程２：１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－５－（２－プロピニル－１－オキシ）－１－ピリジニウムブロミド（１３）の製造
Figure 2023052711000054
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルにブロモ酢酸エチル（１．０９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及び２－メチル－５－（２－プロピニル－１－オキシ）ピリジン（１２）（９５７ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、８０℃で１２時間加熱撹拌した。反応終了後、析出した固体を５０ｍＬのヘキサンで洗い込み、吸引ろ過し、目的物を得た。収量１．７８ｇ（収率８７．１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.82 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (q, 7.2 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 234.1125 (C13H16NO3 +として算出、234.1125、[M-Br]+)。
工程３：２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）インドリジン（１４）の製造
Figure 2023052711000055
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ反応容器に１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－５－（２－プロピニル－１－オキシ）－１－ピリジニウムブロミド（１３）（１．２６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、水酸化セシウム一水和物（１．３４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、その後、室温で３０分撹拌した。次に、反応溶液に硫酸ジメチル（３７９μＬ、４．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を室温で滴下し、２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にヘキサン（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～３／１）にて精製し、目的物を得た。収量８９．５ｍｇ（収率１１．１％）。
1H NMR (CDCl3)δ 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.62 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 202.0863 (C12H12NO2 +として算出、202.0863、[M+H]+)。
＜実施例９＞
２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）インドリジン－３－カルボン酸フェニル（１５）の製造
Figure 2023052711000056
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）インドリジン（１４）（３０．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸フェニル（２５．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（０．７５ｍＬ）を滴下し、その後、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量２２．５ｍｇ（収率４６．７％）。
1H NMR (CDCl3)δ 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz 2H), 6.07 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 9.29 (d, J = 2.4 Hz 1H);
HRMS (ESI+) m/z 322.1073 (C19H16NO4 +として算出、322.1074、 [M+H]+)。
＜実施例１０＞
２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）インドリジン－３－カルボン酸４－ニトロフェニル（１６）の製造
Figure 2023052711000057
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）インドリジン（１４）（８０．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸４－ニトロフェニル（９６．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、その後、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量９７．１ｍｇ（収率６６．３％）。
1H NMR (CDCl3)δ 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42-7.46 (AA’BB’, 2H), 8.29-8.33 (AA’BB’, 2H), 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 367.0925 (C19H15N2O6 +として算出、367.0925、 [M+H]+)。
＜実施例１１＞
（２１－（２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）－３－インドリジニル）－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７）の製造
Figure 2023052711000058
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルに２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザ－２６－ヘキサコサン酸（４９９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で３０分撹拌した。次に、２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）インドリジン（１４）（２２１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量５３３ｍｇ（７６．２％）。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 20H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.71 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 9.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 659.3152 (C32H48N2NaO11 +として算出、659.3150、 [M+Na]+)。
＜実施例１２＞
（２１－（６－（（１－（２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－４－トリアゾリル）メトキシ）－２－メトキシ－３－インドリジニル）－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８）の製造
Figure 2023052711000059
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルにトリス［（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ、１３．３ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のＤＭＳＯ溶液（５００ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３．１２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、５．１ｍｏｌ％）水溶液（１２５ｍＬ）及びＬ－アスコルビン酸ナトリウム（９．９１ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ、０．２１ｅｑｕｉｖ）水溶液（５００ｍＬ）を加え、触媒のストック溶液を調製した。２０ｍＬバイアルに（２１－（２－メトキシ－６－（２－プロピニル－１－オキシ）－３－インドリジニル）－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７）（１５５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、メタノール（５．０ｍＬ）及び１－アジド－２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン（３０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５．１ｅｑｕｉｖ）及び触媒のストック溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量１９０ｍｇ（収率８８．６％）。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 3.25-3.37 (m, 6H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.69 (m, 30H), 3.88-3.94 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 903.4434 (C40H64N8NaO14 +として算出、903.4434、[M+Na]+)。
＜実施例１３＞
２－メチルインドリジン－３－カルボン酸フェニル（２０）の製造
Figure 2023052711000060
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルに２－メチルインドリジン（１９）（１３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸フェニル（２３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）を滴下し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～４／１）にて精製し、目的物を得た。収量１２６ｍｇ（収率５０．２％）。
なお、化合物（１９）は、文献（Hynd, G.; Ray, N. C.; Finch, H.; Montana, J. G.; Cramp, M. C.; Harrison, T. K.; Arienzo, R.; Blaney, P.; Griffon, Y.; Middlemiss, D. PCT Int. Appl. 2007 (WO 2007031747)）に従い製造した。
1H NMR (CDCl3)δ 2.67 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 9.46 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz 1H);
HRMS (ESI+) m/z 252.1017 (C16H14NO2 +として算出、252.1019、 [M+H]+)。
＜製造例４＞
１－（２－オキソ－２－フェノキシエチル）－１－ピリジニウムブロミド（２１）の製造
Figure 2023052711000061
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルにブロモ酢酸フェニル（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（３９６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、６０℃で１２時間加熱撹拌した。反応終了後、析出した固体を５０ｍＬのヘキサンで洗い込み、吸引ろ過し、目的物を得た。収量１．１０ｇ（収率７４．７％）。
1H NMR (CDCl3)δ 6.73 (s, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.96-8.00, (m, 2H), 8.38-8.42 (m, 2H), 9.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 214.0864 (C13H12NO2 +として算出、214.0863、 [M+H]+)。
＜製造例５＞
インドリジン－２，３－ジカルボン酸２－エチル ３－フェニル（２２）の製造
Figure 2023052711000062
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに１－（２－オキソ－２－フェノキシエチル）－１－ピリジニウムブロミド（２１）（５８９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた。反応容器を氷浴に移し、プロパルギル酸エチル（１９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。
収量１５．１ ｍｇ （収率２．４％）。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 9.50-9.53 (m, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 310.1072 (C18H16NO4 +として算出、310.1074、[M+H]+)。
＜実施例１４＞
１－シアノ－７－メトキシインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４）の製造
Figure 2023052711000063
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ反応容器に１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－メトキシ－１－ピリジウムブロミド（２３）（３．０４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、アクリロニトリル（１．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、反応溶液に２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（４．５４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量２９７ｍｇ（収率１０．９％）。
なお、化合物（２３）は、文献（Wiles, J. A.; Phadke, A. S.; Deshpande, M.; Agarwal, A.; Chen, D.; Gadhachanda, V. R.; Hashimoto, A.; Pais, G.; Wang, Q.; Wang, X.; Greenlee, W. PCT Int. Appl. 2017 (WO2017/035409)）に従い製造した。
HRMS (ESI+) m/z 273.1234 (C15H17N2O3 +として算出、273.1234、[M+H]+)。
＜実施例１５＞
１－（アミノメチル）－７－メトキシインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５）の製造
Figure 2023052711000064
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ反応容器に１－シアノ－７－メトキシインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４）（１３６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、メタノール（３５ｍＬ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（ジメトキシエタン付加物（２２．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）及び水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１５ｅｑｕｉｖ）を加え室温で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び炭酸アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝９５／０／５～０／９５／５）にて精製し、目的物を得た。収量９１．１ｍｇ（収率６６．０％）。
HRMS (ESI+) m/z 277.1547 (C15H21N2O3 +として算出、277.1547、[M+H]+)。
＜実施例１６＞
１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ペンチナミド）メチル）－７－メトキシインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６）の製造
Figure 2023052711000065
アルゴン雰囲気下、４ｍＬバイアルに２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ペンチン酸（４２．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．２μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、７６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で３０分撹拌した。次に、１－（アミノメチル）－７－メトキシインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５）（５３．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、抽出を３回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量６１．０ｍｇ（収率６７．１％）。
HRMS (ESI+) m/z 472.2444 (C25H34N3O6 +として算出、472.2442、[M+H]+)。
＜実施例１７＞
７－メトキシ－２－（メチルチオ）－１－ニトロインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８）の製造
Figure 2023052711000066
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ反応容器に１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－メトキシ－１－ピリジウムブロミド（２３）（３．０４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、１，１－ビス（メチルチオ）－２－ニトロエチレン（３．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）及びｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（１．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、３回抽出を行なった。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量１．１９ｇ（収率３５．２％）。
HRMS (ESI+) m/z 339.1008 (C15H19N2O5S+として算出、339.1009、[M+H]+)。
＜実施例１８＞
１－アミノ－７－メトキシ－２－（メチルチオ）インドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９）の製造
Figure 2023052711000067
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬバイアルに７－メトキシ－２－（メチルチオ）－１－ニトロインドリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８）（３３８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、メタノール（１０ｍＬ）、塩化アンモニウム（４２８ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）及び亜鉛粉末（５２３ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え吸引濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）にて精製し、目的物を得た。収量１４２ｍｇ（収率４６．１％）。
HRMS (ESI+) m/z 309.1267 (C15H21N2O3S+として算出、309.1267、[M+H]+)。
＜実施例１９＞
７－メトキシ－２－（メチルアミノ）－１－ニトロインドリジン－３－カルボン酸メチル（３１）の製造
Figure 2023052711000068
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ反応容器に４－メトキシ－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１－ピリジニウムブロミド（３０）（１．３１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、１－メチルアミノ－１－メチルチオ－２－ニトロエチレン（１．１１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１．１２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、３回抽出を行なった。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～０／１）にて精製し、目的物を得た。収量１４２ｍｇ（収率１０．２％）。
なお、化合物（３０）は、文献（Belyy, A. Y.; Platonov, D. N.; Salikov, R. F.; Levina, A. A.; Tomilov, Y. V. Synlett 2018, 29, 1157.）に従い製造した。
1H NMR (CDCl3)δ 3.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.8, 1H), 9.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
［光酸化反応］
＜照射波長と光増感剤の組合せについて＞
空気下、４ｍＬバイアルに撹拌子、化合物（３）と内部標準のｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含む重メタノール溶液（２ｍＭ、７００μＬ）及び光増感剤（ＰＳ）の重メタノール溶液（２．５ｍＭ、５．６μＬ、１ｍｏｌ％または１１．２μＬ、２ｍｏｌ％）を加え、マグネットスターラーにより室温で撹拌を行いながら、所定時間（１５～１８０秒）光照射した。光照射には、Ｋｅｓｓｉｌ社製Ｈ１６０ Ｔｕｎａ Ｆｌｏｒａ （極大波長６６０ｎｍ）またはＰＲ１６０－４４０（極大波長４４２ｎｍ）をＬＥＤ光源として用いた。反応終了後、溶液をＮＭＲチューブに移し、1Ｈ－ＮＭＲ測定を行なった。反応より生成したフェノール及び化合物（１１）と内部標準のｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの積分値の比率から反応収率を決定した。得られた結果を以下の表１および表２に示す。
Figure 2023052711000069
Figure 2023052711000070
表１に示すように、極大波長が６６０ｎｍの光原を用いる際は、光増感剤としてメチレンブルーを用いるのが好ましい。
また、表２に示すように、極大波長が４４２ｎｍの光源を用いる際は、光増感剤としてトリス（２，２’－ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを用いるのが好ましい。
＜光ケージド化合物と光酸化反応について＞
空気下、４ｍＬバイアルに撹拌子、基質を含むアセトニトリル／水混合溶液（４／１、２ｍＭ、５００μＬ）及びメチレンブルー水溶液（１．２５ｍＭ、８μＬ、１ｍｏｌ％）を加え、マグネットスターラーにより室温で撹拌を行いながら、６０秒間光照射した。光照射には、Ｋｅｓｓｉｌ社製Ｈ１６０ Ｔｕｎａ Ｆｌｏｒａ （極大波長６６０ｎｍ）をＬＥＤ光源として用いた。反応終了後、標準物質の２－ナフトールのＤＭＳＯ溶液（４ｍＭ、２５０μＬ）を加え、ＨＰＬＣ分析を行なった。反応より生成したアルコール、カルボン酸またはアミンと標準物質の２－ナフトールのピーク面積比から反応収率を決定した。
ＨＰＬＣ分析には、化学物質評価研究機構製Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ３ Ｃ１８ ４．６ｍｍ ５μｍ １００ｍｍカラムを用いた。移動相には、生成物がアルコールの場合には、アセトニトリル／４０ｍＭ酢酸ナトリウム水溶液（グラジエント５／９５～９５／５、３０分）、カルボン酸の場合には、アセトニトリル／２０ｍＭリン酸水溶液（グラジエント５／９５～９５／５、３０分）、アミンの場合にはアセトニトリル／２０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（グラジエント５／９５～９５／５、３０分）を用いた。得られた結果を以下の表３に示す。
Figure 2023052711000071
Figure 2023052711000072
前記表３に示すように、本発明の光ケージド化合物は、長波長での光酸化により短時間で化合物を放出することができる（エントリー１～９参照）。一方、本発明の光ケージド化合物ではない化合物は、光照射しても光酸化は生じず、結果、光酸化による化合物放出は起こらない（エントリー１０参照）。
＜光酸化の条件＞
化合物５について、表４中に示す種々の酸・塩基・酸化的条件に５時間付して、化合物５０の生成量をＨＰＬＣ分析を用いて定量した。得られた結果を表４に示す。
Figure 2023052711000073
表４に示すように、本発明の光ケージド化合物は、光増感剤と光照射の条件の場合のみ、短時間での光酸化が生じた。
＜光酸化の反応速度＞
化合物３からのフェノールへの変換の反応速度の検討を行なった。
Figure 2023052711000074
フェノールの時間ごとの生成量をＨＰＬＣ分析により定量し、偽一次反応速度式を用い、見かけの反応速度定数（ｋobs）を０．１０３ｓ-1と決定した。
化合物５５らの化合物５６への変換の反応速度の検討を行なった。
Figure 2023052711000075
同一光照射条件でのオレフィン５５の光酸化反応のｋobsは、０．０１３６ｓ-1と得られた。インドリジンの光酸化がオレフィンの光酸化と比べ、７．６倍速いことが確認できた。従って、本発明の化合物を放出する方法によれば、短時間の光照射で化合物を放出することができる。さらに、本発明の化合物を放出する方法によれば、長波長光の照射による化合物放出も可能である。
本発明は、短時間の光照射で化合物を放出することが可能であることから、生体内において生物活性物質を放出することへの適用が期待できる。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射することにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物を放出する方法。
    ただし、
    ＸがＯ場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物であり、
    ＸがＮＨの場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＢ）で表される化合物であり、
    Ｘが結合手の場合は、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＣ）で表される化合物である。
    Figure 2023052711000076
     ［前記式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、
    水素原子、
    －Ｃ1-6アルキル、
    －ＯＣ1-6アルキル、
    －ＳＣ1-6アルキル、
    －ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、
    －Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である］、
    －（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数である］、
    －ＣＮ、
    －ＮＯ2、
    －ＮＨ2、
    －Ｂｒ、
    －Ｃｌ、
    －Ｃ6-12アリール、
    －Ｃ2-6アルケニル、
    －Ｃ2-6アルキニル、
    式（ａ）で表される基、
    Figure 2023052711000077
     ［式中、Ｒ21はＣ1-6アルキルである］
    または式（ｂ）で表される基であり、
    Figure 2023052711000078
     ［式中、ｌは１～１２の整数である］
    ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5全てが水素原子の場合を除く、
    Ｒは、
    －Ｃ1-6アルキル
    －Ｃ6-12アリール、
    －ＣＮもしくはＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリール、
    －Ｃ1-6アルキルＣ6-12アリール、
    －（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q（ＣＨ2）t－Ｙ［式中、ｑは１～１２の整数、ｔは１～６の整数であり、Ｙはハロゲン原子である。］、
    式（ｃ）で表される基、
    Figure 2023052711000079
     式（ｄ）で表される基、または
    Figure 2023052711000080
     式（ｅ）で表される基であり、
    Figure 2023052711000081
     ［式中、ｐは１～１２の整数であり、Ｒ22はＣ1-6アルキルである］
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、または結合手である。］
    ［式（ＩＩ）中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）におけるＲおよびＸと同一である。
    式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＢ）および式（ＩＩＣ）中、Ｒは、式（Ｉ）におけるＲと同一である。］
  2. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはＯ－（ベンジルトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）の存在下に縮合する工程を含む、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物の製造方法。
    Figure 2023052711000082
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は請求項１の定義と同様である。］
  3. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物とを縮合する工程を含む、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物の製造方法。
    Figure 2023052711000083
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は請求項１の定義と同様であり、Ｙはハロゲン原子またはＮ－ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。］
  4. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物と、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはＯ－（ベンジルトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）とを含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物を製造するための組成物。
    Figure 2023052711000084
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は請求項１の定義と同様である。］
  5. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物とを含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるケージド化合物を製造するための組成物。
    Figure 2023052711000085
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ、およびＸの定義は請求項１の定義と同様であり、Ｙはハロゲン原子またはＮ－ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。］
  6. 一般式（Ｘ）で表される化合物。
    Figure 2023052711000086
     ［前記式（Ｘ）中、
    Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
    水素原子、
    －ＯＣ1-6アルキル、
    －ＳＣ1-6アルキル、または
    －ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
    Ｒ13は、
    －Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｃ≡ＣＨ［式中、ｎは１～６の整数である］であり、
    Ｒ14は、
    水素原子、
    －（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数である］、
    －ＮＯ2、または
    －ＮＨ2であり、
    Ｒ15は水素原子であり、
    Ｒ’は、
    －Ｃ1-6アルキル
    －Ｃ6-12アリール、または
    －ＮＯ2で置換された－Ｃ6-12アリールであり、
    Ｘ’は、Ｏであるか、または
    Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
    水素原子、
    －ＯＣ1-6アルキル、
    －ＳＣ1-6アルキル、または
    －ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、
    Ｒ13は、水素原子であり、
    Ｒ14は、
    －（ＣＨ2）m－ＮＨ2［式中、ｍは１～６の整数である］、
    －ＣＮ、
    －ＮＯ2、または
    －ＮＨ2であり、
    Ｒ15は水素原子であり、
    Ｒ’は、－Ｃ1-6アルキルであり、
    Ｘ’は、Ｏである。］
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