JP2023052711A - 化合物を放出する方法 - Google Patents

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節 丹羽
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孝充 細谷
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Abstract

【課題】生体治療などに向けた、生体透過性が高い長波長光による生物活性物質の放出技術の提供。【解決手段】一般式(I)で表されるケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射することにより、一般式(II)で表される化合物を放出する。但し、XがO場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIA)で表される化合物であり、XがNHの場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIB)で表される化合物であり、Xが結合手の場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIC)で表される化合物である。TIFF2023052711000087.tif39160【選択図】なし

Description

本発明は、化合物を放出する方法に関するものである。
光で脱保護できる保護基で生理活性物質を保護し、一時的に活性を失わせた化合物として、ケージド化合物が知られている。波長が短くエネルギーが大きな光(紫外線など)を照射することにより、所望の場所で元の生物活性物質を瞬時に出現させることができるため、細胞などへの投与による分子生物学実験へ利用されている。
現在までに、様々な保護基やケージド化合物が報告されている。それらの保護基やケージド化合物には、光反応効率や、保護基で保護できる対象化合物の反応性、ケージド化合物の安定性、放出される化合物と光吸収部位の量論比等に課題がある。特に、従来は紫外線のような短波長の光の利用が一般的であったが、これらは生体透過性が極めて低い。このため、生体治療などに向け、生体透過性が高い長波長光による生物活性物質の放出技術の開発が望まれている。
非特許文献1には、インドリジン部位を有する化合物が報告されている。
Figure 2023052711000001
この文献では、インドリジン部位を有する化合物に光増感剤としてローズベンガルまたはメチレンブルーを存在下に波長500nm以上の光500Wを照射して光酸化を行うことが開示されている。しかしながら、インドリジン部位を有する化合物から光酸化により放出される化合物については報告が無い。また、この光酸化は反応時間が9~20時間と長く、このインドリジン部位を有する化合物をケージド化合物として用いるには実用的ではない。
Yun Li et al., J. Org. Chem. 2004年、68巻、2332-2339.
そこで、本発明は、短時間の光照射で化合物を放出することが可能な方法の提供を目的とする。
本発明は、
一般式(I)で表されるケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射することにより、一般式(II)で表される化合物を放出する方法である。
ただし、
XがO場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIA)で表される化合物であり、
XがNHの場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIB)で表される化合物であり、
Xが結合手の場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIC)で表される化合物である。
Figure 2023052711000002
[前記式(I)中、
1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、
水素原子、
-C1-6アルキル、
-OC1-6アルキル、
-SC1-6アルキル、
-NH(C1-6アルキル)、
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数である]、
-CN、
-NO2
-NH2
-Br、
-Cl、
-C6-12アリール、
-C2-6アルケニル、
-C2-6アルキニル、
式(a)で表される基、
Figure 2023052711000003
[式中、R21はC1-6アルキルである]
または式(b)で表される基であり、
Figure 2023052711000004
[式中、lは1~12の整数である]
ただし、R1、R2、R3、R4およびR5全てが水素原子の場合を除く、
Rは、
-C1-6アルキル
-C6-12アリール、
-CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリール、
-C1-6アルキルC6-12アリール、
-(CH2CH2O)q(CH2t-Y[式中、qは1~12の整数、tは1~6の整数であり、Yはハロゲン原子である。]、
式(c)で表される基、
Figure 2023052711000005
式(d)で表される基、または
Figure 2023052711000006
式(e)で表される基であり、
Figure 2023052711000007
[式中、pは1~12の整数であり、R22はC1-6アルキルである]
Xは、O、NH、または結合手である。]
[式(II)中、RおよびXは、式(I)におけるRおよびXと同一である。
式(IIA)、式(IIB)および式(IIC)中、Rは、式(I)におけるRと同一である。]
本発明の方法は、短時間の光照射で化合物を放出することができるという利点がある。
本発明者らは、インドリジン部位に特定の置換基を有する化合物を、特定の光増感剤の存在下に短時間光照射すると、化合物が高効率で放出されることを見出し、本発明を完成した。
<インドリジン部位に特定の置換基を有する化合物>
そのインドリジン部位に特定の置換基を有する化合物は、一般式(I)で表されるケージド化合物(以下、「式(I)の化合物」または「化合物(I)」と呼ぶことがある)である。
Figure 2023052711000008
前記式(I)中、
1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、
水素原子、
-C1-6アルキル、
-OC1-6アルキル、
-SC1-6アルキル、
-NH(C1-6アルキル)、
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である)]
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]、
-CN、
-NO2
-NH2、
-Br、
-Cl、
-C6-12アリール、
-C2-6アルケニル、
-C2-6アルキニル、
式(a)で表される基、
Figure 2023052711000009
[式中、R21はC1-6アルキルである]
または式(b)で表される基であり、
Figure 2023052711000010
[式中、lは1~12の整数であり、好ましくは1~6の整数である]
ただし、R1、R2、R3、R4およびR5全てが水素原子の場合を除く、
Rは、
-C1-6アルキル
-C6-12アリール、
-CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリール、
-C1-6アルキルC6-12アリール、
-(CH2CH2O)q(CH2t-Y[式中、qは1~12の整数であり、好ましくは2~4の整数であり、tは1~6の整数であり、好ましくは5であり、Yはハロゲン原子である。]、
式(c)で表される基、
Figure 2023052711000011
式(d)で表される基、または
Figure 2023052711000012
式(e)で表される基であり、
Figure 2023052711000013
[式中、pは1~12の整数であり、好ましくは3~6の整数であり、R22はC1-6アルキルである]
Xは、O、NH、または結合手である。
本発明において、
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、tert-ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
OC1-6アルキルは、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
SC1-6アルキルは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられ、好ましくは、メチルチオ、エチルチオである。
NH(C1-6アルキル)は、例えば、NH(メチル)2、NH(エチル)2、NH(プロピル)2、NH(ブチル)2、NH(ヘキシル)2などが挙げられ、好ましくは、NH(メチル)2、NH(エチル)2である。
6-12アリールは、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくはフェニルである。
CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリールは、例えばフェニル、ナフチルの任意の位置がCNまたはNO2で置換されたものである。
1-6アルキルC6-12アリールは、例えばフェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルメチル(ベンジル)である。
2-6アルケニルは、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられ、好ましくは、アリルである。
2-6アルキニルは、例えばエチレニル、プロピレニル、ブチレニル、ペンチレニル、ヘキシレニルなどが挙げられ、好ましくは、ペンチレニルである。
本発明において、式(I)の化合物は、XがOの場合、
1は-OC1-6アルキルであり、
2は水素原子または-OC1-6アルキルであり、
3は水素原子または-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]であり、
4は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは-C6-12アリール、
-C1-6アルキルC6-12アリール、
-CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリール、または
式(c)で表される基であるのが好ましく、
Figure 2023052711000014
下記式(3)の化合物、式(4)の化合物、式(9)の化合物、式(10)の化合物、式(15)の化合物または式(16)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000015
また、本発明において、式(I)の化合物は、XがOの場合、
1は-C1-6アルキルであり、
2、R3、R4およびR5は水素原子であり、
Rは-C6-12アリールであるのが好ましく、
下記式(20)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000016
また、本発明において、式(I)の化合物は、XがOの場合、
1は水素原子、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
2は-OC1-6アルキルであり、
3は水素原子であり、
4
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数である]、
-CN、
-NO2
-NH2、または
式(a)で表される基であり、
5は水素原子であるのが好ましく、
Figure 2023052711000017
[式中、R21はC1-6アルキルである]
下記式(24)の化合物、式(25)の化合物、式(26)の化合物、式(28)の化合物、式(29)の化合物、式(31)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000018
また、本発明において、式(I)の化合物は、XがOの場合、
1は-OC1-6アルキルであり、
2は水素原子であり、
3は-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]であり、
4は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは-C6-12アリール、または
-CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリールであるのが好ましく、
下記式(15)の化合物、式(16)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000019
また、本発明において、式(I)の化合物は、XがOの場合、
1は-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
2は-OC1-6アルキルであり、
3は水素原子であり、
4は-NO2であり、
5は水素原子であり、
Rは-C1-6アルキルであるのが好ましく、
下記式(28)の化合物、式(31)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000020
また、本発明において、式(I)の化合物は、XがNHの場合、
1は-OC1-6アルキルであり、
2は水素原子であり、
3は水素原子または-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]であり、
4は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは-C1-6アルキルC6-12アリール、または-(CH2CH2O)q(CH2t-Y[式中、qは1~12の整数、tは1~6の整数であり、Yはハロゲン原子である。]であるのが好ましく、
下記式(7)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000021
また、本発明において、式(I)の化合物は、Xが結合手の場合
1は-OC1-6アルキルであり、
2は水素原子であり、
3は水素原子、
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]、または
式(b)で表される基であり、
Figure 2023052711000022
[式中、lは1~12の整数である]
4は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは-C6-12アリール、
-CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリール、
式(d)で表される基、または
Figure 2023052711000023
式(e)で表される基であるのが好ましく、
Figure 2023052711000024
[式中、pは1~12の整数であり、R22はC1-6アルキルである]
下記式(5)の化合物、式(6)の化合物、式(8)の化合物、式(17)の化合物、式(18)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000025
Figure 2023052711000026
式(I)の化合物を光増感剤の存在下に光照射すると、一般式(II)で表される化合物(以下、「式(II)の化合物」または「化合物(II)」と呼ぶことがある)が得られる。この式(II)の化合物は、式中、Xが酸素原子、すなわち「O」の場合、さらに分解してCO2を放出して、一般式(IIA)の化合物になる。この式(II)の化合物は、式中、XがNHの場合、さらに分解してCO2を放出して、一般式(IIB)の化合物になる。この式(II)の化合物は、式中、Xが結合手、すなわち「-」の場合、一般式(IIC)で表される。
Figure 2023052711000027
<光増感剤>
本発明において用いられる光増感剤は、例えばメチレンブルー、フタロシアニンおよびその誘導体、フルオレセイン、5―カルボキシフルオレセイン、ローダミンB、ローズベンガル、9―メシチル―10―メチルアクリジニウム過塩素酸塩、6―ブロモ―4―ヒドロキシクマリン、ならびにトリス(ビピリジン)二塩化ルテニウム(Ru(II)(bpy)2Cl2)およびその誘導体が挙げられる。660nmの波長の光を照射する場合には、光増感剤としてメチレンブルー、フタロシアニンテトラスルホン酸、フタロシアニンシリコン(IV)ジクロリドを用いるのが好ましい。442nmの波長の光を照射する場合には、光増感剤としてトリス(ビピリジン)二塩化ルテニウムならびにその誘導体、フルオレセイン、ローズベンガルを用いるのが好ましい。
前記光増感剤は、式(I)の化合物に対して例えば0.1mol%~10mol%、好ましくは0.5mol%~5mol%、より好ましくは1mol%~2mol%用いる。
<化合物を放出する方法>
式(I)のケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射する際、式(I)の化合物と前記光増感剤は、溶媒に溶解された溶液の形態であってもよい。前記溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、血清などを用いることができる。溶液の形態の場合、式(I)のケージド化合物の濃度は、例えば0.01mM~100mM、好ましくは0.1mM~10mM、より好ましくは1mM~2mMである。
前記光照射は、例えば0℃~80℃、好ましくは10℃~50℃、より好ましくは25℃~37℃で行う。
660nmで光照射を行う際には、極大波長660nmの光源を用いて行えばよい。具体的には、660nmで光照射を行う際には、H160 Tuna Flora(Kessil社製)を用いることができる。
442nmで光照射を行う際には、極大波長442nmの光源を用いて行えばよい。具体的には、442nmで光照射を行う際には、PR160-440(Kessil社製)を用いることができる。
本発明において光照射は、例えば15秒~60分、好ましくは20秒~10分、より好ましくは30秒~180秒行う。すなわち本発明の化合物を放出する方法によれば、短時間の光照射で化合物を放出することができる。さらに、本発明の化合物を放出する方法によれば、長波長光の照射による化合物放出も可能である。
<式(I)のケージド化合物の製造方法>
本発明はまた、一般式(III)で表される化合物(以下、「式(III)の化合物」または「化合物(III)」と呼ぶことがある)と一般式(II)で表される化合物とを、O-(7-アザベンゾトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、またはO-(ベンジルトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)等の縮合剤の存在下に縮合する工程を含む、本発明の式(I)のケージド化合物の製造方法を提供する。
Figure 2023052711000028
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は、式(I)における定義と同様である。]
前記縮合工程は、式(II)の化合物と、アミン化合物およびHATU等の縮合剤を混合し、その後、式(III)の化合物を加えて攪拌することにより行うことができる。
前記アミンとしては、例えば、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いることができる。前記アミンは、式(II)の化合物に対して例えば1~10当量、好ましくは1~2当量用いる。前記HATU等の縮合剤は、式(II)の化合物に対して例えば1~10当量、好ましくは1~1.5当量用いる。
式(III)の化合物は、式(II)の化合物に対して例えば1~10当量、好ましくは1~1.2当量用いる。
前記反応は、例えば室温~60℃で行い、室温で行うのが好ましい。なお、室温とは23~27℃である。
前記製造方法において、式中、
Xは結合手であり、
1は-OC1-6アルキルであり、
2は水素原子であり、
3は水素原子または
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]であり、
4は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは式(d)で表される基、または
Figure 2023052711000029
式(e)で表される基であるのが好ましい。
Figure 2023052711000030
[式中、pは1~12の整数であり、R22はC1-6アルキルである]
<式(I)のケージド化合物を製造するための組成物>
また、本発明は、式(III)の化合物と式(II)の化合物と、O-(7-アザベンゾトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、またはO-(ベンジルトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)等の縮合剤とを含む、本発明の式(I)のケージド化合物を製造するための組成物を提供する。
Figure 2023052711000031
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は、式(I)における定義と同様である。]
この組成物は、前記本発明の式(I)のケージド化合物の製造方法の原料を含む組成物である、従って、式(III)の化合物、式(II)の化合物、およびHATU等の縮合剤の種類および量については、前記製造方法において説明した種類と量に従うのが好ましい。
<別の式(I)のケージド化合物の製造方法>
本発明はまた、一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物とを縮合する工程を含む、本発明の式(I)のケージド化合物の製造方法を提供する。
Figure 2023052711000032
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は、式(I)における定義と同様であり、Yはハロゲン原子またはN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。]
前記縮合工程は、式(III)の化合物と式(IV)の化合物を混合することにより行うことができる。
式(IV)の化合物は、式(III)の化合物に対して例えば1~10当量、好ましくは1~1.2当量用いる。
前記反応は、例えば室温~60℃で行い、室温で行うのが好ましい。なお、室温とは23~27℃である。
前記製造方法において、式中、
XはOまたは結合手であって、
1は-C1-6アルキル、または
-OC1-6アルキルであり、
2は水素原子であり、
3は水素原子または
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である)]であり、
4は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは-C6-12アリール、
-CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリール、または
-C1-6アルキルC6-12アリールであるのが好ましい。
<式(I)のケージド化合物を製造するための別の組成物>
また、本発明は、式(III)の化合物と式(IV)の化合物とを含む、本発明の式(I)のケージド化合物を製造するための組成物を提供する。
この組成物は、前記本発明の式(I)のケージド化合物の製造方法の原料を含む組成物である、従って、式(III)の化合物および式(IV)の化合物の種類および量については、前記製造方法において説明した種類と量に従うのが好ましい。
<式(III)の化合物>
本発明において用いる、R1は-OCH3であり、R4は水素原子である式(III)の化合物(すなわち、下記式(III’)の化合物)は、文献(Akikazu Kakehi et al.,J.Org.Chem.,1980年、45巻、p5100)公知の方法か、以下の方法に従って製造することができる。
Figure 2023052711000033
[式中、R2、R3、R5は、式(III)における定義と同様である。]
式(IX)の化合物と水酸化セシウムとを混合し、その後、硫酸ジメチルを加えて更に混合して、式(III)の化合物[式中、R1は-OCH3えであり、R4は水素原子である](または式(III’)の化合物)を得る。
<さらに別の式(I)のケージド化合物の製造方法>
本発明はまた、一般式(V)で表される化合物(以下、「式(V)の化合物」と呼ぶことがある)と一般式(VI)で表される化合物(以下、「式(VI)の化合物」と呼ぶことがある)とを縮合する工程を含む、本発明の式(I)のケージド化合物の製造方法を提供する。
Figure 2023052711000034
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は、式(I)における定義と同様である。]
前記反応工程は、Dominik S.Allgauer et al., Journal of American Chemical Society, 139巻、p.13318~13329を参考にして行う。
具体的には、式(V)の化合物と式(VI)の化合物とをNa2CO3存在下、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で20℃で1時間混合する。その後、クロラニル(2当量)を添加し、さらに1時間混合して、式(I)の化合物を得る。
前記製造方法において、
式(V)中、
2は-OC1-6アルキルであり、
3は水素原子であり、
5は水素原子であり、
Rは-C1-6アルキル
XはOであり、
式(VI)中、
1は水素原子、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
4は、-CN、または
-NO2であるのが好ましい。
<式(X)の化合物>
また、本発明は、一般式(X)で表される化合物を提供する。
Figure 2023052711000035
前記式(X)中、
11およびR12は、それぞれ独立して、
水素原子、
-OC1-6アルキル、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
13は、
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]であり、
14は、
水素原子、
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]、
-NO2、または
-NH2であり、
15は水素原子であり、
R’は、
-C1-6アルキル
-C6-12アリール、または
-NO2で置換された-C6-12アリールであり、
X’は、Oであるか、または
11およびR12は、それぞれ独立して、
水素原子、
-OC1-6アルキル、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
13は、
水素原子であり、
14は、
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]、
-CN、
-NO2、または
-NH2であり、
15は水素原子であり、
R’は、
-C1-6アルキルであり、
X’は、Oである。
本発明において、式(X)の化合物は、
X’はOであり、
11は-OC1-6アルキルであり、
12は水素原子であり、
13は-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である]であり、
14は水素原子であり、
15は水素原子であり、
R’は-C6-12アリール、または
-NO2で置換された-C6-12アリールであるのが好ましく、
下記式(15)の化合物または式(16)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000036
また、本発明において、式(X)の化合物は、
X’はOであり、
11は水素原子、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
12は-OC1-6アルキルであり、
13は水素原子であり、
14は-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数である]、
-CN、
-NO2、または
-NH2であり、
15は水素原子であり、
R’は-C1-6アルキルであるのが好ましく、
下記式(24)の化合物、式(25)の化合物、式(28)の化合物、式(29)の化合物または式(31)の化合物がより好ましい。
Figure 2023052711000037
<式(X)の化合物の製造方法>
本発明は、一般式(XI)で表される化合物と一般式(XII)で表される化合物とを縮合する工程を含む、本発明の式(X)の化合物の製造方法を提供する。
式(X)の化合物[R11およびR12は、それぞれ独立して、
水素原子、
-OC1-6アルキル、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
13は、
-O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]であり、
14は、
水素原子、
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]、
-NO2、または
-NH2であり、
15は水素原子であり、
R’は、
-C1-6アルキル
-C6-12アリール、または
-NO2で置換された-C6-12アリールであり、
X’は、Oである]は、以下のようにして製造することができる。
Figure 2023052711000038
[式中、R11、R12、R13、R14、R15、R’およびX’の定義は、式(X)における定義と同様であり、Yは、ハロゲン原子またはN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。]
前記縮合工程は、式(XI)の化合物と式(XII)の化合物を混合することにより行うことができる。
式(XII)の化合物は、式(XI)の化合物に対して例えば1~10当量、好ましくは1~1.2当量用いる。
前記反応は、例えば室温~60℃で行い、室温で行うのが好ましい。なお、室温とは23~27℃である。
式(X)の化合物[R11およびR12は、それぞれ独立して、
水素原子、
-OC1-6アルキル、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
13は水素原子であり、
14は、
-(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数であり、好ましくは1~3の整数である]、
-CN、
-NO2、または
-NH2であり、
15は水素原子であり、
R’は、-C1-6アルキルであり、
X’は、Oである]は、以下のようにして製造することができる。
Figure 2023052711000039
[式中、R11、R12、R13、R14、R15、R'、およびX’の定義は、式(X)における定義と同様である。]
一般式(VII)で表される化合物(以下、「式(VII)の化合物」と呼ぶことがある)と一般式(VIII)で表される化合物(以下、「式(VIII)の化合物」と呼ぶことがある)とを縮合して、式(X)の化合物を得ることができる。
前記反応工程は、Dominik S.Allgauer et al., Journal of American Chemical Society, 139巻、p.13318~13329を参考にして行う。
具体的には、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物とをNa2CO3存在下、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で20℃で1時間混合する。その後、クロラニル(2当量)を添加し、さらに1時間混合して、式(X)の化合物を得る。
前記製造方法において、
式(VII)中、
12は-OC1-6アルキルであり、
13は水素原子であり、
15は水素原子であり、
R’は-C1-6アルキル
X’はOであり、
式(VIII)中、
11は水素原子、
-SC1-6アルキル、または
-NH(C1-6アルキル)であり、
14は、-CN、または
-NO2であるのが好ましい。
様々な前記化合物は、分子中のN3、NO2、CN、NH2基などを、公知文献および技術を参考にし、還元、酸化、種々保護基による保護および脱保護して構造を変換することができる。
[略語]
本明細書中、以下の略語を用いることがある。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
なお、以下の実施例、製造例、反応等において室温とは23~27℃であった。
<製造例1>
2-メトキシインドリジン誘導体の製造
Figure 2023052711000040
工程1:1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチル-1-ピリジウムブロミド(1)の製造
Figure 2023052711000041
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルにブロモ酢酸エチル(4.18g、25.0mmol、1.0equiv)、THF(10mL)及び2-メチルピリジン(2.34g、25.1mmol、1.0equiv)を加え、80℃で12時間加熱撹拌した。反応終了後、析出した固体を50mLのヘキサンで洗い込み、吸引ろ過し、目的物を得た。収量5.99g(収率92.0%)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 7.6, Hz, 1H), 9.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 180.1019 (C10H14NO2 +として算出、180.1019、[M-Br]+)。
工程2:2-メトキシインドリジン(2)の製造
Figure 2023052711000042
アルゴン雰囲気下、300mL反応容器に1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチル-1-ピリジウムブロミド(1)(2.35g、9.00mmol、1.0equiv)、DMF(45mL)及びイソプロピルアルコール(45mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、水酸化セシウム一水和物(3.04g、18.1mmol、2.0equiv)を加え、その後、室温で30分撹拌した。次に、反応溶液に硫酸ジメチル(1.14g、9.04mmol、1.0equiv)を室温で滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にヘキサン(300mL)及び酢酸エチル(150mL)を加え、飽和食塩水(300mL)で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~23/2)にて精製し、目的物を得た。収量353mg(収率26.7%)。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 8.0, 6.8Hz, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 6.8Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 148.0756 (C9H10NO+として算出、148.0757、[M+H]+)。
<実施例1>
2-メトキシインドリジン-3-カルボン酸フェニル(3)の製造
Figure 2023052711000043
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシインドリジン(2)(44.2mg、0.300mmol、1.0equiv)及びTHF(0.50mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸フェニル(56.6mg、0.362mmol、1.2equiv)のTHF溶液(1.0mL)を滴下し、その後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量66.2mg(収率82.4%)。
1H NMR (CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 3H), 9.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 268.0968 (C16H14NO3 +として算出、268.0968、[M+H]+)。
<実施例2>
2-メトキシインドリジン-3-カルボン酸ベンジル(4)の製造
Figure 2023052711000044
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシインドリジン(2)(58.9mg、0.400mmol、1.0equiv)及びTHF(0.50mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸ベンジル(82.6mg、0.484mmol、1.2equiv)のTHF溶液(1.0mL)を滴下し、その後、40℃で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量89.3mg(収率79.3%)。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 5.43(m, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 2H), 9.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 282.1125 (C17H16NO3 +として算出、282.1125、[M+H]+)。
<実施例3>
(2-メトキシ3-インドリジニル)(フェニル)メタノン(5)の製造
Figure 2023052711000045
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシインドリジン(2)(44.2mg、0.300mmol、1.0equiv)及びTHF(0.50mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、ベンゾイルクロリド(50.4mg、0.359mmol、1.2equiv)のTHF溶液(1.0mL)を滴下し、その後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量63.6mg(収率84.3%)。
1H NMR (CDCl3)δ 3.70 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.66-7.69 (m, 2H), 9.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 252.1019 (C16H14NO2 +として算出、252.1019、 [M+H]+)。
<実施例4>
1-(2-メトキシ3-インドリジニル)-3-フェニル-1-プロパノン(6)の製造
Figure 2023052711000046
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに3-フェニルプロピオン酸(33.0mg、0.220mmol、1.1equiv)及び塩化チオニル(0.50mL)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣にTHF(1.0mL)を加え、反応容器を氷浴に移し、2-メトキシインドリジン(2)(29.4mg、0.200mmol、1.0equiv)のTHF溶液(1.0mL)を滴下した。その後、反応液を室温に戻し、1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量33.2mg(収率59.5%)。
1H NMR (CDCl3)δ 3.03-3.07 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H) 9.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 280.1332 (C18H18NO2 +として算出、280.1332、 [M+H]+)。
<実施例5>
N-ベンジル-2-メトキシインドリジン-3-カルボキサミド(7)の製造
Figure 2023052711000047
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシインドリジン(2)(44.2mg、0.300mmol、1.0equiv)、THF(1.5mL)及びイソシアン酸ベンジル(59.9mg、0.450mml、1.5equiv)を加え、室温で4時間撹拌した。TLC分析の結果、反応が終了しなかった為、40℃で16時間、続いて60℃で24時間加熱撹拌した。反応終了後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量78.7mg(収率93.5%)。
1H NMR (CDCl3)δ3.98 (s, 3H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.24-7.43 (m, 6H), 9.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
<実施例6>
(2-メトキシ3-インドリジニル)(4-(1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)ビニル)フェニル)メタノン(8)の製造
Figure 2023052711000048
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルにベキサロテン(52.3mg、0.150mmol、1.0equiv)、DMF(0.75mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(39.2μL、0.225mmol、1.5equiv)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU、57.0mg、0.150mmol、1.0equiv)を加え、室温で30分撹拌した。次に、2-メトキシインドリジン(2)(24.3mg、0.165mmol、1.1equiv)を加え、室温で20時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量58.9mg (収率82.2%)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.29 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.70 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 2H), 9.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 478.2740 (C33H36NO2 +として算出、478.2741、[M+H]+)。
<実施例7>
2-メトキシインドリジン-3-カルボン酸-4-ニトロフェニル(9)の製造
Figure 2023052711000049
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシインドリジン(2)(44.2mg、0.300mmol、1.0equiv)及びTHF(0.50mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(72.6mg、0.334mmol、1.1equiv)のTHF溶液(1.0mL)を滴下し、その後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量83.2mg(収率88.9%)。
1H NMR (CDCl3)δ 4.02 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 8.30-8.32 (AA’BB’, 2H), 9.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 313.0817 (C16H13N2O5 +として算出、313.0819 [M+H]+)。
<実施例8>
2-メトキシインドリジン-3-カルボン酸4-メチル-2-オキソ-2H-7-クロメニル(10)の製造
Figure 2023052711000050
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン(84.6mg、0.482mmol、1.2equiv)及びDMF(0.60mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、tert-ブトキシカリウム(49.4mg、0.440mmol、1.1equiv)を加え、1時間撹拌した。次に、2-メトキシインドリジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル(9)(125mg、0.400mmol、1.0equiv)のTHF溶液(0.60mL)を滴下し、その後、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製した。次に、リサイクル分取ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて目的物を単離した。収量28.0mg(収率20.0%)。
1H NMR (CDCl3)δ 2.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 350.1022 (C20H16NO5 +として算出、350.1023、[M+H]+)。
<製造例2>
(E)-2-メトキシ-3-(2-ピリジル)アクリル酸メチル(11)の製造
Figure 2023052711000051
空気下、500mL反応容器に2-メトキシインドリジン(2)(147mg、0.999mmol、1.0equiv)及びメタノールを加えた。室温で撹拌しながら、光照射(光源UVGL-58、極大波長365nm)を1時間行なった。反応終了後、反応溶液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量48.3mg(収率25.0%)
1H NMR (CD3OD) δ 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 194.0812 (C10H12NO3 +として算出、194.0812、[M+H]+)。
<製造例3>
2-メトキシ-6-(プロピニル-1-オキシ)インドリジン誘導体の製造
Figure 2023052711000052
工程1:2-メチル-5-(2-プロピニル-1-オキシ)ピリジン(12)の製造
Figure 2023052711000053
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルに6-メチル-3-ピリジノール(1.09g、9.99mmol、1.0equiv)、DMF(10mL)及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol、2.0equiv)を加え、室温で30分撹拌した。反応容器を氷浴に移し、3-ブロモ-1-プロピン(1.43g、12.0mmol、1.2equiv)を滴下し、その後、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(50mL)を加え飽和食塩水(50mL)で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量1.01g(収率68.7%)。
1H NMR (CDCl3)δ 2.50 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 148.0757 (C9H10NO+として算出、148.0757、 [M+H]+)。
工程2:1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(2-プロピニル-1-オキシ)-1-ピリジニウムブロミド(13)の製造
Figure 2023052711000054
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルにブロモ酢酸エチル(1.09g、6.53mmol、1.0equiv)、THF(4.0mL)及び2-メチル-5-(2-プロピニル-1-オキシ)ピリジン(12)(957mg、6.50mmol、1.0equiv)を加え、80℃で12時間加熱撹拌した。反応終了後、析出した固体を50mLのヘキサンで洗い込み、吸引ろ過し、目的物を得た。収量1.78g(収率87.1%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.82 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (q, 7.2 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 234.1125 (C13H16NO3 +として算出、234.1125、[M-Br]+)。
工程3:2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)インドリジン(14)の製造
Figure 2023052711000055
アルゴン雰囲気下、300mL反応容器に1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(2-プロピニル-1-オキシ)-1-ピリジニウムブロミド(13)(1.26g、4.01mmol、1.0equiv)、DMF(20mL)及びイソプロピルアルコール(20mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、水酸化セシウム一水和物(1.34g、7.98mmol、2.0equiv)を加え、その後、室温で30分撹拌した。次に、反応溶液に硫酸ジメチル(379μL、4.00mmol、1.0equiv)を室温で滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にヘキサン(150mL)及び酢酸エチル(75mL)を加え、飽和食塩水(200mL)で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~3/1)にて精製し、目的物を得た。収量89.5mg(収率11.1%)。
1H NMR (CDCl3)δ 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.62 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 202.0863 (C12H12NO2 +として算出、202.0863、[M+H]+)。
<実施例9>
2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)インドリジン-3-カルボン酸フェニル(15)の製造
Figure 2023052711000056
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)インドリジン(14)(30.2mg、0.150mmol、1.0equiv)及びTHF(0.75mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸フェニル(25.8mg、0.165mmol、1.1equiv)のTHF溶液(0.75mL)を滴下し、その後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量22.5mg(収率46.7%)。
1H NMR (CDCl3)δ 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz 2H), 6.07 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 9.29 (d, J = 2.4 Hz 1H);
HRMS (ESI+) m/z 322.1073 (C19H16NO4 +として算出、322.1074、 [M+H]+)。
<実施例10>
2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)インドリジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル(16)の製造
Figure 2023052711000057
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)インドリジン(14)(80.5mg、0.400mmol、1.0equiv)、THF(2.0mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(83.6μL、0.48mmol、1.2equiv)を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(96.7mg、0.480mmol、1.2equiv)のTHF溶液(1.0mL)を滴下し、その後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量97.1mg(収率66.3%)。
1H NMR (CDCl3)δ 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42-7.46 (AA’BB’, 2H), 8.29-8.33 (AA’BB’, 2H), 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 367.0925 (C19H15N2O6 +として算出、367.0925、 [M+H]+)。
<実施例11>
(21-(2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)-3-インドリジニル)-21-オキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘニコシル)カルバミン酸tert-ブチル(17)の製造
Figure 2023052711000058
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルに2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザ-26-ヘキサコサン酸(499mg、1.10mmol、1.0equiv)、DMF(4.0mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(287μL、1.65mmol、1.5equiv)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU、419mg、1.10mmol、1.0 equiv)を加え、室温で30分撹拌した。次に、2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)インドリジン(14)(221mg、1.10mmol、1.0equiv)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(30mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量533mg(76.2%)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 20H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.71 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 9.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 659.3152 (C32H48N2NaO11 +として算出、659.3150、 [M+Na]+)。
<実施例12>
(21-(6-((1-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-4-トリアゾリル)メトキシ)-2-メトキシ-3-インドリジニル)-21-オキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘニコシル)カルバミン酸tert-ブチル(18)の製造
Figure 2023052711000059
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルにトリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]アミン(TBTA、13.3mg、0.0251mmol、10mol%)のDMSO溶液(500mL)、硫酸銅(II)五水和物(3.12mg、0.0125mmol、5.1mol%)水溶液(125mL)及びL-アスコルビン酸ナトリウム(9.91mg、0.0500mmol、0.21equiv)水溶液(500mL)を加え、触媒のストック溶液を調製した。20mLバイアルに(21-(2-メトキシ-6-(2-プロピニル-1-オキシ)-3-インドリジニル)-21-オキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘニコシル)カルバミン酸tert-ブチル(17)(155mg、0.243mmol、1.0equiv)、メタノール(5.0mL)及び1-アジド-2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン(305mg、1.25mmol、5.1equiv)及び触媒のストック溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量190mg(収率88.6%)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 3.25-3.37 (m, 6H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.69 (m, 30H), 3.88-3.94 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 903.4434 (C40H64N8NaO14 +として算出、903.4434、[M+Na]+)。
<実施例13>
2-メチルインドリジン-3-カルボン酸フェニル(20)の製造
Figure 2023052711000060
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルに2-メチルインドリジン(19)(131mg、1.00mmol、1.0equiv)及びTHF(2.5mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、クロロギ酸フェニル(235mg、1.50mmol、1.5equiv)のTHF溶液(2.5mL)を滴下し、その後、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~4/1)にて精製し、目的物を得た。収量126mg(収率50.2%)。
なお、化合物(19)は、文献(Hynd, G.; Ray, N. C.; Finch, H.; Montana, J. G.; Cramp, M. C.; Harrison, T. K.; Arienzo, R.; Blaney, P.; Griffon, Y.; Middlemiss, D. PCT Int. Appl. 2007 (WO 2007031747))に従い製造した。
1H NMR (CDCl3)δ 2.67 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 9.46 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz 1H);
HRMS (ESI+) m/z 252.1017 (C16H14NO2 +として算出、252.1019、 [M+H]+)。
<製造例4>
1-(2-オキソ-2-フェノキシエチル)-1-ピリジニウムブロミド(21)の製造
Figure 2023052711000061
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルにブロモ酢酸フェニル(1.08g、5.02mmol、1.0equiv)、THF(5mL)及びピリジン(396mg、5.01mmol、1.0equiv)を加え、60℃で12時間加熱撹拌した。反応終了後、析出した固体を50mLのヘキサンで洗い込み、吸引ろ過し、目的物を得た。収量1.10g(収率74.7%)。
1H NMR (CDCl3)δ 6.73 (s, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.96-8.00, (m, 2H), 8.38-8.42 (m, 2H), 9.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 214.0864 (C13H12NO2 +として算出、214.0863、 [M+H]+)。
<製造例5>
インドリジン-2,3-ジカルボン酸2-エチル 3-フェニル(22)の製造
Figure 2023052711000062
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに1-(2-オキソ-2-フェノキシエチル)-1-ピリジニウムブロミド(21)(589mg、2.00mmol、1.0equiv)及びDMF(3.0mL)を加えた。反応容器を氷浴に移し、プロパルギル酸エチル(196mg、2.00mmol、1.0equiv)のDMF溶液(1.0mL)を滴下し、4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(15mL)及び飽和食塩水(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。
収量15.1 mg (収率2.4%)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 9.50-9.53 (m, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 310.1072 (C18H16NO4 +として算出、310.1074、[M+H]+)。
<実施例14>
1-シアノ-7-メトキシインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(24)の製造
Figure 2023052711000063
アルゴン雰囲気下、300mL反応容器に1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4-メトキシ-1-ピリジウムブロミド(23)(3.04g、9.99mmol、1.0equiv)、DMSO(100mL)、アクリロニトリル(1.06g、20mmol、2.0equiv)、tert-ブトキシカリウム(1.12g、10mmol、1.0equiv)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、反応溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(4.54g、20.0mmol、2.0equiv)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(200mL)及び飽和食塩水(30mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量297mg(収率10.9%)。
なお、化合物(23)は、文献(Wiles, J. A.; Phadke, A. S.; Deshpande, M.; Agarwal, A.; Chen, D.; Gadhachanda, V. R.; Hashimoto, A.; Pais, G.; Wang, Q.; Wang, X.; Greenlee, W. PCT Int. Appl. 2017 (WO2017/035409))に従い製造した。
HRMS (ESI+) m/z 273.1234 (C15H17N2O3 +として算出、273.1234、[M+H]+)。
<実施例15>
1-(アミノメチル)-7-メトキシインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(25)の製造
Figure 2023052711000064
アルゴン雰囲気下、100mL反応容器に1-シアノ-7-メトキシインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(24)(136mg、0.499mmol、1.0equiv)、メタノール(35mL)、塩化ニッケル(II)(ジメトキシエタン付加物(22.0mg、0.100mmol、20mol%)及び水素化ホウ素ナトリウム(284mg、7.51mmol、15equiv)を加え室温で1時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(100mL)及び炭酸アンモニウム水溶液(100mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン=95/0/5~0/95/5)にて精製し、目的物を得た。収量91.1mg(収率66.0%)。
HRMS (ESI+) m/z 277.1547 (C15H21N2O3 +として算出、277.1547、[M+H]+)。
<実施例16>
1-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ペンチナミド)メチル)-7-メトキシインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(26)の製造
Figure 2023052711000065
アルゴン雰囲気下、4mLバイアルに2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ペンチン酸(42.6mg、0.200mmol、1.0equiv)、DMF(1mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(34.2μL、0.196mmol、1.0equiv)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU、76.0mg、0.200mmol、1.0equiv)を加え、室温で30分撹拌した。次に、1-(アミノメチル)-7-メトキシインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(25)(53.3mg、0.193mmol、1.0equiv)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(10mL)及び飽和食塩水(10mL)を加え、抽出を3回行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=10/~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量61.0mg(収率67.1%)。
HRMS (ESI+) m/z 472.2444 (C25H34N3O6 +として算出、472.2442、[M+H]+)。
<実施例17>
7-メトキシ-2-(メチルチオ)-1-ニトロインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(28)の製造
Figure 2023052711000066
アルゴン雰囲気下、300mL反応容器に1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4-メトキシ-1-ピリジウムブロミド(23)(3.04g、9.99mmol、1.0equiv)、DMSO(100mL)、1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレン(3.30g、20.0mmol、2.0equiv)及びtert-ブトキシナトリウム(1.92g、20.0mmol、2.0equiv)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(100mL)、ヘキサン(50mL)及び飽和食塩水(200mL)を加え、3回抽出を行なった。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量1.19g(収率35.2%)。
HRMS (ESI+) m/z 339.1008 (C15H19N2O5S+として算出、339.1009、[M+H]+)。
<実施例18>
1-アミノ-7-メトキシ-2-(メチルチオ)インドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(29)の製造
Figure 2023052711000067
アルゴン雰囲気下、20mLバイアルに7-メトキシ-2-(メチルチオ)-1-ニトロインドリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(28)(338mg、0.999mmol、1.0equiv)、メタノール(10mL)、塩化アンモニウム(428mg、8.00mmol、8.0equiv)及び亜鉛粉末(523mg、8.00mmol、8.0equiv)を加え、室温で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(100mL)を加え吸引濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で1回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1)にて精製し、目的物を得た。収量142mg(収率46.1%)。
HRMS (ESI+) m/z 309.1267 (C15H21N2O3S+として算出、309.1267、[M+H]+)。
<実施例19>
7-メトキシ-2-(メチルアミノ)-1-ニトロインドリジン-3-カルボン酸メチル(31)の製造
Figure 2023052711000068
アルゴン雰囲気下、300mL反応容器に4-メトキシ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ピリジニウムブロミド(30)(1.31g、5.09mmol、1.0equiv)、DMSO(50mL)、1-メチルアミノ-1-メチルチオ-2-ニトロエチレン(1.11g、7.49mmol、1.5equiv)及びtert-ブトキシカリウム(1.12g、9.98mmol、2.0equiv)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル(150mL)、ヘキサン(50mL)及び飽和食塩水(200mL)を加え、3回抽出を行なった。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0~0/1)にて精製し、目的物を得た。収量142mg(収率10.2%)。
なお、化合物(30)は、文献(Belyy, A. Y.; Platonov, D. N.; Salikov, R. F.; Levina, A. A.; Tomilov, Y. V. Synlett 2018, 29, 1157.)に従い製造した。
1H NMR (CDCl3)δ 3.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.8, 1H), 9.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
[光酸化反応]
<照射波長と光増感剤の組合せについて>
空気下、4mLバイアルに撹拌子、化合物(3)と内部標準のtert-ブチルアルコールを含む重メタノール溶液(2mM、700μL)及び光増感剤(PS)の重メタノール溶液(2.5mM、5.6μL、1mol%または11.2μL、2mol%)を加え、マグネットスターラーにより室温で撹拌を行いながら、所定時間(15~180秒)光照射した。光照射には、Kessil社製H160 Tuna Flora (極大波長660nm)またはPR160-440(極大波長442nm)をLED光源として用いた。反応終了後、溶液をNMRチューブに移し、1H-NMR測定を行なった。反応より生成したフェノール及び化合物(11)と内部標準のtert-ブチルアルコールとの積分値の比率から反応収率を決定した。得られた結果を以下の表1および表2に示す。
Figure 2023052711000069
Figure 2023052711000070
表1に示すように、極大波長が660nmの光原を用いる際は、光増感剤としてメチレンブルーを用いるのが好ましい。
また、表2に示すように、極大波長が442nmの光源を用いる際は、光増感剤としてトリス(2,2’-ビピリジル)ルテニウム(II)ジクロリドを用いるのが好ましい。
<光ケージド化合物と光酸化反応について>
空気下、4mLバイアルに撹拌子、基質を含むアセトニトリル/水混合溶液(4/1、2mM、500μL)及びメチレンブルー水溶液(1.25mM、8μL、1mol%)を加え、マグネットスターラーにより室温で撹拌を行いながら、60秒間光照射した。光照射には、Kessil社製H160 Tuna Flora (極大波長660nm)をLED光源として用いた。反応終了後、標準物質の2-ナフトールのDMSO溶液(4mM、250μL)を加え、HPLC分析を行なった。反応より生成したアルコール、カルボン酸またはアミンと標準物質の2-ナフトールのピーク面積比から反応収率を決定した。
HPLC分析には、化学物質評価研究機構製L-column3 C18 4.6mm 5μm 100mmカラムを用いた。移動相には、生成物がアルコールの場合には、アセトニトリル/40mM酢酸ナトリウム水溶液(グラジエント5/95~95/5、30分)、カルボン酸の場合には、アセトニトリル/20mMリン酸水溶液(グラジエント5/95~95/5、30分)、アミンの場合にはアセトニトリル/20mM炭酸アンモニウム水溶液(グラジエント5/95~95/5、30分)を用いた。得られた結果を以下の表3に示す。
Figure 2023052711000071
Figure 2023052711000072
前記表3に示すように、本発明の光ケージド化合物は、長波長での光酸化により短時間で化合物を放出することができる(エントリー1~9参照)。一方、本発明の光ケージド化合物ではない化合物は、光照射しても光酸化は生じず、結果、光酸化による化合物放出は起こらない(エントリー10参照)。
<光酸化の条件>
化合物5について、表4中に示す種々の酸・塩基・酸化的条件に5時間付して、化合物50の生成量をHPLC分析を用いて定量した。得られた結果を表4に示す。
Figure 2023052711000073
表4に示すように、本発明の光ケージド化合物は、光増感剤と光照射の条件の場合のみ、短時間での光酸化が生じた。
<光酸化の反応速度>
化合物3からのフェノールへの変換の反応速度の検討を行なった。
Figure 2023052711000074
フェノールの時間ごとの生成量をHPLC分析により定量し、偽一次反応速度式を用い、見かけの反応速度定数(kobs)を0.103s-1と決定した。
化合物55らの化合物56への変換の反応速度の検討を行なった。
Figure 2023052711000075
同一光照射条件でのオレフィン55の光酸化反応のkobsは、0.0136s-1と得られた。インドリジンの光酸化がオレフィンの光酸化と比べ、7.6倍速いことが確認できた。従って、本発明の化合物を放出する方法によれば、短時間の光照射で化合物を放出することができる。さらに、本発明の化合物を放出する方法によれば、長波長光の照射による化合物放出も可能である。
本発明は、短時間の光照射で化合物を放出することが可能であることから、生体内において生物活性物質を放出することへの適用が期待できる。

Claims (6)

  1. 一般式(I)で表されるケージド化合物を光増感剤の存在下に光照射することにより、一般式(II)で表される化合物を放出する方法。
    ただし、
    XがO場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIA)で表される化合物であり、
    XがNHの場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIB)で表される化合物であり、
    Xが結合手の場合は、一般式(II)で表される化合物は、一般式(IIC)で表される化合物である。
    Figure 2023052711000076
    [前記式(I)中、
    1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、
    水素原子、
    -C1-6アルキル、
    -OC1-6アルキル、
    -SC1-6アルキル、
    -NH(C1-6アルキル)、
    -O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である]、
    -(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数である]、
    -CN、
    -NO2
    -NH2、
    -Br、
    -Cl、
    -C6-12アリール、
    -C2-6アルケニル、
    -C2-6アルキニル、
    式(a)で表される基、
    Figure 2023052711000077
    [式中、R21はC1-6アルキルである]
    または式(b)で表される基であり、
    Figure 2023052711000078
    [式中、lは1~12の整数である]
    ただし、R1、R2、R3、R4およびR5全てが水素原子の場合を除く、
    Rは、
    -C1-6アルキル
    -C6-12アリール、
    -CNもしくはNO2で置換された-C6-12アリール、
    -C1-6アルキルC6-12アリール、
    -(CH2CH2O)q(CH2t-Y[式中、qは1~12の整数、tは1~6の整数であり、Yはハロゲン原子である。]、
    式(c)で表される基、
    Figure 2023052711000079
    式(d)で表される基、または
    Figure 2023052711000080
    式(e)で表される基であり、
    Figure 2023052711000081
    [式中、pは1~12の整数であり、R22はC1-6アルキルである]
    Xは、O、NH、または結合手である。]
    [式(II)中、RおよびXは、式(I)におけるRおよびXと同一である。
    式(IIA)、式(IIB)および式(IIC)中、Rは、式(I)におけるRと同一である。]
  2. 一般式(III)で表される化合物と一般式(II)で表される化合物とを、O-(7-アザベンゾトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、またはO-(ベンジルトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)の存在下に縮合する工程を含む、
    請求項1に記載の一般式(I)で表されるケージド化合物の製造方法。
    Figure 2023052711000082
    [式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は請求項1の定義と同様である。]
  3. 一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物とを縮合する工程を含む、
    請求項1に記載の一般式(I)で表されるケージド化合物の製造方法。
    Figure 2023052711000083
    [式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は請求項1の定義と同様であり、Yはハロゲン原子またはN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。]
  4. 一般式(III)で表される化合物と一般式(II)で表される化合物と、O-(7-アザベンゾトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、またはO-(ベンジルトリアゾールー1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)とを含む、請求項1に記載の一般式(I)で表されるケージド化合物を製造するための組成物。
    Figure 2023052711000084
    [式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は請求項1の定義と同様である。]
  5. 一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物とを含む、請求項1に記載の一般式(I)で表されるケージド化合物を製造するための組成物。
    Figure 2023052711000085
    [式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、およびXの定義は請求項1の定義と同様であり、Yはハロゲン原子またはN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルである。]
  6. 一般式(X)で表される化合物。
    Figure 2023052711000086
    [前記式(X)中、
    11およびR12は、それぞれ独立して、
    水素原子、
    -OC1-6アルキル、
    -SC1-6アルキル、または
    -NH(C1-6アルキル)であり、
    13は、
    -O-(CH2n-C≡CH[式中、nは1~6の整数である]であり、
    14は、
    水素原子、
    -(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数である]、
    -NO2、または
    -NH2であり、
    15は水素原子であり、
    R’は、
    -C1-6アルキル
    -C6-12アリール、または
    -NO2で置換された-C6-12アリールであり、
    X’は、Oであるか、または
    11およびR12は、それぞれ独立して、
    水素原子、
    -OC1-6アルキル、
    -SC1-6アルキル、または
    -NH(C1-6アルキル)であり、
    13は、水素原子であり、
    14は、
    -(CH2m-NH2[式中、mは1~6の整数である]、
    -CN、
    -NO2、または
    -NH2であり、
    15は水素原子であり、
    R’は、-C1-6アルキルであり、
    X’は、Oである。]
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