TW201632504A - ２－（５－（３－氟苯基）－３－羥吡啶醯胺基）乙酸之固體形式、其組合物及其用途 - Google Patents

２－（５－（３－氟苯基）－３－羥吡啶醯胺基）乙酸之固體形式、其組合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供包含2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸之固體形式、製備該等固體形式之方法、該等固體形式用於治療各種疾病及/或病症之方法，及包含該等固體形式之醫藥組合物。

Description

2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸之固體形式、其組合物及其用途
本申請案主張2015年8月14日提出申請之美國臨時申請案第62/205,096號及2015年1月23日提出申請之美國臨時申請案第62/106,765號之權益，該等申請案中之每一者之全部內容均以引用方式併入本文中。
本文提供2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸之固體形式、製備固體形式之方法、該等固體形式用於治療各種疾病或其症狀之方法及其醫藥組合物。
用於製備醫藥組合物之固體形式之鑑別及選擇較為複雜，考慮到固體形式之變化可影響各種物理及化學性質，在其他重要醫藥特徵中，此尤其可在處理、維持、儲存、調配、穩定性及生物利用度方面提供益處或缺點。潛在醫藥固體包括結晶固體、非晶形固體及其混合物。非晶形固體之特徵在於缺乏長程結構順序，而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之期望類別取決於特定應用；非晶形固體有時基於(例如)增強之溶解特性經選擇，而結晶固體對於諸如物理或化 學穩定性等性質而言可能合意(例如參見S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48：3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48：27-42)。
不論為結晶抑或非晶形，用於製備醫藥組合物之潛在固體形式均包括單組份及多組份固體。在其他化合物不存在下，單組份固體基本上由醫藥化合物1組成。單組份結晶材料之多樣性可能係由多態性之現象引起，其中具體醫藥化合物存在多種三維排列(例如參見S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。藉由利托那韋(Ritonavir)(調配為軟明膠膠囊之HIV蛋白酶抑制劑)之案例可瞭解發現多晶型之重要性。在該產品投放市場約兩年後，在調配方面溶解度較小之新多晶型之不曾預料的沈澱迫使自市場召回該產品，可研發出直至更一致之調配(參見S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.,(2000)4：413-417)。
醫藥化合物之潛在固體形式之額外多樣性可由多組份固體之可能性引起。包含兩種或多種離子物質之結晶固體稱為鹽(例如參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth編輯，(2002),Wiley,Weinheim)。可潛在地為醫藥化合物或其鹽提供其他性質改良之其他類型多組份固體尤其包括(例如)水合物、溶劑合物、共晶體及晶籠化合物(例如參見S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。此外，多組份晶體形式可潛在地易具有多態性，其中所給多組份組合物可以一種以上的三維結晶排列存在。發現固體形式之極大重要性在於可研發安全、有效、穩定且可出售之醫藥化合物。
諾貝爾獎(Nobel Prize)獲得者Judah Folkman博士在1971年首次提出所有癌症腫瘤皆係血管形成依賴性的，且因此靶向血管形成係治療癌症之潛在方式。血管形成係先存微脈管系統之新微血管之生長。多 種病理學病況(自動脈粥樣硬化至癌症)均與血管形成之過量或不足相關。
現已廣泛接受在未誘導新血管供應之情況下腫瘤無法生長超過幾立方毫米。因此，新脈管系統之抑制(抗血管新生)可提供非化學療法或非輻射療法方法以藉由不給予腫瘤為腫瘤生長必需之營養物供應來治療癌症。儘管通常係休眠的，但內皮細胞負責響應各種刺激物而形成新脈管系統。該等刺激物可之起源呈許多形式。
腫瘤中形成新血管網絡之內皮細胞與由腫瘤本身產生之血管生成性刺激物相對應。該等刺激物中之最著名者係血管內皮生長因子(VEGF)。發現人類腫瘤中普遍存在，增加之VEGF含量與增加之腫瘤生長速率相關。因此，VEGF之阻抑代表控制腫瘤(原發性及轉移性)生長速率之方法且提供縮小現存腫瘤之可能方式。
本文提供化合物1之固體形式：
其具有名稱2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸，包括其互變異構物。本文亦提供製備、分離及表徵固體形式之方法。2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸(「化合物1」)揭示於2007年12月27日公開之美國專利申請公開案第2007/0299086號、2012年12月27日公開之美國專利申請公開案第2012/0329836號及2012年12月13日公開之國際專利申請公開案第WO2012/170442號中，該等案件係以全文引用方式併入本文中。
本文提供包含化合物1之固體形式之醫藥組合物及劑量單元。在 某些實施例中，醫藥組合物及劑量單元包含化合物1之固體形式及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
本文提供治療或預防癌症之方法，其包含向患有癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文提供減少活體外、活體內或離體細胞中血管內皮生長因子(VEGF)之方法，其包含使細胞與有效量之化合物1之固體形式接觸。
本文提供增加活體外、活體內或離體細胞中可溶性血管內皮生長因子受體-1(sVEGF-1)之分泌之方法，其包含使細胞與有效量之化合物1之固體形式接觸。
本文提供在活體外、活體內或離體細胞中穩定缺氧誘導因子-2α(HIF-2a)之方法，其包含使細胞與有效量之化合物1之固體形式接觸。
圖1繪示化合物1之形式A、B、C、D、E、F、G及H之X射線粉末繞射圖(XRPD)圖案之重疊。
圖2繪示化合物1之形式A之XRPD圖案。
圖3繪示化合物1之形式B之XRPD圖案。
圖4繪示化合物1之形式C之XRPD圖案。
圖5繪示化合物1之形式D之XRPD圖案。
圖6繪示化合物1之形式E之XRPD圖案。
圖7繪示化合物1之形式F之XRPD圖案。
圖8繪示化合物1之形式G之XRPD圖案。
圖9繪示化合物1之形式H之XRPD圖案。
圖10繪示化合物1之形式A之1H NMR光譜。
圖11繪示化合物1之形式A之DSC溫度記錄圖。
圖12繪示化合物1之形式A之TGA溫度記錄圖。
圖13繪示化合物1之形式A之DVS分析。
圖14繪示化合物1之DVS後形式A之XRPD圖案。
圖15繪示化合物1之形式B之1H NMR光譜。
圖16繪示化合物1之形式B之DSC溫度記錄圖。
圖17繪示化合物1之形式B之TGA溫度記錄圖。
圖18繪示化合物1之形式C之1H NMR光譜。
圖19繪示化合物1之形式C之DSC溫度記錄圖。
圖20繪示化合物1之形式C之TGA溫度記錄圖。
圖21繪示化合物1之形式D之1H NMR光譜。
圖22繪示化合物1之形式D之DSC溫度記錄圖。
圖23繪示化合物1之形式D之TGA溫度記錄圖。
圖24繪示化合物1之形式D之DVS分析。
圖25繪示化合物1之DVS後形式D之XRPD圖案。
圖26繪示化合物1之形式E之1H NMR光譜。
圖27繪示化合物1之形式E之DSC溫度記錄圖。
圖28繪示化合物1之形式E之TGA溫度記錄圖。
圖29繪示化合物1之形式F之1H NMR光譜。
圖30繪示化合物1之形式F之DSC溫度記錄圖。
圖31繪示化合物1之形式F之TGA溫度記錄圖。
圖32繪示化合物1之形式G之1H NMR光譜。
圖33繪示化合物1之形式G之DSC溫度記錄圖。
圖34繪示化合物1之形式G之TGA溫度記錄圖。
圖35繪示化合物1之形式G之DVS分析。
圖36繪示化合物1之DVS後形式G之XRPD圖案。
圖37繪示化合物1之形式H之1H NMR光譜。
圖38繪示化合物1之形式H之DSC溫度記錄圖。
圖39繪示化合物1之形式H之TGA溫度記錄圖。
圖40繪示化合物1之鹽I之XRPD繞射圖。
圖41繪示化合物1之鹽II之XRPD繞射圖。
圖42繪示化合物1之鹽III之XRPD繞射圖。
圖43繪示化合物1之鹽IV之XRPD繞射圖。
圖44繪示化合物1之鹽V之XRPD繞射圖。
圖45繪示化合物1之鹽VI之XRPD繞射圖。
圖46繪示化合物1之鹽I在DVS分析之前(中間)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖47繪示化合物1之鹽I之1H NMR光譜。
圖48繪示化合物1之鹽I之DSC溫度記錄圖。
圖49繪示化合物1之鹽I之TGA溫度記錄圖。
圖50繪示化合物1之鹽I之DVS溫度記錄圖。
圖51繪示化合物1之鹽II在DVS分析之前(中間)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖52繪示化合物1之鹽II之1H NMR光譜。
圖53繪示化合物1之鹽II之DSC溫度記錄圖。
圖54繪示化合物1之鹽II之TGA溫度記錄圖。
圖55繪示化合物1之鹽II之DVS溫度記錄圖。
圖56繪示化合物1之鹽III在DVS分析之前(中間)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖57繪示化合物1之鹽III之1H NMR光譜。
圖58繪示化合物1之鹽III之DSC溫度記錄圖。
圖59繪示化合物1之鹽III之TGA溫度記錄圖。
圖60繪示化合物1之鹽III之DVS溫度記錄圖。
圖61繪示化合物1之鹽IV在DVS分析之前(中間)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖62繪示化合物1之鹽IV之1H NMR光譜。
圖63繪示化合物1之鹽IV之DSC溫度記錄圖。
圖64繪示化合物1之鹽IV之TGA溫度記錄圖。
圖65繪示化合物1之鹽IV之DVS溫度記錄圖。
圖66繪示化合物1之鹽V在DVS分析之前(中間)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖67繪示化合物1之鹽V之1H NMR光譜。
圖68繪示化合物1之鹽V之DSC溫度記錄圖。
圖69繪示化合物1之鹽V之TGA溫度記錄圖。
圖70繪示化合物1之鹽V之DVS溫度記錄圖。
圖71繪示化合物1之鹽VI在DVS分析之前(頂部)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖72繪示化合物1之鹽VI在DVS分析之前(頂部)及之後(底部)之XRPD堆疊圖(放大)。
圖73繪示化合物1之鹽VI之1H NMR光譜。
圖74繪示化合物1之鹽VI之DSC溫度記錄圖。
圖75繪示化合物1之鹽VI之TGA溫度記錄圖。
圖76繪示化合物1之鹽VI之DVS溫度記錄圖。
圖77繪示5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶之1H NMR光譜。
圖78繪示5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶之1H NMR光譜。
圖79繪示5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲酸之1H NMR光譜。
圖80繪示N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲醯胺之1H NMR光譜。
圖81繪示5-(3-氟苯基)-3-甲氧基吡啶醯胺及5-(3-氟苯基)-3-甲氧基吡啶甲酸之混合物之1H NMR光譜。
圖82繪示新戊酸5-(3-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基胺甲醯 基)吡啶-3-基酯之1H NMR光譜。
圖83繪示乙酸2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)酯之1H NMR光譜。
圖84繪示化合物1之鹽VII之XRPD繞射圖。
圖85繪示化合物1之鹽VII之1H NMR光譜。
圖86繪示化合物1之鹽VII之DSC溫度記錄圖。
圖87繪示化合物1之鹽VII之TGA溫度記錄圖。
圖88繪示化合物1之鹽VII之顯微術分析。
圖89繪示化合物1之鹽VII之DVS溫度記錄圖。
圖90繪示化合物1之鹽VII在DVS分析之前(頂部)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖91繪示化合物1之鹽VIII之XRPD繞射圖。
圖92繪示化合物1之鹽VIII之1H NMR光譜。
圖93繪示化合物1之鹽VIII之DSC溫度記錄圖。
圖94繪示化合物1之鹽VIII之TGA溫度記錄圖。
圖95繪示化合物1之鹽VIII之顯微術分析。
圖96繪示化合物1之鹽VIII之DVS溫度記錄圖。
圖97繪示化合物1之鹽VIII在DVS分析之前(頂部)及之後(底部)之XRPD堆疊圖。
圖98繪示化合物1之鹽IX之XRPD繞射圖。
圖99繪示化合物1之鹽IX之1H NMR光譜。
圖100繪示化合物1之鹽IX之DSC溫度記錄圖。
圖101繪示化合物1之鹽IX之TGA溫度記錄圖。
圖102繪示化合物1之鹽IX之DSC溫度記錄圖。
圖103繪示化合物1之鹽IX之顯微術分析。
圖104繪示化合物1之鹽IX在DVS分析之前(頂部)及之後(底部)之 XRPD堆疊圖。
圖105繪示化合物1之鹽X之XRPD繞射圖。
圖106繪示化合物1之鹽X之1H NMR光譜。
圖107繪示化合物1之鹽X之DSC溫度記錄圖。
圖108繪示化合物1之鹽X之TGA溫度記錄圖。
圖109繪示化合物1之鹽X之顯微術分析。
5.1定義
如本文所用，術語「預防(preven、preventing及prevention)」係業內公認的，且當關於業內眾所周知之病況(例如局部復發)、疾病或任何其他醫學病況(例如彼等於本文所闡述者)使用時，且包括投與化合物(例如化合物1之固體形式)，相對於未接受組合物之患者，該化合物可降低患者之醫學病況症狀之頻次或延遲其發作。
如本文所用，術語「治療(treat、treating及treatment)」係指以一定方式逆轉、減少或遏制症狀、臨床體徵及疾病病況之基礎病理學(例如彼等於本文所闡述者)以改良或穩定個體之病況。術語「治療(treat及treatment)」亦係指根除或改善與疾病相關之疾病或症狀。在某些實施例中，該等術語係指藉由向患有此一疾病之患者投與化合物1之固體形式最小化疾病之擴散或惡化。
如本文所用，術語「水合物」意指5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸或其醫藥上可接受之鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量量之藉由非共價分子間力結合之水。
如本文所用，術語「溶劑合物」意指5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸或其醫藥上可接受之鹽，其除水以外進一步包括化學計量或非化學計量量之藉由非共價分子間力結合之溶劑。
如本文所用，術語「HIF脯胺醯基羥化酶」係業內公認的且可縮 寫為「PHD」。HIF脯胺醯基羥化酶亦稱為「含脯胺醯基羥化酶結構域之蛋白質」，其可縮寫為「PHD」。就此而言，存在三種不同的PHD同種型PHD1、PHD2及PHD3，該等同種型亦分別稱作EGLN2、EGLN1及EGLN3或HPH3、HPH2及HPH1。
術語「固體形式(solid form、solid forms)」及相關術語當在本文中使用時係指化合物1，係指並非主要呈液態或氣態之包含化合物1之物理形式。晶體形式係固體形式之實例。在一個實施例中，固體形式係形式A。在另一實施例中，固體形式係形式B。在另一實施例中，固體形式係形式C。在另一實施例中，固體形式係形式D。在另一實施例中，固體形式係形式E。在另一實施例中，固體形式係形式F。在另一實施例中，固體形式係形式G。在另一實施例中，固體形式係形式H。在一個實施例中，固體形式係鹽I。在一個實施例中，固體形式係鹽II。在一個實施例中，固體形式係鹽III。在一個實施例中，固體形式係鹽IV。在一個實施例中，固體形式係鹽V。在一個實施例中，固體形式係鹽VI。
本文所用術語「結晶」及相關術語當用於闡述物質、組份、產物或形式時，意指物質、組份或產物係實質上結晶，如藉由X射線繞射所測定。例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第22版，Pharmaceutical Press,(2012)；The United States Pharmacopoeia，第30版，(2011)。
術語「晶體形式」、「結晶形式」及相關術語在本文中係指包含化學化合物之結晶固體形式，且可係指具體單組份或多組份晶體形式，包括(但不限於)多晶型、溶劑合物、水合物或其他分子複合物、鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物或鹽之其他分子複合物或其多晶型。
術語「多晶型(polymorphs、polymorphic forms)」及相關術語在本文中係指兩種或多種包含相同的一或多種分子或離子之晶體形式。 不同多晶型可因晶格中分子或離子之排列或構型而具有不同物理性質，例如熔化溫度、熔合熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。由多晶型所展現之物理性質之差異可影響醫藥參數，例如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在調配及產物製造中係重要的)及溶解速率(生物可用度方面之重要因素)。穩定性之差異可由化學反應性之變化(例如，差異性氧化，其使得劑型在包括一種多晶型時較包括另一種多晶型時褪色更迅速)或機械變化(例如，在儲存時錠劑粉碎，隨著動力學有利的多晶型轉化為熱力學上更穩定之多晶型)或二者(例如，在高濕度下，一種多晶型之錠劑更易分解)所致。由於溶解度/溶解差異，在極端情形中，一些多晶型轉變可導致效力不足，或在另一極端情形下，可產生毒性。另外，晶體之物理性質在處理中可係重要的；例如，一種多晶型可能更易於形成溶劑合物或可能難以過濾並洗滌出雜質(例如，多晶型之間，粒子形狀及粒徑分佈可能不同)。
表徵晶體形式及非晶形形式之技術包括(但不限於)熱重分析(TGA)、熔點、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、振動光譜法例如紅外(IR)光譜法及拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法、光學顯微術(例如偏振光顯微術)、熱台光學顯微術、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶學、動態蒸氣吸附(DVS)及定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。
如本文中所使用，且除非另外指定，否則術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成份之劑量、量或重量%使用時，意指為彼等熟習此項技術者所承認可提供與自指定劑量、量或重量%獲得之藥理效應等效之藥理效應之劑量、量或重量%。特定而言，術語「約」及「大約」當在此上下文中使用時，涵蓋在指定劑量、量或重量%之15%內、更特定而言在10%內、更特定而言在5%內之劑量、量 或重量%。
如本文中所使用，且除非另外指定，否則術語「約」及「大約」在結合經提供用以表徵具體固體形式之數值或數值範圍(例如，特定溫度或溫度範圍，例如闡述熔化、脫水、去溶劑化或玻璃轉變溫度之溫度或溫度範圍；質量變化，例如隨溫度或濕度變化之質量變化；以(例如)質量或百分比表示之溶劑或水含量；或峰位置，例如IR或拉曼光譜法或XRPD分析中之峰位置)使用時，指示該值或值範圍可偏離熟習此項技術者認為合理同時仍闡述該具體固體形式之程度。特定而言，術語「約」及「大約」當在此上下文中使用時，指示數值或值範圍在具體實施例中可在所列舉值或值範圍之20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。就XRPD而言，所給值為±0.2度2θ。
如本文所用，且除非另有指定，否則為「純」的(即基本上不含其他結晶或非晶形固體)之結晶含有小於約10重量%之一或多種其他結晶或非晶形固體，小於約5重量%之一或多種其他結晶或非晶形固體，小於約3重量%之一或多種其他結晶或非晶形固體，或小於約1重量%之一或多種其他結晶或非晶形固體。
如本文所用，且除非另有指定，否則「基本上物理純」之固體形式基本上不含其他固體形式。在某些實施例中，以重量為基礎，基本上物理純之晶體形式含有小於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、或0.01%之一或多種其他固體形式。其他固體形式之檢測可藉由熟習此項技術者明瞭之任一方法來實現，包括(但不限於)繞射分析、熱分析、元素燃燒分析及/或光譜分析。
如本文所用，且除非另有指定，否則「基本上化學純」之固體形式基本上不含其他化學化合物(即，化學雜質)。在某些實施例中， 以重量為基礎，基本上化學純之固體形式含有小於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、或0.01%之一或多種其他化學化合物。其他化學化合物之檢測可藉由熟習此項技術者明瞭之任一方法來實現，包括(但不限於)化學分析之方法，例如質譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析及/或層析分析。
如本文所用，及除非另有指示，否則「基本上不含」另一化學化合物、固體形式或組合物之化學化合物、固體形式或組合物在某些實施例中意指含有小於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01重量%之其他化合物、固體形式或組合物之化合物、固體形式或組合物。
如本文所用，「有效量」係指化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物足以在疾病之治療中提供治療益處或延遲或最小化與疾病(例如本文所闡述之任一疾病或病況)相關之症狀之量。
除非另有指定，否則術語「個體」及「患者」在本文中定義為包括動物，例如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在特定實施例中，患者或個體係人類。在某些實施例中，患者患有如本文所闡述之疾病或病況。
「VEGF依賴性癌症(VEGF-dependent cancer、VEGF dependent cancers)」、「VEGF依賴性腫瘤(VEGF-dependent tumor或VEGF dependent tumors)」係指依賴VEGF進行增殖之癌症。
5.2化合物1
本文所提供之固體形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、鹽I、鹽II、鹽III、鹽IV、鹽V、鹽VI、鹽VII、鹽VIII、鹽IX及鹽X)、調配物及使用方法係指化合物1：
其具有名稱2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸，包括其互變異構物。
在某些實施例中，化合物1之形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G及形式H以下列兩性離子形式存在：
化合物1可使用業內已知之試劑及方法來製備，包括於2007年12月27日公開之美國專利申請公開案第2007/0299086號、2012年12月27日公開之美國專利申請公開案2012/0329836及2012年12月13日公開之國際專利申請公開案第號WO2012/170442中所提供之方法，該等案件係以全文引用方式併入本文中。
應注意，若所繪示結構與該結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。此外，若結構或結構之一部分之立體化學未以(例如)粗體或虛線表示出來，則應將該結構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構物。
5.3化合物1之固體形式
在某些實施例中，本文提供化合物1之固體形式。在某些實施例中，固體形式係結晶。在某些實施例中，固體形式係單組份固體形式。在某些實施例中，固體形式係溶劑合物。在某些實施例中，固體形式係無水的。在某些實施例中，固體形式係形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、鹽I、鹽II、鹽III、鹽 IV、鹽V、鹽VI、鹽VII、鹽VIII、鹽IX或鹽X。
儘管並非意欲限於任何具體理論，但某些固體形式之特徵在於適於醫藥及治療性劑型之物理性質，例如穩定性、溶解度及溶解速率。此外，儘管不希望受限於任何具體理論，但某些固體形式之特徵在於影響具體製程(例如產生、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理性質(例如密度、可壓縮性、硬度、形態、解理、黏性、溶解度、水吸收、電性質、熱性質、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)，該等性質使得某些固體形式適於製造固體劑型。該等性質可使用如本文所闡述及業內已知之具體分析化學技術(包括固態分析技術(例如X射線繞射、顯微術、光譜法及熱分析))來測定。
本文所提供之固體形式(例如化合物1之形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、鹽I、鹽II、鹽III、鹽IV、鹽V、鹽VI、鹽VII、鹽VIII、鹽IX及鹽X)可使用熟習此項技術者已知之多種方法(包括(但不限於)X射線粉末繞射(XRPD)、顯微術(例如掃描電子顯微術(SEM))及熱分析(例如熱重分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)))來表徵。本文所提供之固體形式之粒徑及粒徑分佈可藉由習用方法(例如雷射光散射技術)來測定。
應瞭解，X射線粉末繞射圖案之峰之數值可自一台機器至另一台機器或自一個試樣至另一個試樣略微變化，且因此所引用值並非視為絕對的，而是具有可容許變異性，例如±0.2° 2θ(參見美國藥典(United State Pharmacopoeia)第2228頁(2003))。
5.3.1化合物1之形式A
在某些實施例中，本文提供化合物1之形式A。
在一個實施例中，形式係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式A係無水的。在另一實施例中，形式A係結晶。
在某些實施例中，形式A係藉由單一溶劑快速冷卻結晶、單一溶劑緩慢冷卻結晶、二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表1至表10)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約-5℃至約10℃)達時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為THF、MIBK或MTBE。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50℃或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約4℃)並保持一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為THF、MIBK或MTBE。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如，約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為THF或MTBE。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如，多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)以某一速率(例如約20℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為THF或MTBE。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。參見表3、表5、表7及表9。在某些實施例中，溶劑為MeOH、EtOH、IPA、丙酮、DMSO、DMF、NMP、IPAc、MIBK或MTBE。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固 體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。參見表3、表5、表7及表9。在某些實施例中，溶劑為MeOH、EtOH、IPA、丙酮、DMSO、DMF、NMP、IPAc、MIBK或MTBE。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。參見表4、表6、表8及表10。在某些實施例中，溶劑為丙酮、DMF、NMP、MeCN、IPAc、MIBK或MTBE。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式A之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。參見表4、表6、表8及表10。在某些實施例中，溶劑為丙酮，DMF,NMP,MeCN,IPAc,MIBK或MTBE。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供藉由將形式G在溶劑中攪拌一定時段 製備之形式A。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，溶劑為丙酮/水(例如約1：2(V：V))。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如約1天或約7天)。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖11中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式A。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約186℃之DSC溫度記錄圖。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖12中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式A。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約155℃前無質量損失之TGA溫度記錄圖。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約249.2℃。因此，在某些實施例中，結晶形式在低於約100℃之溫度下沒有質量損失。
在一個實施例中，本文提供之中等吸濕形式A在60% RH下具有約0重量%水分吸收及在90% RH下約6.1重量%水分吸收。參見圖13。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式A)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式A具有基本上如圖2中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式A在大約3.73、3.86、4.24、4.39、5.46、5.58、5.77、6.01、6.49、6.86、7.27、7.40、7.83、8.13、8.56、8.67、8.80、8.93、9.91、10.09、10.23、10.41、11.07、12.14、13.05、14.45、15.67、16.20、16.60、17.21、17.70、18.71、19.19、19.59、20.08、20.54、21.60、22.15、22.97、23.34、24.37、25.02、25.55、25.93、26.92、27.55、29.20、29.70、30.10、31.68、32.13、32.59、33.00、33.77、34.18、34.67、35.19、35.88、36.40、36.99、37.46、38.08、39.74、40.38、40.96、41.76、42.12、42.45、43.26、43.87或44.52° 2θ處具有一或多個如圖2中所繪示之特徵性X射線粉末繞射峰。在特定實施例中，形式A在大約12.14、13.05、14.45、16.60、19.59、20.08、22.97或26.92° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式A在大約12.14、13.05、22.97或26.92° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式A具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個、六十四個、六十五個、六十六個、六十七個、六十八個、六十九個、七十個或七十一個如示於20表中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式A)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式A具有基本上如圖2中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式A在大約3.7、3.9、4.2、4.4、5.5、5.6、5.8、6.0、6.5、6.9、7.3、7.4、7.8、8.1、8.6、8.7、8.8、8.9、9.9、10.1、10.2、10.4、11.、12.1、13.、14.5、15.7、16.2、16.6、17.2、17.7、18.7、19.2、19.6、20.1、20.5、21.6、22.2、23.0、23.3、24.4、25.0、25.6、25.9、26.9、27.6、29.2、29.7、30.1、31.7、32.1、32.6、 33.0、33.8、34.2、34.7、35.2、35.9、36.4、37.0、37.5、38.1、39.7、40.4、41.0、41.8、42.1、42.5、43.3、43.9或44.5° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖2中所繪示，在特定實施例中，形式A在大約12.1、13.1、14.5、16.6、19.6、20.1、23.0或26.9° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式A在大約12.1、13.1、23.0或26.9° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式A在大約12.1、13.1、16.6、20.1、23.0或26.9° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式A在大約12.1、23.0或26.9° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式A具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個、六十四個、六十五個、六十六個、六十七個、六十八個、六十九個、七十個或七十一個如示於表20中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式A基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式A基本上不含其他固體形式，例如形式B、C、D、E、F、G或H。在某些實施例中，基本上純的形式A的純度不小於約95%、不 小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%。
5.3.2化合物1之形式B
在某些實施例中，本文提供化合物1之形式B。
在一個實施例中，形式B係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式B係無水的。在一個實施例中，形式B係保留殘留溶劑之化合物1之無水固體形式。在一個實施例中，形式B係保留殘留MEK之化合物1之無水固體形式。在另一實施例中，形式B係結晶。
在某些實施例中，形式B係藉由單一溶劑快速冷卻結晶、單一溶劑緩慢冷卻結晶、二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表1至表10)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約-5℃至約10℃)並保持一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為MeOH、THF或丙酮。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約4℃)並保持一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為MeOH、THF或丙酮。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如，約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使熱溶液以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為MeOH、MeCN、THF、丙酮或MIBK。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)以某一速率(例如約20℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為MeOH、MeCN、THF、丙酮或MIBK。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3)。在某些實施例中，該溶劑係THF。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3)。在某些實施例中，該溶劑係THF。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4及表6)。在某些實施例中，溶劑為MeOH、MEK、MIBK或DMF。在某些實施例中，共溶劑為水或甲苯。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式B之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例 如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4及表6)。在某些實施例中，溶劑為MeOH、MEK、MIBK或DMF。在某些實施例中，共溶劑為水或甲苯。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖16中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式B。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約141.5℃之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約185.2℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時放熱事件，且在約146.9℃下具有最大值。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖17中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式B。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約155℃之前約0.64%質量損失之TGA溫度記錄圖。在自TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約258.0℃。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式B。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如約1天或約7天)。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式B)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式B具有基本上如圖3中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式B在大約4.34、7.46、8.61、11.37、12.90、14.89、15.50、18.76、19.71、21.52、22.15、22.81、23.03、23.77、24.60、25.29、 25.73、26.23、26.76、27.49、28.17、30.10、31.76、32.57、34.34、35.94、37.74、38.63、39.27、41.75、42.20或44.45° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖3中所繪示。在特定實施例中，形式B在大約4.34、8.61、12.90、14.89、15.50、18.76、23.77或25.29° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B在大約4.34、8.61、14.89或15.50° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B具有如示於表21中之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個或三十二個特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式B)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式B具有基本上如圖3中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式B在大約4.3、7.5、8.6、11.4、12.9、14.9、15.5、18.8、19.7、21.5、22.2、22.8、23.0、23.8、24.6、25.3、25.7、26.2、26.8、27.5、28.2、30.1、31.8、32.6、34.3、35.9、37.7、38.6、39.3、41.8、42.2或44.5° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖3中所繪示，在特定實施例中，形式B在大約4.3、8.6、12.9、14.9、15.5、18.8、23.8或25.3° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B在大約4.3、8.6、14.9或15.5° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B在大約4.3、8.6、12.9、14.9、15.5、18.8或25.3° 2θ處具有一個、兩個三 個、四個、五個、六個或七個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B在大約4.3、8.6、14.9、15.5、18.8或25.3° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B在大約4.3、8.6、15.5或25.3° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B在大約4.3、8.6或15.5° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式B具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個或三十二個如示於表21中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式B基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式B基本上不含其他固體形式，例如形式A、C、D、E、F、G或H。在某些實施例中，基本上純的形式B之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%。
5.3.3化合物1之形式C
在某些實施例中，本文提供化合物1之形式C。
在一個實施例中，形式C係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式C係無水的。在一個實施例中，形式C係保留殘留溶劑之化合物1之無水固體形式。在一個實施例中，形式C係保留殘留EtOH之化合物1之無水固體形式。在另一實施例中，形式C係結晶。
在某些實施例中，形式C係藉由單一溶劑快速冷卻結晶、單一溶劑緩慢冷卻結晶、二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表1至表10)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約-5℃至約10℃)並保持一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為EtOH或IPAc。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約4℃)並保持一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為EtOH或IPAc。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如，約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為EtOH或IPAc。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如，多至約7.0mL)溶解化合物1(例 如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)以某一速率(例如約20℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為EtOH或IPAc。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5及表9)。在某些實施例中，溶劑為EtOH。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5及表9)。在某些實施例中，溶劑為EtOH。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包 含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表10)。在某些實施例中，溶劑為EtOH、EtOAc或IPAc。在某些實施例中，共溶劑為環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式C之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表10)。在某些實施例中，溶劑為EtOH、EtOAc或IPAc。在某些實施例中，共溶劑為環己烷。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖19中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式C。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約63.5℃下之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約77.6℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約134.9℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約185.8℃。在一個實施例 中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時放熱事件，且在約143.0℃下具有最大值。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖20中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式C。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約150.0℃之前約1.08%質量損失之TGA溫度記錄圖。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約269.1℃。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式C。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如約1天或約7天)。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式C)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式C具有基本上如圖4中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式C在大約3.09、4.35、7.46、8.63、11.41、12.93、14.94、15.55、18.80、19.78、21.60、22.51、22.89、23.31、24.10、24.87、25.25、26.34、27.07、27.77、28.10、28.45、29.09、29.43、29.75、30.37、30.73、31.77、32.24、32.86、34.02、35.67、37.86、38.39、39.35、41.85、42.35、43.28、43.74或44.24° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖4中所繪示。在特定實施例中，形式C在大約4.35、8.63、11.41、12.93、14.94、15.55、18.80或21.60° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C在大約4.35、8.63、14.94或15.55° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C具有一個、兩個、三個、四個、五個、六 個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、或四十個如示於表22中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式C)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式C具有基本上如圖4中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式C在大約3.1、4.4、7.5、8.6、11.4、12.9、14.9、15.6、18.8、19.8、21.6、22.5、22.9、23.3、24.1、24.9、25.3、26.3、27.1、27.8、28.1、28.5、29.1、29.4、29.8、30.4、30.7、31.8、32.2、32.9、34.0、35.7、37.9、38.4、39.4、41.9、42.4、43.3、43.7或44.2° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖4中所繪示。在特定實施例中，形式C在大約4.4、8.6、11.4、12.9、14.9、15.6、18.8或21.6° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C在大約4.4、8.6、14.9或15.6° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C在大約4.4、8.6、11.4、14.9、15.6或18.8° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C在大約4.4、8.6、11.4或15.6° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C在大約4.4、8.6或15.6° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式C具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七 個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、或四十個如示於表22中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式C基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式C基本上不含其他固體形式，例如形式A、B、D、E、F、G或H。在某某些實施例中，基本上純的形式C之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。
5.3.4化合物1之形式D
在某些實施例中，本文提供化合物1之形式D。
在一個實施例中，形式D係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式D係無水的。在另一實施例中，形式D係結晶。
在某些實施例中，形式D係藉由單一溶劑快速冷卻結晶、單一溶劑緩慢冷卻結晶、二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表1至表10)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約-5℃至約10℃)並保持一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為IPA、1-BuOH、MeCN或EtOAc。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包 含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約4℃)並保持一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為IPA、1-BuOH、MeCN或EtOAc。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如，約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為IPA、EtOAc或MEK。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如，多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)以某一速率(例如約20℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為IPA、EtOAc或MEK。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如 約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5、表7及表9)。在某些實施例中，溶劑為MeOH、MeCN、正丙醇、1-BuOH、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPA、IPAc、丙酮、MEK或MIBK。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5、表7及表9)。在某些實施例中，溶劑為MeOH、MeCN、正丙醇、1-BuOH、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPA、IPAc、丙酮、MEK或MIBK。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固 體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。(參見表4、表6、表8及表10)。在某些實施例中，溶劑為正丙醇、1-BuOH、MeOH、MeCN、THF、丙酮、MEK或MIBK。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式D之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4、表6、表8及表10)。在某些實施例中，溶劑為正丙醇、1-BuOH、MeOH、MeCN、THF、丙酮、MEK或MIBK。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖11中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式D。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約185.2℃之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時放熱事件，且在約118.7℃下具有最大值。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖12中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式D。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約155℃之前無質量損失之TGA溫度記錄圖。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約259.8℃。因此， 在某些實施例中，結晶形式在低於約100℃之溫度下沒有質量損失。
在一個實施例中，本文提供在60% RH下具有約0.7重量%水分吸收及在90% RH下約1.0重量%水分吸收之略微吸濕性的形式D。參見圖24。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式D。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如約1天或約7天)。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式D)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式D具有基本上如圖5中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式D在大約4.32、7.44、8.59、11.31、12.85、14.85、15.49、18.72、19.71、21.51、22.40、22.75、23.62、24.48、25.17、26.19、26.68、26.96、27.32、27.98、28.35、29.34、29.98、30.30、32.44、34.07、35.81、37.16、37.69、38.44、39.25、41.71、42.19或44.35° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖5中所繪示。在特定實施例中，形式D在大約4.32、7.44、8.59、11.31、12.85、14.85、15.49或18.72° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D在大約4.32、8.59、14.85或15.49° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個或三十四個如示於表23中之特徵性X射 線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式D)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式D具有基本上如圖5中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式D在大約4.3、7.4、8.6、11.3、12.9、14.9、15.5、18.7、19.7、21.5、22.4、22.8、23.6、24.5、25.2、26.2、26.7、27.0、27.3、28.0、28.4、29.3、30.0、30.3、32.4、34.1、35.8、37.2、37.7、38.4、39.3、41.7、42.2或44.4° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖5中所繪示。在特定實施例中，形式D在大約4.3、7.4、8.6、11.3、12.9、14.9、15.5或18.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D在大約4.3、8.6、14.9或15.5° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D在大約4.3、7.4、8.6、12.9、14.9、15.5或18.7° 2θ處具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或七個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D在大約4.3、8.6、12.8、14.9、15.5或18.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D在大約4.3、7.4、8.6或15.5° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D在大約4.3、8.6或15.5° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式D具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個或三十四個如示於表23中之特徵性X射線粉 末繞射峰。
在再一實施例中，形式D基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式D基本上不含其他固體形式，例如形式A、B、C、E、F、G及H。在某些實施例中，基本上純的形式D的純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。
5.3.5化合物1之形式E
在某些實施例中，本文提供化合物1之形式E。
在一個實施例中，形式E係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式E係無水的。在一個實施例中，形式E係保留殘留溶劑之化合物1之無水固體形式。在一個實施例中，形式E係保留殘留EtOAc之化合物1之無水固體形式。在另一實施例中，形式E係結晶。
在某些實施例中，形式E係藉由單一溶劑快速冷卻結晶、單一溶劑緩慢冷卻結晶、二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表1至表10)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約-5℃至約10℃)並保持一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為2-MeTHF、MEK或正丙醇。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含單一溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至約7.0mL)溶解化合物1(例如 大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)使溶液冷卻至第二溫度(例如約4℃)並保持一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表1。在某些實施例中，溶劑為2-MeTHF、MEK或正丙醇。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如，約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如大約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)使熱溶液冷卻至環境溫度以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(4)分離所得固體；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為1-BuOH、2-MeTHF或正丙醇。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含單一溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如，多至約7.0mL)溶解化合物1(例如大約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)以某一速率(例如約20℃/hr)使熱溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(4)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(5)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮流下蒸發)並收集所得固體。參見表2。在某些實施例中，溶劑為1-BuOH、2-MeTHF或正丙醇。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4) 將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5、表7及表9)。在某些實施例中，溶劑為IPA、MEK、正丙醇、EtOH、1-BuOH、IPA、THF、2-MeTHF或EtOAc。在某些實施例中，共溶劑為甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5、表7及表9)。在某些實施例中，溶劑為IPA、MEK、正丙醇、EtOH、1-BuOH、IPA、THF、2-MeTHF或EtOAc。在某些實施例中，共溶劑為甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4、表6、表8及表10)。在某些實施例中，溶劑為EtOH、THF、IPA、2-MeTHF、EtOAc、正 丙醇、1-BuOH或MIBK。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式E之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4、表6、表8及表10)。在某些實施例中，溶劑為EtOH、THF、IPA、2-MeTHF、EtOAc、正丙醇、1-BuOH或MIBK。在某些實施例中，共溶劑為水、甲苯、庚烷或環己烷。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖27中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式E。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約154.8℃之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約185.6℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時放熱事件，且在約156.7℃下具有最大值。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖28中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式E。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約165.0℃之前約1.96%質量損失之TGA溫度記錄圖。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約261.6℃。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式E。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如約1天或約7天)。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式E)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式E具有基本上如圖6中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式E在大約4.33、4.66、5.42、5.73、5.99、6.16、6.29、6.50、7.46、8.61、9.32、10.07、10.78、10.93、11.37、12.17、12.89、13.45、14.45、14.89、15.50、16.66、18.74、19.73、20.04、20.56、21.53、21.80、22.19、22.57、22.81、23.45、23.87、24.23、24.97、25.35、26.24、26.47、26.96、27.24、27.85、28.36、29.19、29.57、29.85、30.30、30.81、31.25、32.34、32.93、34.10、34.77、35.74、36.36、37.23、37.71、38.36、39.28、40.74、41.66、42.19、42.61、43.29、43.71或44.18° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖6中所繪示。在特定實施例中，形式E在大約4.33、8.61、14.89、15.50、18.74、23.45、24.97或27.85° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E在大約4.33、8.61、14.89或15.50° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十 二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個、六十四個或六十五個如示於表24中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式E)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式E具有基本上如中所顯示之X射線粉末繞射圖案圖6。在一個實施例中，形式E在大約4.3、4.7、5.4、5.7、6.0、6.2、6.3、6.5、7.5、8.6、9.3、10.1、10.8、10.9、11.4、12.2、12.9、13.5、14.5、14.9、15.5、16.7、18.7、19.7、20.0、20.6、21.5、21.8、22.2、22.6、22.8、23.5、23.9、24.2、25.0、25.4、26.2、26.5、27.0、27.2、27.9、28.4、29.2、29.6、29.9、30.3、30.8、31.3、32.3、32.9、34.1、34.8、35.7、36.4、37.2、37.7、38.4、39.3、40.7、41.7、42.2、42.6、43.3、43.7或44.2° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖6中所繪示。在特定實施例中，形式E在大約4.3、8.6、14.9、15.5、18.7、23.5、25.0或27.9° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E在大約4.3、8.6、14.9或15.5° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E在大約4.3、8.6、14.9、15.518.7、25.0或27.9° 2θ處具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或七個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E在大約4.3、8.6、14.9、15.518.7或25.0° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E在大約4.3、8.6、15.5或27.9° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E 在大約4.3、8.6或15.5° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式E具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個、六十四個或六十五個如示於表24中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式E基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式E基本上不含其他固體形式，例如形式A、B、C、D、F、G及H。在某些實施例中，基本上純的形式E的純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。
5.3.6化合物1之形式F
在某些實施例中，本文提供形式F。
在一個實施例中，形式F係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式F係水合物化合物1之固體形式。在另一實施例中，形式F係結晶。
在某些實施例中，形式F係藉由二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表3及表4)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式F之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如 約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3)。在某些實施例中，溶劑為THF、正丙醇或MIBK。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，提供製備化合物1之形式F之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3)。在某些實施例中，溶劑為THF、正丙醇或MIBK。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式F之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4)。在某些實施例中，溶劑係THF。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式F之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4)。在某些實施例中，溶劑係THF。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖30中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式F。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約64.1℃之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約91.3℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約185.9℃。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖31中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式F。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約110.0℃之前約1.86%質量損失之TGA溫度記錄圖。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約268.3℃。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式F。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如 約1天或約7天)。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式F)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式F具有基本上如中所圖7顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式F在大約3.99、4.23、7.89、8.36、11.81、15.21、15.44、17.39、17.79、19.78、20.87、22.98、23.83、25.17、26.10、27.15、28.53、30.30、31.71或34.06° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖7中所繪示。在特定實施例中，形式F在大約3.99、4.23、7.89、8.36、15.21、15.44、20.87或25.17° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式F在大約3.99、4.23、7.89或15.21° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式F具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個或二十個如示於表25中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式F)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式F具有基本上如圖7中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式F在大約4.0、4.2、7.9、8.4、11.8、15.2、15.4、17.4、17.8、19.8、20.9、23.0、23.8、25.2、26.1、27.2、28.5、30.3、31.7或34.1° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖7中所繪示。在特定實施例中，形式F在大約4.0、4.2、7.9、8.4、15.2、15.4、20.9或25.2° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式F在大約4.0、4.2、7.9或15.2° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵 性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式F在大約4.0、4.2、7.9、8.4、15.2或15.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式F在大約4.0、4.2或15.2° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式F具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個或二十個如示於表25中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式F基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式F基本上不含其他固體形式，例如形式A,B,C,D,E,G及H。在某些實施例中，基本上純的形式F之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。
5.3.7化合物1之形式G
在某些實施例中，本文提供形式G。
在一個實施例中，形式G係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式G係無水的。在另一實施例中，形式G係結晶。
在某些實施例中，形式G係藉由二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表3及表4)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式G之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固 體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3)。在某些實施例中，溶劑為MEK、MIBK或2-MeTHF。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式G之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4)。在某些實施例中，溶劑為IPA或2-MeTHF。在某些實施例中，共溶劑係水。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖33中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式G。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約90.5℃之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約184.9℃。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖34中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式G。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約110.0℃之前無質量損失之TGA溫度記錄圖。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約263.5℃。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式G。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如 約1天或約7天)。
在一個實施例中，本文提供在60% RH下具有約0.4重量%水分吸收及在90% RH下約7.1重量%水分吸收之略微吸濕性的形式G。參見圖35。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式G)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式G具有基本上如圖8中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式G在大約4.19、8.33、12.47、15.19、15.44、16.67、17.81、19.26、20.87、21.33、22.18、22.86、23.71、24.59、25.09、25.89、27.00、28.36、28.63、29.87、32.45、34.70、39.53或42.08° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖8中所繪示。在特定實施例中，形式G在大約4.19、8.33、15.19、15.44、17.81、20.87、27.00或28.36° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式G在大約4.19、8.33、15.19或20.87° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式G具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個或二十四個如示於表26中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式G)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式G具有基本上如圖8中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式G在大約4.2、8.3、12.5、15.2、15.4、16.7、17.8、19.3、20.9、21.3、22.2、22.9、23.7、24.6、25.1、25.9、27.0、28.4、28.6、29.9、32.5、34.7、39.5或42.1° 2θ處具有一或多個特徵性X射 線粉末繞射峰，如圖8中所繪示。在特定實施例中，形式G在大約4.2、8.3、15.2、15.4、17.8、20.9、27.0或28.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式G在大約4.2、8.3、15.2或20.9° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式G在大約4.2、8.3、15.2、15.4、17.8或20.9° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式G在大約4.2、8.3或15.2° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式G具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個或二十四個如示於表26中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式G基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式G基本上不含其他固體形式，例如形式A、B、C、D、E、F及H。在某些實施例中，基本上純的形式G之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。
5.3.8化合物1之形式H
在某些實施例中，本文提供形式H。
在一個實施例中，形式H係化合物1之固體形式。在一個實施例中，形式H係化合物1之溶劑合物。在一個實施例中，形式H係化合物1之DMSO溶劑合物。在一個實施例中，形式H係化合物1之單-DMSO溶劑合物。在另一實施例中，形式H係結晶。
在某些實施例中，形式H係藉由二元溶劑快速冷卻結晶或二元溶劑緩慢冷卻結晶實驗來製備(參見表3及表4)。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式H之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約-5℃至約10℃)下放置一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3及表5)。在某些實施例中，溶劑係DMSO。在某些實施例中，共溶劑為甲苯。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式H之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)將溶液在第二溫度(例如約4℃)下放置一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3及表5)。在某些實施例中，溶劑係DMSO。在某些實施例中，共溶劑為甲苯。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式H之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約30℃至約90℃)下利用最少量溶劑(例如約0.25mL至約14.0mL)溶解化合物1(例如約10-55mg)；(2)過濾熱溶液；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約5℃/hr至約40℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約6小時至約72小時)；(5)分離所得固體；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥並收集所得固體。藉由XRPD 分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表6)。在某些實施例中，溶劑係DMSO。在某些實施例中，共溶劑為甲苯。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之形式H之方法，其包含二元溶劑緩慢冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1(例如約30-35mg)；(2)過濾熱溶液(例如經由0.45μm注射器過濾器過濾)；(3)添加共溶劑；(4)以某一速率(例如約20℃/hr)使溶液冷卻至環境溫度並使其在環境溫度下平衡一定時段(例如約24小時)；(5)分離所得固體(例如藉由真空過濾分離)；及(6)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表6)。在某些實施例中，溶劑係DMSO。在某些實施例中，共溶劑為甲苯。
在一個實施例中，本文提供具有基本上如圖38中所繪示之DSC溫度記錄圖之形式H。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在約88.0℃之DSC溫度記錄圖。
在一個實施例中，本文提供具有基本上對應於如圖39中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖之形式H。在某些實施例中，結晶形式展現包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約140℃之前約6.4%質量損失之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時在約240℃之前約9.8%質量損失。TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約30℃加熱至大約300℃時分解事件起始溫度在大約268.1℃。
在一個實施例中，本文提供在溶劑中攪拌一定時段後可轉化為形式A之形式H。參見表13。在一個實施例中，溶劑為IPAc/庚烷(例如約1：2(V：V))或甲苯。在一個實施例中，該時段為約1天至約7天(例如約1天或約7天)。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式H)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式H具有基本上如圖9中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式H在大約3.07、5.35、8.56、10.69、12.20、12.62、13.08、13.32、14.08、15.46、16.04、17.18、17.69、17.93、18.76、19.69、20.14、21.19、21.40、22.22、22.99、24.02、24.59、25.18、25.75、26.55、26.93、27.53、28.32、29.07、31.19、31.72、32.05、33.70、35.09、35.76、37.23、37.94、38.67、39.26、39.96、40.36、43.14或44.56° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖9中所繪示。在特定實施例中，形式H在大約3.07、12.62、14.08、17.18、18.76、21.40、24.59或25.75° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式H在大約14.08、18.76、21.40或24.59° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式H具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個或四十四個如示於表27中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式H)基本上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，形式H具有基本上如圖9中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，形式H在大約3.1、5.4、8.6、10.7、12.2、12.6、13.1、13.3、14.1、15.5、16.0、17.2、17.7、17.9、18.8、19.7、20.1、21.2、 21.4、22.2、23.0、24.0、24.6、25.2、25.8、26.6、26.9、27.5、28.3、29.1、31.2、31.7、32.1、33.7、35.1、35.8、37.2、37.9、38.7、39.3、40.0、40.4、43.1或44.6° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖9中所繪示。在特定實施例中，形式H在大約3.1、12.6、14.1、17.2、18.8、21.4、24.6或25.8° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式H在大約14.1、18.8、21.4或24.6° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式H在大約14.1、17.2、18.8、21.4、24.6或25.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式H在大約14.1、18.8或21.4° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式H具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個或四十四個如示於表27中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在再一實施例中，形式H基本上係純的。在某些實施例中，基本上純的形式H基本上不含其他固體形式，例如形式A、B、C、D、E、F及G。在某些實施例中，基本上純的形式H之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。
5.4化合物1之鹽
在某些實施例中，本文提供化合物1之鹽。在一個實施例中，該 鹽係結晶。
本文所提供之鹽(例如化合物1之鹽I、鹽II、鹽III、鹽IV、鹽V及鹽VI)可使用熟習此項技術者已知之多種方法來表徵，包括(但不限於)單一晶體X射線繞射、X射線粉末繞射(XRPD)、顯微術(例如掃描電子顯微術(SEM))、熱分析(例如差示掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)、熱重分析(TGA)及熱台顯微術)、光譜法(例如紅外、拉曼及固態核磁共振)、高效液相層析(HPLC)及質子核磁共振(1H NMR)光譜。本文所提供鹽之粒徑及粒徑分佈可藉由習用方法(例如雷射光散射技術)來測定。
應瞭解X射線粉末繞射圖案之峰之數值可在機器之間或在試樣之間略微變化，且因此所引用值並非視為絕對的，而是具有可容許變異性，例如±0.2° 2θ(參見美國藥典，第2228頁(2003))。
在某些實施例中，本文提供製備鹽化合物1之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如CH3OH、CH3CN或丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃或約50℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)添加鹼性抗衡離子溶液(例如約1當量或3當量)；5)使所得混合物冷卻至溫度(例如約10-30℃或約25℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)蒸發溶液以得到固體(若無沈澱)並收集固體。在某些實施例中，溶劑為CH3OH、CH3CN或丙酮。在某些實施例中，藉由乙酸鈣水合物、膽鹼氫氧化物、氫氧化鉀、氫氧化鈉、l-精胺酸、n-甲基-d-葡糖胺(葡甲胺)、硝酸鎂及氫氧化鈉之混合物或硝酸鈣及氫氧化鈉之混合物提供鹼性抗衡離子。在某些實施例中，鹼性抗衡離子溶液之溶劑為水、CH3OH或水及CH3OH之混合物。
5.4.1化合物1之半鈣鹽(鹽I)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈣鹽。在一個實施例中， 本文提供化合物1之半鈣鹽(「鹽I」)。在一個實施例中，鹽I係結晶。在一個實施例中，鹽I具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽I係化學穩定的。
在某些實施例中，本文提供製備鹽I之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如CH3OH)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與乙酸鈣溶液(例如約0.5-1.5當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，乙酸鈣溶液係乙酸鈣水合物於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供製備鹽I之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如CH3OH)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度下利用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與乙酸鈣溶液(例如約1當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，乙酸鈣溶液係乙酸鈣水合物於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在一個實施例中，鹽I具有基本上對應於如圖49中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，鹽I展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約230℃時在大約65℃與大約105℃之間試樣總質量損失大約0.34%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約230℃時在大約140℃與大約190℃之間試樣總質量損失大約1.41%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大 約230℃時分解事件起始溫度在大約213.8℃。
在一個實施例中，鹽I具有如圖48中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在大約104.0℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在大約170.6℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在大約179.1℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約230℃時吸熱事件最大在大約210.6℃。
在某些實施例中，鹽I實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽I具有基本上如圖40中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽I在大約3.20、4.09、4.51、4.85、4.99、5.19、5.43、5.69、6.01、6.49、6.92、7.21、8.29、8.47、9.17、9.53、10.39、10.58、11.30、11.87、12.10、12.23、12.73、13.23、14.23、15.60、15.97、17.21、17.49、18.08、18.88、19.15、22.00、22.41、23.92、25.25、25.60、26.35、26.67、27.76、28.21、29.29、31.08、31.46、31.82、33.44、34.63、35.58、37.97、38.65、38.96、41.35、42.29或43.31° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖40中所繪示。在特定實施例中，鹽I在大約3.20、5.43、9.53、13.23、15.60、15.97、19.15或22.41° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽I在大約3.20、9.53、15.97或22.41° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽I具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九 個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個或五十四個如示於表38中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽I實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽I具有基本上如圖40中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽I在大約3.2、4.1、4.5、4.9、5.0、5.2、5.4、5.7、6.0、6.5、6.9、7.2、8.3、8.5、9.2、9.5、10.4、10.6、11.3、11.9、12.1、12.2、12.7、13.2、14.2、15.6、16.0、17.2、17.5、18.1、18.9、19.2、22.0、22.4、23.9、25.3、25.6、26.4、26.7、27.8、28.2、29.3、31.1、31.5、31.8、33.4、34.6、35.6、38.0、38.7、39.0、41.4、42.3或43.3° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖40中所繪示。在特定實施例中，鹽I在大約3.2、5.4、9.5、13.2、15.6、16.0、19.2或22.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽I在大約3.2、9.5、16.0或22.4° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽I在大約3.2、9.5、15.6、16.0、19.2或22.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽I在大約3.2、9.5或16.0° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽I具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三 十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個或五十四個如示於38表中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.2二水合物化合物1之半鈣鹽(鹽II)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈣鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之半鈣鹽。在一個實施例中，半鈣鹽係水合物。在一個實施例中，半鈣鹽係二水合物(「鹽II」)。在一個實施例中，鹽II係結晶。在一個實施例中，鹽II具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽II係化學穩定的。
在某些實施例中，本文提供製備鹽II之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與乙酸鈣溶液(例如約0.5-1.5當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，乙酸鈣溶液係乙酸鈣水合物於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供製備鹽II之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度下利用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與乙酸鈣溶液(例如約1當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，乙酸鈣溶液係乙酸鈣水合物於水、甲醇 或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在一個實施例中，鹽II具有基本上對應於如圖54中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，鹽II展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約65℃與大約140℃之間試樣總質量損失大約10.98%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約150℃與大約180℃之間試樣總質量損失大約0.33%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約298℃。
在一個實施例中，鹽II具有如圖53中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約115.5℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約127.0℃。在一個實施例中，在自大約25℃加熱至大約350℃時，DSC溫度記錄圖進一步包含放熱事件，且在大約200.5℃下具有最大值。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約220.8℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約311.3℃。
在某些實施例中，鹽II實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽II具有基本上如圖41中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽II在大約3.37、3.81、3.94、4.15、4.33、4.59、4.77、5.12、5.51、6.07、6.25、7.27、7.45、7.82、8.03、8.56、8.83、10.07、10.39、10.71、11.32、11.56、11.70、13.21、13.46、14.10、14.36、15.32、15.58、16.86、19.28、19.51、20.23、20.68、21.32、22.41、22.95、23.71、24.27、24.90、25.87、26.21、26.83、27.15、27.57、27.85、28.12、28.95、 29.24、29.53、29.95、31.08、31.47、31.90、32.59、32.97、33.42、34.73、34.97、35.25、36.09、38.09、39.69、41.35、42.56、42.94或44.06° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖41中所繪示。在特定實施例中，鹽II在大約3.37、10.07、13.21、16.86、20.23、23.71、31.47或38.09° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽II在大約3.37、10.07、16.86或23.71° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽II具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個、六十四個、六十五個、六十六個或六十七個如示於表39中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽II實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽II具有基本上如圖41中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽II在大約3.4、3.8、3.9、4.2、4.3、4.6、4.8、5.1、5.5、6.1、6.3、7.3、7.5、7.8、8.0、8.6、8.8、10.1、10.4、10.7、11.3、11.6、11.7、13.2、13.5、14.1、14.4、15.3、15.6、16.9、19.3、19.5、20.2、20.7、21.3、22.4、23.0、23.7、24.3、24.9、25.9、26.2、26.8、27.2、27.6、27.9、 28.1、29.0、29.2、29.5、30.0、31.1、31.5、31.9、32.6、33.0、33.4、34.7、35.0、35.3、36.1、38.1、39.7、41.4、42.6、42.9或44.1° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖41中所繪示。在特定實施例中，鹽II在大約3.4、10.1、13.2、16.9、20.2、23.7、31.5或38.1° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽II在大約3.4、10.1、16.9或23.7° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽II在大約3.4、10.1、13.2、16.9、20.2或23.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽II在大約10.1、16.9或23.7° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽II具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個、六十四個、六十五個、六十六個或六十七個如示於表39中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.3化合物1之單-鉀鹽(鹽III)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鉀鹽。在一個實施例中，本文提供單-化合物1之鉀鹽(「鹽III」)。在一個實施例中，鹽III係結晶。在一個實施例中，鹽III具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽 III係化學穩定的。在一個實施例中，鹽III傾向於形成水合物。
在某些實施例中，本文提供一種製備鹽III之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如乙腈)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鉀溶液(例如約0.5-1.5當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在沈澱不存在下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鉀溶液係氫氧化鉀於水中、甲醇中或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供一種製備鹽III之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如乙腈)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鉀溶液(例如約1當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在沈澱不存在下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鉀溶液係氫氧化鉀於水中、甲醇中或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在一個實施例中，鹽III具有TGA溫度記錄圖實質上對應於如圖59中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，鹽III展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約40℃及大約70℃之間試樣總質量損失大約0.91%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約100℃與大約120℃之間試樣總質量損失大約0.25%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約297.2℃。
在一個實施例中，鹽III具有如圖58中所繪示之DSC溫度記錄圖， 其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約54.3℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約109.3℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約314.4℃。
在某些實施例中，鹽III實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽III具有基本上如圖42中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽III在大約4.18、4.71、4.98、5.61、6.06、6.41、6.73、7.14、7.39、8.01、8.55、8.78、9.03、9.73、9.88、10.72、10.89、11.76、11.89、12.48、12.97、13.29、13.97、14.54、14.65、15.18、15.29、16.35、16.49、17.01、17.17、18.09、19.70、21.78、22.62、23.13、23.99、24.44、25.16、25.44、25.88、27.37、28.88、29.93、32.09、34.55、37.21、40.15、40.86或41.95° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖42中所繪示。在特定實施例中，鹽III在大約4.71、10.72、10.89、14.54、14.65、15.18、15.29或16.35° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽III在大約4.71、14.54、14.65或15.29° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽III具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八 個、四十九個或五十個如示於表40中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽III實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽III具有基本上如圖42中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽III在大約4.2、4.7、5.0、5.6、6.1、6.4、6.7、7.1、7.4、8.0、8.6、8.8、9.0、9.7、9.9、10.7、10.9、11.8、11.9、12.5、13.0、13.3、14.0、14.5、14.7、15.2、15.3、16.4、16.5、17.0、17.2、18.1、19.7、21.8、22.6、23.1、24.0、24.4、25.2、25.4、25.9、27.4、28.9、29.9、32.1、34.6、37.2、40.2、40.9或42.0° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖42中所繪示。在特定實施例中，鹽III在大約4.7、10.7、10.9、14.5、14.6、15.2、15.3或16.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽III在大約4.7、14.5、14.7或15.3° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽III在大約4.7、10.9、14.5、14.7、15.2或15.3° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽III在大約14.5、14.7或15.3° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽III具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個或五十個如示於表40中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.4化合物1之單水合物單-鈉鹽(鹽IV)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之單-鈉鹽。在一個實施例中，單-鈉鹽係水合物。在一個實施例中，單-鈉鹽係單-水合物(「鹽IV」)。在一個實施例中，鹽IV係結晶。在一個實施例中，鹽IV具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽IV係化學穩定的。在一個實施例中，鹽IV係穩定水合物。
在某些實施例中，本文提供製備鹽IV之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約0.5-1.5當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供製備鹽IV之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度下利用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約1當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在一個實施例中，鹽IV具有基本上對應於如圖64中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，鹽IV展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約60℃及大約120℃之間試樣總質量損失大約5%之總質量。在一個實施例中，鹽IV展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約 350℃時在大約60℃及大約120℃之間試樣總質量損失大約5.43%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約302.5℃。
在一個實施例中，鹽IV具有如圖63中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約107.9℃。在一個實施例中，在自大約25℃加熱至大約350℃時，DSC溫度記錄圖進一步包含放熱事件，且在大約217.2℃下具有最大值。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約307.4℃。
在某些實施例中，鹽IV實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽IV具有基本上如圖43中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽IV在大約3.18、4.17、4.78、5.23、5.62、5.86、5.93、6.29、6.44、6.74、7.43、9.45、9.66、9.94、10.63、11.83、12.03、12.62、13.24、13.61、14.57、14.85、15.05、15.80、16.17、16.68、16.98、17.37、18.31、19.00、19.43、19.94、20.72、22.20、22.69、23.63、24.22、25.42、26.01、26.70、27.54、28.35、28.67、29.39、31.24、31.97、32.69、33.18、34.29、34.73、35.82、37.41、37.84、38.27、38.67、39.65、40.64、41.02、41.48、41.90、42.80、43.80、44.32或44.59° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖43中所繪示。在特定實施例中，鹽IV在大約3.18、6.29、9.45、15.80、16.17、19.00、19.43或25.42° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IV在大約3.18、9.45、15.80或19.00° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IV具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五 個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個或六十四個如示於表41中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽IV實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽IV具有基本上如圖43中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽IV在大約3.2、4.2、4.8、5.2、5.6、5.9、6.3、6.4、6.7、7.4、9.5、9.7、9.9、10.6、11.8、12.0、12.6、13.2、13.6、14.6、14.9、15.1、15.8、16.2、16.7、17.0、17.4、18.3、19.00、19.4、19.9、20.7、22.2、22.7、23.6、24.2、25.4、26.0、26.7、27.5、28.4、28.7、29.4、31.2、32.0、32.7、33.2、34.3、34.7、35.8、37.4、37.8、38.3、38.7、39.7、40.6、41.0、41.5、41.9、42.8、43.8、44.3或44.6° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖43中所繪示。在特定實施例中，鹽IV在大約3.2、6.3、9.5、15.8、16.2、19.0、19.4或25.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IV在大約3.2、9.5、15.8或19.0° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IV在大約3.2、6.3、9.5、15.8、19.0或19.4° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IV在大約3.2、9.5或19.0° 2θ處具有一個、兩個或三 個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IV具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個或六十四個如示於表41中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.5化合物1之單水合物雙鈉鹽(鹽V)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之雙鈉鹽。在一個實施例中，雙鈉鹽係水合物。在一個實施例中，雙鈉鹽係單-水合物(「鹽V」)。在一個實施例中，鹽V係結晶。在一個實施例中，鹽V具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽V係不穩定水合物。
在某些實施例中，本文提供製備鹽V之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約2-4當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供製備鹽V之方法，其包含1)將化合物 1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度下利用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約3當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、甲醇或甲醇及水(例如約1：1)之混合物中之溶液。
在一個實施例中，鹽V具有基本上對應於如圖69中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，鹽V展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約40℃與大約130℃之間試樣總質量損失大約5.85%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約344.77℃。
在一個實施例中，鹽V具有如圖68中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約93.3℃。
在某些實施例中，鹽V實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽V具有基本上如圖44中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽V在大約3.15、3.33、3.51、3.65、4.19、4.45、4.74、5.09、5.24、5.40、5.75、6.00、6.24、6.43、6.64、7.29、7.45、7.58、7.92、8.57、9.21、9.39、9.97、13.02、13.31、13.64、13.97、16.69、17.13、17.65、18.09、18.65、19.51、20.06、22.15、22.50、22.87、23.41、24.54、25.01、25.70、26.29、26.87、27.81、28.89、29.06、29.90、30.29、30.60、31.08、31.97、32.21、33.85、34.24、35.73、37.31、38.39、39.71、40.87、42.01或44.30° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰， 如圖44中所繪示。在特定實施例中，鹽V在大約3.15、9.97、13.31、13.64、13.97、16.69、20.06或26.87° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽V在大約9.97、13.64、13.97或16.69° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽V具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個或六十一個如示於表42中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽V實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽V具有基本上如圖44中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽V在大約3.2、3.3、3.5、3.7、4.2、4.5、4.7、5.1、5.2、5.4、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、7.3、7.5、7.6、7.9、8.6、9.2、9.4、10.0、13.0、13.3、13.6、14.0、16.7、17.1、17.7、18.1、18.7、19.5、20.1、22.2、22.5、22.9、23.4、24.5、25.0、25.7、26.3、26.9、27.8、28.9、29.1、29.9、30.3、30.6、31.1、32.0、32.2、33.9、34.2、35.7、37.3、38.4、39.7、40.9、42.0或44.3° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖44中所繪示。在特定實施例中，鹽V在大約3.2、10.0、13.3、13.6、14.0、16.7、20.1或26.9° 2θ處具有一個、兩個、三個、 四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽V在大約10.0、13.6、14.0或16.7° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽V在大約3.2、10.0、13.3、13.6、14.0或16.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽V在大約10.0、13.6或16.7° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽V具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個或六十一個如示於表42中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.6化合物1之無水單-鈉鹽(鹽VI)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之單-鈉鹽。在一個實施例中，單-鈉鹽係無水鹽(「鹽VI」)。在一個實施例中，鹽VI係結晶。在一個實施例中，鹽VI具有略微吸濕性。在一個實施例中，鹽VI係化學穩定的。
在某些實施例中，本文提供製備鹽VI之方法，其包含1)以一定速度(例如約10℃/分鐘)將化合物1之鹽IV自第一溫度(例如約160-200℃)加熱至第二溫度(例如約240-280℃)；2)將固體在第二溫度下保持一定時段(例如約1-10分鐘)；及3)收集所得固體。
在某些實施例中，本文提供製備鹽VI之方法，其包含1)以一定速度(例如約10℃/分鐘)將化合物1之鹽IV自第一溫度(例如約180℃)加熱至第二溫度(例如約260℃)；2)將固體在第二溫度下保持一定時段(例如約2分鐘)；及3)收集所得固體。
在一個實施例中，鹽VI具有基本上對應於如圖75中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，鹽VI展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約305.7℃。
在一個實施例中，鹽VI具有如圖74中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約282.4℃。在一個實施例中，在自大約25℃加熱至大約350℃時，DSC溫度記錄圖進一步包含放熱事件，且在大約283.9℃下具有最大值。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約308.4℃。
在某些實施例中，鹽VI實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽VI具有基本上如圖45中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽VI在大約3.03、3.39、4.42、4.63、5.01、5.40、5.81、6.23、6.42、7.06、7.66、8.96、10.06、10.68、11.53、11.89、12.42、13.40、13.73、14.04、14.91、15.22、15.67、16.33、16.74、17.10、17.82、18.11、18.48、19.07、20.15、20.94、21.47、22.05、23.37、24.03、24.96、26.38、26.96、28.88、30.07、31.04、31.61、33.20、33.94、34.87、37.20、38.13、39.72、40.29、40.97、42.35、43.41或44.38° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖45中所繪示。在特定實施例中，鹽VI在大約3.03、3.39、10.06、11.89、13.40、15.22、16.74或18.11° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線 粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VI在大約3.03、3.39、10.06或11.89° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VI具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個或四十四個如示於43表中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽VI實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽VI具有基本上如圖45中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽VI在大約3.0、3.4、4.4、4.6、5.0、5.4、5.8、6.2、6.4、7.1、7.7、9.0、10.1、10.7、11.5、11.9、12.4、13.4、13.7、14.0、14.9、15.2、15.7、16.3、16.7、17.1、17.8、18.1、18.5、19.1、20.2、20.9、21.5、22.1、23.4、24.0、25.0、26.4、27.0、28.9、30.1、31.0、31.6、33.2、33.9、34.9、37.2、38.1、39.7、40.3、41.0、42.4、43.4或44.4° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖45中所繪示。在特定實施例中，鹽VI在大約3.0、3.4、10.1、11.9、13.4、15.2、16.7或18.1° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VI在大約3.0、3.4、10.1或11.9° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VI在大約3.0、3.4、10.1、11.9、16.7或18.1° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VI在大約3.0、3.4或10.1° 2θ處具有一個、 兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VI具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個或四十四個如示於表43中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.7化合物1之水合單-鈉鹽(鹽VII)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之單-鈉鹽。在一個實施例中，單-鈉鹽係水合物(「鹽VII」)。在一個實施例中，鹽VII係結晶。在一個實施例中，鹽VII具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽VII係化學穩定的。在一個實施例中，鹽VII係穩定水合物。
在某些實施例中，本文提供製備鹽VII之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如甲醇)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約0.5-1.5當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、甲醇或甲醇及水之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供製備鹽VII之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如甲醇)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度下利用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約1當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)； 6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、甲醇或甲醇及水之混合物中之溶液。
在一個實施例中，鹽VII具有基本上對應於如圖87中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約290.6℃。
在一個實施例中，鹽VII具有如圖86中所繪示在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約90℃之前包含寬轉變事件之DSC溫度記錄圖。在一個實施例中，在自大約25℃加熱至大約350℃時，DSC溫度記錄圖在大約160℃下進一步包含玻璃轉變事件。
在某些實施例中，鹽VII實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽VII具有基本上如圖43中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽VII在大約3.40、3.71、4.08、4.31、4.95、5.07、5.33、5.59、6.11、6.55、6.95、7.27、7.60、7.79、8.49、8.62、9.54、9.96、10.87、11.53、11.88、12.53、12.78、13.28、13.64、13.97、14.31、14.90、15.48、15.73、16.37、16.66、18.02、18.68、20.03、20.76、20.96、21.58、22.15、24.89、25.46、25.82、26.83、28.73、29.35、31.10、32.28、32.84、33.75、34.30、37.27、38.29、38.86、39.67、40.80或44.33° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖43中所繪示。在特定實施例中，鹽VII在大約3.40、3.71、9.96、10.87、14.90、15.48、15.73或16.66° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VII在大約3.40、9.96、14.90或16.66° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VII具有一個、兩個、三個、四 個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個或五十六個如示於表44中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽VII實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽VII具有基本上如圖43中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽VII在大約3.4、3.7、4.1、4.3、5.0、5.1、5.3、5.6、6.1、6.6、7.0、7.3、7.6、7.8、8.5、8.6、9.5、10.0、10.9、11.5、11.9、12.5、12.8、13.3、13.6、14.0、14.3、14.9、15.5、15.7、16.4、16.7、18.0、18.7、20.0、20.8、21.0、21.6、22.2、24.9、25.5、25.8、26.8、28.7、29.4、31.1、32.3、32.8、33.8、34.3、37.3、38.3、38.9、39.7、40.8或44.3° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖43中所繪示。在特定實施例中，鹽VII在大約3.4、3.7、10.0、10.9、14.9、15.5、15.7或16.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VII在大約3.4、10.0、14.9或16.7° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VII在大約3.4、10.0、10.9、14.9、15.5或16.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VII在大約3.4、10.0或14.9° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中， 鹽VII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個或五十六個如示於表44中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.8化合物1之無水單-鈉鹽(鹽VIII)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之單-鈉鹽。在一個實施例中，單-鈉鹽係無水鹽(「鹽VIII」)。在一個實施例中，鹽VIII係結晶。在一個實施例中，鹽VIII具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽VIII係化學穩定的。
在某些實施例中，本文提供製備鹽VIII之方法，其包含1)在一定溫度(例如約5℃至約45℃)下將化合物1之鹽IV在溶劑(例如甲醇)攪拌一定時段(例如約12小時至約48小時)；2)藉由過濾收集沈澱；及3)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。
在某些實施例中，本文提供製備鹽VIII之方法，其包含1)在一定溫度(例如約25℃)下將化合物1之鹽IV在溶劑(例如甲醇)中攪拌一定時段(例如約24小時)；2)藉由過濾收集沈澱；及3)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。
在一個實施例中，鹽VIII具有基本上對應於如圖94中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約291.2℃。
在一個實施例中，鹽VIII具有如圖93中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約294.0℃。
在某些實施例中，鹽VIII實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽VIII具有基本上如圖91中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽VIII在大約3.06、3.39、3.64、3.79、3.95、4.54、4.94、5.07、5.21、5.40、6.02、6.27、6.65、7.18、8.00、8.37、9.32、10.00、10.43、11.04、11.94、12.72、13.01、13.71、13.97、14.66、15.01、15.65、15.73、16.34、16.69、17.14、17.37、18.31、18.91、19.57、20.13、22.17、24.68、25.02、26.92、28.96、29.53、31.12、32.42、33.47、33.76、34.58、35.75、37.25、39.65、40.87、42.36、43.42或44.34° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖91中所繪示。在特定實施例中，鹽VIII在大約3.06、3.39、3.64、13.71、13.97、15.01、15.65或15.73° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VIII在大約3.06、3.39、15.01或15.65° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VIII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個或五十五個如示於表45中之特徵 性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽VIII實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽VIII具有基本上如圖91中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽VIII在大約3.1、3.4、3.6、3.8、4.0、4.5、4.9、5.1、5.2、5.4、6.0、6.3、6.7、7.2、8.0、8.4、9.3、10.0、10.4、11.0、11.9、12.7、13.0、13.7、14.0、14.7、15.0、15.7、15.7、16.3、16.7、17.1、17.4、18.3、18.9、19.6、20.1、22.2、24.7、25.0、26.9、29.0、29.5、31.1、32.4、33.5、33.8、34.6、35.8、37.3、39.7、40.9、42.4、43.4或44.3° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖91中所繪示。在特定實施例中，鹽VIII在大約3.1、3.4、3.6、13.7、14.0、15.0、15.7或15.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VIII在大約3.1、3.4、15.0或15.7° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VIII在大約3.1、3.4、13.7、15.0、15.6或15.7° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VIII在大約3.1、3.4或15.0° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽VIII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四 個或五十五個如示於表45中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.9無水化合物1之單-鈉鹽(鹽IX)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之單-鈉鹽。在一個實施例中，單-鈉鹽係無水鹽(「鹽IX」)。在一個實施例中，鹽IX係結晶。在一個實施例中，鹽IX具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽IX係化學穩定的。
在某些實施例中，本文提供製備鹽IX之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約30-70℃)；3)在升高之溫度下過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約0.5-1.5當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約10-30℃)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係氫氧化鈉於水、丙酮或丙酮及水之混合物中之溶液。
在某些實施例中，本文提供製備鹽IX之方法，其包含1)將化合物1溶解於溶劑(例如丙酮)中以得到混合物；2)將混合物加熱至升高之溫度(例如約50℃)；3)在升高之溫度下利用0.45μm注射器過濾器過濾混合物以得到溶液；4)使混合物與氫氧化鈉溶液(例如約1當量)接觸；5)冷卻所得混合物(例如至約25℃)(例如以約20℃/小時之速度)；6)藉由過濾收集沈澱；及7)在不存在沈澱下，蒸發溶液以得到固體並收集固體。在一個實施例中，氫氧化鈉溶液係中氫氧化鈉於水、丙酮或丙酮及水之混合物之溶液。
在一個實施例中，鹽IX具有基本上對應於如圖101中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約301.8℃。
在一個實施例中，鹽IX具有如圖100中所繪示之DSC溫度記錄 圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約82.8℃。在一個實施例中，在自大約25℃加熱至大約350℃時，DSC溫度記錄圖進一步包含放熱事件，且在大約229.5℃下具有最大值。
在某些實施例中，鹽IX實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽IX具有基本上如圖98中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽IX在大約3.05、3.19、4.33、4.57、5.11、5.25、5.71、6.32、7.68、7.88、9.47、9.93、10.04、12.63、13.06、13.69、14.01、14.89、15.83、16.31、16.68、17.39、18.33、19.01、19.94、20.72、20.88、22.12、22.27、22.60、23.58、24.21、24.69、25.47、26.26、26.62、27.63、28.42、28.73、29.44、31.25、31.90、32.51、33.23、34.35、35.85、37.39、38.30、39.79、40.61、41.44、41.96或44.56° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖98中所繪示。在特定實施例中，鹽IX在大約3.05、3.19、6.32、9.47、13.69、15.83、19.01或25.47° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IX在大約3.05、3.19、9.47或19.01° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IX具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個或五十三個如示於表46中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽IX實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽IX具有基本上如圖98中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽IX在大約3.1、3.2、4.3、4.6、5.1、5.3、5.7、6.3、7.7、7.9、9.5、9.9、10.0、12.6、13.1、13.7、14.0、14.9、15.8、16.3、16.7、17.4、18.3、19.0、19.9、20.7、20.9、22.1、22.3、22.6、23.6、24.2、24.7、25.5、26.3、26.6、27.6、28.4、28.7、29.4、31.3、31.9、32.5、33.2、34.4、35.9、37.4、38.3、39.8、40.6、41.4、42.0或44.6° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖98中所繪示。在特定實施例中，鹽IX在大約3.1、3.2、6.3、9.5、13.7、15.8、19.0或25.5° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IX在大約3.1、3.2、9.5或19.0° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IX在大約3.1、3.2、6.3、9.5、15.8或19.0° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IX在大約3.2、9.5或19.0° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽IX具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個或五十三個如示於表46中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.4.10化合物1之水合單-鈉鹽(鹽X)
在一個實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽。在一個實施例中，本文提供化合物1之單-鈉鹽。在一個實施例中，單-鈉鹽係水合物(「鹽X」)。在一個實施例中，鹽X係結晶。在一個實施例中，鹽X具有中等吸水性。在一個實施例中，鹽X係化學不穩定的。在一個實施例中，鹽X係不穩定水合物。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之鹽X之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約50或70℃)下利用最少量溶劑(例如多至7.0mL)溶解化合物1之鹽IV(例如約100-300mg)；(2)添加共溶劑(例如約5-25mL)；(3)將溶液在第二溫度(例如約15-35℃)下放置一定時段(例如約12-48小時)；及(4)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表47)。在某些實施例中，溶劑係水。在某些實施例中，共溶劑係THF。
在一個實施例中，本文提供製備化合物1之鹽X之方法，其包含二元溶劑快速冷卻結晶，其包含以下步驟：(1)在第一溫度(例如約60℃)下利用最少量溶劑(例如約4.3mL)溶解化合物1之鹽IV(例如約168mg)；(2)添加共溶劑(例如約12.8mL)；(3)將溶液在第二溫度(例如約25℃)下放置一定時段(例如約24小時)；及(4)將無沈澱之試樣蒸發至乾燥(例如在緩氮氣流下蒸發)並收集所得固體。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表47)。在某些實施例中，溶劑係水。在某些實施例中，共溶劑係THF。
在一個實施例中，鹽X具有基本上對應於如圖108中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在一個實施例中，鹽X展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約60℃及大約120℃之間試樣總質量損失大約1.3%之總質量。在一個實 施例中，鹽X展現之TGA溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時在大約120℃與大約180℃之間試樣總質量損失大約2.3%之總質量。在一個實施例中，TGA溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時分解事件起始溫度在大約296.7℃。
在一個實施例中，鹽IX具有如圖107中所繪示之DSC溫度記錄圖，其包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約91.3℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時吸熱事件最大在大約149.3℃。在一個實施例中，DSC溫度記錄圖進一步包含在自大約25℃加熱至大約350℃時放熱事件最大在大約230.6℃。
在某些實施例中，鹽X實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽X具有基本上如圖105中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽X在大約3.20、3.74、4.11、4.23、4.36、4.59、4.78、5.03、5.22、5.43、5.62、5.88、6.06、6.28、6.76、7.24、7.41、7.83、8.01、9.50、10.37、11.01、11.15、11.38、12.12、12.75、13.58、14.37、14.87、15.06、15.41、15.78、16.65、18.71、19.70、20.35、20.88、22.16、22.49、23.83、24.73、25.62、26.38、27.11、28.71、29.79、30.65、31.15、32.80、34.52、35.81、37.64、38.77、41.35、42.26、43.70或44.25° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖105中所繪示。在特定實施例中，鹽X在大約3.20、3.74、15.41、18.71、19.70、22.16、23.83或25.62° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽X在大約3.20、3.74、15.41或25.62° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽X具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、 十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個或六十四個如示於表47中之特徵性X射線粉末繞射峰。
在某些實施例中，鹽X實質上係結晶，如藉由(例如)X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，鹽X具有基本上如圖105中所顯示之X射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，鹽X在大約3.2、3.7、4.1、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.9、6.1、6.3、6.8、7.2、7.4、7.8、8.0、9.5、10.4、11.0、11.2、11.4、12.1、12.8、13.6、14.4、14.9、15.0、15.4、15.8、16.7、18.7、19.7、20.4、20.9、22.1、22.5、23.8、24.7、25.6、26.4、27.1、28.7、29.8、30.7、31.2、32.8、34.5、35.8、37.6、38.8、41.4、42.3、43.7或44.3° 2θ處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖105中所繪示。在特定實施例中，鹽X在大約3.2、3.7、15.4、18.7、19.7、22.2、23.8或25.6° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽X在大約3.2、3.7、15.4或25.6° 2θ處具有一個、兩個、三個或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽X在大約3.2、3.7、15.4、18.7、23.8或25.6° 2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽X在大約3.2、3.7或25.6° 2θ處具有一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，鹽X 具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個、四十八個、四十九個、五十個、五十一個、五十二個、五十三個、五十四個、五十五個、五十六個、五十七個、五十八個、五十九個、六十個、六十一個、六十二個、六十三個或六十四個如示於表47中之特徵性X射線粉末繞射峰。
5.5製備化合物1之方法
例如但不限於，可如方案1以及本文所述實例中所概述製備化合物1。
本文提供製備化合物1之方法 其包含在約10℃至約35℃下使化合物10
與酸(例如HCl水溶液)在溶劑(例如四氫呋喃(THF)、水或THF與水之混合物)中接觸。在一個實施例中，溶劑為THF、水或其混合物。在一個實施例中，酸係37% HCl水溶液。在一個實施例中，接觸在約22℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約15分鐘至約2小時。
本文亦提供製備化合物10之方法
其包含在約10℃至約35℃下使化合物8及化合物9之混合物
與鹼(例如NaOH)在溶劑(例如四氫呋喃(THF)、水或THF/水)中接觸。在一些實施例中，溶劑係THF、水或其混合物。在一個實施例中，鹼係NaOH。在一個實施例中，接觸在約22℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約1小時至約5小時。
本文亦提供製備化合物8及化合物9之混合物之方法
其包含在約10℃至約35℃下使化合物7
與甘胺酸甲酯HCl鹽在溶劑(例如四氫呋喃(THF))中在不存在鹼(例如二異丙基乙胺)下接觸。在一些實施例中，溶劑係THF。在一個實施例中，鹼係二異丙基乙胺。在一個實施例中，接觸在約22℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約4小時至約16小時。
本文亦提供製備化合物7之方法
其包含在約-10℃至約10℃下使化合物6
與三甲基乙醯氯在溶劑(例如四氫呋喃(THF))中在不存在鹼(例如二異丙基乙胺)下接觸。在一些實施例中，溶劑係THF。在一個實施例中，鹼係二異丙基乙胺。在一個實施例中，接觸在約3℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約1小時至約3小時。
本文亦提供製備化合物6之方法
其包含在約60℃至約110℃下使化合物5
與酸(例如37% HCl水溶液)在溶劑(例如水)中接觸。在一個實施例中，酸係37% HCl水溶液。在一個實施例中，接觸在約100℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約10小時至約60小時。
本文亦提供製備化合物5之方法
其包含在約50℃至約90℃下使化合物4
與甲氧化物(例如甲氧化鈉)在溶劑(例如甲醇)中接觸。在一個實施例中，甲氧化物係甲氧化鈉。在一個實施例中，溶劑係甲醇。在一個實施例中，接觸在約68℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約6小時至約36小時。
本文亦提供製備化合物4之方法
其包含在約25℃至約75℃下使化合物2
與(3-氟苯基)酸及觸媒(例如DCM加合PdCl2(dppf)及PdCl2(dppf))在溶劑(例如DMF、水或DMF/水)中在不存在鹼(例如碳酸鉀)下接觸。在某些實施例中，觸媒係DCM加合PdCl2(dppf)或PdCl2(dppf)。在一些實施例中，溶劑係DMF、水或其混合物。在一些實施例中，鹼係碳酸鉀。在一個實施例中，接觸在約50℃下繼續進行。在一個實施例中，接觸持續約6小時至約36小時。
5.6使用方法
本文提供治療或預防癌症之方法，其包含向患有癌症之患者投 與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供預防惡性腫瘤或其他癌細胞之轉移之方法，其包含向患有惡性腫瘤或癌細胞之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供降低腫瘤生長或癌細胞生長之速率之方法，其包含向患有惡性腫瘤或癌細胞之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供減少腫瘤血管形成之方法，其包含向患有癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供穩定缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供藉由抑制VEGF與血管內皮生長因子受體(VEGFR)之結合減少活體外、活體內或離體細胞中血管內皮生長因子(VEGF)之方法，其包含使細胞與有效量之化合物1之固體形式接觸。在一個實施例中，該細胞係癌細胞。在另一實施例中，該細胞係人類細胞。在再一實施例中，該細胞係人類癌細胞。
本文進一步提供增加活體外、活體內或離體細胞之可溶性血管內皮生長因子受體-1(sVEGF-1)之分泌之方法，其包含使細胞與有效量之化合物1之固體形式接觸。在一個實施例中，該細胞係腫瘤相關性細胞。在另一實施例中，該細胞係人類腫瘤相關性細胞。在再一實施例中，該細胞係人類癌細胞。
本文進一步提供治療或預防可藉由減少血管內皮生長因子(VEGF)治療或預防之癌症之方法，其包含向患有可藉由減少VEGF治療或預防之癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供治療或預防可藉由增加可溶性血管內皮生長因子受體-1(sVEGF-1)之分泌治療或預防之癌症之方法，其包含向患有 可藉由增加sVEGF-1治療或預防之癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供治療或預防可藉由穩定缺氧誘導因子-2α(HIF-2a)治療或預防之癌症之方法，其包含向患有可藉由穩定HIF-2a治療或預防之癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供控制、抑制或減少患者之腫瘤生長之方法，其包含向患有腫瘤之患者投與有效量之化合物1之固體形式。
本文進一步提供化合物1之固體形式之用途，其用於製備用以治療癌症之藥劑。
本文進一步提供化合物1之固體形式之用途，其用於製備用以本文所提供用途之藥劑。
本文提供化合物1之固體形式之用途，其用於治療或預防癌症。
本文進一步提供化合物1之固體形式之用途，其用於預防惡性腫瘤或其他癌細胞之轉移及用於減緩腫瘤生長。
本文進一步提供化合物1之固體形式之用途，其用於減少腫瘤血管形成。
本文進一步提供治療或預防癌症之方法，其包含向患有癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式及有效量之一或多種化學治療劑，其中化合物1之固體形式及一或多種化學治療劑係以任一順序投與。化學治療劑之非限制性實例包括紫杉醇(taxol)、IL-2、吉西他濱(gemcitabine)、埃羅替尼(erlotinib)、多西力(doxil)、伊立替康(irinortecan)及貝伐單抗(bevacizumab)。
本文進一步提供預防癌細胞之轉移之方法，其包含向患有癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式及有效量之一或多種化學治療劑，其中化合物1之固體形式及一或多種化學治療劑係以任一順序投與。化學治療劑之非限制性實例包括紫杉醇、IL-2、吉西他濱、埃 羅替尼、多西力、伊立替康及貝伐單抗。
本文進一步提供之方法治療經診斷患有癌症之患者，其包含向經診斷患有癌症之患者投與有效量之化合物1之固體形式及有效量之一或多種化學治療劑，其中化合物1之固體形式及一或多種化學治療劑係以任一順序投與。化學治療劑之非限制性實例包括紫杉醇、IL-2、吉西他濱、埃羅替尼、多西力、伊立替康及貝伐單抗。
以下各項係可藉由所揭示方法及組合物治療之癌症之非限制性實例：急性淋巴胚細胞性；急性骨髓樣白血病；腎上腺皮質癌；兒童腎上腺皮質癌；闌尾癌；基底細胞癌；膽管癌症，肝外；膀胱癌；骨癌；骨肉瘤及惡性纖維性組織細胞瘤；兒童腦幹神經膠質瘤；成年人腦瘤；兒童腦幹神經膠質瘤型腦瘤；兒童中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤型腦瘤；中樞神經系統胚胎性腫瘤；小腦星形細胞瘤；大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤；顱咽管瘤；室管膜胚細胞瘤；室管膜瘤；神經管胚細胞瘤；髓質上皮瘤；中間分化的松果體實質腫瘤；幕上原始神經外胚層腫瘤及松果體胚細胞瘤；視覺路徑及下視丘神經膠質瘤；腦及脊髓腫瘤；乳癌；支氣管腫瘤；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)；類癌瘤；胃腸類癌瘤；中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤；中樞神經系統胚胎性腫瘤；中樞神經系統淋巴瘤；小腦星形細胞瘤；兒童大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤；子宮頸癌；兒童脊索瘤；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增殖性病症；結腸癌；結腸直腸癌；顱咽管瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；食道癌；尤文氏家族腫瘤(Ewing Family of Tumor)；性腺外生殖細胞瘤；肝外膽管癌症；眼球內黑色素瘤型眼部癌症；視網膜胚細胞瘤型眼部癌症；膽囊癌；胃(Gastric，Stomach)癌；胃腸類癌瘤；胃腸間質腫瘤(GIST)；顱外生殖細胞瘤；性腺外生殖細胞瘤；卵巢生殖細胞瘤；妊娠滋養細胞腫瘤；神經膠質瘤；兒童腦幹型神經膠質 瘤；兒童大腦星形細胞瘤型神經膠質瘤；兒童視覺路徑及下視丘型神經膠質瘤；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞(肝)癌；朗格漢斯細胞(Langerhans Cell)型組織細胞增生症；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)；下嚥癌；下視丘及視覺路徑神經膠質瘤；眼球內黑色素瘤；胰島細胞腫瘤；腎(腎細胞)癌；朗格漢斯細胞組織細胞增生症；喉癌；急性淋巴胚細胞性白血病；急性髓樣白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；毛細胞型白血病；唇及口腔癌；肝癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；AIDS相關性淋巴瘤；伯基特型淋巴瘤；皮膚T細胞型淋巴瘤；霍奇金型淋巴瘤；非霍奇金型淋巴瘤；原發性中樞神經系統型淋巴瘤；瓦爾登斯特倫型巨球蛋白血症(Macroglobulinemia,Waldenstrom)；骨惡性纖維性組織細胞瘤及骨肉瘤；神經管胚細胞瘤；黑色素瘤；眼內(眼部)型黑色素瘤；梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)；間皮瘤；轉移性原發灶隱匿的鱗狀頸部癌症；口腔癌；多發性內分泌型贅瘤形成症候群(兒童)；多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤；漸進壞死性蕈狀肉芽腫(Mycosis Fungoides)；骨髓增生異常症候群；骨髓增生異常/：骨髓增殖性疾病；慢性型骨髓性白血病；成年人急性型髓樣白血病；兒童急性型髓樣白血病；多髮型骨髓瘤；慢性型骨髓增殖性病症；鼻腔及鼻旁竇癌症；鼻咽癌；神經胚細胞瘤；非小細胞；口部癌；口腔癌；口咽癌；骨肉瘤及骨惡性纖維性組織細胞瘤；卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖細胞瘤；卵巢低惡性潛在腫瘤；胰臟癌；胰島細胞瘤型胰臟癌；乳頭狀瘤病；副甲狀腺癌；陰莖癌；咽癌；嗜鉻細胞瘤；中間分化的松果體實質腫瘤；松果體胚細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤；垂體瘤；漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺胚細胞瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；前列腺癌；直腸癌；腎細胞(腎)癌症；腎盂及輸尿管移行細胞癌症；涉及15號染色體上NUT基因的呼吸道癌；視網膜胚細胞瘤；橫紋肌肉瘤；唾 液腺癌；尤文氏家族腫瘤型肉瘤；卡波西型肉瘤(Sarcoma,Kaposi)；軟組織型肉瘤；子宮型肉瘤；賽雜瑞氏症候群(Sezary Syndrome)；皮膚癌(非黑色素瘤)；皮膚癌(黑色素瘤)；梅克爾細胞型皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉瘤；轉移性原發灶隱匿的鱗狀頸部癌症型鱗狀細胞癌；胃(Stomach，Gastric)癌；幕上原始神經外胚層腫瘤；皮膚型T細胞淋巴瘤；睪丸癌；喉癌；胸腺癌；甲狀腺癌；腎盂及輸尿管之移行細胞癌症；妊娠型滋養細胞瘤；尿道癌；子宮內膜型子宮癌；子宮肉瘤；陰道癌；外陰癌；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；及維爾姆斯瘤(Wilms Tumor)。
癌症可為本文所闡述之任一癌症，包括VEGF依賴性癌症。
在某些實施例中，本文提供治療及/或預防眼部病況之方法，其中該等方法包含向需要治療及/或預防之個體投與化合物1之固體形式。眼部之闡釋性病況包括(但不限於)視網膜病(包括糖尿病性視網膜病)、輻射性視網膜病、黃斑變性、年齡相關性黃斑變性(包括早期、中期及晚期年齡相關性黃斑變性)、潮濕(滲出性)年齡相關性黃斑變性、與特定基因型相關之黃斑變性、癌症、實體腫瘤或血源性腫瘤、脈絡膜黑色素瘤、鐮狀細胞視網膜病、新血管形成、眼部新血管形成、視網膜下新血管形成、靜脈阻塞、早產兒視網膜病、慢性眼色素層炎/玻璃體炎、眼部創傷、眼部局部缺血、視網膜局部缺血、貝斯特氏病(Best’s disease)、慢性視網膜脫離、與皮膚發紅相關之疾病、伊爾斯氏病增殖性玻璃體視網膜病(Eales’ disease proliferative vitreoretinopathy)、家族性滲出性玻璃體視網膜病、斯特格氏病(Stargardt’s disease)、眼部假組織胞漿菌病、高黏滯症候群、近視、雷射後併發症、早產兒視網膜病、造成視網膜炎或脈絡膜炎之感染、視窩、睫狀體扁平部炎、弓蟲症、脈絡膜新血管形成(包括1型、2型及3型脈絡膜新血管形成)、黃斑水腫、囊狀黃斑水腫、糖尿病性黃斑 水腫、眼部水腫、青光眼、新生血管性青光眼、手術誘導之水腫、手術誘導之新血管形成、視網膜劈裂症、視網膜毛細管閉塞、視網膜血管瘤性增殖、玻璃體出血、視網膜新血管形成、息肉狀脈絡膜血管病變(中心凹旁及中心凹下)、玻璃體黃斑黏著、地圖樣萎縮、視網膜缺氧、病理性近視、失調性輕度發炎、慢性發炎、老化眼部之慢性傷口癒合環境、頸動脈海綿竇瘺、特發性阻塞性小動脈炎、鳥槍彈丸樣視網膜脈絡膜病變(birdshot retinochoroidopathy)、視網膜血管炎、色素失調症、色素性視網膜炎、急速免疫及緣幹細胞缺乏。
5.7醫藥組合物
醫藥組合物可用於製備個別單一單位劑型。本文所提供之醫藥組合物及劑型包含化合物1之固體形式。
在某些實施例中，醫藥組合物及劑型包含化合物1之固體形式及一或多種賦形劑。適宜賦形劑已為彼等熟習藥學技術者所熟知，且本文提供適宜賦形劑之非限制性實例。具體賦形劑是否適於納入醫藥組合物或劑型中端視業內熟知之各種因素而定，包括(但不限於)將向患者投與劑型之方式。例如，口服劑型(例如錠劑)可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。具體賦形劑之適宜性亦可端視劑型中之具體活性成份而定。例如，可由一些賦形劑(例如乳糖)或暴露於水中來加速一些活性成份之分解。
無乳糖組合物可包含業內熟知之賦形劑且列示於(例如)美國藥典(U.S.Pharmacopeia，USP)25 NF20(2002)中。一般而言，無乳糖組合物包含醫藥上相容且醫藥上可接受之量之活性成份、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在一個實施例中，無乳糖之劑型包含活性成份、微晶纖維素、預膠化澱粉及硬脂酸鎂。
本文亦提供無水醫藥組合物及劑型，乃因水可能促進一些化合物之降解。例如，醫藥業界廣泛接受添加水(例如5%)作為模擬長期儲 存之方式以便測定諸如儲存壽命或調配物隨時間之穩定性等特徵。例如參見Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱量加速一些化合物之分解。因此，水對調配無之效應具有重大意義，乃因在調配物之製造、處置、包裝、儲存、裝運及使用期間通常遇到水分及/或濕度。
無水醫藥組合物應經製備並儲存使得維持其無水性質。因此，在一個實施例中，使用已知材料包裝無水組合物以防止暴露於水使得其可包括於適宜配方套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及條帶包裝。
本文亦提供包含一或多種降低活性成份將分解之速率之化合物之醫藥組合物及劑型。該等化合物在本文中稱作「穩定劑」，其包括(但不限於)抗氧化劑(抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
如劑型中賦形劑之量及類型、活性成份之量及特定類型可端視諸如(但不限於)其投與患者之途徑等因素而有所不同。
5.7.1口服劑型
適於經口投與之醫藥組合物可以離散劑型提供，例如(但不限於)錠劑(例如可咀嚼錠劑)、囊片、膠囊、懸浮液及液體(例如，矯味糖漿)。該等劑型含有預定量的活性成份，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥學方法來製備。通常參見Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)。
本文提供之口服劑型係根據習用醫藥混合技術藉由將活性成份與至少一種賦形劑組合為均勻混合物來製備。端視期望投與之製劑形式，賦形劑可採用各種形式。例如，適於口服液體或氣溶膠劑型使用之賦形劑包括(但不限於)水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑及著色 劑。適於固體口服劑型(例如粉末、錠劑、膠囊及囊片)使用之賦形劑之實例包括(但不限於)澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑。
在一個實施例中，口服劑型係錠劑或膠囊，在該情形下使用固體賦形劑。在另一實施例中，錠劑可藉由標準水性或非水性技術進行包覆。該等劑型可藉由任一藥學方法來製備。通常，醫藥組合物及劑型係藉由以下方式來製備：使活性成份與液體載劑、微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且然後若需要使產物成形為期望呈遞形式。
例如，可藉由壓縮或模製製備錠劑。製備壓縮錠劑可藉由在適宜機器中將活性成份視情況與賦形劑混合而壓縮成自由流動形式(例如粉末或顆粒)。
可用於本文所提供口服劑型中之賦形劑之實例包括(但不限於)結合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適於醫藥組合物及劑型使用之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠例如阿拉伯膠(acacia)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如編號2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素之適宜形式包括(但不限於)作為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(購自FMC公司，American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)出售之材料及其混合物。特定黏合劑係作為AVICEL RC-581出售之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉之混合物。適宜無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM及Starch1500 LM。微晶纖維素之其他適宜形式包括(但不限於)矽化微晶纖維素，例如作為PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LM出售之材料及其混合物。
適於本文所提供醫藥組合物及劑型使用之填充劑之實例包括(但不限於)滑石粉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。在一個實施例中，醫藥組合物中之結合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。在另一實施例中，醫藥組合物中之結合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約20重量%至約30重量%存在。在另一實施例中，醫藥組合物中之結合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約24重量%存在。
在某些實施例中，填充劑可包括(但不限於)環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物。該等嵌段共聚物可作為POLOXAMER或PLURONIC出售，且包括(但不限於)POLOXAMER 188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF及其混合物。在某些實施例中，POLOXAMER或PLURONIC(包括(但不限於)POLOXAMER 188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF及其混合物)係表面活性劑。
在某些實施例中，填充劑可包括(但不限於)益壽糖(isomalt)、乳糖、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇及其混合物。
崩解劑可用於組合物中以提供在暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有太多崩解劑之錠劑在儲存時可能崩解，而彼等含有太少者可能不以期望速率或在期望條件下崩解。因此，可使用既不太多亦不太少而不會不利地改變活性成份釋放之充足量之崩解劑來形成固體口服劑型。所用崩解劑之量基於調配物之類型而變化，且為熟習此項技術者易於識別。在一個實施例中，醫藥組合物包含約0.5重量%至約15重量%之崩解劑、或約5重量%至約9重量%之崩解劑、或約1重量%至約5重量%之崩解劑、或約1重量%至約7重量%之崩解劑、或約7重量% 之崩解劑。
可用於醫藥組合物及劑型中之崩解劑包括(但不限於)瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(povidone)、交聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠及其混合物。
可用於醫藥組合物及劑型的助滑劑及/或潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他助滑劑包括(例如)syloid矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace公司，Baltimore,MD製造)、合成二氧化矽之凝聚型氣溶膠(由Degussa公司，Plano,TX銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot公司，Boston,MA出售之致熱性膠狀二氧化矽產品)及其混合物。若真要使用，則助滑劑及/或潤滑劑可以其中納入該等助滑劑及/或潤滑劑之醫藥組合物或劑型之小於約1重量%之量使用。
在某些實施例中，口服劑型包含化合物矽化微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物、硬脂醯富馬酸鈉及膠狀二氧化矽。在某些實施例中，口服劑型包含口服劑型之約5重量%至約75重量%之量之化合物1之固體形式、約15%至約85%之量之矽化微晶纖維素、約2%至約10%之量之羥基乙酸澱粉鈉、約2%至約10%之量之環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物、0.2%至約2%之量之硬脂醯富馬酸鈉，及約0.2重量%至約2重量%之量之膠狀二氧化矽。
在某些實施例中，口服劑型包含化合物1之固體形式、微晶纖維素、益壽糖、羥基乙酸澱粉鈉、月桂基硫酸鈉、聚維酮、膠狀二氧化 矽及硬脂酸鎂。在某些實施例中，口服劑型包含口服劑型之約40%至約50%之量之化合物1之固體形式、約40%至約50%之量之微晶纖維素、0%至約5%之量之益壽糖、約5%至約10%之量之羥基乙酸澱粉鈉、0.2%至約2%之量之月桂基硫酸鈉、約2%至約10%之量之聚維酮、0.1%至約1%之量之膠狀二氧化矽及約0.1%至約1重量%之量之硬脂酸鎂。
在某些實施例中，本發明係關於單位劑型，其包含介於約100mg與約1,200mg、約200mg與約1,000mg、約400mg與約800mg或約450mg與約600mg之間之化合物1之固體形式。
在某些實施例中，本發明係關於單位劑型，其包含約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、或甚至約1,200mg之化合物1之固體形式。在某些該等實施例中，單位劑型係包含約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約250mg、或約400mg化合物1之固體形式之膠囊。
經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成份以外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、加香劑及防腐劑。
除活性抑制劑以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
6.實例
提供以下實例以實施闡釋而非予以限制。在該等闡述及實例中使用以下縮寫：ACN：乙腈
AUC：曲線下面積
CI：抗衡離子
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DSC：差示掃描量熱法
DVS：動態蒸氣吸附
EtOH：乙醇
Evp：蒸發
HPLC：高效液相層析
IC：離子層析
IPA：2-丙醇
IPAc：乙酸異丙基酯
LCMS：液相層析與質譜
MEK：甲基乙基酮
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MIBK：甲基異丁基酮
mp：熔點
MS：質譜
MTBE：第三丁基甲基醚
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR：核磁共振
ppt：沈澱
RH：相對濕度
RT：室溫
SM：化合物1
TGA：熱重分析
THF：四氫呋喃
XRPD：X射線粉末繞射
6.1之概述多晶型SCREEN化合物1之
在多晶型篩選中基於XRPD分析(包括單一溶劑及二元溶劑結晶實驗)製備八種獨特晶體形式(形式A、B、C、D、E、F、G及H)。表徵數據指示形式A係穩定的脫水多晶型。形式B、C、D及E顯示彼此具有高類似性，且在大約15°2θ與30°2θ之間具有小的差異。基於DSC分析，所有四種形式(B、C、D及E)皆顯示在低溫下之類似吸熱及在約150.0℃下之重結晶事件。表徵數據顯示形式D可能係亞穩定的脫水多晶型。形式B、C及E可能係亞穩定的脫水多晶型或溶劑包含複合物，其中有機溶劑之可變量及類型有所保留且使得晶格發生微小變化。形式F可能係亞穩定的水合物多晶型。儘管形式G顯示與形式F之類似性，但其TGA分析並未顯示顯著重量損失，故其可能係亞穩定的脫水多晶型。當在重結晶實驗期間使用DMSO作為主要溶劑時，形式H係所收穫之單-DMSO溶劑合物。發現形式A係熱力學最穩定的脫水多晶型。
6.1.1結晶實驗
使用快速冷卻(在4℃下冷凍，24hr)及緩慢冷卻(20℃/hr)方法經由單溶劑及二元溶劑結晶步驟以求生成晶體。溶劑結晶實驗係如章節 6.1.1.1及6.1.1.2中所闡述及表1至表10中所概述來實施。
6.1.1.1單一溶劑結晶
單一溶劑結晶係使用列示於表1及表2中之主要溶劑以30-35mg規模執行。實驗使用如表1及表2中所闡述之快速及緩慢冷卻型式。所有單溶劑結晶實驗皆未獲得沈澱物。所有30個結晶試樣皆必須蒸發以在緩氮流下乾燥以獲得固體用於XRPD分析(表1及表2)。自28個結晶實驗觀察到五種獨特XRPD圖案(形式A、B、C、D及E，圖1)。製備形式A、B、C、D及E。剩餘兩個實驗產生不適於XRPD分析之油性物質。
單一溶劑快速冷卻結晶之方法包含以下步驟：(1)將大約30-35mg化合物1置於8mL配備有攪拌棒之透明玻璃小瓶中；(2)在50℃下利用最少量溶劑(以500μL增量開始)(多至7.0mL)溶解；(3)經由0.45μm注射器過濾器將熱溶液過濾至清潔預熱小瓶中；(4)在不攪拌下將小瓶於冷凍器(4℃)中放置24小時；(5)藉由真空過濾分離所得固體；及(6)在緩氮流下將無沈澱之試樣蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。參見表1。
單一溶劑緩慢冷卻結晶之方法包含以下步驟：(1)將大約30-35mg化合物1置於8mL配備有攪拌棒之透明玻璃小瓶中；(2)在50℃用最少量溶劑(以500μL增量開始)(多至7.0mL)溶解；(3)經由0.45μm注射器過濾器將熱溶液過濾至清潔預熱小瓶中；(4)以20℃/hr之速率冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌平衡24小時；(5)藉由真空過濾分離 所得固體；及(6)在緩氮流下將無沈澱之試樣蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式。參見表2。
6.1.1.2二元溶劑結晶
二元溶劑結晶係以約30mg規模執行。所選主要溶劑系統之列表分別示於表3至表10中，以在50℃或70℃溶解化合物1。使用諸如H2O、甲苯、庚烷及環己烷等溶劑作為共溶劑，如表3至表10中所述。除六個圖案(形式A、B、C、D、E及F)以外，自110二元溶劑結晶實驗獲得兩個其他獨特XRPD圖案(形式G及H)。製備形式A、B、C、D、E、F、G及H。所有八種形式之XRPD圖案之代表性重疊示於圖1中。
二元溶劑快速冷卻結晶之方法包含以下步驟：(1)將大約30.0-35.0mg化合物1置入8mL配備有攪拌棒之透明玻璃小瓶中；(2)在50℃或70℃用最少量溶劑(以500μL增量開始)(多至7.0mL)溶解；(3)經由0.45μm注射器過濾器將熱溶液過濾至清潔預熱小瓶中；(4)逐滴添加共溶劑；(5)在不攪拌下將小瓶於冷凍器(4℃)中放置24小時；(6)藉由真空過濾分離所得固體；及(7)在緩氮氣流下將無沈澱之試樣蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表3、表5、表7及表9)。
二元溶劑緩慢冷卻結晶之方法包含以下步驟：(1)將大約30.0-35.0mg化合物1置入8mL配備有攪拌棒之透明玻璃小瓶中；(2)在50℃或70℃用最少量溶劑(以500μL增量開始)(多至7.0mL)溶解；(3)經由0.45μm注射器過濾器將熱溶液過濾至清潔預熱小瓶中；(4)逐滴添加共溶劑；(5)以20℃/hr之速率使小瓶冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌平衡24小時；(6)藉由真空過濾分離所得固體；及(7)在緩氮氣流下將無沈澱之試樣蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(參見表4、表6、表8及表10)。
水作為共溶劑：
自28個結晶實驗中之15個實驗(表3及表4)藉由過濾分離沈澱物。對於剩餘結晶實驗，大多數實驗在將溶液在緩氮流下蒸發至乾燥後獲得固體，隨後XRPD分析。觀察到五種獨特XRPD圖案(形式A、B、D、E及G)及七個XRPD圖案混合物。製備形式A、B、D、E及G。
甲苯作為共溶劑：
對於所有二元-溶劑結晶而言在甲苯中皆未獲得沈澱物(表5及表6)。將所有溶液在緩氮流下蒸發至乾燥以獲得固體用於XRPD分析。在32個結晶實驗中，觀察到五種獨特XRPD圖案(形式A、C、D、E及H)及一種圖案混合物。製備形式A、C、D及E。觀察到新獨特形式H且自DMSO/甲苯經由快速及緩慢冷卻方法進行製備。
庚烷作為共溶劑：
自26個結晶實驗中之3個實驗(表7及表8)藉由過濾分離沈澱物。對於剩餘結晶試樣，大多數實驗在將溶液在緩氮流下蒸發至乾燥後獲得固體，隨後XRPD分析。觀察到四種獨特XRPD圖案(形式A、C、D及E)及一種XRPD圖案混合物。製備形式A、C、D及E。
環己烷作為共溶劑：
對於所有二元-溶劑結晶而言在環己烷中皆未獲得沈澱物(表9及表10)。將所有溶液在緩氮流下蒸發至乾燥以獲得固體用於XRPD分析。在24個結晶實驗中，觀察到四種獨特XRPD圖案(形式A、C、D，及E)及一種圖案混合物。製備形式A、C、D及E。
6.1.2結晶形式D及G之擴大
形式A、D及G經鑒定為潛在脫水多晶型且進行製備用於充分表徵。起始材料為形式A。實施一系列實驗以生成足量的形式D及G材料用於進一步表徵。實驗之細節概述於表11中。
表11.利用緩慢冷卻方法(20℃/hr)擴大結晶形式D及G。
使用二元溶劑結晶方法擴大形式D材料且以約60mg規模執行(表11)。生成兩批形式D材料。用於生成該等形式D材料之程序遵循中間規模實驗中兩個批次所使用之方法(表5及表6)。
用於製備形式D之二元溶劑緩慢冷卻結晶之擴大方法包含以下步驟：(1)將大約60mg化合物1置於20mL配備有攪拌棒之透明玻璃小瓶中；(2)在50℃或70℃下利用最少量溶劑(THF或MEK，以500μL增量開始)溶解；(3)經由0.45μm注射器過濾器將熱溶液過濾至清潔預熱小瓶中；(4)添加共溶劑(甲苯)；(5)以20℃/hr之速率使小瓶冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌平衡5小時；(6)藉由真空過濾分離所得固體；及(7)在緩氮氣流下將無沈澱之試樣蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(表11)。
使用二元溶劑結晶方法擴大形式G材料且以約60mg規模執行(表11)。生成兩批形式G材料。用於生成該等形式G材料之程序遵循中間規模實驗中之兩個批次所使用之方法(表3及表4)。
用於製備形式G之二元溶劑緩慢冷卻結晶之擴大方法包含以下步驟：(1)將大約60mg化合物1置於20mL配備有攪拌棒之透明玻璃小 瓶中；(2)在70℃下利用最少量溶劑(IPA或2-MeTHF，以500μL增量開始)溶解；(3)經由0.45μm注射器過濾器將熱溶液過濾至清潔預熱小瓶中；(4)添加共溶劑(水)；(5)以20℃/hr之速率使小瓶冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌平衡5小時；(6)藉由真空過濾分離所得固體；及(7)在緩氮氣流下將無沈澱之試樣蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所有獲得之固體以確定固體形式(表11)。
6.1.3形式A、D及G之競爭性漿液實驗
為評估脫水多晶型之相對穩定性，如下文所闡述及表12中所概述執行形式A、D及G之競爭性漿液實驗。在所有三種溶劑系統(水、1：2 v/v IPAc/庚烷及甲苯)中，在平衡8天後形式A為最終多晶型。因此，在環境溫度下在三種多晶型中，形式A係最穩定的脫水多晶型。
使用以下程序實施漿液實驗：將形式A(約12.0mg，化合物1)、形式D(約12.0mg)及形式G(約12.0mg)之混合物稱重至20.0mL配備有磁力攪拌棒之清潔小瓶中(表12)。使用水、IPAc/庚烷(1：2 V/V)及甲 苯作為該等競爭性漿液實驗之溶劑系統。添加1.0mL三種所選溶劑以達成自由流動之漿液並容許在室溫下平衡。
6.1.4形式A至H之競爭性漿液實驗
所有獨特形式A至H之競爭性漿液實驗亦皆如下文所闡述及表13中所概述來執行。在一天及七天平衡後再次檢測形式A，指示其係最穩定的多晶型。
將大約2mg至3mg形式A至H之材料稱重至20.0mL配備有磁力攪拌棒之清潔小瓶中(表13)。使用IPAc/庚烷(1：2 V/V)及甲苯作為該等競爭性漿液實驗之溶劑系統。添加1.0mL兩種所選溶劑以達成自由流動之漿液並容許在室溫下進行平衡。在一天及七天平衡後，所有漿液皆經由離心過濾進行分離。
6.1.5單一形式漿液實驗
在三種溶劑系統(水、1：2 v/v IPAc/庚烷及甲苯)中針對形式A、D及G執行單一形式漿液實驗以評估其作為單一多晶型之物理形式穩定性(表14)。在六天時間點後，形式A未發生變化。在三天時間點後，形式G轉化為形式A。形式D對於三天於水中並未發生變化但在六天時轉化為混合物A及D。在1：2 IPAc/庚烷及甲苯中，形式D在三天時轉化為A及D之混合物且然後在六天時形式A。該等結果顯示形式G係亞穩定的多晶型且在漿液條件下在環境溫度下易於轉化為形式A。形式D亦係亞穩定的多晶型，但其向形式A之轉化在動力學上慢於形式G。該轉化部分地由於低溶解度而在水中係最慢的。
將大約10-20mg形式A、D及G稱重至8mL配備有磁力攪拌棒之清潔小瓶中(表14)。使用水、IPAc/庚烷(1：2 V/V)及甲苯作為該等競爭性漿液實驗之溶劑系統。添加1.0mL三種所選溶劑以達成自由流動之漿液並使其在室溫下平衡。在三天及六天平衡後將經由離心過濾分離所有漿液。
執行形式A、D及G之熱穩定性實驗且概述於表15中。
6.1.6水溶解度
將大約14-25mg形式A、D及G轉移至20mL配備有磁力攪拌棒之小瓶中。添加1.0mL去離子水並在室溫下攪拌下使所得自由流動之漿液平衡1及7天時段。經由0.45微米離心過濾器過濾漿液且藉由XRPD分析所得固體(表16)。藉由HPLC分析濾液以測定溶解度。
表16. 形式A、D及G之水溶解度
6.2儀器配置
下表17中提供分析所用儀器之供應商及模型資訊。
6.2.1差示掃描量熱(DSC)
在「原樣」試樣上實施DSC分析。在覆蓋有鏤空蓋之鋁盤中稱重試樣，且然後捲曲且自30℃至230℃以10℃/min進行分析。
6.2.2熱重分析(TGA)
在「原樣」試樣上實施TGA。在氧化鋁坩堝中稱重試樣且自30℃至300℃以10℃/min進行分析。
6.2.3 X射線粉末繞射
「原樣」分析試樣。將試樣置於Si回零超微型試樣架上。使用10mm輻照寬度實施分析且在硬體/軟體內設定以下參數：X射線管：Cu Kα,45kV,40mA
檢測器：X’Celerator
ASS一級狹縫：固定1°
發散狹縫(Prog)：自動-5mm輻照長度
索勒狹縫(Soller Slit)：0.02弧度
散射狹縫(PASS)：自動-5mm觀察到之長度
掃描範圍：3.0-45.0°
掃描模式：連續
步長：0.02°
時間/步驟：10s
有效長度：2.54°
在分析後，使用X’Pert HighScore Plus軟體利用以下參數將來自可調式狹縫之數據轉換為固定狹縫之數據：固定發散狹縫大小：1.00°，1.59mm
6.2.4核磁共振
將試樣溶解於DMSO-d6中，且0.05%四甲基矽烷(TMS)用於內部參考。使用5mm寬頻帶(1H-X)Z梯度探針以500MHz獲取1H-NMR光譜。使用具有20ppm光譜寬度、1.0s重複率及64個瞬態之30度脈衝獲取光譜。
使用於DMSO-d6中之1,4二甲氧基苯以及0.05%四甲基矽烷(TMS)藉由1H NMR測定重量%純度。製備試樣，獲取1H-NMR光譜，且因此計算試樣純度。
6.2.5動態蒸氣吸附(DVS)
藉由首先將試樣保持於40% RH及25.0℃下直至達到平衡重量或保持最長四小時為止實施動態蒸氣吸附實驗。然後自40%至90% RH以10%之步長使試樣經受等溫(在25.0℃下)吸附掃描。在每一點下使試樣平衡至漸進重量並保持最長四小時。在吸附後，再次以10%之步驟運行自85%至5% RH之脫附掃描(在25.0℃下)，允許最長四小時以 平衡至漸進重量。然後自0至40% RH以10%之步長實施吸附掃描。然後將試樣在60.0℃下乾燥不少於兩小時且藉由XRPD分析所得固體。
6.2.6 HPLC
HPLC條件列示於表18中。
6.2.7化合物1多晶型之表徵
表徵化合物1之所有獨特XRPD形式來評估其物理形式及穩定性。表19概述每一多晶型化合物1之表徵結果。形式A、B、C、D、E、F、G及H之代表性XRPD圖案之堆疊圖顯示於圖1中。每一獨特多晶型之X射線粉末繞射圖案及峰列表顯示於圖2至圖9中。
6.2.8化合物1之形式A
自使用丙酮作為主要溶劑及水作為共溶劑之二元溶劑重結晶實驗收穫形式A(表3及表4)。亦在其他單一溶劑及二元溶劑重結晶實驗中在多溶劑系統中分離形式A(表1至表10)。形式A之1H NMR(d6-DMSO)光譜提供於圖10中。藉由DSC之熱分析在186.0℃下顯示單一吸熱轉變(圖11)。藉由TGA之進一步分析指示在249.2℃下起始分解之前無重量損失(圖12)。材料在60% RH下吸附0wt%水分且在90% RH下吸附6.1wt%水分(圖13)。儘管材料具有中等吸濕性，但未觀察到潮解。在60℃下乾燥2小時後DVS後材料之XRPD分析記錄與起始材料一致之XRPD圖案(圖14)。形式A之水溶解度經測定為0.0026mg/mL，其係基於標準曲線之外推值(表16)。
在單一形式及競爭性漿液實驗中，發現在環境溫度下在所有測試條件下，形式A係最穩定的多晶型。另外，DSC在186℃之前未顯示任一顯著吸熱事件且TGA在低溫範圍(<100.0℃)下未顯示任何重量損失。在將材料在60℃下儲存七天後未觀察到形式A之化學及物理形式變化(表15)。
形式A之表徵結果與穩定脫水多晶型一致。
圖2提供形式A之XRPD圖案。形式A之X射線繞射峰之列表提供於下表20中。
6.2.9化合物1之形式B
在二元溶劑重結晶實驗中使用MEK作為主要溶劑及水作為共溶劑製備形式B(表3及表4)。亦在其他單一溶劑及二元溶劑重結晶實驗中在多溶劑系統中分離形式B(表1-表4)。藉由1H NMR(d 6-DMSO)觀察到估計具有0.48wt%之MEK且未觀察到降解(圖15)。DSC分析呈現 在141.5℃及185.2℃下之兩次吸熱，及在146.9℃下之放熱(圖16)。TGA分析指示在155℃之前具有0.64%之重量損失(歸因於MEK之損失)且分解始於258.0℃(圖17)。在競爭性漿液實驗中，形式B轉化為形式A(表13)。
形式B之表徵結果大多與保留殘留溶劑之亞穩定脫水多晶型一致。直至熔化才釋放殘留溶劑且形式B顯示與若干其他形式(即，形式C、D及E)具有類似性，此指示形式B可為其中保留非化學計量量之溶劑且使得晶格發生微小變化之包含複合物。
圖3提供形式B之XRPD圖案。形式B之X射線繞射峰之列表提供於下表21中。
6.2.10化合物1之形式C
在二元溶劑重結晶實驗中使用EtOH作為主要溶劑及環己烷作為共溶劑製備形式C(表9及表10)。當使用EtOH及IPAc時，通常亦在其他單一溶劑及二元溶劑重結晶實驗中分離形式C(表1至表10)。藉由1H NMR(d6-DMSO)觀察到估計具有1.98wt%之EtOH且未觀察到其他峰(圖18)。在1H NMR中記錄圖18中由星號指示之其他峰。該等共振可能歸因於由羧酸基團之酯化引起之降解產物。因此，醇性溶劑可因酯形成而呈現降解之風險。DSC分析呈現在63.5℃、77.6℃、134.9℃及185.8℃下之四次吸熱，及在143.0℃下之放熱(圖19)。TGA分析指示在150.0℃之前具有1.08%之重量損失(歸因於EtOH之損失)且分解始於269.1℃(圖20)。在競爭性漿液實驗中，形式C轉化為形式A(表 13)。
形式C之表徵結果大多與保留殘留溶劑之亞穩定脫水多晶型一致。直至熔化才釋放殘留溶劑且形式C顯示與若干其他形式(即，形式B、D及E)具有類似性，此指示形式C可為其中保留非化學計量量之溶劑且使得晶格發生微小變化之包含複合物。
圖4提供形式C之XRPD圖案。形式C之X射線繞射峰之列表提供於下表22中。
6.2.11化合物1之形式D
在二元溶劑重結晶實驗中使用THF作為主要溶劑及甲苯作為共溶劑製備形式D(表5及表6)。亦在其他單一溶劑及二元溶劑重結晶實驗中在多溶劑系統中分離形式D(表1至表10)。藉由1H NMR(d6-DMSO)未觀察到可檢測到之溶劑或降解(圖21)。DSC分析呈現在185.2℃下之吸熱，及在118.7℃下之放熱(圖22)。藉由TGA之進一步分析指示在259.8℃下之起始分解之前無重量損失(圖23)。材料在60% RH下吸附0.7wt%水分且在90% RH下吸附1.0wt%水分(圖24)。將此材料視為具 有略微吸濕性。在60℃下乾燥2小時後DVS後材料之XRPD分析記錄與起始材料一致之XRPD圖案(圖25)。在形成後，形式D即使在將材料在60℃下儲存七天後亦可維持其化學及物理形式(表15)。未達成形式D之水溶解度，乃因在水性平衡後形式D轉化為形式A(表16)。所獲得之0.49mg/mL之溶解度代表形式A之溶解度。與闡述於表16中之形式A溶解度值相比之差異(0.0026mg/mL)可能係由不充分平衡或不同的殘留溶劑/雜質概況引起的。在單一形式及競爭性漿液實驗中，在環境溫度下在所有測試條件下，形式D轉化為形式A。
形式D之表徵結果大多與亞穩定脫水多晶型一致。
圖5提供形式D之XRPD圖案。形式D之X射線繞射峰之列表提供於下表23中。
6.2.12化合物1之形式E
在二元溶劑重結晶實驗中使用EtOAc作為主要溶劑及甲苯作為共溶劑製備形式E(表5及表6)。亦在其他單一溶劑及二元溶劑重結晶實驗中在多溶劑系統中分離形式E(表1至表10)。藉由1H NMR(d6-DMSO)觀察到估計具有1.66wt%之EtOAc且未觀察到降解(圖26)。DSC分析呈現在154.8℃及185.6℃下之兩次吸熱及在156.7℃下之放熱(圖27)。藉由TGA之進一步分析指示在165.0℃之前具有1.96%之重量損失(歸因於EtOAc之損失)且分解始於261.6℃(圖28)。在競爭性漿液實驗中，形式E轉化為形式A(表13)。
形式E之表徵結果大多與保留殘留溶劑亞穩定脫水多晶型一致。直至熔化才釋放殘留溶劑且形式E顯示與若干其他形式(即，形式B、C及D)具有類似性，此指示形式E可為其中保留非化學計量量之溶劑且使得晶格發生微小變化之包含複合物。
圖6提供形式E之XRPD圖案。形式E之X射線繞射峰之列表提供於下表24中。
6.2.13化合物1之形式F
在二元溶劑結晶中使用水作為反溶劑製備形式F(表3及表4)。自單一溶劑及二元溶劑結晶實驗未分離出形式F，但在二元溶劑結晶中遇到形式F及B或D或E或G之混合物。1H NMR(DMSO-d6)光譜與化合物1之結構一致，且無顯著殘留溶劑(圖29)。DSC分析呈現在64.1℃、91.3℃及185.9℃下之三次吸熱(圖30)。藉由TGA之進一步分析指示在110.0℃之前具有1.86%之重量損失且分解始於268.3℃(圖31)。在競爭性漿液實驗中，形式F轉化為形式A(表13)。
形式F之表徵結果大多與亞穩定水合物多晶型一致。
圖7提供形式F之XRPD圖案。形式F之X射線繞射峰之列表提供於下表25中。
表25. 形式F之X射線繞射峰
6.2.14化合物1之形式G
在二元溶劑重結晶實驗中使用IPA作為主要溶劑及水作為共溶劑製備形式G(表3及表4)。形式G顯示與形式F具有高度類似性(圖1)。藉由1H NMR(d6-DMSO)未觀察到可檢測到之溶劑或降解(圖32)。DSC分析呈現在90.5℃及184.9℃下之兩次吸熱(圖33)。藉由TGA之分析指示在263.5℃下之起始分解之前無重量損失(圖34)。材料在60% RH下吸附0.4wt%水分且在90% RH下吸附7.1wt%水分(圖35)。將此材料視為具有中等吸濕性。在60℃下乾燥2小時後DVS後材料之XRPD分析得 到形式A(圖36)。由於基於DVS未觀察到到明顯滯後，故形式G並非係水合物形式。由於在DVS實驗及乾燥後其轉化為形式A，故其可能係亞穩定脫水多晶型。水性漿液實驗亦支持以下：由於形式G在水中一天後轉化為形式A，故形式G並非係水合物形式(表12)。當將形式G在60℃下儲存24小時時，在第1天觀察到形式混合物，且在第天7天僅獲得形式A(表15)。未達成形式G之水溶解度，乃因形式G在水性平衡中轉化為形式A(表16)。所獲得0.061mg/mL之溶解度代表形式A之溶解度。與闡述於表16中之形式A溶解度值之差異(0.0026mg/mL)可能係由不充分平衡或不同的殘留溶劑/雜質概況引起的。在單一形式及競爭性漿液實驗中，在環境溫度下在所有測試條件下，形式G轉化為形式A。
形式G之表徵結果大多與亞穩定脫水多晶型一致。
圖8提供形式G之XRPD圖案。形式G之X射線繞射峰之列表提供於下表26中。
6.2.15化合物1之形式H
在二元溶劑重結晶實驗中使用DMSO作為主要溶劑及甲苯作為共溶劑製備形式H(表5及表6)。自使用DMSO之條件分離形式H。藉由1H NMR(MeOD)觀察到估計具有18.9wt%之DMSO且未觀察到降解(圖37)。DSC分析呈現在88.0℃下之吸熱(圖38)。藉由TGA之分析指示在140℃之前6.4%及在240℃之前9.8%之兩個重量損失，且分解始於268.1℃(圖39)。
基於表徵結果，形式H與單-DMSO溶劑合物多晶型一致。
圖9提供形式H之XRPD圖案。形式H之X射線繞射峰之列表提供於下表27中。
6.2.16結論
在多晶型研究期間，觀察到八種獨特多晶型(形式A、B、C、D、E、F、G及H)。形式A之特徵為具有中等吸濕性，且自漿液實驗、熱穩定性及水溶解度，確定脫水多晶型為最穩定的多晶型。在15°2θ與30°2θ之間，形式B、C、D及E共有許多共同XRPD繞射峰。繞射圖案之小變化可能係由於因可變量殘留溶劑之存在引起之微小晶格變化引起的。形式F及G亦共有某一類似性。基於NMR及TGA分析，形式D及G可能係亞穩定脫水多晶型。發現形式H為DMSO溶劑合物。在競爭性及單一形式漿液實驗中，所有多晶型皆轉化為形式A。在DSC分析中，所有四種多晶型在低溫下皆顯示類似吸熱/放熱(歸因於熔化/重結晶事件)，隨後在約150.0℃下之吸熱事件。通過作為固體在60℃下儲存7天，發現形式A、D及G具有化學穩定性。然而，在自EtOH分離之固體中檢測到潛在酯降解產物，此指示應避免醇性溶劑以降低降解之潛在風險。
6.3多晶型轉化
最初在七體積具有5.4w/w%之化合物1形式A晶種之33%丙酮水溶液(2.3體積丙酮及4.7體積水)中以2.0g化合物1之規模執行形式G向形式A之轉化。以97%產率回收期望化合物1之形式A。在此成功試驗實驗後，在七體積33%丙酮水溶液中且利用2.3w/w%之形式A加晶種，72.4g形式G轉化為形式A。擴大實驗產生73.9g(產率為97%)(包括所添加晶種)之形式A。
6.3.1 2.0g試驗實驗
在18℃(室溫)下向配備有頂置式攪拌器之25mL三頸圓底燒瓶中裝填化合物1之形式G(2.0g,6.9mmol)、丙酮(4.6mL,2.3vol)及H2O(9.4mL,4.7vol)。將漿液攪拌10min，此時添加形式A晶種(0.107g,5.4w/w%，批次號1150-041)。在17-18℃下攪拌24h後，在布氏漏斗(Buchner funnel)中過濾混合物並用H2O(4mL,2vol)洗滌。將濕濾餅在真空烘箱中在20-25℃下乾燥16h，從而得到以97%產率1.90g白色固體狀化合物1形式A。
6.3.2 74.2g擴大實驗
在18-20℃(室溫)下向配備有頂置式攪拌器之1L三頸圓底燒瓶中裝填化合物1之形式G(74.2g,0.26mol)、丙酮(171mL,2.3vol)及H2O(349mL,4.7vol)。將漿液攪拌10min，此時添加形式A晶種(1.71g,2.3% w/w)。在18-20℃下攪拌28h後，物在布氏漏斗中過濾混合並用H2O(140mL,2vol)洗滌。將濕濾餅在真空烘箱中在20-25℃下乾燥42h，從而以97%產率得到73.9g白色固體狀形式A。
6.4化合物1之鹽篩選之概述
基於醫藥產物中化合物1之pKa及安全性/接受性，選擇以下抗衡離子用於初始鹽形成實驗：乙酸鈣、膽鹼氫氧化物、氫氧化鉀、氫氧化鈉、精胺酸、葡甲胺、氫氧化鎂及氫氧化鈣。表徵自鹽形成實驗分離之固體。基於鹽化學計量及藉由熱分析及競爭性漿液之初步穩定性 評估，選擇五種鹽(鹽I、鹽II、鹽III、鹽IV及鹽V)用於擴大及充分表徵。鹽I及鹽II分別提供0.01mg/mL及0.03mg/mL之差水溶解度。所有鈉及鉀鹽(鹽III、鹽IV及鹽V)皆顯示良好溶解度(>19mg/mL)。五種鹽在低溫下皆具有吸熱事件。鹽II、鹽IV及鹽V展現5-10重量%損失，此在低於100℃下開始。鹽IV之DVS顯示其在25℃下在整個濕度範圍內均係穩定水合物。因此鹽IV具有良好溶解度及相對穩定性。儘管觀察到一些吸熱事件，但鹽III亦顯示良好穩定性。自熱保持實驗，發現鹽VI。發現鹽VI為脫水形式且僅具有略微吸濕性。此形式顯示較鹽IV更有利之物理性質。然而，鹽VI之製備涉及在260℃下之熱保持。
6.4.1 30mg規模之鹽形成
將大約30mg化合物1稱重至配備有攪拌棒之4mL玻璃小瓶中。添加溶劑(1.0或2.0mL)並將混合物加熱至升高之溫度50℃，且然後經由0.45μm注射器過濾器將丙酮及MeCN溶液拋光過濾至清潔預熱小瓶中。在熱過濾後，如表28中所概述逐滴添加鹼性抗衡離子溶液並以20℃/h使所得混合物冷卻至RT。檢查小瓶之沈澱。若沒有沈澱或發現極少沈澱，則在氮下蒸發內容物。藉由過濾分離所有沈澱物。
30mg規模鹽形成實驗之細節概述於表29、表30、表31、表32、 表33及表34中。在升高之溫度下實施反應並過濾以確保游離酸完全溶解。若未即刻出現沈澱，則藉由冷卻或蒸發結晶嘗試潛在鹽之結晶。大多數實驗得到可藉由過濾分離之固體。藉由XRPD分析來自過濾或蒸發之固體之結晶度及形式。藉由NMR或IC檢查鹽化學計量。結果概述於表35中。
溶劑=CH3OH；溶劑量=1mL；溫度=50℃；當量=1。
溶劑=丙酮；溶劑量=1mL；溫度=50℃；當量=1。
表31.鹽形成實驗(1：1當量)第3部分
溶劑=CH3CN；溶劑量=2mL；溫度=50℃；當量=1。
溶劑=CH3OH；溶劑量=1mL；溫度=50℃
溶劑=丙酮；溶劑量=1mL；溫度=50℃
溶劑=CH3CN；溶劑量=2mL；溫度=50℃
證實總體鹽形成具有大約0.5當量對1.5當量之抗衡離子比率。在觀察到多個獨特XRPD圖案下，大多數鹽均展現多態性：對於鈣鹽四個、對於膽鹼鹽兩個、對於鉀鹽七個且對於鈉鹽八個。使用葡甲胺獲得結晶鹽，但僅檢測到0.38當量葡甲胺。鎂亦得到結晶單-鹽。
6.4.2漿液實驗
使用鈣鹽、鈉鹽及鉀鹽設立不同的競爭性漿液實驗。對於鈣鹽(約5-6mg鹽I及鹽II)之競爭性漿液，將該等鈣鹽稱重至配備有磁力攪拌棒之5.0mL清潔小瓶中。對於鉀鹽材料(約5-6.5mg鹽III)及鈉鹽材料(約2.6-6.4mg鹽IV及鹽V)重複該等步驟。將1.0mL丙酮添加至每一小瓶中以達成自由流動之漿液並使其在室溫下平衡。將50μL水添加至鉀鹽及鈉鹽混合物中以增加溶解度。在一天及七天平衡後，經由0.45微米離心過濾器過濾所有漿液(400μL)。藉由XRPD分析固體以檢查鹽轉化(表36)。
發現鹽I、鹽III及鹽V在該等溶劑系統中係最穩定的多晶型。選擇該三種鹽用於擴大及充分表徵。
6.4.3鹽I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX及X之表徵概述
表徵鹽I、鹽II、鹽III、鹽IV、鹽V、鹽VI、鹽VII、鹽VIII、鹽IX及鹽X以評估其物理形式及穩定性。由於所有該等鹽形式皆顯示低溫吸熱事件(鹽VIII除外)，故實施熱保持實驗以嘗試分離高熔點鹽形式。獲得鹽VI自熱保持實驗(表50)並進行表徵。表37概述每一鹽之表徵結果。
6.4.4化合物1之鹽I
化合物1之鹽I係半鈣鹽。自使用甲醇作為主要溶劑之鹽形成實驗以過濾方式獲得鹽I(表48，圖40)。藉由1H NMR(d6-DMSO)觀察到估計具有0.24wt%之MeOH(表37，圖47)。自IC分析，化合物1游離酸：鈣比率經測定為1.0：0.4，此與半鈣鹽一致。DSC分析在104.0℃、170.6℃、179.1℃及210.6℃下呈現四次吸熱(圖48)。TGA分析指示兩個重量損失：在65-105℃下0.34%(歸因於殘留MeOH之損失)，及在140-190℃下1.41%，且分解始於213.8℃(圖49)。為進一步研究材料之水分吸收性質，實施DVS分析。材料在60% RH下吸附1.0wt%水分，且在90% RH下吸附4.1wt%水分，此指示其具有中等吸濕性(圖50)。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析記錄與起始材料一致之XRPD圖案(圖46)。
鹽I在暴露於60℃達七天之時段後展現物理形式未發生變化(表49)。基於HPLC分析，其亦具有化學穩定性。在水溶解度研究中發現鹽I係微溶的，其中獲得0.01mg/mL之溶解度。
圖40提供鹽I之XRPD圖案。鹽I之XRPD峰之列表提供於下表38 中。
6.4.5化合物1之鹽II
化合物1之鹽II係二水合半鈣鹽。自使用丙酮作為主要溶劑之鹽 形成實驗以過濾方式獲得鹽II(表48，圖51)。藉由1H NMR(d6-DMSO)觀察到估計具有0.32wt%之丙酮(表37，圖52)。化合物1游離酸對鈣抗衡離子之比率為1.0：0.69，此指示其為半鈣鹽。
DSC分析呈現在115.5℃、127.0℃、220.8℃、311.3℃下之四次吸熱及在220.5℃下之放熱(圖53)。TGA分析指示兩個重量損失：在65-140℃下10.98%(歸因於水損失)、在150-180℃下0.33%，且分解始於298.0℃(圖54)。材料在60% RH下吸附11.9wt%水分，且在90% RH下吸附12.0wt%水分，此指示其具有中等吸濕性(圖55)。在0-40% RH下觀察到略微滯後。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析記錄新的XRPD圖案(底部)(圖51)。TGA及DVS結果指示鹽II係二水合物，其在高於40% RH下係穩定的。
鹽II在暴露於60℃達七天之時段後展現物理形式未發生變化(表49)。藉由HPLC評估熱應力固體之化學純度且未觀察到純度顯著降低。在水溶解度研究中發現鹽II微溶，獲得0.03mg/mL之溶解度。
圖41提供鹽II之XRPD圖案。鹽II之XRPD峰之列表提供於下表39中。
6.4.6化合物1之鹽III
化合物1之鹽III係單-鉀鹽。自使用乙腈作為主要溶劑之鹽實驗中，以過濾方式獲得鹽III(表36，圖56)。藉由1H NMR觀察到估計具有0.24wt%之CH3CN(表50，圖52)。藉由IC分析測定化合物1游離酸：鉀之比率為1.0：0.9，此指示其為單-鉀鹽。DSC分析呈現在54.3℃、109.3℃及314.4℃下之三次吸熱(圖58)。TGA分析指示兩個重量損失：在40-70℃下0.91%及在100-120℃下0.25%，且分解始於297.2℃(圖59)。材料在60% RH下吸附2.1wt%水分，且在90% RH下吸附4.5wt%水分，此指示其具有中等吸濕性(圖60)。觀察到輕微滯後，此指示可能存在水合物形式。在60.0℃下乾燥兩小時後，DVS後之材料之XRPD分析記錄到與起始材料類似之XRPD圖案(圖56)。
鹽III在暴露於60℃達七天之時段後展現物理形式未發生變化(表48)。藉由HPLC評估熱應力固體之化學純度且觀察到純度未降低。在室溫下量測鉀鹽於去離子水中之水溶解度。材料在24小時平衡後自鹽III轉化為鹽IX，且在第七天時仍然為鹽IX。使所收集濾液經過HPLC分析且獲得35.8mg/mL之溶解度。
基於DSC分析觀察到多次熱轉變(吸熱)，且有些係在低溫下發生。為了分離高熔點晶體形式，將材料在130℃下保持2分鐘，隨後冷卻至環境溫度。所得固體之XRPD分析與鹽III一致。
基於表徵結果，鹽III顯示傾向於形成水合物形式。儘管觀察到若干低溫度熱事件，但材料在熱應力下似乎係穩定的。
圖42提供鹽III之XRPD圖案。鹽III之XRPD峰之列表提供於下表40中。
6.4.7化合物1之鹽IV
化合物1之鹽IV係單水合單-鈉鹽。自使用丙酮作為主要溶劑之重結晶實驗以過濾方式獲得鹽IV(表36，圖61)。此材料之IC分析指示該材料之化合物1游離酸：鈉比率為1.0：1.1，此與單-鈉鹽一致。藉由1H NMR觀察到估計具有0.29wt%之丙酮(表50，圖62)。DSC分析呈現在107.9℃、307.4℃下之兩次吸熱及在217.2℃下之放熱(圖63)。TGA分析指示在60-120℃下5.43%之重量損失(歸因於水損失)隨後於302.5℃下之起始分解(圖64)。材料在60% RH下吸附6.1wt%水分，且在90% RH下吸附6.5wt%水分，此指示其具有中等吸濕性(圖65)。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析記錄與起始材料一致之XRPD圖案(圖61)。DVS分析顯示鹽IV係穩定水合物。
為藉助脫水/重結晶過程分離高熔點晶體形式，將鹽IV在130℃下保持2分鐘，隨後冷卻至環境溫度。所得固體之XRPD分析與鹽IV一致。藉由於高於217.2℃下放熱事件之溫度260℃下保持材料重複保持實驗。觀察到轉化為新的鹽(鹽VI)。
在水溶解度研究中，在將鹽IV於水中漿液化13天後未觀察到形式變化(表49)。獲得19.0mg/mL之溶解度。當在60℃下儲存鹽IV時，在第1天及第7天未觀察到材料之多晶型轉化或降解(表48)。
圖43提供鹽IV之XRPD圖案。鹽IV之XRPD峰之列表提供於下表41中。
6.4.8化合物1之鹽V
化合物1之鹽V is單水合雙鈉鹽。自使用丙酮作為主要溶劑之重結晶實驗以過濾方式獲得鹽V(表36，圖66)。此材料之IC分析指示該材料之化合物1游離酸：鈉比率為1.0：1.9，此與雙鈉鹽一致。藉由1H NMR觀察到估計具有2.26wt%之丙酮(表50，圖67)。DSC分析呈現在93.3℃下之吸熱(圖68)。TGA分析指示在40-130℃下具有5.85%之重量損失(歸因於水損失)隨後於344.8℃下之起始分解(圖69)。該材料在 60% RH下吸附6.0wt%水分，且在90% RH下吸附6.4wt%水分，指示其具有中等吸濕性(圖70)。在0-40% RH下觀察到顯著滯後，此指示其係在低濕下可失去水之不穩定水合物。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析記錄大多與鹽V一致且缺失少量峰之XRPD圖案(圖66)。
當在熔化裝置上在70℃至410℃之間以1℃/min之速率經過加熱時，未觀察到此雙鈉鹽之熔化事件。直至達到分解溫度(>320℃)白色結晶鹽V才發生變化，如表51中所顯示。該材料顯示80.0mg/mL之高溶解度。
圖44提供鹽V之XRPD圖案。鹽V之列表XRPD峰提供於下表42中。
6.4.9化合物1之鹽VI
化合物1之鹽VI係無水單-鈉鹽。自熱保持實驗分離鹽VI(表50，圖71)。藉由1H NMR未觀察到降解(表50，圖73)。DSC分析呈現在282.4℃及308.4℃下之兩個吸熱峰及在283.9℃下之放熱峰(圖74)。藉由TGA未觀察到重量損失，且起始分解溫度為305.7℃(圖75)。材料在60% RH下吸附0.3wt%水分，且在90% RH下吸附0.7wt%水分，此指示其係略微吸濕性材料(圖76)。
在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析記錄一致的XRPD繞射圖(圖72)。該等結果指示鹽VI係單-鈉鹽之穩定脫水形式。
圖45提供鹽VI之XRPD圖案。鹽VI之XRPD峰之列表提供於下表 43中。
6.4.10化合物1之鹽VII
化合物1之鹽VII係單-鈉鹽及可能水合物形式。其係自鹽形成實 驗在MeOH中獲得的。此材料之IC分析指示該材料之游離酸：鈉比率為1.0：1.2，此與單-鈉鹽一致。1H NMR(D2O)分析與化學結構一致且未檢測到溶劑(圖85)。DSC分析在90℃之前顯示寬轉變，此可能來自水損失及160℃下之可能玻璃轉變(圖86)。TGA分析指示無重量損失且分解始於290.6℃(圖87)。偏光顯微術分析揭露約10.0μm至80.0μm之雙折射粒子(圖88)。
在水分吸收分析中，材料在60% RH下吸附0.9wt%水分且在90% RH下吸附2.9wt%水分(圖89)。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析記錄與起始材料一致之XRPD圖案(圖90)。DVS分析顯示微小滯後，指示化合物1之鹽VII係可能水合物，其中水含量端視環境濕度而變化。
多晶型在丙酮中攪拌七天後係穩定的去，且未觀察到XRPD圖案發生變化。在60℃下儲存七天後，藉由HPLC未觀察到XRPD圖案變化及降解。
在配備有磁力攪拌棒之20.0mL清潔小瓶中稱重大約160mg化合物1且在50℃下利用最少量甲醇進行溶解。在CI添加前，經由0.45μm注射器過濾器將每一溶液拋光過濾至清潔預熱小瓶中。在熱過濾後，逐滴添加1.2mL 0.5M氫氧化鈉水溶液。以20℃/小時之速率使小瓶冷卻至環境溫度並在環境溫度下攪拌平衡過夜，同時緩慢冷卻。將所得固體轉移至布氏漏斗(具有1級沃特曼紙(Whatman paper))中並藉由過濾分離。在真空(約30英吋Hg)下乾燥所有獲得之固體並藉由XRPD分析以確定固體圖案，1H NMR用來證實結構且IC用於鹽化學計量(表37)。
圖84提供鹽VII之XRPD圖案。鹽VII之XRPD峰之列表提供於下表44中。
表44.鹽VII之X射線繞射峰
6.4.11化合物1之鹽VIII
化合物1之鹽VIII係單-鈉鹽及穩定脫水多晶型。其係自漿液實驗 使用MeOH作為溶劑獲得的(圖91)。此材料之IC分析指示材料之游離酸：鈉比率為1.0：1.1，此與單-鈉鹽一致。藉由1H NMR(D2O)未觀察到降解(圖92)。DSC分析顯示在294.0℃下分解起始之前無熱變化(圖93)。TGA分析顯示無重量損失且分解始於291.2℃(圖94)。偏光顯微術分析揭露約20.0μm至80.0μm之雙折射粒子(圖95)。
化合物1之鹽VIII在60% RH下吸附1.0wt%水分且在90% RH下吸附2.7wt%水分(圖96)。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析顯示與起始材料一致之XRPD圖案(圖97)。
化合物1之鹽VIII在丙酮中攪拌七天後係穩定的且未觀察到XRPD圖案發生變化。在競爭性漿液實驗中，化合物1之鹽VIII在七天平衡後在丙酮漿液中係穩定的。在60℃下儲存七天後，藉由HPLC未觀察到XRPD圖案變化及降解。
將大約150mg化合物1之鹽IV置於配備有磁力攪拌棒之20.0mL清潔小瓶中。添加甲醇(10.0mL)以達成自由流動之漿液並使其於室溫下平衡。在一天平衡後將漿液轉移至布氏漏斗(具有1級沃特曼紙)中。在真空(約30英吋Hg)下乾燥所得固體並藉由XRPD分析以確定固體圖案，1H NMR用來證實結構且IC用於鹽化學計量(表37)。
圖91提供鹽VIII之XRPD圖案。鹽VIII之XRPD峰之列表提供於下表45中。
6.4.12化合物1之鹽IX
化合物1之鹽IX係單-鈉鹽及脫水多晶型。其係自鹽形成實驗在丙酮中獲得的(圖98)。此材料之IC分析指示材料之游離酸：鈉比率為1.0：1.1，此與單-鈉鹽一致。藉由1H NMR(D2O)觀察到估計具有0.01wt%之丙酮(圖99)。DSC分析顯示在82.8℃下之吸熱及在229.5℃下之放熱(圖100)。然而，於150℃下熱保持實驗後之DSC分析顯示在180℃之前無吸熱變化(圖102)。熱保持實驗後之XRPD分析得到與起始材料一致之材料，此指示吸熱變化與形式變化不相關。TGA分析指示無重量損 失及301.8℃之起始分解(圖101)。偏光顯微術分析揭露約10.0μm至40.0μm之雙折射粒子(圖103)。
材料在60% RH下吸附0.3wt%水分且在90% RH下吸附0.3wt%水分(圖104)。在60.0℃下乾燥兩小時後DVS後材料之XRPD分析顯示與化合物1之鹽IV一致之XRPD圖案。
在水及丙酮中攪拌七天後，所有化合物1之鹽IX皆轉化為鹽VIII或鹽IV。在60℃下儲存七天後，藉由HPLC未觀察到XRPD圖案變化及降解。
將大約1.6g化合物1置於配備有攪拌棒之250mL圓底燒瓶中並在50℃下利用123.0mL丙酮進行溶解。經由0.45μm注射器過濾器將溶液拋光過濾至清潔預熱燒瓶中。在熱過濾後，逐滴添加12.7mL 0.5M氫氧化鈉以生成白色懸浮液。在50℃下攪拌10分鐘後，以20℃/小時之速率使燒瓶冷卻至環境溫度並在環境溫度下攪拌平衡過夜，同時緩慢冷卻。將所得固體轉移至布氏漏斗(具有1級沃特曼紙)中並藉由過濾分離。在環境溫度下保持澄清溶液。在真空(約30英吋Hg)下乾燥所獲得之固體並藉由XRPD進行分析以確定固體圖案，1H NMR用來證實結構且IC用於鹽化學計量。
圖98提供鹽IX之XRPD圖案。鹽IX之XRPD峰之列表提供於下表46中。
6.4.13化合物1之鹽X
化合物1之鹽X係單-鈉鹽及不穩定水合物多晶型。其係自使用水作為主要溶劑及THF作為反溶劑之二元溶劑結晶實驗獲得的(圖105)。此材料之IC分析指示材料之游離酸：鈉比率為1.0：1.0，此與單-鈉鹽一致。1H NMR(D2O)分析指示此材料含有估計3.5wt%之4-羥基丁酸，其係四氫呋喃過氧化物之污染物(圖106)。DSC分析顯示分別在91.3℃及149.3℃下之兩次吸熱及在230.6℃下之放熱(圖107)。TGA分析指示在60-120℃下具有1.3重量%損失且在120-180℃下具有2.3重量%損失，隨後於296.7℃之起始分解(圖108)。偏光顯微術分析揭露約10.0μm至40.0μm之雙折射粒子(圖109)。
在水及丙酮中攪拌七天後，所有鹽X皆轉化為鹽VII或鹽IV。在60℃下儲存七天後，藉由HPLC未觀察到XRPD圖案變化及降解。
將大約168mg化合物1之鹽IV置於配備有攪拌棒之50.0mL透明玻璃小瓶中且使其在60℃下溶解於4.3mL水中。在同一溫度下逐滴添加12.8mL四氫呋喃。以20℃/小時之速率使小瓶冷卻至環境溫度並在環境溫度下攪拌平衡24小時。在緩氮氣流下使溶劑蒸發至乾燥。在真空(約30英吋Hg)下乾燥所獲得之固體並藉由XRPD進行分析以確定固體形式，1H NMR用來證實結構且IC用於鹽化學計量。
圖105提供鹽X之XRPD圖案。鹽X之列表XRPD峰提供於下表47中。
6.4.14鹽I、鹽II、鹽III、鹽IV及鹽V之400mg規模製備
將大約400mg化合物1置於配備有攪拌棒之20mL透明玻璃小瓶中並在50℃下利用最少量溶劑溶解。使用甲醇作為主要溶劑以溶解化合物1，之後添加抗衡離子(CI)(0.25M乙酸鈣水合物/H2O)以生成鹽I。使用丙酮作為主要溶劑用於溶解化合物1，之後添加CI以生成鹽II。在CI添加前，經由0.45μm注射器過濾器將每一溶液拋光過濾至清潔預熱小瓶中。在熱過濾後，逐滴添加5.8mL 0.25M乙酸鈣水合物。以20℃/hr之速率使小瓶冷卻至環境溫度並在環境溫度下攪拌平衡過夜，同時緩慢冷卻。將所得固體轉移至布氏漏斗(具有1級沃特曼紙)中並藉由過濾分離。在RT下保持澄清溶液。藉由XRPD分析所有獲得之固體以表徵固體(表48)
將大約400mg化合物1置於配備有攪拌棒之20mL透明玻璃小瓶中並在50℃下利用最少量溶劑進行溶解。使用乙腈作為主要溶劑以溶解化合物1，之後添加抗衡離子(CI)(0.5M氫氧化鉀/H2O)以生成鹽III。在CI添加前，經由0.45μm注射器過濾器將溶液拋光過濾至清潔 預熱小瓶中。在熱過濾後，逐滴添加1.9mL 0.5M氫氧化鉀。以20℃/hr之速率使小瓶冷卻至環境溫度並在環境溫度下攪拌平衡過夜，同時緩慢冷卻。將所得固體轉移至布氏漏斗(具有1級沃特曼紙)中並藉由過濾分離。在RT下保持澄清溶液。藉由XRPD分析所獲得之固體以表徵固體(表48)
將約250mg至400mg化合物1置於配備有攪拌棒之20mL透明玻璃小瓶中並在50℃下利用最少量溶劑進行溶解。使用丙酮作為主要溶劑以溶解化合物1，之後添加CI(0.5M氫氧化鈉/H2O)以生成鹽IV及鹽V。在CI添加前，經由0.45μm注射器過濾器將每一溶液拋光過濾至清潔預熱小瓶中。在熱過濾後，逐滴添加1.8mL 0.5M氫氧化鈉以生成鹽IV，且逐滴添加5.8mL 0.5M氫氧化鈉以生成鹽V。以20℃/hr之速率使小瓶冷卻至環境溫度並在環境溫度下攪拌平衡過夜，同時緩慢冷卻。將所得固體轉移至中布氏漏斗(具有1級沃特曼紙)並藉由過濾分離。在RT下保持澄清溶液。藉由XRPD分析所有獲得之固體以表徵固體(表48)
實驗之細節概述於表48中。
表49提供熱穩定性數據。表50提供TGA熱數據。表51提供來自所選鹽之結晶材料在不同濕度下之穩定性。
6.5化合物1之合成 6.5.1 5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)之製備
將碳酸鉀(1785g,1.49當量)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(1500g,1.0當量)、(3-氟苯基)酸(1069.5g,1.0當量)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(DCM加合PdCl2(dppf))(30g,0.004當量)及二甲基甲醯胺(10.6kg)裝填至配備有頂置式攪動器、冷凝器、熱電偶及氮吹掃器之30L反應器中。攪動混合物並藉助液浸管用氮氣吹掃約30分鐘。將脫氣水(969g)緩慢裝填至混合物中同時維持小於45℃之溫度。
在20℃至45℃下攪動反應混合物並藉助液浸管用氮氣吹掃30分鐘，隨後在50℃下(在47℃至53℃之間)攪動12小時至24小時，直至由於化合物2之消失而確定完成反應，如藉由HPLC所量測。
使反應混合物冷卻至22℃(在19℃至25℃之間)。將正庚烷(2.2kg)及水(12.9kg)裝填至反應混合物中同時保持溫度不超過45℃。在將混合物在22℃下(在19℃至25℃之間)攪動1小時至2小時後，藉由過濾分離粗製固體狀5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)。
用水(12.9kg)將粗製5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)轉移至空反應器中。將混合物在22℃下(在19℃至25℃)攪動2小時。藉由過濾分離粗製固體狀5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)並用水(3kg)洗滌。
利用2-丙醇(14.25kg)將粗製5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)轉移至空反應器中。將混合物在回流下於82℃下攪動1小時至2小時。在冷卻至22℃(19℃至25℃)後，將混合物攪動在22℃下(19℃至25℃)2小時至3小時。藉由過濾分離固體狀5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)並用2-丙醇(2.36kg)沖洗。
在50℃下在真空下乾燥直至水含量小於1.5%(約16小時)，獲得1736.9g褐色固體狀5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)(產量86%)。圖 77繪示5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)之1H NMR光譜。
6.5.2 5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)之製備
將5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(1.2kg,1.0當量)及甲醇(17.8kg)裝填至配備有頂置式攪動器、冷凝器、熱電偶及氮鼓泡器之30L反應器中。將於甲醇中之25%甲氧化鈉(2.01kg,1.8當量)裝填至反應器中並用甲醇(1.2kg)沖洗。將反應混合物在回流(約68℃)下攪動12小時至24小時，直至確定完成反應為止。
在真空下將反應混合物蒸餾至約12L之體積，其中最大浴/護套溫度為50℃。在使混合物冷卻至22℃(19℃至25℃)後，裝填水(12kg)。在將混合物在22℃下(19℃至25℃)攪動1小時至2小時後，藉由過濾分離粗製固體狀5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)。用甲醇(0.95kg)洗滌濾餅並抽乾直至觀察不到濾液為止。
利用丙酮(19.2kg)將粗製5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)轉移至空反應器中並在22℃下(在19℃至25℃之間)攪動，直至所有固體皆溶解為止(約1小時)。
在3L玻璃布氏漏斗中充填矽藻土墊(約1”)並用丙酮潤濕。在矽藻土墊之頂部上充填活性碳Darco G-60(0.24kg)。在碳之頂部上充填另一矽藻土墊(約1”)並用丙酮潤濕。藉助碳/矽藻土墊過濾丙酮溶液並用丙酮(4.8kg)沖洗。
在真空下(50℃之浴溫度)將丙酮溶液蒸餾至4.8L之體積。裝填甲醇(3.6kg)並將懸浮液濃縮至4.8L。將丙酮驅逐重複兩次。將漿液在22℃(19℃至25℃)下攪動2小時至3小時，過濾出5-(3-氟苯基)-3-甲氧 基-2-氰基吡啶(5)，並用甲醇(2.4kg)洗滌。
在真空下在45℃下乾燥經分離5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)，以得到992.3g 5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)(84%產率)。圖78繪示5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)之1H NMR光譜。
6.5.3 5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲酸(6)之製備
將5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(1.35kg,1.0當量)及37% HCl水溶液(9.72kg)裝填至具有冷凝器、攪動器、氮管線及洗滌器且含有約20%氫氧化鈉水溶液之30L反應器中。經2小時將反應混合物逐漸加熱至70℃(67℃至73℃)。
在將混合物在70℃(67℃至73℃)下攪動3小時後，裝填水(8.1kg)。當5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶5、5-(3-氟苯基)-3-甲氧基吡啶醯胺(5’)(參見圖81中之1H NMR)及5-(3-氟苯基)-3-甲氧基吡啶甲酸(5”)(參見圖81中之1H NMR)之總AUC小於1%(如藉由HPLC所量測)時，將反應混合物加熱至回流(108℃至110℃)並攪動直至確定完成反應(預計16hr至48hr)。
在裝填水後之替代程序包括：a)回流約16小時；b)將額外濃HCl(1.62kg)裝填至反應混合物中；c)回流6小時；d)將另一份濃HCl(1.62kg)裝填至反應混合物中；及e)回流12小時；及f)繼續進行至HPLC分析。
在使反應混合物冷卻至22℃(19℃至25℃)後，裝填水(4.05kg)，並將反應混合物在22℃(19℃至25℃)下攪動約3小時至4小時。藉由過分離固體濾，用水(6.75kg)沖洗並乾燥。
利用丙酮(11.75kg)將固體轉移至反應器中並在回流(約58℃)下攪動2小時。使混合物冷卻至22℃(19℃至25℃)並在22℃下攪動2小時。藉由過濾分離固體並用水(2.13kg)沖洗。
在真空下在45℃至50℃下乾燥固體直至水含量小於0.5% wt。獲得1200.3g灰白色固體狀5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲酸(6)(84%產率)。圖79繪示5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲酸(6)之1H NMR光譜。
6.5.4 N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲醯胺(1)之製備
將5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲酸(1.8kg)、THF(7.2kg)及N,N-二異丙基乙胺(2.2kg)裝填至具有攪拌器、加料漏斗、冷凝器及氮鼓泡器之30L反應器中。使混合物冷卻至3℃(0至6℃)。
經由加料漏斗將三甲基乙醯氯(2.05kg,2.2當量)添加至反應混合物中，同時保持溫度為約3℃(0至6℃)。在3℃(0至6℃)下攪動反應混合物，直至藉由HPLC確定完成反應(1小時至3小時)。
將甘胺酸甲酯HCl鹽(1.21kg,1.25當量)添加至反應混合物中隨後N,N-二異丙基乙胺(1.31kg,1.30當量)，同時保持溫度低於22℃。
在22℃下(19℃至25℃)攪動反應混合物直至藉由HPLC認為完成(預計4小時至12小時)。
添加乙醇(4.32kg)並將反應混合物攪動15分鐘至30分鐘。在減壓下在45℃之最高溫度下將反應混合物蒸餾至約5體積。將溶劑切換重複兩次。
將乙醇(4.32kg)及水(9.0kg)添加至反應混合物中並在22℃(19℃至25℃)下攪動3小時。藉由過濾分離固體，用水(1.8kg)及乙醇(1.42kg)之混合物沖洗，隨後用水(1.8kg)沖洗。將固體在過濾器上乾燥2小時。所得固體為白色至灰白色且含有3%至5%之2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸甲酯(8)(參見圖83中之1H NMR)及94%至97%新戊酸5-(3-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基胺甲醯基)吡啶-3-基酯(9)(參見圖82中之1H NMR)。
將2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸甲酯(8)及新戊酸5-(3-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基胺甲醯基)吡啶-3-基酯(9)及THF(11.16kg)之混合物裝填至具有攪拌器、加料漏斗、熱電偶及氮管線之30L反應器中。在22℃(19℃至25℃)下攪動混合物直至所有固體皆溶解為止，隨後添加水(9.0kg)。將50% NaOH(1.85kg)於水(1.8kg)中之溶液添加至反應混合物中同時保持溫度為約3℃(0至5℃)。使反應混合物升溫至22℃(19℃至25℃)並攪動，直至認為完成反應為止。
藉由添加濃HCl(約2.36kg,3.1當量)將反應混合物調節至約pH 2，同時保持溫度低於25℃。將反應混合物在22℃(19℃至25℃)下攪動約30分鐘至1小時。分離有機相並經由1μm過濾器過濾。
在減壓下在高於45℃下將溶液至約3體積。裝填丙酮(5.65kg)，隨後在真空下蒸餾至3體積。在將溶劑驅逐重複兩次後，將水(10.8kg)裝填至漿液中，隨後在22℃(19℃至25℃)下攪動至少2小時。藉由 過分離固體濾，用丙酮(1.42kg)及水(1.8kg)之混合物洗滌。
在真空下在50℃乾燥固體下以得到1818.4g白色至灰白色固體狀N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲醯胺(1)(81%產率)。圖80繪示N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-甲醯胺(1)之1H NMR光譜。

Claims (144)

  1. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約12.1、23.0及26.9°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  2. 如請求項1之晶體形式，其具有進一步包含峰在大約13.1、16.6及20.1°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  3. 如請求項1之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在約155℃之前該晶體形式無質量損失之熱重分析溫度記錄圖。
  4. 如請求項1之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約186℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  5. 如請求項1之晶體形式，其係無水。
  6. 如請求項1之晶體形式，其係實質上純的。
  7. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約4.3、8.6、15.5及25.3°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  8. 如請求項7之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在約155℃之前該晶體形式之總質量損失大約0.64%之總質量 之熱重分析溫度記錄圖。
  9. 如請求項7之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約141.5℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  10. 如請求項7之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約185.2℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  11. 如請求項7之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時放熱事件最大在大約146.9℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  12. 如請求項7之晶體形式，其係無水。
  13. 如請求項7之晶體形式，其保留殘留溶劑。
  14. 如請求項13之晶體形式，其中該殘留溶劑係乙醇。
  15. 如請求項7之晶體形式，其係實質上純的。
  16. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約4.4、8.6、11.4及15.6°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  17. 如請求項16之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在約150℃之前該晶體形式之總質量損失大約1.08%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  18. 如請求項16之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約63.5℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  19. 如請求項16之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約77.6℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  20. 如請求項16之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃ 時吸熱事件最大在大約134.9℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  21. 如請求項16之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約185.8℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  22. 如請求項16之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時放熱事件最大在大約143.0℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  23. 如請求項16之晶體形式，其係無水。
  24. 如請求項16之晶體形式，其保留殘留溶劑。
  25. 如請求項24之晶體形式，其中該殘留溶劑係甲基乙基酮。
  26. 如請求項16之晶體形式，其係實質上純的。
  27. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約4.3、7.4、8.6及15.5°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  28. 如請求項27之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在155℃之前該晶體形式無質量損失之熱重分析溫度記錄圖。
  29. 如請求項27之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約185.2℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  30. 如請求項29之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時放熱事件最大在大約118.7℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  31. 如請求項27之晶體形式，其係無水。
  32. 如請求項27之晶體形式，其係實質上純的。
  33. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約4.3、8.6、15.5及27.9°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  34. 如請求項33之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在165℃之前該晶體形式之總質量損失大約1.96%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  35. 如請求項33之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約154.8℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  36. 如請求項33之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約185.6℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  37. 如請求項33之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時放熱事件最大在大約156.7℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  38. 如請求項33之晶體形式，其係無水。
  39. 如請求項33之晶體形式，其保留殘留溶劑。
  40. 如請求項39之晶體形式，其中該殘留溶劑係乙酸乙酯。
  41. 如請求項33之晶體形式，其係實質上純的。
  42. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約4.0、4.2及15.2°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  43. 如請求項42之晶體形式，其具有進一步包含峰在大約7.9、8.4及15.4°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  44. 如請求項42之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在110℃之前該晶體形式之總質量損失大約1.86%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  45. 如請求項42之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約64.1℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  46. 如請求項42之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約91.3℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  47. 如請求項42之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約185.9℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  48. 如請求項42之晶體形式，其係水合物。
  49. 如請求項42之晶體形式，其係實質上純的。
  50. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約4.2、8.3、15.2及20.9°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  51. 如請求項50之晶體形式，其具有進一步包含峰在大約15.4及17.8°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  52. 如請求項50之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時在110℃之前該晶體形式無質量損失之熱重分析溫度記錄圖。
  53. 如請求項50之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約90.5℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  54. 如請求項50之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約184.9℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  55. 如請求項50之晶體形式，其係無水。
  56. 如請求項50之晶體形式，其係實質上純的。
  57. 一種晶體形式，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約14.1、18.8及21.4°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  58. 如請求項57之晶體形式，其具有進一步包含峰在大約17.2、24.6及25.7°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  59. 如請求項57之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約130℃時在140℃之前該晶體形式之總質量損失大約6.4%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  60. 如請求項57之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約130℃時在240℃之前該晶體形式之總質量損失大約9.8%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  61. 如請求項57之晶體形式，其具有包含在自約25℃加熱至約300℃時吸熱事件最大在大約88.0℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  62. 如請求項57之晶體形式，其係溶劑合物。
  63. 如請求項57之晶體形式，其係二甲亞碸溶劑合物。
  64. 如請求項57之晶體形式，其係單-二甲亞碸溶劑合物。
  65. 如請求項57之晶體形式，其係實質上純的。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至65中任一項之固體形式。
  67. 一種治療或預防癌症之方法，其包含向患有癌症之患者投與有效量之如請求項1至65中任一項之固體形式。
  68. 一種治療或預防癌症之方法，其包含向患有癌症之患者投與有效量之如請求項1至65中任一項之固體形式及有效量之一或多種其他化學治療劑。
  69. 一種半鈣鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.2、9.5及16.0°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  70. 如請求項69之鹽，其具有進一步包含峰在大約15.6、19.2及22.4°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  71. 如請求項70之鹽，其具有包含在自約65℃加熱至約105℃時該鹽之總質量損失大約0.34%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  72. 如請求項71之鹽，其具有包含在自約140℃加熱至約190℃時該鹽之總質量損失大約1.41%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  73. 如請求項72之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約213.8℃之熱重分析溫度記錄圖。
  74. 如請求項70之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約230℃時吸熱最大在大約104.0℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  75. 如請求項74之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約230℃時吸熱最大在大約170.6℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  76. 如請求項75之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約230℃時吸熱最大在大約179.1℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  77. 如請求項76之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約230℃時吸熱最大在大約210.6℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  78. 如請求項70之鹽，其係實質上純的。
  79. 一種二水合半鈣鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約10.1、16.9及23.7°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  80. 如請求項79之鹽，其具有進一步包含峰在大約3.4、13.2及20.2°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  81. 如請求項80之鹽，其具有包含在自約65℃加熱至約140℃時該鹽之總質量損失大約10.98%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  82. 如請求項81之鹽，其具有包含在自約150℃加熱至約180℃時該鹽之總質量損失大約0.33%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  83. 如請求項82之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約298.0℃之熱重分析溫度記錄圖。
  84. 如請求項80之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約115.5℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  85. 如請求項84之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約127.0℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  86. 如請求項85之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時放熱最大在大約200.5℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  87. 如請求項86之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約220.8℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  88. 如請求項87之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約311.3℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  89. 如請求項80之鹽，其係實質上純的。
  90. 一種單-鉀鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約14.5、14.7及15.3°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  91. 如請求項90之鹽，其具有進一步包含峰在大約4.7、10.9及15.2°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  92. 如請求項91之鹽，其具有包含在自約40℃加熱至約70℃時該鹽之總質量損失大約0.91%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  93. 如請求項92之鹽，其具有包含在自約100℃加熱至約120℃時該鹽之總質量損失大約0.25%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  94. 如請求項93之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約297.2℃之熱重分析溫度記錄圖。
  95. 如請求項91之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約54.3℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  96. 如請求項95之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約109.3℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  97. 如請求項96之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約314.4℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  98. 如請求項91之鹽，其係實質上純的。
  99. 一種單水合單-鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.2、9.5及19.0°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  100. 如請求項99之鹽，其具有進一步包含峰在大約6.3、15.8及19.4°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  101. 如請求項100之鹽，其具有包含在自約60℃加熱至約120℃時該鹽之總質量損失大約5%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  102. 如請求項101之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約302.5℃之熱重分析溫度記錄圖。
  103. 如請求項100之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約107.9℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  104. 如請求項103之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時放熱最大在大約217.2℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  105. 如請求項104之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約307.4℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  106. 如請求項100之鹽，其係實質上純的。
  107. 一種單水合雙鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約10.0、13.6及16.7°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  108. 如請求項107之鹽，其具有進一步包含峰在大約3.2、13.3及14.0°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  109. 如請求項108之鹽，其具有包含在自約40℃加熱至約130℃時該鹽之總質量損失大約5.85%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  110. 如請求項109之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約344.8℃之熱重分析溫度記錄圖。
  111. 如請求項108之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約93.3℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  112. 如請求項108之鹽，其係實質上純的。
  113. 一種無水單-鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.0、3.4及10.1°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  114. 如請求項113之鹽，其具有進一步包含峰在大約11.9、16.7及18.1°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  115. 如請求項114之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約305.7℃之熱重分析溫度記錄圖。
  116. 如請求項114之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時吸熱最大在大約282.4℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  117. 如請求項116之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時放熱最大在大約283.9℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  118. 如請求項117之鹽，其具有在自約25℃加熱至約350℃時包含吸熱最大在大約308.4℃之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  119. 如請求項114之鹽，其係實質上純的。
  120. 一種水合單-鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.4、10.0及14.9°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  121. 如請求項120之鹽，其具有進一步包含峰在大約10.9、15.5及16.7°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  122. 如請求項121之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約290.6℃之熱重分析溫度記錄圖。
  123. 如請求項121之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約90℃之前寬轉變之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  124. 如請求項123之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約160℃之玻璃轉變之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  125. 如請求項121之鹽，其係實質上純的。
  126. 一種無水單-鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.1、3.4及15.0°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  127. 如請求項126之鹽，其具有進一步包含峰在大約13.7、15.6及15.7°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  128. 如請求項127之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約291.2℃之熱重分析溫度記錄圖。
  129. 如請求項127之鹽，其係實質上純的。
  130. 一種無水單-鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.2、9.5及19.0°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  131. 如請求項130之鹽，其具有進一步包含峰在大約3.1、6.3及15.8°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  132. 如請求項131之鹽，其具有包含分解事件起始溫度在約301.8℃之熱重分析溫度記錄圖。
  133. 如請求項131之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約82.8℃吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  134. 如請求項133之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約229.5℃放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  135. 如請求項131之鹽，其係實質上純的。
  136. 一種水合單-鈉鹽，其包含化合物1或其互變異構物： 其具有包含峰在大約3.2、3.7及25.6°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  137. 如請求項136之鹽，其具有進一步包含峰在大約15.4、18.7及23.8°2θ之X射線粉末繞射圖案。
  138. 如請求項137之鹽，其具有包含在自約60℃加熱至約120℃時該鹽之總質量損失大約1.3%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  139. 如請求項138之鹽，其具有包含在自約120℃加熱至約180℃時該鹽之總質量損失大約2.3%之總質量之熱重分析溫度記錄圖。
  140. 如請求項137之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約91.3℃吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  141. 如請求項140之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約149.3℃吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  142. 如請求項141之鹽，其具有包含在自約25℃加熱至約350℃時在大約230.6℃放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  143. 如請求項137之鹽，其係實質上純的。
  144. 一種製備化合物1之方法 該方法包含1)使化合物2 與(3-氟苯基)酸及偶合劑或觸媒在溶劑中在鹼存在下在約25℃至約75℃接觸，產生化合物4 其中該偶合劑或觸媒係DCM加合PdCl2(dppf)或PdCl2(dppf)；2)使化合物4與甲氧化物在溶劑中在約50℃至約90℃接觸，產生化合物5 3)使化合物5與酸在溶劑中在約60℃至約110℃接觸，產生化合物6 4)使化合物6與三甲基乙醯氯在溶劑中在鹼存在下在約-10℃至約10℃接觸，產生化合物7 5)使化合物7與甘胺酸甲酯HCl鹽在溶劑中在鹼存在下在約10℃至約35℃接觸，得到化合物8及化合物9之混合物 6)使化合物8及化合物9之混合物與鹼在溶劑中在約10℃至約35℃接觸，產生化合物10 7)使化合物10與酸在溶劑中在約10℃至約35℃接觸，產生化合物1。
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