JP7356496B2 - Lta4h阻害剤の結晶形態 - Google Patents
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Description
の構造を有するLTA4H阻害剤である。
本明細書で使用される場合、「約」及び「実質的」という用語は、特徴(例えば、吸熱、吸熱ピーク、発熱、ベースラインシフト等)に関して、これらの値が変動する可能性があることを示す。X線回折ピークの位置に関して、「約」又は「実質的」は、典型的なピークの位置及び強度のばらつきが考慮されていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置(2θ)が、典型的には0.2°といういくらかの装置間のばらつきを示すことを認識するだろう。時には、このばらつきは、装置の校正の差異に応じて0.2°よりも高い可能性がある。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置間のばらつき、並びに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプルの表面、及び当業者に既知の他の因子に起因するばらつきを示し、定性的な測定値としてのみ見なされるべきであることを認識するだろう。DSCの場合、観測される温度のばらつきは、温度変化の速度、並びにサンプル調製技術及び用いられる特定の装置に依存するだろう。そのため、DSC/TGAサーモグラムに関して本明細書で報告される吸熱/融点の値は、±5℃変動する可能性がある(そして、依然として、本明細書で説明されている特定の結晶形態の特徴であると見なされ得る)。他の特徴(例えば、重量パーセント(重量%)、反応温度)の文脈で使用される場合には、「約」という用語は、±5%の分散を示す。
本開示は、本明細書で説明されており且つ特性化されている(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の(式(I)の化合物)の遊離形態の結晶形態に関する。
a)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の形態HBをアルコール又は水/アルコールの混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程;
b)この懸濁混合物を、50℃を超える温度まで加熱し且つ撹拌する工程;
c)この溶液を室温まで冷却して、懸濁混合物を形成する工程;
d)この懸濁混合物から結晶形態Bを回収する工程
を含む方法に関する。
a)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を水又はTHF/水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程;
b)この溶液のpHを、NaHCO3の水溶液又はNaOHの水溶液により3.3~7.5のpH数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程;
c)この懸濁液から結晶形態HBを回収する工程
を含む方法に関する。
a)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を水又はTHF/水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程;
b)この溶液のpHを、NaHCO3の水溶液又はNaOHの水溶液により3.3~7.5のpH数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程;
c)この懸濁液から結晶形態HBを回収する工程
を含み、
(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を製造するために、下記工程d)~i):
d)(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸にトルエンを添加する工程;
e)HClの水溶液を添加して反応混合物を形成する工程;
f)任意選択により加圧下で、この反応混合物を約50℃~約65℃の温度まで加熱し且つ撹拌する工程;
g)この反応混合物を約35℃まで冷却する工程;
h)水層を分離し、得られた有機層を18℃~25℃の温度まで冷却して、懸濁液を得る工程;
i)この懸濁液から(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を回収する工程
をさらに含む方法に関する。
本明細書に記載の結晶形態は、好都合な性質を有することが見出された。選択の基準は、毒物学的考察、結晶性、融点、吸湿性、バルクでの安定性、賦形剤との適合性、水溶液のpH、水及び水性媒体への溶解度、モルホロジー、取扱い及び多形体挙動である。遊離形態B及び水和物形態HBは、特に、既に公知であり国際公開第2015/092740号パンフレットに記載されているHCl塩よりも優れた挙動を示した。HCl塩は腐食性であることが分かっており、鋼クーポン#1.2767の場合には強い腐食であり、及び鋼クーポン#1.2803の場合には中程度の腐食であり、従って、さらなる開発には不適切であることが分かった。
溶媒による平衡化を実行して、溶媒中での形態HBの相対的な安定性を調べた。形態HB 50mgを、25℃で水浴中において24時間(若しくは7日、若しくは28日)にわたり又は50℃で7日にわたり、溶媒1mLで平衡化させる。この溶液をろ過し、空気中で10分にわたり乾燥させる。生じた固体を、XRPDで分析する。
形態B及び形態HBの化学的安定性及び物理的安定性を調べ、個々の形態を、25~80℃の範囲の温度にて高湿度に曝露した。両方の形態を、下記で説明する様々な試験条件に供した:
試験条件1:80℃、50℃、80℃/75%相対湿度(RH)又は50℃/75%RHにて密封容器中で1週間。
試験条件2:80℃にて開放容器中で1週間。
試験条件3:50℃にて密封容器中で1週間。
試験条件4:50℃/75%RHにて開放容器中で1週間。
試験条件5:室温/92%RHにて開放容器中で1週間。
圧縮下での挙動:結晶形態HBの物理的安定性も評価した。結晶形態HB 300mfを、液圧プレス(錠剤の直径13mm)により10トンで5分にわたり圧縮した。次いで、試料をXRPDで特徴付けて、固体でのあらゆる変化を検出した。
形態Bは、4~7のpH値で0.05mg/mLの溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態を単独で使用し得るか、又はこの結晶形態を、医薬組成物であって、少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤も含み、少なくも2種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含むことが多い医薬組成物に製剤化し得る。いくつかの適切な賦形剤が、本明細書で開示されている。本出願の意図及び範囲から逸脱することなく、当該技術分野で既知の他の賦形剤を使用してもよい。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び/若しくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び/若しくはポリエチレングリコール;錠剤では、更に
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/若しくはポリビニルピロリドン;所望の場合;
d)カプチゾール、PEG、グリセリン、シクロデキストリンなどの共溶媒和物質(co-solvating material)を含む水性ビヒクルなどの担体;
e)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物;並びに/又は
f)吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤。
一実施形態において、本発明は、2種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも1種が式(I)の化合物の結晶形(形態B又は形態HB)を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の小包等、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。この種のキットの例は、錠剤やカプセル剤等の包装に通常使用されるブリスターパックである。
本発明の結晶形態と組み合わせて使用される追加の治療薬として、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、又は化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
結晶形は、例えば、好適な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融解物からの成長、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む種々の方法により調製できる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化又は再結晶化の技法には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度を低下させること、分子及び/又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング(crystal seeding)、溶媒混合物の凍結乾燥、並びに貧溶媒(antisolvent)(逆溶媒(countersolvent)の溶媒混合物への添加がある。本明細書に記載される結晶形を調製する例示的な方法は以下に詳細に述べられる。
IT:内部温度
Tj:反応器ジャケット温度
Tr:反応温度
THF:テトラヒドロフラン
Rpm:毎分回転数
2500Lのガラス内張り反応器に、Int-1(55kg)及びトルエン(810kg)を入れ、この混合物を撹拌した(55rpm、固定)。31% HCl(232kg)を添加した。この反応器の開放圧を、2000mbarに設定した。内部温度を65℃に調整し、11時間29分にわたり65~66℃の内部温度(IT)で撹拌した(60rpm)。次いで、内部温度を35℃に調整した。次いで、水溶液82kgをDean-Stark-trap様装置により減圧下で分離し(ITmax=44℃)、内部温度を約20に調整した。この系を、80分にわたり19~24℃で撹拌した。遠心分離により固体を回収した。このウェットケーキを、トルエン(帯電防止剤20mLを添加した50kg)及びジクロロメタン(50kg)で洗浄した。この固体を、チタントレイ乾燥機中において8時間26分にわたり、60℃に設定したJT Baker亜硫酸水素ナトリウム溶液で、195mbar下にて乾燥させた。
第1の方法:形態HB 505mgを20mlのガラス容器に秤量し、メタノール6mLを添加する。このスラリーを50℃に加熱し、磁気撹拌機を使用して4日にわたり撹拌する。この懸濁液を室温まで冷却してろ別する。回収した固体を、真空下で2.5時間にわたり40℃にて乾燥させる。この白色固体を、XRPD、DSC、及びTGAで分析した(それぞれ図1~図3)。
M/z=393.1[M+H]+,Rt=2.47分(UPLC-MS条件),Rt=14.85分(HPLC条件),1H NMR(400MHz,MeOD-d4)8.24(d,2H),7.98(d,1H),7.91(dd,1H),7.36(d,2H),5.17(d,2H),4.25-4.34(m,1H),2.96(dd,1H),2.80(dd,1H)ppm,19F NMR(376MHz,MeOD-d4)135.7(d,1F)ppm
(反応器2への)懸濁液を、約Tj=85℃(Tr>80℃)まで再び加熱して、完全に可溶化させる。完全な可溶化が達成されると、反応器温度を70~75℃で制御し、1-プロパノール(0.1重量)中に懸濁させたサイズが小さい種(0.01重量)(形態B)を添加する。ジャケット温度を上昇させて(約80~85℃で)蒸留を開始し、真空を500mbarに設定する。蒸留プロセスを開始し、内部反応器温度を70~75℃に制御し、真空を450~500mbarに設定する。この蒸留プロセス中に、留去されたものの代わりに、新たな1-プロパノール溶媒(70重量)を添加する(一定体積での蒸留)。
固体をろ別し、1-プロパノールで洗浄する(2回×10重量)。この固体は、長い針のような形状の粒子を特徴とする。
X線粉末回折(XRPD)パターンを、反射配置でBruker Discovery D8を使用して得た。粉末を、ゼロバックグラウンドSiウェハサンプルホルダを使用して分析した。放射線は、CuKα(l=1.5418Å)であった。パターンを、2°~40°の2シータで測定した。
示差走査熱量測定を、TA Instruments(DSC 2500)を使用して各結晶形態に関して実行した。各分析のために、試料2~4mgを、ピンホール蓋で閉じたアルミニウムTゼロるつぼに入れた。加熱速度は、30~300°の温度範囲で毎分10℃であった。温度をセルシウス度(℃)で報告し、エンタルピーをグラム当たりのジュール(J/g)で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きで示している。吸熱融解ピーク(融点)を、外挿されたオンセット温度に関して評価した。この方法により測定された試料温度の精度は約±1℃内であり、融解熱を約±5%の相対誤差内で測定し得る。
形態HB:融解吸熱:Tonset=95℃(脱水)及びTonset=198.5℃(分解下での融解)
TA-instrument Q5000を使用してTGA曲線を得た。試料5~15mgをアルミるつぼに入れて密閉した。密閉したるつぼに、分析直前にロボットオートサンプラにより穴を開けた。TGA曲線を、30~300℃で10℃/分にて測定した。LoD(乾燥減量(Loss of drying))を、40℃~150℃で算出した。重量減少を、測定した試料温度に対してプロットする。温度をセルシウス度(℃)で報告し、重量減少を%で報告する。
本発明は次の実施態様を含む。
[請求項1]
遊離形態の化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態。
[請求項2]
形態Bを含む請求項1に記載の結晶形態。
[請求項3]
下記の特性:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された、2θを単位とする22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、及び26.3±0.2°2θでの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、及び30.0±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;
並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、及び30.0±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン
の内の1つを特徴とする、請求項1又は2に記載の結晶形態。
[請求項4]
図1に示されるX線粉末回折スペクトルと実質的に同じX線回折スペクトルを有する、請求項1、2、及び3のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項5]
図2に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項1、2、3、及び4のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項6]
図3に示されるものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、請求項1、2、3、4、及び5のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項7]
基本的に形態Bからなる、請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項8]
前記形態が実質的に相純粋形態の形態Bである、請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項9]
前記化合物が水和物である、請求項1に記載の結晶形態。
[請求項10]
形態H B を含む、請求項9に記載の結晶形態。
[請求項11]
下記の特性:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された、2θを単位とする22.1±0.2°2θ、23.8±0.2°2θ、24.7±0.2°2θ、及び28.7±0.2°2θでの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された、13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ、及び38.7±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;
並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ、及び38.7±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン
の内の1つを特徴とする、請求項9又は10に記載の結晶形態。
[請求項12]
図4に示されるX線粉末回折スペクトルと実質的に同じX線回折スペクトルを有する、請求項9、10、及び11のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項13]
図5に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項9、10、11、及び12のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項14]
図6に示されるものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、請求項9、10、11、12、及び13のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項15]
前記水和物が一水和物である、請求項1、及び9~14のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項16]
基本的に形態H B からなる、請求項9~15のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項17]
前記形態が実質的に相純粋形態の形態H B である、請求項9~15のいずれか一項に記載の結晶形態。
[請求項18]
請求項1~8のいずれか一項に記載の形態B、請求項9~17のいずれか一項に記載のH B 、並びに形態B及びH B の組合せからなる群から選択される結晶形態と、1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
[請求項19]
請求項1~8のいずれか一項に記載の形態B、請求項9~17のいずれか一項に記載のH B 、並びに形態B及びH B の組合せからなる群から選択される結晶形態を、1種又は複数種の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記治療剤は、COX阻害剤、システイニル-ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4S)阻害剤、スタチン、スルファサラジン、メサラミン、カルシニュリン阻害剤;mTOR阻害剤;免疫抑制特性を有するアスコマイシン;副腎皮質ステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸又はミコフェノール酸塩;ミコフェノール酸モフェチル;IL-1ベータ阻害剤からなる群から独立して選択される、医薬組成物。
[請求項20]
必要としている対象において、LTA4Hの阻害により概して寛解される疾患又は障害を治療する方法であって、請求項1~8のいずれか一項に記載の形態B、請求項9~17のいずれか一項に記載のH B 、並びに形態B及びH B の組合せからなる群から選択される結晶形態の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
[請求項21]
化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態Bを製造する方法であって、
e)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の形態H B をメタノール又は水/アルコールの混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程;
f)前記懸濁混合物を、50℃を超える温度まで加熱し且つ撹拌する工程;
g)前記溶液を室温まで冷却して、懸濁混合物を形成する工程;
h)懸濁液から結晶形態Bを回収する工程
を含む方法。
[請求項22]
化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態H B を製造する方法であって、
a)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を水又はTHF/水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程;
b)前記溶液のpHを、NaHCO 3 の水溶液又はNaOHの水溶液により3.3~7.5のpH数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程;
c)前記懸濁液から前記結晶形態H B を回収する工程
を含む方法。
[請求項23]
(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を製造するために、下記工程d)~i):
d)(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸にトルエンを添加する工程;
e)HClの水溶液を添加して反応混合物を形成する工程;
f)前記反応混合物を約50℃~約65℃の温度まで加熱し且つ撹拌する工程;
g)前記反応混合物を約35℃まで冷却する工程;
h)水層を分離し、得られた有機層を18℃~25℃の温度まで冷却して、懸濁液を得る工程;
i)前記懸濁液から前記(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を回収する工程
をさらに含む、請求項22に記載の方法。
Claims (23)
- 遊離形態の化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態であって、前記結晶形態は、形態Bを含み、前記形態Bは、下記の特性:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された、2θを単位とする22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、及び26.3±0.2°2θでの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、及び30.0±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;
並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、及び30.0±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン
の内の1つを特徴とする、結晶形態。 - 10℃/分の速度で30~300℃に加熱した場合に、T onset =197.35℃で、252.44J/gのエンタルピーΔHを有する融解吸熱ピークを示し、吸熱/融点の値は、最大±5℃の変動性を有する、示差走査熱量(DSC)サーモグラムを有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で30~300℃に加熱した場合に、150℃で0.32%の重量減少を示し、温度および重量%の値は、最大±5℃の変動性を有する、熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 形態Bからなる、請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記形態Bが無水基準でこの化合物の重量を基準として、約90重量%よりも高い相純度を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 水和物形態の化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態であって、前記結晶形態は形態H B を含み、前記形態H B は、下記の特性:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された、2θを単位とする22.1±0.2°2θ、23.8±0.2°2θ、24.7±0.2°2θ、及び28.7±0.2°2θでの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された、13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ、及び38.7±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;
並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定された13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ、及び38.7±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン
の内の1つを特徴とする、結晶形態。 - 10℃/分の速度で30~300℃に加熱した場合に、T onset =94.95℃で、137.63J/gのエンタルピーΔHを有する吸熱ピークおよびT onset =198.47℃で、225.20J/gのエンタルピーΔHを有する吸熱ピークを示し、吸熱/融点の値は、最大±5℃の変動性を有する、示差走査熱量(DSC)サーモグラムを有する、請求項9~11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で30~300℃に加熱した場合に、150℃で4.46%の重量減少を示し、温度および重量%の値は、最大±5℃の変動性を有する、熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、請求項9~13のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記水和物が一水和物である、請求項9~14のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 形態HBからなる、請求項9~15のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記形態H B が無水基準でこの化合物の重量を基準として、約90重量%よりも高い相純度を有する、請求項9~16のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の形態B、請求項9~17のいずれか一項に記載のHB、並びに形態B及びHBの組合せからなる群から選択される結晶形態と、1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の形態B、請求項9~17のいずれか一項に記載のHB、並びに形態B及びHBの組合せからなる群から選択される結晶形態を、1種又は複数種の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記治療剤は、COX阻害剤、システイニル-ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4S)阻害剤、スタチン、スルファサラジン、メサラミン、カルシニュリン阻害剤;mTOR阻害剤;免疫抑制特性を有するアスコマイシン;副腎皮質ステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸又はミコフェノール酸塩;ミコフェノール酸モフェチル;IL-1ベータ阻害剤からなる群から独立して選択される、医薬組成物。
- LTA4Hの阻害により概して寛解される疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、請求項1~8のいずれか一項に記載の形態B、請求項9~17のいずれか一項に記載のHB、並びに形態B及びHBの組合せからなる群から選択される結晶形態を含む医薬組成物。
- 化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態Bを製造する方法であって、
a)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の形態HBをメタノール又は水/アルコールの混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程;
b)前記懸濁混合物を、50℃を超える温度まで加熱し且つ撹拌する工程;
c)前記溶液を室温まで冷却して、懸濁混合物を形成する工程;
d)懸濁液から結晶形態Bを回収する工程
を含む方法。 - 化合物(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の結晶形態HBを製造する方法であって、
a)(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を水又はTHF/水の溶媒混合物に溶解させて、溶液を形成する工程;
b)前記溶液のpHを、NaHCO3の水溶液又はNaOHの水溶液により3.3~7.5のpH数値に調整し、同時に撹拌して、懸濁液を得る工程;
c)前記懸濁液から前記結晶形態HBを回収する工程
を含む方法。 - (S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を製造するために、下記工程d)~i):
d)(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸にトルエンを添加する工程;
e)HClの水溶液を添加して反応混合物を形成する工程;
f)前記反応混合物を約50℃~約65℃の温度まで加熱し且つ撹拌する工程;
g)前記反応混合物を約35℃まで冷却する工程;
h)水層を分離し、得られた有機層を18℃~25℃の温度まで冷却して、懸濁液を得る工程;
i)前記懸濁液から前記(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸塩酸塩を回収する工程
をさらに含む、請求項22に記載の方法。
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