RU2808992C2 - Кристаллические формы ингибитора lta4h - Google Patents
Кристаллические формы ингибитора lta4h Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808992C2 RU2808992C2 RU2021104615A RU2021104615A RU2808992C2 RU 2808992 C2 RU2808992 C2 RU 2808992C2 RU 2021104615 A RU2021104615 A RU 2021104615A RU 2021104615 A RU2021104615 A RU 2021104615A RU 2808992 C2 RU2808992 C2 RU 2808992C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- suspension
- water
- mixture
- crystalline form
- chloro
- Prior art date
Links
- 229940126065 leukotriene A4 hydrolase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- ZEGMEJVULDALSH-NSHDSACASA-N (3S)-3-amino-4-[5-[4-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxyphenyl]tetrazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)CN1N=C(N=N1)C1=CC=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1F)Cl ZEGMEJVULDALSH-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 52
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 11
- -1 hydrate ( S )- 3-amino-4-(5-(4-((5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)phenyl)-2H - tetrazol-2-yl)butanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- GZUVDYZROWKRJV-AWEZNQCLSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)CN1N=C(N=N1)C1=CC=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1F)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)CN1N=C(N=N1)C1=CC=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1F)Cl GZUVDYZROWKRJV-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 29
- 101000619898 Homo sapiens Leukotriene A-4 hydrolase Proteins 0.000 description 27
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 102100023758 Leukotriene C4 synthase Human genes 0.000 description 4
- 206010058105 Neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108010087711 leukotriene-C4 synthase Proteins 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002795 Muckle-Wells syndrome Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 2
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в свободной форме, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей четыре или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из 11,3±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 15,2±0,2°2θ, 19,7±0,2°2θ, 20,0±0,2°2θ, 20,3±0,2°2θ, 21,0±0,2°2θ, 22,6±0,2°2θ, 24,1±0,2°2θ, 24,4±0,2°2θ, 25,1±0,2°2θ, 26,3±0,2°2θ, 28,5±0,2°2θ и 30,0±0,2°2θ, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 . Способ осуществляют путем (а) суспендирования в метаноле или суспендирование в смеси вода/метанол, где указанная смесь имеет активность воды меньше или равную 0,7, или супендирование в смеси 1-пропанол/вода в соотношении 70/30% по весу кристаллической формы гидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы HB), которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей четыре или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из 13,4±0,2°2θ, 20,8±0,2°2θ, 22,1±0,2°2θ, 23,5±0,2°2θ, 23,5±0,2°2θ, 23,8±0,2°2θ, 24,7±0,2°2θ, 26,1±0,2°2θ, 26,9±0,2°2θ, 28,7±0,2°2θ, 30,4±0,2°2θ, 31,2±0,2°2θ, 33,8±0,2°2θ и 38,7±0,2°2θ, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 , с образованием смеси в виде суспензии. Затем (b) нагревают и перемешивают смесь в виде суспензии до температуры от приблизительно 50°C до приблизительно 65°С в случае суспендирования в метаноле, или до температуры от приблизительно 50°С до приблизительно 68°С в случае суспендирования в смеси метанол/вода, или до температуры выше 80°С до приблизительно 90°С для достижения полного растворения в случае суспендирования в смеси 1-пропанол/вода. После (c) охлаждают раствор до комнатной температуры с образованием смеси в виде суспензии; и (d) собирают кристаллическую форму B из суспензии, при этом термин «приблизительно» указывает на отклонение ±5%. Технический результат - получения высококристаллической и слабогигроскопичной кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в свободной форме. 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к кристаллическим формам (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. Настоящее изобретение в целом также относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллические формы, а также к способам получения таких кристаллических форм и способам применения таких кристаллических форм при лечении заболеваний и расстройств, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H. Такие заболевания и нарушения могут включать воспалительные и аутоиммунные нарушения, а также воспаление легких и дыхательных путей.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(S)-3-Амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановая кислота впервые была описана как соль HCl в патентном документе WO2015/092740, поданном 18 декабря 2014 г., который включен посредством ссылки во всей своей полноте, и является ингибитором LTA4H, характеризующимся структурой формулы (I):
Формула (I)
Соединение формулы (I) применимо при лечении заболеваний и нарушений, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H. Такие заболевания и состояния включают воспалительные и аутоиммунные нарушения, а также воспаление легких и дыхательных путей.
Соответственно, соединение формулы (I) является применим при лечении следующих заболеваний или нарушений: острое или хроническое воспаление, анафилактические реакции, аллергические реакции, виды атопического дерматита, псориаз, синдром острой дыхательной недостаточности, опосредованное иммунокомплексами повреждение легких и хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит, болезнь Крона и послеоперационную травму), язвы желудочно-кишечного тракта, виды нейтрофильного дерматоза (включая без ограничения гангренозную приодермию, синдром Свита, акне и нейтрофильную крапивницу), опосредованный иммунокомплексами гломерулонефрит, аутоиммунные заболевания (включая инсулинозависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартроз и системную красную волчанку), виды васкулита (включая без ограничения виды кожного васкулита, болезнь Бехчета и болезнь Шенлейн-Геноха), нарушения сердечно-сосудистой системы (включая без ограничения гипертонию, атеросклероз, аневризму, критическую ишемию нижних конечностей, окклюзионную болезнь периферических артерий, легочную артериальную гипертензию и болезнь Рейно), сепсис, воспалительная и нейропатическая боль, в том числе артритная боль, пародонтоз, в том числе гингивит, воспаления среднего уха, мигрень, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, синдром Шегрена-Ларссона и виды рака (включая без ограничения виды лейкоза и лимфомы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легких, злокачественную меланому, рак почки, опухоли головы и шеи и колоректальный рак).
Соединение формулы (I) является особенно применимым при лечении острого или хронического воспаления, особенно аутовоспалительных нарушений, таких как «стерильные» нейтрофильные воспалительные нарушения, воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), виды нейтрофильного дерматоза (включая гангренозную приодермию и акне), виды васкулита, ревматоидный артрит, подагра и заболевания сердечно-сосудистой системы.
Твердая форма активного фармацевтического ингредиента (API) конкретного лекарственного средства зачастую является важным определяющим фактором в отношении простоты получения лекарственного средства, гигроскопичности, стабильности, растворимости, стабильности при хранении, простоты составления, скорости растворения в жидкостях желудочно-кишечного тракта и биологической доступности in vivo. Кристаллические формы возникают тогда, когда вещество одного и того же состава кристаллизуется в виде различных структурных решеток, что приводит к различным термодинамическим свойствам и показателям стабильности, характерным для конкретной кристаллической формы. Кристаллические формы также могут включать различные гидраты или сольваты того самого соединения. При принятии решения о том, какая форма является предпочтительной, сравнивают ряд свойств форм и выбирают предпочтительную форму, исходя из множества переменных физических свойств. Вполне возможно, что при некоторых обстоятельствах предпочтительной может быть одна форма, когда крайне важными считаются определенные аспекты, такие как простота получения, стабильность и т.д. В других ситуациях может быть предпочтительной другая форма с точки зрения более высокой скорости растворения и/или лучшей биологической доступности.
Следовательно, такая способность химического вещества кристаллизоваться в более чем одной кристаллической форме может оказывать огромное влияние на срок хранения, растворимость, свойства состава и свойства при обработке лекарственного средства. Кроме того, действие лекарственного средство может зависеть от полиморфизма молекулы лекарственного средства. Разные полиморфы могут характеризоваться разными скоростями всасывания в организме, что приводит к пониженной или повышенной биологической активности, чем необходимо. В экстремальных случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Появление в ходе производства неизвестной кристаллической формы может иметь значительные последствия.
Пока невозможно предсказать, будут ли конкретное соединение или соль соединения образовывать полиморфы, будут ли какие-либо такие полиморфы пригодными для коммерческого применения в терапевтической композиции, или какие полиморфы будут проявлять такие желательные свойства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение предусматривает кристаллические формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в свободной форме (т.е. несолевой форме). В конкретном варианте осуществления свободная форма дополнительно включает воду (называемая в данном документе гидратом).
Следовательно, настоящее изобретение предусматривает кристаллическую форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в свободной форме.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает кристаллическую форму гидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
Варианты осуществления таких кристаллических форм включают те формы, которые обозначены в данном документе как форма B и форма HB. Названия, применяемые в данном документе для распознавания конкретной формы, например, "формы B" или "формы HB, не следует рассматривать как ограничивающие по отношению к любому другому веществу, обладающему подобными или идентичными физическими и химическими характеристиками, а скорее следует понимать, что такие обозначения являются просто идентификаторами, которые следует интерпретировать в соответствии с информацией о характеристиках, также представленной в данном документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 представлен иллюстративный спектр XRPD для свободной формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма B, при этом по оси X отмечены градусы 2θ (2-тета), а по оси Y - относительная интенсивность.
На фигуре 2 представлены иллюстративные результаты DSC для свободной формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма B.
На фигуре 3 представлены иллюстративные результаты TGA для свободной формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма B.
На фигуре 4 представлен иллюстративный спектр XRPD для гидратной формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма HB, при этом по оси X отмечены градусы 2θ (2-тета), и по оси Y - относительная интенсивность.
На фигуре 5 представлены иллюстративные результаты DSC для гидратной формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма HB.
На фигуре 6 представлены иллюстративные результаты TGA для гидратной формы соединения формулы (I), обозначенной в данном документе как форма HB.
Более подробные перечни пиков XRPD для каждой из форм B и HB приведены ниже в таблицах 1 и 2 соответственно, в которых также приведены значения относительной интенсивности в %(I/I0 × 100). Следует понимать, что на спектрах порошковой рентгеновской дифракции или на порошковых рентгеновских дифрактограммах присутствует естественная изменчивость в отношении значений, измеренных в градусах 2θ (°2θ), в результате, например, погрешности прибора (включая различия между приборами). В связи с этим следует понимать, что в измерениях пиков XRPD присутствует изменчивость 2θ, составляющая до ±0,2°, и, тем не менее, такие значения пиков также будут считаться характерными для конкретной твердой формы кристаллических веществ, описанных в данном документе. Также следует понимать, что другие измеренные значения из экспериментов XRPD и экспериментов DSC/TGA, такие как относительная интенсивность и содержание воды, могут изменяться в результате, например, условий получения образца, и/или хранения, и/или окружающей среды, и измеренные значения также будут считаться характерными для конкретной твердой формы кристаллических веществ, описанных в данном документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определение
Используемые в данном документе термины "приблизительно" и "по сути" указывают в отношении таких характеристик, как эндотермы, эндотермический пик, экзотермы, смещения базовой линии и т.д., на то, что их значения могут изменяться. В отношении положений пиков рентгеновской дифракции термин "приблизительно" или "по сути" означает то, что учитываются типичная изменчивость положения и интенсивности пика. Например, специалист в данной области поймет, что положения пика (2θ) будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, обычно вплоть до 0,2°. Иногда изменчивость может составлять более 0,2° в зависимости от различий в калибровке устройств. Кроме того, специалист в данной области поймет, что значения относительной интенсивности пика будут демонстрировать изменчивость между устройствами, а также изменчивость, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, полученной поверхностью образца и другими факторами, известными специалистам в данной области, и должны рассматриваться исключительно как качественные показатели. В случае DSC изменение наблюдаемых значений температуры будет зависеть от скорости изменения температуры, а также методики получения образца и конкретного используемого прибора. Таким образом, приведенные в данном документе значения эндотермы/точки плавления, относящиеся к термограммам DSC/TGA, могут изменяться на ±5°C (и также считаются характерными для конкретной кристаллической формы, описанной в данном документе). При использовании в контексте других характеристик, таких как, например, процент по весу (% по весу), температуры реакций, термин "приблизительно" указывает на отклонение в ±5%.
Термины "кристаллическая форма(-ы)", или "кристаллическая модификация(-и)", или "полиморфная форма(-ы)", или "полиморф(-ы)" будут применяться в данном документе взаимозаменяемо. Используемый в данном документе термин "полиморф" относится к кристаллическим формам, характеризующимся подобным химическим составом, но различными расположениями в пространстве молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл.
Используемый в данном документе термин "аморфный" относится к твердой форме молекулы, атома и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не демонстрирует определенную дифракционную рентгенограмму.
Используемое в данном документе выражение "по сути чистая фаза", в случае использования в отношении любой кристаллической формы соединения формулы (I), означает соединение, характеризующееся чистотой фазы, составляющей более чем приблизительно 90% по весу, в том числе более чем приблизительно 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и приблизительно 99% по весу, а также в том числе равной приблизительно 100% по весу соединения формулы (I), в пересчете на вес соединения на безводной основе. Термин "чистая фаза" или "чистота фазы" в данном документе относится к однородности фазы в отношении конкретной твердой формы соединения формулы (I) и не подразумевает обязательно высокую степень химической чистоты при отсутствии прямого указания на это. Чистота фазы может быть определена в соответствии со способами, известными из уровня техники, например, с использованием XRPD, для выполнения количественного фазового анализа с использованием одного или нескольких подходов, известных из уровня техники, например, с помощью способа внешнего стандарта, прямых сопоставлений линейных (пиковых) характеристик, которые относятся к различным фазам в конкретных спектрах, или с помощью способа внутреннего стандарта. Однако количественное определение чистоты фазы с помощью XRPD может быть осложнено присутствием аморфного вещества. Соответственно, другие способы, которые можно применять для определения чистоты фазы, включают, например, ЯМР-спектроскопию твердого тела, рамановскую спектроскопию и/или инфракрасную спектроскопию. Специалист в данной области техники сможет легко разобраться в таких способах и в том, как применять такие дополнительные (или альтернативные) способы определения чистоты фазы.
Используемое в данном документе выражение "по сути химически чистый", в случае использования в отношении любой кристаллической формы соединения формулы (I), означает соединение, характеризующееся химической чистотой, составляющей более чем приблизительно 90% по весу, в том числе более чем приблизительно 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и приблизительно 99% по весу, а также в том числе равной приблизительно 100% по весу соединения формулы (I), в пересчете на вес соли (на безводной основе). Остальное вещество в целом содержит другие соединения, такие как, например, другие стереоизомеры соединения формулы (I), примеси, образующиеся в результате реакции, исходные вещества, реагенты, побочные продукты и/или другие примеси, образующиеся при обработке, возникающие в результате получения, и/или выделения, и/или очищения конкретной кристаллической формы. Например, кристаллическая форма соединения формулы (I) может считаться по сути химически чистой, если было определено, что она характеризуется химической чистотой, составляющей более чем приблизительно 90% по весу, измеренной посредством стандартных и общепринятых способов, известных из уровня техники, где остальную часть, менее чем приблизительно 10% по весу, составляют другие вещества, такие как другие стереоизомеры соединения формулы (I), примеси, образующиеся в результате реакции, исходные вещества, реагенты, побочные продукты и/или примеси, образующиеся при обработке. Химическая чистота может быть определена в соответствии со способами, известными из уровня техники, например, с высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC), LC-MS (жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией), со спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или с инфракрасной спектроскопией. Специалист в данной области техники сможет легко разобраться в таких способах и в том, как применять такие дополнительные (или альтернативные) способы определения химической чистоты.
Используемый в данном документе термин "затравка" может использоваться как существительное для описания одного или нескольких кристаллов кристаллического соединения формулы (I). Термин "затравка" также может использоваться как глагол для описания действия внесения указанного одного или несколько кристаллов кристаллического соединения формулы (I) в среду (включая, но без ограничения, например, раствор, смесь, суспензию или дисперсию), что приводит к образованию большего количества кристаллов кристаллического соединения формулы (I).
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшать интенсивность проявления симптомов, облегчать состояния, замедлять или задерживать прогрессирование заболевания или предупреждать заболевание и т. д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным для(1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или уменьшения интенсивности проявления состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного LTA4H, или (ii) ассоциированного с активностью LTA4H , или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) LTA4H; или (2) снижения или ингибирования активности LTA4H; или (3) снижения или ингибирования экспрессии LTA4H. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности LTA4H или частичного или полного снижения или ингибирования экспрессии LTA4H.
Используемый в данном документе термин "субъект" относится к животному. Предпочтительно животное является млекопитающим. Субъект относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т. п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту.
Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или это иным образом явно не противоречит контексту. Использование всех без исключения примеров или вводных слов перед примерами (например, "такой как"), предусмотренных в данном документе, предназначено исключительно для лучшего объяснения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем настоящего изобретения, заявленного иным образом.
Используемые в данном документе термины "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относятся к снижению или подавлению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания, или значительному уменьшению исходной активности в отношении биологической активности или процесса.
Используемые в данном документе термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к уменьшению интенсивности проявления заболевания или нарушения (т. е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к облегчению или уменьшению интенсивности проявления по меньшей мере одного физического параметра, в том числе параметров, которые могут быть неощутимы для пациента. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к модулированию заболевания или нарушения либо физическим путем (например, путем стабилизации явного симптома), либо физиологическим путем (например, путем стабилизации физического параметра), или как тем, так и другим. В одном варианте осуществления "лечить" или "осуществление лечения" относится к задержке прогрессирования заболевания или нарушения.
Используемый в данном документе термин "предупреждать", "осуществление предупреждения" или "предупреждение" любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или задержке возникновения заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, субъект "нуждается в" или является "нуждающимся в" лечении, если такое лечение принесет пользу такому субъекту с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества его жизни.
Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий"; например, композиция, содержащая X, может состоять исключительно из X или может включать дополнительный элемент, например, X и Y.
Используемый в данном документе термин "комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в одной единичной лекарственной форме, либо комбинированному введению, где кристаллическую форму соединения формулы (I) и партнер по комбинации (т. е. иммунотерапевтическое средство) можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности с промежутками времени, особенно если такие промежутки времени позволяют партнерам по комбинации продемонстрировать суммарный, например синергетический, эффект. Отдельные компоненты могут быть упакованы в набор или предоставлены по отдельности. Один или оба компонента (например, порошки или жидкости) могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением.
Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или им подобные, используемые в данном документе, подразумеваются как охватывающие введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и предполагают включение схем лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время.
Термины "фармацевтическая комбинация" и "комбинированный продукт" используются взаимозаменяемо и относятся либо к фиксированной комбинации в одной единичной лекарственной форме, либо нефиксированной комбинации или набору из частей для комбинированного введения, где два или более терапевтических средств можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности с интервалами времени, особенно если такие промежутки времени позволяют партнерам по комбинации продемонстрировать суммарный, например синергетический, эффект. Термин "фиксированная комбинация" означает, что как кристаллическую форму соединения формулы (I), так и партнер по комбинации (т.е. иммунотерапевтическое средство) вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что как кристаллическую форму соединения формулы (I), так и партнер по комбинации (т. е. иммунотерапевтическое средство) вводят пациенту в виде отдельных объектов одновременно, параллельно или последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применяется в отношении "коктейльной терапии", например введения трех или более терапевтических средств. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая комбинация представляет собой нефиксированную комбинацию.
Термин "комбинированная терапия" относится к введению двух или более терапевтических средств для лечения связанного с LTA4H заболевания, описанного в настоящем изобретении. Такое введение охватывает совместное введение данных терапевтических средств по сути одновременно, как, например, в одной капсуле, содержащей фиксированное соотношение активных ингредиентов. В качестве альтернативы такое введение охватывает совместное введение в нескольких или в отдельных контейнерах (например, таблетки, капсулы, порошки и жидкости) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического средства последовательно, при этом примерно в одно и то же время, либо в разное время. В любом случае режим лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств при лечении состояний или нарушений, описанных в данном документе.
Кристаллическая формы и варианты их применения
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме свободной формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (соединения формулы (I)), которая описана и охарактеризована в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к кристаллической форме гидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллической форме моногидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, которая описана и охарактеризована в данном документе.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма свободной формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (форма B), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей характеристический пик, выраженный в °2θ, при значении 2θ, составляющем 24,1 ± 0,2°, измеренный при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом варианте осуществления дифрактограмма XRPD дополнительно содержит один или несколько дополнительных характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°. В одном аспекте предыдущего варианта осуществления дифрактограмма XRPD дополнительно содержит один или несколько дополнительных характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. Соответственно, дифрактограмма XRPD для кристаллической формы свободной формы соединения формулы (I) может содержать один, два, три или четыре характеристических пика при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом варианте осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется дифрактограммой XRPD, которая может дополнительно содержать один или несколько дополнительных характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 15,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 21,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 30,0 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. Таким образом, дифрактограмма XRPD для кристаллической формы свободной формы соединения формулы (I) может содержать один или несколько (например, один, два, три, четыре, пять или шесть) характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 15,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 21,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 30,0 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C. Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы свободной формы соединения формулы (I) может содержать один или несколько (один, два, три, четыре, пять или шесть) характеристических пиков, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 1 и измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 ), выбранных из группы, состоящей из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 15,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 21,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 30,0 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 ), выбранных из группы, состоящей из значения 2θ, составляющего 11,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 12,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 15,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 19,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 21,0 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,6 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 25,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,3 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,5 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 30,0 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
В еще одном аспекте вышеуказанного варианта осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется дифрактограммой XRPD, которая является по сути такой, как показана на фигуре 1. Следует понимать, что содержание воды в форме B может находиться в диапазоне от приблизительно 0% до приблизительно 1%, и при этом она считается кристаллической формой, характеризующейся дифрактограммой XRPD, содержащей один, два, три, четыре, пять или шесть характеристических пиков, описанных выше или в таблице 1. Содержание воды, определенное с помощью способа титрования по Карлу Фишеру, для формы B составляет 0,1%.
Кристаллическая форма свободной формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты может быть охарактеризована с помощью термического анализа. В одном варианте осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется термическим профилем, измеренным с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) со скоростью нагревания 10°C/мин, содержащим один эндотермический пик, который начинается при приблизительно 197,4°C (что соответствует плавлению при разложении).
В другом варианте осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется термограммой DSC, которая является по сути такой, как показана на фигуре 2. Следует понимать, что для гидратированных форм могут быть получены различные термограммы (с точки зрения формы пика и профиля) в зависимости от параметров прибора, таким образом одно и то же вещество может характеризоваться термограммами, которые выглядят существенно отличающимися друг от друга, если данные получены на двух разных приборах.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма свободной формы соединения формулы (I) характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), которая является по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 3. Потеря веса при TGA составляет приблизительно 0,32% при 150°C.
В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма B представляет собой по сути чистую фазу.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, при этом указанный способ включает стадии:
a) суспендирования формы HB (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в спирте или в смеси вода/спирт с образованием смеси в виде суспензии;
b) перемешивания и нагревания смеси в виде суспензии до температуры выше 50oC;
c) охлаждения раствора до комнатной температуры с образованием смеси в виде суспензии;
d) сбор кристаллической формы B из смеси в виде суспензии.
В еще одном варианте осуществления способ включает суспендирование формы HB (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в метаноле, или в смеси вода/метанол, или в смеси вода/1-пропанол.
В еще одном варианте осуществления способ включает суспендирование формы HB (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в метаноле.
В еще одном варианте осуществления способ включает суспендирование формы HB (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в смеси вода/1-пропанол, где соотношение вода/1-пропанол составляет 30/70% по весу.
В еще одном варианте осуществления способ включает суспендирование формы HB (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в смеси вода/метанол, где соотношение вода/метанол составляет от 1:2 до 1:9 объем к объему (об./об.). Предпочтительно соотношение вода/метанол выбрано из 1:2, 1:4 и 1:9 (об./об.). Более предпочтительно соотношение вода/метанол составляет 1:2 об./об.
В еще одном варианте осуществления температура, применяемая на стадии b) способа, предпочтительно выше 60oC, наиболее предпочтительно выше 70°C. В дополнительном аспекте данного варианта осуществления перемешивание на стадии b) длится больше 24 ч, предпочтительно больше 30 ч.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, где на стадии d) сбор кристаллической формы B из суспензии проводят путем фильтрации.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, где на стадии d) сбор кристаллической формы B из суспензии проводят путем перегонки.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена кристаллическая форма гидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (форма HB), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей характеристический пик, выраженный в °2θ, при значении 2θ, составляющем 24,7 ± 0,2°, измеренный при температуре, составляющей приблизительно 25°C. В другом варианте осуществления дифрактограмма XRPD дополнительно содержит один или несколько дополнительных характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 22,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 23,8 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
Альтернативно, дифрактограмма XRPD для кристаллической формы указанного гидрата соединения формулы (I) может содержать один, два, три или четыре характеристических пика при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 22,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 23,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,7 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма указанного гидрата соединения формулы (I) характеризуется дифрактограммой XRPD, которая может дополнительно включать один или несколько дополнительных характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 13,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,1 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 33,8 ± 0,2°. Таким образом, дифрактограмма XRPD кристаллической формы указанного гидрата соединения формулы (I) может содержать один, два, три, четыре, пять или шесть характеристических пиков при значениях, выбранных из значения 2θ, составляющего 13,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 20,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 22,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 23,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 33,8 ± 0,2°. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы свободной формы соединения формулы (I) может содержать один или несколько (например, один, два, три, четыре, пять или шесть) характеристических пиков, выбранных из пиков, раскрытых в таблице 2 и измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
В другом варианте осуществления указанная гидратная форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 ), выбранных из группы, состоящей из 13,4 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,9 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 30,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 31,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 33,8 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 38,7 ± 0,2°, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C.
В другом варианте осуществления указанная гидратная форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ (CuKα λ=1,54184 ), выбранных из группы, состоящей из 13,4 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 24,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,1 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 26,9 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 28,7 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 30,4 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 31,2 ± 0,2°, значения 2θ, составляющего 33,8 ± 0,2°, и значения 2θ, составляющего 38,7 ± 0,2°, измеренных при температуре приблизительно 25°C.
В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма гидрата соединения формулы (I) характеризуется дифрактограммой XRPD, которая является по сути такой, как показана на фигуре 4. Следует понимать, что содержание воды в форме HB может находиться в диапазоне от приблизительно 2% до приблизительно 6%, и при этом она считается гидратом, характеризующимся дифрактограммой XRPD, содержащей один, два, три, четыре, пять или шесть характеристических пиков, описанных выше. Содержание воды, определенное с помощью способа титрования по Карлу Фишеру, для формы HB составляет 5,1%.
Кристаллическая форма гидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты может быть охарактеризована с помощью термического анализа. В одном варианте осуществления кристаллическая форма гидрата соединения формулы (I) характеризуется дифференциальным термогравиметрическим профилем, содержащим эндотермический пик, начинающийся при приблизительно 95°C (что соответствует дегидратации), и эндотермический пик, начинающийся при приблизительно 198,5°C (что соответствует плавлению при разложении).
В другом варианте осуществления кристаллическая форма гидрата соединения формулы (I) характеризуется термограммой DSC, которая является по сути такой, как показана на фигуре 5. Следует понимать, что для гидратированных форм могут быть получены различные термограммы (с точки зрения формы пика и профиля) в зависимости от параметров прибора, таким образом одно и то же вещество может характеризоваться термограммами, которые выглядят существенно отличающимися друг от друга, если данные получены на двух разных приборах.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма гидрата соединения формулы (I) характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), которая является по сути такой же, как показанная на представленной фиг. 6. Потеря веса при TGA составляет приблизительно 4,46% при 150°C.
В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма HB, описанная выше, представляет собой моногидратную форму.
В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма HB представляет собой по сути чистую фазу.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, при этом указанный способ включает стадии:
a) растворения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в воде или в смеси растворителей THF/вода с образованием раствора;
b) регулирования pH раствора с помощью водного раствора NaHCO3 или водного раствора NaOH до значения pH, составляющего от 3,3 до 7,5, при перемешивании с получением в результате суспензии;
c) сбора кристаллической формы HB из суспензии.
В конкретном аспекте вышеуказанного варианта осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где на стадии a) гидрохлоридную соль (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты растворяют в воде, и при этом коэффициент разбавления составляет по меньшей мере 30 объемов на вес (т.е. 30 объемов воды на вес соединения, например, 30 л воды на 1 кг соединения).
В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где смесь растворителей на стадии a) представляет собой смесь THF/вода, и при этом коэффициент разбавления составляет по меньшей мере 15 объемов на вес (т.е. по меньшей мере 15 объемов смеси THF/вода на вес соединения; например, 15 л смеси THF/вода на 1 кг соединения). В конкретном аспекте данного варианта осуществления соотношение THF/вода составляет приблизительно 10:90 (вес/вес: весовое соотношение).
В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где стадию a) проводят при комнатной температуре или, если это необходимо, при температуре, составляющей не более 35°C, пока не будет получен прозрачный раствор.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где на стадии b) pH регулируют до значения pH от 3,3 до 7,5 с помощью водного раствора NaHCO3, предпочтительно 5-10% вес/вес водного раствора NaHCO3. Предпочтительно pH доводят до приблизительно 4 или приблизительно 5.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где на стадии b) pH регулируют до значения pH от 3,3 до 7,5 с помощью водного раствора NaOH, предпочтительно 32% вес/вес водного раствора NaOH. Предпочтительно pH доводят до приблизительно 4 или приблизительно 5.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения кристаллической формы HB, где на стадии b) pH регулируют до значения pH от 3,3 до 7,5 при перемешивании, и при этом перемешивание продолжают не более 20 ч.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где на стадии c) сбор формы HB из суспензии проводят путем фильтрации.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, при этом указанный способ включает стадии:
a) растворения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в воде или в смеси растворителей THF/вода с образованием раствора;
b) регулирования pH раствора с помощью водного раствора NaHCO3 или водного раствора NaOH до значения pH, составляющего от 3,3 до 7,5 при перемешивании с получением в результате суспензии;
c) сбора кристаллической формы HB из суспензии;
и дополнительно включает стадии d)-i) для получения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
d) добавления толуола к (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоте;
e) добавления водного раствора HCl с образованием реакционной смеси;
f) перемешивания и нагревания реакционной смеси до температуры, составляющей от приблизительно 50oC до приблизительно 65oC, необязательно под давлением;
g) охлаждения реакционной смеси до приблизительно 35°C,
h) отделения водного слоя и охлаждения полученного органического слоя до температуры, составляющей от 18°C до 25°C, с получением в результате суспензии,
i) сбора гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты из суспензии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения формы HB, описанной выше, где на стадии d) толуол добавляют в таком количестве, чтобы соотношение (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановая кислота/толуол составляло от 1:5 до 1:10 (вес к весу).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения формы HB, как описано выше, где на стадии e) водный раствор HCl представляет собой 30-40% водный раствор HCl, предпочтительно приблизительно 30%, и где количество HCl составляет приблизительно 15 эквивалентов гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения формы HB, описанной выше, где на стадии f) поводят нагревание реакционной смеси при температуре от приблизительно 60°C до приблизительно 65°C и перемешивание в течение 10-15 ч.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения формы HB, описанной выше, где стадию f) проводят под давлением, т.е. устанавливают сбрасывание давления реактора для сведения к минимуму количества HCl, улетучивающейся из реакционной смеси. Предпочтительно, сбрасывание давления устанавливают на уровне приблизительно 2000 мбар.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы HB, где на стадии i) сбор гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты из суспензии проводят путем фильтрации или центрифугирования.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы B или формы HB или их комбинации) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму B и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму B в по сути чистой фазе. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему кристаллическую форму B и дополнительно содержащему по меньшей мере одну другую твердую форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. В одном аспекте данного варианта осуществления другая твердая форма представляет собой кристаллическую форму HB. В еще одном варианте осуществления другая твердая форма представляет собой аморфную форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму HB и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму HB в по сути фазово-чистой форме. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму HB и дополнительно содержащей по меньшей мере одну другую твердую форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. В одном аспекте данного варианта осуществления другая твердая форма представляет собой кристаллическую форму B. В еще одном варианте осуществления другая твердая форма представляет собой аморфную форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям, в частности фармацевтическим комбинациям, содержащим терапевтически эффективное количество кристаллической формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы B, формы HB или их комбинации) и одно или несколько терапевтических средств.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму B и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму B в по сути чистой фазе и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму B и дополнительно содержащей по меньшей мере одну другую твердую форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. В одном аспекте данного варианта осуществления другая твердая форма представляет собой кристаллическую форму HB. В еще одном варианте осуществления другая твердая форма представляет собой аморфную форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму HB и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму HB в по сути фазово-чистой форме и одно или несколько терапевтических средств. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей кристаллическую форму HB и дополнительно содержащей по меньшей мере одну другую твердую форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. В одном аспекте данного варианта осуществления другая твердая форма представляет собой кристаллическую форму B. В еще одном варианте осуществления другая твердая форма представляет собой аморфную форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические комбинации, описанные выше, где терапевтическое средство является независимо выбранным из группы, состоящей из
иммуносупрессивных или иммуномодулирующих средств или других противовоспалительных средств. Более конкретно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора COX, антагониста цистеинил-лейкотриеновых рецепторов (включая монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст), ингибитора лейкотриен-С4-синтазы (LTC4S), статина, сульфасалазина, месалазина, ингибитора кальциневрина, например, циклоспорина A или FK 506; ингибитора mTOR, например рапамицина, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина, биолимус-7 или биолимус-9; аскомицина, обладающего иммуносупрессивными свойствами, например, ABT-281, ASM981; кортикостероидов; циклофосфамида; азатиоприна; метотрексата; лефлуномида; мизорибина; микофеноловой кислоты или соли; микофенолата мофетила; ингибитора IL-1-бета.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы B, формы HB или их комбинации) отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту фармацевтической композиции, описанной выше, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, описанной выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы B, формы HB или их комбинации) отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами для лечения заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (форме B, форме HB или их комбинации) для применения в лечении заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации кристаллической формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы B, формы HB или их комбинации) и одного или нескольких терапевтических средств для применения в лечении заболевания или нарушения, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, применению, соединению для применения или комбинации для применения, как описано выше, где заболевание или нарушение, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, выбрано из воспалительных и аутоиммунных нарушений, а также воспаления легких и дыхательных путей. Более конкретно, заболевание или нарушение, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, выбрано из острого или хронического воспаления, анафилактических реакций, аллергических реакций, видов атопического дерматита, псориаза, синдрома острой дыхательной недостаточности, опосредованного иммунокомплексами повреждения легких и хронического обструктивного заболевания легких, воспалительных заболеваний кишечника (включая язвенный колит, болезнь Крона и послеоперационную травму), видов язвы желудочно-кишечного тракта, видов нейтрофильного дерматоза (включая без ограничения гангренозную приодермию, синдром Свита, акне и нейтрофильную крапивницу), опосредованного иммунокомплексами гломерулонефрита, аутоиммунных заболеваний (включая инсулинозависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартроз и системную красную волчанку), видов васкулита (включая без ограничения виды кожного васкулита, болезнь Бехчета и болезнь Шенлейн-Геноха), нарушений сердечно-сосудистой системы (включая без ограничения гипертонию, атеросклероз, аневризму, критическую ишемию нижних конечностей, окклюзионную болезнь периферических артерий, легочную артериальную гипертензию и болезнь Рейно), сепсиса, воспалительной и нейропатической боли, в том числе артритной боли, пародонтоза, в том числе гингивита, видов воспаления среднего уха, мигрени, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома Шегрена-Ларссона и видов рака (включая без ограничения виды лейкоза и лимфомы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легких, злокачествленную меланому, рак почки, опухоли головы и шеи и колоректальный рак). В предпочтительном варианте осуществления заболевание или нарушение, интенсивность проявления которых обычно уменьшается за счет ингибирования LTA4H, выбрано из воспалительных заболеваний кишечника (включая язвенный колит, болезнь Крона и послеоперационную травму) и видов нейтрофильного дерматоза (включая без ограничения гангренозную приодермию, синдром Свита, акне и нейтрофильную крапивницу).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, применению или комбинации для применения в соответствии с вышеуказанным вариантом осуществления, где терапевтическое средство вводится сообща в одной композиции или вводится разрозненно в двух или более различных формах композиций.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, применению или комбинации для применения, как описано выше, где терапевтическое средство вводится одновременно с кристаллической формой (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, до или после нее.
Свойства кристаллических форм по настоящему изобретению
Было установлено, что кристаллические формы, описанные в данном документе, обладают преимущественными свойствами. Критериями отбора являются токсикологические факторы, кристалличность, точка плавления, гигроскопичность, стабильность в нерасфасованном виде, совместимость со вспомогательными веществами, pH водного раствора, растворимость в воде и водных средах, морфология, поведение при обработке и полиморфное поведение. Свободная форма B и гидратная форма HB продемонстрировали превосходные варианты поведения, особенно по сравнению с HCl-солью, которая была ранее известна и описана в WO2015/092740. Было установлено, что HCl-соль является веществом, вызывающим коррозию, причем оказывающим сильное коррозионное действие на пробный образец стали марки 1.2767 и умеренное коррозионное действие на пробный образец стали марки 1.2803, поэтому она была признана непригодной для дальнейшей разработки.
Кристаллическая форма B представляет собой безводную форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, которая является высококристаллической, демонстрируя столбчатый габитус. Она является слабогигроскопичной с максимальным водопоглощением, составляющим менее 0,7% при 25°C и относительной влажности 90% согласно DVS.
Кристаллическая форма HB представляет собой гидратированную форму (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. Данные TGA и DVS указывают на то, что она является моногидратом. Кристаллическая форма HB не гигроскопична при относительной влажности 10-90%, но теряет свою воду при значении относительной влажности ниже 10%. Постепенная регидрация HB происходит при относительной влажности 10% и относительной влажности выше 60%.
Стабильность в растворителе
Проводили тесты на установление равновесия с растворителем для изучения относительной стабильности формы HB в растворителе. 50 мг формы HB уравновешивали с помощью 1 мл растворителя в течение 24 ч (или 7 дней, или 28 дней) на водяной бане при 25°C или в течение 7 дней при 50°C. Растворы фильтровали и высушивали в течение 10 минут на воздухе. Полученное твердое вещество анализировали с помощью XRPD.
Изучали различные растворители: ацетон, ацетонитрил, дихлорметан, диоксан, этанол, гептан, метанол, THF, смеси ацетон/вода в соотношении от 10/90 до 90/10, смеси ацетонитрил/вода в соотношении от 10/90 до 90/10, смеси диоксан/вода в соотношении от 10/90 до 90/10 и смесь этанол/вода в соотношении от 10/90 до 90/10, тетрагидрофуран/вода (50/50) и 1-пропанол/вода (70/30).
Полиморф HB не продемонстрировал изменений в ряде растворителей при 25°C в течение 7 дней или 28 дней, но превращается в аморфный материал или гелеобразный материал в ацетоне, диоксане, этаноле, метаноле и THF. Однако при 50°C в течение 7 дней форма HB становится аморфной во многих растворителях. В метаноле форма HB превращается в форму B. Преобразование формы HB в форму B в целом происходит при низком содержании воды (таблица 3).
Таблица 3. Стабильность формы H
B
в различных растворителях при 50°C
Растворитель | Соотношение | Остаток в твердом состоянии |
1,4-Диоксан | - | Аморфный |
1-Бутанол | - | Аморфный |
Ацетонитрил | - | Аморфный |
Ацетон | - | Аморфный |
Анизол | - | Аморфный |
Дихлорметан | - | Аморфный |
DMSO | - | Аморфный |
Этанол | - | Аморфный |
Этилацетат | - | Аморфный |
Изопропилацетат | - | Аморфный |
Изопропанол | - | Аморфный |
MEK | - | Аморфный |
Метанол | - | Форма B |
MIBK | - | Аморфный |
MTBE | - | Аморфный |
н-Гептан | - | Смесь HB+B |
NMP | - | Аморфный |
THF | - | Аморфный |
Толуол | - | Аморфный |
Вода | - | Форма HB |
DMSO/вода | 90/10 | Аморфный |
DMSO/вода | 50/50 | Форма HB |
Ацетон/вода | 90/10 | Форма HB |
Ацетон/вода | 50/50 | Форма HB |
THF/вода | 50/50 | Форма HB |
THF/метанол | 50/50 | Аморфный |
THF/ацетон | 50/50 | Аморфный |
DMSO/метанол | 50/50 | Аморфный |
Проводили сравнительные эксперименты со взвесью при разных значениях активности воды при 25°C и 50°C. Также готовили сравнительные взвеси физической смеси (1:1) модификаций HB и B при разных значениях активности воды.
Таблица 4. Сравнительные эксперименты со взвесью при разных значениях активности воды при 25 градусах Цельсия
Растворители | Активность воды | Физическая смесь HB и B (1:1) | |
aw | 2 дня | 5 дней | |
Ацетонитрил | 0,00 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (98:2) | 0,44 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (97:3) | 0,50 | Формы HB+B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (92:8) | 0,82 | Формы HB+B | Формы HB+B |
Ацетонитрил/вода (88:12) | 0,90 | Формы HB+B | Формы HB+B |
Ацетонитрил/вода (83:17) | 0,93 | Формы HB+B | Формы HB+B |
Вода | 1,00 | Формы HB+B | Формы HB+B |
Метанол | 0,00 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (97:3) |
0,11 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (89:11) | 0,30 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (77:23) | 0,50 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (57:43) | 0,70 | Формы HB+B | Формы HB+B |
Метанол/вода (22:78) | 0,90 | Формы HB+B | Формы HB+B |
При 25°C смесь превратилась в чистую форму B при значениях активности воды aw ≤0,5. При значениях активности воды, указанных выше, смесь оставалась без изменений. При 50°C можно было наблюдать подобную тенденцию, однако, максимальная активность воды для преобразования в форму B повышалась до aw ≤0,7.
Таблица 4B. Сравнительные эксперименты со взвесью при разных значениях активности воды при 50 градусах
Растворители | Активность воды | Физическая смесь HB и B (1:1) | |
aw | 2 дня | 5 дней | |
Ацетонитрил | 0,00 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (98:2) | 0,34 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (97:3) |
0,46 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (92:8) |
0,77 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (88:12) |
0,86 | Форма B | Форма B |
Ацетонитрил/вода (83:17) |
0,90 | Формы B+HB | Форма B |
Вода | 1,00 | Формы B+HB | Формы B+HB |
Метанол | 0,00 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (97:3) |
0,21 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (89:11) |
0,31 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (77:23) |
0,51 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (57:43) |
0,71 | Форма B | Форма B |
Метанол/вода (22:78) |
0,90 | Формы B+HB | Формы B+HB |
Было установлено, что модификация HB преобразовывается в безводную модификацию B посредством помещения взвеси в горячий или кипящий метанол (т.е. температура составляет от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C). Модификация B также может быть получена посредством помещения взвеси при температуре 80°C в водные смеси растворителей, при этом также из модификации HB. Модификация B не преобразовывается в другую форму и поэтому демонстрирует лучшую стабильность.
Стабильность твердой формы в нерасфасованном виде и со смесями вспомогательных веществ
Изучали химическую и физическую стабильность формы B и формы HB, подвергая отдельные формы действию высокой влажности при значениях температуры в диапазоне от 25 до 80°C. Обе формы подвергали различным условиям испытания, описанным ниже.
Условие испытания 1: 1 неделя в герметичном контейнере при 80°C, 50°C, 80°C/75% относительной влажности (RH) или 50°C/75% RH.
Условие испытания 2: 1 неделя в открытом контейнере при 80°C.
Условие испытания 3: 1 неделя в герметичном контейнере при 50°C.
Условие испытания 4: 1 неделя в открытом контейнере при 50°C/75% RH.
Условие испытания 5: 1 неделя в открытом контейнере при комнатной температуре/92% RH.
Продукты распада анализировали с помощью HPLC, а образец анализировали с помощью XPRD для выявления каких-либо изменений твердой формы.
Способ HPLC
Прибор Water Acquity UPLC
Колонка: Water Acquity UPLC BEH Shield RP18
Размер частицы (мкм): 1,7
Размеры (мм): 2,1×100
Температура (°C): 30
Расход (мл/мин.): 0,5
Объем вводимой пробы (мкл): 1
Растворитель: ацетонитрил/вода (50:50)
Концентрация (мкг/мл): 500
Длина волны детектора (нм): 248
Подвижная фаза A: 0,1% TFA в смеси ацетонитрил/вода (5:95)
Подвижная фаза B: 0,1% TFA в смеси ацетонитрил/вода (95:5)
Время анализа (мин.): 4 (22)
Градиент % B Мин.
0 Исходное значение
45 15
100 19
100 20
При описанных выше условиях испытания форма B продемонстрировала хорошую стабильность и абсолютное отсутствие превращения. Модификация HB была стабильной при всех условиях, кроме 80°C без воздействия влажности.
В дополнение к этому было установлено, что форма B является стабильной после 1 недели при 40°C/90% RH, причем образования гидратов не обнаружено. Следовательно, форму B идентифицировали как предпочтительную форму, поскольку она не гидратируется при воздействий высокой относительной влажности (RH).
Физическая стабильность
Поведение при прессовании. Оценивали также физическую стабильность кристаллической формы HB. 300 мф кристаллической формы HB подвергали прессованию в течение 5 минут при давлении 10 тонн с помощью гидравлического пресса (диаметр таблеток 13 мм). Свойства образца затем определяли с помощью XRPD для выявления любого изменения в твердой фазе.
С помощью XRPD не наблюдали никакого изменения кристаллической формы для кристаллической формы HB. Следовательно, было показано, что кристаллическая форма HB обладают хорошими свойствами в отношении физической стабильности.
Поведение при измельчении. Оценивали также физическую стабильность кристаллической формы для формы HB. 50 мг кристаллической формы B или HB вручную измельчали в ступке в течение 3 минут. Согласно XRPD измельчение кристаллической формы HB не приводило к какому-либо изменению.
Поведение при эксперименте с моделированием грануляции. Физическую стабильность кристаллических форм HB также оценивали в экспериментах с моделированием грануляции. В таких экспериментах к кристаллической форме HB добавляли по каплям растворитель для грануляции до тех пор, пока твердое вещество не было достаточно увлажнено. Смесь затем перемешивали вихревым способом между каждым добавлением при 25°C. Смесь затем высушивали под вакуумом. Кристалличность материала (после измельчения) повторно оценивали с помощью XRPD и/или DSC. Растворителем для грануляции были вода или этанол. При грануляции с применением этанола или воды в качестве растворителя для грануляции XRPD для полиморфа HB свидетельствовала об отсутствии изменения формы.
Растворимость
Форма B характеризуется растворимостью, составляющей 0,05 мг/мл при значениях pH от 4 до 7.
Форма B демонстрирует растворимость в водных буферах в биорелевантных средах, составляющую 0,07 мг/мл в FaSSIF-V2 (pH=6,6) и 0,18 мг/мл в FeSSIF-V2 (pH=5,9).
Форма HB характеризуется растворимостью в водных буферах в биорелевантных средах, составляющей 0,75 мг/мл в искусственном желудочном соке (SGF при pH=2), 0,09 мг/мл в FaSSIF (pH=6,5) и 0,009 мг/мл в FaSSIF (pH=5,8).
В заключение, кристаллическая форма B продемонстрировала химическую и физическую стабильность как в растворенном, так и в твердом состояниях. Кристаллическая форма HB является стабильной в большом диапазоне значений влажности и является высококристаллической, но превращается в форму B в метаноле или в водном растворителе при высоких температурах.
Фармацевтическая композиция, комбинация, дозировка и введение
В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, описанные в данном документе, могут использоваться отдельно или они могут быть составлены в фармацевтическую композицию, которая также содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и зачастую содержит по меньшей мере два или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Некоторые подходящие вспомогательные вещества раскрыты в данном документе. Могут применяться другие вспомогательные вещества, которые известны из уровня техники, без отступления от сути и объема данной заявки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении применяют фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества" включает все без исключения растворители, носители, разбавители, дисперсионные среды, средства для нанесения покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства, антиоксиданты), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, добавки, объемообразующие средства, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Следует понимать, что если традиционное вспомогательное вещество является несовместимым с активным ингредиентом, то данной заявкой предусмотрено применение любого традиционного вспомогательного вещества в любых терапевтических или фармацевтических композициях.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения в виде капсул, таблеток, пилюль, гранул, порошков или суппозиториев) или в жидкой форме (в том числе без ограничения в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтические композиции могут подвергаться традиционным операциям фармацевтической отрасли, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие средства, носители или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как растворители, консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, объемообразующие средства и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, таким как:
a) разбавители, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль; в случае таблеток также
c) связующие вещества, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон, при необходимости;
d) носители, такие как водная среда-носитель, содержащая совместно растворяющееся вещество, такое как каптизол, PEG, глицерин, циклодекстрин или т.п.;
e) разрыхлители, например, виды крахмала, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и/или
f) абсорбенты, красящие вещества, ароматизаторы и подсластители.
Таблетки могут быть покрыты либо пленочной оболочкой, либо энтеросолюбильной оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники.
Предпочтительно соединение или композицию готовят для перорального введения, например, в виде таблетки или, например, капсулы, и необязательно упаковывают в формате нескольких доз, что подходит для хранения и/или дозирования однократных доз фармацевтического продукта. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения виды герметично закрываемой фольги, контейнеры с однократной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток.
Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; средства для грануляции и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество для замедленного действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разрушению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывают с применением материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения виды герметично закрываемой фольги, пластиковые материалы, контейнеры с однократной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет распадаться. Такие средства, которые упоминаются в данном документе как "стабилизаторы", включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для поддержания pH или солевые буферы и т.д.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в однократной дозировке, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(-ых) ингредиента(-ов) для субъекта весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 10-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар средней квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может находиться в диапазоне значений концентрации от приблизительно 10-3 моль/л до 10-9 моль/л. В зависимости от пути введения терапевтически эффективное количество in vivo может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.
В других вариантах осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с вариантами осуществления выше по тексту и по меньшей мере один носитель.
Кристаллические формы (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, описанные в данном документе, также являются применимыми в качестве активных фармацевтических ингредиентов (API), а также материалов для получения составов, которые включают одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и являются подходящими для введения субъектам-людям.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (форма B или форма HB) предусмотрена в по сути фазово-чистой форме. Данная кристаллическая форма (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (форма B или форма HB) в по сути фазово-чистой форме может применяться для получения фармацевтических композиций, которые могут дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты может не сохранять свою кристалличность в фармацевтической композиции. Например, в некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма B или HB может применяться в способе получения фармацевтической композиции, который, например, включает распылительное высушивание или влажную грануляцию; таким образом возможно, что в полученной фармацевтической композиции будет выявлено небольшое количество кристаллической формы B или HB или она не будет выявлена вовсе.
Терапевтические наборы
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит кристаллическую форму соединения формулы (I) (форму B или форму HB). В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, секционная бутылка или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.
Набор по настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. В целях содействия соблюдению режима лечения набор по настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.
В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению кристаллическая форма соединения формулы (I) (т. е. форма B или форма HB) и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Более того, кристаллическая форма соединения формулы (I) и другое терапевтическое средство могут быть объединены в средство комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего кристаллическую форму соединения формулы (I) и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, во время последовательного введения кристаллической формы соединения формулы (I) и другого терапевтического средства.
Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрено применение кристаллической формы, описанной в данном документе (т. е. формы B или формы HB), для лечения заболеваний, интенсивность проявления которых уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний), где лекарственный препарат получен для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено применение терапевтического средства для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительные, аутоиммунные и респираторные заболевания), где лекарственный препарат вводят с кристаллической формой соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также предусмотрена кристаллическая форма соединения формулы (I) (т.е. форма B или форма HB) для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительные, аутоиммунные и респираторные заболевания), где кристаллическая форма соединения формулы (I) получена для введения с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено другое иммунотерапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительные, аутоиммунные или респираторные заболевания), где другое терапевтическое средство получено для введения с кристаллической формой соединения формулы (I). В настоящем изобретении также предусмотрена кристаллическая форма соединения формулы (I) для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительные, аутоиммунные и респираторные заболевания), где кристаллическая форма соединения формулы (I) вводится с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении также предусмотрено другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например воспалительные, аутоиммунные или респираторные заболевания), где другое терапевтическое средство вводится с кристаллической формой соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также предусмотрено применение кристаллической формы соединения формулы (I) для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительные, аутоиммунные и респираторные заболевания), где пациент ранее (например, в течение 24 часов) подвергался лечению с помощью другого терапевтического средства. В настоящем изобретении также предусмотрено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания, интенсивность проявления которого уменьшается за счет ингибирования LTA4H (например, воспалительные, аутоиммунные и респираторные заболевания), где пациент ранее (например, в течение 24 часов) подвергался лечению с помощью кристаллической формы соединения формулы (I).
Комбинация
Дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации с кристаллической формой по настоящему изобретению, включают без ограничения противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства, иммуносупрессивные средства или химиотерапевтическое средство.
Например, соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибитором COX, антагонистом цистеинил-лейкотриеновых рецепторов (включая монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст), ингибитором лейкотриен-С4-синтазы (LTC4S), статином, сульфасалазином, месалазином, ингибитором кальциневрина, например, циклоспорином A или FK 506; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, биолимус-7 или биолимус-9; аскомицином, обладающим иммуносупрессивными свойствами, например, ABT-281, ASM981; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиоприном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой или солью; микофенолата мофетилом; ингибитором IL-1-бета.
Получение кристаллической формы (
S
)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2
H
-тетразол-2-ил)бутановой кислоты
Кристаллические формы можно получать различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, выращивание из расплава, преобразование в твердом состоянии из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и струйное распыление. Методики кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из смеси растворителей включают, например, выпаривание растворителя, понижение температуры смеси растворителей, затравку кристаллами перенасыщенной смеси растворителей молекулы и/или соли, сублимационную сушку смеси растворителей и добавление антирастворителей (противорастворителей) к смеси растворителей. Иллюстративные способы получения кристаллических форм, описанных в данном документе, подробно изложены ниже.
Кристаллы лекарственных средств, в том числе полиморфы, способы получения и определение характеристик кристаллов лекарственных средств рассмотрены в Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, Уэст-Лафейетт, Индиана (1999).
В случае методик кристаллизации, в которых используются растворители, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или нескольких факторов, таких как растворимость соединения, методика кристаллизации и давление паров растворителя. Можно использовать комбинации растворителей, например, соединение может быть растворено в первом растворителе с получением раствора, за чем следует добавление антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и обеспечения образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение характеризуется низкой растворимостью.
В одном способе получения кристаллов соединение растворяют и/или перемешивают в подходящем растворителе с получением взвеси, которую можно нагревать для обеспечения растворения. Используемый в данном документе термин "взвесь" означает насыщенный раствор соединения, который также может содержать дополнительное количество соединения для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при заданной температуре. Он также может называться суспензией.
К любой кристаллизационной смеси можно добавлять затравочные кристаллы для ускорения кристаллизации. Введение затравки можно применять для регулирования роста конкретного полиморфа или для регулирования распределения частиц кристаллического продукта по размеру. Соответственно, расчет необходимого количества затравочных кристаллов зависит от размера доступного затравочного кристалла и необходимого размера средней частицы продукта, как описано, например, в "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. Как правило, затравочные кристаллы малого размера необходимы для эффективного регулирования роста кристаллов в партии. Затравочный кристалл малого размера может быть получен путем просеивания, размалывания или тонкого измельчения крупных кристаллов, или путем микрокристаллизации растворов. Необходимо проявлять осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не приводило к какому-либо изменению формы кристалличности необходимой формы кристалла (т.е. к превращению в аморфную форму или в другой полиморф).
Охлажденную кристаллизационную смесь можно фильтровать под вакуумом, и выделенные твердые вещества можно промывать с помощью подходящего растворителя, такого как холодный растворитель для перекристаллизации, и высушивать при продувании азотом с получением необходимой кристаллической формы. Выделенные твердые вещества можно анализировать с помощью подходящей спектроскопической или аналитической методики, такой как ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифрактометрия или т.п., для обеспечения образования предпочтительной кристаллической формы продукта. Как правило, полученную в результате кристаллическую форму получают в количестве, соответствующем практическому выходу, составляющему более чем приблизительно 70 вес. %, предпочтительно практическому выходу, составляющему более чем 90 вес. %, в пересчете на вес соединения, изначально используемого в процедуре кристаллизации. При необходимости продукт может быть совместно размолот или пропущен через сетчатое сито для удаления комков продукта.
В качестве альтернативы кристаллические формы можно получать непосредственно из реакционной среды конечной стадии способа получения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты. Этого можно достичь, например, посредством использования на конечной стадии способа растворителя или смеси растворителей, из которых может быть выкристаллизована (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановая кислота. Кроме того, кристаллические формы можно получать с помощью методик перегонки или добавления растворителя.
В дополнение к способам, кратко рассмотренным ниже, следует понимать, что для определения характеристик любого из веществ, описанных в данном документе, можно применять различные аналитические способы.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Сокращения:
IT: внутренняя температура
Tj: температура рубашки реактора
Tr: температура реакции
THF: тетрагидрофуран
Об./мин.: обороты в минуту
Пример 1. Получение кристаллической формы H
B
В реактор, футерованный стеклом, емкостью 2500 л добавляли Int-1 (55 кг) и толуол (810 кг) и смесь перемешивали (55 об/мин, якорная мешалка). Добавляли 31% HCl (232 кг). Сбрасывание давления реактора устанавливали на уровне 2000 мбар. Внутреннюю температуру регулировали на уровне 65°C и выполняли перемешивание (60 об/мин) при внутренней температуре (IT), составляющей от 65 до 66oC, в течение 11 ч 29 мин. Затем внутреннюю температуру регулировали на уровне 35oC. Затем 82 кг водного раствора отделяли при пониженном давлении с помощью устройства по типу ловушки Дина-Старка (ITмакс.=44°C), при этом внутреннюю температуру регулировали до уровня ~20. Систему перемешивали при 19~24°C в течение 80 мин. Твердое вещество собирали путем центрифугирования. Влажный осадок промывали толуолом (50 кг с добавлением 20 мл антистатика) и дихлорметаном (50 кг). Твердое вещество высушивали в титановой полочной сушилке при 195 мбар с помощью раствора бисульфита натрия JT Baker при установленной температуре, равной 60°C, в течение 8 ч 26 мин.
Получали гидрохлоридную соль (Int-2).
В реактор, футерованный стеклом, емкостью 50 л добавляли 5 кг Int-2, и также в реактор добавляли 59 кг смеси растворителей THF/вода (вес/вес=7,2/64). Смесь перемешивали при 32~34°C в течение 2 ч (при этом наблюдали некоторое количество нерастворимых частиц). Раствор фильтровали через рукавный фильтр и
после этого через фильтр частиц с размером пор 0,2 мкм.
Фильтрат переносили в отдельный сосуд через другой фильтр частиц с размером пор 0,2 мкм. В отдельный сосуд добавляли раствор NaHCO3 (0,989 кг) в воде (15 кг). Во время добавления осаждалось белое твердое вещество. После завершения добавления твердое вещество стабильно суспендировалось в жидкости и не оседало заметно при прекращении перемешивания. После перемешивания при 300 об/мин в течение 67 мин отбирали образец из системы и проводили испытание с помощью индикаторной бумаги для определения pH, при этом получали результат, равный 4. После перемешивания при
300 об/мин в течение 20 часов систему фильтровали. Твердое вещество на фильтре промывали с помощью 50 кг очищенной воды с получением формы HB.
В качестве альтернативы пример 29, описанный в WO2015/092740 (28 г, 35 ммоль), и смесь растворителей, содержащую 360 г воды и 40 г THF, смешивали вместе и перемешивали в течение 20 минут. Смесь фильтровали и фильтрат регулировали до pH=5 с помощью водного раствора NaHCO3. Перемешивание продолжали в течение 18 ч, после чего смесь фильтровали с получением полиморфа HB во влажном осадке весом 25,6 г, который использовали для получения полиморфа формы B (см. пример 2) без дополнительной очистки.
В качестве альтернативы, пример 29, описанный в WO2015/092740 (15,0 г, 65 ммоль, HCl-соль), добавляли к 450 мл воды и перемешивали в течение 1 часа. Раствор регулировали до pH~4 с помощью водного раствора NaHCO3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, перед тем как фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и высушивали in vacuo с получением 14,7 г формы HB, характеристики которой определяли с помощью XRPD, DSC и TGA (фигуры 4-6 соответственно).
Пример 2. Получение гидрата кристаллической формы B
Первый способ: взвешивали 505 мг формы HB в стеклянном флаконе объемом 20 мл и добавляли 6 мл
метанола. Взвесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 4 дней с применением магнитной мешалки. Суспензию
охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Извлеченное твердое вещество высушивали при 40°C в течение 2,5 ч. под вакуумом. Белое твердое вещество анализировали с помощью XRPD, DSC и TGA (фигуры 1-3 соответственно).
Второй способ: перемешивание формы HB в смеси вода/MeOH (2:8, 1:9, 1:2 об./об.) при температуре выше 60°C также приведет к получению формы B. Например, 20,7 г формы HB (вес в сухом состоянии) добавляли в предварительно перемешанную смесь растворителей, содержащую 810 мл MeOH и 90 мл H2O. Полученную смесь нагревали до 68°C в течение 36 ч, после чего охлаждали до 25°C. Смесь перемешивали еще в течение 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре высушивали in vacuo с получением формы B (15,8 г, выход 76%) в виде белого порошка.
Масса/заряд=393,1 [M+H]+, Rt=2,47 мин (условия UPLC-MS), Rt=14,85 мин (условия HPLC), 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d 4) δ=8,24 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,17 (d, 2H), 4,25-4,34 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H) ppm, 19F ЯМР (376 МГц, MeOD-d 4) δ = -135,7 (d, 1F) ppm
Для определения характеристик формы B применяли следующие условия UPLC-MS и HPLC. Условия UPLC-MS: прибор: Waters Acquity UPLC; колонка: Waters Aquity BEH C18 (50 мм, внутренний диаметр 2,1 мм, размер частиц: 1,7 мкм); температура колонки: 30°C, подвижная фаза (градиент): 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (об./об. = от 90/10 до 15/85). Расход 0,5 мл/мин. Длина волны детектора: 210 нм. Условия HPLC: прибор: Agilent 1200 HPLC, колонка: Waters Xbridge C18 (150 мм, внутренний диаметр 3,0 мм, размер частиц 3,5 мкм); температура колонки 30°C; подвижная фаза (градиент): 0,1% фосфорной кислоты в воде и ацетонитрил (об./об. = от 90/10 до 15/85). Расход 0,7 мл/мин. Длина волны детектора: 210 нм.
В третьем способе исходный материал в виде формы HB (1 часть по весу) загружали в реактор 1 как суспензию в смеси 1-пропанол/вода в соотношении 70/30% по весу (41,3 части по весу) при комнатной температуре. Суспензию нагревали до температуры рубашки (Tj), равной 90°C (температура реакции (Tr) > 80°C), для достижения полного растворения. Раствор фильтровали через предварительно прогретое оборудование для фильтрации (температура рубашки фильтра составляла 85-90°C) при давлении, составляющем 500 мбар, и переносили в реактор 2. Фильтрацию с получением прозрачного раствора проводили с применением гидрофильного фильтра Millipore с размером пор 0,45 мкм и целлюлозных фильтров Seitz K250P. Оба фильтры предварительно увлажняли смесью 1-пропанол/вода в соотношении 70/30. Транспортные линии и фильтры промывали с помощью смеси 1-пропанол/вода в соотношении 70/30% по весу (4,5 части по весу) и соединяли снова с исходным веществом в виде суспензии/раствора в реакторе 2 (в собирающем реакторе могло наблюдаться самопроизвольное образование твердого вещества из-за перепада температуры).
Перегонка
Cуспензию (в реакторе 2) снова нагревали до приблизительно Tj=85°C (Tr > 80°C) для достижения полного растворения. После достижения полного растворения температуру реактора регулировали на уровне 70-75°C и добавляли затравочный кристалл (форма B) с уменьшенным размером затравочного кристалла (0,01 части по весу), суспендированный в 1-пропаноле (0,1 части по весу). Температуру рубашки повышали для начала перегонки (приблизительно 80-85°C) и создавали вакуум при 500 мбар. Процесс перегонки начинался при следующих условиях: внутреннюю температуру реактора регулировали на уровне 70-75°C и создавали вакуум при 450-500 мбар. В ходе процесса перегонки добавляли новую порцию растворителя 1-пропанола (70 частей по весу), чтобы заменить отогнанное вещество (перегонка при постоянном объеме).
В конце процесса перегонки сбрасывали вакуум и содержимое реактора охлаждали до 20°. Отбирали образец суспензии для IPC-контроля (остаточное количество воды составляло ниже 2 вес. %).
Фильтрация и промывание
Твердое вещество фильтровали и промывали с помощью 1-пропанола (2×10 частей по весу). Твердое вещество охарактеризовали продолговатыми частицами иглоподобной формы.
Твердое вещество высушивали при 45-50°C под вакуумом (остаточное давление составляло 10-20 мбар) при перемешивании в течение 24 часов.
Порошковая рентгеновская дифракция
Порошковые рентгеновские дифрактограммы (XRPD) получали с применением Bruker Discovery D8 в геометрии отражения. Порошки анализировали с применением держателя для образца с Si-подложкой и нулевым фоном. Излучение представляло собой Cu Kα (λ=1,5418 ). Дифрактограммы измеряли при значениях 2-тета, составляющих от 2° до 40°.
Таблица 1. Данные порошковой рентгеновской дифракции для кристаллической гидратной формы B
Угол (°2-тета) | Интенсивность (d-значение, ангстрем) | Отн. интенсивность (%) |
10,9 | 2863 | 23 |
11,3 | 5874 | 47 |
12,8 | 5903 | 48 |
15,2 | 3080 | 25 |
17,1 | 1900 | 15 |
19,7 | 6203 | 50 |
20,0 | 2950 | 24 |
20,3 | 4949 | 40 |
20,5 | 2602 | 21 |
21,0 | 2526 | 20 |
22,6 | 9030 | 73 |
24,1 | 12400 | 100 |
24,4 | 3104 | 25 |
25,1 | 7318 | 59 |
26,3 | 8074 | 65 |
28,5 | 5291 | 43 |
29,3 | 1891 | 15 |
30,0 | 2649 | 21 |
36,4 | 2085 | 17 |
39,1 | 1308 | 11 |
Таблица 2. Данные порошковой рентгеновской дифракции для кристаллической формы H
B
Угол (°2-тета) | Интенсивность (d-значение, ангстрем) | Отн. интенсивность (%) |
9,5 | 1562 | 5 |
13,4 | 4496 | 15 |
15,6 | 1945 | 6 |
17,4 | 1843 | 6 |
20,8 | 7369 | 24 |
22,1 | 11139 | 36 |
23,5 | 4051 | 13 |
23,8 | 12057 | 39 |
24,7 | 30575 | 100 |
26,1 | 8449 | 28 |
26,9 | 3884 | 13 |
28,7 | 8930 | 29 |
30,4 | 3621 | 12 |
31,2 | 3250 | 11 |
33,8 | 4785 | 16 |
35,7 | 2315 | 8 |
37,2 | 2091 | 7 |
38,7 | 2926 | 10 |
DSC
Дифференциальную сканирующую калориметрию выполняли для каждой кристаллической формы с применением прибора от TA Instruments (DSC 2500). При каждом анализе 2-4 мг образца помещали в алюминиевый тигель T-zero, который закрывали крышкой с отверстием для иглы. Скорость нагревания составляла 10°C в минуту в диапазоне значений температуры от 30 до 300°C. Значения температуры приведены в градусах Цельсия (°C), и значения энтальпии приведены в Джоулях на грамм (Дж/г). На графиках эндотермические пики показаны направленными вниз. Эндотермический пик плавления (точку плавления) устанавливали по экстраполированной температуре начала плавления. Точность измеренной температуры образца по данному способу составляет приблизительно ±1°C, и теплота плавления может быть измерена с относительной погрешностью, составляющей приблизительно ±5%.
Иллюстративные профили DSC, полученные с применением кристаллических форм B и HB, показаны на фигурах 2 и 4 соответственно.
Форма B: эндотерма плавления: Tначала=197,4°C (плавление при разложении)
Форма HB: эндотерма плавления: Tначала=95°C (дегидратация) и Tначала=198,5°C (плавление при разложении).
Термогравиметрический анализ (TGA)
Кривые TGA получали с применением прибора от TA Instruments Q5000. 5-15 мг образца помещали в алюминиевый тигель и герметично закрывали. Непосредственно перед анализом автоматизированный пробоотборник пробивал отверстие в герметично закрытом тигле. Измерения для кривой TGA проводили в диапазоне значений температуры 30-300°C с шагом 10°C/мин. Рассчитывали LoD (потеря массы при высушивании) при температуре от 40°C до 150°C. Строили график зависимости потери массы от измеренной температуры образца. Значения температуры приведены в градусах Цельсия (°C), а потеря веса - в %.
Иллюстративные профили TGA, полученные с применением кристаллических форм B и HB, показаны на фигурах 3 и 6 соответственно.
Claims (32)
1. Способ получения кристаллической формы B соединения (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в свободной форме, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей четыре или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из 11,3±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 15,2±0,2°2θ, 19,7±0,2°2θ, 20,0±0,2°2θ, 20,3±0,2°2θ, 21,0±0,2°2θ, 22,6±0,2°2θ, 24,1±0,2°2θ, 24,4±0,2°2θ, 25,1±0,2°2θ, 26,3±0,2°2θ, 28,5±0,2°2θ и 30,0±0,2°2θ, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 , при этом указанный способ включает стадии:
а) суспендирования в метаноле или суспендирование в смеси вода/метанол, где указанная смесь имеет активность воды меньше или равную 0,7, или супендирование в смеси 1-пропанол/вода в соотношении 70/30% по весу кристаллической формы гидрата (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты (формы HB), которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей четыре или более значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из 13,4±0,2°2θ, 20,8±0,2°2θ, 22,1±0,2°2θ, 23,5±0,2°2θ, 23,5±0,2°2θ, 23,8±0,2°2θ, 24,7±0,2°2θ, 26,1±0,2°2θ, 26,9±0,2°2θ, 28,7±0,2°2θ, 30,4±0,2°2θ, 31,2±0,2°2θ, 33,8±0,2°2θ и 38,7±0,2°2θ, измеренных при температуре, составляющей приблизительно 25°C, и при длине волны рентгеновского излучения, λ, составляющей 1,5418 , с образованием смеси в виде суспензии;
b) нагревания и перемешивания смеси в виде суспензии до температуры от приблизительно 50°C до приблизительно 65°С в случае суспендирования в метаноле, или до температуры от приблизительно 50°С до приблизительно 68°С в случае суспендирования в смеси метанол/вода, или до температуры выше 80°С до приблизительно 90°С для достижения полного растворения в случае суспендирования в смеси 1-пропанол/вода;
c) охлаждения раствора до комнатной температуры с образованием смеси в виде суспензии;
d) сбора кристаллической формы B из суспензии,
где термин «приблизительно» указывает на отклонение ±5%.
2. Способ по п.1, в котором форму НВ суспендируют в смеси вода/метанол, где соотношение вода/метанол составляет от 1:2 до 1:9 по объему (об./об.).
3. Способ по п.2, в котором соотношение вода/метанол выбрано из 1:2; 1:4 и 1:9 по объему (об./об.).
4. Способ по п.2, в котором соотношение вода/метанол составляет 1:2 по объему (об./об.).
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором на стадии d) собирают кристаллическую форму В из суспензии путем фильтрации.
6. Способ по любому из пп.1-4, в котором на стадии d) сбор кристаллической формы В из суспензии проводят путем перегонки.
7. Способ по любому из пп.1-6, дополнительно включающий стадии:
e) растворения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты в воде или в смеси растворителей THF/вода с образованием раствора;
f) регулирования pH раствора с помощью водного раствора NaHCO3 или водного раствора NaOH до значения pH, составляющего от 3,3 до 7,5, при перемешивании с получением в результате суспензии;
g) сбора кристаллической формы HB из суспензии.
8. Способ по п.7, в котором соотношение ТГФ/вода составляет приблизительно 10:90 по весу, термин "приблизительно" указывает на отклонение в ±5%.
9. Способ по п.7 или 8, в котором стадию e) проводят при температуре до 35°С до получения прозрачного раствора.
10. Способ по любому из пп.7-9, в котором на стадии f) рН доводят до значения рН от 3,3 до 7,5 с использованием водного раствора NaOH.
11. Способ по п.10, в котором на стадии f) перемешивание продолжают до 20 часов.
12. Способ по любому из пп.7-11, в котором на стадии g) сбор кристаллической формы HB осуществляют путем фильтрации.
13. Способ по любому из пп.7-12, дополнительно включающий стадии h)-m) для получения гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты, где осуществляют:
h) добавление толуола к (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоте;
i) добавление водного раствора HCl с образованием реакционной смеси;
j) перемешивание и нагревание реакционной смеси до температуры, составляющей от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C;
k) охлаждение реакционной смеси до приблизительно 35°C;
l) отделение водного слоя и охлаждение полученного органического слоя до температуры, составляющей от 18°C до 25°C, с получением в результате суспензии;
m) сбор гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты из суспензии, где термин "приблизительно" указывает на отклонение в ±5%.
14. Способ по п.13, в котором на стадии h) добавляют толуол в таком количестве, чтобы соотношение (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(5-(4-((5-хлор)-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановая кислота/толуол составляло от 1:5 до 1:10 (вес/вес).
15. Способ по п.13 или 14, в котором на стадии i) водный раствор HCl представляет собой 30-40% водный раствор HCl, а количество HCl составляет приблизительно 15 эквивалентов гидрохлоридной соли (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты и где термин "приблизительно" указывает на отклонение ±5%.
16. Способ по любому из пп.13-15, в котором на стадии j) реакционную смесь нагревают при температуре от приблизительно 60°С до приблизительно 65°С и перемешивают в течение 10-15 часов и где термин "приблизительно" указывает на отклонение ±5%.
17. Способ по п.16, в котором стадию j) проводят под давлением.
18. Способ по любому из пп.13-17, в котором на стадии m) сбор гидрохлоридной соли(S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2Н-тетразол-2-ил)бутановой кислоты из суспензии проводят фильтрованием или центрифугированием.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2018/000278 | 2018-07-31 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023130517A Division RU2023130517A (ru) | 2018-07-31 | 2019-07-29 | Кристаллические формы ингибитора lta4h |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021104615A RU2021104615A (ru) | 2022-09-01 |
RU2808992C2 true RU2808992C2 (ru) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MINO R.CAIRA, Crystalline Polymorphism of Organic Compounds, 1998, p.163-208. L.Morissette et al.: "High-through put crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300. Митькина Л.И., Ковалева Е.Л., Прокопов И.А. Стресс-исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Москва, 2015, (2):9-12). Narayan Variankaval et al.: " From form to function: Crystallization of active pharmaceutical ingredients", AlChE, 2008, vol.54(7), p.1682-1688. BARBARA RODRIGUEZ-SPONG et al.: "General principles of pharmaceutical solid polymorphism: a supramolecular perspective", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, 56, p.241-274. Дж. Бернштейн "Полиморфизм молекулярных кристаллов" Москва, Наука, 2007, гл. 7.3.2.Биодоступность, с.324-330. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019268583B2 (en) | Crystalline forms of a TLR7/TLR8 inhibitor | |
JP2023062091A (ja) | S1p1受容体アゴニストの付加塩およびその結晶形態、ならびに薬学的組成物 | |
EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
AU2022201921B2 (en) | Crystalline forms of a LTA4H inhibitor | |
RU2808992C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора lta4h | |
CN109843880B (zh) | 4-(2-((1r,2r)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-n-甲基吡啶酰胺的晶型 | |
RU2792005C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора tlr7/tlr8 | |
EP3732168A1 (en) | Solid state forms of pemafibrate | |
JP2023524622A (ja) | 6-クロロ-7-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの塩及び多形体 |