JP2018502882A - ２−（５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリンアミド）酢酸の固体形態、その組成物及び使用 - Google Patents

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Abstract

本明細書に提供されるのは、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸を含む固体形態、該固体形態の製造方法、様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法、並びに該固体形態を含む医薬組成物である。【選択図】図１

Description

本出願は、その各々の内容全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2015年8月14日に出願された米国仮出願第62/205,096号及び2015年1月23日に出願された米国仮出願第62/106,765号の恩典を主張する。
(1.発明の分野)
本明細書に提供されるのは、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の固体形態、該固体形態の製造方法、様々な疾患又はその症状の治療のためのその使用方法、及びその医薬組成物である。
(2.発明の背景)
固体形態の変化が種々の物理的及び化学的特性に影響を与え得、該特性が、他の重要な医薬特性の中でも、加工、維持、保存、製剤化、安定性、及びバイオアベイラビリティにおける利益又は不利益を与え得ることを考慮すると、医薬組成物を製造するための固体形態の同定及び選択は複雑である。潜在的な医薬固体には、結晶性固体、非晶質固体、及びこれらの混合物が含まれる。非晶質固体が長距離の構造秩序の欠如を特徴とするのに対し、結晶性固体は構造面の周期性を特徴とする。医薬固体の望ましいクラスは具体的な用途によって決まり;非晶質固体が、例えば、改善された溶解プロファイルに基づいて選択されることがある一方で、結晶性固体は、例えば、物理的又は化学的安定性などの特性に望ましい場合がある(例えば、S. R. Vippaguntaらの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:3-26; L. Yuの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:27-42を参照されたい)。
結晶性であれ非晶質であれ、医薬組成物を製造するための潜在的な固体形態には、単一成分固体及び多成分固体が含まれる。単一成分固体は、他の化合物がない状態で医薬化合物1から本質的になる。単一成分結晶性材料の中での多様性は、特定の医薬化合物に対して多数の3次元配列が存在する多形現象という現象から潜在的に生じ得る(例えば、S. R. Byrnらの文献、薬物の固体状態化学(Solid State Chemistry of Drugs)、(1999) SSCI, West Lafayetteを参照されたい)。多形を発見することの重要性は、軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化されたHIVプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの事例によって強調された。製品が発売されてから約2年後に、製剤中の溶解性の低い新しい多形の予期せぬ沈殿のために、より均一な製剤を開発することができるまで、この製品を市場から引き上げることを余儀なくされた(S. R. Chemburkarらの文献、Org. Process Res. Dev.,(2000) 4:413-417を参照されたい)。
医薬化合物の潜在的な固体形態の中でのさらなる多様性は、多成分固体の可能性から生じ得る。2種以上のイオン性種を含む結晶性固体は塩と呼ばれる(例えば、「医薬塩のハンドブック：特性、選択、及び用途（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use）」、P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編(2002)、Wiley, Weinheimを参照されたい)。医薬化合物又はその塩に他の特性改善を潜在的に与え得る多成分固体のさらなる種類には、例えば、とりわけ、水和物、溶媒和物、共結晶、及び包接化合物が含まれる(例えば、S. R. Byrnらの文献、薬物の固体状態化学(Solid State Chemistry of Drugs)、(1999) SSCI, West Lafayetteを参照されたい)。さらに、多成分結晶形態は、潜在的に多形現象の影響を受けやすい可能性があり、その場合、所与の多成分組成物は、複数の3次元結晶配列で存在し得る。固体形態の発見は、安全で、有効で、安定で、かつ市場性のある医薬化合物の開発において非常に重要である。
ノーベル賞受賞者のJudah Folkman博士により、全ての癌腫瘍は血管新生依存的であり、したがって、血管新生を標的とすることは癌を治療するための潜在的な手段であるということが1971年に最初に提唱された。血管新生は、新しい毛細血管が既に存在する微小血管系から成長することである。アテローム性動脈硬化症から癌までの広範な病理学的状態が血管新生の過剰又は欠乏のどちらかと関連している。
現在、数立方ミリメートルを超える腫瘍成長は、新しい血管供給の誘導なしでは起こり得ないということが広く受け入れられている。したがって、新しい血管系の阻害(抗血管新生)は、腫瘍が成長するのに必要な栄養供給を腫瘍に与えないことにより、癌の治療に対する非化学療法又は非放射線療法アプローチを提供することができる。通常は休止しているものの、内皮細胞は、様々な刺激に応答した新しい血管系の形成に関与している。これらの刺激は、多くの形で発生することができる。
腫瘍内で新しい血管ネットワークを形成する内皮細胞は、腫瘍細胞自体によって産生される血管新生刺激に応答する。これらの刺激のうちで最もよく知られているのは、血管内皮成長因子(VEGF)である。ヒト腫瘍で遍在することが分かっており、増加するVEGFのレベルは、増加する腫瘍成長の速度と相関する。したがって、VEGFの抑制は、腫瘍(原発性及び転移性)の成長速度を制御する方法を表し、かつ存在する腫瘍を縮小させるための可能な手段を提供する。
(3.発明の概要)
本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態である:
Figure 2018502882
 。
これは、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸という名前を有し、その互変異性体を含む。また提供されるのは、該固体形態を調製し、単離し、及び特徴付ける方法である。2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸(「化合物1」)は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2007年12月27日に公開された米国特許出願公開第2007/0299086号、2012年12月27日に公開された米国特許出願公開第2012/0329836号、及び2012年12月13日に公開された国際特許出願公開WO 2012/170442号に開示されている。
本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態を含む医薬組成物及び投薬単位である。ある実施態様において、該医薬組成物及び投薬単位は、化合物1の固体形態及び医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は担体を含む。
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞内の血管内皮成長因子(VEGF)をインビトロ、インビボ、又はエクスビボで減少させる方法であって、該細胞を化合物1の固体形態の有効量と接触させることを含む、方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞内の可溶性血管内皮成長因子受容体-1(sVEGF-1)の分泌をインビトロ、インビボ、又はエクスビボで増大させる方法であって、該細胞を化合物1の固体形態の有効量と接触させることを含む、方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞内の低酸素症誘導因子-2α(HIF-2a)をインビトロ、インビボ、又はエクスビボで安定化する方法であって、該細胞を化合物1の固体形態の有効量と接触させることを含む、方法である。
(4.図面の簡単な説明)
化合物1の形態A、B、C、D、E、F、G、及びHのX線粉末回折図(XRPD)パターンのオーバーレイを示す図である。
化合物1の形態AのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態BのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態CのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態DのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態EのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態FのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態GのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態HのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態Aの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態AのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態AのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態AのDVS分析を示す図である。
DVS後の化合物1の形態AのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態Bの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態BのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態BのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態Cの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態CのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態CのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態Dの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態DのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態DのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態DのDVS分析を示す図である。
DVS後の化合物1の形態DのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態Eの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態EのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態EのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態Fの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態FのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態FのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態Gの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態GのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態GのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態GのDVS分析を示す図である。
DVS後の化合物1の形態GのXRPDパターンを示す図である。
化合物1の形態Hの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の形態HのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の形態HのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩IIのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩IIIのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩IVのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩VのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩VIのXRPD回折図を示す図である。
DVS分析の前(真ん中)及び後(下)の化合物1の塩IのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩Iの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩IのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(真ん中)及び後(下)の化合物1の塩IIのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩IIの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩IIのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IIのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IIのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(真ん中)及び後(下)の化合物1の塩IIIのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩IIIの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩IIIのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IIIのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IIIのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(真ん中)及び後(下)の化合物1の塩IVのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩IVの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩IVのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IVのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IVのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(真ん中)及び後(下)の化合物1の塩VのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩Vの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩VのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(上)及び後(下)の化合物1の塩VIのXRPDスタックプロットを示す図である。
DVS分析の前(上)及び後(下)の化合物1の塩VIのXRPDスタックプロット(ズームイン)を示す図である。
化合物1の塩VIの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩VIのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VIのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VIのDVSサーモグラムを示す図である。
5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジンの1H NMRスペクトルを示す図である。
5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジンの1H NMRスペクトルを示す図である。
5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸の1H NMRスペクトルを示す図である。
N-カルボキシメチル-5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミドの1H NMRスペクトルを示す図である。
5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシピコリンアミドと5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシピコリン酸の混合物の1H NMRスペクトルを示す図である。
5-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチルカルバモイル)ピリジン-3-イルピバレートの1H NMRスペクトルを示す図である。
2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)アセテートの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩VIIのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩VIIの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩VIIのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VIIのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VIIの顕微鏡分析を示す図である。
化合物1の塩VIIのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(上)及び後(下)の化合物1の塩VIIのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩VIIIのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩VIIIの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩VIIIのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VIIIのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩VIIIの顕微鏡分析を示す図である。
化合物1の塩VIIIのDVSサーモグラムを示す図である。
DVS分析の前(上)及び後(下)の化合物1の塩VIIIのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩IXのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩IXの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩IXのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IXのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IXのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩IXの顕微鏡分析を示す図である。
DVS分析の前(上)及び後(下)の化合物1の塩IXのXRPDスタックプロットを示す図である。
化合物1の塩XのXRPD回折図を示す図である。
化合物1の塩Xの1H NMRスペクトルを示す図である。
化合物1の塩XのDSCサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩XのTGAサーモグラムを示す図である。
化合物1の塩Xの顕微鏡分析を示す図である。
(5.詳細な説明)
(5.1 定義)
本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、当技術分野で認められており、局所再発などの状態、疾患、又は任意の他の医学的状態、例えば、本明細書に記載される医学的状態に関して使用される場合、当技術分野で十分に理解されており、該組成物を投与されない患者と比べて、患者における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、又は該症状の発症を遅延させる、化合物、例えば、化合物1の固体形態の投与を含む。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象の状態を改善もしくは安定化する方法で、病態、例えば、本明細書に記載される病態の症状、臨床徴候、及び基礎病理を逆行させ、軽減し、又は停止させることを指す。「治療する」及び「治療」という用語は、疾患又は疾患と関連する症状の根絶又は改善も指す。ある実施態様において、そのような用語は、そのような疾患を有する患者への化合物1の固体形態の投与によって疾患の拡大又は悪化を最小限に抑えることを指す。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又はその医薬として許容し得る塩を意味する。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水以外の溶媒をさらに含む5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又はその医薬として許容し得る塩を意味する。
本明細書で使用される場合、「HIFプロリルヒドロキシラーゼ」という用語は、当技術分野で認識されており、「PHD」と略され得る。HIFプロリルヒドロキシラーゼは、「PHD」と略され得る「プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質」としても知られる。これに関して、それぞれ、EGLN2、EGLN1、及びEGLN3、又はHPH3、HPH2、及びHPH1とも呼ばれる、3つの異なるPHDアイソフォーム、PHD1、PHD2、及びPHD3が存在する。
化合物1を指すために本明細書で使用される場合の「固体形態(solid form)」、「固体形態(solid forms)」という用語、及び関連用語は、主として液体状態でも気体状態でもない化合物1を含む物理的形態を指す。結晶形態は、固体形態の例である。一実施態様において、固体形態は形態Aである。別の実施態様において、固体形態は形態Bである。別の実施態様において、固体形態は形態Cである。別の実施態様において、固体形態は形態Dである。別の実施態様において、固体形態は形態Eである。別の実施態様において、固体形態は形態Fである。別の実施態様において、固体形態は形態Gである。別の実施態様において、固体形態は形態Hである。一実施態様において、固体形態は塩Iである。一実施態様において、固体形態は塩IIである。一実施態様において、固体形態は塩IIIである。一実施態様において、固体形態は塩IVである。一実施態様において、固体形態は塩Vである。一実施態様において、固体形態は塩VIである。
物質、成分、製品、又は形態を説明するために使用される場合の「結晶性」という用語及び本明細書で使用される関連用語は、該物質、成分、又は製品が、X線回折によって決定したときに実質的に結晶性であることを意味する。例えば、「レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Pharmaceutical Press(2012);米国薬局方(United States Pharmacopoeia)、第30版(2011)を参照されたい。
「結晶形態」、「結晶性形態」という用語及び本明細書中の関連用語は、化学的化合物を含む結晶性固体形態を指し、限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、又は他の分子複合体、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、又は塩の他の分子複合体、又はこれらの多形を含む、特定の単一成分又は多成分結晶形態を指し得る。
「多形」、「多形形態」という用語及び本明細書中の関連用語は、同じ分子(molecule)、分子(molecules)、又はイオンを含む2種以上の結晶形態を指す。異なる多形は、結晶格子中の分子又はイオンの配列又は立体配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及び/又は振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。多形により示される物理的特性の違いは、保存安定性、圧縮性、及び密度(製剤化及び製品製造において重要)、並びに溶解速度(バイオアベイラビリティにおける重要な因子)などの医薬パラメーターに影響を及ぼす。安定性の違いは、化学的反応性の変化(例えば、剤形が、ある多形から構成される場合に、別の多形から構成される場合よりも急速に変色するような、示差酸化)もしくは機械的変化(例えば、錠剤は、保存時に、反応速度論的に有利な多形が熱力学的により安定な多形に転換するにつれて崩壊する)、又はその両方(例えば、ある多形の錠剤は、高湿度でより分解しやすい)から生じ得る。溶解度/溶解性の違いの結果として、極端な場合、多形転移が効力の欠如をもたらすことがあり、又は他の極端な場合、毒性をもたらすことがある。さらに、結晶の物理的特性は加工において重要である場合があり;例えば、ある多形は、溶媒和物をより形成しやすい場合があり、又は濾過して不純物を洗い流すことが困難である場合がある(例えば、粒子形状及び粒径分布が多形体間で異なる場合がある)。
結晶形態及び非晶質形態の特徴を解析する技法としては、熱重量分析(TGA)、融点、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折測定(XRPD)、単結晶X線回折測定、振動分光法、例えば、赤外(IR)及びラマン分光法、固体状態及び溶液核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕微鏡法(例えば、偏光顕微鏡法)、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学、動的水蒸気収着(DVS)、及び定量的な分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度試験、及び溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、かつ別途規定されない限り、「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントとの関連において使用されるとき、指定された用量、量、又は重量パーセントから得られる薬理学的効果と同等の薬理学的効果をもたらすことが当業者によって認識されている用量、量、又は重量パーセントを意味する。具体的には、「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、この文脈において使用されるとき、指定された用量、量、又は重量パーセントの15％以内、より具体的には、10％以内、より具体的には、5％以内の用量、量、又は重量パーセントを企図する。
本明細書で使用される場合、かつ別途規定されない限り、「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために与えられる数値又は値の範囲、例えば、具体的な温度もしくは温度範囲、例えば、融解温度、脱水温度、脱溶媒和温度、もしくはガラス転移温度を言い表すものなど;質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など;例えば、質量もしくはパーセンテージを単位とする、溶媒もしくは水含有量;又はピーク位置、例えば、IRもしくはラマン分光法もしくはXRPDによる分析におけるものなど;との関連において使用されるとき、該値又は値の範囲が当業者に妥当であると考えられる程度に逸脱し得るが、それでもなお該特定の固体形態を説明していることを示す。具体的には、「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、この文脈において使用されるとき、数値又は値の範囲が、特定の実施態様において、列挙された値又は値の範囲の20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、又は0.25％以内で変動し得ることを示す。XRPDに関して、与えられる値は±0.2°の2θである。
本明細書で使用される場合、かつ別途規定されない限り、「純粋」である、すなわち、他の結晶性又は非晶質固体を実質的に含まない、結晶性のものは、約10重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質固体、約5重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質固体、約3重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質固体、又は約1重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質固体を含有する。
本明細書で使用される場合、かつ別途規定されない限り、「実質的に物理的に純粋である」固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に物理的に純粋である結晶形態は、重量ベースで約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、又は0.01％未満の1以上の他の固体形態を含有する。他の固体形態の検出は、限定されないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析、及び/又は分光分析を含む、当業者には明白な任意の方法によって達成することができる。
本明細書で使用される場合、かつ別途規定されない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態は、他の化学的化合物(すなわち、化学的不純物)を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に化学的に純粋である固体形態は、重量ベースで約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、又は0.01％未満の1以上の他の化学的化合物を含有する。他の化学的化合物の検出は、限定されないが、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析、及び/又はクロマトグラフィー分析などの化学的分析法を含む、当業者には明らかな任意の方法によって達成することができる。
本明細書で使用される場合、かつ別途示されない限り、別の化学的化合物、固体形態、又は組成物を「実質的に含まない」化学的化合物、固体形態、又は組成物は、該化合物、固体形態、又は組成物が、ある実施態様において、約10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.05重量％、又は0.01重量％未満の他の化合物、固体形態、又は組成物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、疾患の治療において治療的利益をもたらすか、又は本明細書に記載される任意の疾患もしくは状態などの疾患と関連する症状を遅延させもしくは最小化するのに十分な化合物1又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物の量を指す。
「対象」及び「患者」という用語は、別途規定されない限り、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様において、患者又は患者はヒトである。ある実施態様において、患者は、本明細書に記載される疾患又は状態を有する。
「VEGF依存的癌(VEGF-dependent cancer)」、「VEGF依存的癌(VEGF-dependent cancers)」、「VEGF依存的腫瘍(VEGF-dependent tumor)」、又は「VEGF依存的腫瘍(VEGF-dependent tumors)」は、VEGFに依存して増殖する癌を指す。
(5.2 化合物1)
本明細書に提供される固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、塩I、塩II、塩III、塩IV、塩V、塩VI、塩VII、塩VIII、塩IX、及び塩X)、製剤、並びに使用方法は、化合物1に関連するものである:
Figure 2018502882
 。
これは、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸という名前を有し、その互変異性体を含む。
ある実施態様において、化合物1の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及び形態Hは、以下の双性イオン形態で存在する:
Figure 2018502882
 。
化合物1は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2007年12月27日に公開された米国特許出願公開第2007/0299086号、2012年12月27日に公開された米国特許出願公開第2012/0329836号、及び2012年12月13日に公開された国際特許出願公開WO 2012/170442号に提供されている方法を含む、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて調製することができる。
図示された構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、図示された構造がより重視されることになることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
(5.3 化合物1の固体形態)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態である。ある実施態様において、該固体形態は結晶性である。ある実施態様において、該固体形態は、単一成分固体形態である。ある実施態様において、該固体形態は溶媒和物である。ある実施態様において、該固体形態は無水である。ある実施態様において、該固体形態は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、塩I、塩II、塩III、塩IV、塩V、塩VI、塩VII、塩VIII、塩IX、又は塩Xである。
任意の特定の理論によって束縛されることを意図するものではないが、特定の固体形態は、医薬剤形及び治療剤形に適した物理的特性、例えば、安定性、溶解度、及び溶解速度によって特徴付けられる。さらに、任意の特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、特定の固体形態は、固体剤形の製造に好適な特定の固体形態を作製する特定のプロセス(例えば、産出、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤化、及び凍結乾燥)に影響を及ぼす物理的特性(例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、切断、粘着性、溶解度、吸水、電気特性、熱挙動、固体状態反応性、物理的安定性、及び化学的安定性)によって特徴付けられる。そのような特性は、本明細書に記載され、かつ当技術分野で公知である、固体状態分析法(例えば、X線回折、顕微鏡法、分光法、及び熱分析)を含む、特定の分析化学的方法を用いて決定することができる。
本明細書に提供される固体形態(例えば、化合物1の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、塩I、塩II、塩III、塩IV、塩V、塩VI、塩VII、塩VIII、塩IX、及び塩X)は、限定されないが、X線粉末回折測定(XRPD)、顕微鏡法(例えば、走査型電子顕微鏡法(SEM))、並びに熱分析(例えば、熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量測定(DSC))を含む、当業者に公知のいくつかの方法を用いて特徴付けることができる。本明細書に提供される固体形態の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱法などの従来の方法によって決定することができる。
X線粉末回折パターンのピークの数値は、機器毎に又は試料毎に若干異なり得るので、引用される値は、絶対的なものではなく、±0.2°の2θなどの許容されるばらつきを有するものとして解釈されるべきであることが理解されるべきである(米国薬局方(United State Pharmacopoeia)、2228ページ(2003)を参照されたい)。
(5.3.1 化合物1の形態A)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の形態Aである。
一実施態様において、形態Aは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Aは無水である。別の実施態様において、形態Aは結晶性である。
ある実施態様において、形態Aは、単一溶媒高速冷却結晶化、単一溶媒低速冷却結晶化、二成分溶媒高速冷却結晶化、又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表1〜表10を参照されたい)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)まである期間(例えば、約6時間〜約72時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、THF、MIBK、又はMTBEである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約4℃)まである期間(例えば、約24時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、THF、MIBK、又はMTBEである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、THF又はMTBEである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却して、周囲温度である期間(例えば、約24時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、THF又はMTBEである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した。表3、表5、表7、及び表9を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、EtOH、IPA、アセトン、DMSO、DMF、NMP、IPAc、MIBK、又はMTBEである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した。表3、表5、表7、及び表9を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、EtOH、IPA、アセトン、DMSO、DMF、NMP、IPAc、MIBK、又はMTBEである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した。表4、表6、表8、及び表10を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、アセトン、DMF、NMP、MeCN、IPAc、MIBK、又はMTBEである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Aの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した。表4、表6、表8、及び表10を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、アセトン、DMF、NMP、MeCN、IPAc、MIBK、又はMTBEである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、形態Gを溶媒中である期間撹拌することにより調製される形態Aである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、溶媒は、アセトン/水(例えば、約1:2(V:V))である。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図11に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Aである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約186℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図12に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Aである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約155℃の前に質量損失を含まないTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約249.2℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約100℃未満の温度では質量損失を有しない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、60％RHで約0％重量の水分取込み及び90％RHで約6.1％重量の水分取込みを有する適度に吸湿性の形態Aである。図13を参照されたい。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Aは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Aは、概ね図2に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Aは、図2に示されるように、約3.73、3.86、4.24、4.39、5.46、5.58、5.77、6.01、6.49、6.86、7.27、7.40、7.83、8.13、8.56、8.67、8.80、8.93、9.91、10.09、10.23、10.41、11.07、12.14、13.05、14.45、15.67、16.20、16.60、17.21、17.70、18.71、19.19、19.59、20.08、20.54、21.60、22.15、22.97、23.34、24.37、25.02、25.55、25.93、26.92、27.55、29.20、29.70、30.10、31.68、32.13、32.59、33.00、33.77、34.18、34.67、35.19、35.88、36.40、36.99、37.46、38.08、39.74、40.38、40.96、41.76、42.12、42.45、43.26、43.87、又は44.52°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Aは、約12.14、13.05、14.45、16.60、19.59、20.08、22.97、又は26.92°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Aは、約12.14、13.05、22.97、又は26.92°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Aは、表20に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、又は71個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Aは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Aは、概ね図2に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Aは、図2に示されるように、約3.7、3.9、4.2、4.4、5.5、5.6、5.8、6.0、6.5、6.9、7.3、7.4、7.8、8.1、8.6、8.7、8.8、8.9、9.9、10.1、10.2、10.4、11.、12.1、13.、14.5、15.7、16.2、16.6、17.2、17.7、18.7、19.2、19.6、20.1、20.5、21.6、22.2、23.0、23.3、24.4、25.0、25.6、25.9、26.9、27.6、29.2、29.7、30.1、31.7、32.1、32.6、33.0、33.8、34.2、34.7、35.2、35.9、36.4、37.0、37.5、38.1、39.7、40.4、41.0、41.8、42.1、42.5、43.3、43.9、又は44.5°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Aは、約12.1、13.1、14.5、16.6、19.6、20.1、23.0、又は26.9°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Aは、約12.1、13.1、23.0、又は26.9°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Aは、約12.1、13.1、16.6、20.1、23.0、又は26.9°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Aは、約12.1、23.0、又は26.9°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Aは、表20に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、又は71個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Aは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Aは、他の固体形態、例えば、形態B、C、D、E、F、G、又はHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Aの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.2 化合物1の形態B)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の形態Bである。
一実施態様において、形態Bは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Bは無水である。一実施態様において、形態Bは、残留溶媒を保持する化合物1の無水固体形態である。一実施態様において、形態Bは、残留MEKを保持する化合物1の無水固体形態である。別の実施態様において、形態Bは結晶性である。
ある実施態様において、形態Bは、単一溶媒高速冷却結晶化、単一溶媒低速冷却結晶化、二成分溶媒高速冷却結晶化、又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表1〜表10を参照されたい)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)まである期間(例えば、約6時間〜約72時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、THF、又はアセトンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約4℃)まである期間(例えば、約24時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、THF、又はアセトンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、MeCN、THF、アセトン、又はMIBKである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却して、周囲温度である期間(例えば、約24時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、MeCN、THF、アセトン、又はMIBKである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3参照)。ある実施態様において、溶媒はTHFである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3参照)。ある実施態様において、溶媒はTHFである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4及び表6参照)。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、MEK、MIBK、又はDMFである。ある実施態様において、共溶媒は、水又はトルエンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Bの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4及び表6参照)。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、MEK、MIBK、又はDMFである。ある実施態様において、共溶媒は、水又はトルエンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図16に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Bである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約141.5℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約185.2℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約146.9℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図17に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Bである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約155℃の前に約0.64％の質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約258.0℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Bである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Bは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Bは、概ね図3に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Bは、図3に示されるように、約4.34、7.46、8.61、11.37、12.90、14.89、15.50、18.76、19.71、21.52、22.15、22.81、23.03、23.77、24.60、25.29、25.73、26.23、26.76、27.49、28.17、30.10、31.76、32.57、34.34、35.94、37.74、38.63、39.27、41.75、42.20、又は44.45°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Bは、約4.34、8.61、12.90、14.89、15.50、18.76、23.77、又は25.29°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、約4.34、8.61、14.89、又は15.50°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、表21に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、又は32個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Bは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Bは、概ね図3に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Bは、図3に示されるように、約4.3、7.5、8.6、11.4、12.9、14.9、15.5、18.8、19.7、21.5、22.2、22.8、23.0、23.8、24.6、25.3、25.7、26.2、26.8、27.5、28.2、30.1、31.8、32.6、34.3、35.9、37.7、38.6、39.3、41.8、42.2、又は44.5°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Bは、約4.3、8.6、12.9、14.9、15.5、18.8、23.8、又は25.3°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、約4.3、8.6、14.9、又は15.5°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、約4.3、8.6、12.9、14.9、15.5、18.8、又は25.3°の2θに1、2、3、4、5、6、又は7個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、約4.3、8.6、14.9、15.5、18.8、又は25.3°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、約4.3、8.6、15.5、又は25.3°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、約4.3、8.6、又は15.5°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、表21に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、又は32個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Bは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Bは、他の固体形態、例えば、形態A、C、D、E、F、G、又はHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Bの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.3 化合物1の形態C)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の形態Cである。
一実施態様において、形態Cは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Cは無水である。一実施態様において、形態Cは、残留溶媒を保持する化合物1の無水固体形態である。一実施態様において、形態Cは、残留EtOHを保持する化合物1の無水固体形態である。別の実施態様において、形態Cは結晶性である。
ある実施態様において、形態Cは、単一溶媒高速冷却結晶化、単一溶媒低速冷却結晶化、二成分溶媒高速冷却結晶化、又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表1〜表10を参照されたい)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)まである期間(例えば、約6時間〜約72時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、EtOH又はIPAcである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約4℃)まである期間(例えば、約24時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、EtOH又はIPAcである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、EtOH又はIPAcである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却して、周囲温度である期間(例えば、約24時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、EtOH又はIPAcである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、及び表9参照)。ある実施態様において、溶媒はEtOHである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、及び表9参照)。ある実施態様において、溶媒はEtOHである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表10参照)。ある実施態様において、溶媒は、EtOH、EtOAc、又はIPAcである。ある実施態様において、共溶媒はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Cの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表10参照)。ある実施態様において、溶媒は、EtOH、EtOAc、又はIPAcである。ある実施態様において、共溶媒はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図19に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Cである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約63.5℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約77.6℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約134.9℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約185.8℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約143.0℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図20に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Cである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約150.0℃の前に約1.08％の質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約269.1℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Cである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Cは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Cは、概ね図4に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Cは、図4に示されるように、約3.09、4.35、7.46、8.63、11.41、12.93、14.94、15.55、18.80、19.78、21.60、22.51、22.89、23.31、24.10、24.87、25.25、26.34、27.07、27.77、28.10、28.45、29.09、29.43、29.75、30.37、30.73、31.77、32.24、32.86、34.02、35.67、37.86、38.39、39.35、41.85、42.35、43.28、43.74、又は44.24°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Cは、約4.35、8.63、11.41、12.93、14.94、15.55、18.80、又は21.60°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、約4.35、8.63、14.94、又は15.55°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、表22に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Cは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Cは、概ね図4に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Cは、図4に示されるように、約3.1、4.4、7.5、8.6、11.4、12.9、14.9、15.6、18.8、19.8、21.6、22.5、22.9、23.3、24.1、24.9、25.3、26.3、27.1、27.8、28.1、28.5、29.1、29.4、29.8、30.4、30.7、31.8、32.2、32.9、34.0、35.7、37.9、38.4、39.4、41.9、42.4、43.3、43.7、又は44.2°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Cは、約4.4、8.6、11.4、12.9、14.9、15.6、18.8、又は21.6°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、約4.4、8.6、14.9、又は15.6°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、約4.4、8.6、11.4、14.9、15.6、又は18.8°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、約4.4、8.6、11.4、又は15.6°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、約4.4、8.6、又は15.6°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、表22に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Cは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Cは、他の固体形態、例えば、形態A、B、D、E、F、G、又はHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Cの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.4 化合物1の形態D)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の形態Dである。
一実施態様において、形態Dは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Dは無水である。別の実施態様において、形態Dは結晶性である。
ある実施態様において、形態Dは、単一溶媒高速冷却結晶化、単一溶媒低速冷却結晶化、二成分溶媒高速冷却結晶化、又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表1〜表10を参照されたい)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)まである期間(例えば、約6時間〜約72時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、IPA、1-BuOH、MeCN、又はEtOAcである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約4℃)まである期間(例えば、約24時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、IPA、1-BuOH、MeCN、又はEtOAcである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、IPA、EtOAc、又はMEKである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却して、周囲温度である期間(例えば、約24時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、IPA、EtOAc、又はMEKである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、表7、及び表9参照)。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、MeCN、n-プロパノール、1-BuOH、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPA、IPAc、アセトン、MEK、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、表7、及び表9参照)。ある実施態様において、溶媒は、MeOH、MeCN、n-プロパノール、1-BuOH、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPA、IPAc、アセトン、MEK、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4、表6、表8、及び表10参照)。ある実施態様において、溶媒は、n-プロパノール、1-BuOH、MeOH、MeCN、THF、アセトン、MEK、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Dの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4、表6、表8、及び表10参照)。ある実施態様において、溶媒は、n-プロパノール、1-BuOH、MeOH、MeCN、THF、アセトン、MEK、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図11に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Dである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約185.2℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約118.7℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図12に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Dである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約155℃の前に質量損失を含まないTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約259.8℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約100℃未満の温度では質量損失を有しない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、60％RHで約0.7％重量の水分取込み及び90％RHで約1.0％重量の水分取込みを有するわずかに吸湿性の形態Dである。図24を参照されたい。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Dである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Dは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Dは、概ね図5に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Dは、図5に示されるように、約4.32、7.44、8.59、11.31、12.85、14.85、15.49、18.72、19.71、21.51、22.40、22.75、23.62、24.48、25.17、26.19、26.68、26.96、27.32、27.98、28.35、29.34、29.98、30.30、32.44、34.07、35.81、37.16、37.69、38.44、39.25、41.71、42.19、又は44.35°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Dは、約4.32、7.44、8.59、11.31、12.85、14.85、15.49、又は18.72°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、約4.32、8.59、14.85、又は15.49°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、表23に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、又は34個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Dは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Dは、概ね図5に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Dは、図5に示されるように、約4.3、7.4、8.6、11.3、12.9、14.9、15.5、18.7、19.7、21.5、22.4、22.8、23.6、24.5、25.2、26.2、26.7、27.0、27.3、28.0、28.4、29.3、30.0、30.3、32.4、34.1、35.8、37.2、37.7、38.4、39.3、41.7、42.2、又は44.4°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Dは、約4.3、7.4、8.6、11.3、12.9、14.9、15.5、又は18.7°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、約4.3、8.6、14.9、又は15.5°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、約4.3、7.4、8.6、12.9、14.9、15.5、又は18.7°の2θに1、2、3、4、5、6、又は7個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、約4.3、8.6、12.8、14.9、15.5、又は18.7°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、約4.3、7.4、8.6、又は15.5°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、約4.3、8.6、又は15.5°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、表23に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、又は34個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Dは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Dは、他の固体形態、例えば、形態A、B、C、E、F、G、及びHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Dの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.5 化合物1の形態E)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の形態Eである。
一実施態様において、形態Eは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Eは無水である。一実施態様において、形態Eは、残留溶媒を保持する化合物1の無水固体形態である。一実施態様において、形態Eは、残留EtOAcを保持する化合物1の無水固体形態である。別の実施態様において、形態Eは結晶性である。
ある実施態様において、形態Eは、単一溶媒高速冷却結晶化、単一溶媒低速冷却結晶化、二成分溶媒高速冷却結晶化、又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表1〜表10を参照されたい)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)まである期間(例えば、約6時間〜約72時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、2-MeTHF、MEK、又はn-プロパノールである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該溶液を第2の温度(例えば、約4℃)まである期間(例えば、約24時間)冷却する工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表1を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、2-MeTHF、MEK、又はn-プロパノールである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、1-BuOH、2-MeTHF、又はn-プロパノールである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、単一溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大約7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)該熱溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却して、周囲温度である期間(例えば、約24時間)にわたって平衡化させておく工程;(4)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(5)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。表2を参照されたい。ある実施態様において、溶媒は、1-BuOH、2-MeTHF、又はn-プロパノールである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、表7、及び表9参照)。ある実施態様において、溶媒は、IPA、MEK、n-プロパノール、EtOH、1-BuOH、IPA、THF、2-MeTHF、又はEtOAcである。ある実施態様において、共溶媒は、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、表7、及び表9参照)。ある実施態様において、溶媒は、IPA、MEK、n-プロパノール、EtOH、1-BuOH、IPA、THF、2-MeTHF、又はEtOAcである。ある実施態様において、共溶媒は、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4、表6、表8、及び表10参照)。ある実施態様において、溶媒は、EtOH、THF、IPA、2-MeTHF、EtOAc、n-プロパノール、1-BuOH、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Eの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4、表6、表8、及び表10参照)。ある実施態様において、溶媒は、EtOH、THF、IPA、2-MeTHF、EtOAc、n-プロパノール、1-BuOH、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は、水、トルエン、ヘプタン、又はシクロヘキサンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図27に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Eである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約154.8℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約185.6℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約156.7℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図28に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Eである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約165.0℃の前に約1.96％の質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約261.6℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Eである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Eは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Eは、概ね図6に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Eは、図6に示されるように、約4.33、4.66、5.42、5.73、5.99、6.16、6.29、6.50、7.46、8.61、9.32、10.07、10.78、10.93、11.37、12.17、12.89、13.45、14.45、14.89、15.50、16.66、18.74、19.73、20.04、20.56、21.53、21.80、22.19、22.57、22.81、23.45、23.87、24.23、24.97、25.35、26.24、26.47、26.96、27.24、27.85、28.36、29.19、29.57、29.85、30.30、30.81、31.25、32.34、32.93、34.10、34.77、35.74、36.36、37.23、37.71、38.36、39.28、40.74、41.66、42.19、42.61、43.29、43.71、又は44.18°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Eは、約4.33、8.61、14.89、15.50、18.74、23.45、24.97、又は27.85°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、約4.33、8.61、14.89、又は15.50°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、表24に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、又は65個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Eは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Eは、概ね図6に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Eは、図6に示されるように、約4.3、4.7、5.4、5.7、6.0、6.2、6.3、6.5、7.5、8.6、9.3、10.1、10.8、10.9、11.4、12.2、12.9、13.5、14.5、14.9、15.5、16.7、18.7、19.7、20.0、20.6、21.5、21.8、22.2、22.6、22.8、23.5、23.9、24.2、25.0、25.4、26.2、26.5、27.0、27.2、27.9、28.4、29.2、29.6、29.9、30.3、30.8、31.3、32.3、32.9、34.1、34.8、35.7、36.4、37.2、37.7、38.4、39.3、40.7、41.7、42.2、42.6、43.3、43.7、又は44.2°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Eは、約4.3、8.6、14.9、15.5、18.7、23.5、25.0、又は27.9°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、約4.3、8.6、14.9、又は15.5°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、約4.3、8.6、14.9、15.5、18.7、25.0、又は27.9°の2θに1、2、3、4、5、6、又は7個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、約4.3、8.6、14.9、15.5、18.7、又は25.0°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、約4.3、8.6、15.5、又は27.9°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、約4.3、8.6、又は15.5°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、表24に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、又は65個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Eは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Eは、他の固体形態、例えば、形態A、B、C、D、F、G、及びHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Eの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.6 化合物1の形態F)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、形態Fである。
一実施態様において、形態Fは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Fは、化合物1の水和物固体形態である。別の実施態様において、形態Fは結晶性である。
ある実施態様において、形態Fは、二成分溶媒高速冷却結晶化又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表3及び表4参照)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Fの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3参照)。ある実施態様において、溶媒は、THF、n-プロパノール、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Fの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3参照)。ある実施態様において、溶媒は、THF、n-プロパノール、又はMIBKである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Fの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4参照)。ある実施態様において、溶媒はTHFである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Fの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4参照)。ある実施態様において、溶媒はTHFである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図30に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Fである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約64.1℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約91.3℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約185.9℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図31に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Fである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約110.0℃の前に約1.86％の質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約268.3℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Fである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Fは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Fは、概ね図7に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Fは、図7に示されるように、約3.99、4.23、7.89、8.36、11.81、15.21、15.44、17.39、17.79、19.78、20.87、22.98、23.83、25.17、26.10、27.15、28.53、30.30、31.71、又は34.06°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Fは、約3.99、4.23、7.89、8.36、15.21、15.44、20.87、又は25.17°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、約3.99、4.23、7.89、又は15.21°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、表25に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Fは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Fは、概ね図7に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Fは、図7に示されるように、約4.0、4.2、7.9、8.4、11.8、15.2、15.4、17.4、17.8、19.8、20.9、23.0、23.8、25.2、26.1、27.2、28.5、30.3、31.7、又は34.1°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Fは、約4.0、4.2、7.9、8.4、15.2、15.4、20.9、又は25.2°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、約4.0、4.2、7.9、又は15.2°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、約4.0、4.2、7.9、8.4、15.2、又は15.4°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、約4.0、4.2、又は15.2°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、表25に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Fは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Fは、他の固体形態、例えば、形態A、B、C、D、E、G、及びHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Fの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.7 化合物1の形態G)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、形態Gである。
一実施態様において、形態Gは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Gは無水である。別の実施態様において、形態Gは結晶性である。
ある実施態様において、形態Gは、二成分溶媒高速冷却結晶化又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表3及び表4参照)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Gの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3参照)。ある実施態様において、溶媒は、MEK、MIBK、又は2-MeTHFである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Gの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4参照)。ある実施態様において、溶媒は、IPA又は2-MeTHFである。ある実施態様において、共溶媒は水である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図33に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Gである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約90.5℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約30℃から約230℃に加熱したとき、約184.9℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図34に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Gである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約110.0℃の前に質量損失を含まないTGAサーモグラムを示す。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約263.5℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Gである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、60％RHで約0.4％重量の水分取込み及び90％RHで約7.1％重量の水分取込みを有するわずかに吸湿性の形態Gである。図35を参照されたい。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Gは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Gは、概ね図8に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Gは、図8に示されるように、約4.19、8.33、12.47、15.19、15.44、16.67、17.81、19.26、20.87、21.33、22.18、22.86、23.71、24.59、25.09、25.89、27.00、28.36、28.63、29.87、32.45、34.70、39.53、又は42.08°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Gは、約4.19、8.33、15.19、15.44、17.81、20.87、27.00、又は28.36°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、約4.19、8.33、15.19、又は20.87°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、表26に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Gは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Gは、概ね図8に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Gは、図8に示されるように、約4.2、8.3、12.5、15.2、15.4、16.7、17.8、19.3、20.9、21.3、22.2、22.9、23.7、24.6、25.1、25.9、27.0、28.4、28.6、29.9、32.5、34.7、39.5、又は42.1°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Gは、約4.2、8.3、15.2、15.4、17.8、20.9、27.0、又は28.4°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、約4.2、8.3、15.2、又は20.9°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、約4.2、8.3、15.2、15.4、17.8、又は20.9°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、約4.2、8.3、又は15.2°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、表26に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Gは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Gは、他の固体形態、例えば、形態A、B、C、D、E、F、及びHを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Gの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.3.8 化合物1の形態H)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、形態Hである。
一実施態様において、形態Hは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態Hは、化合物1の溶媒和物である。一実施態様において、形態Hは、化合物1のDMSO溶媒和物である。一実施態様において、形態Hは、化合物1のモノDMSO溶媒和物である。別の実施態様において、形態Hは結晶性である。
ある実施態様において、形態Hは、二成分溶媒高速冷却結晶化又は二成分溶媒低速冷却結晶化実験によって調製される(表3及び表4参照)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Hの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約10℃)である期間(例えば、約6時間〜約72時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3及び表5参照)。ある実施態様において、溶媒はDMSOである。ある実施態様において、共溶媒はトルエンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の形態Hの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を第2の温度(例えば、約4℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3及び表5参照)。ある実施態様において、溶媒はDMSOである。ある実施態様において、共溶媒はトルエンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Hの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約10〜55mg)を最小量の溶媒(例えば、約0.25mL〜約14.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約30℃〜約90℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約5℃/時間〜約40℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約6時間〜約72時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表6参照)。ある実施態様において、溶媒はDMSOである。ある実施態様において、共溶媒はトルエンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒低速冷却結晶化を含む化合物1の形態Hの調製方法であって:(1)化合物1(例えば、約30〜35mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)熱溶液を濾過する(例えば、0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過する)工程;(3)共溶媒を添加する工程;(4)溶液を周囲温度まである速度(例えば、約20℃/時間)で冷却し、周囲温度である期間(例えば、約24時間)平衡化させておく工程;(5)得られる固体を単離する(例えば、真空濾過によって単離する)工程;及び(6)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表6参照)。ある実施態様において、溶媒はDMSOである。ある実施態様において、共溶媒はトルエンである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、概ね図38に示されるようなDSCサーモグラムを有する形態Hである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約230℃に加熱したとき、約88.0℃に最大値を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを示す。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図39に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する形態Hである。ある実施態様において、該結晶性形態は、約30℃から約300℃に加熱したとき、約140℃の前に約6.4％の質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。ある実施態様において、該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約240℃の前に約9.8％の質量損失をさらに含む。該TGAサーモグラムは、約30℃から約300℃に加熱したとき、約268.1℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶媒中である期間撹拌した後、形態Aに転換することができる形態Hである。表13を参照されたい。一実施態様において、溶媒は、IPAc/ヘプタン(例えば、約1:2(V:V))又はトルエンである。一実施態様において、ある期間は、約1日〜約7日(例えば、約1日又は約7日)である。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Hは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Hは、概ね図9に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Hは、図9に示されるように、約3.07、5.35、8.56、10.69、12.20、12.62、13.08、13.32、14.08、15.46、16.04、17.18、17.69、17.93、18.76、19.69、20.14、21.19、21.40、22.22、22.99、24.02、24.59、25.18、25.75、26.55、26.93、27.53、28.32、29.07、31.19、31.72、32.05、33.70、35.09、35.76、37.23、37.94、38.67、39.26、39.96、40.36、43.14、又は44.56°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Hは、約3.07、12.62、14.08、17.18、18.76、21.40、24.59、又は25.75°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、約14.08、18.76、21.40、又は24.59°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、表27に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、又は44個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Hは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、形態Hは、概ね図9に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、形態Hは、図9に示されるように、約3.1、5.4、8.6、10.7、12.2、12.6、13.1、13.3、14.1、15.5、16.0、17.2、17.7、17.9、18.8、19.7、20.1、21.2、21.4、22.2、23.0、24.0、24.6、25.2、25.8、26.6、26.9、27.5、28.3、29.1、31.2、31.7、32.1、33.7、35.1、35.8、37.2、37.9、38.7、39.3、40.0、40.4、43.1、又は44.6°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Hは、約3.1、12.6、14.1、17.2、18.8、21.4、24.6、又は25.8°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、約14.1、18.8、21.4、又は24.6°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、約14.1、17.2、18.8、21.4、24.6、又は25.7°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、約14.1、18.8、又は21.4°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、表27に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、又は44個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
さらに別の実施態様において、形態Hは実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Hは、他の固体形態、例えば、形態A、B、C、D、E、F、及びGを実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な形態Hの純度は、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約98.5％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上である。
(5.4 化合物1の塩)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の塩である。一実施態様において、該塩は結晶性である。
本明細書に提供される塩(例えば、化合物1の塩I、塩II、塩III、塩IV、塩V、及び塩VI)は、限定されないが、単結晶X線回折測定、X線粉末回折測定(XRPD)、顕微鏡法(例えば、走査電子顕微鏡法(SEM))、熱分析(例えば、示差走査熱量測定(DSC)、動的水蒸気収着(DVS)、熱重量分析(TGA)、及びホットステージ顕微鏡法)、分光法(例えば、赤外、ラマン、及び固体状態核磁気共鳴)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、並びにプロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを含む、当業者に公知のいくつかの方法を用いて特徴付けることができる。本明細書に提供される塩の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱法などの従来の方法によって決定することができる。
X線粉末回折パターンのピークの数値は、機器毎に又は試料毎に若干異なり得るので、引用される値は、絶対的なものではなく、±0.2°の2θなどの許容されるばらつきを有するものとして解釈されるべきであることは理解されるべきである(米国薬局方(United State Pharmacopoeia)、2228ページ(2003)を参照されたい)。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の塩を作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、CH3OH、CH3CN、又はアセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃又は約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)塩基性対イオン溶液(例えば、約1又は3当量)を添加すること; 5)得られる混合物をある温度(例えば、約10〜30℃又は約25℃)に冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。ある実施態様において、溶媒は、CH3OH、CH3CN、又はアセトンである。ある実施態様において、塩基性対イオンは、酢酸カルシウム水和物、水酸化コリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、l-アルギニン、n-メチル-d-グルカミン(メグルミン)、硝酸マグネシウムと水酸化ナトリウムの混合物、又は硝酸カルシウムと水酸化ナトリウムの混合物によって提供される。ある実施態様において、塩基性対イオン溶液の溶媒は、水、CH3OH、又は水とCH3OHの混合物である。
(5.4.1 化合物1のヘミカルシウム塩(塩I))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のカルシウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のヘミカルシウム塩(「塩I」)である。一実施態様において、塩Iは結晶性である。一実施態様において、塩Iは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩Iは化学的に安定である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩Iを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、CH3OH)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を酢酸カルシウム溶液(例えば、約0.5〜1.5当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、該酢酸カルシウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の酢酸カルシウム水和物の溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩Iを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、CH3OH)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を酢酸カルシウム溶液(例えば、約1当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、該酢酸カルシウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の酢酸カルシウム水和物の溶液である。
一実施態様において、塩Iは、図49に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。ある実施態様において、塩Iは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約65℃〜約105℃で試料の全質量の約0.34％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約140℃〜約190℃で試料の全質量の約1.41％の全質量損失をさらに含む。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約213.8℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、塩Iは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約104.0℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図48に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約170.6℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約179.1℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約230℃に加熱したとき、約210.6℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩Iは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩Iは、概ね図40に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩Iは、図40に示されるように、約3.20、4.09、4.51、4.85、4.99、5.19、5.43、5.69、6.01、6.49、6.92、7.21、8.29、8.47、9.17、9.53、10.39、10.58、11.30、11.87、12.10、12.23、12.73、13.23、14.23、15.60、15.97、17.21、17.49、18.08、18.88、19.15、22.00、22.41、23.92、25.25、25.60、26.35、26.67、27.76、28.21、29.29、31.08、31.46、31.82、33.44、34.63、35.58、37.97、38.65、38.96、41.35、42.29、又は43.31°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩Iは、約3.20、5.43、9.53、13.23、15.60、15.97、19.15、又は22.41°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Iは、約3.20、9.53、15.97、又は22.41°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Iは、表38に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、又は54個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩Iは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩Iは、概ね図40に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩Iは、図40に示されるように、約3.2、4.1、4.5、4.9、5.0、5.2、5.4、5.7、6.0、6.5、6.9、7.2、8.3、8.5、9.2、9.5、10.4、10.6、11.3、11.9、12.1、12.2、12.7、13.2、14.2、15.6、16.0、17.2、17.5、18.1、18.9、19.2、22.0、22.4、23.9、25.3、25.6、26.4、26.7、27.8、28.2、29.3、31.1、31.5、31.8、33.4、34.6、35.6、38.0、38.7、39.0、41.4、42.3、又は43.3°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩Iは、約3.2、5.4、9.5、13.2、15.6、16.0、19.2、又は22.4°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Iは、約3.2、9.5、16.0、又は22.4°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Iは、約3.2、9.5、15.6、16.0、19.2、又は22.4°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Iは、約3.2、9.5、又は16.0°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Iは、表38に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、又は54個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.2 化合物1の二水和物ヘミカルシウム塩(塩II))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のカルシウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のヘミカルシウム塩である。一実施態様において、該ヘミカルシウム塩は水和物である。一実施態様において、該ヘミカルシウム塩は二水和物(「塩II」)である。一実施態様において、塩IIは結晶性である。一実施態様において、塩IIは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩IIは化学的に安定である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IIを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を酢酸カルシウム溶液(例えば、約0.5〜1.5当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、該酢酸カルシウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の酢酸カルシウム水和物の溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IIを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を酢酸カルシウム溶液(例えば、約1当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、該酢酸カルシウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の酢酸カルシウム水和物の溶液である。
一実施態様において、塩IIは、図54に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、塩IIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約65℃〜約140℃で試料の全質量の約10.98％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約150℃〜約180℃で試料の全質量の約0.33％の全質量損失をさらに含む。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約298℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、塩IIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約115.5℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図53に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約127.0℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約200.5℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約220.8℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約311.3℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩IIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IIは、概ね図41に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IIは、図41に示されるように、約3.37、3.81、3.94、4.15、4.33、4.59、4.77、5.12、5.51、6.07、6.25、7.27、7.45、7.82、8.03、8.56、8.83、10.07、10.39、10.71、11.32、11.56、11.70、13.21、13.46、14.10、14.36、15.32、15.58、16.86、19.28、19.51、20.23、20.68、21.32、22.41、22.95、23.71、24.27、24.90、25.87、26.21、26.83、27.15、27.57、27.85、28.12、28.95、29.24、29.53、29.95、31.08、31.47、31.90、32.59、32.97、33.42、34.73、34.97、35.25、36.09、38.09、39.69、41.35、42.56、42.94、又は44.06°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IIは、約3.37、10.07、13.21、16.86、20.23、23.71、31.47、又は38.09°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIは、約3.37、10.07、16.86、又は23.71°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIは、表39に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、又は67個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩IIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IIは、概ね図41に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IIは、図41に示されるように、約3.4、3.8、3.9、4.2、4.3、4.6、4.8、5.1、5.5、6.1、6.3、7.3、7.5、7.8、8.0、8.6、8.8、10.1、10.4、10.7、11.3、11.6、11.7、13.2、13.5、14.1、14.4、15.3、15.6、16.9、19.3、19.5、20.2、20.7、21.3、22.4、23.0、23.7、24.3、24.9、25.9、26.2、26.8、27.2、27.6、27.9、28.1、29.0、29.2、29.5、30.0、31.1、31.5、31.9、32.6、33.0、33.4、34.7、35.0、35.3、36.1、38.1、39.7、41.4、42.6、42.9、又は44.1°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IIは、約3.4、10.1、13.2、16.9、20.2、23.7、31.5、又は38.1°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIは、約3.4、10.1、16.9、又は23.7°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIは、約3.4、10.1、13.2、16.9、20.2、又は23.7°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIは、約10.1、16.9、又は23.7°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIは、表39に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、又は67個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.3 化合物1のモノカリウム塩(塩III))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のカリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノカリウム塩(「塩III」)である。一実施態様において、塩IIIは結晶性である。一実施態様において、塩IIIは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩IIIは化学的に安定である。一実施態様において、塩IIIは、水和物を形成する傾向を有する。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IIIを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトニトリル)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化カリウム溶液(例えば、約0.5〜1.5当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、該水酸化カリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の水酸化カリウムの溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IIIを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトニトリル)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化カリウム溶液(例えば、約1当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、該水酸化カリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の水酸化カリウムの溶液である。
一実施態様において、塩IIIは、図59に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、塩IIIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約40℃〜約70℃で試料の全質量の約0.91％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約100℃〜約120℃で試料の全質量の約0.25％の全質量損失をさらに含む。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約297.2℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、塩IIIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約54.3℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図58に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約109.3℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約314.4℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩IIIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IIIは、概ね図42に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IIIは、図42に示されるように、約4.18、4.71、4.98、5.61、6.06、6.41、6.73、7.14、7.39、8.01、8.55、8.78、9.03、9.73、9.88、10.72、10.89、11.76、11.89、12.48、12.97、13.29、13.97、14.54、14.65、15.18、15.29、16.35、16.49、17.01、17.17、18.09、19.70、21.78、22.62、23.13、23.99、24.44、25.16、25.44、25.88、27.37、28.88、29.93、32.09、34.55、37.21、40.15、40.86、又は41.95°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IIIは、約4.71、10.72、10.89、14.54、14.65、15.18、15.29、又は16.35°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIIは、約4.71、14.54、14.65、又は15.29°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIIは、表40に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又50個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩IIIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IIIは、概ね図42に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IIIは、図42に示されるように、約4.2、4.7、5.0、5.6、6.1、6.4、6.7、7.1、7.4、8.0、8.6、8.8、9.0、9.7、9.9、10.7、10.9、11.8、11.9、12.5、13.0、13.3、14.0、14.5、14.7、15.2、15.3、16.4、16.5、17.0、17.2、18.1、19.7、21.8、22.6、23.1、24.0、24.4、25.2、25.4、25.9、27.4、28.9、29.9、32.1、34.6、37.2、40.2、40.9、又は42.0°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IIIは、約4.7、10.7、10.9、14.5、14.6、15.2、15.3、又は16.4°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIIは、約4.7、14.5、14.7、又は15.3°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIIは、約4.7、10.9、14.5、14.7、15.2、又は15.3°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIIは、約14.5、14.7、又は15.3°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IIIは、表40に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.4 化合物1の一水和物モノナトリウム塩(塩IV))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノナトリウム塩である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は水和物である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は一水和物(「塩IV」)である。一実施態様において、塩IVは結晶性である。一実施態様において、塩IVは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩IVは化学的に安定である。一実施態様において、塩IVは安定な水和物である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IVを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約0.5〜1.5当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の水酸化ナトリウムの溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IVを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約1当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の水酸化ナトリウムの溶液である。
一実施態様において、塩IVは、図64に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、塩IVは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約60℃〜約120℃で試料の全質量の約5％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、塩IVは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約60℃〜約120℃で試料の全質量の約5.43％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約302.5℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、塩IVは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約107.9℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図63に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約217.2℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約307.4℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩IVは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IVは、概ね図43に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IVは、図43に示されるように、約3.18、4.17、4.78、5.23、5.62、5.86、5.93、6.29、6.44、6.74、7.43、9.45、9.66、9.94、10.63、11.83、12.03、12.62、13.24、13.61、14.57、14.85、15.05、15.80、16.17、16.68、16.98、17.37、18.31、19.00、19.43、19.94、20.72、22.20、22.69、23.63、24.22、25.42、26.01、26.70、27.54、28.35、28.67、29.39、31.24、31.97、32.69、33.18、34.29、34.73、35.82、37.41、37.84、38.27、38.67、39.65、40.64、41.02、41.48、41.90、42.80、43.80、44.32、又は44.59°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IVは、約3.18、6.29、9.45、15.80、16.17、19.00、19.43、又は25.42°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IVは、約3.18、9.45、15.80、又は19.00°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IVは、表41に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、又は64個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩IVは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IVは、概ね図43に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IVは、図43に示されるように、約3.2、4.2、4.8、5.2、5.6、5.9、6.3、6.4、6.7、7.4、9.5、9.7、9.9、10.6、11.8、12.0、12.6、13.2、13.6、14.6、14.9、15.1、15.8、16.2、16.7、17.0、17.4、18.3、19.00、19.4、19.9、20.7、22.2、22.7、23.6、24.2、25.4、26.0、26.7、27.5、28.4、28.7、29.4、31.2、32.0、32.7、33.2、34.3、34.7、35.8、37.4、37.8、38.3、38.7、39.7、40.6、41.0、41.5、41.9、42.8、43.8、44.3、又は44.6°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IVは、約3.2、6.3、9.5、15.8、16.2、19.0、19.4、又は25.4°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IVは、約3.2、9.5、15.8、又は19.0°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IVは、約3.2、6.3、9.5、15.8、19.0、又は19.4°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IVは、約3.2、9.5、又は19.0°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IVは、表41に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、又は64個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.5 化合物1の一水和物ビスナトリウム塩(塩V))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のビスナトリウム塩である。一実施態様において、該ビスナトリウム塩は水和物である。一実施態様において、該ビスナトリウム塩は一水和物(「塩V」)である。一実施態様において、塩Vは結晶性である。一実施態様において、塩Vは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩Vは不安定な水和物である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩Vを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約2〜4当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の水酸化ナトリウムの溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩Vを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約3当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物(例えば、約1:1)中の水酸化ナトリウムの溶液である。
一実施態様において、塩Vは、図69に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、塩Vは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約40℃〜約130℃で試料の全質量の約5.85％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約344.77℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、塩Vは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約93.3℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図68に示されるようなDSCサーモグラムを有する。
ある実施態様において、塩Vは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩Vは、概ね図44に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩Vは、図44に示されるように、約3.15、3.33、3.51、3.65、4.19、4.45、4.74、5.09、5.24、5.40、5.75、6.00、6.24、6.43、6.64、7.29、7.45、7.58、7.92、8.57、9.21、9.39、9.97、13.02、13.31、13.64、13.97、16.69、17.13、17.65、18.09、18.65、19.51、20.06、22.15、22.50、22.87、23.41、24.54、25.01、25.70、26.29、26.87、27.81、28.89、29.06、29.90、30.29、30.60、31.08、31.97、32.21、33.85、34.24、35.73、37.31、38.39、39.71、40.87、42.01、又は44.30°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩Vは、約3.15、9.97、13.31、13.64、13.97、16.69、20.06、又は26.87°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Vは、約9.97、13.64、13.97、又は16.69°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Vは、表42に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、又は61個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩Vは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩Vは、概ね図44に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩Vは、図44に示されるように、約3.2、3.3、3.5、3.7、4.2、4.5、4.7、5.1、5.2、5.4、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、7.3、7.5、7.6、7.9、8.6、9.2、9.4、10.0、13.0、13.3、13.6、14.0、16.7、17.1、17.7、18.1、18.7、19.5、20.1、22.2、22.5、22.9、23.4、24.5、25.0、25.7、26.3、26.9、27.8、28.9、29.1、29.9、30.3、30.6、31.1、32.0、32.2、33.9、34.2、35.7、37.3、38.4、39.7、40.9、42.0、又は44.3°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩Vは、約3.2、10.0、13.3、13.6、14.0、16.7、20.1、又は26.9°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Vは、約10.0、13.6、14.0、又は16.7°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Vは、約3.2、10.0、13.3、13.6、14.0、又は16.7°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Vは、約10.0、13.6、又は16.7°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Vは、表42に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、又は61個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.6 化合物1の無水モノナトリウム塩(塩VI))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノナトリウム塩である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は無水である(「塩VI」)。一実施態様において、塩VIは結晶性である。一実施態様において、塩VIは、わずかに吸湿性である。一実施態様において、塩VIは化学的に安定である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩VIを作製する方法であって、1)化合物1の塩IVを、第1の温度(例えば、約160〜200℃)から第2の温度(例えば、約240〜280℃)に、ある速度(例えば、約10℃/分)で加熱すること; 2)固体を該第2の温度である期間(例えば、約1〜10分)保持すること;及び3)得られる固体を回収することを含む、方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩VIを作製する方法であって、1)化合物1の塩IVを、第1の温度(例えば、約180℃)から第2の温度(例えば、約260℃)に、ある速度(例えば、約10℃/分)で加熱すること; 2)固体を該第2の温度である期間(例えば、約2分)保持すること;及び3)得られる固体を回収することを含む、方法である。
一実施態様において、塩VIは、図75に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、塩VIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約305.7℃に開始温度を有する分解事象を含むTGAサーモグラムを示す。
一実施態様において、塩VIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約282.4℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図74に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約283.9℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約308.4℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩VIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩VIは、概ね図45に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩VIは、図45に示されるように、約3.03、3.39、4.42、4.63、5.01、5.40、5.81、6.23、6.42、7.06、7.66、8.96、10.06、10.68、11.53、11.89、12.42、13.40、13.73、14.04、14.91、15.22、15.67、16.33、16.74、17.10、17.82、18.11、18.48、19.07、20.15、20.94、21.47、22.05、23.37、24.03、24.96、26.38、26.96、28.88、30.07、31.04、31.61、33.20、33.94、34.87、37.20、38.13、39.72、40.29、40.97、42.35、43.41、又は44.38°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩VIは、約3.03、3.39、10.06、11.89、13.40、15.22、16.74、又は18.11°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIは、約3.03、3.39、10.06、又は11.89°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIは、表43に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、又は44個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩VIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩VIは、概ね図45に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩VIは、図45に示されるように、約3.0、3.4、4.4、4.6、5.0、5.4、5.8、6.2、6.4、7.1、7.7、9.0、10.1、10.7、11.5、11.9、12.4、13.4、13.7、14.0、14.9、15.2、15.7、16.3、16.7、17.1、17.8、18.1、18.5、19.1、20.2、20.9、21.5、22.1、23.4、24.0、25.0、26.4、27.0、28.9、30.1、31.0、31.6、33.2、33.9、34.9、37.2、38.1、39.7、40.3、41.0、42.4、43.4、又は44.4°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩VIは、約3.0、3.4、10.1、11.9、13.4、15.2、16.7、又は18.1°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIは、約3.0、3.4、10.1、又は11.9°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIは、約3.0、3.4、10.1、11.9、16.7、又は18.1°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIは、約3.0、3.4、又は10.1°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIは、表43に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、又は44個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.7 化合物1の水和モノナトリウム塩(塩VII))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノナトリウム塩である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は水和物である(「塩VII」)。一実施態様において、塩VIIは結晶性である。一実施態様において、塩VIIは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩VIIは化学的に安定である。一実施態様において、塩VIIは安定な水和物である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩VIIを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、メタノール)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約0.5〜1.5当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物中の水酸化ナトリウムの溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩VIIを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、メタノール)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約1当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、メタノール、又はメタノールと水の混合物中の水酸化ナトリウムの溶液である。
一実施態様において、塩VIIは、図87に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約290.6℃に開始温度を有する分解事象を含む。
一実施態様において、塩VIIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約90℃の前に広範な転移事象を含む、図86に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約160℃でのガラス転移事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩VIIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩VIIは、概ね図43に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩VIIは、図43に示されるように、約3.40、3.71、4.08、4.31、4.95、5.07、5.33、5.59、6.11、6.55、6.95、7.27、7.60、7.79、8.49、8.62、9.54、9.96、10.87、11.53、11.88、12.53、12.78、13.28、13.64、13.97、14.31、14.90、15.48、15.73、16.37、16.66、18.02、18.68、20.03、20.76、20.96、21.58、22.15、24.89、25.46、25.82、26.83、28.73、29.35、31.10、32.28、32.84、33.75、34.30、37.27、38.29、38.86、39.67、40.80、又は44.33°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩VIIは、約3.40、3.71、9.96、10.87、14.90、15.48、15.73、又は16.66°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIは、約3.40、9.96、14.90、又は16.66°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIは、表44に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、又は56個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩VIIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩VIIは、概ね図43に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩VIIは、図43に示されるように、約3.4、3.7、4.1、4.3、5.0、5.1、5.3、5.6、6.1、6.6、7.0、7.3、7.6、7.8、8.5、8.6、9.5、10.0、10.9、11.5、11.9、12.5、12.8、13.3、13.6、14.0、14.3、14.9、15.5、15.7、16.4、16.7、18.0、18.7、20.0、20.8、21.0、21.6、22.2、24.9、25.5、25.8、26.8、28.7、29.4、31.1、32.3、32.8、33.8、34.3、37.3、38.3、38.9、39.7、40.8、又は44.3°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩VIIは、約3.4、3.7、10.0、10.9、14.9、15.5、15.7、又は16.7°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIは、約3.4、10.0、14.9、又は16.7°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIは、約3.4、10.0、10.9、14.9、15.5、又は16.7°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIは、約3.4、10.0、又は14.9°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIは、表44に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、又は56個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.8 化合物1の無水モノナトリウム塩(塩VIII))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノナトリウム塩である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は無水である(「塩VIII」)。一実施態様において、塩VIIIは結晶性である。一実施態様において、塩VIIIは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩VIIIは化学的に安定である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩VIIIを作製する方法であって、1)化合物1の塩IVを、溶媒(例えば、メタノール)中で、ある期間(例えば、約12時間〜約48時間)、ある温度(例えば、約5℃〜約45℃)で撹拌すること; 2)沈殿を濾過により回収すること;及び3)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩VIIIを作製する方法であって、1)化合物1の塩IVを、溶媒(例えば、メタノール)中で、ある期間(例えば、約24時間)、ある温度(例えば、約25℃)で撹拌すること; 2)沈殿を濾過により回収すること;及び3)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。
一実施態様において、塩VIIIは、図94に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約291.2℃に開始温度を有する分解事象を含む。
一実施態様において、塩VIIIは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約294.0℃に開始温度を有する分解事象を含む、図93に示されるようなDSCサーモグラムを有する。
ある実施態様において、塩VIIIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩VIIIは、概ね図91に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩VIIIは、図91に示されるように、約3.06、3.39、3.64、3.79、3.95、4.54、4.94、5.07、5.21、5.40、6.02、6.27、6.65、7.18、8.00、8.37、9.32、10.00、10.43、11.04、11.94、12.72、13.01、13.71、13.97、14.66、15.01、15.65、15.73、16.34、16.69、17.14、17.37、18.31、18.91、19.57、20.13、22.17、24.68、25.02、26.92、28.96、29.53、31.12、32.42、33.47、33.76、34.58、35.75、37.25、39.65、40.87、42.36、43.42、又は44.34°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩VIIIは、約3.06、3.39、3.64、13.71、13.97、15.01、15.65、又は15.73°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIIは、約3.06、3.39、15.01、又は15.65°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIIは、表45に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、又は55個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩VIIIは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩VIIIは、概ね図91に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩VIIIは、図91に示されるように、約3.1、3.4、3.6、3.8、4.0、4.5、4.9、5.1、5.2、5.4、6.0、6.3、6.7、7.2、8.0、8.4、9.3、10.0、10.4、11.0、11.9、12.7、13.0、13.7、14.0、14.7、15.0、15.7、15.7、16.3、16.7、17.1、17.4、18.3、18.9、19.6、20.1、22.2、24.7、25.0、26.9、29.0、29.5、31.1、32.4、33.5、33.8、34.6、35.8、37.3、39.7、40.9、42.4、43.4、又は44.3°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩VIIIは、約3.1、3.4、3.6、13.7、14.0、15.0、15.7、又は15.7°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIIは、約3.1、3.4、15.0、又は15.7°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIIは、約3.1、3.4、13.7、15.0、15.6、又は15.7°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIIは、約3.1、3.4、又は15.0°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩VIIIは、表45に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、又は55個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.9 化合物1の無水モノナトリウム塩(塩IX))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノナトリウム塩である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は無水である(「塩IX」)。一実施態様において、塩IXは結晶性である。一実施態様において、塩IXは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩IXは化学的に安定である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IXを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約30〜70℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約0.5〜1.5当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約10〜30℃に)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、アセトン、又はアセトンと水の混合物中の水酸化ナトリウムの溶液である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、塩IXを作製する方法であって、1)化合物1を溶媒(例えば、アセトン)に溶解させて、混合物を生じさせること; 2)該混合物を高温(例えば、約50℃)に加熱すること; 3)該混合物を該高温で0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過して、溶液を生じさせること; 4)混合物を水酸化ナトリウム溶液(例えば、約1当量)と接触させること; 5)得られる混合物を(例えば、約25℃に)(例えば、約20℃/時間の速度で)冷却すること; 6)沈殿を濾過により回収すること;及び7)沈殿がない場合、溶液を蒸発させて、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。一実施態様において、水酸化ナトリウム溶液は、水、アセトン、又はアセトンと水の混合物中の水酸化ナトリウムの溶液である。
一実施態様において、塩IXは、図101に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約301.8℃に開始温度を有する分解事象を含む。
一実施態様において、塩IXは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約82.8℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図100に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約229.5℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩IXは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IXは、概ね図98に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IXは、図98に示されるように、約3.05、3.19、4.33、4.57、5.11、5.25、5.71、6.32、7.68、7.88、9.47、9.93、10.04、12.63、13.06、13.69、14.01、14.89、15.83、16.31、16.68、17.39、18.33、19.01、19.94、20.72、20.88、22.12、22.27、22.60、23.58、24.21、24.69、25.47、26.26、26.62、27.63、28.42、28.73、29.44、31.25、31.90、32.51、33.23、34.35、35.85、37.39、38.30、39.79、40.61、41.44、41.96、又は44.56°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IXは、約3.05、3.19、6.32、9.47、13.69、15.83、19.01、又は25.47°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IXは、約3.05、3.19、9.47、又は19.01°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IXは、に表46に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、又は53個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩IXは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩IXは、概ね図98に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩IXは、図98に示されるように、約3.1、3.2、4.3、4.6、5.1、5.3、5.7、6.3、7.7、7.9、9.5、9.9、10.0、12.6、13.1、13.7、14.0、14.9、15.8、16.3、16.7、17.4、18.3、19.0、19.9、20.7、20.9、22.1、22.3、22.6、23.6、24.2、24.7、25.5、26.3、26.6、27.6、28.4、28.7、29.4、31.3、31.9、32.5、33.2、34.4、35.9、37.4、38.3、39.8、40.6、41.4、42.0、又は44.6°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩IXは、約3.1、3.2、6.3、9.5、13.7、15.8、19.0、又は25.5°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IXは、約3.1、3.2、9.5、又は19.0°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IXは、約3.1、3.2、6.3、9.5、15.8、又は19.0°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IXは、約3.2、9.5、又は19.0°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩IXは、表46に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、又は53個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.4.10 化合物1の水和モノナトリウム塩(塩X))
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のナトリウム塩である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1のモノナトリウム塩である。一実施態様において、該モノナトリウム塩は水和物である(「塩X」)。一実施態様において、塩Xは結晶性である。一実施態様において、塩Xは、適度に吸湿性である。一実施態様において、塩Xは化学的に不安定である。一実施態様において、塩Xは不安定な水和物である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の塩Xの調製方法であって:(1)化合物1の塩IV(例えば、約100〜300mg)を最小量の溶媒(例えば、最大7.0mL)を用いて第1の温度(例えば、約50又は70℃)で溶解させる工程;(2)共溶媒(例えば、約5〜25mL)を添加する工程;(3)溶液を第2の温度(例えば、約15〜35℃)である期間(例えば、約12〜48時間)置く工程;及び(4)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表47参照)。ある実施態様において、溶媒は水である。ある実施態様において、共溶媒はTHFである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、二成分溶媒高速冷却結晶化を含む化合物1の塩Xの調製方法であって:(1)化合物1の塩IV(例えば、約168mg)を最小量の溶媒(例えば、約4.3mL)を用いて第1の温度(例えば、約60℃)で溶解させる工程;(2)共溶媒(例えば、約12.8mL)を添加する工程;(3)溶液を第2の温度(例えば、約25℃)である期間(例えば、約24時間)置く工程;及び(4)試料を沈殿させることなく蒸発乾固させて(例えば、穏やかな窒素ガス流下で蒸発させて)、得られる固体を回収する工程を含む、方法である。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表47参照)。ある実施態様において、溶媒は水である。ある実施態様において、共溶媒はTHFである。
一実施態様において、塩Xは、図108に示されるような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応するTGAサーモグラムを有する。一実施態様において、塩Xは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約60℃〜約120℃で試料の全質量の約1.3％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、塩Xは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約120℃〜約180℃で試料の全質量の約2.3％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。一実施態様において、該TGAサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約296.7℃に開始温度を有する分解事象をさらに含む。
一実施態様において、塩IXは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約91.3℃に最大値を有する吸熱事象を含む、図107に示されるようなDSCサーモグラムを有する。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約149.3℃に最大値を有する吸熱事象をさらに含む。一実施態様において、該DSCサーモグラムは、約25℃から約350℃に加熱したとき、約230.6℃に最大値を有する発熱事象をさらに含む。
ある実施態様において、塩Xは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩Xは、概ね図105に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩Xは、図105に示されるように、約3.20、3.74、4.11、4.23、4.36、4.59、4.78、5.03、5.22、5.43、5.62、5.88、6.06、6.28、6.76、7.24、7.41、7.83、8.01、9.50、10.37、11.01、11.15、11.38、12.12、12.75、13.58、14.37、14.87、15.06、15.41、15.78、16.65、18.71、19.70、20.35、20.88、22.16、22.49、23.83、24.73、25.62、26.38、27.11、28.71、29.79、30.65、31.15、32.80、34.52、35.81、37.64、38.77、41.35、42.26、43.70、又は44.25°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩Xは、約3.20、3.74、15.41、18.71、19.70、22.16、23.83、又は25.62°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Xは、約3.20、3.74、15.41、又は25.62°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Xは、表47に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、又は64個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
ある実施態様において、塩Xは、例えば、X線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、塩Xは、概ね図105に示されるようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、塩Xは、図105に示されるように、約3.2、3.7、4.1、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.9、6.1、6.3、6.8、7.2、7.4、7.8、8.0、9.5、10.4、11.0、11.2、11.4、12.1、12.8、13.6、14.4、14.9、15.0、15.4、15.8、16.7、18.7、19.7、20.4、20.9、22.1、22.5、23.8、24.7、25.6、26.4、27.1、28.7、29.8、30.7、31.2、32.8、34.5、35.8、37.6、38.8、41.4、42.3、43.7、又は44.3°の2θに1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、塩Xは、約3.2、3.7、15.4、18.7、19.7、22.2、23.8、又は25.6°の2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Xは、約3.2、3.7、15.4、又は25.6°の2θに1、2、3、又は4個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Xは、約3.2、3.7、15.4、18.7、23.8、又は25.6°の2θに1、2、3、4、5、又は6個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Xは、約3.2、3.7、又は25.6°の2θに1、2、又は3個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、塩Xは、表47に示されるような1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、又は64個の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
(5.5 化合物1の製造方法)
限定するものではないが、例として、化合物1は、スキーム1、及び本明細書に示される実施例で概説されている通りに調製することができる。
Figure 2018502882
提供されるのは、化合物1
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物10
Figure 2018502882
 を、酸(例えば、水性HCl)と、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、水、又はTHFと水の混合物)中、約10℃〜約35℃で接触させることを含む、方法である。一実施態様において、溶媒は、THF、水、又はこれらの混合物である。一実施態様において、酸は、37％HCl水溶液である。一実施態様において、接触させることは、約22℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約15分〜約2時間持続する。
また提供されるのは、化合物10
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物8と化合物9の混合物
Figure 2018502882
 を、塩基(例えば、NaOH)と、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、水、又はTHF/水)中、約10℃〜約35℃で接触させることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、溶媒は、THF、水、又はこれらの混合物である。一実施態様において、塩基はNaOHである。一実施態様において、接触させることは、約22℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約1時間〜約5時間持続する。
また提供されるのは、化合物8と化合物9の混合物
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物7
Figure 2018502882
 を、グリシンメチルエステルHCl塩と、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF))中、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、約10℃〜約35℃で接触させることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、溶媒はTHFである。一実施態様において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施態様において、接触させることは、約22℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約4時間〜約16時間持続する。
また提供されるのは、化合物7
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物6
Figure 2018502882
 を、トリメチルアセチルクロリドと、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF))中、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、約-10℃〜約10℃で接触させることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、溶媒はTHFである。一実施態様において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施態様において、接触させることは、約3℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約1時間〜約3時間持続する。
また提供されるのは、化合物6
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物5
Figure 2018502882
 を、酸(例えば、37％HCl水溶液)と、溶媒(例えば、水)中、約60℃〜約110℃で接触させることを含む、方法である。一実施態様において、酸は、37％HCl水溶液である。一実施態様において、接触させることは、約100℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約10時間〜約60時間持続する。
また提供されるのは、化合物5
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物4
Figure 2018502882
 を、メトキシド(例えば、ナトリウムメトキシド)と、溶媒(例えば、メタノール)中、約50℃〜約90℃で接触させることを含む、方法である。一実施態様において、メトキシドはナトリウムメトキシドである。一実施態様において、溶媒はメタノールである。一実施態様において、接触させることは、約68℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約6時間〜約36時間持続する。
また提供されるのは、化合物4
Figure 2018502882
 を調製する方法であって、化合物2
Figure 2018502882
 を、(3-フルオロフェニル)ボロン酸並びに触媒(例えば、DCM付加物PdCl2(dppf)及びPdCl2(dppf))と、溶媒(例えば、DMF、水、又はDMF/水)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下、約25℃〜約75℃で接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、触媒は、DCM付加物PdCl2(dppf)又はPdCl2(dppf)である。いくつかの実施態様において、溶媒は、DMF、水、又はこれらの混合物である。いくつかの実施態様において、塩基は炭酸カリウムである。一実施態様において、接触させることは、約50℃で進行する。一実施態様において、接触させることは、約6時間〜約36時間持続する。
(5.6 使用方法)
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、悪性腫瘍又は他の癌性細胞の転移を予防する方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、悪性腫瘍又は癌性細胞を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、腫瘍成長又は癌細胞成長の速度を低下させる方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、悪性腫瘍又は癌性細胞を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、腫瘍血管新生を減少させる方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、低酸素症誘導因子-2アルファ(HIF-2α)を安定化する方法であって、化合物1の固体形態の有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、細胞内の血管内皮成長因子(VEGF)を、VEGFと血管内皮成長因子受容体(VEGFR)との結合を阻害することにより、インビトロ、インビボ、又はエクスビボで減少させる方法であって、該細胞を化合物1の固体形態の有効量と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、細胞は癌細胞である。別の実施態様において、細胞はヒト細胞である。またさらなる実施態様において、細胞はヒト癌細胞である。
さらに本明細書に提供されるのは、細胞からの可溶性血管内皮成長因子受容体-1(sVEGF-1)の分泌をインビトロ、インビボ、又はエクスビボで増大させる方法であって、該細胞を化合物1の固体形態の有効量と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、細胞は腫瘍関連細胞である。別の実施態様において、細胞はヒト腫瘍関連細胞である。またさらなる実施態様において、細胞はヒト癌細胞である。
さらに本明細書に提供されるのは、血管内皮成長因子(VEGF)を減少させることにより治療可能又は予防可能な癌の治療又は予防方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、VEGFを減少させることにより治療可能又は予防可能な癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、可溶性血管内皮成長因子受容体-1(sVEGF-1)の分泌を増大させることにより治療可能又は予防可能な癌の治療又は予防方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、sVEGF-1を増大させることにより治療可能又は予防可能な癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、低酸素症誘導因子-2アルファ(HIF-2a)を安定化することにより治療可能又は予防可能な癌の治療又は予防方法であって、化合物1の固体形態の有効量を、HIF-2aを安定化することにより治療可能又は予防可能な癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに提供されるのは、患者における腫瘍成長を制御し、阻害し、又は減少させる方法であって、化合物1の固体形態の有効量を腫瘍を有する患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書に提供されるのは、癌を治療するための薬剤を製造するための化合物1の固体形態の使用である。
さらに本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される使用のための薬剤を製造するための化合物1の固体形態の使用である。
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防するための化合物1の固体形態の使用である。
さらに本明細書に提供されるのは、悪性腫瘍又は他の癌性細胞の転移を予防するための及び腫瘍成長を減速させるための化合物1の固体形態の使用である。
さらにまた本明細書に提供されるのは、腫瘍血管新生を減少させるための化合物1の固体形態の使用である。
さらに本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、癌を有する患者に、化合物1の固体形態の有効量及び1以上の化学療法剤の有効量を投与することを含み、ここで、化合物1の固体形態及び1以上の化学療法剤が任意の順序で投与される、方法である。化学療法剤の非限定的な例としては、タキソール、IL-2、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル(doxil)、イリノルテカン(irinortecan)、及びベバシズマブが挙げられる。
さらに本明細書に提供されるのは、癌細胞の転移を予防する方法であって、癌を有する患者に、化合物1の固体形態の有効量及び1以上の化学療法剤の有効量を投与することを含み、ここで、化合物1の固体形態及び1以上の化学療法剤が任意の順序で投与される、方法である。化学療法剤の非限定的な例としては、タキソール、IL-2、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル(doxil)、イリノルテカン(irinortecan)、及びベバシズマブが挙げられる。
さらに本明細書に提供されるのは、癌と診断された患者を治療する方法であって、癌と診断された患者に、化合物1の固体形態の有効量及び1以上の化学療法剤の有効量を投与することを含み、ここで、化合物1の固体形態及び1以上の化学療法剤が任意の順序で投与される、方法である。化学療法剤の非限定的な例としては、タキソール、IL-2、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル(doxil)、イリノルテカン(irinortecan)、及びベバシズマブが挙げられる。
以下は、開示された方法及び組成物によって治療することができる癌の非限定的な例である:急性リンパ芽球性;急性骨髄性白血病;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児性;虫垂癌;基底細胞癌;胆管癌、肝外;膀胱癌;骨癌;骨肉腫及び悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫、小児性;脳腫瘍、成人性;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児性;脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍、小児型;中枢神経系胚芽腫;小脳星細胞腫;大脳星細胞腫/悪性神経膠腫;頭蓋咽頭腫;上衣芽細胞腫;上衣腫;髄芽腫;髄様上皮腫;中間分化型の松果体実質腫瘍;テント上未分化神経外胚葉性腫瘍及び松果体芽腫;視経路及び視床下部神経膠腫;脳脊髄腫瘍;乳癌;気管支腫瘍;バーキットリンパ腫;カルチノイド腫瘍;カルチノイド腫瘍、消化管型;中枢神経系非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍;中枢神経系胚芽腫;中枢神経系リンパ腫;小脳星細胞腫;大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児型;子宮頸癌;脊索腫、小児型;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;結腸癌;結腸直腸癌;頭蓋咽頭腫;皮膚T細胞リンパ腫;食道癌;ユーイングファミリーの腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼癌、眼内メラノーマ;眼癌、網膜芽腫;胆嚢癌;胃(Gastric)(胃(Stomach))癌;消化管カルチノイド腫瘍;消化管間質腫瘍(GIST);胚細胞腫瘍、頭蓋外;胚細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣性;妊娠性絨毛腫瘍;神経膠腫;神経膠腫、小児脳幹;神経膠腫、小児大脳星細胞腫;神経膠腫、小児視経路及び視床下部;有毛細胞白血病;頭頸部癌;肝細胞(肝臓)癌;組織球増加症、ランゲルハンス細胞;ホジキンリンパ腫;下咽頭癌;視床下部及び視経路神経膠腫;眼内メラノーマ;島細胞腫瘍;腎臓(腎細胞)癌;ランゲルハンス細胞組織球増加症;喉頭癌;白血病、急性リンパ芽球性;白血病、急性骨髄性;白血病、慢性リンパ球性;白血病、慢性骨髄性;白血病、有毛細胞;口唇及び口腔癌;肝臓癌;肺癌、非小細胞;肺癌、小細胞;リンパ腫、AIDS関連;リンパ腫、バーキット型;リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン型;リンパ腫、非ホジキン型;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ワルデンストレーム型;骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫;髄芽腫;黒色腫;黒色腫、眼内(眼);メルケル細胞癌;中皮腫;原発不明の転移性頸部扁平上皮癌;口腔癌;多発性内分泌腺腫症候群(小児性);多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性疾患;骨髄性白血病、慢性;骨髄性白血病、成人急性;骨髄性白血病、小児急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性障害、慢性;鼻腔及び副鼻腔癌;鼻咽頭癌;神経芽腫;非小細胞肺癌;口腔癌(Oral Cancer);口腔癌(Oral Cavity Cancer);口腔咽頭癌;骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫;卵巣癌;卵巣上皮癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵癌;膵癌、島細胞腫瘍;乳頭腫症;副甲状腺癌;陰茎癌;咽頭癌;褐色細胞腫;中間分化型の松果体実質腫瘍;松果体芽腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;原発性中枢神経系リンパ腫;前立腺癌;直腸癌;腎細胞(腎臓)癌;腎盂及び尿管、移行細胞癌;第15番染色体上のNUT遺伝子と関係する呼吸器癌;網膜芽腫;横紋筋肉腫;唾液腺癌;肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍;肉腫、カポジ型;肉腫、軟組織;肉腫、子宮頸部;セザリー症候群;皮膚癌(非黒色腫);皮膚癌(黒色腫);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺癌;小腸癌;軟部組織肉腫;扁平上皮細胞癌、原発不明、転移性の頸部扁平上皮癌;胃(Gastric)(胃(Stomach))癌;テント上未分化神経外胚葉性腫瘍;T細胞リンパ腫、皮膚型;精巣癌;咽喉癌;胸腺腫及び胸腺癌;甲状腺癌;腎盂及び尿管の移行細胞癌;栄養膜腫瘍、妊娠性;尿道癌;子宮癌、子宮内膜;子宮肉腫;膣癌;外陰癌;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;並びにウィルムス腫瘍。
癌は、VEGF依存的癌を含む、本明細書に記載される任意の癌であることができる。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、眼の疾病を治療及び/又は予防する方法であって、治療及び/又は予防を必要としている対象に、化合物1の固体形態を投与することを含む、方法である。例示的な眼の疾病としては、網膜症(糖尿病性網膜症を含む)、放射線網膜症、黄斑変性症、加齢黄斑変性症(初期、中間期、及び進行期の加齢黄斑変性症を含む)、湿潤性(滲出性)加齢黄斑変性症、黄斑変性症と関連する特定の遺伝子型、癌、固形又は血行性腫瘍、脈絡膜メラノーマ、鎌状赤血球網膜症、血管新生、眼血管新生、網膜下血管新生、静脈閉塞、早産児網膜症、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、眼外傷、眼虚血、網膜虚血、ベスト病、慢性網膜剥離、ルベオーシスと関連する疾患、イールズ病、増殖性硝子体網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、シュタルガルト病、推定眼ヒストプラズマ症、過粘稠度症候群、近視、レーザー後合併症、早産児網膜症、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症、視窩、扁平部炎、トキソプラズマ症、脈絡膜血管新生(1型、2型、及び3型脈絡膜血管新生を含む)、黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼球浮腫、緑内障、新生血管緑内障、手術誘発性浮腫、手術誘発性新血管形成、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新血管形成、ポリープ状脈絡膜血管症(傍中心窩及び中心窩下)、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、無調節な前炎症、慢性炎症、加齢眼の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿状脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラキシー、並びに角膜輪部幹細胞欠損症が挙げられるが、これらに限定されない。
(5.7 医薬組成物)
医薬組成物は、個々の単一単位剤形の調製において使用されることができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、化合物1の固体形態を含む。
ある実施態様において、医薬組成物及び剤形は、化合物1の固体形態及び1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は調剤学分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的例は、本明細書に提供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されないが、該剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の種々の要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形中での使用には好適でない賦形剤を含有し得る。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても決まり得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤により、又は水への曝露時に、加速され得る。
ラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP) 25 NF20(2002)に掲載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合性がありかつ医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は一部の化合物の分解を促進し得るので、無水の医薬組成物及び剤形も提供される。例えば、水の添加(例えば5％)は、貯蔵寿命又は製剤の経時的安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、製薬分野において広範に受け容れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物安定性:原理と実践(Drug Stability: Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水と熱は、一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用に際して、通常、水分及び/又は湿度に曝されるので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、貯蔵されるべきである。したがって、無水組成物は、一実施態様において、それらを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが分かっている材料を用いて包装される。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供される。そのような化合物は、本明細書において「安定化剤」と呼ばれ、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的種類もまた、限定されないが、それが患者に投与される経路などの要因に応じて異なることがある。
(5.7.1 経口剤形)
経口投与に好適である医薬組成物は、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、懸濁剤、及び液剤(例えば、フレーバーシロップ)などの、個別の剤形として提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法によって調製することができる。全般的には、レミントン著、「調剤の科学と実践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)を参照されたい。
本明細書に提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従い、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と緊密に混合することにより調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形に応じて、多種多様な形態を取り得る。例えば、経口用の液体又はエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固形賦形剤が使用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、調剤方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微細な固形担体、又はその両方と均一かつ密接に混合し、その後、必要な場合、製品を所望の体裁に成形することにより調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械において圧縮することにより調製することができる。
本明細書に提供される経口剤形において使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント末、グアーガムなどの天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No.2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な形態の微結晶性セルロースとしては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。他の好適な形態の微結晶性セルロースとしては、シリカ含有微結晶性セルロース、例えばPROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LMとして販売されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％で存在する。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、別の実施態様において、医薬組成物又は剤形の約20〜約30重量パーセントで存在する。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、別の実施態様において、医薬組成物又は剤形の約24重量パーセントで存在する。
ある実施態様において、充填剤としては、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを挙げることができるが、これに限定されない。そのようなブロックコポリマーは、ポロキサマー又はプルロニックとして販売されており、これには、ポロキサマー188NF、ポロキサマー237NF、ポロキサマー338NF、ポロキサマー437NF、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ポロキサマー188NF、ポロキサマー237NF、ポロキサマー338NF、ポロキサマー437NF、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない、ポロキサマー又はプルロニックは、界面活性剤である。
ある実施態様において、充填剤としては、イソマルト、ラクトース、ラクチトール、マンニトール、ソルビトールキシリトール、エリトリトール、及びこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物中で使用することができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤が、貯蔵時に崩壊することがあるのに対し、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、望ましい速度でも、望ましい条件下でも崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を、固形経口剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者に容易に識別できる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、又は約5〜約9重量％の崩壊剤、又は約1〜約5重量％の崩壊剤、又は約1〜約7重量％の崩壊剤、又は約7重量％の崩壊剤を含有する。
医薬組成物及び剤形において使用することができる崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び剤形において使用することができる流動促進剤及び/又は滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ライトミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる流動促進剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、Baltimore, MDのW.R. Grace社により製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Plano, TXのDegussa社により市販)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot社により販売されている焼成コロイド状二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。仮に使用される場合は、流動促進剤及び/又は滑沢剤は、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用され得る。
ある実施態様において、経口剤形は、化合物、シリカ含有微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素を含む。ある実施態様において、経口剤形は、経口剤形の約5重量％〜約75重量％の量の化合物1の固体形態、約15％〜約85％の量のシリカ含有微結晶性セルロース、約2％〜約10％の量のデンプングリコール酸ナトリウム、約2％〜約10％の量のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、0.2％〜約2％の量のステアリルフマル酸ナトリウム、及び約0.2重量％〜約2重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
ある実施態様において、経口剤形は、化合物1の固体形態、微結晶性セルロース、イソマルト、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む。ある実施態様において、経口剤形は、経口剤形の約40％〜約50％の量の化合物1の固体形態、約40％〜約50％の量の微結晶性セルロース、0％〜約5％の量のイソマルト、約5％〜約10％の量のデンプングリコール酸ナトリウム、0.2％〜約2％の量のラウリル硫酸ナトリウム、約2％〜約10％の量のポビドン、0.1％〜約1％の量のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.1重量％〜約1重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
ある実施態様において、ある実施態様において、本発明は、約100mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mgの化合物1の固体形態を含む単位剤形に関する。
ある実施態様において、本発明は、約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、又はさらには約1,200mgの化合物1の固体形態を含む単位剤形に関する。あるそのような実施態様において、該単位剤形は、約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約250mg、又は約400mgの化合物1の固体形態を含むカプセル剤である。
経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有することができる。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などの補助剤も含むことができる。
懸濁剤は、活性のある阻害剤(複数可)に加え、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天-寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物のような懸濁化剤を含むことができる。
(6.実施例)
以下の実施例は、限定ではなく、説明の例として提示される。以下の略語が、説明及び実施例で使用される:
ACN: アセトニトリル
AUC: 曲線下面積
CI: 対イオン
DMF: N,N-ジメチルホルミド(Dimethylformide)
DMSO: ジメチルスルホキシド
DSC: 示差走査熱量測定
DVS: 動的水蒸気収着
EtOH: エタノール
Evp: 蒸発
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IC: イオンクロマトグラフィー
IPA: 2-プロパノール
IPAc: 酢酸イソプロピル
LCMS: 質量分析を伴う液体クロマトグラフィー
MEK: メチルエチルケトン
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
MIBK: メチルイソブチルケトン
mp: 融点
MS: 質量分析
MTBE: tert-ブチルメチルエーテル
NMP: N-メチル-2-ピロリドン
NMR: 核磁気共鳴
ppt: 沈殿
RH: 相対湿度
RT: 室温
SM: 化合物1
TGA: 熱重量分析
THF: テトラヒドロフラン
XRPD: X線粉末回折
(6.1 化合物1の多形スクリーニングのまとめ)
8つの独特の結晶形態(形態A、B、C、D、E、F、G、及びH)を、XRPD分析に基づき、単一溶媒及び二成分溶媒結晶化実験を含む多形スクリーニングで調製した。特徴解析データは、形態Aが安定な無水物多形であることを示した。形態B、C、D、及びEは、互いに高い類似性を示し、約15〜30°の2θにわずかな違いを有していた。DSC分析に基づき、4つ全ての形態(B、C、D、及びE)は、低温での類似の吸熱及び〜150.0℃での再結晶事象を示した。特徴解析データは、形態Dが準安定な無水物多形である可能性があることを示した。形態B、C、及びEは、準安定な無水物多形か、又は多様な量及び種類の有機溶媒が保持され、結晶格子にわずかな変化をもたらす溶媒包接錯体のいずれかである可能性がある。形態Fは、準安定な水和物多形である可能性がある。形態Gは形態Fとの類似性を示したが、そのTGA分析は、顕著な重量損失を示さなかったので、それは、準安定な無水物多形である可能性がある。形態Hは、DMSOを再結晶化実験時の一次溶媒として使用したときに回収されたモノDMSO溶媒和物である。形態Aは、熱力学的に最も安定な無水物多形であることが分かった。
(6.1.1 結晶化実験)
単一溶媒結晶化工程と二成分溶媒結晶化工程により結晶を生成させようとして、高速冷却(4℃で24時間冷蔵)と低速冷却(20℃/時間)の両方のアプローチを使用した。溶媒結晶化実験を第6.1.1.1節及び第6.1.1.2節に記載の通りに実施し、表1〜表10にまとめた。
表1.化合物1の単一溶媒高速冷却結晶化実験(4℃で24時間冷蔵)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
表2.化合物1の単一溶媒低速冷却結晶化実験(20℃/時間)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
表3.水を共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒高速冷却結晶化実験(4℃で24時間冷蔵)。
Figure 2018502882
表4.水を共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒低速冷却結晶化実験(20℃/時間)。
Figure 2018502882
表5.トルエンを共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒高速冷却結晶化実験(4℃で24時間冷蔵)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
表6.トルエンを共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒低速冷却結晶化実験(20℃/時間)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
表7.ヘプタンを共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒高速冷却結晶化実験(4℃で24時間冷蔵)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
表8.ヘプタンを共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒低速冷却結晶化実験(20℃/時間)。
Figure 2018502882
表9.シクロヘキサンを共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒高速冷却結晶化実験(4℃で24時間冷蔵)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
表10.シクロヘキサンを共溶媒とした、化合物1の二成分溶媒低速冷却結晶化実験(20℃/時間)、沈殿は形成されなかった。
Figure 2018502882
(6.1.1.1 単一溶媒結晶化)
単一溶媒結晶化を、表1及び表2に掲載されている一次溶媒を用いて、30〜35mgのスケールで実施した。本実験では、表1及び表2に記載されている高速及び低速冷却プロファイルが利用された。全ての単一溶媒結晶化実験について、沈殿は得られなかった。全30種の結晶化試料を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させて、XRPD分析用の固体を得なければならなかった(表1及び表2)。5つの独特のXRPDパターン(形態A、B、C、D、及びE、図1)が28回の結晶化実験から観察された。形態A、B、C、D、及びEを調製した。残りの2回の実験では、XRPD分析に好適でない油状物質が産生された。
単一溶媒高速冷却結晶化の方法は:(1)約30〜35mgの化合物1を撹拌棒を備えた8mLの透明なガラスバイアルに入れる工程;(2)最小量の溶媒(500μLの増加量から始める)を用いて50℃で溶解させる(最大7.0mL)工程;(3)熱溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過し、予熱したきれいなバイアルに入れる工程;(4)該バイアルを撹拌しないで24時間にわたって冷蔵庫(4℃)に置く工程;(5)得られた固体を真空濾過により単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく穏やかな窒素流下で蒸発乾固させる工程を含んでいた。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した。表1を参照されたい。
単一溶媒低速冷却結晶化の方法は:(1)約30〜35mgの化合物1を撹拌棒を備えた8mLの透明なガラスバイアルに入れる工程;(2)最小量の溶媒(500μLの増加量から始める)を用いて50℃で溶解させる(最大7.0mL)工程;(3)熱溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過し、予熱したきれいなバイアルに入れる工程;(4)周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、撹拌しながら周囲温度で24時間にわたって平衡化させておく工程;(5)得られた固体を真空濾過により単離する工程;及び(6)試料を沈殿させることなく穏やかな窒素流下で蒸発乾固させる工程を含んでいた。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した。表2を参照されたい。
(6.1.1.2 二成分溶媒結晶化)
二成分溶媒結晶化を〜30mgのスケールで実施した。化合物1を50又は70℃で溶解させるための選択された一次溶媒系のリストを、それぞれ、表3〜表10に示す。H2O、トルエン、ヘプタン、及びシクロヘキサンなどの溶媒を共溶媒として表3〜表10に記載されている通りに使用した。6つのパターン(形態A、B、C、D、E、及びF)の他に、2つのさらなる独特のXRPDパターン(形態G及びH)が110回の二成分溶媒結晶化実験から得られた。形態A、B、C、D、E、F、G、及びHを調製した。8つ全ての形態のXRPDパターンの代表的なオーバーレイを図1に示す。
二成分溶媒高速冷却結晶化の方法は:(1)約30.0〜35.0mgの化合物1を撹拌棒を備えた8mLの透明なガラスバイアルに入れる工程;(2)最小量の溶媒(500mLの増加量から始める)を用いて50又は70℃で溶解させる(最大7.0mL)工程;(3)熱溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過し、予熱したきれいなバイアルに入れる工程;(4)共溶媒を滴加する工程;(5)該バイアルを撹拌しないで24時間にわたって冷蔵庫(4℃)に置く工程;(6)得られた固体を真空濾過により単離する工程;及び(7)試料を沈殿させることなく穏やかな窒素ガス流下で蒸発乾固させる工程を含んでいた。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表3、表5、表7、及び表9参照)。
二成分溶媒低速冷却結晶化の方法は:(1)約30.0〜35.0mgの化合物1を撹拌棒を備えた8mLの透明なガラスバイアルに入れる工程;(2)最小量の溶媒(500mLの増加量から始める)を用いて50又は70℃で溶解させる(最大7.0mL)工程;(3)熱溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過し、予熱したきれいなバイアルに入れる工程;(4)共溶媒を滴加する工程;(5)該バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、撹拌しながら周囲温度で24時間にわたって平衡化させておく工程;(6)得られた固体を真空濾過により単離する工程;及び(7)試料を沈殿させることなく穏やかな窒素ガス流下で蒸発乾固させる工程を含んでいた。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表4、表6、表8、及び表10参照)。
共溶媒としての水:
沈殿物を28回の結晶化実験のうちの15回の実験から濾過により単離した(表3及び表4)。残りの結晶化実験については、ほとんどの実験で、溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた後に固体を取得し、その後、XRPD分析を行った。5つの独特のXRPDパターン(形態A、B、D、E、及びG)と7つのXRPDパターン混合物が観察された。形態A、B、D、E、及びGを調製した。
共溶媒としてのトルエン:
トルエン中での全ての二成分溶媒結晶化について、沈殿物は得られなかった(表5及び表6)。全ての溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させて、XRPD分析用の固体を取得した。32回の結晶化実験で、5つの独特のXRPDパターン(形態A、C、D、E、及びH)と1つのパターン混合物が観察された。形態A、C、D、及びEを調製した。新しい独特の形態Hが観察され、これを、高速冷却法と低速冷却法の両方により、DMSO/トルエンから調製した。
共溶媒としてのヘプタン:
沈殿物を26回の結晶化実験のうちの3回の実験から濾過により単離した(表7及び表8)。残りの結晶化試料については、ほとんどの実験で、溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた後に固体を取得し、その後、XRPD分析を行った。4つの独特のXRPDパターン(形態A、C、D、及びE)と1つのXRPDパターン混合物が観察された。形態A、C、D、及びEを調製した。
共溶媒としてのシクロヘキサン:
シクロヘキサン中での全ての二成分溶媒結晶化について、沈殿物は得られなかった(表9及び表10)。全ての溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させて、XRPD分析用の固体を取得した。24回の結晶化実験で、4つの独特のXRPDパターン(形態A、C、D、及びE)と1つのパターン混合物が観察された。形態A、C、D、及びEを調製した。
(6.1.2 結晶性形態D及びGのスケールアップ)
形態A、D、及びGを無水物多形の可能性があるものとして特定し、完全な特徴解析のために調製した。出発材料は形態Aとした。さらなる特徴解析用の十分な量の形態D及びG材料を生成させるために、一連の実験を行った。これらの実験の詳細を表11にまとめる。
表11.低速冷却法(20℃/時間)による結晶性形態D及びGのスケールアップ
Figure 2018502882
形態D材料を、二成分溶媒結晶化法を用いてスケールアップし、〜60mgのスケールで実施した(表11)。2つのバッチの形態D材料を生成させた。これらの形態D材料を生成させるために利用された手順は、これら2つのバッチに対して中間スケールの実験で使用された方法に従った(表5及び表6)。
形態Dの調製のための二成分溶媒低速冷却結晶化のスケールアップ方法は:(1)約60mgの化合物1を撹拌棒を備えた20mLの透明なガラスバイアルに入れる工程;(2)最小量の溶媒(THF又はMEK、500mLの増加量から始める)を用いて50又は70℃で溶解させる工程;(3)熱溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過し、予熱したきれいなバイアルに入れる工程;(4)共溶媒(トルエン)を添加する工程;(5)該バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、撹拌しながら周囲温度で5時間にわたって平衡化させておく工程;(6)得られた固体を真空濾過により単離する工程;及び(7)試料を沈殿させることなく穏やかな窒素ガス流下で蒸発乾固させる工程を含んでいた。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表11)。
形態G材料を、二成分溶媒結晶化法を用いてスケールアップし、〜60mgのスケールで実施した(表11)。2つのバッチの形態G材料を生成させた。これらの形態G材料を生成させるために利用された手順は、これら2つのバッチに対して中間スケールの実験で使用された方法に従った(表3及び表4)。
形態Gの調製のための二成分溶媒低速冷却結晶化のスケールアップ方法は:(1)約60mgの化合物1を撹拌棒を備えた20mLの透明なガラスバイアルに入れる工程;(2)最小量の溶媒(IPA又は2-MeTHF、500mLの増加量から始める)を用いて70℃で溶解させる工程;(3)熱溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過し、予熱したきれいなバイアルに入れる工程;(4)共溶媒(水)を添加する工程;(5)該バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、撹拌しながら周囲温度で5時間にわたって平衡化させておく工程;(6)得られた固体を真空濾過により単離する工程;及び(7)試料を沈殿させることなく穏やかな窒素ガス流下で蒸発乾固させる工程を含んでいた。得られた全ての固体をXRPDにより分析して、固体形態を決定した(表11)。
(6.1.3 形態A、D、及びGの競合的スラリー実験)
無水物多形の相対的な安定性を評価するために、形態A、D、及びGの競合的スラリー実験を下記の通りに実施し、表12にまとめた。水、1:2 v/v IPAc/ヘプタン、及びトルエンという3つ全ての溶媒系において、形態Aは、8日間の平衡化の後の最終的な多形であった。したがって、形態Aは、これら3つの多形の中で周囲温度で最も安定な無水物多形である。
表12.形態A、D、及びGの競合的スラリー実験
Figure 2018502882
以下の手順を用いて、スラリー実験を行った:形態A(〜12.0mg、化合物1)と形態D(〜12.0mg)と形態G(〜12.0mg)の混合物を、磁気撹拌棒を備えた20.0mLの透明なバイアルに量り入れた(表12)。水、IPAc/ヘプタン(1:2 V/V)、及びトルエンを、これらの競合的スラリー実験用の溶媒系として使用した。3つの選択された溶媒1.0mLを添加して、自由流動スラリーを獲得し、室温で平衡化させておいた。
(6.1.4 形態A〜Hの競合的スラリー実験)
全ての独特の形態A〜Hの競合的スラリー実験も下記の通りに実施し、表13にまとめた。この場合も、形態Aが1日間及び7日間の平衡化の後に検出され、それが最も安定な多形であることを示した。
表13.形態A〜Hの競合的スラリー実験
Figure 2018502882
約2〜3mgの形態A〜H由来の材料を、磁気撹拌棒を備えた20.0mLの透明なバイアルに量り入れた(表13)。IPAc/ヘプタン(1:2 V/V)及びトルエンをこれらの競合的スラリー実験の溶媒系として使用した。2つの選択された溶媒1.0mLを添加して、自由流動性スラリーを獲得し、室温で平衡化させておいた。スラリーは全て、1日間及び7日間の平衡化の後に、遠心濾過によって単離することになる。
(6.1.5 単一形態スラリー実験)
単一形態スラリー実験を、形態A、D、及びGについて、水、1:2 v/v IPAc/ヘプタン、及びトルエンという3つの溶媒系で実施して、単一の多形としてのその物理的形態の安定性を評価した(表14)。形態Aは、6日の時点で変化しないままであった。形態Gは、3日の時点の後、形態Aに転換した。形態Dは、3日間、水中で変化しないままであったが、6日目にAとDの混合物に転換した。1:2 IPAc/ヘプタン及びトルエン中で、形態Dは、3日目にAとDの混合物に、その後、6日目に形態Aに転換した。これらの結果は、形態Gが準安定な多形であり、スラリー条件下、周囲温度で形態Aにすぐに転換することを示した。形態Dも準安定な多形であるが、形態Aへのその転換は、速度論的に形態Gよりも遅い。一部には溶解度が低いせいもあって、転換は水中で最も遅かった。
表14.形態A、D、及びGの単一形態スラリー実験
Figure 2018502882
約10〜20mgの形態A、D、及びGを、磁気撹拌棒を備えた8mLの透明なバイアルに量り入れた(表14)。水、IPAc/ヘプタン(1:2 V/V)、及びトルエンをこれらの競合的スラリー実験の溶媒系として使用した。3つの選択された溶媒1.0mLを添加して、自由流動性スラリーを獲得し、室温で平衡化させておいた。スラリーは全て、3日間及び6日間の平衡化の後に、遠心濾過によって単離することになる。
形態A、D、及びGの熱安定性実験を実施し、表15にまとめた。
表15.熱安定性実験
Figure 2018502882
(6.1.6 水溶解度)
約14〜25mgの形態A、D、及びGを、磁気撹拌棒を備えた20mLのバイアルに移した。1.0mLの脱イオン水を添加し、得られた自由流動性スラリーを、室温で撹拌しながら、1日及び7日の期間にわたって平衡化させておいた。これらのスラリーを0.45ミクロン遠心分離フィルターに通して濾過し、得られた固体をXRPDにより分析した(表16)。濾液をHPLCにより分析して、溶解度を決定した。
表16.形態A、D、及びGの水溶解度
Figure 2018502882
 *標準曲線に基づく外挿値(0.008〜0.2mg/mL)。
(6.2 機器)
分析に使用した機器の製造元及びモデルの情報を下の表17に提供する。
表17.機器の製造元及びモデル
Figure 2018502882
(6.2.1 示差走査熱量測定(DSC))
DSC分析を「そのままの」試料に対して行った。試料をアルミニウム皿で秤量し、穴の開いた蓋で覆って、その後、クリンプし、30℃から230℃まで10℃/分で分析した。
(6.2.2 熱重量分析(TGA))
TGAを「そのままの」試料に対して実施した。試料をアルミナるつぼで秤量し、30℃から300℃まで10℃/分で分析した。
(6.2.3 X線粉末回折)
試料を「そのままで」分析した。試料をSi原点復帰超微小試料ホルダーの上に置いた。分析を10mm照射幅を用いて実施し、以下のパラメータをハードウェア/ソフトウェア内で設定した:
X線管: Cu Kα、45kV、40mA
検出器: X'Celerator
ASS一次スリット:1°に固定
発散スリット(Prog):自動−5mmの照射長
ソーラースリット:0.02ラジアン
散乱スリット(PASS):自動−5mmの観測長
走査範囲: 3.0〜45.0°
走査モード:連続
ステップ幅:0.02°
ステップ当たりの時間:10秒
有効長:2.54°
分析後、X'Pert HighScore Plusソフトウェアを以下のパラメータとともに用いて、データを可調節スリットから固定スリットに変換した:
固定発散スリットサイズ: 1.00°、1.59mm
(6.2.4 核磁気共鳴)
試料を、内部参照用の0.05％テトラメチルシラン(TMS)とともに、DMSO-d6に溶解させた。1H-NMRスペクトルを、5mmの広帯域(1H-X)のZ勾配プローブを用いて、500MHzで獲得した。20ppmのスペクトル幅、1.0秒の反復速度、及び64回の過渡電流を備えた30度パルスをスペクトルの獲得時に利用した。
DMSO-d6中の1,4ジメトキシベンゼンを0.05％テトラメチルシラン(TMS)とともに用いる1H NMRによる重量パーセント純度決定。試料調製、1H-NMRスペクトルの獲得、及び試料純度を適宜計算した。
(6.2.5 動的水蒸気収着(DVS))
最初に、試料を、平衡重量に達するまで又は最大4時間、40％RH及び25.0℃で保持することにより、動的水蒸気収着実験を実施した。その後、試料を40〜90％RHまで10％刻みで等温(25.0℃)吸着スキャンに供した。試料を漸近的重量まで各々の点で最大4時間平衡化させておいた。吸着後、85〜5％RHまでの脱着スキャン(25.0℃)を再び10％刻みで実行し、漸近的重量への平衡化を最大4時間可能にした。その後、吸着スキャンを0〜40％RHまで10％刻みで行った。その後、試料を60.0℃で2時間以上乾燥させ、得られた固体をXRPDにより分析した。
(6.2.6 HPLC)
HPLC条件を表18に掲載する。
表18. HPLC条件
Figure 2018502882
(6.2.7 化合物1の多形の特徴解析)
化合物1の全ての独特のXRPD形態の特徴を解析して、その物理的形態及び安定性を評価した。表19に、化合物1の各々の多形についての特徴解析の結果がまとめられている。形態A、B、C、D、E、F、G、及びHの代表的なXRPDパターンのスタックプロットを図1に示す。各々の独特の多形のX線粉末回折パターン及びピークリストを図2〜図9に示す。
表19.化合物1の多形のまとめ
Figure 2018502882
(6.2.8 化合物1の形態A)
形態Aは、アセトンを一次溶媒として、水を共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験から回収された(表3及び表4)。形態Aは、多溶媒系での他の単一溶媒及び二成分溶媒再結晶化実験でも単離された(表1〜表10)。形態Aの1H NMR(d6-DMSO)スペクトルを図10に提供する。DSCによる熱分析は、186.0℃での単一の吸熱転移を示した(図11)。TGAによるさらなる分析は、249.2℃での分解の開始の前に重量損失がないことを示した(図12)。この材料は、60％RHで0wt％の水分、90％RHで6.1wt％の水分を吸着した(図13)。この材料は、適度に吸湿性であるが、潮解は観察されなかった。60℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と一致するXRPDパターンを記録した(図14)。形態Aの水溶解度は0.0026mg/mLであることが明らかになった。これは、標準曲線に基づく外挿値である(表16)。
単一形態及び競合的スラリー実験において、形態Aは、試験した全ての条件下において、周囲温度で最も安定な多形であることが分かった。さらに、DSCは、186℃の前に顕著な吸熱事象を示さず、TGAは、低い温度範囲(＜100.0℃)で重量損失を示さなかった。形態Aについては、この材料を60℃で7日間保存した後、化学的形態及び物理的形態の変化は観察されなかった(表15)。
形態Aの特徴解析の結果は、安定な無水物多形と一致する。
図2は、形態AのXRPDパターンを提供している。形態AのX線回折ピークのリストは、下の表20に提供されている。
表20.形態AのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.2.9 化合物1の形態B)
形態Bは、MEKを一次溶媒として、水を共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験で調製された(表3及び表4)。形態Bは、多溶媒系での他の単一溶媒及び二成分溶媒再結晶化実験でも単離された(表1〜表4)。推定0.48wt％のMEKと分解の不在とが1H NMR(d6-DMSO)により観察された(図15)。DSC分析は、141.5及び185.2℃での2つの吸熱、並びに146.9℃での発熱を示した(図16)。TGA分析は、155℃の前の、MEKの損失に起因する、0.64％の重量損失、及び258.0℃での分解の開始を示した(図17)。競合的スラリー実験において、形態Bは形態Aに転換した(表13)。
形態Bの特徴解析の結果は、残留溶媒を保持している準安定な無水物多形とほぼ一致する。残留溶媒は融解まで放出されず、形態Bは、いくつかの他の形態(すなわち、形態C、D、及びE)との類似性を示し、形態Bは、非化学量論的量の溶媒が保持され、結晶格子にわずかな変化をもたらす包接錯体であり得ることを示した。
図3は、形態BのXRPDパターンを提供している。形態BのX線回折ピークのリストは、下の表21に提供されている。
表21.形態BのX線回折ピーク
Figure 2018502882
(6.2.10 化合物1の形態C)
形態Cは、EtOHを一次溶媒として、シクロヘキサンを共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験で調製された(表9及び表10)。通常EtOH及びIPAcを使用した場合には、形態Cは、他の単一溶媒及び二成分溶媒再結晶化実験でも単離された(表1〜表10)。推定1.98wt％のEtOHと追加のピークが1H NMR(d6-DMSO)により観察された(図18)。図18のアステリスクによって示される追加のピークは1H NMRで顕著であった。これらの共鳴は、カルボン酸基のエステル化による分解産物が原因である可能性がある。したがって、アルコール溶媒は、エステル形成による分解のリスクを示し得る。DSC分析は、63.5、77.6、134.9、及び185.8℃での4つの吸熱、並びに143.0℃での発熱を示した(図19)。TGA分析は、150.0℃の前の、EtOHの損失に起因する、1.08％の重量損失、及び269.1℃での分解の開始を示した(図20)。競合的スラリー実験において、形態Cは形態Aに転換した。(表13)。
形態Cの特徴解析の結果は、残留溶媒を保持している準安定な無水物多形とほぼ一致する。残留溶媒は融解まで放出されず、形態Cは、いくつかの他の形態(すなわち、形態B、D、及びE)との類似性を示し、形態Cは、非化学量論的量の溶媒が保持され、結晶格子にわずかな変化をもたらす包接錯体であり得ることを示した。
図4は、形態CのXRPDパターンを提供している。形態CのX線回折ピークのリストは、下の表22に提供されている。
表22.形態CのX線回折ピーク
Figure 2018502882
(6.2.11 化合物1の形態D)
形態Dは、THFを一次溶媒として、トルエンを共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験で調製された(表5及び表6)。形態Dは、多溶媒系での他の単一溶媒及び二成分溶媒再結晶化実験でも単離された(表1〜表10)。検出可能な溶媒も分解も1H NMR(d6-DMSO)により観察されなかった(図21)。DSC分析は、185.2℃での吸熱、及び118.7℃での発熱を示した(図22)。TGAによるさらなる分析は、259.8℃での分解の開始の前の重量損失を示さなかった(図23)。この材料は、60％RHで0.7wt％の水分、90％RHで1.0wt％の水分を吸着した(図24)。この材料は、わずかに吸湿性であると考えられる。60℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と一致するXRPDパターンを記録した(図25)。いったん形成されると、形態Dは、この材料を60℃で7日間保存した後でも、その化学的及び物理的形態を維持した(表15)。形態Dが水性平衡状態にある形態Aに転換したので、形態Dの水溶解度は得られなかった(表16)。得られた0.49mg/mLという溶解度は、形態Aの溶解度を表している。表16に記載されている形態Aの溶解度値(0.0026mg/mL)と比較した不一致は、不十分な平衡又は異なる残留溶媒/不純物プロファイルによるものである可能性があった。単一形態及び競合的スラリー実験において、形態Dは、試験した全ての条件下において、周囲温度で形態Aに転換した。
形態Dの特徴解析の結果は、準安定な無水物多形とほぼ一致する。
図5は、形態DのXRPDパターンを提供している。形態DのX線回折ピークのリストは、下の表23に提供されている。
表23.形態DのX線回折ピーク
Figure 2018502882
(6.2.12 化合物1の形態E)
形態Eは、EtOAcを一次溶媒として、トルエンを共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験で調製された(表5及び表6)。形態Eは、多溶媒系での他の単一溶媒及び二成分溶媒再結晶化実験でも単離された(表1〜表10)。推定1.66wt％のEtOAcと分解の不在とが1H NMR(d6-DMSO)により観察された(図26)。DSC分析は、154.8及び185.6℃での2つの吸熱、並びに156.7℃での発熱を示した(図27)。TGAによるさらなる分析は、165.0℃の前の、EtOAcの損失に起因する、1.96％の重量損失、及び261.6℃での分解の開始を示した(図28)。競合的スラリー実験において、形態Eは形態Aに転換した。(表13)。
形態Eの特徴解析の結果は、残留溶媒を保持している準安定な無水物多形とほぼ一致する。残留溶媒は融解まで放出されず、形態Eは、いくつかの他の形態(すなわち、形態B、C、及びD)との類似性を示し、形態Eは、非化学量論的量の溶媒が保持され、結晶格子にわずかな変化をもたらす包接錯体であり得ることを示した。
図6は、形態EのXRPDパターンを提供している。形態EのX線回折ピークのリストは、下の表24に提供されている。
表24.形態EのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.2.13 化合物1の形態F)
形態Fは、水を貧溶媒として用いる二成分溶媒結晶化で調製された(表3及び表4)。形態Fは、単一溶媒及び二成分溶媒結晶化実験から単離されなかったが、形態FとB又はD又はE又はGの混合物が二成分溶媒結晶化で見られた。1H NMR(DMSO-d6)スペクトルは、化合物1の構造と一致し、顕著な残留溶媒を含まなかった(図29)。DSC分析は、64.1、91.3、及び185.9℃での3つの吸熱を示した(図30)。TGAによるさらなる分析は、110.0℃の前の1.86％の重量損失、及び268.3℃での分解の開始を示した(図31)。競合的スラリー実験において、形態Fは形態Aに転換した。(表13)。
形態Fの特徴解析の結果は、準安定な水和物多形とほぼ一致する。
図7は、形態FのXRPDパターンを提供している。形態FのX線回折ピークのリストは、下の表25に提供されている。
表25.形態FのX線回折ピーク
Figure 2018502882
(6.2.14 化合物1の形態G)
形態Gは、IPAを一次溶媒として、水を共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験で調製された(表3及び表4)。形態Gは、形態Fとの高度の類似性を示した(図1)。検出可能な溶媒も分解も1H NMR(d6-DMSO)により観察されなかった(図32)。DSC分析は、90.5及び184.9℃での2つの吸熱を示した(図33)。TGAによる分析は、263.5℃での分解の開始の前に重量損失を示さなかった(図34)。この材料は、60％RHで0.4wt％の水分、90％RHで7.1wt％の水分を吸着した(図35)。この材料は、適度に吸湿性であると考えられる。60℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析から、形態Aが得られた(図36)。明白なヒステリシスがDVSで観察されなかったので、形態Gは水和物形態ではない。これは、DVS実験及び乾燥の後、形態Aに転換したので、準安定な無水物多形である可能性がある。水に1日入れた後、形態Gが形態Aに転換したので、水性スラリー実験も、形態Gが水和物形態ではないことを裏付けた(表12)。形態Gを60℃で24時間保存した場合、形態混合物が1日目に観察され、7日目に、形態Aのみが得られた(表15)。形態Gが水性平衡状態にある形態Aに転換したので、形態Gの水溶解度は得られなかった(表16)。得られた0.061mg/mLという溶解度は、形態Aの溶解度を表している。表16に記載されている形態Aの溶解度値(0.0026mg/mL)と比較した不一致は、不十分な平衡又は異なる残留溶媒/不純物プロファイルによるものである可能性があった。単一形態及び競合的スラリー実験において、形態Gは、試験した全ての条件下において、周囲温度で形態Aに転換した。
形態Gの特徴解析の結果は、準安定な無水物多形とほぼ一致する。
図8は、形態GのXRPDパターンを提供している。形態GのX線回折ピークのリストは、下の表26に提供されている。
表26.形態GのX線回折ピーク
Figure 2018502882
(6.2.15 化合物1の形態H)
形態Hは、DMSOを一次溶媒として、トルエンを共溶媒として用いる二成分溶媒再結晶化実験で調製された(表5及び表6)。形態Hは、DMSOを使用する条件から単離された。推定18.9wt％のDMSOと分解の不在とが1H NMR(MeOD)により観察された(図37)。DSC分析は、88.0℃での吸熱を示した(図38)。TGAによる分析は、140℃の前の6.4％及び240℃の前の9.8％という2回の重量損失、並びに268.1℃での分解の開始を示した(図39)。
特徴解析の結果に基づくと、形態Hは、モノDMSO溶媒和物多形と一致している。
図9は、形態HのXRPDパターンを提供している。形態HのX線回折ピークのリストは、下の表27に提供されている。
表27.形態HのX線回折ピーク
Figure 2018502882
(6.2.16 結論)
多形試験において、8つの独特の多形(形態A、B、C、D、E、F、G、及びH)が観察された。スラリー実験、熱安定性、及び水溶解度から、形態Aは、適度に吸湿性の無水物多形であると特徴付けられ、最も安定な多形であることが明らかにされた。形態B、C、D、及びEは、15〜30°の2θに多くの共通のXRPD回折ピークを共有していた。回折パターンのわずかなばらつきは、おそらくは、多様な量の残留溶媒の存在による結晶格子のわずかな変化によるものである。形態F及びGもいくつかの類似性を共有していた。NMR及びTGA分析に基づくと、形態D及びGは、準安定な無水物多形である可能性がある。形態Hは、DMSO溶媒和物であることが分かった。競合的及び単一形態スラリー実験で、全ての多形が形態Aに転換した。DSC分析で、4つ全ての多形が、融解/再結晶化事象に起因する低温での類似した吸熱/発熱と、それに続く、〜150.0℃での吸熱事象を示した。形態A、D、及びGは、保存期間中、60℃で7日間、固体として化学的に安定であることが分かった。しかしながら、エステル分解産物の可能性があるものが、EtOHから単離された固体で検出され、潜在的な分解のリスクを低下させるために、アルコール溶媒を避けるべきであることが示された。
(6.3 多形転換)
はじめに、形態Gから形態Aへの転換を、7容量の水中33％アセトン(2.3容量のアセトン及び4.7容量の水)中で、5.4％w/wの化合物1の形態Aシードを用いて、2.0gスケールの化合物1で実施した。所望の化合物1の形態Aを97％収率で回収した。この予備的実験の成功の後、7容量の水中33％アセトン中で、及び2.3％w/wの形態Aをシーディングして、形態Gから形態Aへの72.4gの転換を達成した。スケールアップ実験により、73.9gの形態Aが97％収率(添加されたシードを含む)で得られた。
(6.3.1 2.0gの予備実験)
オーバーヘッドスターラーを備えた25-mLの3口丸底フラスコに、化合物1の形態G(2.0g、6.9mmol)、アセトン(4.6mL、2.3容量)、及びH2O(9.4mL、4.7容量)を18℃(室温)で投入した。スラリーを10分間撹拌し、10分の時点で、形態Aシード(0.107g、5.4％w/w、ロット# 1150-041)を添加した。17〜18℃で24時間撹拌した後、混合物をブフナー漏斗で濾過し、H2O(4mL、2容量)で洗浄した。湿潤ケーキを、真空オーブン中、20〜25℃で16時間乾燥させると、1.90gの化合物1の形態Aが97％収率で白色の固体として得られた。
(6.3.2 74.2gへのスケールアップ実験)
オーバーヘッドスターラーを備えた1-Lの3口丸底フラスコに、化合物1の形態G(74.2g、0.26mol)、アセトン(171mL、2.3容量)、及びH2O(349mL、4.7容量)を18〜20℃(室温)で投入した。スラリーを10分間撹拌し、10分の時点で、形態Aシード(1.71g、2.3％w/w)を添加した。18〜20℃で28時間撹拌した後、混合物をブフナー漏斗で濾過し、H2O(140mL、2容量)で洗浄した。湿潤ケーキを、真空オーブン中、20〜25℃で42時間乾燥させると、73.9gの形態Aが97％収率で白色の固体として得られた。
(6.4 化合物1の塩スクリーニングのまとめ)
化合物1のpKa及び医薬製剤中での安全性/許容性に基づいて、以下の対イオンを最初の塩形成実験のために選択した:酢酸カルシウム、水酸化コリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アルギニン、メグルミン、水酸化マグネシウム、及び水酸化カルシウム。塩形成実験から単離された固体の特徴を解析した。熱分析及び競合的スラリーによる塩の化学量論的組成及び予備的安定性評価に基づいて、5つの塩(塩I、塩II、塩III、塩IV、及び塩V)をスケールアップ及び完全な特徴解析のために選択した。塩I及び塩IIは、それぞれ、0.01mg/mL及び0.03mg/mLの不良な水溶解度をもたらした。ナトリウム塩及びカリウム塩(塩III、塩IV、及び塩V)は全て、良好な溶解度(＞19mg/mL)を示した。これら5つの塩は全て、低温での吸熱事象を有していた。塩II、塩IV、及び塩Vは、100℃未満で開始する5〜10％の重量損失を示した。塩IVのDVSは、それが湿度範囲の全体を通じて25℃で安定な水和物であることを示した。したがって、塩IVは、良好な溶解度及び相対的な安定性を有する。いくつかの吸熱事象が観察されたものの、塩IIIは、良好な安定性も示した。熱保持実験から、塩VIが発見された。塩VIは、無水物形態で、かつごくわずかに吸湿性であることが分かった。この形態は、塩IVよりも望ましい物理的特性を示した。しかしながら、塩VIの調製は、260℃での熱保持を伴った。
(6.4.1 30mgスケールでの塩形成)
約30mgの化合物1を、撹拌棒を備えた4mLのガラスバイアルに量り入れた。溶媒(1.0又は2.0mL)を添加し、混合物を高温の50℃に加熱し、その後、アセトン及びMeCN溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、塩基性対イオン溶液を表28にまとめられているように滴加し、得られた混合物を20℃/時間でRTに冷却した。バイアルを沈殿について調べた。沈殿が発見されなかったか、又はごく少量の沈殿しか発見されなかった場合、内容物を窒素下で蒸発させた。全ての沈殿を濾過により単離した。
表28.対イオンのリスト
Figure 2018502882
30mgスケールの塩形成実験の詳細は、表29、表30、表31、表32、表33、及び表34にまとめられている。反応を高温で行い、濾過して、遊離酸が完全に溶解するようにする。沈殿がすぐには生じなかった場合、塩の可能性があるものの結晶化を冷却又は蒸発結晶化により試みた。大多数の実験から、濾過により単離可能な固体が得られた。濾過又は蒸発により得た固体を結晶化度及び形態についてXRPDにより分析した。塩の化学量論的組成をNMR又はICにより調べた。結果は、表35にまとめられている。
表29.塩形成実験(1:1当量)パート1
Figure 2018502882
溶媒＝CH3OH;溶媒量＝1mL;温度＝50℃;当量＝1
表30.塩形成実験(1:1当量)パート2
Figure 2018502882
溶媒＝アセトン;溶媒量＝1mL;温度＝50℃;当量＝1
表31.塩形成実験(1:1当量)パート3
Figure 2018502882
溶媒＝CH3CN;溶媒量＝2mL;温度＝50℃;当量＝1
表32.塩形成実験(2:1又は1:2当量)パート1
Figure 2018502882
溶媒＝CH3OH;溶媒量＝1mL;温度＝50℃
表33.塩形成実験(2:1又は1:2当量)パート2
Figure 2018502882
溶媒＝アセトン;溶媒量＝1mL;温度＝50℃
表34.塩形成実験(2:1又は1:2当量)パート3
Figure 2018502882
溶媒＝CH3CN;溶媒量＝2mL;温度＝50℃
表35.塩形成実験−特徴解析のまとめ(1:1当量)
Figure 2018502882
Figure 2018502882
全体的な塩形成を約0.5〜1.5当量の対イオン比で確認した。ほとんどの塩は多形現象を示し、複数の独特のXRPDパターン:カルシウム塩では4つ、コリン塩では2つ、カリウム塩では7つ、ナトリウム塩では8つが観察された。メグルミンを用いて結晶性塩が得られたが、0.38当量のメグルミンしか検出されなかった。マグネシウムからも、結晶性モノ塩が得られた。
(6.4.2 スラリー実験)
カルシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を用いて、様々な競合的スラリー実験を設定した。カルシウム塩の競合的スラリーのために、(〜5から6mgの塩I及び塩II)を磁気撹拌棒を備えた5.0mLの透明なバイアルに量り入れた。これらの工程を、カリウム塩材料(〜5から6.5mgの塩III)並びにナトリウム塩材料(〜2.6から6.4mgの塩IV及び塩V)について繰り返した。アセトン1.0mLを各々のバイアルに添加して、自由流動性スラリーを獲得し、室温で平衡化させておいた。50μLの水をカリウムとナトリウム塩の混合物に添加し、溶解度を増大させた。1日間及び7日間の平衡化の後、全スラリー400μLを0.45ミクロンの遠心分離フィルターに通して濾過した。固体をXRPDにより分析して、塩転換を調べた(表36)。
塩I、塩III、及び塩Vは、これらの溶媒系で最も安定な多形であることが分かった。これら3つの塩をスケールアップ及び完全な特徴解析のために選択した。
表36.競合的スラリー実験
Figure 2018502882
(6.4.3 塩I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、及びXの特徴解析のまとめ)
塩I、塩II、塩III、塩IV、塩V、塩VI、塩VII、塩VIII、塩IX、及び塩Xの特徴を解析し、その物理的形態及び安定性を評価した。塩VIIIを除く、これら全ての塩形態が、低温吸熱事象を示したので、高融点塩形態を単離しようとして、熱保持実験を実施した。塩VIを熱保持実験(表50)から取得し、特徴を解析した。表37は、各々の塩の特徴解析の結果をまとめたものである。
表37.塩I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、及びXの特徴解析のまとめ
Figure 2018502882
Figure 2018502882
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.4 化合物1の塩I)
化合物1の塩Iはヘミカルシウム塩である。塩Iは、メタノールを一次溶媒として用いる塩形成実験からの濾過で得られた(表48、図40)。推定0.24wt％のMeOHが1H NMR(d6-DMSO)により観察された(表37、図47)。IC分析から、化合物1の遊離酸:カルシウム比が、ヘミカルシウム塩と一致する、1.0:0.4であることが明らかになった。DSC分析は、104.0、170.6、179.1、及び210.6℃での4つの吸熱を示した(図48)。TGA分析は、65〜105℃で0.34％(残留MeOHの損失に起因する)及び140〜190℃で1.41％:の2回の重量損失、並びに213.8℃での分解の開始を示した(図49)。この材料の水分収着挙動をさらに調べるために、DVS分析を実施した。この材料は、60％RHで1.0wt％の水分、90％RHで4.1wt％の水分を吸着し、それが適度に吸湿性であることを示した(図50)。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と一致したXRPDパターンを記録した(図46)。
塩Iは、60℃に7日間曝露したとき、物理的形態の変化を示さなかった(表49)。HPLC分析に基づくと、それは化学的に安定でもあった。塩Iは水溶解度試験で難溶性であることが分かり、この試験では、0.01mg/mLの溶解度が得られた。
図40は、塩IのXRPDパターンを提供している。塩IのXRPDピークのリストは、下の表38に提供されている。
表38.塩IのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.5 化合物1の塩II)
化合物1の塩IIは二水和ヘミカルシウム塩である。塩IIは、アセトンを一次溶媒として用いる塩形成実験からの濾過で得られた(表48、図51)。推定0.32wt％のアセトンが1H NMR(d6-DMSO)により観察された(表37、図52)。化合物1の遊離酸とカルシウム対イオンとの比は1.0:0.69であり、それがヘミカルシウム塩であることを示した。
DSC分析は、115.5、127.0、220.8、311.3℃での4つの吸熱、並びに220.5℃での発熱を示した(図53)。TGA分析は、65〜140℃で10.98％(水の損失に起因する)及び150〜180℃で0.33％:の2回の重量損失、並びに298.0℃での分解の開始を示した(図54)。この材料は、60％RHで11.9wt％の水分、90％RHで12.0wt％の水分を吸着し、それが適度に吸湿性であることを示した(図55)。わずかなヒステリシスが0〜40％RHで観察された。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、新しいXRPDパターン(一番下)を記録した(図51)。TGA及びDVSの結果は、塩IIが二水和物であり、それが40％RH超で安定であることを示した。
塩IIは、60℃に7日間曝露したとき、物理的形態の変化を示さなかった(表49)。熱ストレスを加えた固体の化学的純度をHPLCにより評価し、純度の顕著な低下は観察されなかった。塩IIは水溶解度試験で難溶性のままであることが分かり、この試験では、0.03mg/mLの溶解度が得られた。
図41は、塩IIのXRPDパターンを提供している。塩IIのXRPDピークのリストは、下の表39に提供されている。
表39.塩IIのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.6 化合物1の塩III)
化合物1の塩IIIはモノカリウム塩である。塩IIIは、アセトニトリルを一次溶媒として用いる塩実験からの濾過で得られた(表36、図56)。推定0.24wt％のCH3CNが1H NMRにより観察された(表50、図52)。化合物1の遊離酸:カリウムの比は、IC分析により、1.0:0.9であることが明らかにされ、それがモノカリウム塩であることが示された。DSC分析は、54.3、109.3、及び314.4℃での3つの吸熱を示した(図58)。TGA分析は、40〜70℃で0.91％及び100〜120℃で0.25％:の2回の重量損失、並びに297.2℃での分解の開始を示した(図59)。この材料は、60％RHで2.1wt％の水分、90％RHで4.5wt％の水分を吸着し、それが適度に吸湿性であることを示した(図60)。軽いヒステリシスが観察され、水和物形態の可能性があるものの存在が示された。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と同様のXRPDパターンを記録した(図56)。
塩IIIは、60℃に7日間曝露したとき、物理的形態の変化を示さなかった(表48)。熱ストレスを加えた固体の化学的純度をHPLCにより評価し、純度の低下は観察されなかった。脱イオン水中のカリウム塩の水溶解度測定を室温で実施した。24時間の平衡化の後のこの材料は、塩IIIから塩IXに転換し、7日目に塩IXとして残っていた。回収された濾液をHPLC分析に供し、35.8mg/mLの溶解度が得られた。
多くの熱転移(吸熱性)がDSC分析で観察され、一部は低温で生じた。高融解結晶形態を単離しようとして、この材料を130℃で2分間保持し、その後、周囲温度まで冷却した。得られた固体のXRPD分析は、塩IIIと一致した。
特徴解析の結果に基づくと、塩IIIは、水和物形態を形成する傾向を示した。いくつかの低温熱事象が観察されたものの、この材料は、熱ストレス下で安定であるように思われた。
図42は、塩IIIのXRPDパターンを提供している。塩IIIのXRPDピークのリストは、下の表40に提供されている。
表40.塩IIIのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.7 化合物1の塩IV)
化合物1の塩IVは一水和モノナトリウム塩である。塩IVは、アセトンを一次溶媒として用いる再結晶化実験からの濾過で得られた(表36、図61)。この材料のIC分析は、この材料が、モノナトリウム塩と一致する、1.0:1.1の化合物1の遊離酸:ナトリウム比を有していることを示した。推定0.29wt％のアセトンが1H NMRにより観察された(表50、図62)。DSC分析は、107.9、307.4℃での2つの吸熱、及び217.2℃での発熱を示した(図63)。TGA分析は、水の損失に起因する60〜120℃での5.43％の重量損失と、それに続く、302.5℃での分解の開始を示した(図64)。この材料は、60％RHで6.1wt％の水分、90％RHで6.5wt％の水分を吸着し、それが適度に吸湿性であることを示した(図65)。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と一致したXRPDパターンを記録した(図61)。DVS分析は、塩IVが安定な水和物であることを示した。
高融解結晶形態を脱水/再結晶化プロセスから単離しようとして、塩IVを130℃で2分間保持し、その後、周囲温度まで冷却した。得られた固体のXRPD分析は、塩IVと一致した。この材料を、217.2℃での発熱事象よりも高い温度の260℃で保持することにより、保持実験を繰り返した。新しい塩(塩VI)への転換が観察された。
水溶解度試験において、塩IVを水中で13日間スラリー化させた後、形態変化は観察されなかった(表49)。19.0mg/mLの溶解度が得られた。塩IVを60℃で保存したとき、この材料の多形転換も分解も1日目及び7日目に観察されなかった(表48)。
図43は、塩IVのXRPDパターンを提供している。塩IVのXRPDピークのリストは、下の表41に提供されている。
表41.塩IVのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.8 化合物1の塩V)
化合物1の塩Vは一水和ビスナトリウム塩である。塩Vは、アセトンを一次溶媒として用いる再結晶化実験からの濾過で得られた(表36、図66)。この材料のIC分析は、この材料が、ビスナトリウム塩と一致する、1.0:1.9の化合物1の遊離酸:ナトリウム比を有することを示した。推定2.26wt％のアセトンが1H NMRにより観察された(表50、図67)。DSC分析は、93.3℃での吸熱を示した(図68)。TGA分析は、水の損失に起因する40〜130℃での5.85％の重量損失と、それに続く、344.8℃での分解の開始を示した(図69)。この材料は、60％RHで6.0wt％の水分、90％RHで6.4wt％の水分を吸着し、それが適度に吸湿性であることを示した(図70)。顕著なヒステリシスが0〜40％RHで観察され、それが、安定な水和物ではなく、低湿度で水を損失し得ることが示された。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、少数のピークが欠損した、塩Vとほぼ一致するXRPDパターンを記録した(図66)。
融解装置で1℃/分の速度で70〜410℃で加熱したとき、このビスナトリウム塩について、融解事象は観察されなかった。表51に示すように、白色の結晶性塩Vは、分解温度(＞320℃)に達するまで、変化しないままであった。この材料は、80.0mg/mLの高溶解度を示した。
図44は、塩VのXRPDパターンを提供している。塩VのXRPDピークのリストは、下の表42に提供されている。
表42.塩VのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.9 化合物1の塩VI)
化合物1の塩VIは無水モノナトリウム塩である。塩VIは、熱保持実験から単離された(表50、図71)。分解は1H NMRにより観察されなかった(表50、図73)。DSC分析は、282.4及び308.4℃での2つの吸熱ピーク並びに283.9℃での発熱ピークを示した(図74)。重量損失はTGAにより観察されず、分解の開始温度は305.7℃である(図75)。この材料は、60％RHで0.3wt％の水分、90％RHで0.7wt％の水分を吸着し、それがわずかに吸湿性の材料であるこをを示した(図76)。
60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、一致したXRPD回折図を記録した(図72)。これらの結果は、塩VIがモノナトリウム塩の安定な無水物形態であることを示した。
図45は、塩VIのXRPDパターンを提供している。塩VIのXRPDピークのリストは、下の表43に提供されている。
表43.塩VIのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.10 化合物1の塩VII)
化合物1の塩VIIは、モノナトリウム塩であり、かつ水和物形態の可能性があるものである。これは、MeOH中での塩形成実験から得られた。この材料のIC分析は、この材料が、モノナトリウム塩と一致する、1.0:1.2の遊離酸:ナトリウム比を有することを示した。1H NMR(D2O)分析はその化学構造と一致し、溶媒は検出されなかった(図85)。DSC分析は、水の損失によるものであり得る90℃の前の広範な転移、及び160℃でのガラス転移の可能性を示した(図86)。TGA分析は、重量損失の欠如及び290.6℃での分解の開始を示した(図87)。偏光顕微鏡分析は、〜10.0μmから80.0μmの複屈折粒子を明らかにした(図88)。
水分収着分析において、この材料は、60％RHで0.9wt％の水分、90％RHで2.9wt％の水分を吸着した(図89)。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と一致するXRPDパターンを記録した(図90)。DVS分析は、軽微なヒステリシスを示し、化合物1の塩VIIが、環境湿度に応じて水含有量が変化し得る水和物の可能性があることを示した。
この多形形態は、アセトン中で7日間撹拌した後に安定であり、XRPDパターンの変化は観察されなかった。60℃で7日間保存した後、XRPDパターンの変化も分解もHPLCにより観察されなかった。
約160mgの化合物1を、磁気撹拌棒を備えた20.0mLの透明なバイアルに量り入れ、最小量のメタノールを用いて50℃で溶解させた。CI添加の前に、各々の溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、1.2mLの0.5M水性水酸化ナトリウムを滴加した。バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、低速冷却を用いて周囲温度で一晩撹拌しながら平衡化させておいた。得られた固体を(グレード1のWhatmanペーパーを備えた)ブフナー漏斗に移し、濾過により単離した。得られた固体を全て真空下(〜30インチHg)で乾燥させ、固体パターンを決定するためのXRPD、構造を確認するための1H NMR、及び塩の化学量論的組成についてのICにより解析した(表37)。
図84は、塩VIIのXRPDパターンを提供している。塩VIIのXRPDピークのリストは、下の表44に提供されている。
表44.塩VIIのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.11 化合物1の塩VIII)
化合物1の塩VIIIは、モノナトリウム塩かつ安定な無水物多形である。これは、MeOHを溶媒として用いるスラリー実験から得られた(図91)。この材料のIC分析は、この材料が、モノナトリウム塩と一致する、1.0:1.1の遊離酸:ナトリウム比を有することを示した。分解は1H NMR(D2O)により観察されなかった(図92)。DSC分析は、294.0℃での分解の開始の前に熱変化を示さなかった(図93)。TGA分析は、重量損失の欠如及び291.2℃での分解の開始を示した(図94)。偏光顕微鏡分析は、〜20.0μmから80.0μmの複屈折粒子を明らかにした(図95)。
化合物1の塩VIIIは、60％RHで1.0wt％の水分、90％RHで2.7wt％の水分を吸着した(図96)。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、出発材料と一致するXRPDパターンを示した(図97)。
化合物1の塩VIIIは、アセトン中で7日間撹拌した後に安定であり、XRPDパターンの変化は観察されなかった。競合的スラリー実験において、7日間の平衡化の後、化合物1の塩VIIIはアセトンスラリー中で安定であった。60℃で7日間保存した後、XRPDパターンの変化も分解もHPLCにより観察されなかった。
約150mgの化合物1の塩IVを、磁気撹拌棒を備えた20.0mLの透明なバイアルに入れた。メタノール(10.0mL)を添加して、自由流動性スラリーを獲得し、室温で平衡化させておいた。1日間の平衡化の後、このスラリーを(グレード1のWhatmanペーパーを備えた)ブフナー漏斗に移した。得られた固体を真空下(〜30インチHg)で乾燥させ、固体パターンを決定するためのXRPD、構造を確認するための1H NMR、及び塩の化学量論的組成についてのICにより解析した(表37)。
図91は、塩VIIIのXRPDパターンを提供している。塩VIIIのXRPDピークのリストは、下の表45に提供されている。
表45.塩VIIIのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.12 化合物1の塩IX)
化合物1の塩IXは、モノナトリウム塩かつ無水物多形である。これは、アセトン中での塩形成実験から得られた(図98)。この材料のIC分析は、この材料が、モノナトリウム塩と一致する、1.0:1.1の遊離酸:ナトリウム比を有することを示した。推定0.01wt％のアセトンが1H NMR(D2O)により観察された(図99)。DSC分析は、82.8℃での吸熱及び229.5℃での発熱を示した(図100)。しかしながら、150℃での熱保持実験後のDSC分析は、180℃の前の吸熱変化を示さなかった(図102)。熱保持実験後のXRPD分析は、出発材料と一致する材料を生じさせ、これは、吸熱変化が形態変化と関連しないことを示した。TGA分析は、重量損失の欠如及び301.8℃の分解の開始を示した(図101)。偏光顕微鏡分析は、〜10.0μmから40.0μmの複屈折粒子を明らかにした(図103)。
この材料は、60％RHで0.3wt％の水分、90％RHで0.3wt％の水分を吸着した(図104)。60.0℃で2時間乾燥させた後のDVS後材料のXRPD分析は、化合物1の塩IVと一致するXRPDパターンを示した。
水及びアセトン中で7日間撹拌した後、化合物1の塩IXは全て、塩VIII又は塩IVに転換していた。60℃で7日間保存した後、XRPDパターンの変化も分解もHPLCにより観察されなかった。
約1.6gの化合物1を、撹拌棒を備えた250mLの丸底フラスコに入れ、123.0mLのアセトンを用いて50℃で溶解させた。この溶液を0.45μMのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなフラスコに仕上げ濾過した。熱濾過の後、12.7mLの0.5M水酸化ナトリウムを滴加すると、白色の懸濁液が生じた。50℃で10分間撹拌した後、フラスコを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、低速冷却を用いて周囲温度で一晩撹拌しながら平衡化させておいた。得られた固体を(グレード1のWhatmanペーパーを備えた)ブフナー漏斗に移し、濾過により単離した。透明な溶液を周囲温度で保持した。得られた固体を真空下(〜30インチHg)で乾燥させ、固体パターンを決定するためのXRPD、構造を確認するための1H NMR、及び塩の化学量論的組成についてのICにより解析した。
図98は、塩IXのXRPDパターンを提供している。塩IXのXRPDピークのリストは、下の表46に提供されている。
表46.塩IXのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.13 化合物1の塩X)
化合物1の塩Xは、モノナトリウム塩かつ不安定な水和物多形である。これは、水を一次溶媒として、THFを貧溶媒として用いる二成分溶媒結晶化実験から得られた(図105)。この材料のIC分析は、この材料が、モノナトリウム塩と一致する、1.0:1.0の遊離酸:ナトリウム比を有することを示した。1H NMR(D2O)分析は、この材料が、テトラヒドロフランペルオキシドの混入である、推定3.5wt％の4-ヒドロキシブタン酸を含有することを示した(図106)。DSC分析は、それぞれ、91.3℃及び149.3℃での2つの吸熱、並びに230.6℃での発熱を示した(図107)。TGA分析は、60〜120℃での1.3％の重量損失及び120〜180℃での2.3％の重量損失と、それに続く、296.7℃での分解の開始を示した(図108)。偏光顕微鏡分析は、〜10.0μmから40.0μmの複屈折粒子を明らかにした(図109)。
水及びアセトン中で7日間撹拌した後、塩Xは全て、塩VII又は塩IVに転換した。60℃で7日間保存した後、XRPDパターンの変化も分解もHPLCにより観察されなかった。
約168mgの化合物1の塩IVを、撹拌棒を備えた50.0mLの透明なガラスバイアルに入れ、4.3mLの水に60℃で溶解させた。テトラヒドロフラン12.8mLを同じ温度で滴加した。バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、周囲温度で24時間にわたって撹拌しながら平衡化させておいた。溶媒を、穏やかな窒素ガス流下で、蒸発乾固させた。得られた固体を真空下(〜30インチHg)で乾燥させ、固体形態を決定するためのXRPD、構造を確認するための1H NMR、及び塩の化学量論的組成についてのICにより解析した。
図105は、塩XのXRPDパターンを提供している。塩XのXRPDピークのリストは、下の表47に提供されている。
表47.塩XのX線回折ピーク
Figure 2018502882
Figure 2018502882
(6.4.14 塩I、塩II、塩III、塩IV、及び塩Vの400mgスケールでの調製)
約400mgの化合物1を、撹拌棒を備えた20mLの透明なガラスバイアルに入れ、最小量の溶媒を用いて50℃で溶解させた。メタノールを一次溶媒として用いて、化合物1を溶解させた後、対イオン(CI)(0.25M酢酸カルシウム水和物/H2O)を添加すると、塩Iが生じた。アセトンを、化合物1を溶解させるための一次溶媒として用いた後、CIを添加すると、塩IIが生じた。CI添加の前に、各々の溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、5.8mLの0.25M酢酸カルシウム水和物を滴加した。バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、低速冷却を用いて周囲温度で一晩撹拌しながら平衡化させておいた。得られた固体を(グレード1のWhatmanペーパーを備えた)ブフナー漏斗に移し、濾過により単離した。透明な溶液をRTで保持した。得られた固体を全てXRPDにより分析し、該固体の特徴を解析した(表48)。
約400mgの化合物1を、撹拌棒を備えた20mLの透明なガラスバイアルに入れ、最小量の溶媒を用いて50℃で溶解させた。アセトニトリルを一次溶媒として用いて、化合物1を溶解させた後、対イオン(CI)(0.5M水酸化カリウム/H2O)を添加すると、塩IIIが生じた。CI添加の前に、溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、1.9mLの0.5M水酸化カリウムを滴加した。バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、低速冷却を用いて周囲温度で一晩撹拌しながら平衡化させておいた。得られた固体を(グレード1のWhatmanペーパーを備えた)ブフナー漏斗に移し、濾過により単離した。透明な溶液をRTで保持した。得られた固体をXRPDにより分析し、該固体の特徴を解析した(表48)。
約〜250から400mgの化合物1を、撹拌棒を備えた20mLの透明なガラスバイアルに入れ、最小量の溶媒を用いて50℃で溶解させた。アセトンを一次溶媒として用いて、化合物1を溶解させた後、CI(0.5M水酸化ナトリウム/H2O)を添加すると、塩IV及び塩Vが生じた。CI添加の前に、各々の溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、1.8mLの0.5M水酸化ナトリウムを滴加すると、塩IVが生じ、5.8mLの0.5M水酸化ナトリウムを滴加すると、塩Vが生じた。バイアルを周囲温度まで20℃/時間の速度で冷却し、低速冷却を用いて周囲温度で一晩撹拌しながら平衡化させておいた。得られた固体を(グレード1のWhatmanペーパーを備えた)ブフナー漏斗に移し、濾過により単離した。透明な溶液をRTで保持した。得られた固体を全てXRPDにより分析し、該固体の特徴を解析した(表48)。
実験の詳細は、表48にまとめられている。
表48.塩I、II、III、IV、及びVのスケールアップ
Figure 2018502882
 *冷却法−低速冷却(20℃/時間)
表49は、熱安定性データを提供している。表50は、TGA熱データを提供している。表51は、様々な湿度における選択された塩由来の結晶性材料の安定性を提供している。
表49.熱安定性実験
Figure 2018502882
 *HPLC分析用のD2O、DMSO、又は希釈剤にあまり溶解しない材料。1H NMRに基づくと、(熱ストレス分析の前及び後に)材料の分解は見られない。
表50.選択された塩由来の結晶性材料のTGA熱保持実験
Figure 2018502882
表51.様々な湿度における選択された塩由来の結晶性材料の安定性
Figure 2018502882
(6.5 化合物1の合成)
(6.5.1 5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)の調製)
Figure 2018502882
 炭酸カリウム(1785g、1.49当量)、3,5-ジクロロ-2-シアノピリジン(1500g、1.0当量)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(1069.5g、1.0当量)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(DCM付加物PdCl2(dppf))(30g、0.004当量)、及びジメチルホルムアミド(10.6kg)を、オーバーヘッド撹拌器、凝縮器、熱電対、及び窒素スパージャーを備えた30Lの反応槽に投入した。混合物を撹拌し、窒素ガスを浸漬管に通して約30分間スパージした。45℃未満の温度に維持しながら、脱気した水(969g)を混合物にゆっくりと投入した。
反応混合物を20〜45℃で撹拌し、窒素ガスを浸漬管に通して30分間スパージし、その後、HPLCにより測定される化合物2の消失によって、反応が終了していることが明らかになるまで、50℃(47〜53℃)で12〜24時間撹拌した。
反応混合物を22℃(19〜25℃)に冷却した。温度を45℃以下に維持しながら、n-ヘプタン(2.2kg)及び水(12.9kg)を該反応混合物に投入した。混合物を22℃(19〜25℃)で1〜2時間撹拌した後、粗5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)を濾過により固体として単離した。
該粗5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)を水(12.9kg)とともに空の反応槽に移した。混合物を22℃(19〜25℃)で2時間撹拌した。粗5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)を濾過により固体として単離し、水(3kg)で洗浄した。
該粗5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)を2-プロパノール(14.25kg)とともに空の反応槽に移した。混合物を還流状態で82℃で1〜2時間撹拌した。22℃(19〜25℃)に冷却した後、混合物を22℃(19〜25℃)で2〜3時間撹拌した。5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)を濾過により固体として単離し、2-プロパノール(2.36kg)ですすいだ。
水含有量が1.5％未満となるまで(〜16時間)、真空下、50℃で乾燥させた後、1736.9gの5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)が茶色の固体(収率86％)として得られた。図77は、5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(4)の1H NMRスペクトルを示している。
(6.5.2 5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)の調製)
Figure 2018502882
 5-(3-フルオロフェニル)-3-クロロ-2-シアノピリジン(1.2kg、1.0当量)及びメタノール(17.8kg)を、オーバーヘッド撹拌器、凝縮器、熱電対、及び窒素バブラーを備えた30Lの反応槽に投入した。メタノール(2.01kg、1.8当量)中の25％ナトリウムメトキシドを該反応槽に投入し、メタノール(1.2kg)ですすいだ。反応が終了していることが明らかになるまで、反応混合物を還流状態(約68℃)で12〜24時間撹拌した。
該反応混合物を、真空下、約12Lの容量まで、50℃の最大浴/ジャケット温度で蒸留した。該混合物を22℃(19〜25℃)に冷却した後、水(12kg)を投入した。混合物を22℃(19〜25℃)で1〜2時間撹拌し、粗5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)を濾過により固体として単離した。フィルターケーキをメタノール(0.95kg)で洗浄し、濾液が観察されなくなるまで、吸引乾燥させた。
該粗5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)をアセトン(19.2kg)とともに空の反応槽に移し、全ての固体が溶解するまで(〜1時間)、22℃(19〜25℃)で撹拌した。
セライトパッド(約1”)を3Lのガラス製ブフナー漏斗に充填し、アセトンで湿らせた。活性炭Darco G-60(0.24kg)をセライトパッドの最上部に充填した。第2のセライトパッド(約1”)を該炭素の最上部に充填し、アセトンで湿らせた。アセトン溶液を炭素/セライトパッドに通して濾過し、アセトン(4.8kg)ですすいだ。
該アセトン溶液を、真空下(50℃の浴温度)、4.8Lの容量まで蒸留した。メタノール(3.6kg)を投入し、懸濁液を4.8Lに濃縮した。アセトン追跡を2回繰り返した。スラリーを22℃(19〜25℃)で2〜3時間撹拌し、5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)を濾過し、メタノール(2.4kg)で洗浄した。
単離された5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)を、真空下、45℃で乾燥させると、992.3gの5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)が84％収率で得られた。図78は、5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(5)の1H NMRスペクトルを示している。
(6.5.3 5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(6)の調製)
Figure 2018502882
 5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン(1.35kg、1.0当量)及び37％水性HCl(9.72kg)を、約20％水性水酸化ナトリウムを含む、凝縮器、撹拌器、窒素ライン、及びスクラバーを備えた30Lの反応槽に投入した。反応混合物を70℃(67〜73℃)にまで2時間かけて徐々に加熱した。
該混合物を70℃(67〜73℃)で3時間撹拌した後、水(8.1kg)を投入した。反応混合物を加熱還流し(108〜110℃)、5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシ-2-シアノピリジン 5,5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシピコリンアミド(5')(図81の1H NMR参照)及び5-(3-フルオロフェニル)-3-メトキシピコリン酸(5”)(図81の1H NMR参照)の全AUCが、HPLCにより測定して1％未満となるときに、反応が終了していることが明らかになるまで(16〜48時間と予想される)撹拌した。
水を投入した後の別の手順は: a)約16時間還流すること; b)追加の濃HCl(1.62kg)を反応混合物に投入すること; c)6時間還流すること; d)もう1回分の濃HCl(1.62kg)を反応混合物に投入すること;及びe)12時間還流すること;及びf)HPLC分析に進めることを含む。
反応混合物を22℃(19℃〜25℃)に冷却した後、水(4.05kg)を投入し、反応混合物を22℃(19℃〜25℃)で約3〜4時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水(6.75kg)ですすぎ、乾燥させた。
該固体をアセトン(11.75kg)とともに反応槽に移し、還流状態(約58℃)で2時間撹拌した。混合物を22℃(19℃〜25℃)に冷却し、22℃で2時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水(2.13kg)ですすいだ。
該固体を、水含有量が0.5％wt未満になるまで、真空下、45〜50℃で乾燥させた。1200.3gの5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(6)が、オフホワイト色の固体として84％収率で得られた。図79は、5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(6)の1H NMRスペクトルを示している。
(6.5.4 N-カルボキシメチル-5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミド(1)の調製)
Figure 2018502882
 5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(1.8kg)、THF(7.2kg)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.2kg)を、撹拌子、添加漏斗、凝縮器、及び窒素バブラーを備えた30Lの反応槽に投入した。混合物を3℃(0〜6℃)に冷却した。
温度を3℃前後(0〜6℃)に維持しながら、塩化トリメチルアセチル(2.05kg、2.2当量)を添加漏斗を介して反応混合物に添加した。HPLCにより反応が終了していることが明らかになるまで(1〜3時間)、反応混合物を3℃(0〜6℃)で撹拌した。
温度を22℃未満に維持しながら、グリシンメチルエステルHCl塩(1.21kg、1.25当量)を該反応混合物に添加し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.31kg、1.30当量)を添加した。
HPLCにより終了したと思われるまで(4〜12時間と予想される)、反応混合物を22℃(19〜25℃)で撹拌した。
エタノール(4.32kg)を添加し、反応混合物を15〜30分間撹拌した。該反応混合物を、減圧下、45℃の最大温度で約5容量まで蒸留した。溶媒交換を2回繰り返した。
エタノール(4.32kg)及び水(9.0kg)を反応混合物に添加し、22℃(19〜25℃)で3時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水(1.8kg)とエタノール(1.42kg)の混合物ですすぎ、次いで、水(1.8kg)ですすいだ。該固体をフィルター上で約2時間乾燥させた。得られた固体は、白色からオフホワイト色であり、3〜5％のメチル 2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)アセテート(8)(図83の1H NMR参照)及び94〜97％の5-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチルカルバモイル)ピリジン-3-イルピバレート(9)(図82の1H NMR参照)を含有していた。
メチル 2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)アセテート(8)と5-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチルカルバモイル)ピリジン-3-イルピバレート(9)の混合物、及びTHF(11.16kg)を、撹拌子、添加漏斗、熱電対、及び窒素ラインを備えた30Lの反応槽に投入した。固体が全て溶解するまで、混合物を22℃(19〜25℃)で撹拌し、次いで、水(9.0kg)を添加した。温度を3℃前後(0〜5℃)に維持しながら、50％NaOH(1.85kg)の水(1.8kg)溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を22℃(19〜25℃)に温め、反応が終了していると思われるまで撹拌した。
温度を25℃未満に維持しながら、濃HCl(約2.36kg、3.1当量)を添加することにより、反応混合物を〜pH 2に合わせた。反応混合物を22℃(19〜25℃)で約30分〜1時間撹拌した。有機相を分離し、1μmのフィルターに通して濾過した。
溶液を、減圧下、45℃以下で、約3容量にまで蒸留した。アセトン(5.65kg)を投入し、その後、真空下、約3容量にまで蒸留した。溶媒追跡を2回繰り返した後、水(10.8kg)をスラリーに投入し、その後、22℃(19〜25℃)で少なくとも2時間撹拌した。固体を濾過により単離し、アセトン(1.42kg)と水(1.8kg)の混合物で洗浄した。
該固体を、真空下、50℃で乾燥させると、1818.4gのN-カルボキシメチル-5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミド(1)が白色からオフホワイト色の固体として81％収率で得られた。図80は、N-カルボキシメチル-5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミド(1)の1H NMRスペクトルを示している。

Claims (144)

  1. 約12.1、23.0、及び26.9°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  2. 約13.1、16.6、及び20.1°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
  3. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約155℃の前に前記結晶形態の質量損失を含まない熱重量分析サーモグラムを有する、請求項1記載の結晶形態。
  4. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約186℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項1記載の結晶形態。
  5. 無水である、請求項1記載の結晶形態。
  6. 実質的に純粋である、請求項1記載の結晶形態。
  7. 約4.3、8.6、15.5、及び25.3°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  8. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約155℃の前に前記結晶形態の全質量の約0.64％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項7記載の結晶形態。
  9. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約141.5℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項7記載の結晶形態。
  10. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約185.2℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項7記載の結晶形態。
  11. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約146.9℃に最大値を有する発熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項7記載の結晶形態。
  12. 無水である、請求項7記載の結晶形態。
  13. 残留溶媒を保持する、請求項7記載の結晶形態。
  14. 前記残留溶媒がエタノールである、請求項13記載の結晶形態。
  15. 実質的に純粋である、請求項7記載の結晶形態。
  16. 約4.4、8.6、11.4、及び15.6°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  17. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約150℃の前に前記結晶形態の全質量の約1.08％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項16記載の結晶形態。
  18. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約63.5℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項16記載の結晶形態。
  19. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約77.6℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項16記載の結晶形態。
  20. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約134.9℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項16記載の結晶形態。
  21. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約185.8℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項16記載の結晶形態。
  22. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約143.0℃に最大値を有する発熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項16記載の結晶形態。
  23. 無水である、請求項16記載の結晶形態。
  24. 残留溶媒を保持する、請求項16記載の結晶形態。
  25. 前記残留溶媒がメチルエチルケトンである、請求項24記載の結晶形態。
  26. 実質的に純粋である、請求項16記載の結晶形態。
  27. 約4.3、7.4、8.6、及び15.5°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  28. 約25℃から約300℃に加熱したとき、155℃の前に前記結晶形態の質量損失を含まない熱重量分析サーモグラムを有する、請求項27記載の結晶形態。
  29. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約185.2℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項27記載の結晶形態。
  30. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約118.7℃に最大値を有する発熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項29記載の結晶形態。
  31. 無水である、請求項27記載の結晶形態。
  32. 実質的に純粋である、請求項27記載の結晶形態。
  33. 約4.3、8.6、15.5、及び27.9°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  34. 約25℃から約300℃に加熱したとき、165℃の前に前記結晶形態の全質量の約1.96％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項33記載の結晶形態。
  35. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約154.8℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項33記載の結晶形態。
  36. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約185.6℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項33記載の結晶形態。
  37. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約156.7℃に最大値を有する発熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項33記載の結晶形態。
  38. 無水である、請求項33記載の結晶形態。
  39. 残留溶媒を保持する、請求項33記載の結晶形態。
  40. 前記残留溶媒が酢酸エチルである、請求項39記載の結晶形態。
  41. 実質的に純粋である、請求項33記載の結晶形態。
  42. 約4.0、4.2、及び15.2°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  43. 約7.9、8.4、及び15.4°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項42記載の結晶形態。
  44. 約25℃から約300℃に加熱したとき、110℃の前に前記結晶形態の全質量の約1.86％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項42記載の結晶形態。
  45. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約64.1℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項42記載の結晶形態。
  46. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約91.3℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項42記載の結晶形態。
  47. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約185.9℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項42記載の結晶形態。
  48. 水和物である、請求項42記載の結晶形態。
  49. 実質的に純粋である、請求項42記載の結晶形態。
  50. 約4.2、8.3、15.2、及び20.9°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  51. 約15.4及び17.8°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項50記載の結晶形態。
  52. 約25℃から約300℃に加熱したとき、110℃の前に前記結晶形態の質量損失を含まない熱重量分析サーモグラムを有する、請求項50記載の結晶形態。
  53. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約90.5℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項50記載の結晶形態。
  54. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約184.9℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項50記載の結晶形態。
  55. 無水である、請求項50記載の結晶形態。
  56. 実質的に純粋である、請求項50記載の結晶形態。
  57. 約14.1、18.8、及び21.4°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
    Figure 2018502882
     。
  58. 約17.2、24.6、及び25.7°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項57記載の結晶形態。
  59. 約25℃から約130℃に加熱したとき、140℃の前に前記結晶形態の全質量の約6.4％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項57記載の結晶形態。
  60. 約25℃から約130℃に加熱したとき、240℃の前に前記結晶形態の全質量の約9.8％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項57記載の結晶形態。
  61. 約25℃から約300℃に加熱したとき、約88.0℃に最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項57記載の結晶形態。
  62. 溶媒和物である、請求項57記載の結晶形態。
  63. ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項57記載の結晶形態。
  64. モノ-ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項57記載の結晶形態。
  65. 実質的に純粋である、請求項57記載の結晶形態。
  66. 請求項1〜65のいずれか一項記載の固体形態を含む医薬組成物。
  67. 癌を有する患者に、請求項1〜65のいずれか一項記載の固体形態の有効量を投与することを含む、癌の治療又は予防方法。
  68. 癌を有する患者に、請求項1〜65のいずれか一項記載の固体形態の有効量及び1以上の他の化学療法剤の有効量を投与することを含む、癌の治療又は予防方法。
  69. 約3.2、9.5、及び16.0°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含むヘミカルシウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  70. 約15.6、19.2、及び22.4°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項69記載の塩。
  71. 約65℃から約105℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約0.34％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項70記載の塩。
  72. 約140℃から約190℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約1.41％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項71記載の塩。
  73. 約213.8℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項72記載の塩。
  74. 約25℃から約230℃に加熱したとき、約104.0℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項70記載の塩。
  75. 約25℃から約230℃に加熱したとき、約170.6℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項74記載の塩。
  76. 約25℃から約230℃に加熱したとき、約179.1℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項75記載の塩。
  77. 約25℃から約230℃に加熱したとき、約210.6℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項76記載の塩。
  78. 実質的に純粋である、請求項70記載の塩。
  79. 約10.1、16.9、及び23.7°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む二水和ヘミカルシウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  80. 約3.4、13.2、及び20.2°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項79記載の塩。
  81. 約65℃から約140℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約10.98％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項80記載の塩。
  82. 約150℃から約180℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約0.33％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項81記載の塩。
  83. 約298.0℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項82記載の塩。
  84. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約115.5℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項80記載の塩。
  85. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約127.0℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項84記載の塩。
  86. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約200.5℃に最大値を有する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項85記載の塩。
  87. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約220.8℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項86記載の塩。
  88. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約311.3℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項87記載の塩。
  89. 実質的に純粋である、請求項80記載の塩。
  90. 約14.5、14.7、及び15.3°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含むモノカリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  91. 約4.7、10.9、及び15.2°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項90記載の塩。
  92. 約40℃から約70℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約0.91％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項91記載の塩。
  93. 約100℃から約120℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約0.25％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項92記載の塩。
  94. 約297.2℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項93記載の塩。
  95. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約54.3℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項91記載の塩。
  96. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約109.3℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項95記載の塩。
  97. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約314.4℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項96記載の塩。
  98. 実質的に純粋である、請求項91記載の塩。
  99. 約3.2、9.5、及び19.0°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む一水和モノナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  100. 約6.3、15.8、及び19.4°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項99記載の塩。
  101. 約60℃から約120℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約5％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項100記載の塩。
  102. 約302.5℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項101記載の塩。
  103. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約107.9℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項100記載の塩。
  104. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約217.2℃に最大値を有する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項103記載の塩。
  105. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約307.4℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項104記載の塩。
  106. 実質的に純粋である、請求項100記載の塩。
  107. 約10.0、13.6、及び16.7°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む一水和ビスナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  108. 約3.2、13.3、及び14.0°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項107記載の塩。
  109. 約40℃から約130℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約5.85％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項108記載の塩。
  110. 約344.8℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項109記載の塩。
  111. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約93.3℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項108記載の塩。
  112. 実質的に純粋である、請求項108記載の塩。
  113. 約3.0、3.4、及び10.1°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む無水モノナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  114. 約11.9、16.7、及び18.1°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項113記載の塩。
  115. 約305.7℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項114記載の塩。
  116. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約282.4℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項114記載の塩。
  117. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約283.9℃に最大値を有する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項116記載の塩。
  118. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約308.4℃に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項117記載の塩。
  119. 実質的に純粋である、請求項114記載の塩。
  120. 約3.4、10.0、及び14.9°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む水和モノナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  121. 約10.9、15.5、及び16.7°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項120記載の塩。
  122. 約290.6℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項121記載の塩。
  123. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約90℃の前に広範な転移を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項121記載の塩。
  124. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約160℃でのガラス転移を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項123記載の塩。
  125. 実質的に純粋である、請求項121記載の塩。
  126. 約3.1、3.4、及び15.0°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む無水モノナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  127. 約13.7、15.6、及び15.7°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項126記載の塩。
  128. 約291.2℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項127記載の塩。
  129. 実質的に純粋である、請求項127記載の塩。
  130. 約3.2、9.5、及び19.0°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む無水モノナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  131. 約3.1、6.3、及び15.8°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項130記載の塩。
  132. 約301.8℃に開始温度を有する分解事象を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項131記載の塩。
  133. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約82.8℃での吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項131記載の塩。
  134. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約229.5℃での発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項133記載の塩。
  135. 実質的に純粋である、請求項131記載の塩。
  136. 約3.2、3.7、及び25.6°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体を含む水和モノナトリウム塩:
    Figure 2018502882
     。
  137. 約15.4、18.7、及び23.8°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項136記載の塩。
  138. 約60℃から約120℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約1.3％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項137記載の塩。
  139. 約120℃から約180℃に加熱したとき、前記塩の全質量の約2.3％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項138記載の塩。
  140. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約91.3℃での吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項137記載の塩。
  141. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約149.3℃での吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項140記載の塩。
  142. 約25℃から約350℃に加熱したとき、約230.6℃での発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項141記載の塩。
  143. 実質的に純粋である、請求項137記載の塩。
  144. 化合物1
    Figure 2018502882
     を調製する方法であって、
    1)化合物2
    Figure 2018502882
     を、(3-フルオロフェニル)ボロン酸及びカップリング剤又は触媒と、溶媒中、塩基の存在下、約25℃〜約75℃で接触させて、化合物4
    Figure 2018502882
     を生じさせること(ここで、該カップリング剤又は触媒は、DCM付加物PdCl2(dppf)又はPdCl2(dppf))である);
    2)化合物4を、メトキシドと、溶媒中、約50℃〜約90℃で接触させて、化合物5
    Figure 2018502882
     を生じさせること;
    3)化合物5を、酸と、溶媒中、約60℃〜約110℃で接触させて、化合物6
    Figure 2018502882
     を生じさせること;
    4)化合物6を、トリメチルアセチルクロリドと、溶媒中、塩基の存在下、約-10℃〜約10℃で接触させて、化合物7
    Figure 2018502882
     を生じさせること;
    5)化合物7を、グリシンメチルエステルHCl塩と、溶媒中、塩基の存在下、約10℃〜約35℃で接触させて、化合物8と化合物9の混合物
    Figure 2018502882
     を生じさせること;
    6)該化合物8と化合物9の混合物を、塩基と、溶媒中、約10℃〜約35℃で接触させて、化合物10
    Figure 2018502882
     を生じさせること;及び
    7)化合物10を、酸と、溶媒中、約10℃〜約35℃で接触させて、化合物1を生じさせること
    を含む、前記方法。
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