MX2008008608A - Moduladores de factor i inducible por hipoxia y usos relacionados. - Google Patents

Moduladores de factor i inducible por hipoxia y usos relacionados.

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Hans-Jurgen Hess
Sajjat Husson
Reimar C Bruening
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Abstract

La invención incorpora compuestos de las fórmulas I o II, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como métodos para modular los efectos de eventos hipóxicos locales y sistémicos usando los compuestos.

Description

MODULADORES DE FACTOR I INDUCIBLE POR HIPOXIA Y USOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos cardiólidos y bufadienolidos y a su uso para modular los efectos de eventos hipóxicos locales y sistémicos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hipoxia provoca una amplia gama -de respuestas fisiológicas celulares en humanos y otros mamíferos. Los efectos de la hipoxia varían cualitativamente dependiendo de la longitud de tiempo durante la cual se mantengan las condiciones hipóxicas . La hipoxia aguda se caracteriza por ventilación respiratoria incrementada, pero después de 3-5 minutos, la ventilación se reduce. Los individuos expuestos a condiciones hipóxicas crónicas sufren un conjunto de respuestas que incluyen ritmo cardiaco reducido y presión sanguínea incrementada. Metabólicamente, la hipoxia causa oxidación de glucosa reducida con un desplazamiento de fosforilación oxi-dante a glicólisis. La glicólisis proporciona un rendimiento de energía más deficiente a partir de carbohidratos, y la oxidación de ácidos grasos se reduce ampliamente. Tal vez por estas razones, la hipoxia también desencadena el consumo incrementado de carbohidratos . La hipoxia estimula la producción de eritropoyetina, lo cual a su vez lleva a un incremento en el conteo de glóbulos rojos.
REF. : 194274 La hipoxia puede ocurrir a nivel del organismo entero, como por ejemplo, cuando la ventilación es interrumpida o cuando la disponibilidad de oxígeno es baja. La hipoxia puede ocurrir también a un nivel local esencialmente en cualquier momento en que el consumo de oxígeno deje atrás el suministro del torrente sanguíneo. Los eventos isquémicos son formas severas de hipoxia local que llevan a muerte celular. Recientes descubrimientos que se refieren al factor de transcripción HIF-1 han proporcionado una luz considerable en la respuesta celular local a hipoxia, pero nuestro entendimiento de cómo una respuesta fisiológica total es regulada, y cómo las respuestas sistémicas y locales pudieran interactuar es más limitado. •HIF-1 es un factor de transcripción y es crítico para la supervivencia celular en condiciones hipóxicas, tanto en células de cáncer como cardiacas. HIF-1 está compuesto de la subunidad regulada por factor de crecimiento HIF-la, y la subunidad HIF-1-ß expresada constitutivamente ( translocador nuclear del receptor de ari1-hidrocarburos , ARNT) , ambos de los cuales pertenecen a la familia de proteínas básicas de hélice-asa-hélice (bHLH)-PAS (PER, ARNT, SIM) . En el genoma humano, se han identificado tres isoformas de la subunidad del factor de transcripción HIF : HIF-1, HIF-2 (también referida como EPAS-1, MOP2 , HLF y HRF) y HIF-3 (de la cual HIF-32 también referida como IPAS, dominio PAS inhibidor) . Bajo condiciones normóxicas, HIF-?a es seleccionado para la ubiquitinilación por pVHL y es rápidamente degradado por proteasoma. Esto es desencadenado a través de la hidroxilación de HIF-loc post-traduccional en residuos de prolina específicos (prolina 402 y 564 en la proteína HIF-la humana) dentro del dominio de degradación dependiente de oxígeno (ODDD) , por HIF-prolil hidroxilasas -específicas (HPHl-3 también conocidas como PHDI-3) en presencia de hierro, oxígeno y 2-oxoglutarato . La proteína hidroxilada es después reconocida por pVHL, el cual funciona como una E3 ubiquitina ligasa. La interacción entre HIF-?a y pVHL es acelerada más por la acetilación del residuo de lisina 532 a través de una N-acetiltransferasa (ARDI) . Concurrentemente, la hidroxilación del residuo de asparagina 803 dentro de la C-TAD ocurre también por una asparaginil hidroxilasa (también referida como FIH-1) , la cual a su vez no permite que el coactivador p300/CBP se una a la subunidad HIF-1. En condiciones hipóxicas, HIF-?a permanece no hidroxilado y no interactúa con pVHL y BP/p300. Después de la estabilización hipóxica, HIF-?a se transloca al núcleo en donde se heterodimeriza con HIF-?ß. El HIF-1 activado resultante conduce a la transcripción de más de 60 genes importantes para la adaptación y supervivencia bajo hipoxia incluyendo enzimas glicolíticas , transportadores de glucosa Glut-1 y Glut-3, endotelina-1 (ET-1), VEGF (factor de crecimiento endothelial vascular), tirosina hidroxilasa, transferrina y eritropoyetina (Brahimi-Horn et al . , Trenes Cell Biol . 11:S32-S36, 2001; Beasley et al., Cáncer Res. 62.- 2493-2497, 2002; Fukuda et al., J. Biol. Chem. 277:38205-38211, 2002; y Maxwell y Ratcliffe, Semin Cell Dev. Biol. 13:29_37, 2002). Aunque se entiende ahora que HIF-1 es el mediador principal de respuestas a hipoxias locales o celulares , no se ha reconocido hasta el momento ningún regulador global de hipoxia. Un objetivo de la invención es identificar reguladores de hipoxia, y además, proporcionar usos para estos reguladores. Ciertos compuestos se describen en Int. Immunopharmac . (2001), 1(1), 119-134 (Terness et al.), Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 753, 116-34 -Goerlich et al.), J. Pharmacol. Exp. Ther. (1980), 215(1), 198-204 (Cook et al.), J. Carúiovasc Pharmacol. (1979), 1(5), 551-9 (Cook et al.) y J. Pharmacol. Exp. Ther. (1978), 204(1), 141-8 (Caldwell et al.) y en WO 2006/002381-Al (WARF) , WO 2006/12 472-?2 (Guy's and St. Thomas ' NHS Foundation Trust) y solicitud copendiente No. PCT/US 06/030224 presentada el 1 de agosto de 2006. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento ¦de compuestos que modulan los efectos de eventos hipóxicos locales y sistémicos. La desregulación (por ejemplo, señalización excesiva o insuficiente) de la vía de señalización HIF-esteroide puede contribuir, en una forma hacia el extremo 3', a una amplia variedad de trastornos que incluyen, sin limitación, cáncer, degeneración macular, hipergluoemia, síndrome metabólico (por ejemplo síndrome X) , cataratas, hipertensión, trastornos autoinmunes, ansiedad, depresión, insomnio, fatiga crónica, epilepsia y síntomas asociados con angiogénesis irregular. Los compuestos de la invención, los cuales son moduladores (por ejemplo, agonistas y antagonistas) de la vía de señalización HIF-esteroide, se pueden usar para tratar estos trastornos. En consecuencia, en un primer aspecto la invención incorpora un compuesto de las fórmulas I o II: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. En las fórmulas I y II cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; OH, OR1A u OC(0)R1A, en donde R1A es ai-quilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; cada uno de R3a y R3P es, independientemente, H, 0C(0)NHR3c, OC (0)NR3DR3E, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC(0)R31, NHC(0)OR3J, NR3KC (?) 0R3L, O NH-Sac, en donde cada uno de R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H, R31, R3J, R3K y R3L es, independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2 alcarilo -de C7-i4, alqheterociclilo de €3-10 o heteroalquilo de C1-7, y Sac es un sacárido, o R3a y R3*3 juntos son = NR3MR3N o =NOR3p, en donde cada uno de R3M, R3N y R3P es, independientemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7 y con la condición de que al menos uno de R3a y R3P no sea H; R6 es CH3, CH2OR6A, o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, alquilo de €1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-i2/ alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de -Ci-7; R1 es OH, Cl, OR14A u 0C(O)R14A, en donde R1 A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R14, R15*3, y los carbonos a los cuales están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R15(X y R1^ es, independientemente, H, OH, OR15A u 0C(O)R15A, en donde R15A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-12/ alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-1 o heteroalquilo de C1-7, o R15a y R15P juntos son =0; cada uno de R1€a y R16P es, independientemente, H, OH, 0R16A, u 0C(0)R16A, en donde R16A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-121 alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R160t y R16^ juntos son =0; R17*3 es en donde cada uno de R21, R22 , R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30 es, independi-entemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, al-quinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de Ce-12/ alcarilo de C7-1 , alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, R17a es H u OH; y R18 es CH3 , CH2OR18A, O CH2OCOR18A, en donde R18A es H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2/ al-carilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. En una modalidad del aspecto anterior, cada uno de R1, R3a, R5 , R7, R11 , R12, R15a, R15f}, R16a y R16P es H; y -cada uno de R6 y R18 es CH3; R14 es OH; R3P es 0C(0)NHR3c, OC(0)NR3DR3E, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC (?) R31 , NHC{0)OR3J, NR3KC (0) 0R3L, O NH-Sac. En forma deseable, R3^ es NH-Sac y Sac se describe por la fórmula: en donde R40 es F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR' 40A NR40BR' NHC(O)R40D, NHC(S)R40E, NHC(O)OR40F, NHC(S)OR40G, NHC (0) NHR' NHC (S)NHR , NHC(0)5R ,44U0JJ, NHC (S) SR¾ 4U0"K o NHS (0) 2R ,¾4-UOiLJ; Y cada uno de R40A R0B R0c R40D R40E R40F R40G R4 ,401 ,40J R' 40K ,40L •es, independientemente, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, al uinilo de C2-7, heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4/ alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7, o R0B y R40c se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 Que contiene al menos un átomo de nitrógeno . Un compuesto de la fórmula I ejemplar Otros valores preferidos para R3a y R3^ son un grupo que es H y el otro OC(0)NHR3C en donde R3c es alquilo de Ci-7í alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de €3-10 o heteroalquilo de €i-7, o R3a y R3*5 son juntos =N0R3p, en donde Rp es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-61 arilo de C6-i2 alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. En otro aspecto, la invención incorpora un compu-esto -de la fórmula III: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula III, cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 -es , independientemente, H; OH, 0R1A u 0C(O)R1A, en donde R1A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-i2 alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de €3-10 o heteroalquilo de Ci-7; cada uno de R3a y R3p es, independientemente, H, OH, 0R3A, OC(0)R3B, OC(0)NHR3c, OC<0)NR3DR3E, O-Sac, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC {O) R31 , NHC(O)0R3J, NR3KC(O)0R3L, o NH-Sac, en donde cada uno -de R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H, R31, R3J, R3K y R3L es , independíent-emente, alquilo -de Ci-7, al-quenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo -de C2-6, arilo -de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, y Sac es un sacarido, o R3ct y R3P juntos son =0, = NR3MR3N, o =N0R3P, en donde cada uno de R3M, R3N y R3P es, independientemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo -de C2-6, arilo de C6-12, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7/ y con la condición de que al menos uno de R3ct y R3^ no sea H; R6 es CH3, CH20R6A o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2í alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R14 -es OH, Cl, 0R1 A( u OC<0)R14A, en donde R14A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6 arilo de C6-12 alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci_7, o R14, R15'3 y los carbonos a los cuales están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R15ct y R15P es, independíentemente, H, OH, 0R15A, u OC(0)R15A, en donde R15A es alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de €2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R150t y R15^ son juntos =0; cada uno de R16ot y R16^ es, independientemente, H, ??, 0R16A, u 0C(0)R16A, en donde R16A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7» alquinilo de C2-7; heterociclilo de C2-6» arilo de C6-i2 alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-io o hete en donde cada uno de R21, R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29 y R30 es, independientemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7; alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14 alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R17a es H u OH; y R18 es CH3, CH2OR18A, o CH2OCOR18A, en donde R18A es H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7 heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo -de -07-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci_7. En una modalidad del aspecto anterior, -cada uno de R1, R3a, R7, R11, R12, R15a, R15P, R16a y R16p es H, y cada uno de R6 y R18 es .CH3; R14 es ??; Rf3 es OC<0)NHR3c, OC (0)NR3DR3E, O-Sao, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC(0)R31, NHC(O)0R3J, NR3KC(0)OR3L O NH-Sac. En una modalidad del aspecto anterior, R3'3 es O-Sac, o NH-Sac ; Sac se describe por la fórmula: en donde R40 es F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR 0A, NR40BR0C, NHC(O)R 0D, NHC( S)R40E, NHC (O)0R0F, NHC(S)OR0G, NHC (O) NHR40H, NHC ( S ) NHR401 , NHC 0)SR40J, NHC(S)SR 0K o NHS<O)2R0L; y cada uno de R 0A R 0B R 0C R40D R 0E R40F R40G R40H R401 R40J R0K y R 0L es, independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo -de C2-7, heterociclilo de C2_6, arilo de C.6-12, alcarilo de C7-14 alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o 0B y R40C se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. En un aspecto más, la invención incorpora un compuesto de la fórmula IV: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula IV cada uno de R1 , R5 , R7 , R11 y R12 es , independientemente, H; OH, 0R1A u OC(0) R1A, en donde R1A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12 alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; cada uno de R30T y R3P es, independientemente, H, OC (O) NHR3C, OC (0)NR3DR3E, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC<0) R31, NHC(0) OR3J, NR3KC (0) 0R3L, o NH-Sac, en donde cada uno de R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H, R31, R3J, R3K, y R3L es, independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7f alquinilo de C2-7, heterociclilo de -C2-6; arilo de C6-12, alcarilo de C7-i4/ al heterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, y Sac es un sacárido, o R3TX y R3P juntos son = R3MR3N o =NOR3P, en donde cada uno de R3M, R3N y R3P es, independientemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de -C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, y con la condición de que al menos uno de R3(X y R3'3 no ¦sea H; R6 es CH3, CH2OR6A o CH20C0R6A, en donde R6A es H, alquilo de Ci-7# alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7_i , alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; R14 es OH, Cl, 0R1 A u OC(0)R1 A, en donde R1 A es alquilo de d-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6» arilo de -C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-io o heteroalquilo de Ci-7, o R14, R15'3, y los carbonos a los cuales están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R150t y R15P es, independientemente, H, OH, OR15A, u OC(0)R15A, en donde R15A es alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de Ce-12, alcarilo de C7-14, alqheteroci-clilo de €3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R15ct y R15|} juntos son =0; cada uno de R1€a y R16*3 es, independientemente, H, OH, 0R16A, u 0C<O)R16A, en donde R16A es alquilo de ?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo <ie C2-6, arilo de C«-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R16ot y R16P juntos son =0; R17p es en donde cada uno de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 , R29 y R30 es, independientemente, H, alquilo -de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R17A es H u OH; y R18 es CH3, CH2OR18A o CH2OCOR18A, en donde R18A es H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7< alquinilo de C2-7 heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, al-carilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. En una modalidad del aspecto anterior, cada uno de R1, R3A, R7, R11, R12, R15A, R15P, R160T y R16F} es H; cada uno de R16 y R18 es CH3; R14 es OH; R3P es OH, OR3A, 0C(O)R3B, OC(0)NHR3C, 0C (O) NR3DR3E , 0-Sac, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC(0) R31, NHC(0) 0R3J, NR3KC(0)0R3L, O NH-Sac. En forma -deseable, R3P es NH-Sac y Sac se describe por la fórmula: en donde R40 -es F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR 0A, NR40BR 0C, NHC<O)R40D, NHC(S)R40E, NHC(O)OR40F, NHC(S)OR 0G, NHC (0) HR 0H , NHC ( S ) NHR401 , NHC(O)SR40J, NHC(S)SR 0K o NHS{O)2R40L; y cada uno de R40A R 0B R40c R40D R 0E R 0F R40G R0H R401 R 0J R 0K y R0L .es, independi-entemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2_7, alquinilo de C2-7f heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R40B y R GC se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 <gue contiene al menos un átomo de nitrógeno. En otro aspecto más, la invención incorpora un compuesto de las fórmulas la o lia: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En las fórmulas la y lia , cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; OH, 0R1A u 0C(O)R1A, en donde R1A es alquilo de Ci-7, alquenil-o de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6 , arilo de C6-12» alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R6 es CH3 CH2OR6A, o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-12, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo ele C3-i0 o heteroalquilo de Ci-7; R14 es OH, Cl, OR1 A, u OC<0)R1 A, en donde R1 A >es alquilo de Ci_7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6- arilo de C6-12, alcarilo de C7-14, alqheteroci-clilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R14, 15^ y los carbonos a los que están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R15a y R15p es, independientemente, H, OH, 0R15A, u OC<0)R15A, en donde R15A es alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de Ci-7, o R1S0t y R15P juntos son =0; cada uno de Rim y R16P es, independientemente, H, OH, 0R16A u 0C(0)R16A, en donde R16A es alquilo de C\-i , alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7_i4, alqheterociclilo de C3-io o heteroalquilo de Ci-7, o Ri y R16^ juntos son =0; R17^ es en donde cada uno de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30 es, independientemente, H, alquilo de Ci_7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; R17a es H u OH; y R18 es CH3 , CH20R18A, o en donde R18A es H, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; y -R40 es F, Cl, CF3, NH2, NHR40A, NR0BR40C, NHC(O)R0D, NHC(S)R0E, NHC(0)OR0F, NHC(S)OR40G, NHC (O) NHR40H, NHC (S)NHR401, NHC^O) SR0J, NHC(S)SR40K, o NHS(O)2R 0L, y en donde cada uno de R40\ R0B, R40D R40E R40F R40G R40H( R401 , R40J R40K y R40L eS independientemente, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; o R0B y R40c se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Un compuesto de la fórmula la e emplar es incorpora un o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula IVa cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; ??, 0R1A, u OC(0)R1A, en donde -R1A es alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de e-w alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R6 es CH3, CH2OR6A o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, alquilo de C1-7, al-quenilo de C2-7, al-quinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 , arilo de C6-i2, alcarilo de -C7-14/ alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R14 es OH, Cl, 0R1 A, u 0C(O)R14A, en donde R1 A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6- arilo -de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo -de C1-7; o R14, R15P y los carbonos a los que están unidos representan un epóxido; cada uno de R15a y R15P es, independientemente, H, OH, OR15A u 0C(0)R15A, en donde R15A es alquilo de C1-7, alquenilo -de C2-7, alquinilo de C2-7 heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12 alcarilo de C7-1 / alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; o R15a y R15P juntos son =0; cada uno de R160t y R16p es, independicentemente, H, OH, OR16A u 0C(0)R16A, en donde R16A es alquilo de €1-7, alquenilo de C2-7/ alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-61 arilo de C6-121 al-carilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de €1-7, o R160t y R1¾p juntos son =0; R1?P es en donde cada uno de R21, R22, R23, R24, R25, R26 , R27, R28, R29 y R30 es, independientemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-e, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-io o heteroalquilo de C1-7; R17a es H u OH; R18 es CH3, -CH2OR18A o CH2OCOR18A, en donde R18A es H, alquilo de C1-7, alquenilo -de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de Ce-12, alcarilo de C7-14, al heterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; y R40 .es F, Cl, CF3, NH2, NHR40A, NR40BR40C, NHC(O)R 0D, NHC(S)R0E, NHC{O)OR 0F, NHC(S)OR0G, NHC (O)NHR40H, NHC ( S ) NHR401 , NHC(O)SR40J, NHC(S)SR 0K o NHS(O)2R0L, y en donde cada uno de R40A, R0B, R40C R40D R40E R40F R40G R40H R40I R40J R40K R40L €g independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2_7, heterociclilo de C2-6 , arilo de Ce,-\2> alcarilo -de C7-14, alqheterociclilo de C3-io o heteroalquilo de C1-7; o R40B y R40c se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. En otro aspecto, la invención incorpora también un compuesto de las fórmulas Ib o Ilb: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En las fórmulas Ib y Ilb cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; OH, OR1A u OC(0)RIA, en donde R1A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4 í alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; cada uno de R30t y R3P es, independientemente, H, 0R3A u 0C(0)R3B y cada uno de R3A y R3B es, independientemente, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2 , alcarilo de C7-i4 , alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, con la condición de que al menos uno de R301 y R3p no sea H; R6 es CH3, CH2OR6A o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, al-quilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2 , alcarilo de C7-i4 , alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R1 es OH, Cl, OR14A, u OC(0)R1 A, en donde R1 A es alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2. , heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2 / alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R14, R15^ y los carbonos a los cuales están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R15a y Rlsp es, independientemente, H, OH, 0R15A u 0C(0)R15A, en donde R15A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2 , alcarilo de C7-14, al-qheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; o R15a y R1 (3 juntos -son =0; cada de R1€a y R16í3 es, independientemente, H, OH, 0R16A, u 0C(O)R16A, en donde R16A es alquilo de C1-7, al-quenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de -C2-6, arilo de €6-?2; alcarilo de C7-i4> alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; o R16ct y R16(3 juntos son =0; R17fl es en donde cada uno de R21, R22, R23 , R24, R25, R26, R27 , R28 , R29 y R30 es, independientemente, H, alquilo de Ci-7, alquenilo -de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R17a es H u OH; y R18 es CH3, CH2OR18A, o CHzOCOR18^ en donde R18A es H, alquilo de Ci_7> alquenilo de C2-7, alquinilo •de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de €7-?4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7. En un aspecto más, la invención incorpora un compuesto -de la fórmula IVb: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula IVb cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; ??, 0R1A, u OC(0)R1A, en donde R1A «s alquilo de C1-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4< alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; cada uno de R3a y R3)3 es, independientemente, H, 0R3A o OC(0)R3B y cada uno de R3A y R3B es, independientemente, heterociclilo de C2_6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; con la condición de que al menos uno de R3a y R3P no sea H; R6 es CH3, CH2OR€A o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, alquilo de -C1-7, alquenilo de C2.7, al-quinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de 07-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R14 -es OH, Cl, 0R1 A u OC(0)R14A, en donde R14A es alquilo de d-7, alquenilo de C2_7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2.6, arilo de ?ß-?2, alcarilo de C7-i4, al-qheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; o R14, R15*3 y los carbonos a los cual-es están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R15a y R15P es, independientemente, H, OH, 0R15A, u 0C(0)R15A, en donde R15A .es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; o Rlsct y R15^ juntos son =0; cada uno de R160t y R16*3 es, independientemente, H, OH, 0R16A u 0C(0)R16A, .en donde R16A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de -C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de 0ß-?2, alcarilo de C7-14, al-qheterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de Ci-7; o R16a y R16P juntos son =?; R17p es en donde cada uno de R21, R22, R23, R25, R26, R27 , R28, R29 y R30 es, independientemente H, alquilo de Ci- , alquenilo de C2- 7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci_7; R17a es H u OH; y R18 es CH3, CH2OR18A, o CH2OCOR18A, en donde R18A es H, alquilo de C1-7, alquenilo de -C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-i2 alcarilo de 07-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. En una modalidad -de los compuestos que tienen las fórmulas I, II o III, R3a y R3P juntos son = NR3MR3N, o =N0R3P, en donde cada uno de R3M, R3N y R3P es, independientemente, H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7/ alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheter-ociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de C1-7. Un compuesto ejemplar de la fórmula I es otro aspecto, la invención incorpora un método para tratar un trastorno en un mamífero mediado por factor-1 inducible por hipoxia (HIF-1) al administrar al mamífero un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para tratar el trastorno, y el uso del compuesto en la elaboración de un medicamento para este método. El trastorno puede ser un trastorno metabólico, tal como síndrome X, obesidad o dislipidemia heterogénica . El trastorno puede ser un •trastorno de hipertensión, tal como respiración desordenada en el sueño o apnea de sueño obstructiva. El trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis, psoriasis o aterosclerosis . El trastorno puede ser caracterizado por angiogénesis patógena. Los trastornos caracterizados por angiogénesis patógena incluyen, sin limitación, trastornos oculares, tales como neovascularización del disco óptico, neovascularización del iris, neovascularización retinal, neovascularización coroidal, neovascularización corneal, neovascularización vitrea, glaucoma, paño, pterigión, -edema macular, edema macular diabético, retinopatía vascular, degeneración retinal, uveitis, enfermedades inflamatorias de la retina, angiogénesis excesiva después de cirugía de catara-tas y vitrorretinopatía proliferativa; y trastornos neoplásicos, tales como carcinoma de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata o piel. Un cáncer hematopoyético de linaje linfoide, un cáncer nematopoyético de linaje mieloide, un cáncer de origen mesenquimático, un cáncer del sistema nervioso central o periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. El trastorno puede ser enfermedad de Alz eimer. En un aspecto relacionado, la invención incorpora un método para reducir la expresión de VEGF en una célula al poner en contacto la célula con un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para reducir la expresión de VEGF. En otro aspecto más, la invención incorpora un método para tratar un paciente con un trastorno neoplásico al administrar al paciente (i) un compuesto de la invención y (ii) un agente antiproliferativo, en donde el compuesto de la invención y el agente antiproliferativo se administran simultáneamente, o dentro de 14 días uno del otro, cada uno •en una cantidad que junta .es suficiente para tratar un trastorno neoplásico. El agente antiproliferativo se puede seleccionar de agentes alquilantes, antagonistas de ácido fólico, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina, agentes antimitóticos , inhibidores de ADN topoisomerasa II, inhibidores de ADN topoisomerasa I, taxanos, intercaladores de ADN, inhibidor-es de aromatasa, inhibidores de 5-alfa-reductasa, inhibidores de estrógeno, inhibidores de andrógenos, agonistas de hormona liberadora de -gonadotropina, derivados de ácido retinoico y citotoxinas -selectivas de hipoxia. En forma deseable, el agente antiproliferativo es gemcitabina . En otro aspecto, la invención incorpora un kit que incluye: (i) un -compuesto de la invención y (ii) instrucciones para administrar el compuesto de la invención a un paciente diagnosticado por un trastorno mediado por factor-1 i-nducible por hipoxia (HIF-1) . El kit puede incluir además un agente antiproliferativo, formulado por separado o junto. En forma deseable, el compuesto de la invención y el agente antiproliferativo se formulan juntos para administración simultánea. En un aspecto relacionado, la invención incorpora un método para sintetizar un 'Compuesto de la invención, en donde R3a y R3^ juntos son =NOR3P. El método incluye la etapa de condensar H2NOR3P con un 3-oxo cardiólido o 3-oxo bufadienólido, en donde R3P es H, alquilo de C1-7, aljuenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociolilo de C2-6, arilo de C6-i2/ alcarilo de C7-i4, alqheteroci-clilo de -C3-io o heteroalquilo de C1-7. En otro aspecto, la invención incorpora un método para sintetizar un compuesto de la invención, en donde R3a o R3*3 es O- -amino-Sac de la azida correspondiente en donde R3a o R3^ es ?-ß-azido-Sac . El método incluye la etapa de reducir la azida correspondiente para formar una amina, en donde ß-azido-Sac se describe por la fórmula si y -ß-amino-Sac se •describe por la fórmula s2 : En otro aspecto más, la invención incorpora un método para sintetizar un compuesto de la invención, en donde R30t o R3^ es O-Sac o NH-Sac. El método incluye la etapa de condensar HO-Sac con un cardiólido o bufadienólido, en -donde Sac se describe por la fórmula: en donde R40 .es F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR0A, NR0BR0C, NHC(O)R40D, NHC(S)R40E, NHC(O)OR0F, NHC(S)OR0G, NHC" ))ÍJHR40H( NHC ( S) NHR401 , NHC (O) SR0J, NHC(S)SR40K O NHS(O)2R0L; y cada uno de R40A R0B R0c ROD R40E R40F R40G R0h R401 R40J R40k y R40L es, indepen-dient-emente, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, alquinilo -de -€2-1, heterociclilo de C2-6/ arilo -de C6-i2/ al arilo óe C7-i4í alq eterociclilo de C3-io o h teroal-quilo de C1-7, o R0B y R0c se combinan para formar un hefceroci-clilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. En las descripciones genéricas de los compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyente se da generalmente como una escala, por ejemplo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de Ci-7. La referencia a esta es-cala intenta incluir referencias específicas a grupos que tengan cada uno de los números enteros de átomos dentro de la escala especificada. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye cada uno de Ci, C2, C3, C , C5, C6 y C7. -Un heteroalquilo de Ci-7, por ejemplo, incluye de 1 a 6 átomos de carbono además de uno o más heteroátomos . Otros números de átomos y otros tipos de átomos pueden indicarse de una manera simila . Según se usa en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq" son inclusivos tanto de grupos de cadena recta como cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo . Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y tienen de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, inclusive. Los .grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . El grupo alquilo de Ci-7 puede ser sustituido o no sustituido. Los alquiles de Ci_7 incluyen, sin limitación, metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclopropiletilo, n-butilo; isobutilo; sec-butilo; ter-butilo; ciclobutilo; ciclobutilmetilo; ciclobutiletilo; n-pentilo; ciclopentilo; ciclopentil-metilo; ci-clopentiletilo; 1-metilbutilo; 2-metilbutilo; 3- metilbutilo; 2 , 2-dimetil-propilo; 1-etilpropilo; 1,1-dimetilpropilo; 1 , 2-dimetilpropilo; 1-metilpentilo; 2-metilpentilo; 3-metilpentilo; 4-metilpentilo; 1,1-dimetilbutilo; 1 , 2-dimetilbutilo; 1 , 3-dimetilbutilo; 2,2-dimetilbutilo; 2 , 3-dimetilbutilo; 3 , 3-dimetilbutilo; 1-etilbutilo; 2-etilbutilo; 1 , 1 , 2-trimetilpropilo; 1,2,2-trimetilpropilo; l-etil-l-metilpropil-o; l-etil-2-metilpropilo y ciclohexilo. Por "alquenilo de C2-7" se intenta decir un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o más dobles enlaces y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquenilo de C2-7 puede incluir opcionalmente anillos monocíclicos o policíclicos , en donde cada anillo deseablemente tiene de 3 a 6 miembros. El grupo alquenilo de C2-7 puede ser sustituido o 110 sustituido. Los alquenilos -de C2-7 incluyen, sin limitación, vinilo; alilo; 2-ci-clopropil-l-etenilo; 1-propenilo ; 1-bu enilo ; 2-butenilo; 3-butenil-o; 2-metil-l-propenilo; 2-me i1-2-propenilo; l-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo ; 4-pentenilo ; 3-metil-1-butenilo ; 3-metil-2-butenilo; 3-metil-3-butenilo; 2-metil-l-butenilo; 2-metil-2-butenilo; 2-metil-3-butenilo; 2-etil-2-propenilo; 1-metil-l-butenilo; 1-metil-2-butenilo; l-metil-3-butenilo; 2-meti1-2-pentenilo; 3-metil-2-pentenilo; 4-meti1-2-pentenil ; 2-metil-3-pentenilo; 3-metil-3-pentenilo; 4-metil-3-pentenilo; 2-metil-4-pen-tenilo; 3-metil-4-pentenilo; 1,2- diitietil-l-propenilo; 1 , 2-dimetil-l-butenilo; 1 , 3-dimetil-l-butenilo; 1 , 2-dimetil-2-butenilo; 1 , l-dimetil-2-butenilo; 2 , 3-dimetil-2—butenilo; 2 , 3-dimetil-3-butenilo; 1 , 3-dimetil- 3-butenilo; 1 , l-dimetil-3-butenilo y 2 , 2-dimetil-3—butenilo . Por "alquinilo de C2-7" se intenta decir un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que conti-ene uno o más triples enlaces y que ti-ene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquinilo de C2-7 puede incluir opcionalmente anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos, en los cuales cada anillo tiene deseablemente 5 ó 6 miembros. El grupo alquinilo de C2-7 puede ser sustituido o no sustituido. Los alquinilos de C2-7 incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexen-1-inilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo; 1-metil-2-propinilo; l-metil-2-butinilo; l-metil-3-butinilo; 2-metil-3-butinilo; 1, 2-di-metil-3-butinilo; 2 , 2-dimetil-3-butinilo; l-metil-2-pentinilo; 2-metil-3-pentinilo; 1-metil- 4-pentinilo; 2-metil-4-pentinilo y 3-metil-4-pentinilo . Por "he erociclilo de C2-6 " se intenta decir un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros -estable o heterocíclioo de 7 a 14 miembros bicíclico el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste en 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S y que incluye cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos -definidos arriba está fusionado a un anillo de benceno. El grupo heterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede ser unido covalentemente por medio de cualquier heteroátomo o átomo -de carbono lo -cual da como resultado una estructura estable, por ejemplo, un anillo de imidazolinilo puede ser enlazado ya sea en cualquiera de las posiciones del átomo de carbono <de anillo o en el átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado . De preferencia cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1 , entonces estos heteroátomos no son adyacentes uno al otro. Los heterociclos incluyen, sin limitación, lH-indazol , 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5,-2-diatiazinilo, 2fí-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbozol, 4fí-quinolizinilo , 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo , acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, ca-rbazolilo, 4aH-carbazolilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6?-1 , 5 , 2-??-tiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-¿>] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, iso-benzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, iso-tiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxa-diazolilo, 1 , 2 , 3-oxazdiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, oxazoli-dinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo , f-enantrolinilo , f-anarsazinilo, f-anazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperi-dinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, prazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol , piridoimi*dazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinaz-olinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroqui-nolinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolil-o, 1 , 2 , -tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiof.enilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos de 5 a 10 miembros que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienil-o, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, lfí-inda-zolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolil-o, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoguinolinilo . Los heterocielos de 5 a 6 miembros que se prefieren, sin limitación, incluyen piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, pieridinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo. Por "arilo de C6-i2" se intenta decir un grupo aromático que tiene un sistema de anillos que comprende átomos de carbono con electrones p conjugados (por ejemplo, fenilo) . -El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden incluir opcionalmente anillos monocícli-cos , bi-cíclicos o tricílieos , en los cuales cada anillo tiene deseablemente 5 ó 6 miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Por "alcarilo de C7-14" se intenta decir un alquilo sustituido por un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo o 3 , 4-dicl rofenetilo) que tiene de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alqueterociclilo de C3-10" se intenta decir un grupo heterociclico sustituido con alquilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono además de uno o más heteroátomos (por ej-emplo 3-furanilmetilo, 2-furanilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo o 2-tetrahidrofuranilmetilo) . •Por "heteroalquilo de C1-7" se intenta decir un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono además de 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0, S y P. Los heteroalquilos incluyen, sin limitación, aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos , hidrazonas, iminas, fosfodiesteres , fosforamidatos , sulfonamidas y disulfuros . Un heteroalquilo puede incluir opcionalmente anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos, en los cuales cada anillo tiene deseablemente 3 a 6 miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Por "acilo" se intenta decir una porción química con la fórmula R-C(O)-, -en donde R se selecciona -de alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. Para cualquiera de las definiciones anteriores, los sustituyentes ejemplares alcoxi; ariloxi, sulfhi-drilo; alquiltio; ariltio; haluro; hidroxilo; fluoroal-quilo; perfluoroalquilo; hidroxialquilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; azido; nitro; oxo; -CO2RA; -C(0)NRBRc; -S02RD; -S02NRERF; y -NRGRH; en donde cada uno de RA, RB, Rc, RD, RE, RF, RG y RH es, independientemente, seleccionado de H, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de €6-?2, alcarilo de C7-14/ alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, y acilo. Por "haluro" se intenta decir bromo, cloro, yodo o flúor . Por " fluoroalquilo" se intenta decir un grupo alquilo que -es sustituido con un flúor. Por Mperfluoroalquilo" se intenta decir un grupo alquilo que consiste sólo en átomos de carbono y flúor. Por "hi-droxialquilo" se intenta decir una porción química con la fórmula -<R)-OH, en -donde R se selecciona de alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de €2-7, heterociclilo de -C2-6, arilo de C6-12, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3_io o heteroalquilo de C1-7. Por "alcoxi" se intenta decir un sustituyente químico de la fórmula -OR, en donde R se selecciona de alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6 arilo de C6-i2, alcarilo -de C7-14, alqheterociclilo de C3-io o heteroalquilo de C1-7. Por "ariloxi" se intenta decir un sustituyente químico de la fórmula -OR, en donde R es un grupo arilo -de C6-12 · Por "alquiltio" se intenta decir un sustituyente químico de la fórmula -SR, en donde R se selecciona de alquilo de Ci-7, alquenilo -de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. Por "ariltio" se intenta decir un sustituyente químico de la fórmula -SR, en donde R es un grupo arilo de C6-12 ¦ Por "sacárido" se intenta decir una aldosa o una cetosa, ya sea como un monosacárido o parte de un disacárido o polisacárido . Los sacáridos incluyen glucosa, glucosalina, aldohexosas , cetohexosas, aldopentosa, cetopentosa, disacáridos, polisacáridos de 3-20 unidades de sacárido, y desoxi y haluro (por ejemplo, fluorados) , amina, alcanoato, sulfato y/o derivados fosfato de los msimos. Los monosacáridos adecuados incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de varios azúcares de cadena abiertos cerradas simples (en la configuración L o D) , que tienen típicamente 5 ó -6 carbonos (un monosacárido de pentosa o un monosacárido de hexosa) , así como 7 carbonos (monosacárido de heptosa) . Se incluyen derivados -de azúcar en los cuales el átomo de oxígeno del anillo ha sido reemplazado por carbono, nitrógeno o azufre, aminoazúcares en los cuales un sustituyente hidroxilo en el azúcar simple es reemplazado con un grupo amino o azúcares que tienen un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes . Los sacáridos que pueden usarse en los compuestos y métodos de la invención incluyen, sin limitación, rhamnosa, glucosa, digitoxosa, digitalosa, digginosa, sarmentosa, valerosa, fructosa, glucosalina, 5-tio-D-glucosa, nojirimicina, desoxinoj irimicina, 1,5-anhidro-D-sorbitol, 2 , 5-anhidro-D-manitol , 2-desoxi-D-galactosa, 2-desoxi-D-glucosa, 3-desoxi-D-glucosa, alosa, arabinosa, arabinitrol, fucitol, mucosa, galactitol, glucitol, iditol, lixosa, manitol, levo-rhamnitol , 2-desoxi-D-ribosa, ribosa, ribitol, ribulosa, rhamosa, xilosa, xilulosa, alosa, astrosa, galactosa, gulosa, idosa, 1-evulosa, mañosa, psioosa, sorbosa, ta-gatosa, talosa, galactal, glucal, fucal, rhamnal, arabinal, xilal, valienamina, validamina, · valiolamina, valiol, valiolón, vali-enol, valienona, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido N-acetilneuramínico, ácido glucónico, D-lactosa, ?-lactona de ácido galactónico, d-lactona de ácido galactónico, ?-lactona de ácido manónico, D-altro-heptulosa, D-mano-heptulosa, D-glicero-D-mano-heptosa, D-glicero-D-gluco-heptosa, D-alo—heptulosa, D-altro-3-heptulosa, D-glicero-D-mano-heptitol y D-glicero-D-altro-heptitol , entre otros) . En forma deseable, -el sacárido usado en los compuestos de la invención tienen la fórmula: en donde R40 es F, -Cl, CF3, OH, NH2, NH 0A, NR40BR0C, NHC(O)R40D, NHC(S)R0E, NHC(O)OR40F, NHC(S)OR40G, NHC (0)NHR40H, NHC (S) NHR401 , NHC(O)SR40J, NHC(S)SR0K o NHS<O)2R0L y en donde cada uno de R40A, R40B, R40C, R0D, R0E, R0F, R40G, R0H, R401, R40J, R0K y R40L -es, independientemente, alquilo de €?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo -de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-io o heteroalquilo -de Ci_7; o R0B y 'R0c se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. •Por "bufadienólido" se intenta decir cualquier compuesto que tiene una estructura de base esteroide, un grupo hidroxi o un grupo amino en la posición C3 del anillo A esteroidal, y un sustituyente de anillo de lactona doblemente insaturado y de 6 miembros en C17 del anillo D esteroidal. Ejemplos de bufadienólidos son compuestos de las fórmulas I, la, Ib, II, Illa, Illb, IV, IVa o IVb, como los descritos .en la presente, -en donde R1V|3 es: en donde cada no -de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30 es como se definió en cualquier lado en la presente. Así, en todas las modalidades anteriores de los compuestos que tienen las fórmulas la, Ib, II, Illa, Illb, IV, IVa o IVb, un valor que se prefiere para R17p es como el mostrado en los cuatro ejemplos anteriores. En forma muy preferible, R17*3 es ¦Por "3 -oxo bufadienólido" se intenta decir cualquier compuesto que tenga una estructura de base esteroide, un grupo oxo en la posición C3 del anillo A esteroidal, y un susti-tuyente del anillo de lactona doblemente insatu-rado de miembros en C17 del anillo D esteroidal . Por "cardiólido" se intenta decir -cualquier compuesto que tenga una estructura de base esteroide, un grupo hidroxi o grupo amino en la posición C3 del anillo A esteroidal y un sustituyente de anillo de lactona insaturado de 5 miembros en C17 del anillo D esteroidal. Ejemplos de cardiólido son aquellos compuestos de las fórmulas I, la, Ib, II, Illa, IIIb, IV, IVa o IVb, como las descritas en la presente, <en donde R17 es: Por "3-oxo cardiólido" se intenta decir cualquier compuesto que tenga una estructura de base esteroide, un grupo oxo en la posición C3 -del anillo A esteroidal y un sustituyente de anillo de lactona insaturado de 5 miembros en C17 del anillo D esteroidal . Los centros asimétricos o quirales pueden existir en cualquiera de los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los diferentes estereoisomeros y mezclas de los mismos. Los estereoisomeros individuales de compuestos de la presente invención -se preparan sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercial-mente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas de compuestos enantioméricos seguida por la resolución bien conocida por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por <1) fijación de una mezcla racémica d enantiómeros, designada (+/-), a un auxiliar quiral, separación de los diastereómeros resultantes por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los enantiómeros son designados en la presente por los símbolos n R" o "S", dependiendo de la configuración de sus ituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Como alternativa, los enantiómeros son designados como (+) o (-) dependiendo de si una solución del enantiómero rota el plano de luz polarizada dextrógira o levógiramente, respectivamente.
Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos -de la presente invención. La presente invención contempla los diferentes isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono y designa estos isómeros como de la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono y el término "C" representa sustituyentes en lados opuestos -del doble enlace carbono-carbono . Se reconoce también que para las estructuras en las cuales son posibles formas -tautoméricas , la descripción de una forma tautomérica es equivalente a la •descripción de ambas, a menos que se especifi-que lo contrario . Según se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son adecuadas para usarse en contacto con los tej i-dos de humanos y animales sin toxicidad indebida, irritación o respuesta alérgica. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berc/e et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en -detalle en J. Pharmaceutical Sci-ences 66:1-19, 1977. Las sales pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación finales de cualquier compuesto descrito en la presente o por separado al hacer reaccionar el grupo -de base libre con un ácido orgánico adecuado. El término "profármaco", según se usa en la presente, representa compuestos que son rápidamente transformados in vivo en el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la -sangre. Dos profármacos de cualquier compuesto descrito en la presente pueden ser ésteres convencionales que sean hidrolizados a su forma de ácido carboxílico activa. Algunos ésteres comunes los cuales han sido utilizados como profármacos -son ésteres fen lieos, ésteres alifáticos (C8-C24) , ésteres aciloximetílicos , carbamatos y ésteres -de aminoácidos. En otro ej-emplo, cualquier compuesto descrito en la presente que contenga un grupo OH puede ser acilado en esta posición en su forma de profármaco. Una descripción detallada se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol . 14 de la A.C.S. •Symposium Series, Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 y Judkins et al., ¦Synthetic Communications 26(23): 4351-4367, 1996, cada uno de los -cuales se incorpora en la presente a manera de referencia . Por una cantidad "suficiente" se intenta decir la cantidad de un compuesto de la invención requerida para tratar un trastorno mediado por una respuesta hipóxica local o general. Esta cantidad, una cantidad suficiente, puede determinarse rutinariamente por alguien -de capacidad en la técnica, mediante pruebas con animales y/o pruebas clínicas, y variará, dependiendo de varios factores, tales como el trastorno particular que se tratará y el compuesto particular de la invención usado. Esta cantidad puede depender además del peso, sexo, edad e historial médico del sujeto. Según se usa en la presente, el término "tratamiento" se refiere a la administración de un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para aliviar, reducir o retrasar el progreso de uno o más síntomas o condiciones asociados con un trastorno mediado por una respuesta hipóxica local o general . El término "administración" o "administrar" se •refiere a un método de dar una dosis de una composición farmacéutica a un sujeto, en donde el método es, por ejemplo, tópico, transdérmico, oral, intravenoso, intraperitoneal , in-tracerebroventricular, intratecal o intramuscular. El método -de administración que se prefiere puede variar dependiendo de varios factores, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica, sitio de administración y severidad de los síntomas que se estén tratando. Los compuestos de la invención pueden ser más eficaces y más fácilmente administrados (por ejemplo oralmente) en comparación con los compuestos de la técnica anterior BNC1 y BNC .
Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada, las figuras y las reivindicaciones. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es un diagrama esquemático que muestra la adaptación de una célula a hipoxia, lo cual lleva a la activación de varios factores de supervivencia. La familia HIF actúa como un interruptor maestro que activa transcripcionalmente muchos genes y hace posible factores necesarios para el metaboli-smo -de -energía glicolítica, angiogénesis , superviviencia y proliferación celular y eritropoyesis . El nivel <te proteínas HIF presentes en la célula es regulado por la velocidad de su sínfcesi-s en respuesta a factores tales como hipoxia, factores de crecimiento, andrógenos y otros. La degradación de HIF depende en parte de niveles de especies de oxígeno reactivas (ROS) en la célula. ROS lleva a ubiquitilación y -degradación de HIF. La figura 2 es una comparación de análisis Western blot de ouabaína (BNCl) y BNC4 para inhibir la inducción de HIF-la mediada por hipoxia en células tumoraLes humanas •(células Caki-1 y Panc-1) . La figura 3 es un análisis Western blot que muestra que la proscilaridina (BNC4) bloquea la inducción de HIF-a por «1 inhibidor ele prolil-hidroxilasa <mimosina) bajo normoxia . Las figuras 4A-4D son gráficas que ilustran análisis FACS de la actividad beta-gal en una línea centinela A549 tratada con 5 nM de BNC4 (figura 4A) , BP228 (figura 4B) , y BP244 (figura 4C) en comparación con vehículos solamente (mostrada como la porción sombreada de la gráfica) durante 24 horas. Las gráficas indican la frecuencia de las .células (eje Y) y la intensidad de fluorescencia (eje X) como una medida de la actividad de la trayectoria. La gráfica de barras (figura 4D) ilustra las unidades fluorescentes medias relativas de las curvas FACS . Las figuras 5A y 5B son un análisis Western blot que muestra la inhibición de la inducción de HIF-lx mediada por hipoxia en células Caki-1 <cáncer renal, figura 5A) , A549 (cáncer pulmonar, figura 5A) , Panc-1 (cáncer pancreático, figura 5A) y Hep3B (cáncer hepático, figura 5B) tratadas con BNC4, BP228 y BP244 bajo condiciones hipóxicas . Estos resultados indican que los compuestos son específicos y -no inhiben la síntesis de proteínas general. La figura 6 son dos gráficas que ilustran el efecto de BP228 y BP244 en la secreción de VEGF. Células Caki-1 fueron tratadas con el compuesto indicado y cultivadas bajo hipoxia durante 16 horas . Los niveles de VEGF en medio acondicionado se midieron usando un kit ELISA. Las figuras 7A-7E son gráficas que ilustran la respuesta a estrés de la línea centinela A549 inducida por tratamiento por gemcitabina (figura 7A) o gemcitabina en presencia del compuesto indicado (figura 7B-7D) . Una muestra no tratada (control) se muestra sombreada. La gráfica de barras (figura 7E) muestra el nivel relativo (al control) de la intensidad fluorescente. Estos datos muestran que BP228 y BP244 pueden inhibir la respuesta a estrés en la línea centinela A549 inducida por gemcitabina. Resultados similares pueden lograrse para otros agentes quimioterapéuticos que inducen estrés hipóxico, tales como paclitaxel, carboplatino y mi oxantrona . La figura 8 es una gráfica que ilustra los niveles de ARNm de isoformas oc-1 y oc-3 cuantificados mediante RT-PGR en tiempo real (TaqMan) usando sondas TaqMan marcadas fluorescentemente. La actividad anti-proliferación (valores IC50) de BNC4 en líneas de células indicadas se determinó por ensayo MTS. Los niveles alfa totales <al+cc3) se graficaron contra los valores (I/I-C50) X100. La figura 8 muestra que hay una fuerte correlación entre los niveles de expresión de las subunidades alfa (al+a3) y la actividad anti-proliferación de BNC4. Las líneas de células SNB75 (CNS) y RP I-8226 (leucemia) que expresan niveles muy bajos de la cadena alfa son muy resistentes a BNC4 cuando se les compara con líneas de células AS49 (cáncer de pulmón) o PC-3 (cáncer de próstata) .
La figura 9 es una -gráfica que ilustra el efecto dependiente de dosis de BNC4, BP228 y BP244 en el índice de liberación de Pi por Na-K-ATPasa. La potencia (IC50) para inhibir la actividad de Na-K-ATPasa de cerebro de cerdo para cada compuesto se indica en corchetes. La figura 10 es una gráfica que ilustra la actividad in vivo contra la línea de células de cáncer renal Caki-1 para BP244. Las figuras 11A y 11B son gráficas que ilustran la actividad in vivo de BP244 solo (figura 11A) y en combinación con gemcitabina (figura 11B) contra cáncer pancreático. Como se muestra en la figura 11A, BP244 a 15 mg/ml fue equivalente a 10 mg/ml con GI < según se usa en la presente, TGI se refiere a inhibición de crecimiento de tumor) de casi 100%. A 5 mg/ml, BP244 (TGI 71%) fue tan efectiva como gemcitabina (TGI 65%) . La terapia en combinación usando tanto gemcitabina como BP244 produce un efecto de combinación (TGI 94%) , de tal forma que dosis subóptimas tanto de gemcitabina (40 mg/kg) como de BP244, cuando se usan juntas, producen el efecto máximo solo logrado por dosis más altas de agentes individuales solos. La figura 12 es una gráfica que ilustra la actividad in vivo de BP228 solo y en combinación con gemcitabina contra cáncer pancreático. La actividad anti-tumoral de BP228 contra xenoinjertos de Panc-1 se determinó a 10 mg/ml y 15 mg/ml con y sin gemcitabina <ip; 40 mg/kg, q3d x 4) . BP228 a 10 mg/ml (TGI 66%) fue equivalente en actividad a Gemcitabina (TGI 65%) , mientras -que las combinaciones de BP228 (10 mg/ml) y Gemcitabina {40 mg/kg, q3dx4) dieron una TGI de 93%. La figura 13 es una gráfica que ilustra el perfil farmacocinética de BNC4, BP228 y BP244 en ratones. Los compuestos se administraron mediante inyección intraperitoneal (i.p.) a 2.5 mg/kg y 5.0 mg/kg para BP22S y a 5.0 mg/kg para BNC4 y BP244. Las muestras de plasma se recogieron en varios puntos de tiempo y la concentración de los compuestos se analizó mediante LC-MS. Los parámetros farmacocinéticos se proporcionan en el ejemplo 23. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de compuestos que pueden modular los efectos que se observan como resultado de hipoxia celular o sistémica. Una -característica interesante de la presente invención es el descubrimiento de que ciertos agentes inducen una respuesta a estrés hipóxico y expresión de factores angiogénicos (tales como VEGF) en células, y que los compuestos de la invención pueden usarse para educir esa respuesta. Ya que la respuesta a estrés ¾ipóxico está asociada con la expresión de ciertos factores de angiogénesis , incluyendo (pero no limitados a) VEGF, la administración de un compuesto de la invención para inhibir la respuesta a estrés hipóxico también podría inhibir angiogénesis mediada por VEGF (y otros factores de angiogénesis ) . Trastornos metabolicos Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos metabolicos tales como, por ejemplo, hiperglucemia, tolerancia a glucosa deteriorada, síndrome metabólico {por ejemplo síndrome X) , glucosuria, acidosis metabólica, cataratas, neuropatía diabética y nefropatía diabética, obesidad, hiperlipidemia y acidosis metabólica . El síndrome metabólico X es una constelación de trastornos metabolicos que resultan todos del trastorno primario de resistencia a insulina. Todas las anormalidades metabólicas asociadas con el síndrome X pueden llevar a trastornos cardiovasculares . Cuando está presente como un grupo, el riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte prematura son muy altos. Los trastornos característicos presentes en síndrome metabólico X incluyen: resistencia a insulina, hipertensión, anormalidades de coagulación de la sangre, niveles de colesterol HDL bajos y LDL altos, y niveles altos de triglicéridos . Para el tratamiento de síndrome X, los compuestos de la invención pueden usarse solos, o en combinación con cualquier agente antidiabético existente. Los agentes que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, insulina, análogos de insulina (por ejemplo mecasermina) , secretagogues de insulina (por ejemplo, nateglinida) , biguamidas (por ejemplo, metformina) , suflonilureas <por ejemplo, clorpropamida, glipizida o gliburida) , agentes sensibilizadores de insulina (por ejemplo, agonistas de PPARy tales como troglitazona, pioglitazona o rosiglitazona) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo acarbosa, voglibosa o miglitol) , inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, zopolrestat) , metiglinidas (por ejemplo repaglinida) , inhibidores de glicógeno fosforilasa y GLP-1 y miméticos funcionales del mismo (por ejemplo, exendin-4) , entre otros . La obesidad puede resultar de o estar asociada con una variedad de fenotipos, muchos de los cuales reflejan una condición hipóxica. Por ejemplo, muchos individuos que sufren de hipoxia crónica ansian carbohidratos y las ansias de carbohidratos también son comunes en los individuos obesos. Se cree que el tejido adiposo exhibe activi-dad angiogénica y también que la masa de tejido adiposo puede regularse por la vasculatura. Existe una regulación reciproca de paracrina de adipogénesis y angiogénesis . Además, se ha demostrado que un bloqueo de la señalización de factor de crecimiento endotelial vascular -(VEGF) puede inhibir in vivo la formación de tejiólo adiposo. Fuk-umura et al. en Circulation Research 93:e88-97, 2003. La presente invención incorpora métodos para subregular factores angiogénicos para inhibir angiogénesis in vivo en el tratamiento/prevención de obesidad, al administrar un compuesto de la invención, con o sin otros factores anti-angiogénesis . Para el tratamiento de obesidad, un compuesto de la invención puede usarse solo, o en combinación con cualquier agente antiobesidad existente, tal como aquellos descritos por Flint et al., J. Clin. Invest. 101:515-520, 1998 o por Toft-Nielsen et al., Diabetes Care 22:1137-1143, 1999. Los agentes que pueden usarse en combinación -con los -compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, inhibidores de absorción de ácidos grasos {por ejemplo, orlistat) , inhibidores de reabsorción de monoamina (por ejemplo, sibutramina) , agentes anorécticos (por ejemplo, dexfenfluramina o bromocriptina) , simpatomiméticos (por ejemplo, fentermina, fendimetrazina o mazindol) y agentes tiromiméticos , entre otros. Trastornos hipertensivos Los compuestos y métodos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión. La hipertensión sistémica es el trastorno cardiovascular más prevalente en los Estados Unidos, afectando a más de 50 millones de individuos. La hipertensión es una -causa común de enfermedades médicas principales, incluyendo apoplejía, enfermedades cardiacas e insuficiencia renal, en hombres de edad media. Su prevalencia n los Estados Unidos es de alrededor de 20%, con el índice de pacientes hipertensos recién diagnosticados siendo de aproximadamente 3% al año. El síndrome de apnea del sueño obstructiva es común en la misma población. Se calcula que hasta 25 de las mujeres y 4% de los hombres ¡en la población trabajadora cumple los criterios para síndrome -de apnea de sueño. La prevalencia puede ser mucho más alta en hombres más grandes y que no trabajen. Muchos de los factores que predisponen a hipertensión en edad media, tlales como obesidad, también están asociados con apnea del sueño. Publicaciones recientes describen una prevalencia del 30% de apnea de sueño oculta entre hombres de edad media con hipertensión. Además, una asociación también se ha encentrado para hipertensión y respiración desordenada en sueño <véase, por ejemplo, Fletcher, Am. J. Med. 98 (2 ): 118-28 , 1995). HIF-1, como uno de los mediadores principales en la respuesta a hipoxia, ha estado implicado en la patogénesi-s -de hipertensión {véase, por ejemplo, Li y Dai , Chin. Med. J.
(Engl). 117 (7) :1023-8, 2004; y Semenza, -Genes and i Developtment 14:1983-1991, 2000). Debido a su capacidad para reducir la expresión de HIF, un compuesto de la invención puede ser útil para el tratamiento de trastornos causados por hipertensión, tales como respiración desordenada en sueño y apnea de sueño obstructiva. Trastornos angiogénicps Los compuestos de invención son potentes inhibidores de HIF-1, el cual a su vez es un potente activador de factores pro-angiogénicos . Aunque no se desea ser limitados a ningún mecanismo particular, es razonable esperar que un factor implicadoj en desarrollar una respuesta global a hipoxia podría suprimir respuestas locales, tales como angiogénesis , lo cual sería inadecuado si una hipoxia celular local es atribuible a alteraciones srstémicas en ventilación o suministro de oxígeno. Las composiciones y métodos de la invención pueden usarse para inhibir angiogénesis la cual es no patógena, es decir, angiogénesis que resulta de procesos biológicos normales en el sujeto. Además durante la embriogénesis , la angiogénesis es también activada en el sistema reproductivo femenino durante el desarrollo de folículos, formación de cuerpo lúteo e implantación del embrión. Durante estos procesos, la angiogénesis es mediada principalmente por VEGF. La angiogénesis descontrolada puede subyacer varios trastornos reproductivos femeninos, tales como sangrado menstrual prolongado o infertilidad, y excesiva proliferación •de células endoteliales ha observada en el endometrio de mujeres con endometriosis La neovascularización juega también un papel crítico en una curación de heridas exitosa que probablemente es regulada por IL-8 y los factores de crecimiento FGF-2 y VEGF . Los macrófagos, conocidos componentes celulares de la respuesta inflamatoria acompañante, pueden contribuir al pro-ceso de sanación al liberar estos factores angiogénicos . Ejemplos de angiogénesis no patógena incluyen neovasculari zación endometrial, y procesos implicados en la producción de tejidos ¡grasos o coles ter-ol . Así, la invención proporciona un método para inhibir angiogénesis no patógena, por ejemplo, para controlar peso o promover pérdida de grasa, para reducir niveles de colesterol o como un abortivo . Los compuestos y métodos de la inv-ención también se pueden usar para inhibir angiogénesis que sea patógena, es decir, unaj enfermedad en la cual la patogenicidad esté asociada con angiogénesis inapropiada o descontrolada. ¡ Por ejemplo, la mayoría de los tumores sólidos cancerosos generan un suministro de sangre adecuado para ellos mismos al incluir angiogénesis en y alrededor del sitio del tumor. Esta angiogénesis inducida por tu:uor se requiere comúnmente para el crecimiento del tumjor, y también permite que células metastásicas entren en el torrente sanguíneo.
Más aún, numerosas enfermedades oculares están asociadas con angiogénesis descontrolada o excesiva. Los trastornos neoplásicos asociados con angiogénesis que pueden tratarse usando los compuestos y métodos de la invención incluyen, sin limitación, crecimiento tumoral, hemangioma, meningioma, tumores sólidos, leucemia, glaucoma neovascular, angiofibroma , granuloma biogénico, escleroderma , tracoma y metástasis de los mismos . Los trastornos no 'neoplásicos asociados con i angiogénesis que pueden trabarse usando los compuestos i y métodos de la invención ¡ incluyen, sin limitación, i neovasculari zación retinal,[ retinopatía diabética, i retinopatía de premadurez (ROP) , endometriosis , i degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) , psoriasis, artritis, artritis reumatoide (RA), aterosclerosis , hemangioma, sarcoma de i Kaposi, hiperplasia tiroid!e, enfermedad de Grave, mal formaciones arterioveno'sas (AVM) , restenosis I vascular, dermatitis, ar iculaciones hemofílicas, cicatrices hipertróficas, sinovitis, adherencias vasculares y otras enfermedades inflamatorias Los compuestos y j métodos de la i también pueden ser útiles ! para prevenir an-giogénesis anormal después] de cirugía de cataratas, En lentes normales, la inmunorreactividad contra bufalina y factor tipo ouaba na es siete veces a 3 0 veces más alta en la capa epitelial capsular que en la región de la fibra de lente (Lichtstein et al., Involvement de Na+, K+ -ATPase inhibitors in cataract formation, en Na/K-ATPasa and Related ATPasas, 20 00 , Taniguchi, K. & Haya, S., Eds , Elsevier "Science, Amsterdam) . En lentes cataratosos humanos, la concentración del inhibidor de bomba de sodio fue mucho más alta que en lentes normales. Por consiguiente, fue aislado de lentes cataratosos e identificado como 19 -norbufalina y su derivado tripéptido Thr-Gly-Ala (Lichstein et al., Eur . J. Biochem. 2 16 : 26 1 - 26 8 , 199 3 ) . La cirugía de cataratas removerá estos esteroides, dando como resultado la posible pérdida de inhibición local de angiogénesis no deseada en el -ojo Los pacientes después de cijrugía de cataratas pueden i por lo tanto ser más vulnerables a condiciones asociadas con angiogénesis anormal. Trastornos inflamatorios La angiogénesis y permeabilidad microvascular incrementada son características de un gran número de enfermedades inflamatorias angiogénesis inflamación crónica están estrechamente relacionadas (Jackson et a., FASEB J. 11:457-465, 1997) . Los vasos sanguíneos angiogénicos en el sitio de inflamación son agrandados e hiperpermeables para mantener el flujo de sangre y para satisfacer las demandas metabólicas incrementadas del tej ido (Jackson et al., citado arriba) . Varios factores proangiogenicos, incluyendo factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Detmar, J. Der atol . Sci. j24(suppl 1):S78-S84, 2000; Brown et al., J. Invest. Dermatol. 104:744-749, 1995; Fava et al., J. Exp . Med. 180:341-346, 1994) y -miembros de la familia de quimiocinas ¡ CXC (Schroder y Mochizuki, Biol. Chem. 380:889-896, 1999; Strieter et al., Schock 4:155-160, 1995) se ha encontrado jue son subregulados durante inflamación. Aunque; no se desea ser limitados por ninguna teoría particular, la inflamación puede i inducir respuesta a hipóxia local y promover angiogénesis a través de, ]†or ejemplo, VEGF y otros factores. Además, las células inmunes tienden a tener un nivel constitutivamente lalto de HIF-1. Esto se i acopla con una tendencia de ¡estas células a confiar -en glicólisis. Así, un numero de fenómenos más típicamente asociados con ; células hipóxicas está presente constitutivamente en: ciertas células i munes. En consecuencia, los compuestos y métodos de la invención pueden usarse; para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, psoriasis y a-teroteclerosis .
Enfermedad de Alzheimer (AD) Los compuestos y métodos de la invención pueden ser útiles para inhibir el inicio y/o desarrollo de AD. La enfermedad de Alzheimer (AD) , caracterizada deterioros en cognición y memoria, está claramente asociada con la lenta acumulación de péptidos amiloides en el sistema nervioso central (?ß?e) (Selkoe, Physiol. Rev. 81:741-766, 2001; Small et al., Nat. Rev. Neurosci. 2:595-598, 2001) . Los ?ß?e se generan mediante procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora amiloide (APP) por ß- y ?-secretasas , y reciente evidencia sugiere que la actividad de ?-secretasa requiere la formación de un complejo entre presenilina, nicastrina, APH-1 y pen-2 (Edbauer et al., Nat. Cell Biol. 5:486-488, 2i 03) . La disrupción de la homeostasis de Ca2+ ha estadoi e trechamente implicada en la neurodegeneración de AD;¡ de hecho, una actividad i proteasa dependiente de Caf 2 + incrementada ocurre -e asociación con neuronas degenerativas en tejido cerebral AD {Nixon et al., Ánn . N Y Acad. Sci . 747:77-91, 1994) y ?ß?e perturban la homeostasis de Ca2+, produciendo células susceptibles a daño excitotóxico (Mattson et al., J. Neurosci . 12:376-389, 1992) . Se sabe que las mutaciones presenilina tienen efectos en la .homeostasis de celular fMattson et al . , Trenes Neurosci. 23,222-22|9, 2000), y mutaciones relacionadas con AD famili r (FAD) de presenilina-1 (PS-1) pueden alterar ios almacenes de Ca 2 + intracelulares acoplados a trifosfato de inositol asi como las vías de influjo de Ca2+ (Leissring et al., J. Cell Biol. 149:793-798, 2000; Mattson et al., Trends Neurosci. 23:222-229, 2000; Yoo et al., Neuron 27:561-572, 2000) . Esto ¡ podría contribuir a neurodegeneración , ya que la disrupción de la homeostasis de Ca2+ es un mecanismo importante que subyace a esta pérdida de neuronas (Chan et al . , J. Biol. Chem. 275:18195-18200, 2000; Mattson et al., J. Neurosci. 20:1358-1364, 2000; Yoo et al., oitado arriba) . Los periodos de hipoxia cerebral o isquemia pueden incrementar la incidencia de AD (Tatemichi et al., Neurology 44 : 1885-189.J , 1994; Kokmen et al., Neurology 46:154-159, 1996), y la expresión de APP es elevada después -de isquemia cerebral leve y severa ( ogure y Kato, StroJce 24:2121-2127, 1993) . Ya que el producto del corte no-ami loidogénico de APP (sAPPoc) es neuroprotector (Mattson, Physiol. Rev . 77:1081-1132, 1997; Selkoe, Physiol. Rev. 81:741-766, 2001), la expresión incrementada durante hipoxia podría considerarse un mecanismo protector contra isquemia Sin embargo, niveles incrementados de APP también podrían proporcionar un substrato incrementado para la formación de ?ß?. Se demostró previamente que la formación de ?ß? es incrementada después de hipoxia en células PC12 (Taylor et al., J. Biol . Che . 274:31217-31222, 1999; Green et al., J. Physiol. 541:1013-1023, 2002) . Además, la hipoxia prolongada potencia la liberación de Ca2+ inducida por bradiquinina (BK) de almacenes intracelulares en astrocitos corticales tipo I de rata. Esto se debió a jdisfunción de mi tocondrias y el intercambiador de Na+/Ca2+ plasmalemal tNCX; Smith et al., J. Biol. Chem.. 278:4875-4881, 2003). Peers et al., Biol. Chem. 385 ( 3 -4 ) : 285-9 , 2004 reportan que la hipoxia central prolonga-da predispone a individuos a demencias tales como enfermedad de Alzheimer, en la cual las células son destruidas en parte por la disrupción de la homeostasis de Ca2+. Más aún, la hipoxia incrementa los niveles de presenilina-1 , un gran componente de una enzima clave implicada en la enfermedad de Alzheimer. Así, hay un enlace establecido entre periodos de hipoxia y el desarrollo de AD. Trastornos proliferativos Los compuestos y métodos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos €1 En forma notable, los compuestos de invención pueden inhibir la proliferación de líneas de células de cáncer a una concentración muy debajo del nivel de toxicidad conocido ( véase figuras 10-13) Terapia de combinadón Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros (agentes antiprolf ierativos para el tratamiento de cáncer y/o para inhibir la formación de metástasis. Los agentes antiproliferativos que se usarán en la combinación incluyen, sin limitación, aquellos agentes provistos en la tabla 1. De manera deseable, el compuesto de la invención se añade a un régimen clínico existente (por ejemplo, paclitaxel para el tratamiento de cáncer de mama) con el propósito de reducir la dosis eficaz mínima. El beneficio para el paciente es un incremento en el índice terapéutico del agente anticáncer cuando se usa en combinación con un compuesto de la invención. En consecuencia, el compuesto de la invención puede añadirse a cualquier régimen de terapia de cáncer existente con el propósito de reducir reacciones de fármaco adversas, extender Jla vida del paciente y/o mejorar la velocidad de curación.
Tabla 1 Clase Tipo de agente Nombi es genéricos Cánceres Agentes Mostazas Mecloretamiha Enfermedad de Hogkin, linfoma no alquilantes nitrogenadas Hodgkin Ciclofosfami da, itbsfamida Leucemias linfocíticas agudas y crónicas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, mama, ovarios, pulmón, tumor de Wilms, cerviz, testículos, sarcomas de tejidos blandos Melfalan Mieloma múltiple, mama, ovarios Clorambucili ) Leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin Mostaza uracilada Leucemia Estramustina Tumores sólidos Etileniminas y Mitomicina ( Colorrectal, ocular metilmelaminas AZQ Tumores cerebrales primarios Tiotepa Vejiga, mama, o varíes Alquilsulfonatos Busulfan, Hepsulfam Leucemia mielógena crónica Nitrosoureas Carmustina Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumors cerebrales primarios, mieloma múltiple, melanoma maligno Lomustina Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores cerebrales primarios, pulmonar de células pequeñas Semustina Tumores cerebrales primarios, estómago, colon Streptozocin 1 Insulinemia pancreática benigna, carcinoide maligno Triazinas Dacarbazina Melanoma maligno, enfermedad de , Hodgkin, sarcomas de tejido blando Complejos de platino Cisplatino, c irboplatino Testículos, ovarios, vejiga, cabeza y . cuello, pulmón, tiroides, cerviz, endometrio, neuroblastoma, sarcoma osteogénico Derivados de metil Procarbazina Enfermedad de Hodgkin hidrazina Antimetabolitos Antagonistas de Metotrexato, trimetrexato Leucemia linfocítica aguda, corio- ácido fólico carcinoma, micosis fungoide, mama, cabeza y cuello, pulmón, sarcoma osteogénico Antagonistas de Fluouracilo, loxuridina Mama, colon, estómago, páncreas, , pirimidina ovarios, cabeza y cuello, vejiga urinaria, piel, adenocarcinomas Citarabina Leucemias mielógena aguda y linfocítica aguda Fosfato de fl jdarabina Enfermedades linfoproliferativas Clase Tipo de agente Nombres genéricos Cánceres Capecitabina Mama, células renales, próstata Azacitidina Leucemias agudas Antagonistas de Tioguanina Leucemias mielógena aguda, Purina linfocítica aguda y mielógena crónica Mercaptopurin Leucemias linfocítica aguda, mielógena aguda y mielógena crónica Alopurina Leucemias ¦Cladribina Leucemia de células pilosas Gemcitabina Carcinomas pancreático, tejidos blandos Pentostatina ¡ Leucemia de células pilosas, micosis fungoides; leucemia 1 linfocítica crónica Agentes antimitóticos Vinblastina ¡ Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mama, testículoss ' Vincristina I Leucemia linfocítica aguda, neuroblastoma, tumor -de Wilms, 1 rabdo-miosarcoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, 1 pulmonar de células pequeñas Inhibidores de ADN topoisomerasa 11 Etopósido, Tenipósido Testículos, pulmonar de células pequeñas, pulmonar de células en granos de avena, mama, enfermedad · de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia meilógna aguda, sarcoma de Kaposi Inhibidores de ADN topoisomerasa 1 Topotecano, irinotecano, Ovárico, colorrectal camptotecina, ^-amino- camptotecina | Taxanos Paclitaxel, docétaxel Mama Intercaladotes de ADN Daunorrubiciná Leucemias mielógena aguda y 1 linfocítica aguda Doxorrubicina Sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdo-miosarcomas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemias agudas, mieloma múltiple, mama, genitourinario, tiroides, pulmón, ovárico, endometrial, testicular, estómago, neuroblastoma Dactinomicina Coriocarcinoma, tumore de Wilms, rabdo-miosarcoma, testículos, sarcoma de Kaposi Idarrubicina [ Leucemia mieloide aguda Plicamicina Cáncer testicular Mitomicina Carcinomas de células escamosas, papilomas de vejiga pequeños, adenoearcinomas, páncreas, pulmón, colon, estómago, cerviz, mama, cabeza y cuello Clase Tipo de agente Nombres genéricos Cánceres Amsacrina Leucemia mielógena aguda, cáncer ovárico, linfomas Bleomiciha Testicular, cabeza y cuello, piel, esófago, células escamosas, colorrectal, pulmonar, tracto genitourinario, cerviz, ovárico, mama, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin Agentes Inhibidores de aromatasa Aminoglütetimida, Anastrozol Mama hormonales Inhibidores de 5-alfa-reductasa Finasteride, ketoconazol Próstata Inhibidores de estrógenos y Tamoxifen Mama andrógenos Flutamid Próstata Agonistas de hormona Leuprolida, goserelina Próstata liberadora de gonadotropina Inhibidores Inhibidores de ABL Oleevecy (Novartis) Leucemia mielógna crónica de tirosina o leucemia linfoblástica cinasa aguda Inhibidores de PDGFR Leflunomide (Pharmacia), SU5416 Tumor estromal (Pharmacia), SU6668 (Pharmacia), gastrointestinal, cáncer PTK787 ¡(Novartis) pulmonary de células pequeñas, glioblastoma multiforme y cáncer de próstata Inhibidores de EGFR lressa™ (AstraZeneca), Tarceva™, Cáncer pulmonary de (Oncogene Science), Trastuzumab células no pequeñas, cáncer (Genentech), Erbitux™ (lmClon), de mama, cáncer ovárico, P 1 166 i(Novartis), GW2016 cáncer de vejiga, cáncer de (Glaxo-SmithKIine-, EKB-509 próstata, cáncer de (Wyeth)J EKB-569 (Wyeth), glándulas salivares, cáncer MDX-H2I0 (Medarex), 2C4 pancreático, cáncer (Genentech), MDX-447 endometrial, cáncer (Medarex), ABX EGF (Abgenix), colorrectal, cáncer de riftón, CI- 1033 ¡(Pfizer) cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma multiforme Inhibidores de VEGFR Avastin™ (Genetech), IMC-JC1 1 Cualquier tumor sólido (ImClone), ZD4190 (AstraZeneca), ZD6474 '(AstraZeneca) Inhibidores de Trk CEP-701! (Cephalon), CEP-751 Cáncer de próstata, cáncer (Cephalon) pancreático Inhibidores de Fit MLN518 (Millennium), PKC412 Leucemia mieloide aguda (Novarti¿) Retinoic Acid Derivates Acido 13-cw-retinoico, iso- Leucemia promielocítica tretinoína, palmitato de retinilo, 4- aguda, carcinoma de células (hidroxicarbofenil)retinamida escamosas de cabeza y cuello Citoxinas selectivas de hypoxia Misonidázol Cabeza y cuello Nitracrina Mama Clase I Tipo de agente Nombres genéricos Cánceres Agentes Misceláneos Mitoxaritrona Leucemia mielógena aguda, linfomas no 1 Hodgkin, mama Hidroxiürea Leucemia mielógena 1 crónica, policitemia vera, trombocitosis esencial, melanoma maligno L-asparáginasa Leucemia linfocítica aguda Interferón alfa Leucemia de células 1 pilosas, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoide, células renales, ¦ ovarios, vejiga, linformas no Hodgkin, micosis fungoides, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica Rapami'cina, CCI-779 Glioblastoma multiforme, ! carcinoma de células renales M ¡totano Carcinoma adrenal En los métodos de la presente invención, la dosis y frecuencia de administración del compuesto de la invención y agentes antiproliferativos adicionales puede controlarse independientemente. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse oralmente tres veces al día, mientras que el segundo compuesto puede administrarse intravenosamente una vez al día. Los compuestos también pueden formularse juntos i de tal forma que una administración suministre ambos compuestos. ¡ La dosis ejemplar delj compuesto de la invención y agentes antiproliferativos adicionales que se administrarán dependerán de variables tales j como el tipo y grado del trastorno, el estado de salud general del paciente, el índice terapéutico de los agentes antiproliferativos seLeccionados y su ruta de administración. ' Pruebas clínicas estándares pueden usarse para optimizar dosis y frecuencia de dosificación para cualquier combinación particular de la invención. Administración La invención incorpora composiciones y métodos que pueden usarse para modular los efectos de eventos hipóxicos locales y sistémicos. Los compuestos de la invención pueden formularse con un excipiente farmacéuticamente aceptable antes de su administración. Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con los métodos comunes, usando uno mas adyuvantes excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, sin limitación, diluyentes, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos . Los portador-es o diluyentes aceptables para uso terapéutico están dentro y son bien conocidos en el campo farmacéu ico, y se describen, por i ejemplo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed. ) , A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, I Filadelfia, y Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999 , arcel Dekker, Nueva York. Las composiciones pueden presentarse en forma de tabletas, pinturas, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectabl-es , elíxires o jarabes, y las composiciones pueden contener opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que comprende edulcorantes, saborizantes , colorantes y estabilizadores para obtener asi preparaciones farmacjéuticamente aceptables. Los niveles de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la invención i pueden variarse para obtener una cantidad de los compuestos activos que logre la respuesta! terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado depende de la actividad del compuesto particular, la \ ruta de administración, la severidad de la condición qué -esté siendo tratada y la I condición e historial médico anterior del paciente que esté siendo tratado. Para adultos, las dosis son generalmente de ? alrededor de 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, -en forma i deseable alrededor de 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso i corporal al día por inhalación, alrededor de 0.01 a i aproximadamente 100 mg/kg, deseablemente 0.1 a 70 mg/kg, muy deseablemente 0.5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral y alrededo ¡ de 0.01 a aproximadamente 50 i mg/kg, de preferencia 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal al día mediante administración intravenosa. Las dosis se determinan para cada caso particular usando métodos estándares de acuerdo con factores únicos para el paciente, incluyendo edad, peso, estado -general de salud y otros factores que puedan influenciar la eficacia de los compuestos de la invención.
El compuesto de la invención puede administrarse oralmente, parenteralmente mediante inyección intravenosa, transdérmicamente, mediante inhalación pulmonar, mediante inserción intravaginal o intrarrectal , mediante implantación subcutánea, inyección intramuscular o mediante inyección directamente en un tejido afectado, como por ejemplo mediante inyección en un sitio de tumor. En algunos casos los i materiales pueden aplicarse tópicamente en el momento de que se lleve a cabo cirugía. En otro caso la administración tópica puede ser oftálmica, con aplicación directa de la composición terapéutica al ojo. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede administrarse a un paciente usando una bomba osmótica, tal como la bomba osmótica Alzet® Modelo 2002. Las bombas osmóticas proporcionan suministro continuo de agentes de prueba, eliminando así lai necesidad de frecuentes inyecciones. Con tamaños lo suf i-cientemente pequeños incluso j para usarse en ratones o rjatas jóvenes, estas bombas implantables han probado ser jinvaluables en compuestos de prolongación a niveles terapéuticos, evitando efectos secundarios problemáticos o potencialmente tóxicos. Como alternativa, elj compuesto de la invención puede administrarse al ojo de un paciente de una manera controlada. Existen numerosos dispositivos y métodos para suministrar fármacos al ojo. Por ejemplo, la patente -de E.U.A. No. 6,331,313 describe varios dispositivos de liberación controlada que son biocompatibles y pueden implantarse en el ojo. Los dispositivos descritos ahí tienen un núcleo que comprende un fármaco y una capa de recubrimiento polimérica que es sustancialmente impermeable a la entrada de un fluido ambiental sustancia1mente impermeable a la liberación del fármaco durante un periodo de suministro, y la liberación del fármaco se lleva a cabo a través de un orificio en la capa exterior. Estos dispositivos tienen un área de orificio de menos de 10% del área superficial total del dispositivo y pueden usarse para suministrar una variedad de fármacos con grados variables de solubilidad y/o peso molecular. También se proporcionan métodos para usar estos dispositivos de suministro de fármaco. El dispositivo de suministro de fármaco de liberación controlada implantable ocular y biocompatible está dimensionado para su implantación dentro de un ojo para suministrar continuamente un fármaco dentro del ojo durante un periodo de al menos varias semanas. Este dispositivo comprende una capa exterior polimérica que es sustancialmente impermeable al fármaco y fluidos oculares, y cubre un núcleo que comprende un fármaco que se disuelve en fluidos oculares, en donde la capa exterior tiene uno o más orificios a través de los cuales fluidos ocularjes pueden pasar para hacer contacto con el núcleo y disolver fármaco, y el fármaco disuelto puede pasar al exterior del dispositivo. Los orificios en total pueden tener un área menor que 1% del área superficial total del dispositivo, y la velocidad de liberación de fármaco se determina únicamente por la composición del núcleo y el área superficial total del uno o más orificios en relación al área superficial total iel dispositivo. Otros ejemplos de métodos y dispositivos de implante ocular, y mejoras relacionadas para el suministro de fármacos en el ojo se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,824,072, 5,766,242, 5,632,984, 5,443,505, y 5,902,598; solicitud de patente de E.U.A. US20040175410A1, US20040151754A1, US20040022853A1 , US2003O2O3O30A1 ; y publicaciones de PCT 09513765A1 , WO0130323A2, WO0202076A2, WO0243785A2 y WO2004026106A2. Para ciertas aplicaciones el compuesto de la invención puede tener que ser ¡suministrado localmen e. En tales casos, pueden usarse varios métodos conocidos en la técnica para lograr suministro local limitado sin ocasionar efectos secundarios sistémicos indeseables. Por citar sólo unos cuantos, WO03066130A2 {contenidos completos incorporados en la presente a manera de referencia) describe un sistema de suministro transdémico que incluye un fármaco formulado con una porción de chaperón de transporte que se asocia reversiblemente con el fármaco La porción chaperón está asociada con el fármaco en la formulación de tal manera que incremente el transporte del fármaco a través de tejido dérmico y libere el fármaco después de cruzar el tejido dérmico. La aplicación proporciona también un sistema de microemulsión para el suministro^ transdérmico de un modulador de HIF-1 esteroide, sistema que se solubiliza tanto con I componentes hdirofílicos como hidrofóbicos . Por ejemplo, la microemulsión puede ser un sistema de cosolventes que incluye un solvente lipof lico y un solvente orgánico. Los cosolventes ejemplares son MP ej IPM. La solicitud de patente internacional WO02O87586A1 describe un sistema de liberación prolongada que incluye un polímero y un profármaco que tiene una solubilidad de menos i de aproximadamente 1 mg/ml disperso en el polímero. En forma adecuada, el polímero es permeable al profármaco y puede ser no limitador de velocidad de liberación con respecto a la velocidad de liberación del fármaco del polímero. Esto I I permite un suministro de fármaco mejorado dentro del cuerpo i en las inmediaciones de una cirugía mediante cinética de i velocidad de liberación prolongada durante un periodo de ? tiempo prolongado, mientras que no requiere de procesos de fabricación complicados. Los materiales se formulan para adecuarse a la ruta de administración deseada. La formulación puede comprender excipientes adecuados que incluyen reguladores de H, i estabilizadores, anestésicos ' locales farmacéuticamente aceptables y similares que se conocen bien en la técnica. Para administración parenteral¡ , una formulación ejemplar puede ser una solución o suspensión estéril; para dosis oral, un jarabe, tableta o soluciónj ingerible; para aplicación tópica, una loción, crema, ' spray o ungüento; para administración por inhalación, un polvo microcristalino o una solución adecuada para nebulización; para administración intravaginal o intrarrectal , pesarios, supositorios, cremas o espumas . Compuestos Los compuestos de la' invención incluyen aquellos descritos por las fórmulas a-d: En las fórmulas (a)-(d), X es NH u O; R40 es F, Cl, CF3, NH2, NHR 0A, NR 0BR40C, NHC(O)R 0D, NHC(S)R 0E, NHC(O)OR 0F, NHC(S)OR 0G, NHC(O)NHR40H, NHC ( S) NHR401 , NHC (O) SR0J, NHC(S)SR40K, o NHS(O)2R40L; cada uno de R 0B, R 0c, R 0D, R40E, R40F, R 0G, R 0H, R 0I( R 0J, R 0K y R40L es, independientemente, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i , alqueterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7 o R40B y R 0c se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno; cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; OH, OR1A u OC<0)R1A, en donde R1A es alquilo de Ci_7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqueterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7; R6 es CH3, CH2OR6A, o CH2OCOR6A, en donde R6A es H, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2/ alcarilo de C7-i4, alqueterociclilo de C3-io o heteroalquilo de Ci-7; R14 es OH, Cl, OR1 A u OC<0)R14A, en donde R1 A es alquilo de Ci-7, alquenilo de -C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqueterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de Ci-7, o R14, R15'3 y los carbonos a los cuales están unidos representan juntos un epóxido; cada uno de R15a y R15P es, independientemente, H, OH, 0R15A u OC(0)R15A, en donde R15A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo 'de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqueterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R15a y R15p juntos son =0; cada uno de R160t y R16P es, independientemente, H , OH , 0R16A u 0C<0)R16A en donde R16A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, eterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4/ alqueterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R16oc y R1¾^ son juntos =0; R17'3 es en donde cada uno de R21 , R22 , R23 , R24 , R25 , R26 , R27 , R28 , R29 y R30 es, independientemente, H , al-quilo de Ci-7 , alquenilo de C2-7/ alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14/ alqueterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R17a es H u OH y R18 es CH3 , CH2OR18A , o €H2OCOR18A , en donde R18A es H , alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7 , alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqueterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. Síntesis Muchos esteroides de 3-hidroxi bufadienólido -o cardiólido han sido previamente descritos, tales como, por ejemplo, aquellos descritos por Kamano et al., en J. Med. Chem. 45:5440-5447, 2002; Kamano et al. en J. Nat . Prod. 65:1001-1005, 2002; Nogawa et al., -en J. Nat. Prod. 64:1148- 1152, 2001 y Qu et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 91:87-98. Además, varias rutas diferentes para la preparación de bufadienólidos han sido descritas en la técnica, incluyendo Soncheimer et al. J. A . Chem. Soc. 91:1228-1230, 1969; Stache et al., Tetrahedron Lett. 35:3033-3038, 1969; Pettit et al., Can. J. Chem. 47:2511, 1969; Pettit et al., J. Org. Chem. 35:1367-9, 1970; Tsay et al., Heterccycles 12:1397-1402, 1979; Sen et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 66:1213-1214, 1982; Wiesner et al., Helv. Chim. Acta 66:2632-2641, 1983; Weisner & Tsai , Puré and Appl . Chem. 53:799-810, 1986 y patentes de E.U.A. Nos. 4,001,402; 4,102,884; 4,175,078; 4,242,332 y 4,380,624. Un compuesto de la presente invención, en -donde R17 es una porción 2H-piran-5-il-2-ona sustituida, se puede preparar como se muestra en el esquema de reacción 1. Usando el método de Stille {Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 25:508; 1986), un compuesto de la fórmula VI, en donde cada uno -de R21, R22 y R23 es, independientemente, H, alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, alcarilo de C1-4 sustituido opcionalmente o cicloalquilo de C3-8 sustitui-do opcionalmente se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con dos equivalentes de N-bromosuccinimi-da en CC14 en presencia de peróxido de benzoilo (BPO) . Usando el método de Liu y einwald (J. Org. Chem. 61:6693-99, 199-6), un compuesto de la fórmula VI puede ser estanilado con heametil-distanano en presencia de una cantidad catalítica de Pd<PPh3)4 para producir un compuesto de la fórmula VII, el cual puede acoplarse después a un enol triflato esteroide, tal como, por ejemplo, compuesto 102 para producir, después de la hidrogenacion catalítica un compuesto de la fórmula VIII. Esquema de reacción 1 Como se muestra en el esquema de reacción 2, un compuesto de la fórmula VIII puede transformarse en un compuesto de la fórmula IX mediante fotolisis en presencia -de bicloruro de yodobenceno seguido por tratamiento del cloruro intermediario con AgCIC {véase Breslow et al., J. Am. Chem. Soc. 99:905, 1977 y Donovan et al., Tet. ett. 35:3287-90, 1979) . Tratar el compuesto de la fórmula IX con N-yodosuccinimida y reducir la yodohidrina resultante con procedimientos de Urishibara Ni-A produce un compuesto de la fórmula X (véase Kamano y Pettit, J". Am. Chem. Soc, 94 (24) : 8592-3 , 1972) . La desprotección del grupo 3-hidroxi sigilado con fluoruro de potasio, seguida por oxidación (por ejemplo con clorocloramto de piridinio o trióxido de cromio) , produce una cetona en la posición 3. La bromación en la posición 4 con N-bromosuccinimida, seguida por deshalogenación bajo condiciones básicas <por ejemplo, colidina en reflujo) produce un compuesto de la fórmula XI. El hidroxilo en la posición 14 puede ser protegido opcionalmente si las etapas subsecuentes lo requieren. El grupo ceto en la posición 3 es reducido con un reactivo tal como, por ejemplo, hidruro de litio tri- ter-butóxialuminio o borohidruro de litio, para producir un compuesto de la fórmula XII, el cual puede ser después refuncionalizado en el hidroxilo de C-3 para producir un compuesto de la fórmula XIII o XIV.
Esquema de reacción 2 Como se muestra en el esquema de reacción 3, los análogos químicos a aquellos presentados en el -esquema de reacción 1 y descritos previamente -(véase Stille, visto arriba) para la transformación de un compuesto de la fórmula V en un compuesto de la fórmula VII pueden usarse para producir un compuesto de la fórmula XVI a partir de un compuesto de la fórmula XV, en donde cada uno de R2 , R25 y R26 es, independientemente, H, alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, alcarilo de Ci-4 sustituido opcionalmente o cicl alquilo de C3_8 sustituido opcionalmente. Mediante química análoga a aquella descrita arriba para la transformación de un compuesto de la fórmula VII en un compuesto de la fórmula XII, un comuesto de la fórmula XVI se puede tomar para producir un compuesto de la fórmula XVII, en donde R17 es una porción 2H-piran-3-il-2-ona sustituida opcionalmente . Como antes, la refuncionalización del grupo hidroxilo en la posición 3 puede dar un compuesto de la fórmula XVIII o XIX. Esquema de reacción 3 Los bufadienólidos en los cual-es R17 es una porción 2H-piran-4-il-2-ona pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 4 mediante procedimiento conocido {véase, por ejemplo, Wiesner et al., en Helv. Chim. Acta 65:2049-206?, 1982; Wiesner y Tsai , Puré & Appl . Chem. 58 (5 ): 799-810 , 1986) . En consecuencia, un furano litiado de la fórmula XX, en donde R27 es H, alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, alcarilo de C1-4 sustituido opcionalmente o cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente, se hace reaccionar con el compuesto 103 para producir un compuesto de la fórmula XXI. La acetilación del alcohol y la redisposición arílica en acetona en reflujo en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de calcio, produce, después de la hidrólisis concomitante del acetato transposado, un compuesto de la fórmula XXII. La hidrogenación del doble enlace C16-C17 es seguida por la desprotección del grupo acetal y reducción con borohidruro de sodio del anhídrido resultante produce un compuesto de la fórmula XXIII. El tratamiento con ácido jn-cloroperbenzoico da el intermediario 2,5-dihidroxidihidrofurano, el cual se redispone inmediatamente a un compuesto de la fórmula XXIV. La protección del hemiacetal hidroxilo como el acetato, eliminación del hidroxilo C15 mediante tratamiento con cloruro de tionilo y piridina, y la remoción del grupo protector acetilo mediante saponificación proporciona un compuesto de la fórmula XXV. La oxidación del grupo hemiacetal en una lactona con ácido crómico y la reducción de la cetona con borohidruro de zinc da una hidroxilacetona de la fórmula XXVI. La mesilación del grupo hidroxilo seguida por eliminación produce un compuesto de la fórmula XXVII. Un grupo hidroxilo es introducido en la posición 14, como se indicó an eriormente, mediante tratamiento con N-yodosuccinimida y reducción de la yodohidrina resultante con Urishibara Ni-A. El grupo protector bencilo en C3 es removido mediante hidrogenacion, seguido por oxidación (por ejemplo con clorocromato de piridinio o trióxido de cromo) para proporcionar una cetona en la posición 3. Como se describió antes para la síntesis de un compuesto de la fórmula XII, la bromación, deshalogenación y reducción produce un compuesto de la fórmula XXVIII, el cual puede ser refuncionalizado en la posición 3 como se describió previamente. Esquema de reacción 4 piran-2-il-4-ona sustituida pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 5. En consecuencia, el compuesto 103 se hace reaccionar con 2-litiofurano para proporcionar un compuesto de la fórmula XXX. La acetilación, redisposición arílica e hidrogenación, como se describió anteriormente para un compuesto de la fórmula XXI, seguida por la reacetilación, proporcionan un compuesto de la fórmula XXXI. El tratamiento del anillo de furano con N-bromosuccinimida, seguido por oxidación con K n04/NaIO en presencia de K2C03 produce un ácido carboxílico en la posición C17, el cual -puede ser activado mediante tratamiento con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol para proporcionar un compuesto de la fórmula XXXII . La reacción con el enolato de potasio de la fórmula XXXIII produce, después de la extinción con áci-do, una ?-pirona -de la fórmula XXXIV. Los compuestos de la fórmula XXXIII se pueden preparar al hacer reaccionar compuestos de la fórmula XXXIIIa con diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio bajo condiciones adecuadas. La remoción del grupo acetilo, mesilación, eliminación e introducción de un grupo hidroxilo en la posición 14 mediante tratamiento con N-yodosuccinimida y la reducción -de la yodohidrina resultante con Urishibara Ni-A, como se describió previamente, produce un compuesto de la fórmula XXXV. El grupo protector bencilo en C3 es removido mediante hidrogenación, seguido por oxidación (por ejemplo con clorocromato de piridinio o trióxido de cromo) para proporcionar una cetona en la posición 3. Como se describió arriba para la síntesis de un compuesto de la fórmula XII, la bromación, deshalogenación y reducción producen un compuesto de la fórmula XXXVI, el cual puede ser re-funcionalizado en la posición 3. Esquema de reacción 5 Como se muestra en el esquema de reacción 6, para cualquiera de los compuestos de los descritos en la presente que sea sustituido en la posición 17 -con una porción 2H- piran-2-ona, la posición 17 puede ser funcionarizada además mediante oxidación para producir un compuesto de la fórmula XXXIX, en donde 17a es OH (véase Saito et al. Che . Phar . Bull. 18:69, 197? y Templeton et al., St-eroids 65:379, 2000).
Esquema de reacción 6 Los derivados de sacárido pueden prepararse como se describe en los ejemplos, o mediante el uso ie cualquiera de las reacciones 1-3 abajo. Cada uno de estos esquemas de reacción puede aplicarse a cualquier otro 3-hidroxi o 3-amino cardiólido o bufadienólido correspondiente descrito aquí para producir el sacárido correspondiente. Los sacári-dos derivados pueden Reacción 1 Reacción 2 Reacción 3 emplearse de la misma manera para producir una variedad de análogos cardiólidos y bufadienólidos . Ejemplos Los siguientes ejemplos se muestran para proporcionar a aquellos de capacidad ordinaria en la técnica una descripción y divulgación completa de cómo los métodos y compuestos reclamados en la presente se llevan a -cabo, se elaboran y se evalúan, y están diseñadas para ser simplemente ejemplares de la invención y no se intenta que limiten el alcance de lo que se consideran los inventores como su invención. Los compuestos moduladores de HIF-1 ejemplares usados en los siguientes estudios son referidos como BNC1 y BNC4. Los compuestos de la invención incluyen BP244 y BP228, mostrados a continuación.
BNC1 es ouabaína o G-Estrofantina (STRODIVAL®) , la cual ha sido usada para tratar infarto de miocardio. Es un cristal incoloro con una Cl50 predicha de alrededor -de 0.06- 0.35 µ /p^ y concentración en plasma máxima de aproximadamente 0.03 pg/mL. De acuerdo con la literatura, su vida media en plasma en humanos es de alrededor de 20 horas, con una escala de entre 5-50 horas. Su formulación común es inyectable. La dosis típica para indicación actual (i.v.) es de alrededor de 0.25 mg, hasta 0.5 mg/día. BNC4 es proscilaridina {TALUSIN®, la cual ha sido aprobada para tratar insuficiencia cardiaca crónica en Europa. Es un cristal incoloro con IC50 predicha de alrededor de 0.01-0.06 ug/ml y concentración máxima en plasma de aproximadamente 0.1 ug/mL. De acuerdo con la literatura, su vi-da media en plasma en humanos es de alrededor de 40 horas . Su formulación disponible común es una tableta de 0.25 ó 0.5 mg. La dosis típica para una indicación actual (p.o.) es de alrededor de 1.5 mg/día. Ejemplo 1 Los compuestos glicósidos cardiacos inhiben la expresión de HIF-la La capacidad de BNCl y BNC4 para inhibir la inducción de HIF-la mediada por hipoxia en células tumorales humanas fue investigada. La figura 2 muestra el resultado de la inmunoabsorción para la expresión de HIF-la, HIF-^-actina (control) en células Caki-1 o Panc-1 tratadas con BNCl o BNC4 bajo hipoxia. Los resultados indi-can que BNC4 es aproximadamente 10 veces más potente que BNCl para inhibir la expresión de HIF-la. Ejemplo 2 BNC4 inhibe HIF-la inducido bajo normoxia por inhibidor de PHD Para estudiar el mecanismo de la inhibición <¾e HIF-la por BNC4, la capacidad de BNCl o BNC4 para inhibir la expresión de HIF-la inducida por un inhibidor de PHD, L-mimosona, fue investigada bajo condición de normoxia. En el experimento representa-do en la figura 3 , células Hep3B fueron cultivadas bajo normoxia, pero también se trataron como se indi-ca con 200 uM de L-mimosona -duran-te 18 horas en presencia -o ausencia de BNCl -o BNC4. La abundancia de HIFla y "ß-actina se determinó mediante Western blotting. Los resultados indican que la L-mimosona indujo acumulación de HIF-?a bajo condición de normoxia, además de que BNC4 eliminó la acumulación de HIF-?a por L-mimosona. A la baja concentración probada, BNC1 no pareció tener un efecto en la acumulación de HIF-?a en este experimento. Aunque no se desea ser limitados por ninguna teoría particular, el hecho de que BNC4 pueda inhibir la HIF-la inducida bajo normoxia por el inhibidor de PHD indica que el sitio de acción por BNC4 probablemente se encuentra hacia el extremo tres prima de la hidroxilación de prolilo. Ejemplo 3 Preparación de 3-oximéteres y derivados 3-amino de scilarenina Síntesis de scilarenina Una solución (suspensión parcial) de proscilaridina (66.3 mg, 0.125 mmoles) y naringinasa (23.2 mg) en EtOH i.25 mL)-0.02 M regulador de pH de acetato tpH 4.0, 3.75 mL) se incubó a 40°C durante 6.5 horas. Después de la reducción de EtOH (30 mL) , la mezcla completa s-e concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 10 g, n-hexanos-EtOAc (1:1)) para producir scilarenina (48 mg) . Síntesis de Scilarenón 700 mg (1.82 mmoles) De scilarenina se -disolvieron en 30 mL de diclorometano seco y 1.4 -g de tamiz molecular en polvo y 1.57 g (7.28 mmol.es) -de clorocromato de piridinio fueron añadidos. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente -durante la noche. La mezcla oscura se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por vaporización para producir 604 mg (86%) -de la cetona deseada como un sólido incoloro. Síntesis de O- (2-etilpiperidino) -hidroxilamina Sodio, 13.8 g <600 mmoles), se disolvió en 450 mL de etanol seco y 21.9 g (300 mmoles) de oxima de acetona y 55.2 g (300 mmoles) de clorhidrato de cloruro -de piperidinoetilo se añadieron y la mezcla se llevó a reflujo «durante 2 horas. La mezcla se concentró a alrededor de 1/3 de su volumen original . Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y se secaron sobre a2S04. Después de que la concentración al vacio del residuo se destiló bajo presión reducida (pb 100°C a 22 mbarias) para producir 33.4 g (60%) del oximéter de acetona. 15 g De este material se llevaron a reflujo en HCl 6 N durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se hizo básica con solución de NaOH y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y el residuo se destiló bajo presión reducida (pb 101-106°C a 18 mbar) para producir 2.7 g (23%) del derivado de hidroxilamina deseado como un líquido incoloro . Síntesis de 3- (O- (2-etilpiperidino) ) -s-cilarenona-oximéter A una solución de 650 mg (1.7 mmoles) de scilarenona en 5-0 mL de metanol seco se le añadieron 1.59 g (11.05 mmoles) de O- <2-etilpiperidino) -hidroxilamina y 3 mL de ácido acético glacial y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03-saturado solución y salmuera.
Los extractos orgánicos se secaron con Na2SC>4, se evaporó el solvente bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización para dar 773 mg (85%) del oximéter deseado como un sólido incoloro. Síntesis de 3- (O-metil) -scilarenona-oximéter A una solución de 650 mg (1.7 mmoles) de scilarenona en 50 mL de metanol seco se le añadieron 1420 mg (17 mmoles) de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 1283 mg (15.64 mmoles) de acetato de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron con Na2S04, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización para dar 88% del oximéter deseado como un sólido incoloro. Los 3-oximéteres y derivados 3-amino de scilarenina pueden prepararse como se describe abajo en el esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 25 Ejemplo 4 Preparación de 3-oximéteres, 3-hidrazona y derivados 3-éter de scilarenina Los derivados de 3-oximéteres , 3-hidrazona y 3-éter de scilarenina pueden prepararse como se describe a continuación en el esquema de reacción 8. Esquema de reacción 8 Ejemplo 5 Preparación de derivados 3-acilo de scilarenina Los derivados de 3-acilo de scilarenina pueden prepararse como se describe abajo en los esquemas de reacción 9a, 9b y 9c. Esquema de reacción 9a 69 % 64 % Esquema de reacción 9b 10 eq. HCHO en agua, 1.5 eq. BH3-Pir¡dina; 1 gota de HOAc MEOH, ta, 4.5 h Esquema de reacción 9c 63% Ejemplo 6 Preparación de derivados de 3-carbamoilo de scilarenina A una solución .de 25 mg < 0.065 mmol¾s) de scilarenina en 0.5 mL de piridina se le añadieron 18.8 mg (0.19 mmoles) de isocianato de butilo y 6 mg (0.0·65 inmoles) de CuCl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se detectara el consumo completo del material de partida. Después de 30 minutos la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres vec-es y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1 y salmuera. Después de secar sobre a2S04 y de la remoción del solvente el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización p oduciendo 13.7 mg (44%) del carbamato deseado como un sólido incoloro . Los derivados 3-carbamoilo de scilarenina pueden prepararse como en los esquemas de reacción 10a y 10b.
Esquema de reacción 10a 20 25 Esquema de reacción 10b Ejemplo 7 Preparación de derivados 3-amino de scilarenina Los derivados 3-amino de scilarenina pueden prepararse como se describe a continuación en el esquema de reacción 11. Esquema de reacción 11 Ejemplo 8 Preparación de derivados de 3-O-sacárido A una solución agitada de 1 g (1.9 mmoles) de proscilaridina en 5 mL de tetrahidrofurano seco se le añadió un pedazo de p-TsOH y 1.34 mL (8.05 mmoles) de cloroformiato de trietilo a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre a2S0 . La concentración y la cromatografía en columna produjeron 740 mg (66%) del ortoéster 4'-hidroxi como un sólido amarillo claro. 704 mg (1.02 mmoles) de este producto s.e disolvieron en 25 mL <3e diclorometano seco. Se añadieron 1.05 g de -tamices moleculares en polvo y 881 mg (4.08 mmoles) de cromiato de cloro piridinio y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla oscura se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización para producir 2-4'6 mg (41%) de la cetona deseada como un sólido incoloro. Síntesis de 4 ' - -hidroxi-2 ' , 3 ' - {O-etoximetil ) -proscilaridina A una solución de 234 mg (0.4 mmoles) de la cetona de partida en 5 mL de metanol seco se le añadieron 110 mg (2.9 mmoles) de borohidruro de sodio a 0°C. Después de concluir la adición el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con a2"S04, el solvente se evaporó para dar alcohol crudo (232 mg, 99%) el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Síntesis de 4 ' -fi-azido-2 ', 3 ' - (?-etoximetil) -proscilariúina A una solución de 151 mg (0.264 mmoles) del alcohol de partida en 2 mL de diclorometano seco y 1.5 mL de piridina seca se le añadió 109 µ? (0.66 mmoles) de anhídrido fluorometansulfónico a -20°C. Después de completar la adición se removió el baño de enfriamiento y se reemplazó por un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas más a la misma temperatura. La mezcla se diluyó con di lorometano, se transfirió a un embudo separador y se lavó con HC1 1 molar, seguido por solución saturada de NaHC03 y agua. La fase orgánica se secó con a2S04 y se concentró. El triflato crudo se disolvió en 2 mL de dimetilformamida seca, 59 mg (0.9 mmoles) de azida de sodio se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua. El solvente se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar residuo crudo que se purificó mediante cromatografía en columna produciendo 84 mg (52%) de la azida deseada como un sólido incoloro . Síntesis de 4 ' -fi-azido-proscilaridina A una solución de -42 mg (?.?69 mmoles) de la azida protegida en 0.8 mL de acetato de etilo se le añadieron 0.8 mL de 0.002 de HCl metabólico molar y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre a2S04, se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para producir 26 mg (69%) de la dihidroxiazida -deseada como un sólido incoloro. Síntesis de 4 ' -ß-amino-proscilaridina Dieciocho miligramos (0.33 mmoles) del es eroide azido de parti-da se cargaron con 3.·6 mL (0.36 mmoles) de la solución 0.1 molar de Sml2 en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron 14 L de alcohol ter-butílico y -se continuó agitando durante otros 50-90 minutos. La mezcla se hidrolizó con solución de NaHO03 saturada y se extrajo con acetato de etilo. Los ex-tractos orgánicos se secaron y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo que fue purificado mediante cromatografía por vaporización. Después de la purificación se obtuvieron 6.5 mg de amina (35%) como un sólido incoloro. Los derivados 3-O-sacárido de scilarenina pueden prepararse como se describe a continuación en los esquemas de reacción 12a, 12b y 12c. Esquema de reacción 12a 1 5 Esquema de reacción 12b Esquema de reacción 12c Ejemplo 9 Preparación de derivados de 4, 5-ciclopropilo Derivados de 4 , 5-ciclopropilo pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 13.
Esquema de reacción 13 Ejemplo 10 Actividad de amplio espectro de BNC4 y análogos nuevos BP228 y BP244 contra líneas de células de cáncer humano Usando la línea centinela A549 sensible a HIF-la, la línea de células fue incubada ya sea con B C4, BP228 o BP244 durante 24 horas y se midió la actividad reportera mediante análisis FACS . Los resultados se muestran en la figura 4. Todos los tres compuestos fueron activos en inhibir la actividad reportera (desplazamiento a la izquierda en las curvas de FACS) y modular la vía de hipoxia en la línea de células. Ejemplo 11 BNC4 y análogos de BP228 y BP244 inhiben la actividad reportera en la línea centinela A549 Una respuesta de dosis para cada uno de BP228, BP244 y BNC4 se llevó a cabo para cada línea de células y el valor IC50 se determinó como se muestra en la tabla 2. BP244 es el compuesto más activo con una escala de I so de 5-14 nM en comparación con BNC4 (4-18 nM) y BP228 (6-40 nM) . Tabla 2 Actividad anti-proliterativa en líneas de células tumorales IC50(nM) BP228 BP244 BNC4 1 CF-7 Mama (ER+) 19.8 8.2 8.4 2 DU145 Próstata (AR-) 8.8 6.7 6.2 3 LnCaP Próstata 39.2 13.8 16.7 4 PC3 Próstata 6.2 5.7 4.1 5 MES-SA Uterino 11.4 8.0 8.7 6 MES-SA-DX5 Uterino 15.8 13.5 11.6 7 HCT116 Colon 6.4 5.1 8.1 8 HT29 Colon 18.9 8.2 8.9 9 CAKI Renal 13.0 8.0 7.5 10 786-0 Renal 8.9 8.0 8.4 11 AS49 NSCL 7.3 4.8 3.5 12 HOP-18 NSCL 18.9 7.3 9.2 13 IGR-OV1 Ovárico 31.9 12.1 12.3 14 RPMI-8226 Mieloma 25.5 10.7 18.2 15 CCRF-CEM Leucemia 7.0 4.7 6.3 16 P388 Leucemia >1000 >1000 >1000 17 SNB-75 S C 19.2 12.9 16.8 18 SNB-78 SNC 15.9 7.7 10.1 19 C33A Cervical 7.2 5.1 13.6 20 PANC Pancreático 8.1 6.6 3.8 Ejemplo 12 BP228 y BP244 inhiben la inducción de HIF-lg y HIF-2g durante hipoxia Células Caki-1 (cáncer renal) , A549 -(cáncer pulmonar) , Panc-1 {cáncer pancreático) y Hep3B (cáncer hepático) se trataron con BNC4, BP228 y BP244 bajo condiciones hipóxicas . Las células fueron tratadas con cada compuesto indicado durante 4 horas bajo condiciones normóxicas (N, 20% de 02) o hipóxicas (H, 1% de 02) . La expresión de HlF-la, HIF-?ß y ß-actina y otras proteínas fue analizada mediante Western blotting. Los nivel-es de proteínas HIF-?a y HIF-2a incrementados en células cultivadas bajo estas condiciones de 4 horas sin ningún tratamiento. Las células tratadas con BNC4 (a concentraciones de 0.1 uM) y BP228 y BP244 a {a 0.1 y 1.0 uM) , mostraron una inhibición casi completa de la expresión de la proteína HIF-?a y HIF-2a (véase figura 5) . La inhibición fue específica ya que los niveles constitutivamente expresados de HIF-Gß no fueron afectados por ninguno de los fármacos . La figura 5 muestra que compuestos BNC4, BP244, BP228 inhiben específicamente HIF-?a y HlF-2a pero no tuvieron algún efecto en la expresión proteínica de HIF-?ß, NIK, Hsp90, DR4 , Bcl-2 y ß-actina. Estos resultados indican que los compuestos son específicos y no inhiben síntesis de proteínas general. Ejemplo 13 B C4, BP244 y BP228 atenúan secreción de VEGF inducida por hipoxia BNC4 y BP24 han mostrado reducir la secreción de VE-GF, en Hep3B bajo condiciones hipóxicas como se muestra en la figura 6. La reducción en HIF-1 se correlacionó estrechamente con niveles cada vez más bajos de secreción de VEGF. La inhibición de la secreción de VEGF -también fue demostrada en células de cáncer A549 (NSCLC) . Células Caki-1 fueron tratadas con compuesto indicado y cultivadas bajo hipoxia durante 16 horas . Los niveles de VEGF en medio acondicionado fueron medidos usando un kit de ELISA. Ejemplo 14 Inhibición de respuesta a estrés hipóxico inducida por agentes citotóxicos Agentes quimioterapéuticos estándares , tal-es como gemcitabina, mostraron inducir más la respuesta hipóxioa como se visualiza por la línea centinela A549. Aquí se muestra que BNC4, BP228 y BP244 pueden inhibir la respuesta a estrés en línea de centinela A549 inducida por -gemcitabina. Resultados similares fueron observados con carboplatina (no mostrado) . Ejemplo 15 Bomba de Na-K-ATPasa y actividad anti-proliferativa La bomba Na-K-ATPasa es un heterodímero de subunidades alfa y beta. La cadena alfa (135 kD) es la subunidad catalítica y contiene cationes, ATP y sitios de unión a glicósidos. La subunidad beta glucosilada más pequeña (35 kD) está implicada principalmente en la inserción de membrana y en ensamble adecuado de la enzima funcional . En células de mamífero cuatro diferentes a-isoformas y 3 distintas "ß-i-soformas han sido identificadas. La al es expresada en la mayoría de los sujetos, mientras ¾ue la isoforma a2 está predominantemente presente en músculo esquelético y también es detectada en el cerebro y el corazón. La isoforma cc3 es especialmente expresada en tejidos neurales y cardiacos. Las subunidades ß? y ß2 son las isoformas predominantes, en donde ß? es expresada en forma no ubicua y ß2 es limitado a tejidos neutros. Para -determinar si la actividad anti-proliferativa de BNC4 se correlaciona con el nivel de Na-K-ATPasa en células de la expresión de a-1 y a-3 se midió mediante análisis de P'CR-RT en tiempo real (TaqMan) . La subunidad alfa es el dominio catalítico para Na-K-ATPasa. La figura 8 muestra que hay una fuerte correlación entre los niveles de expresión de subunidades alfa (al+a3) y actividad antiproliferación de BNC4. Líneas de células SNB75 (CNS) y RP I-8226 (leucemia) que expresaban niveles muy bajos -de -cadena a son muy resistentes a BNC4 cuando se les compara con A'549 (cáncer de pulmón) o líneas de células PC-3 (cáncer de próstata) . Ejemplo 16 BNC4, BP228 y BP244 inhiben la actividad de Na-K-ATPasa, el receptor fisiológico y el objetivo farmacéutico Se probaron los compuestos para verificar su capacidad en la enzima Na-K-ATpasa en un ensayo enzimático in Vi tro. La actividad ATPasa fue ensayada como la cantidad de fosfato inorgánico liberada de ATP por corteza cerebral porcina y de riñon de perro Na-K-ATPasa. Como se muestra en la figura 9, todos los tres compuestos inhiben Na-K-ATPasa (cerebro de cerdo) -de una manera dependiente de dosis. El compuesto BP244 fue el doble de activo que BP228 con una IC50 de 98 uM. Ejemplo 17 Actividad in vivo contra línea de célula de cáncer renal Caki-1 Ratones desnudos hembra (nu/nu) de entre 5 y 6 semanas de edad que pesaban aproximadamente 20 g fueron implantados subcutáneamente (s.c.) por trocar con fragmentos de tumores humanos cosechados de tumores cultivados en s.c. en huéspedes de ratón desnudos . Cuando los tumores medían aproximadamente 60-75 mg (alrededor de 10-15 -días después de la inoculación) , los animales fueron agrupados por pares en grupos de tratamiento y control. Cada grupo contenía 8-10 ratones. La administración de profármacos o control empieza el día en que los animales fueron acoplados por pares (día 1) . Bombas {Alzet® Modelo 2002) con una velocidad de flujo de 0.5 µ?/hr fueron implantadas s.c. entre los homóplatos de cada ratón. Los ratones fueron pesados y las mediciones de tumor se obtuvieron usando calibres dos veces por semana, iniciando el día 1. Estas mediciones de tumor se convirtieron en Mg de tumor en peso por la fórmula estándar ( 2XL)/2. El experimento fue terminado cuando el tamaño de tumor del grupo de control alcanzó un promedio de aproximadamente 1 gramo. Después de la terminación los ratones fueron pesados, sacrificados y sus tumores extirpados . Los tumores fueron pesados y el peso tumoral medio por grupo fue calculado. El cambio es cambio <de peso de tumor tratado medio/el cambio en el control medio de peso de tumor x 100 (dT/dC) fue restado de 100% para dar la cuarta inhibición de crecimiento -de tumor -(TGI) para cada grupo. El tratamiento de ratones desnudos que portaban Caki-1 con BP244 a 15 mg/ml dio como resultado 83% de inhibición de crecimiento de tumor <véase figura 10) . Los datos muestran que el crecimiento de tumor Caki-1 reducido significativamente puede aumentar su velocidad sin efectos adversos . Ejemplo 18 Actividad in vivo de BP244 en combinación con gemcitabina en cáncer pancreático Tumores Panc-1 fueron inyectados subcutáneamente (se) en los flancos de ratones desnudos macho. Luego de -que los tumores alcanzaran ~60 mg de tamaño, bombas osmóticas (modelo 2002, Alzet Inc., velocidad de flujo 0.5 µ?/hr) que contenían 15 mg/ml de BP244 fueron implantadas se sobre lados opuestos de los ratones. Los animales de control recibieron bombas que contenían vehículo (10% de captisol, -Cydex Inc.). Los ratones tratados con agentes de quimioterapia estándares recibieron inyecciones intraperitoneales de gemcitabina a 40 mg/kg cada 3 días durante 4 tratamientos (q3d x 4) . El experimento se terminó cuando el tamaño de tumor del grupo de control alcanzó un promedio de alrededor de 1 g. Después de concluir, los ratones fueron pesados, el peso por grupo fue calculado. El cambio en la media trató al cambio de peso/tumor en el peso de tumor de control medio x 100 (dT/dC) se restó de 100% para dar la inhibición de crecimiento de tumor (TGI) para cada grupo. Se llevó a cabo primero un experimento de titulación en BP244 para determinar su dosis efectiva mínima •contra xenoinjerto pancreático humano Panc-1 en ratones desnudos. BP244 <sc, bombas osmóticas) fue primero probado a 15, 10 y 5 mg/ml usando bombas Alzet como en los experimentos previos. También se incluyó gemcitabina (40 mg/kg; q3d x 4, i.p.) en el experimento como una comparación. Como se muestra en la figura 11A, BP244 a 15 mg/ml fue equivalente a 10 mg/ml con TGI de -casi 100%. A 5 mg/ml, BP244 (TGI 71%) fue tan efectiva como gemcitabina {TGI 65%) . Un estudio de combinación se llevó a cabo usando BP244 y gemcitabina (figura 11B) . Se usó BP244 a 5 mg/ml para el estudio de combinación. La terapia de combinación usando tanto gemcitabina como BP244 produce un efecto de combinación -(TGI 94%) , tales dosis subóptimas tanto de gemcitabina (40 mg/kg) y BP244, cuando se usan juntas producen el efecto máximo sólo logrado por las dosis más amplias de agentes individuales solos. No hubieron muertes en ninguno de los grupos y la pérdida de peso corporal fue de menos de 10%. Sobretodo BNC4, BP244 y BP228 demostraron impresionantes actividades antitumoral de agente individual o combinación contra el modelo Panc-1. Los datos se resumen en la tabla 3 abajo. Tabla 3 Agente individual y actividad antitumoral de combinación Ejemplo_ 19 Datos in vitro para 3-Esteres Se proporcionan los datos in vitro de derivados de 3-éster en la Tabla 1. "AICAR-RA" se refiere al ensayo de reportero (RA) en la 5-aminoimidazol-4-carbox-amida ribosida análoga AMP 4AICAR) , la cual es indicadora de inhibición de metabolismo de glucosa.
Tabla 4 R APA APA ATPase ATPase AICAR- AHA APA (A549) (Gaki- Inh, Inh, IC5o RA EDJO (Panc- ic5„ 1) IC5„ ICS„ (nM) (nM) ++++) (nM) (nM) (nM) Cerebro 1CS0 Riñon de de cerdo (nM) Perro 26 1 13 1 10 30 68 1 10 55 84 453 130 Ejemplo 20 Datos ín vítro para 3-Carbamatos Datos in vi tro para derivados de 3-carbamato s proporcionan en la Tabla 5. Tabla 5 1 1ß Ejemplo 21 Datos in vitro para 3-0ximéteres Datos in vi tro para derivados de 3-oximéteres se proporcionan en la Tabla 6.
Tabla 6 R APA APA ATPase ATPase AICAR- AHA APA (A549) (Caki- lnh, IC50 : Inh, ICs RA EDs« (-K- (Panc- icso 1) ICso (n ) (nM) (nM) 1 1 1 1 ) I) (n ) (nM): Riñon de , Cerebro ICS0 Perro de cerdo (nM) 7 (prom) 27 (prom) 164 (prom) 16 14 19 93 9 40 1 16 2 24 85 Ejemplo 22 Datos in vitro para compuestos misceláneos Datos in vitro para compuestos de la invención s-e proporcionan en la Tabla 7. Tabla 7 120 Ejemplo 23 Farmacocinéticos después de administración IP en ratones Los farmacocinéticos descritos de BMC4, BP228 y BP244 en ratones se proporcionan en la fi-gura 13 . Los compuestos fueron administrados mediante inyección intraperitoneal (i.p.) a 2. 5 mg/kg y 5 . 0 mg/kg para BP228 y a 5 . 0 mg/kg para BNC4 y BP244. Fueron recolectadas las muestras de plasma en varios puntos de tiempo y se analizó la concentración de compuestos mediante L'C-EM. Los perfiles de tiempo-concentración media para BNC228 suero después de administración intraperitoneal a 2 . 5 y 5 mg/kg fueron similares, con concentraciones -que alcanzaron valores máximos en 10 minutos -{ 0 . 167 horas; tmax) y 5 minutos ( 0 . 083 horas) después de dosis, respectivamente, y posteriormente declinando en una forma -de fases múltiples aparente. Las concentraciones medias fueron medióles a través de 6 horas ( túitimo ) en ambas -do ificaciones, y vidas medias de eliminación terminal aparente fueron similares, 1 . 5 horas a 2.5 mg/kg y 1.9 horas a 5 mg/kg. El perfil de tiempo-con ent ación media para BP244 suero a una dosis de 5 mg/kg se caracterizó por un incremento en concentración a Cmax a 30 minutos (0.5 horas; -tmax) después de dosis y después una declinación general a través de 24 horas (túitimo) con un a vida media de eliminación terminal de 4.5 horas . Concentraciones medias de BNC4 suero, -después de dosificación a 5 mg/kg, incrementó a cerca del nivel máximo por el primer tiempo de muestreo (5 minutos) y se mantuvo a ese nivel aproximado durante 30 minutos después de dosis, con Cmax observada en 15 minutos (0.25 horas; tmax) . Entonces las concentraciones declinaron durante el tiempo de muestreo de 6 horas t^itimo) < con un estimado de vida media <ie eliminación terminal de 0.80 horas. max para BP228 suero incrementó en una forma proporcional de dosificación aproximada de 715 ng/mL a 2.5 mg/kg hasta 1200 ng/mL a 5 mg/kg. Cmc para BP244 y BNC4, cada uno administrado a 5 mg/kg, fue 2120 ng/-mL y 3610 ng/mL, respectivamente. AUC para BP228 suero también incrementó en una forma proporcional de dosificación aparente de 1020 ng»h/mL a 2.5 mg/kg hasta 2350 ng-h/mL a 5 mg/kg. La AUC para BP24-4 y BNC4, cada uno administrado a 5 mg/kg, fue 4630 ng»h/mL y 4570 ng«h/mL, respec ivamente.
Los datos farmacocinéticas se resumen en la Tabla aba o . Tabla 8 Otras modalidades Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta descripción se incorporan en la presente a manera de referencia hasta la misma extensión como si cada publicación o solicitud de patente independiente fuera especifica e individualmente indicada como incorporada a manera de referencia. Aunque la invención ha sido descrita en conjunto con modalidades específicas de la misma, se debe entender que es capaz de modificaciones adicionales y esta aplicación está diseñada para cubrir cualesquiera variaciones, usos o adaptaciones de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo tales conceptos a partir de la descripción actual que se originan dentro del conocimiento o práctica común dentro de la técnica a la cual pertenece la invención y puede ser aplicada a las características -esenciales en la presente anteriormente establecidas y sigue en el alcance de las reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente -descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene las fórmulas I o II : o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: cada uno de R1, R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; OH, OR1A u OC<0)R1A, en donde R1A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; cada uno de R3a y R3'3 es, independientemente, -H, OC(0)NHR3c, OC(0)NR3DR3E, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC {O) R31 , NHC(O)0R3J, NR3C O)OR3L, o NH-Sac, en donde cada uno de R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H, R31, R3J, R3K y R3L es, independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7/ y Sac es un sacárido, o cada uno de R3CT y R3^ es, independientemente, H, OH, OR3A o OC<0)R3B, y cada uno de R3A y R3B es, independientemente, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12/ alcarilo de 7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7, con la condición de que al menos uno de R3OT y R3'3 no sea H o R3« Y R3P juntos son =N R3MR3n o =NOR3P, -en donde cada uno de R3M, R3N y R3P es, independientemente, H, alquilo de Ci- 7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6 arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo -de C3-10 o heteroalquilo de C1-7 y con la condición de que al menos uno de R3 y R3P no sea H; R6 es CH3, :H2OR6A, O CH2OCOR6a, .en donde R6A es H, alquilo de C1-7, alquenilo -de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7 R14 es OH, Cl, OR14A u OC<0)R14A, en donde R14A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7/ alquinilo de C2-7, het-erociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de 07-14» alqheterociclilo de C3-10 o heteroal-quilo de Ci-7, o R14, R15^, y los carbonos a los cuales están unidos representan juntos un epóxido ; cada uno de R15A y R15^ es, independientemente, H, OH, OR15A u 0C<O)R15A, en donde R15A es aljuilo de Oi-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2_6, arilo de C6-i2 alcarilo de -C7-i4, alqheterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de C1-7, o R15ct y R15^ juntos son =0; cada uno de R16a y R16*3 es, independientemente, H, OH, 0R16A, u OC(0)R16A, en donde R16A es alquilo de C1-7, 5 alquenilo de €2-7 alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2; alcarilo de €7-1 » alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o 1*" y R16p juntos son =0; en donde cada uno de R2i, R22 , R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30 es, independientemente, H, al-quilo de C1-7, alquenilo de 5 C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6 arilo de <?6-?2> alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7 R17ct es H u OH y R18 es 'CH3, CH2OR18A, o CH2 C0R18A, en donde R18A es H, 0 alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7 heterociclilo de C2-6- arilo de C6-12/ alcarilo de C7-14/ alqheterociclilo de C3-10 ? heteroalquilo de €1-7. 2. Un compuesto caracterizado porque tiene las fórmulas la o lia: 5 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 , R5, R7, R11 y R12 es, independientemente, H; OH, OR1A u OC<0)R1A, en donde R1A es alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-«, arilo de C6-i2# alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; 6A ,6A Rb es CH3, CH2OR6A, o CH2OC0R0A, en donde ROA es H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de €6-i2, alcarilo de C7-i4/ alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7; R14 es OH, Cl, -0R1 A, u OC<0)R1 A, en donde R1 A es alquilo de C1-7, alquenilo de €2-7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7, o R14, 15^ y los carbonos a los que están unidos representan juntos un epóxido ; cada uno de R150t y R15^ es, independientemente, ?, OH, OR15A, u OC<0)R15A, en donde R15A es alquilo de Ci_7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4í alqheterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de C1-7, o R15a y R15(i juntos son =0; cada uno de R16ot y R16(} es, independientemente, H, OH, 0R16A u 0C(0)R16A, en donde R16A es alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-12/ alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7, o R160t y R16p juntos son =0; R17P es en donde cada uno de R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30 es, independientemente, H, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7 ; R17a es H u OH; R18 es CH3l CH2OR18A, o CH20C0R18A, en donde R18A es H , alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6/ arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i , alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de Ci-7 y R40 es F, Cl, CF3, NH2, NHR40A, NR40BR4)C, N«C(O)R0D, NHC(S)R0E, NHC{O)OR0F, NHC(S)OR0G, NHC (0 ) NHR0H , NHC ( S ) NHR401 , NHC<O)SR40j, NHC<S)SR40K, o NHS (0) 2R0L, y en donde cada uno de R40A R40B R40DÍ 0E( R0F, R40G, R0H, R401 R 0J R40K y R40L es independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2.6, arilo de C6-i2, alcarilo de C7-14, alqheterociclilo de C3-10 o heteroal-quilo de Ci-7; o R40B y R0c se combinan para formar un eterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. 3. El -compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque cada uno de R1, R30t, R5, R7, R11, R12, R15a, R15P, R16a y R16P es H. 4. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque cada uno de R6 y R18 es CH3. 5. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, -caracterizado porque R14 es OH. 6. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque R3'3 es OC«D)NHR3c, OC(0)NR3DR3E, NH2, NHR3F, NR3GR3H, NHC 10) R31 , NHC(O)0R3J, NR3KC ))OR3L O NH-Sac. 7. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque R17*3 -es 8. El compuesto de conformidad reivindicación 7, caracterizado porque R17'3 es 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3^ es NH-Sac y Sac se describe por la fórmula: en donde R40 es F, Cl, CF3, OH, NH2, NR0BR40C, NHC(O)R0D, NHC{S)R0E, NHC (O)OR0F, NHC(S)OR0G, NHC<O)NHR0H, NHC (S)NHR401, NHC^O SR40,1, NHC(S)SR40K O NHS (O) 2R0L; y cada uno ^E ^OA R0B R0C R0D R0E R40F R 0G R 0H R401 R 0J R 0k y R0L es, independientemente, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7/ alquinilo de C2-7 heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2/ alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de Ci_ , o R0B y R0C se combinan para formar un heterociclilo de €2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R30t y R3^ juntos son = NR3MR3N o =NOR3 p , en donde cada uno de R3M , R3N y R3 P es, independientemente, H, alquilo de C1-7, al-quenilo de €2-7/ alquinilo de C2-7/ heterociclilo de C2-6, arilo de C6-i2 , alcarilo de C7_i4, alqheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3(X y R3^ son juntos =NOR3P , en donde Rp es alquilo de Ci-7 , alquenilo de C2-7, alquinilo de -C2-7, heterociclilo de C2-6» arilo de C6-i2 alcarilo de C7-i4# al-qheterociclilo de C3-10 o heteroalquilo de C1-7. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es 15. Un método para tratar un trastorno en un mamífero mediado por factor-1 inducible por hipoxia <HIF-1) , caracterizado porque comprende administrar al mamífero el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en una cantidad suficiente para tratar el trastorno. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno se distingue -por angiogénesis . 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno es un trastorno ocular. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno ocular es neovascularización del disco óptico, neovascularización -del iris, neovascularización retinal, neovascularización coroidal, neovascularización corneal, neovascularización vitrea, glaucoma, paño, pterigión, edema macular, edema macular diabético, retinopatía vascular, degeneración retinal, uveitis, enfermedades inflamatorias -de la retina, 5 angiogénesis excesiva después de cirugía de cataratas y vitrorretinopatía proliferativa . 19. El método de conformi-dad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es un trastorno neoplasico . 10 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el trastorno neoplásico es carcinoma de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata o piel; un cáncer hematopoyético d linaje 15 linfoide, un cáncer hematopoyético de linaje mieloide, un •cáncer de origen mesenquimático, un cáncer lel sistema nervioso central o periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, cáncer folicular tiroide o sarcoma de Kaposi. 20 21. Un método para reducir la expresión de VEGF «n una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en una cantidad suficiente para reducir la expresión de VEGF. •25 22. Un método para tratar un paciente con un trastorno neoplásieo, caracterizado porque comprende administrar al paciente (i) el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y (ii) un agente antiproliferativo, en donde el compuesto y el agente antiproliferativo se administran simultáneamente, o dentro de 14 días uno del otro, cada uno en una cantidad que junta es suficiente para tratar el trastorno neoplásieo. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente antiproliferativo se selecciona de agentes alquilantes, antagonistas de ácido fólico, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina, agentes antimitóticos , inhibidores de ADN t-opoisomerasa II, inhibidores de ADN topoisomerasa I, taxanos, intercaladores de ADN, inhibidores de aromatasa, inhibidores de 5-alfa-reductasa, inhibidores de estrógeno, inhibidores de andrógenos, agonistas de hormona liberadora de gonadotro ina, derivados de ácido retinoico y citotoxinas selectivas de hipoxia . 2 . El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agente antiproliferativo es gemeitabina . 25. Un kit caracterizado porque comprende: (i) el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y <ii) instrucciones para administrar el compuesto de la invención a un paciente diagnosticado por un trastorno mediado por factor-1 inducible por hipoxia {HIF-1) . 26. El kit de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además un agente antiproliferativo . 27. El kit de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto y el agente antiproliferativo se formulan juntos para administración simultánea . 28. Un método para sintetizar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R3ct y R3^ juntos son =N0R3p, caracterizado porque comprende la etapa de condensar H2NOR3p con un 3-??? cardiólido o 3-oxo bufadienólido, en donde R3P es H, al-quilo de Ci-7, alquenilo de €2.7, alquinilo de C2-7, heterociclilo de C2-6, arilo de Ce-i2, alcarilo de C7-i4, alqheterociclilo de C3-i0 o heteroalquilo de Ci-7. 29. Un método para sintetizar el compuesto de .conformidad con la reivindica-ción 2 en donde R30t o R3^ es -0-^-amino-Sac de la azida correspondiente en donde R3a o R3*3 es 0-^-azido-Sac, caracterizado porque comprende la etapa de reducir la azida correspondiente para formar una amina, en donde ß-azido-Sac se describe por la fórmula si y ß-amino-Sac se describe por la fórmula s2 : 30. Un método para sintetizar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 en donde R3(X o R3*3 es O-Sac o NH-Sac, -caracterizado porque comprende la etapa de condensar HO-Sac con un cardiólido o bufadienólido, en donde Sac se describe por la fórmula: en donde R40 es F, Cl, CF3 OH, NH2, NR40BR0C, NHC(O)R40D, NHC(S)R0E, NHC<O)OR0F, NHC ( S ) OR40G, NMC <0) NHR40H , NHC{S)NHR401, NHC<O)SR0J, NHC<S)SR40K o NHS (?) 2R0L; y cada uno de R40A R40B R40c R0D R0E R0F R0G R40H R401 R0J R40K y R40L es, independientemente, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, heterociclilo de C2-6 , arilo de C6-i2, alcarilo de C7-i4, al-qheterociclil-o de C3-io o heteroalquilo de Ci-7, o R40B y R40c se combinan para formar un heterociclilo de C2-6 que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
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