CN101400690A - 低氧诱导因子-1调节剂和相关用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的特征在于式I或II化合物:及其药学上可接受的盐和前药;和用这些化合物调节局部和全身缺氧事件作用的方法。
Description
发明背景
本发明涉及强心内酯(cardiolide)和蟾蜍二烯羟酸内酯(bufadienolide)化合物及其调节局部和全身缺氧事件作用的用途。
缺氧在人和其它哺乳动物中诱发多种生理学和细胞反应。缺氧的作用根据缺氧条件维持时间的长短而存在本质上的不同。急性缺氧的特征在于呼吸通气增加,但在3-5分钟后,通气量下降。暴露于慢性缺氧条件的个体出现一系列反应,包括心率下降和血压增高。在代谢上,缺氧导致葡萄糖氧化减少,从氧化磷酸化变成糖酵解。糖酵解从碳水化合物获得的能量较少,脂肪酸氧化明显减少。可能由于这些原因,缺氧还触发碳水化合物的消耗增加。缺氧刺激促红细胞生成素的产生,转而增加红细胞计数。
缺氧可发生在整个生物体水平,如在通气中断或氧利用率低时。基本上在氧消耗超过血流供应的任何时间都可在局部水平发生缺氧。缺血事件是导致细胞死亡的严重形式局部缺氧。虽然最近关于HIF-1转录因子的发现已经大量地研究对缺氧的局部细胞反应,但我们关于如何调节总体生理学反应以及全身和局部反应如何相互作用的理解更有限。
HIF-1是转录因子,对于癌细胞和心肌细胞在缺氧条件下的细胞存活很关键。HIF-1由生长因子-调节亚单位HIF-1α和组成型表达的HIF-1β亚单位(芳香烃受体核转位蛋白,ARNT)组成,两者都属于基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)-PAS(PER,ARNT,SIM)蛋白质家族。在人体基因组中,已经鉴定转录因子HIF亚单位的三种同种型:HIF-1、HIF-2(也称为EPAS-1、MOP2、HLF和HRF)和HIF-3(其中HIF-32也称为IPAS,抑制性PAS域)。
在含氧量正常的条件下,HIF-1α由pVHL定向遍在蛋白化,被蛋白酶体迅速降解。这在铁、氧和2-酮戊二酸的存在下,由特异性HIF-脯氨酰羟化酶(HPH1-3,也称为PHD1-3)对氧依赖性降解域(ODDD)内特异性脯氨酸残基(人HIF-1α蛋白的脯氨酸402和564)的翻译后HIF-1α羟化触发。然后羟化蛋白被pVHL识别,其发挥E3遍在蛋白连接酶的作用。N-乙酰转移酶(ARD1)对赖氨酸残基532的乙酰化作用进一步促进HIF-1α与pVHL相互作用。接着,天冬酰胺酰羟化酶(也称为FIH-1)还导致C-TAD内天冬酰胺残基803的羟化,不允许共激活剂p300/CBP与HIF-1亚单元结合。在缺氧条件下,HIF-1α保持不被羟化,不与pVHL和CBP/p300相互作用。
在缺氧稳定化后,HIF-1α转移至细胞核,其中它与HIF-1β形成异二聚体。所得活化HIF-1驱动超过60个基因的转录,所述基因对缺氧状态下适应和存活很重要,包括糖酵解酶、葡萄糖转运体Glut-1和Glut-3、内皮素-1(ET-1)、VEGF(血管内皮生长因子)、酪氨酸羟化酶、转铁蛋白和促红细胞生成素(Brahimi-Horn等,Trends Cell Biol.11:S32-S36,2001;Beasley等,Cancer Res.62:2493-2497,2002;Fukuda等,J.Biol.Chem.277:38205-38211,2002;和Maxwell和Ratcliffe,Semin.Cell Dev.Biol.13:29-37,2002)。
虽然现在已知HIF-1是对缺氧局部或细胞反应的主要调节剂,但尚未清楚对缺氧的总体调节剂。本发明的目的是鉴定对缺氧的调节剂,还提供此类调节剂的用途。
某些化合物公开于Int.Immunopharmac.(2001),1(1),119-134(Terness等)、-Justus Liebigs Annalen der Chemie(1971),753,116-34Goerlich等)、Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol,329(4),1985,414-426(等)、J.Pharmacol.Exp.Ther.(1980),215(1),198-204(Cook等)、J.Cardiovasc Pharmacol(1979),1(5),551-9(Cook等)和J.Pharmacol Exp.Ther.(1978),204(1),141-8(Caldwell等)和WO2006/002381-A1(WARF)、WO 2006/120472-A2(Guy′s和St Thomas′NHS Foundation Trust)和2006年8月1日提交的共同待审的申请号PCT/US 06/030224。
发明概述
本发明基于发现调节局部和全身缺氧事件作用的化合物。HIF-类固醇信号途径失调(如信号过度或不足)可以向下游的方式促成多种疾病,包括但不限于癌症、黄斑变性、高血糖症、代谢综合征(如X综合征)、白内障、高血压、自身免疫性疾病、焦虑症、抑郁症、失眠症、慢性疲劳、癫痫和与不规则血管生成有关的症状。本发明化合物是HIF-类固醇信号途径的调节剂(如激动剂和拮抗剂),可用于治疗这些疾病。
因此,在第一个方面,本发明的特征在于式I或II化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式I和II中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R3α和R3β各自独立为H、OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac,其中R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、R3I、R3J、R3K和R3L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,且Sac为糖,或R3α和R3β一起为=NNR3MR3N或=NOR3P,其中R3M、R3N和R3P各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在以上方面的实施方案中,R1、R3α、R5、R7、R11、R12、R15α、R15β、R16α和R16β各自为H;R6和R18各自为CH3;R14为OH;R3β为OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac。
期望R3β为NH-Sac,Sac通过下式描述:
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。式I的示例性化合物为
R3α和R3β的其它优选值是一个基团是H,而另一个是OC(O)NHR3C,其中R3C为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R3α和R3β一起为=NOR3P,其中R3P为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在另一个方面,本发明的特征在于式III化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式III中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R3α和R3β各自独立为H、OH、OR3A、OC(O)R3B、OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、O-Sac、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac,其中R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、R3I、R3J、R3K和R3L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,Sac为糖,或R3α和R3β一起为=O、=NNR3MR3N或=NOR3P,其中R3M、R3N和R3P各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在以上方面的实施方案中,R1、R3α、R7、R11、R12、R15α、R15β、R16α和R16β各自为H;R6和R18各自为CH3;R14为OH;R3β为OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、O-Sac、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac。
在以上方面的实施方案中,R3β为O-Sac或NH-Sac;Sac通过下式描述:
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;且R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
在再一个方面,本发明的特征在于式IV化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式IV中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R3α和R3β各自独立为H、OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac,其中R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、R3I、R3J、R3K和R3L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,和Sac为糖,或R3α和R3β一起为=NNR3MR3N或=NOR3P,其中R3M、R3N和R3P各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;和R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在以上方面的实施方案中,R1、R3α、R7、R11、R12、R15α、R15β,R16α和R16β各自为H;R6和R18各自为CH3;R14为OH;R3β为OH、OR3A、OC(O)R3B、OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、O-Sac、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3JNR3KC(O)OR3L或NH-Sac。
期望R3β为NH-Sac,Sac通过下式描述:
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
在还另一方面,本发明的特征在于式Ia或IIa化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式Ia和IIa中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;和R40为F、Cl、CF3、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L,其中R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。式Ia的示例性化合物是
在再另一方面,本发明的特征在于式IVa化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式IVa中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;和R40为F、Cl、CF3、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L。其中R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
在另一方面,本发明的特征也在于式Ib或IIb化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式Ib和IIb中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R3α和R3β各自独立为H、OR3A或OC(O)R3B,且R3A和R3B各自独立为C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;且R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在再一个方面,本发明的特征在于式IVb化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在式IVb中,R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R3α和R3β各自独立为H、OR3A或OC(O)R3B,且R3A和R3B各自独立为C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;且R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在式I、II或III化合物的实施方案中,R3α和R3β一起为=NNR3MR3N或=NOR3P,其中R3M、R3N和R3P各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。式I的示例性化合物为
在另一方面,本发明的特征在于通过给予哺乳动物治疗疾病有效量的本发明化合物治疗低氧诱导因子-1(HIF-1)介导的哺乳动物疾病的方法,以及化合物在制备用于此类方法的药物中的用途。所述疾病可以是代谢性疾病,如X综合征、肥胖症或导致动脉粥样硬化的血脂障碍。所述疾病可以是高血压疾病,如睡眠障碍性呼吸或阻塞性睡眠呼吸暂停。所述疾病可以是炎性疾病,如关节炎、银屑病或动脉粥样硬化。所述疾病的特征在于致病性血管生成。以致病性血管生成为特征的疾病包括但不限于眼部疾病,如视盘新生血管形成、虹膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、角膜新生血管形成、玻璃体新生血管形成、青光眼、血管翳、翼状胬肉、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、血管原性视网膜病、视网膜变性、葡萄膜炎、视网膜炎性疾病、白内障手术后血管生成过度和增殖性玻璃体视网膜病变;和肿瘤性疾病,如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、头颈、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺或皮肤的癌;淋巴系造血细胞癌、髓系造血细胞癌、间质细胞来源的癌、中枢或周围神经系统癌、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。所述疾病可以是阿尔茨海默病。
在相关方面,本发明的特征在于通过使细胞与足够减少VEGF表达量的本发明化合物接触,减少细胞中VEGF表达的方法。
在还另一方面,本发明的特征在于治疗肿瘤性疾病患者的方法,该方法包括给予患者(i)本发明化合物,和(ii)抗增殖药物,其中本发明化合物和抗增殖药物同时或彼此在14天内给予,其各自的给药量一起足以治疗肿瘤性疾病。抗增殖药物可以选自烷化剂、叶酸拮抗剂、嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、抗有丝分裂剂、DNA拓扑异构酶II抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂、紫杉烷类、DNA嵌入剂、芳香酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、雌激素抑制剂、雄激素抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂、维甲酸衍生物和缺氧选择性细胞毒素。期望抗增殖药物是吉西他滨。
在另一方面,本发明的特征在于一种药剂盒,所述药剂盒包括:(i)本发明化合物;和(ii)将本发明化合物给予确诊患有低氧诱导因子-1(HIF-1)介导性疾病的患者的说明书。所述药剂盒还可包括单独或一起配制的抗增殖药物。期望将本发明化合物和抗增殖药物一起配制用于同时给药。
在有关方面,本发明的特征在于合成本发明化合物的方法,其中R3α和R3β一起为=NOR3P。该方法包括使H2NOR3P与3-氧代强心内酯或3-氧代蟾蜍二烯羟酸内酯缩合的步骤,其中R3P为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
在另一方面,本发明的特征在于合成本发明化合物的方法,其中R3α或R3β为相应的叠氮化物的O-β-氨基-Sac,其中R3α或R3β为O-β-叠氮基-Sac。该方法包括将相应的叠氮化物还原,形成胺的步骤,其中β-叠氮基-Sac通过式s1描述,β-氨基-Sac通过式s2描述:
在又另一方面,本发明的特征在于合成本发明化合物的方法,其中R3α或R3β为O-Sac或NH-Sac。该方法包括使HO-Sac与强心内酯或蟾蜍二烯羟酸内酯缩合的步骤,其中Sac通过下式描述:
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
在本发明化合物的一般性描述中,通常以范围的形式给出取代基中特定类型的原子数,例如含1-7个碳原子的烷基或C1-7烷基。提到此类范围时,意欲包括具体提及具有指定范围内原子整数的每一个的基团。例如,1-7个碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7中的每一个。C1-7杂烷基例如除一个或多个杂原子以外包含1-6个碳原子。其它数目的原子和其它类型的原子可按类似方式表示。
本文中使用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链基团和环状基团即环烷基。环状基团可以是单环或多环,优选具有3-6(包括3和6)个环碳原子。环状基团的范例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C1-7烷基可被取代或未被取代。C1-7烷基包括但不限于甲基;乙基;正丙基;异丙基;环丙基;环丙基甲基;环丙基乙基;正丁基;异丁基;仲丁基;叔丁基;环丁基;环丁基甲基;环丁基乙基;正戊基;环戊基;环戊基-甲基;环戊基乙基;1-甲基丁基;2-甲基丁基;3-甲基丁基;2,2-二甲基-丙基;1-乙基丙基;1,1-二甲基丙基;1,2-二甲基丙基;1-甲基戊基;2-甲基戊基;3-甲基戊基;4-甲基戊基;1,1-二甲基丁基;1,2-二甲基丁基;1,3-二甲基丁基;2,2-二甲基丁基;2,3-二甲基丁基;3,3-二甲基丁基;1-乙基丁基;2-乙基丁基;1,1,2-三甲基丙基;1,2,2-三甲基丙基;1-乙基-1-甲基丙基;1-乙基-2-甲基丙基;和环己基。
“C2-7烯基”表示含一个或多个双键和2-7个碳原子的支链或非支链烃基。C2-7烯基可任选包括单环或多环,其中各环期望具有3-6个成员。C2-7烯基可被取代或未被取代。C2-7烯基包括但不限于乙烯基;烯丙基;2-环丙基-1-乙烯基;1-丙烯基;1-丁烯基;2-丁烯基;3-丁烯基;2-甲基-1-丙烯基;2-甲基-2-丙烯基;1-戊烯基;2-戊烯基;3-戊烯基;4-戊烯基;3-甲基-1-丁烯基;3-甲基-2-丁烯基;3-甲基-3-丁烯基;2-甲基-1-丁烯基;2-甲基-2-丁烯基;2-甲基-3-丁烯基;2-乙基-2-丙烯基;1-甲基-1-丁烯基;1-甲基-2-丁烯基;1-甲基-3-丁烯基;2-甲基-2-戊烯基;3-甲基-2-戊烯基;4-甲基-2-戊烯基;2-甲基-3-戊烯基;3-甲基-3-戊烯基;4-甲基-3-戊烯基;2-甲基-4-戊烯基;3-甲基-4-戊烯基;1,2-二甲基-1-丙烯基;1,2-二甲基-1-丁烯基;1,3-二甲基-1-丁烯基;1.2-二甲基-2-丁烯基;1,1-二甲基-2-丁烯基;2,3-二甲基-2-丁烯基;2,3-二甲基-3-丁烯基;1,3-二甲基-3-丁烯基;1,1-二甲基-3-丁烯基和2,2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”表示含一个或多个三键和2-7个碳原子的支链或非支链烃基。C2-7炔基可任选包括单环、双环或三环,其中各环期望具有5或6个成员。C2-7炔基可被取代或未被取代。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基;1-甲基-2-丙炔基;1-甲基-2-丁炔基;1-甲基-3-丁炔基;2-甲基-3-丁炔基;1,2-二甲基-3-丁炔基;2,2-二甲基-3-丁炔基;1-甲基-2-戊炔基;2-甲基-3-戊炔基;1-甲基-4-戊炔基;2-甲基-4-戊炔基;和3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6杂环基”表示稳定的5元-7元单环或7元-14元双环杂环,该杂环为饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的,并由2-6个碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成,和包含其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环基可被取代或未被取代。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可通过任何可形成稳定结构的杂原子或碳原子共价连接,例如咪唑啉基环可连接在环碳原子位置或氮原子上。杂环中的氮原子可任选季铵化。优选,当杂环中的S和O原子总数大于1时,则这些杂原子互不相邻。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、肉啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基。优选的5元-10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5元-6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基。
“C6-12芳基”表示具有环系统的芳族基团(例如苯基),该环系统由含共轭π电子的碳原子组成。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环,其中各环期望具有5或6个成员。芳基可被取代或未被取代。
“C7-14烷芳基”表示具有7-14个碳原子的被芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基或3,4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷杂环基”指烷基取代的杂环基,该杂环基除了具有一个或多个杂原子之外,具有7-14个碳原子(如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基-甲基)。
“C1-7杂烷基”指支链或非支链的烷基、烯基或炔基,除了具有1、2、3或4个独立选自N、O、S和P的杂原子之外,具有1-7个碳原子。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物。杂烷基可任选包括单环、双环或三环,其中各环期望具有3-6个成员。杂烷基可被取代或未被取代。
“酰基”指式R-C(O)-的化学部分,其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
对于任何上述定义,例示性取代基烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟烷基、全氟烷基、羟基-烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、叠氮基、硝基、氧代基、-CO2RA、-C(O)NRBRC、-SO2RD、-SO2NRERF和-NRGRH;其中RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基和酰基。
“卤化物”指溴、氯、碘或氟。
“氟烷基”指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”指仅由碳和氟原子组成的烷基。
“羟基烷基”指式-(R)-OH的化学部分,其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“烷氧基”指式-OR的化学取代基,其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳氧基”指式-OR的化学取代基,其中R是C6-12芳基。
“烷硫基”指式-SR的化学取代基,其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳硫基”指式-SR的化学取代基,其中R是C6-12芳基。
“糖”指醛糖或酮糖,作为单糖或者二糖或多糖的一部分。糖类包括葡萄糖、葡糖胺、己醛糖、己酮糖、戊醛糖、戊酮糖、二糖、3-20个糖单元的多糖及其脱氧和卤化物(如氟化物)、胺、烷酸酯、硫酸酯和/或磷酸酯衍生物。合适的单糖包括但不限于几种单纯开链或闭链糖(L或D构型)中的任何一种,通常具有5或6个碳(戊糖单糖或己糖单糖)以及7个碳(庚糖单糖)。包括其中环氧原子被碳、氮或硫代替的糖衍生物,其中单糖上的羟基取代基被氨基代替的氨基糖或者两个相邻碳原子之间具有双键的糖。可用于本发明化合物和方法的糖类包括但不限于鼠李糖、葡萄糖、洋地黄毒糖、洋地黄糖、迪吉糖、沙门糖、vallarose、果糖、葡糖胺、5-硫代-D-葡萄糖、野尻霉素、脱氧野尻霉素、1,5-脱水-D-山梨醇、2,5-脱水-D-甘露醇、2-脱氧-D-半乳糖、2-脱氧-D-葡萄糖、3-脱氧-D-葡萄糖、阿洛糖、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、岩藻糖醇、岩藻糖、半乳糖醇、葡糖醇、艾杜糖醇、来苏糖、甘露醇、左-鼠李糖醇、2-脱氧-D-核糖、核糖、核糖醇、核酮糖、鼠李糖、木糖、木酮糖、阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、古洛糖、艾杜糖、果糖、甘露糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、半乳醛、葡萄烯糖、岩藻烯糖、鼠李烯糖、阿醛、xylal、井冈霉烯胺、井冈霉胺、井冈霉醇胺、井冈霉醇、valiolon、valienol、valienone、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、N-乙酰神经氨酸、葡糖酸D-内酯、半乳糖酸γ-内酯、半乳糖酸δ-内酯、甘露糖酸γ-内酯、D-阿卓-庚酮糖、D-甘露-庚酮糖、D-甘油-D-甘露-庚糖、D-甘油-D-葡萄糖-庚糖、D-阿洛-庚酮糖、D-阿卓-3-庚酮糖、D-甘油-D-甘露-庚糖醇和D-甘油-D-阿卓-庚糖醇等)。期望用于本发明化合物的糖具有式
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L,其中R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
“蟾蜍二烯羟酸内酯”表示具有甾体化合物骨架,在甾体A环的C3位具有羟基或氨基,和在甾体D环的C17上具有6元双不饱和内酯环取代基的任何化合物。蟾蜍二烯羟酸内酯的实例是本文中所述式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb化合物,其中R17β为:
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自的定义与本文中其它地方相同。因此,在所有以上式Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb化合物的实施方案中,优选的R17β的值如以上4个实例所示。
更优选,R17β为
“3-氧代蟾蜍二烯羟酸内酯”表示具有甾体化合物骨架,在甾体A环的C3位具有氧代基,和在甾体D环的C17上具有6元双不饱和内酯环取代基的任何化合物。
“强心内酯”表示具有甾体化合物骨架,在甾体A环的C3位具有羟基或氨基,和在甾体D环的C17上具有5元不饱和内酯环取代基的任何化合物。强心内酯的实例是本文中所述那些式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IV、IVa或IVb化合物,其中R17为:
“3-氧代强心内酯”表示具有甾体化合物骨架,在甾体A环的C3位具有氧代基,和在甾体D环的C17上具有5元不饱和内酯环取代基的任何化合物。
任何本发明化合物可存在不对称或手性中心。本发明包括各种立体异构体及其混合物。用市售获得的包含不对称或手性中心的原料合成或者通过制备对映体化合物混合物然后进行本领域技术人员熟知的拆分,制备本发明化合物的单一立体异构体。这些拆分方法例如:(1)使称为(+/-)对映体的外消旋混合物与手性助剂结合,通过重结晶或层析分离所得非对映体,从助剂中释放旋光纯产物,或者(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物。根据手性碳原子周围取代基的构型,将本文的对映体用符号"R"或"S"表示。或者,根据对映体溶液是否分别使偏振光平面顺时针或逆时针旋转,将对映体称为(+)或(-)。
本发明化合物也可存在几何异构体。本发明包括各种几何异构体及其混合物,因碳-碳双键周围取代基的排列产生,将此类异构体称为Z或E构型,其中术语“Z”表示取代基位于碳-碳双键同侧,术语“E”表示取代基位于碳-碳双键对侧。还应理解对于可能存在互变异构形式的结构,除非另有说明,否则对一种互变异构形式的描述等同于对两种互变异构形式的描述。
用于本文时,术语“药学上可接受的盐”指适合接触人和动物组织且无异常毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。本领域熟知药学上可接受的盐。例如S.M Berge等将药学上可接受的盐详细描述于J,Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977。所述盐可以在最终离析和纯化本文所述任何化合物时原位制备,或者用合适的有机酸与游离碱基反应单独制备。
术语“前药”用于本文时,表示在体内迅速转化(如通过在血中水解)成上式母体化合物的化合物。本文所述任何化合物的前药可以是水解为其活性羧酸形式的常规酯。已被用作前药的一些常用酯是苯基酯、脂族(C8-C24)酯、酰氧基甲酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。在另一个实施例中,本文所述包含OH基团的任何化合物可以在其前药形式的该位置被酰基化。全面讨论提供于T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,和Judkins等,Synthetic Communications 26(23):4351-4367,1996,各自通过引用结合到本文中。
量“足够”指治疗由局部或全身缺氧反应介导的疾病需要的本发明化合物的量。通常该量可由本领域技术人员通过动物试验和/或临床试验证明是足够的量,可根据几种因素变化,如待治疗的具体疾病和所用的具体本发明化合物。该量还可取决于受试者体重、性别、年龄和既往史。
用于本文时,术语“治疗”指按照足够减轻、缓解或延缓与局部或全身缺氧反应介导的疾病有关的一种或多种症状或病症进展的量,给予本发明化合物。
术语“给药”或“给予”指将特定剂量的药用组合物给予患者的方法,其中所述方法是例如局部、经皮、口服、静脉内、腹膜内、侧脑室内、鞘内或肌内给药。优选给药方法可根据各种因素变化,如药用组合物的成分、给药部位和被治疗症状的严重度。
与现有化合物BNC1和BNC4相比,本发明化合物可以更有效和更容易给药(如口服)。
根据下文的详述、附图和权利要求,将清楚本发明的其它特征和优点。
附图简述
图1是显示细胞适应缺氧、导致多种存活因子活化的示意图。HIF家族充当总开关,转录激活许多基因,促成糖酵解能量代谢、血管生成、细胞存活和增殖和红细胞生成必需的因子。HIF蛋白在细胞内的水平由其对如缺氧、生长因子、雄激素等因素反应的合成速率调节。HIF的降解部分取决于细胞内活性氧类物质(ROS)水平。ROS引起HIF遍在蛋白化和降解。
图2是比较毒毛花苷G(BNC1)与BNC4在人肿瘤细胞(Caki-1和Panc-1细胞)中抑制缺氧-介导的HIF-1α诱导的蛋白质印迹分析。
图3显示在含氧量正常的情况下,海葱次苷(BNC4)阻断由脯氨酰羟化酶抑制剂(含羞草素)诱导的HIF-1α诱导的蛋白质印迹分析。
图4A-4D描述与只用溶媒(图中阴影部分)相比,在用5nM BNC4(图4A)、BP228(图4B)和BP244(图4C)处理的A549岗哨系(sentinelline)中,对β-半乳糖苷酶活性24小时的FACS分析。该图用细胞频率(Y轴)和荧光强度(X轴)量度表示途径活性。柱状图(图4D)描述FACS曲线的相对中位数荧光单位。
图5A和5B显示在含氧量低的条件下,在用BNC4、BP228和BP244处理的Caki-1(肾癌,图5A)、A549(肺癌,图5A)、Panc-1(胰腺癌,图5A)和Hep3B(肝癌,图5B)细胞中,对缺氧-介导的HIF-1α诱导的抑制作用的蛋白质印迹分析。这些结果提示化合物呈特异性,不抑制全部蛋白质合成。
图6是描述BP228和BP244对VEGF分泌的作用的两幅图。将Caki-1细胞用指定化合物处理,缺氧培养16小时。用ELISA试剂盒测定条件培养基中的VEGF水平。
图7A-7E描述用吉西他滨(图7A)或在指定化合物的存在下用吉西他滨(图7B-7D)处理诱导的A549岗哨系的应激反应。阴影表示未处理的(对照)样品。柱状图(图7E)显示荧光强度的相对(于对照)的水平。这些数据显示BNC4、BP228和BP244可抑制A549岗哨系中由吉西他滨诱导的应激反应。用其它诱导缺氧应激的化疗剂如紫杉醇、卡铂和米托蒽醌可得到类似结果。
图8描述用荧光标记的TaqMan探针通过实时RT-PCR(TaqMan)定量的α-1和α-3同种型的mRNA水平。用MTS测定检测BNC4对指定细胞系的抗增殖(IC50值)活性。用总α水平(α1+α3)/(1/IC50)×100数值作图。图8显示α(α1+α3)亚单位表达水平与BNC4抗增殖活性之间强相关。与A549(肺癌)或PC-3(前列腺癌)细胞系相比,表达非常低水平α-链的细胞系SNB75(CNS)和RPMI-8226(白血病)对BNC4极度耐药。
图9描述BNC4、BP228和BP244对Na-K-ATP酶的Pi释放率的剂量依赖性作用。各种化合物对猪脑中Na-K-ATP酶活性的抑制效力(IC50)在括号内表示。
图10描述BP244对抗肾癌细胞系Caki-1的体内活性。
图11A和11B描述BP244单独(图11A)和与吉西他滨组合(图11B)抗胰腺癌的体内活性。如图11A显示,15mg/ml的BP244几乎100%等同于10mg/ml的TGI(用于本文时,TGI指肿瘤生长抑制)。在5mg/ml,BP244(TGI 71%)与吉西他滨(TGI 65%)同样有效。用吉西他滨和BP244的组合疗法产生组合作用(TGI 94%),以致在一起使用时,吉西他滨(40mg/kg)和BP244的亚最佳剂量产生个别药物单独使用时只有最高剂量才达到的最大效应。
图12描述BP228单独和与吉西他滨组合抗胰腺癌的体内活性。在包括和不包括吉西他滨(ip;40mg/kg,q3d×4)的情况下,测定10mg/ml和15mg/ml BP228抗Panc-1异种移植物的抗肿瘤活性。BP228在10mg/ml(TGI 66%)的活性等同于吉西他滨(TGI 65%),而BP228(10mg/ml)和吉西他滨(40mg/kg,q3d×4)组合则得到93%的TGI。
图13描述在小鼠中BNC4、BP228和BP244的药代动力学曲线图。腹膜内(i.p)注射给予2.5mg/kg化合物、5.0mg/kg BP228和5.0mg/kg BNC4和BP244。在不同时间点收集血浆样品,用LC-MS分析化合物浓度。药代动力学参数在实施例23提供。
详述
本发明部分基于发现化合物,该化合物可调节由于细胞或系统缺氧结果观测到的作用。本发明的一个显著特征是发现某些药物诱导细胞中血管生成因子(如VEGF)的缺氧应激反应和表达,本发明化合物可用于减轻该反应。因为缺氧应激反应与某些血管生成因子包括(但不限于)VEGF的表达有关,所以为了抑制缺氧应激反应而给予本发明化合物还将抑制VEGF(及其它血管生成因子)介导的血管生成。
代谢性疾病
本发明化合物可用于治疗代谢性疾病,例如高血糖症、糖耐量受损、代谢综合征(如X综合征)、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病神经病变和肾病、肥胖症、高脂血症和代谢性酸中毒。
X代谢综合征是一组相互影响的代谢性疾病,全都来自胰岛素抵抗的原发性障碍。与X综合征有关的所有代谢异常都可导致心血管疾病。当成组出现时,心血管疾病和早产儿死亡的危险非常高。X代谢综合征的特征性疾病包括:胰岛素抵抗、高血压、凝血异常、低HDL和高LDL胆固醇水平和高甘油三酯水平。用于治疗X综合征时,可将本发明化合物单独或与任何现有的抗糖尿病药物组合使用。可与本发明化合物组合使用的药物包括但不限于胰岛素、胰岛素类似物(如美卡舍明)、胰岛素促分泌剂(如那格列奈)、双胍类(如二甲双胍)、磺酰脲类(如氯磺丙脲、格列吡嗪或格列本脲)、胰岛素增敏剂(如PPARγ激动剂,如曲格列酮、吡格列酮或罗格列酮)、α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇)、醛糖还原酶抑制剂(如唑泊司他)、metiglinides(如瑞格列奈)、糖原磷酸化酶抑制剂和GLP-1及其功能拟似物(如重组促胰岛素分泌肽(exendin-4))等。
肥胖症可因多种表型引起或与其相关,其中许多对缺氧条件反映。例如,许多慢性缺氧患者渴望碳水化合物,在肥胖患者中嗜糖病也很常见。人们认为脂肪组织抑制血管生成活性,而且可通过脉管系统调节脂肪组织质量。脂肪形成与血管生成有互逆的旁分泌调节。而且,已经显示阻断血管内皮生长因子(VEGF)信号可抑制体内脂肪组织形成。Fukumura等在Circulation Research 93:e88-97,2003中。
本发明的特征在于在治疗/预防肥胖症时,通过给予本发明化合物(包括或不包括其它抗血管生成因子)下调血管生成因子以抑制体内血管生成的方法。
用于治疗肥胖症时,可将本发明化合物单独或与任何现有减肥药组合使用,所述减肥药如描述于Flint等,J.Clin.Invest.101:515-520,1998或者Toft-Nielsen等,Diabetes Care 22:1137-1143,1999。可与本发明化合物组合使用的药物包括但不限于脂肪酸摄取抑制剂(如奥利司他)、单胺再摄取抑制剂(如西布曲明)、食欲抑制药(如右旋芬氟拉明或溴隐亭)、拟交感神经药(如芬特明、苯甲曲嗪或马吲哚)和拟甲状腺药等。
高血压疾病
本发明的化合物和方法可用于治疗高血压。在美国,系统性高血压是最常见的心血管疾病,患者超过5千万。在中年男性中,高血压是大部分疾病包括中风、心脏病和肾衰的共同病因。在美国发病率为约20%,每年高血压患者的新诊断率为约3%。
在相同人群中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征很常见。估计在就业人口中至多2%女性和4%男性符合睡眠呼吸暂停综合征的标准。在老年、非就业男性中发病率可能高很多。许多容易诱发中年高血压的因素如肥胖症也与睡眠呼吸暂停有关。最近报道在中年高血压男性中隐性睡眠呼吸暂停的发病率为30%。此外,还发现高血压与睡眠障碍性呼吸相关(参阅如Fletcher,Am.J.Med.98(2):118-28,1995)。
HIF-1作为一种对缺氧反应的中枢调节剂,已涉及高血压的发病机制(参阅如Li和Dai,Chin.Med.J.(Engl).117(7):1023-8,2004;和Semenza,Genes and Development 14:1983-1991,2000)。因为本发明化合物能够降低HIF-表达,所以可用于治疗高血压导致的疾病,如睡眠障碍性呼吸和阻塞性睡眠呼吸暂停。
血管原性疾病
本发明化合物是有效的HIF-1抑制剂,其本身是促血管生成因子的有效激活剂。尽管不受任何具体机制的约束,但有理由认为涉及对缺氧过度整体反应的因子将抑制局部反应如血管生成,如果局部细胞缺氧是通气或氧供的系统性分配引起,则这将是不适当的。
本发明的组合物和方法可用于抑制非致病性血管生成,即受试者正常生物学过程导致的血管生成。除了在胚胎发生时激活之外,在卵泡发育、黄体形成和胚胎植入时也激活女性生殖系统血管生成。在这些过程中,血管生成主要由VEGF介导。不受控制的血管生成可导致各种女性生殖系统疾病,如经期延长出血或不孕症,在子宫内膜异位症女性的子宫内膜已经观察到过度的内皮细胞增殖。新生血管形成在成功的伤口愈合中发挥关键作用,这可能由IL-8和生长因子FGF-2和VEGF调节。伴随炎症反应的已知细胞成分巨噬细胞可通过释放这些血管生成因子促进愈合过程。非致病性血管生成的实例包括子宫内膜新生血管形成和涉及产生脂肪组织或胆固醇的过程。因此,本发明提供抑制非致病性血管生成的方法,如控制体重或促进脂肪损耗、降低胆固醇水平或作为堕胎药。
本发明的组合物和方法还可用于抑制致病性血管生成,即其致病性与不适当或不受控制的血管生成有关的疾病。例如,大部分癌性实体瘤通过在肿瘤部位中或其周围诱导血管生成为其自身产生足够的血供。这种肿瘤诱导的血管生成通常为肿瘤生长所需,还允许转移细胞进入血流内。而且,许多眼部疾病与不受控制或过度血管生成有关。
可用本发明的化合物和方法治疗的与血管生成有关的肿瘤性疾病包括但不限于肿瘤生长、血管瘤、脑膜瘤、实体瘤、白血病、新生血管性青光眼、血管纤维瘤、脓性肉芽肿、硬皮病、沙眼;及其转移灶。
可用本发明的化合物和方法治疗的与血管生成有关的非肿瘤性疾病包括但不限于视网膜新生血管形成、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病(ROP)、子宫内膜异位症、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化、血管瘤、卡波西肉瘤、甲状腺增生、Grave氏病、动静脉畸形(AVM)、血管再狭窄、皮炎、血友病性关节、肥厚性瘢痕、滑膜炎、血管粘连及其它炎性疾病。
本发明的化合物和方法还可用于预防或缓解白内障手术后的异常血管生成。在正常晶状体中,囊状上皮层抗蟾毒灵和毒毛花苷G样因子的免疫反应性是晶状体纤维区的7倍至30倍高(Lichtstein等,在白内障形成、在Na/K-ATP酶及相关ATP酶中涉及Na+,K+-ATP酶抑制剂,2000,Taniguchi,K.& Haya,S.编辑,Elsevier Science,Amsterdam)。在人白内障晶状体中,钠泵抑制剂的浓度比正常晶状体高很多。因此,将其从白内障晶状体分离,鉴定为19-去甲蟾蜍灵及其Thr-Gly-Ala三肽衍生物(Lichtstein等,Eur.J.Biochem.216:261-268,1993)。白内障手术将除去这种甾体,导致可能丧失对眼内不良血管生成的局部抑制作用。因此白内障手术后患者可能更容易出现与异常血管生成有关的疾病。
炎性疾病
血管生成和增强的微血管渗透性是许多炎性疾病的标志。血管生成和慢性炎症密切相关(Jackson等,FASEB J.11:457-465,1997)。炎症部位血管原性血管扩大和渗透增加,以维持血流和满足增加的组织代谢需要(Jackson等,同前)。已经发现几种促血管生成因子,包括血管内皮生长因子(VEGF)(Detmar,J.Dermatol.Sci.,24(suppl1):S78-S84,2000;Brown等,J.Invest.Dermatol.104:744-749,1995;Fava等,J.Exp.Med.180:341-346,1994)和CXC-趋化因子家族成员(和Mochizuki,Biol.Chem.380:889-896,1999;Strieter等,Shock 4:155-160,1995)在炎症时上调。尽管不希望受到任何具体理论的约束,炎症可诱导局部缺氧反应和促进血管生成,例如通过VEGF及其它因子。而且,免疫细胞易于具有组成性高水平的HIF-1。这与这些细胞依赖糖酵解的倾向一致。因此,许多通常与缺氧细胞有关的现象组成性存在于某些免疫细胞中。
因此,本发明的化合物和方法可用于治疗炎性疾病,如类风湿性关节炎、银屑病和动脉粥样硬化。
阿尔茨海默病(AD)
本发明的化合物和方法可用于抑制AD的发病和/或发展。以认知和记忆缺陷为特征的阿尔茨海默病(AD)与中枢神经系统内淀粉样蛋白β肽(AβP)的聚集减慢有关(Selkoe,Physiol.Rev.81:741-766,2001;Small等,Nat.Rev.Neurosci.2:595-598,2001)。AβP通过淀粉样前体蛋白(APP)的淀粉样蛋白产生过程由β-和γ-分泌酶产生,最新证据表明γ-分泌酶活性需要在早老素、nicastrin、APH-1和pen-2之间形成复合物(Edbauer等,Nat.Cell Biol 5:486-488,2003)。Ca2+稳态的破坏已经明显涉及AD的神经变性;事实上,Ca2+依赖性蛋白酶活性增加伴随AD脑组织中神经元变性发生(Nixon等,Ann.N Y Acad.Sci.747:77-91,1994),AβP破坏Ca2+稳态,使细胞容易受到兴奋性毒性损伤(Mattson等,J.Neurosci.12:376-389,1992)。已知早老素突变对细胞Ca2+稳态具有作用(Mattson等,Trends Neurosci.23,222-229,2000),家族性AD(FAD)-相关性早老素-1(PS-1)突变可改变三磷酸肌醇偶合的细胞内Ca2+贮备以及Ca2+内流途径(Leissring等,J.Cell Biol.149:793-798,2000;Mattson等,Trends Neurosci.23:222-229,2000;Yoo等,Neuron27:561-572,2000)。这可能促成神经变性,因为Ca2+稳态破坏是这种神经元损耗的重要机制(Chan等,J.Biol.Chem.275:18195-18200,2000;Mattson等,J.Neurosci.20:1358-1364,2000;Yoo等,同上)。
大脑缺氧或缺血期可增加AD发病率(Tatemichi等,Neurology 44:1885-1891,1994;Kokmen等,Neurology 46:154-159,1996),在轻度和重度脑缺血后APP表达提高(Kogure和Kato,Stroke 24:2121-2127,1993)。因为APP的非淀粉样蛋白原性分裂产物(sAPPα)为神经保护性(Mattson,Physiol.Rev.77:1081-1132,1997;Selkoe,Physiol Rev.81:741-766,2001),所以可将缺氧时增加的表达视为对抗缺血的保护机制。然而,APP水平增加还使AβP形成的底物增加。以前显示在PC12细胞中缺氧后AβP形成增加(Taylor等,J.Biol Chem.274:31217-31222,1999;Green等,J.Physiol 541:1013-1023,2002)。而且,长期缺氧导致缓激肽(BK)诱导大鼠I型皮质星形胶质细胞释放细胞内贮备的Ca2+。原因是线粒体和质膜Na+/Ca2+交换体功能障碍(NCX;Smith等,J.Biol.Chem.278:4875-4881,2003)。Peers等,Biol.Chem.385(3-4):285-9,2004报道持续性中枢缺氧导致个体容易出现痴呆如阿尔茨海默病,其中Ca2+稳态的瓦解部分破坏细胞。而且,缺氧增加早老素-1水平,早老素是涉及阿尔茨海默病的关键酶的主要成分。因此缺氧时间与AD发展有关。
增殖性疾病
本发明的化合物和方法可用于治疗增殖性疾病。特别是,本发明化合物可在远低于已知毒性水平的浓度抑制癌细胞系的增殖(参阅图10-13)。
联合疗法
本发明化合物可与其它抗增殖药物组合用于治疗癌和/或抑制转移灶的形成。可用于组合的抗增殖药物包括但不限于表1提供的那些药物。
期望将本发明化合物加入现有的临床方案(如治疗乳腺癌的紫杉醇)中,用于减少最小有效剂量。对患者的益处是增加抗癌剂与本发明化合物组合使用时的治疗指数。因此,可将本发明化合物加入任何现有抗癌疗法中,用于减少不良药物反应、延长患者寿命和/或改善治愈率。
表1.抗增殖药物
在本发明的方法中,可以独立控制本发明化合物和另外抗增殖药物的给药剂量和频率。例如,可将一种化合物每天3次口服给药,而将第二种化合物每天1次静脉内给药。还可将化合物一起配制以便一次给药递送两种化合物。
将给予的本发明化合物和另外抗增殖药物的例示性剂量将取决于多种因素,如疾病类型和程度、患者的全身健康状况、所选抗增殖药物的治疗指数及其给药途径。可用标准临床试验优化本发明的任何具体组合的剂量和给药频率。
给药
本发明的特征在于可用于调节局部和系统性缺氧事件作用的组合物和方法。在给药前,可将本发明化合物与药学上可接受的赋形剂一起配制。可用一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂,按照常规方法制备这些药用组合物。助剂包括但不限于稀释剂、无菌水介质和各种非毒性有机溶剂。治疗用途可接受的载体或稀释剂在药学领域众所周知,描述于如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版),编辑A.R.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000,Philadelphia,和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York。组合物可采用片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水溶液或混悬液、注射液、酏剂或糖浆剂形式,组合物可任选包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和稳定剂的试剂,以获得药学上可接受的制剂。
可改变活性成分在本发明药用组合物中的剂量水平,以获得实现具体患者、组合物和给药方式所需治疗效应的活性化合物的量。所选剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重度和待治疗患者的疾病和既往史。对于成人,吸入给药的剂量通常每天约0.01-约100mg/kg、期望约0.1-约1mg/kg体重,口服给药的剂量每天约0.01-约100mg/kg、期望0.1-70mg/kg、更期望0.5-10mg/kg体重,静脉内给药的剂量每天约0.01-约50mg/kg、期望0.1-1mg/kg体重。根据患者的独特因素用标准方法确定各具体情况的剂量,所述因素包括年龄、体重、一般健康状况及可影响本发明化合物功效的其它因素。
可将本发明化合物口服、胃肠外静脉内注射、经皮、肺吸入、阴道内或直肠内插入、皮下植入、肌内注射或直接注射入受累组织内给药,如注入肿瘤部位。在一些情况下,可在实施手术时局部使用这些物质。在另一种情况下,局部用药可以是眼部,将治疗组合物直接用在眼部。
例如,可用渗透泵如型2002渗透泵将本发明化合物给予患者。渗透泵提供持续递送测试药物,从而不需要频繁、不分昼夜地注射。由于具有足够在小鼠或幼龄大鼠使用的小尺寸,所以已经证明这些可植入泵在可预测地维持治疗水平化合物方面具有不可估量的价值,同时避免潜在毒性或不良副作用。
或者,可通过控制的方式将本发明化合物给予患者眼部。有许多向眼部递送药物的装置和方法。例如,美国专利号6,331,313描述生物相容且可植入眼内的各种控制释放装置。其中描述的装置具有包含药物和聚合物外层的芯,环境流体基本不可渗透聚合物外层进入,在递送期间基本不可渗透药物释放,药物释放通过外层的孔完成。这些装置具有的孔面积小于装置总表面积的10%,可用于递送具有不同溶解度和或分子量的各种药物。还提供这些药物递送装置的使用方法。将生物相容性、可植入眼部的控制释放药物递送装置定制成植入眼内的大小,用于将眼内药物连续递送至少几周时间。此类装置包括聚合物外层,该外层基本不渗透药物和眼部流体,覆盖在含有溶于眼部流体的药物的芯上,其中外层具有一个或多个孔,眼部流体可穿过所述孔与芯接触并溶解药物,溶解的药物可穿过到达装置外部。孔的总面积可小于1%装置总表面积,药物释放速率只由芯的组成和一个或多个孔的总表面积与装置总表面积的比值确定。其它实例眼部植入方法和装置,和眼内药物递送的相关改进描述于美国专利号5,824,072、5,766,242、5,632,984、5,443,505和5,902,598;美国专利申请US20040175410A1、US20040151754A1、US20040022853A1、US20030203030A1;和PCT公布WO9513765A1、WO0130323A2、WO0202076A2、WO0243785A2和WO2004026106A2。
在某些情况下,可能需要局部递送本发明化合物。在此类情况下,可用本领域已知的各种方法完成有限的局部递送,同时不产生不良的全身副作用。为了举一些实例,WO03066130A2(全部内容通过引用结合到本文中)公开一种经皮递送系统,该系统包括与转运伴侣部分(与药物可逆性缔合)配制的药物。在制剂中伴侣部分与药物缔合,以便增强药物跨皮肤组织转运并在跨过所述皮肤组织后释放药物。该申请还提供经皮递送甾体HIF-1调节剂的微乳液系统,该系统溶解亲水和疏水成分。例如,微乳液可以是包括亲脂溶剂和有机溶剂在内的共溶剂系统。例示性共溶剂是NMP和IPM。
国际专利申请WO02087586A1公开一种持续释放系统,该系统包括聚合物和以小于约1mg/ml的溶解度分散在聚合物中的前药。最好聚合物对前药是可渗透的,在从聚合物释放前药的速度方面,聚合物可为非释放速度限制性的。这允许通过在长时间缓释速度动力学,改善手术周围身体部位的递药,而不需要复杂的制备方法。
将物质配制成适合需要的给药途径。该制剂可含有合适的赋形剂,它们包括药学上可接受的缓冲剂、稳定剂、局麻药和本领域中熟知的类似物质。对于肠胃外给药,例示性制剂可以是无菌溶液或混悬液;口服剂量的可以是糖浆、片剂或爽口溶液;局部施用的可以是洗剂、软膏剂、喷雾剂或乳膏剂;通过吸入给药的可以是适用于雾化的微晶粉末或溶液;阴道内或直肠内给药的可以是子宫套、栓剂、软膏剂或泡沫剂。
化合物
本发明化合物包括式a-d所述那些化合物:
在式(a)-(d)中,X为NH或O;R40为F、Cl、CF3、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基;R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A、其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;R17α为H或OH;R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
合成
先前已有多种3-羟基蟾蜍二烯羟酸内酯或强心内酯类固醇的论述,例如Kamano et al.在J.Med Chem.45:5440-5447,2002;Kamano etal在J.Nat.Prod.65:1001-1005,2002;Nogawa et al在J.Nat.Prod.64:1148-1152,2001;和Qu et al,J.Steroid Biochem.Mol.Biol 91:87-98中论述的那些化合物。
另外,在本领域中已有制备蟾蜍二烯羟酸内酯的几条不同路线的论述,它们包括Soncheimer et al,J.Am.Chem.Soc.91:1228-1230,1969;Stache et al,Tetrahedron Lett.35:3033-3038,1969;Pettit et al,Can.J.Chem.47:2511,1969;Pettit et al,J.Org.Chem.35:1367-9,1970;Tsay et al,Heterocycles 12:1397-1402,1979;Sen et al,J.Chem.Soc.Chem.Comm.66:1213-1214,1982;Wiesner et al,Helv.Chim.Acta 66:2632-2641,1983;Weisner & Tsai,Pure and Appl.Chem.53:799-810,1986和U.S.专利号4,001,402;4,102,884;4,175,078;4,242,332;和4,380,624。
可按流程1中所示制备本发明化合物,其中R17为取代的2H-吡喃-5-基-2-酮部分。用Stille方法(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25:508,1986),在过氧苯甲酰(BPO)的存在下,通过使式V化合物与2当量N-溴代琥珀酰亚胺在CCl4中反应,制备式VI化合物,其中R21、R22和R23各自独立为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C3-8环烷基。用Liu和Meinwald方法(J.Org.Chem.61:6693-99,1996),在催化量的Pd(PPh3)4存在下,将式VI化合物用六甲基二锡烷甲锡烷基化,得到式VII化合物,然后使其与甾体烯醇三氟甲磺酸酯例如化合物102偶合,催化氢化后,得到式VIII化合物。
流程1
如流程2中所示,可通过在碘苯二氯化物的存在下光解,然后用AgClO4处理该氯化物中间体,将式VIII化合物转化为式IX化合物(参见Breslow et al,J.Am.Chem.Soc.99:905,1977和Donovan et al,Tet.Lett.35:3287-90,1979)。将式IX化合物用N-碘代琥珀酰亚胺处理,将得到的碘醇(iodohydrin)用Urishibara Ni-A还原,得到式X化合物(参见Kamano and Pettit,J.Am.Chem.Soc,94(24):8592-3,1972)。用氟化钾将甲硅烷基化的3-羟基脱保护,然后氧化(例如用氯铬酸吡啶鎓或三氧化铬),在3位得到酮。在4位用N-溴代琥珀酰亚胺溴化,然后在碱性条件下脱卤化(例如回流可力丁),得到式XI化合物。如果后续步骤需要,可任选将14位羟基保护。用试剂例如三叔丁氧基氢化锂铝或硼氢化锂将3位酮基还原,得到式XII化合物,然后可在C-3羟基再官能化,得到式XIII或XIV化合物。
流程2
如流程3所示,可用类似于流程1中提供的化学和使式V化合物转化为式VII化合物的前述方法(参见Stille,见上),由式XV化合物得到式XVI化合物,其中R24、R25和R26各自独立为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C3-8环烷基。按照类似于上述使式VII化合物转化为式XII化合物的化学,可用式XVI化合物得到式XVII化合物,其中R17为任选取代的2H-吡喃-3-基-2-酮部分。如前,使3位羟基再官能化,可得到式XVIII或XIX化合物。
流程3
可按流程4中所示,通过已知方法(参见例如Wiesner et al在Helv.Chim.Acta 65:2049-2060,1982;Wiesner and Tsai,Pure & Appl.Chem.58(5):799-810,1986中所述)制备蟾蜍二烯羟酸内酯,其中R17为取代的2H-吡喃-4-基-2-酮部分。因此,使其中R27为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C3-8环烷基的式XX锂化呋喃与化合物103反应,得到式XXI化合物。在回流的丙酮中,在碱例如碳酸钙存在下,将该醇乙酰化并进行烯丙位重排,经过移位的乙酸酯同时水解后,得到式XXII化合物。将C16-C17双键氢化,然后使缩醛基脱保护,用硼氢化钠将得到的醛还原,得到式XXIII化合物。用间氯过苯甲酸处理,得到2,5-二羟基二氢呋喃中间体,该中间体立即重排为式XXIV化合物。将半缩醛羟基保护为乙酸酯,通过用亚硫酰氯和吡啶处理,将C15羟基消除,再通过皂化反应将乙酰基保护基除去,得到式XXV化合物。用铬酸将半缩醛基团氧化为内酯,用硼氢化锌将酮还原,得到式XXVI羟基内酯。将羟基甲磺酰化,然后消除,得到式XXVII化合物。按前述,通过用N-碘代琥珀酰亚胺处理,将得到的碘醇用Urishibara Ni-A还原,将羟基引入14位。通过氢化将C3苄基保护基除去,然后通过氧化(例如用氯铬酸吡啶鎓或三氧化铬),在3位得到酮。按前述式XII化合物合成方法,进行溴化、脱卤化和还原,得到式XXVIII化合物,可按前述,将它在3位再官能化。
流程4
可按流程5中所示,制备蟾蜍二烯羟酸内酯,其中R17为取代的4H-吡喃-2-基-4-酮部分。因此,使化合物103与2-锂呋喃反应,得到式XXX化合物。按前述式XXI化合物方法,进行乙酰化、烯丙位重排和氢化,然后再乙酰化,得到式XXXI化合物。将呋喃环用N-溴代琥珀酰亚胺处理,然后在K2CO3的存在下,用KMnO4/NaIO4氧化,在C17位得到羧酸,然后通过用1,1’-羰基二咪唑处理将该羧酸活化,得到式XXXII化合物。使其与式XXXIII的烯醇化钾(potassium enolate)反应,用酸淬灭后,得到式XXXIVγ-吡喃酮。可通过在合适条件下,使式XXXIIIa化合物与二异丙基-氨基化锂或六甲基二硅烷基氨基化锂反应,制备式XXXIII化合物。按前述,将乙酰基除去、甲磺酰化、消除和通过用N-碘代琥珀酰亚胺处理,将得到的碘醇用UrishibaraNi-A还原,将羟基引入14位,得到式XXXV化合物。通过氢化将C3位上的苄基保护基除去,然后氧化(例如用氯铬酸吡啶鎓或三氧化铬),在3位得到酮。按前述式XII化合物的合成方法,进行溴化、脱卤化和还原,得到式XXXVI化合物,可将其在3位再官能化。
流程5
如流程6中所示,对于本文中所述在17位被2H-吡喃-2-酮部分取代的任何化合物,可通过氧化将17位进一步官能化,得到式XXXIX化合物,其中R17α为OH(参见Saito et al,Chem.Pharm.Bull.18:69,1970和Templeton et al.,Steroids 65:379,2000)。
流程6
可按实施例中所述或用以下1-3任一反应,制备糖衍生物。这些反应流程中各反应可应用到任何其它相应的本文中所述3-羟基或3-氨基强心内酯或蟾蜍二烯羟酸内酯,得到相应的糖。可按相同方式,用衍生化糖得到多种强心内酯或蟾蜍二烯羟酸内酯类似物。
反应1
反应2
反应3
实施例
列出下列实施例是为了向本领域技术人员提供如何实施和评估本文要求保护的方法和化合物的完整公开和说明,只用于举例说明本发明,不用于限制本发明人视为其发明的范围。
用于以下研究的示例性调节HIF-1的化合物称为BNC1和BNC4。本发明化合物包括如下所示BP244和BP228,
BNC1是毒毛花苷G或G-毒毛旋花苷它已用于治疗心肌梗塞。它为无色结晶,预计IC50范围约为0.06-0.35μg/mL,最大血浆浓度约0.03μg/mL。按照文献,其在人中的血浆半衰期为约20小时,范围5-50小时。其常用制剂为注射剂。目前适应症的典型剂量(i.v.)为约0.25mg-0.5mg/日。
BNC4是海葱次苷在欧洲已批准其用于治疗慢性心功能不全。它为无色结晶,预计IC50范围为约0.01-0.06μg/mL,最大血浆浓度约0.1μg/mL。根据文献,其在人中的血浆半衰期为约40小时。通常可得到的其制剂是0.25或0.5mg片剂。目前适应症的典型剂量(p.o.)为约1.5mg/天。
实施例1:强心苷化合物抑制HIF-1α表达
对BNC1和BNC4在人肿瘤细胞中抑制缺氧介导的HIF1α诱导的能力进行了研究。图2表示在缺氧下,在用BNC1或BNC4处理的Caki-1或Panc-1细胞中HIF-1α、HIF-1β和β-肌动蛋白(对照)表达的免疫印迹的结果。结果表明BNC4抑制HIF-1α表达的活性比BNC1高约10倍。
实施例2:在正常含氧量下,BNC4抑制PHD抑制剂诱导的HIF-1α
为研究BNC4抑制HIF-1α的机制,在正常含氧量条件下,对BNC1或BNC4抑制PHD抑制剂L-含羞草酮(mimosone)诱导的HIF-1α表达的能力进行了研究。
在图3代表的实验中,使Hep3B细胞在正常含氧量下生长,但也按规定,在BNC1或BNC4的存在或不存在下,用200μM L-含羞草酮处理18小时。通过蛋白质印迹确定HIF1α和β-肌动蛋白的丰度。
结果表明,在正常含氧量条件下,L-含羞草酮诱导HIF-1α蓄积,加入BNC4可消除L-含羞草酮诱导的HIF-1α蓄积。在该实验中,低试验浓度的BNC1似乎对HIF-1α蓄积没有作用。虽然不希望受任何具体理论束缚,但正常含氧量下,BNC4可抑制PHD抑制剂诱导的HIF-1α的事实表明,BNC4的作用部位很可能位于脯氨酰-羟化的下游。
实施例3:海葱苷的3-肟醚和3-氨基衍生物的制备
海葱苷的合成
将海葱次苷(66.3mg,0.125mmol)和柚苷酶(23.2mg)的EtOH(1.25mL)溶液(部分悬浮液)-0.02M乙酸盐缓冲液(pH 4.0,3.75mL)在40℃下温育6.5h。加入EtOH(30mL)后,将整个混合物减压浓缩。得到的残渣经柱层析(SiO2,10g,正己烷-EtOAc(1:1))纯化,得到海葱苷(48mg)。
海葱酮(Scillarenon)的合成
将700mg(1.82mmol)海葱苷溶于30mL无水二氯甲烷中,加入1.4g分子筛粉末和1.57g(7.28mmol)氯铬酸吡啶鎓。在室温下,将混合物在氮气氛下搅拌过夜。使深色混合物通过硅藻土垫过滤,浓缩。粗混合物经闪层析纯化,得到604mg(86%)需要的酮,为无色固体。
O-(2-乙基哌啶子基)-羟胺的合成
将13.8g(600mmol)钠溶于450mL无水乙醇,加入21.9g(300mmol)丙酮肟和55.2g(300mmol)哌啶子基乙基氯盐酸盐,将混合物回流2h。将混合物浓缩至其原体积的约1/3。加入水,将混合物用乙醚萃取。将有机萃取液用水洗涤,经Na2SO4干燥。真空浓缩后,将残渣减压(bp100℃,22mbar)蒸馏,得到33.4g(60%)丙酮肟醚。将15g该物质在6N HCl中回流过夜。冷却后,将化合物用NaOH溶液碱化,用乙醚萃取。将有机萃取液干燥,浓缩,将残渣减压(bp 101-106℃,18mbar)蒸馏,得到2.7g(23%)需要的羟胺衍生物,为无色液体。
3-(O-(2-乙基哌啶子基))-海葱酮-肟醚的合成
向650mg(1.7mmol)海葱酮的50mL无水甲醇溶液中加入1.59g(11.05mmol)O-(2-乙基哌啶子基)-羟胺和3mL冰乙酸,将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥,将溶剂减压蒸发,粗产物经闪层析纯化,得到773mg(85%)需要的肟醚,为无色固体。
3-(O-甲基)-海葱酮-肟醚的合成
向650mg(1.7mmol)海葱酮的50mL无水甲醇溶液中加入1420mg(17mmol)O-甲基羟胺盐酸盐和1283mg(15.64mmol)乙酸钠,将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机萃取液用Na2SCO4干燥,将溶剂减压蒸发,粗产物经闪层析纯化,得到88%需要的肟醚,为无色固体。
可按以下流程7中所述,制备海葱苷3-肟醚和3-氨基衍生物。
流程7
实施例4:海葱苷的3-肟醚、3-腙和3-醚衍生物的制备
可按以下流程8中所述,制备海葱苷3-肟醚、3-腙和3-醚衍生物。
流程8
实施例5:海葱苷的3-酰基衍生物的制备
可按以下流程9a、9b和9c中所述,制备海葱苷3-酰基衍生物。
流程9a
流程9b
流程9c
实施例6:海葱苷的3-氨基甲酰基衍生物的制备
向25mg(0.065mmol)海葱苷的0.5mL吡啶溶液中加入18.8mg(0.19mmol)异氰酸丁酯和6mg(0.065mmol)CuCl,将混合物在室温下搅拌直至测得原料完全耗竭。
30min后,使混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机萃取液用1M HCl和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后,将溶剂除去,粗产物经闪层析纯化,得到13.7mg(44%)需要的氨基甲酸酯,为无色固体。
可按流程10a和10b,制备海葱苷3-氨基甲酰基衍生物。
流程10a
流程10b
实施例7:海葱苷的3-氨基衍生物的制备
可按以下流程11中所述制备海葱苷3-氨基衍生物。
流程11
实施例8:3-O-糖衍生物的制备
4′-氧代-2′,3′-(O-乙氧基甲基)-海葱次苷的合成
在室温下,搅拌下,向1g(1.9mmol)海葱次苷的5mL无水四氢呋喃溶液中加入少许p-TsOH和1.34mL(8.05mmol)原甲酸三乙酯。将有机层用水洗涤,经Na2SO4干燥。浓缩,经柱层析纯化,得到740mg(66%)4′-羟基原酸酯,为浅黄色固体。将704mg(1.02mmol)该产物溶于25mL无水二氯甲烷。加入1.05g分子筛粉末和881mg(4.08mmol)氯铬酸吡啶鎓,在室温下,将混合物在氮气氛下搅拌过夜。使深色混合物通过硅藻土垫过滤,浓缩。粗产物经闪层析纯化,得到246mg(41%)需要的酮,为无色固体。
4′-α-羟基-2′,3′-(O-乙氧基甲基)-海葱次苷的合成
在0℃下,向234mg(0.4mmol)酮原料的5mL无水甲醇溶液中加入110mg(2.9mmol)硼氢化钠。加入结束后,撤除冰浴,将混合物在室温下再搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥,将溶剂蒸发,得到粗醇(232mg,99%),它在下一步使用,无需进一步纯化。
4′-β-叠氮基-2′,3′-(O-乙氧基甲基)-海葱次苷的合成
在-20℃下,向151mg(0.264mmol)醇原料的2mL无水二氯甲烷和1.5mL无水吡啶溶液中加入109μl(0.66mmol)三氟甲磺酸酐。加入结束后,撤除冷却浴,代之以冰浴,将混合物在相同温度下再搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释,转移到分液漏斗中,依次用1摩尔HCl、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥,浓缩。将粗三氟甲磺酸酯溶于2mL无水二甲基甲酰胺,加入59mg(0.9mmol)叠氮化钠,将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和二氯甲烷,将有机层用水洗涤。溶剂经Na2SO4干燥,蒸发,得到粗残渣,经柱层析纯化,得到84mg(52%)需要的叠氮化物,为无色固体。
4′-β-叠氮基-海葱次苷的合成
在室温下,向42mg(0.069mmol)保护的叠氮化物的0.8mL乙酸乙酯溶液中加入0.8mL0.002摩尔浓度的HCl甲醇溶液,将混合物搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,浓缩,粗产物经柱层析纯化,得到26mg(69%)需要的二羟基叠氮化物,为无色固体。
4′-β-氨基-海葱次苷的合成
在氩气氛下,将0.1摩尔浓度SmI2的四氢呋喃溶液3.6mL(0.36mmol)加入18mg(0.033mmol)叠氮基类固醇原料中。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入14μL叔丁醇,继续搅拌50-90分钟。将混合物用饱和NaHCO3溶液水解,用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥,真空浓缩,得到黄色油状物,使其通过闪层析纯化。纯化后,得到6.5mg胺(35%),为无色固体。
可按以下流程12a、12b和12c中所述,制备海葱苷3-O-糖衍生物。
流程12a
流程12b
流程12c
实施例9:4,5-环丙基衍生物的制备
可按流程13中所述制备4,5-环丙基衍生物。
流程13
实施例10:BNC4及新类似物BP228和BP244对人癌细胞系的广谱活性
使用HIF-1α敏感A549岗哨系,将该细胞系与BNC4、BP228或BP244一起温育24小时,通过FACS分析测量报道基因活性。结果见图4显示。所有三种化合物均具有抑制报道基因活性(FACS曲线中左移)和调节细胞系中缺氧途径的活性。
实施例11:在A549岗哨系中BNC4及类似物BP228和BP244抑制报道基因活性
对各细胞系分别进行BP228、BP244和BNC4的剂量反应试验,测得的IC50值列于表2。与BNC4(4-18nM)和BP228(6-40nM)相比,BP244是活性最强的化合物,其IC50为5-14nM。
表2:肿瘤细胞系中抗增殖活性
IC50(nM)
BP228 BP244 BNC4
1 MCF-7 乳腺(ER+) 19.8 8.2 8.4
2 DU145 前列腺(AR-) 8.8 6.7 6.2
3 LnCaP 前列腺 39.2 13.8 16.7
4 PC3 前列腺 6.2 5.7 4.1
5 MES-SA 子宫 11.4 8.0 8.7
6 MES-SA-DX5 子宫 15.8 13.5 11.6
7 HCT116 结肠 6.4 5.1 8.1
8 HT29 结肠 18.9 8.2 8.9
9 CAKI 肾 13.0 8.0 7.5
10 786-O 肾 8.9 8.0 8.4
11 A549 NSCL 7.3 4.8 3.5
12 HOP-18 NSCL 18.9 7.3 9.2
13 IGR-OV1 卵巢 31.9 12.1 12.3
14 RPMI-8226 骨髓瘤 25.5 10.7 18.2
15 CCRF-CEM 白血病 7.0 4.7 6.3
16 P388 白血病 >1000 >1000 >1000
17 SNB-75 CNS 19.2 12.9 16.8
18 SNB-78 CNS 15.9 7.7 10.1
19 C33A 子宫颈 7.2 5.1 13.6
20 PANC 胰腺 8.1 6.6 3.8
实施例12.BP228和BP244抑制缺氧时HIF-1α和HIF-2α的诱导
在缺氧条件下,用BNC4、BP228和BP244处理Caki-1(肾癌)、A549(肺癌)、Panc-1(胰腺癌)和Hep3B(肝癌)细胞。在含氧量正常(N,20%O2)或缺氧(H,1%O2)条件下,将细胞用标明的每种化合物处理4小时。用蛋白质印迹分析HIF-1α、HIF-1β和β-肌动蛋白及其它蛋白质的表达。在不经过任何处理在这些条件下培养4小时的细胞中,HIF-1α和HIF-2α蛋白质水平增加。用BNC4(浓度为0.1μM)和BP228和BP244(0.1和1.0μM)处理的细胞显示几乎完全抑制HIF-1α和HIF-2α蛋白质表达(参阅图5)。抑制呈特异性,因为任何药物都不影响组成型表达的HIF-1β的水平。图5显示BNC4、BP244、BP228化合物特异性抑制HIF-1α和HIF-2α,但对HIF-1β、NIK、Hsp90、DR4、Bcl-2和β-肌动蛋白的蛋白质表达无作用。这些结果提示化合物呈特异性,不抑制一般蛋白质合成。
实施例13.BNC4、BP244和BP228减弱缺氧诱导的VEGF分泌
如图6显示,在缺氧条件下BNC4和BP244减少Hep3B中VEGF分泌。HIF-1下降与VEGF分泌减少的水平密切相关。在A549(NSCLC)癌细胞中也证明VEGF分泌的抑制。将Caki-1细胞用指定化合物处理并在缺氧条件下培养16小时。用ELISA试剂盒测定条件培养基中的VEGF水平。
实施例14.细胞毒性药物诱导的缺氧应激反应的抑制作用
通过A549岗哨系显色,标准化疗剂如吉西他滨还诱导缺氧反应。这里我们显示BNC4、BP228和BP244可在A549岗哨系中抑制吉西他滨诱导的应激反应。用卡铂得到类似结果(未显示)。
实施例15.Na-K-ATP酶泵和抗增殖活性
Na-K-ATP酶泵是α和β亚单位的异源二聚体。α链(135kD)是催化亚单位,包含阳离子、ATP和糖苷结合位点。较小的糖基化β亚单位(35kD)主要涉及膜插入和正确组装功能酶。在哺乳动物细胞中,已经鉴定4种不同的α-同种型和3种独特的β-同种型。α1表达于大部分组织,而α2同种型主要存在于骨骼肌,在脑和心脏也检测到。α3同种型特异性表达于神经和心脏组织。β1和β2亚单位是主要同种型,其中β1的表达无处不在,β2只限于神经组织。
为了确定抗增殖活性BNC4是否与细胞内Na-K-ATP酶水平相关,用实时RT-PCR(TaqMan)分析测定α-1和α-3同种型的表达。α亚单位是Na-K-ATP酶的催化域。图8显示α(α1+α3)亚单位的表达水平与BNC4的抗增殖活性明显相关。与A549(肺癌)或PC-3(前列腺癌)细胞系相比,表达极低水平α-链的细胞系SNB75(CNS)和RPMI-8226(白血病)对BNC4非常有抗性。
实施例16.BNC4、BP228和BP244抑制生理学受体和药学靶标Na-K-ATP酶的活性
在体外酶测定中测试化合物对Na-K-ATP酶的活性。以从ATP中被犬肾或猪大脑皮质Na-K-ATP酶释放的无机磷酸盐量,测定ATP酶活性。如图9显示,全部3种化合物都以剂量依赖性方式抑制Na-K-ATP酶(猪脑)。化合物BP244的活性为BP228的两倍,IC50为98μM。
实施例17.抗肾癌细胞系Caki-1的体内活性
将重约20g的5-6周龄雌性裸小鼠(nu/nu)通过套管针皮下(s.c.)植入人肿瘤片段,该片段取自在裸小鼠宿主中皮下生长的肿瘤。当肿瘤大小为约60-75mg(接种后约10-15天)时,将动物配对分成处理和对照组。每组包含8-10只小鼠。在动物配对当天(第1天)开始给予药物或对照物。将流速为0.5μl/hr的泵(型2002)皮下植入每只小鼠肩胛骨之间。从第1天开始,每周2次为小鼠称重和用测径器测量肿瘤大小。用标准式(W2×L)/2将这些肿瘤测量值转化为mg肿瘤重量。当对照组肿瘤大小达到平均约1克时终止实验。终止时,将小鼠称重、处死,切除其肿瘤。将肿瘤称重,计算每组的平均肿瘤重量。用100%减去平均处理肿瘤重量改变/平均对照肿瘤重量改变×100(dT/dC),得到每组的肿瘤生长抑制(TGI)。用15mg/ml BP244处理携带Caki-1的裸小鼠,导致83%肿瘤生长抑制(参阅图10)。数据显示BP244显著减少Caki-1肿瘤生长率,无任何不良反应。
实施例18.BP244与吉西他滨组合在胰腺癌的体内活性
将Panc-1肿瘤皮下注入(sc)雄性裸小鼠侧腹。肿瘤大小达到~60mg后,将含有15mg/ml BP244的渗透泵(型号2002,Alzet Inc.,流速0.5μl/hr)皮下植入小鼠对侧。对照动物接受含溶媒(10%多阴离子β-环糊精(captisol),Cydex Inc.)的泵。用标准化疗剂处理小鼠,每3天腹膜内注射吉西他滨40mg/kg,处理4次(q3d×4)。当对照组肿瘤大小达到平均约1克时终止实验。终止后,将小鼠称重、处死,切除其肿瘤。将肿瘤称重,计算每组平均肿瘤重量。用100%减去平均处理肿瘤重量改变/平均对照肿瘤重量改变×100(dT/dC),得到每组的肿瘤生长抑制(TGI)。
首先进行BP244的滴定实验,以确定其在裸小鼠中抗Panc-1人胰腺异种移植物的最小有效剂量。首先用上述实验的Alzet泵测试15、10和5mg/ml BP244(sc,渗透泵)。实验还包括吉西他滨(40mg/kg;q3d×4,i.p.)作为比较。如图11A显示,15mg/ml与10mg/ml BP244的TGI几乎100%相等。在5mg/ml,BP244(TGI71%)与吉西他滨(TGI65%)一样有效。
用BP244和吉西他滨(图11B)进行组合研究。用5mg/ml BP244进行组合研究。使用吉西他滨和BP244的组合疗法产生组合作用(TGI94%),以便一起使用时,亚最佳剂量的吉西他滨(40mg/kg)和BP244产生只有较高剂量单一药物单独使用才可产生的最大作用。任何一组都没有动物死亡,平均体重减轻小于10%。
BNC4、BP244和BP228总体证明令人难忘的单药和组合抗Panc-1模型的抗肿瘤活性。数据如下表3概括。
表3:单个药物和联合药物的抗肿瘤活性
组 | n | 剂量/途径 | %重量变化(d24) | %SD | 平均肿瘤重量(mg) | SD | %TGI(d24) |
溶媒对照吉西他滨 | 88 | Captisol;SC;CI40mg/kg:IV:q3d×4 | 5.772.60 | 2.51.9 | 1101.4414.3 | 239.9105.1 | 065 |
BNC4吉西他滨+BNC4 | 88 | 15mg/ml;SC;CI. | -2.6910.95 | 2.81.9 | 243.987.9 | 45.5102.0 | 8799 |
BP228(10)BP228(15)吉西他滨+BP228(10) | 888 | 10mg/ml;SC;CI15mg/ml;SC;CI. | 1.974.88-2.42 | 1.93.13.3 | 488.0327.0140.5 | 38.791.912.7 | 667993 |
BP244(5)BP244(10)BP244(15)吉西他滨+BP244(5)吉西他滨+BP244(10) | 88888 | 5mg/ml;SC;CI10mg/ml;SC;CI15mg/ml;SC;CI.. | -4.630.935.26-1.24-4.12 | 2.9221.81.7 | 524.4107.344.2146.671.3 | 10.016.838.425.613.6 | 71981029499 |
实施例19:3-酯的体外数据
3-酯衍生物的体外数据在表4提供。"AICAR-RA"指在AMP类似物5-氨基咪唑-4-羧酰胺核苷(AICAR)上的指示测定(RA),提示葡萄糖代谢的抑制。
表4
实施例20:3-氨基甲酸酯的体外数据
表5给出3-氨基甲酸酯衍生物的体外数据
表5
实施例21:3-肟醚的体外数据
表6给出3-肟醚衍生物的体外数据。
表6
实施例22:其它化合物的体外数据
表7给出本发明化合物的体外数据。
表7
实施例23.IP给予小鼠后的药代动力学
图13提供小鼠中BNC4、BP228和BP244的药代动力学曲线。腹膜内(i.p)注射给予2.5mg/kg化合物、5.0mg/kg BP228和5.0mg/kgBNC4和BP244。在不同时间点收集血浆样品,用LC-MS分析化合物浓度。
腹膜内给予2.5和5mg/kg后,血清BNC228的平均浓度-时间曲线相似,分别在给药后10分钟(0.167小时;tmax)和5分钟(0.083小时)达到浓度最大值,然后以明显的多相方式下降。两种剂量在6小时内(tlast)都可检测到平均浓度,表观终末清除半衰期相似,1.5小时为2.5mg/kg,1.9小时为5mg/kg。
5mg/kg剂量的血清BP244的平均浓度-时间曲线的特征在于给药后30分钟(0.5小时;tmax)浓度增加至Cmax,然后在24小时内(tlast)广泛下降,终末清除半衰期估计为4.5小时。
在给予5mg/kg后,血清BNC4的平均浓度在第一次采样时间(5分钟)增加至接近最高水平,给药后30分钟内维持在该水平附近,在15分钟(0.25小时;tmax)观测到Cmax。浓度然后在6小时采样时间(tlast)内下降,终末清除半衰期估计为0.80小时。
血清BP228的Cmax以近似剂量正比方式从2.5mg/kg的715ng/mL增加至5mg/kg的1200ng/mL。各自以5mg/kg给药的BP244和BNC4的Cmax分别是2120ng/mL和3610ng/mL。
血清BP228的AUC也以表观剂量正比方式从2.5mg/kg的1020ng·h/mL增加至5mg/kg的2350ng·h/mL。各自以5mg/kg给药的BP244和BNC4的AUC分别是4630ng·h/mL和4570ng·h/mL。
下表8概括药代动力学数据。
表8
其它实施方案
在本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用结合到本文中,如同各自独立的出版物或专利申请特别和具体标明将通过引用结合一样。
虽然已经结合具体实施方案描述了本发明,但应理解本发明可以进一步修改,本申请将包括本发明的任何变更、用途或修改,此类变更、用途或修改大体上符合本发明原理,并包括在本发明所属领域已知或常规实践范围内的偏离本发明公开内容的内容,可适用于上文列出的必要特征,并由权利要求的范围限定。
Claims (30)
1.一种式I或II化合物或其药学上可接受的盐或前药:
其中
R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;或
R3α和R3β各自独立为H、OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac,其中R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、R3I、R3J、R3K和R3L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2--6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,和Sac为糖,或
R3α和R3β各自独立为H、OR3A或OC(O)R3B,且R3A和R3B各自独立为C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;或
R3α和R3β一起为=NNR3MR3N或=NOR3P,其中R3M、R3N和R3P各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,且条件是R3α和R3β中的至少一个不为H;
R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;
R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;
R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;
R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;
R17β为
其中R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;
R17α为H或OH;和
R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
2.一种式Ia或IIa化合物或其药学上可接受的盐或前药:
其中
R1、R5、R7、R11和R12各自独立为H;OH、OR1A或OC(O)R1A,其中R1A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;
R6为CH3、CH2OR6A或CH2OCOR6A,其中R6A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;
R14为OH、Cl、OR14A或OC(O)R14A,其中R14A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R14、R15β与它们连接的碳一起代表环氧化物;
R15α和R15β各自独立为H、OH、OR15A或OC(O)R15A,其中R15A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R15α和R15β一起为=O;
R16α和R16β各自独立为H、OH、OR16A或OC(O)R16A,其中R16A为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,或R16α和R16β一起为=O;
R17β为
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;
R17α为H或OH;
R18为CH3、CH2OR18A或CH2OCOR18A,其中R18A为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;和
R40为F、Cl、CF3、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L,且其中R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
3.前述权利要求中任一项的化合物,其中R1、R3α、R5、R7、R11、R12、R15α、R15β、R16α和R16β各自为H。
4.前述权利要求中任一项的化合物,其中R6和R18各自为CH3。
5.前述权利要求中任一项的化合物,其中R14为OH。
6.前述权利要求中任一项的化合物,其中R3β为OC(O)NHR3C、OC(O)NR3DR3E、NH2、NHR3F、NR3GR3H、NHC(O)R3I、NHC(O)OR3J、NR3KC(O)OR3L或NH-Sac。
9.权利要求8的化合物,其中R3β为NH-Sac;Sac通过下式描述:
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;和R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基;或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
12.权利要求1的化合物,其中R3α和R3β一起为=NNR3MR3N或=NOR3P,其中R3M、R3N和R3P各自独立为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
13.权利要求12的化合物,其中R3α和R3β一起为=NOR3P,其中R3P为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
14.权利要求13的化合物,所述化合物为
15.一种在哺乳动物中治疗低氧诱导因子-1(HIF-1)介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物足以治疗所述疾病的量的权利要求1-14中任一项的化合物。
16.权利要求15的方法,其中所述疾病的特征在于致病性血管生成。
17.权利要求16的方法,其中所述疾病为眼部疾病。
18.权利要求17的方法,其中所述眼部疾病是视盘新生血管形成、虹膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、角膜新生血管形成、玻璃体新生血管形成、青光眼、血管翳、翼状胬肉、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、血管原性视网膜病、视网膜变性、葡萄膜炎、视网膜炎性疾病、白内障手术后血管生成过度或增殖性玻璃体视网膜病变。
19.权利要求18的方法,其中所述疾病是肿瘤性疾病。
20.权利要求19的方法,其中所述肿瘤性疾病是膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、头颈、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺或皮肤的癌;淋巴系造血细胞癌;髓系造血细胞癌;间质细胞来源的癌;中枢或周围神经系统癌;黑素瘤;精原细胞瘤;畸胎瘤;骨肉瘤;甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
21.一种减少VEGF在细胞中表达的方法,所述方法包括使所述细胞与足以减少所述VEGF表达的量的权利要求1-14中任一项的化合物接触。
22.一种治疗肿瘤性疾病患者的方法,所述方法包括给予所述患者(i)权利要求1-14中任一项的化合物,和(ii)抗增殖药物,其中所述化合物和所述抗增殖药物各自按一起足以治疗所述肿瘤性疾病的量,同时给予或彼此在14天内给予。
23.权利要求22的方法,其中所述抗增殖药物选自烷化剂、叶酸拮抗剂、嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、抗有丝分裂药物、DNA拓扑异构酶II抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂、紫杉烷类、DNA插入剂、芳香酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、雌激素抑制剂、雄激素抑制剂、促性腺素释放激素激动剂、视黄酸衍生物和缺氧选择性细胞毒素。
24.权利要求23的方法,其中所述抗增殖药物是吉西他滨。
25.一种药剂盒,所述药剂盒包含:
(i)权利要求1-14中任一项的化合物;和
(ii)给予诊断为患有低氧诱导因子-1(HIF-1)介导的疾病的患者所述化合物的说明书。
26.权利要求25的药剂盒,所述药剂盒还包含抗增殖药物。
27.权利要求26的药剂盒,其中将所述化合物和所述抗增殖药物配制在一起,用于同时给药。
28.一种合成权利要求1的化合物的方法,其中R3α和R3β一起为=NOR3P,所述方法包括使H2NOR3P与3-氧代强心内酯或3-氧代蟾蜍二烯羟酸内酯缩合的步骤,其中R3P为H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
30.一种合成权利要求1或2的化合物的方法,其中R3α或R3β为O-Sac或NH-Sac,所述方法包括使HO-Sac与强心内酯或蟾蜍二烯羟酸内酯缩合的步骤,其中Sac通过下式描述:
其中R40为F、Cl、CF3、OH、NH2、NHR40A、NR40BR40C、NHC(O)R40D、NHC(S)R40E、NHC(O)OR40F、NHC(S)OR40G、NHC(O)NHR40H、NHC(S)NHR40I、NHC(O)SR40J、NHC(S)SR40K或NHS(O)2R40L;且R40A、R40B、R40C、R40D、R40E、R40F、R40G、R40H、R40I、R40J、R40K和R40L各自独立为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基,
或R40B和R40C结合形成含至少一个氮原子的C2-6杂环基。
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