BR112012026112B1

BR112012026112B1 - Uso de compostos moduladores de inflamação antioxidantes e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112012026112B1
Application number: BR112012026112-6A
Authority: BR
Inventors: Colin J. Meyer; Warren Huff
Original assignee: Reata Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2020-03-17
Also published as: EA026567B1; AU2011240690A1; MX357596B; IL222273A0; ES2768204T3; EA201291031A1; WO2011130302A2; ME03713B; MX2012011892A; MY163031A; HUE047994T2; TW201139458A; CA2795320C; CL2012002859A1; DK2558105T3; EP2558105A2; SI2558105T1; CN102939089B; CA2795320A1; US10105372B2

Abstract

método de tratar obesidade usando moduladores de inflamação antioxidantes. a presente invenção refere-se a métodos de tratar e/ou previnir obesidade compreendendo a administração de moduladores de inflamação antioxidantes descritos aqui, incluindo, por exemplo, bardoxolona metila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS MODULADORES DE INFLAMAÇÃO ANTIOXIDANTES E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para os Pedidos Provisionais dos Estados Unidos 61/389.090, depositado em 1 de outubro de 2010, e 61/323.276, depositado em 12 de abril de 2010, o teor dos quais é incorporado aqui por referência na íntegra. I. Campo da Invenção [002] A presente invenção refere-se de um modo geral aos campos de biologia e medicina. Mais particularmente, ela diz respeito a métodos para a prevenção e/ou tratamento de doenças, tais como obesidade, com moduladores de inflamação antioxidantes (AIMs). II. Descrição de Técnica Relacionada [003] A obesidade tornou-se um principal problema de saúde nos Estados Unidos e outras nações desenvolvidas. Nos Estados Unidos, 65% da população adulta são considerados com sobre peso ou obesos, e mais do que 30% de adultos atendem aos critérios para obesidade. A Organização Mundial de Saúde estimou que mais de 1 bilhão de adultos em todo o mundo estão com sobre peso, com 300 milhões destes considerados clinicamente obesos (Hotamisligil, 2006). A incidência de obesidade em crianças é também crescente rapidamente em muitos países. A obesidade é um principal fator de risco para doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, resistência à insulina, diabetes tipo 2, doença hepática, doença neurodegenerativa, doença respiratórias e outras enfermidades severas, e foi implicada como um fator de risco para certos tipos de câncer incluindo câncer de mama e cólon. A parte de seus impactos sobre a saúde física, a obesidade tem significantes efeitos adversos sobre a qualidade de vida e bem estar psicológico. A incidência de obesidade, já elevada, é provável de desenvolver-se como um resultado de estilos de vida crescentemente sedentários em muitos países. Além disso, certos fármacos psiquiátricos amplamente usados, notavelmente antipsicóticos atípicos, estão associado com ganho de peso e risco aumentado de diabetes. Visto que estes fármacos devem ser usados para obter controle adequado de sintomas psiquiátricos, e aceitação do tratamento em pacientes com distúrbios mentais é frequentemente fraca, estes efeitos colaterais apresentam tanto uma barreira à aceitação quanto um risco de saúde adicional significante para os pacientes.

[004] Embora seja bem estabelecido que a perda de peso pode ser obtidas por meio de ingestão calórica reduzida e atividade física aumentada, a obesidade continuou a ser um problema intratável em países ocidentais, especialmente nos Estados Unidos. A descoberta de fármacos seguros e eficazes para induzir a perda de peso foi a principal meta de pesquisa durante décadas. Entretanto, até esta data os fármacos que mostraram eficácia foram sobrecarregados com significantes efeitos colaterais ou mostraram apenas modesta eficácia. Por exemplo, as anfetaminas foram usadas eficazmente como supressores de apetite, porêm têm um forte risco de dependência juntamente com outros efeitos colaterais. A descoberta de leptina, um hormônio de peptídeo que desempenha um principal papel em regulação de apetite, foi considerado ser um potencial avanço no tratamento de obesidade, porém em experiências clínicas, a leptina não foi eficaz. Mais recentemente, os antagonistas de receptor de canabinoide estiveram sob desenvolvimento como fármacos antiobesidade, porém mostraram inaceitáveis efeitos colaterais psiquiátricos. Similarmente, os fármacos planejados para reduzir a absorção de gordura no trato digestivo foram associados com significantes efeitos colaterais gastrointestinais.

[005] Consequentemente, existe uma significante necessidade de novos tratamentos antiobesidade. Em particular, existe uma necessidade de tratamentos antiobesidade com limitados efeitos colaterais que podem ser seguramente usados em combinação com outros fármacos que estão em uso comum em pacientes obesos, tais como fármacos antidiabéticos, fármacos anti-hipertensivos, agentes redutores de colesterol, e insulina. Desse modo, agentes que podem ser usados para o tratamento de obesidade representariam um significante avanço.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Desse modo, de acordo com a presente invenção, são fornecidos métodos de tratar indivíduos com excesso de peso ou obesos com ativadores seletivos do fator de transcrição antioxidante Nrf2, tais como um modulador de inflamação antioxidante (AIM) a fim de reduzir o peso do indivídio. Em alguns aspectos, é fornecido um método de reduzir peso em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo um modulador de inflamação antioxidante (AIM) em uma quantidade suficiente para reduzir o peso do indivíduo. Em alguns aspectos, é fornecido um método de pt em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo um modulador de inflamação antioxidante (AIM) em uma quantidade suficiente para reduzir o peso do indivíduo.

[007] Em algumas modalidades, o indivíduo tem excesso de gordura corporal. Em algumas modalidades, o indivíduo está com sobrepeso. Em algumas modalidades, o índice de massa corporal do indivíduo (IMC) é de 25 kg/m2 a 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo é obeso ou exibe um ou mais sintomas de obesidade. Em algumas modalidades, a obesidade é de classe I. Em algumas modalidades, o IMC do indivíduo é de 30 kg/m2 a 35 kg/m2. Em algumas modalidades, a obesidade é de classe II. Em algumas modalidades, o IMC do indivíduo é de 35 kg/m2 a 40 kg/m2. Em algumas modalidades, a obesidade é de classe III. Em algumas modalidades, o IMC do indivíduo é de 40 kg/m2 a 80 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.

[008] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o método reduz um peso do indivíduo em 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 50%, 55%, 60% ou 65%. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o método também seletivamente induz Nrf2 no indivíduo. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o método também inibe a ativação de NF-κΒ no indivíduo.

[009] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é um composto da fórmula: [0010] em que: [0011] W é um grupo de retirada de elétron;

[0012] R1 e R2 são cada qual independentemente: [0013] hidrogênio, hidróxi, alquila(c<8), substituído alquila(c<8), alquenila(c<8), alquenila substituído(c<8), alcóxi(c<8) ou alcóxi substituído(c<8)); ou [0014] R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenilamino-oxidi-ila(c<18);

[0015] cada R3 é independentemente: [0016] hidróxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, [0017] mercapto, ou tio;

[0018] alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(c<12), alquilideno(c<12), alcóxi(c<12), [0019] alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), [0020] heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquil-amino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquil-sulfonilamino(c<12), amido(c<12), alquilimino(c<12), alquenilimino(c<12), alquinilimino(c<12), arilimino(c<12), aralquilimino(c<12), heteroarilimino(c<12), heteroaralquilimino(c<12), acilimino(c<12) ou uma versão substituído de qualquer destes grupos; ou [0021] quaisquer dois R3 em (R3)y são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenil- amino-oxidi-ila(c<18); e [0022] y é de 0 a 8;

[0023] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.

[0024] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é um composto da fórmula: [0025] em que: [0026] W é um grupo de retirada de elétron;

[0027] R1 e R2 são cada qual independentemente: [0028] hidrogênio, hidróxi, alquila(c<8), substituído alquila(c<8), alquenila(c<8), alquenila substituído(c<8), alcóxi(c<8) ou alcóxi substituído(c<8); ou [0029] R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenilamino-oxidi-ila(c<18);

[0030] cada R3 é independentemente: [0031] hidróxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, [0032] mercapto, ou tio;

[0033] alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(C<12), alquilideno(c<12), alcóxi(c<12), alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquil-amino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquil-sulfonilamino(c<12), midO(c<12), alquilimino(c<12), alquenilimino(c<12), alquinilimino(c<12), arilimino(c<12), aralquilimino(c<12), heteroarilimino(c<12), heteroaralquilimino(c<12), acilimino(c<12) ou uma versão substituído de qualquer destes grupos; ou [0034] quaisquer dois R3 em (R3)y são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenil- amino-oxidi-ila(c<18); e [0035] y é de 0 a 8;

[0036] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.

[0037] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é um composto da fórmula: [0038] W é um grupo de retirada de elétron;

[0039] R1 e R2 são cada qual independentemente: [0040] hidrogênio, hidróxi, alquila(c<8), substituído alquila(c<8), alquenila(c<8), alquenila substituído(c<8), alcóxi(c<8) ou alcóxi substituído(c<8); ou [0041] R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenilamino-oxidi-ila(c<18) [0042] cada R3 é independentemente: [0043] hidróxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, [0044] mercapto, ou tio;

[0045] alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(C<12), alquilideno(c<12), alcóxi(c<12), [0046] alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquil-amino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquil-sulfonilamino(c<12), amido(c<12), alquilimino(c<12), alquenilimino(c<12), alquinilimino(c<12), arilimino(c<12), aralquilimino(c<12), heteroarilimino(c<12), heteroaralquilimino(c<12), acilimino(c<12) ou uma versão substituído de qualquer destes grupos; ou [0047] quaisquer dois R3 em (R3)y são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenil- amino-oxidi-ila(c<18); e [0048] y é de 0 a 7;

[0049] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.

[0050] Em algumas modalidades, o AIM é um composto da fórmula: [0051] em que: [0052] W é um grupo de retirada de elétron;

[0053] R1 e R2 são cada qual independentemente: [0054] hidrogênio, hidróxi, alquila(c<8), substituído alquila(c<8), alquenila(c<8), alquenila substituído(c<8), alcóxi(c<8) ou alcóxi substituído(c<8)); ou [0055] R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenilamino-oxidi-ila(c<18);

[0056] cada R3 é independentemente: [0057] hidróxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, [0058] mercapto, ou tio; alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(c<12), alquilideno(c<12), alcóxi(c<12), alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquil-amino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquil-sulfonilamino(c<12), amido(c<12), alquilimino(c<12), alquenilimino(c<12), alquinilimino(c<12), arilimino(c<12), aralquilimino(c<12), heteroarilimino(c<12), heteroaralquilimino(c<12), acilimino(c<12) ou uma versão substituído de qualquer destes grupos; ou [0059] quaisquer dois R3 em (R3)y são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenil- amino-oxidi-ila(c<18); e [0060] y é de 0 a 6;

[0061] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.

[0062] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é um composto da fórmula: [0063] em que: [0064] W é um grupo de retirada de elétron;

[0065] R1 e R2 são cada qual independentemente: [0066] hidrogênio, hidróxi, alquila(c<8), alquila(c<8) substituído, alquenila(c<8), alquenila substituído(c<8), alcóxi(c<8) ou alcóxi substituído(c<8); ou [0067] R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c<18), alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenilamino-oxidi-ila(c<18);

[0068] cada R3 é independentemente: [0069] hidróxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, [0070] mercapto, ou tio; alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(c<12), alquilideno(c<12), alcóxi(c<12), alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12) alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquil- amino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquil-sulfonilamino(c<12), amido(c<12), alquilimino(c<12), alquenilimino(c<12), alquinilimino(c<12), arilimino(c<12), aralquilimino(c<12), [0071] heteroarilimino(c<12), heteroaralquilimino(c<12), acilimino(c<12) ou uma versão substituído de qualquer destes grupos; ou [0072] quaisquer dois R3 em (R3)y são empregados juntos e são alcanodi-ila(c<18), alquenodi-ila(c<18), arenodi-ila(c<18), alcoxidi-ila(c<18), alqueniloxidi-ila(c< 18), [0073] alquilaminodi-ila(c<18), alquenilaminodi-ila(c<18), ou alquenil- amino-oxidi-ila(c<18); e [0074] y é de 0 a 8;

[0075] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.

[0076] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, W é ciano, fluoro ou -CF3.

[0077] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é um composto da fórmula: [0078] em que: [0079] X1 e X2 são independentemente: [0080] hidrogênio, hidróxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, ou tio; ou alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(c<12), alquilideno(c<12), alcóxi(c<12), alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), [0081] alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenil- amino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquilamino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquilsulfonil- amino(c<12), amido(c<12), alquilimino(c<12), alquenilimino(c<12), alquinilimino(c<12), arilimino(c<12), aralquilimino(c<12), heteroaril-imino(c<12), heteroaralquilimino(c<12), acilimino(c<12) ou uma versão substituído de qualquer destes grupos;

[0082] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, azido, mercapto, alquila(c<12), alquenila(c<12), alquinila(c<12), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heteroaralquila(c<12), acila(c<12), alcóxi(c<12), alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcóxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquilamino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12) ou alquilsulfonilamino(c<12); e [0083] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.

[0084] Em algumas modalidades, o AIM é bardoxolona metila. Em algumas das modalidades, pelo menos uma porção da metila de bardoxolona está presente como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de raio-X (CuKa) compreendendo significantes picos de difração em cerca de 8,8, 12,9, 13,4, 14,2 e 17,4 °2Θ. Por exemplo, o padrão de difração de raio-X (CuKa) é em algumas modalidades substancialmente como mostrado em figura 1A ou figura 1B. Em algumas das modalidades, pelo menos uma porção da metila de bardoxolona está presente como uma forma amorfa tendo um padrão de difração de raio-X (CuKa) com um pico de halo em aproximadamente 13,5 °2Θ, substancialmente como mostrado em figura 1 C, e uma Tg. Em algumas das modalidades, o valor Tg é na faixa de cerca de 120°C a cerca de 135°C. Em algumas das modalidades, o valor Tg é na faixa de cerca de 125°C a cerca de 130°C.

[0085] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, a quantidade suficiente para reduzir o peso do indivíduo é uma dose diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg da AIM.

[0086] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é administrado oralmente, intraarterialmente ou intravenosamente. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é formulado como uma cápsula dura ou macia ou um comprimido. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o AIM é formulado como um dispersão sólida compreendendo (i) o composto e (ii) um excipiente, por exemplo, o excipiente pode ser um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de metila. Em algumas modalidades, a relação do ácido metacrílico -copolímero de acrilato de etila é de 1:1.

[0087] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o peso do indivíduo foi medido ou será medido. Por exemplo, em algumas modalidades, o peso do indivíduo foi medido antes de administrar o AIM e será medido após administrar o AIM.

[0088] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o IMC do indivíduo foi medido ou será medido. Por exemplo, em algumas modalidades, o IMC do indivíduo foi medido antes de administrar o AIM e será medido após administrar o AIM.

[0089] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo também sofre de doença renal, doença cardiovascular, diabetes, doença autoimune, doença respiratória, doença neurodegenerativa, doença hepática, doença infecciosa, ou câncer, ou sofreu ou sofrerá transplante de órgão ou tecido.

[0090] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não sofre também de doença renal, doença cardiovascular, diabetes, doença autoimune, doença respiratória, doença neurodegenerativa, doença hepática, doença infecciosa, ou câncer, ou não sofreu ou não sofrerá transplante.

[0091] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo exibe um ou mais sintomas de diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como tendo diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como não tendo diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de diabetes no indivíduo foi medido ou será medido.

[0092] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem níveis elevados de pelo menos um biomarcador associado com diabetes, doença cardiovascular, doença renal, esteatose hepática ou síndrome metabólica. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem níveis elevados de pelo menos um biomarcador associado com diabetes, doença cardiovascular, doença renal, esteatose hepática ou síndrome metabólica. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem níveis elevados de qualquer biomarcador associado com diabetes, doença cardiovascular, doença renal, esteatose hepática ou síndrome metabólica. Em algumas modalidades, o biomarcador é um marcador de resistência à insulina, resistência à leptina, resistência à adiponectina, estresse cardiovascular, ou disfunção renal. Em algumas modalidades, o biomarcador é um marcador de resistência à insulina. Em algumas modalidades, o biomarcador é glicose em jejum ou hemoglobina Alc. Em algumas modalidades, o biomarcador é um marcador de resistência à leptina. Em algumas modalidades, o biomarcador é um marcador de resistência à adiponectina. Em algumas modalidades, o biomarcador é adiponectina. Em algumas modalidades, o biomarcador é um marcador de estresse cardiovascular. Em algumas modalidades, o biomarcador é células endoteliais circulantes ou Proteína C reativa. Em algumas modalidades, o biomarcador é células endoteliais circulantes. Em algumas modalidades, o biomarcador é células endoteliais circulantes positivas de iNOS. Em algumas modalidades, o biomarcador é um marcador de doença renal. Em algumas modalidades, o biomarcador é creatinina de soro. Em algumas modalidades, o biomarcador é cistatina C. Em algumas modalidades, o biomarcador é ácido úrico.

[0093] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem doença renal crônica (CKD) ou exibe um ou mais sintomas de CKD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem doença renal crônica (CKD). Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de CKD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como tendo CKD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como não tendo CKD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de CKD no indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas das modalidades, a CKD é caracterizada por um nível de creatinina de soro de 1,3 - 3,0 mg/DL em que o indivíduo é uma fêmea humana ou um nível de creatinina de soro de 1,5 a 3,0 mg/DL em que o indivíduo é um macho humano. Em algumas modalidades, a CKD é estágio 4. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem doença renal crônica estágio 4 (CKD).

[0094] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem nefropatia diabética (DN) ou exibe um ou mais sintomas de DN. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem nefropatia diabética (DN). Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de DN. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado como tendo DN. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado como não tendo DN. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de DN no indivíduo foi medido ou será medido.

[0095] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, administering o AIM resulta em uma melhora em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) do indivídio. Em algumas modalidades, a administração reduz o nível de creatinina de soro no indivíduo. Em algumas modalidades, o nível de creatinina de soro no sangue do indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de nitrogênio de ureia sanguíneo (BUN) no indivíduo foi medido ou será medido.

[0096] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de Adiponectina no sangue do indivíduo foi medido ou será medido.

[0097] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de Angiotensina II no indivíduo foi medido ou será medido.

[0098] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem resistência à insulina ou exibe um ou mais sintomas de resistência à insulina. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem resistência à insulina. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de resistência à insulina. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado como tendo resistência à insulina. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado como não tendo resistência à insulina. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de resistência à insulina no indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, o nível de hemoglobina Alc no indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, um nível de açúcar no sangue do indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, a administração reduz o nível de hemoglobina Alc ou glicose sanguínea em jejum no indivíduo. Em algumas modalidades, um nível de glicose em jejum do indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, a sensibilidade à insulina do indivíduo foi medida ou será medida por um teste de grampo euglicêmico hiperinsulinêmico. Em algumas modalidades, uma taxa de remoção de glicose (GDR) no indivíduo foi medida ou será medida.

[0099] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem tolerância à glicose ou exibe um ou mais sintomas de tolerância à glicose. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem tolerância à glicose. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de tolerância à glicose. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado como tendo tolerância à glicose. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado como não tendo tolerância à glicose. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de tolerância à glicose no indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, o nível de hemoglobina Alc no indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, um nível de açúcar no sangue do indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, a administração reduz o nível de hemoglobina Alc ou glicose sanguínea em jejum no indivíduo. Em algumas modalidades, um nível de glicose em jejum do indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, a sensibilidade à insulina do indivíduo foi medida ou será medida por um teste de grampo euglicêmico hiperinsulinêmico. Em algumas modalidades, uma taxa de remoção de glicose (GDR) no indivíduo foi medida ou será medida.

[00100] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem doença cardiovascular (CVD) ou exibe um ou mais sintomas de CVD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem doença cardiovascular (CVD) ou não exibe quaisquer sintomas de CVD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de CVD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como tendo CVD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como não tendo CVD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de CVD no indivíduo foi medido ou será medido.

[00101] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o número de células endoteliais circulantes (CECs) no sangue do indivíduo foi medido ou será medido. Em algumas modalidades, as CECs são células endoteliais circulantes positivas de iNOS. Em algumas modalidades, a administração também reduz o nível de células endoteliais circulantes no indivíduo. Em algumas modalidades, a administração também reduz o nível de hemoglobina Alc ou glicose sanguínea em jejum no indivíduo.

[00102] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo tem esteatose hepática (FLD) ou exibe um ou mais sintomas de FLD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não tem esteatose hepática (FLD) ou não exibe quaisquer sintomas de FLD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo não exibe quaisquer sintomas de FLD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como tendo FLD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como não tendo FLD. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o nível de um marcador de FLD no indivíduo foi medido ou será medido.

[00103] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como tendo câncer. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como não tendo câncer. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como tendo câncer e diabetes. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, o indivíduo foi identificado como não tendo câncer e/ou não tendo diabetes.

[00104] Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, se a quantidade suficiente foi administrada a um indivíduo não obeso, o peso do indivíduo não obeso não seria significantemente reduzido.

[00105] Em algumas modalidades, o composto é formulado como uma cápsula dura ou macia, um comprimido, um xarope, uma suspensão, uma dispersão sólida, um wafer, ou um elixir. Em algumas variações, a cápsula macia é uma cápsula de gelatina. Em variações, o composto é formulado como uma dispersão sólida. Em algumas variações a cápsula dura, cápsula macia, comprimido ou wafer também compreende um revestimento protetor. Em algumas variações, o composto formulado compreende um agente que retarda a absorção. Em algumas variações, o composto formulado também compreende um agente que realça solubilidade ou dispersibilidade. Em algumas variações, o composto é disperso em uma lipossoma, uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo.

[00106] Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é uma dose diária de cerca de 0.1 mg a cerca de 500 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 25 mg do composto. Em outras variações, a dose diária é de cerca de 75 mg do composto. Em ainda outras variações, a dose diária é de cerca de 150 mg do composto. Em outras variações, a dose diária é de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 0.5 mg a cerca de 20 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg do composto.

[00107] Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é uma dose diária de 0,01 a 25 mg de composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é 0,05 - 20 mg de composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 10 mg de composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 5 mg de composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 2,5 mg de composto por kg de peso corporal.

[00108] Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em uma única dose por dia. Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em duas ou mais doses por dia.

[00109] Em algumas modalidades, o indivíduo é um primata. Em algumas variações, o primata é um ser humano. Em outras variações, é uma vaca, cavalo, cão, gato, porco, camundongo, rato ou porquinho da índia.

[00110] Em outro aspecto é fornecido um método de reduzir um peso do indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto da fórmula, [00111] em uma quantidade suficiente para reduzir o peso do indivíduo, em que o indivíduo foi identificado como (i) estando com sobrepeso ou obeso; e (ii) não tendo diabetes.

[00112] Em outro aspecto, é fornecido um método de reduzir um peso do indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto da fórmula, [00113] em uma quantidade suficiente para reduzir o peso do indivíduo, em que: (a) pelo menos uma porção do composto está presente como uma forma amorfa tendo um padrão de difração de raio-X (CuKa) com um pico de halo em aproximadamente 13,5Ο2Θ, substancialmente como mostrado em figura 1C, e a Tg de cerca de 120°C a cerca de 135°C; e (b) em que o indivíduo foi identificado como (i) estando com sobrepeso ou obeso; e (ii) não tendo diabetes.

[00114] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano e a quantidade é uma dose diária de 5 mg a 50 mg. Em algumas modalidades, a dose diária é de cerca de 10 mg. Em algumas modalidades, a dose diária é de cerca de 20 mg. Em algumas modalidades, a dose diária é de cerca de 40 mg.

[00115] Outros objetos, aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, ao mesmo tempo que indicando modalidades específicas da invenção, são mencionados a título de ilustração apenas, visto que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada. Observe que simplesmente porque um composto particular é atribuído a uma fórmula genérica particular não significa que ele não pode também pertencer à outra fórmula genérica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00116] Os seguintes desenhos fazem parte da presente especificação e são incluídos para também demonstrar certos aspectos da presente invenção. A invenção pode ser melhor entendida por referência a um destes desenhos em combinação com a descrição detalhada de modalidades específicas apresentadas aqui.

[00117] Figuras 1A-C - espectros de difração de pó de raio-X (XRPD) de formas A e B de RTA 402. figura 1A mostra forma não micronizada A; figura 1B mostra forma micronizada A; figura 1C mostra forma B.

[00118] Figura 2 - mudanças de GFR estimadas em tempo prolongado e magnitude de mudança em pacientes de CKD diabéticos tratados com metila de bardoxolona durante 24 semanas. Mudanças de GFR estimadas for pacientes por grupo de dose na semana 24, com base nos resultados de modelo longitudinal, usando a população ITT. Os dados são representados como a média ± erro padrão; n = 57 (placebo, 25 mg, e 75 mg); n = 56 (150 mg).

[00119] Figura 3 - peso ao longo do tempo pela última dose recebida. Esta figura compara a mudança de peso durante 52 semanas para a população paciente de Exemplos 3 e 4. BL = referência. W = semanas. D = dias.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS

[00120] A presente invenção fornece métodos de uso de moduladores de compostos antioxidantes de inflamação que pode ser usado, por exemplo, para induzir a perda de peso em pacientes tendo obesidade estabelecida e complicações da mesma, e tem efeitos colaterais limitados. Por exemplo, metila de bardoxolona, induz perda de peso em pacientes clinicamente obesos, enquanto que ao mesmo tempo melhora as medições de função renal, controle glicêmico e resistência à insulina, e doença cardiovascular. Esta combinação de efeitos representa um significante avanço no estado da técnica. Estes e outros aspectos da invenção são descritos em maiores detalhes abaixo. III. Definições [00121] Quando usados no contexto de um grupo químico, "hidrogênio” significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo” significa =O; "halo” significa independentemente -F, -CI, -Br ou -I; "amino” significa -NH2 (veja abaixo para definições de grupos contendo o termo amino, por exemplo, alquilamino); "hidroxiamino” significa -NHOH; "nitro” significa ~N02; imino significa =NH (veja abaixo para definições de grupos contendo o termo imino, por exemplo, alquilimino); "ciano” significa -CN; "azido” significa -N3; em um contexto monovalente "fosfato” significa -OP(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada dos mesmos; em um contexto divalente "fosfato” significa -OP(O)(OH)O-ou uma forma desprotonada dos mesmos; "mercapto” significa -SH; "tio” significa =S; "tioéter” significa -S-; "sulfonamido” significa -NHS(O)2- (veja abaixo para definições de grupos contendo o termo sulfonamido, por exemplo, alquilsulfonamido); "sulfonila” significa -S(O)2- (veja abaixo para definições de grupos contendo o termo sulfonila, por exemplo, alquilsulfonila); "sulfinila” significa -S(O)- (veja abaixo para definições de grupos contendo o termo sulfinila, por exemplo, alquilsulfinila); e "silila” significa -SiH3 (veja abaixo para definições de grupo(s) contendo o termo silila, por exemplo, alquilsilila).

[00122] O símbolo significa uma ligação simples, “=” significa uma ligação dupla, e "=” significa ligação tripla. O símbolo “=” representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. O símbolo “λολ”, quando traçado perpendicularmente através uma ligação indica um ponto de união do grupo. É observado que o ponto de união é tipicamente apenas identificado desta maneira para grupos maiores a fim de auxiliar a leitora na rápica e não ambígua identificação de um ponto de união. O símbolo significa uma ligação simples onde o grupo ligado à extremidade grossa da cunha é “fora da página”. O símbolo “»«iiiil ” significa uma ligação simples onde o grupo ligado à extremidade grossa da cunha é “dentro da página”. O símbolo “ significa uma ligação simples onde a conformação é desconhecida (por exemplo, R ou S), a geometria é desconhecida (por exemplo, E ou X) ou o composto está presente como mistura de conformação ou geometrias (por exemplo, uma mistura de 50% / 50%).

[00123] Quando o grupo "R" é representado como um "grupo flutuante" em um sistema de anel, por exemplo, na fórmula: [00124] então R pode substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a qualquer dos átomos de anel, incluindo um hidrogênio representado, envolvido, ou expressamente definido, contanto que uma estrutura estável seja formada.

[00125] Quando um grupo "R" é representado como um "grupo flutuante" em um sistema de anel fundido, como por exemplo na fórmula: [00126] então R pode substituir qualquer hidrogênio ligado a qualquer dos átomos de anel de qualquer dos anéis fundidos, a menos que de outro modo especificado. Os hidrogênios substituíveis incluem hidrogênios representados (por exemplo, o hidrogênio ligado ao nitrogênio na fórmula acima), hidrogênios envolvidos (por exemplo, um hidrogênio da fórmula acima que não é mostrado porém entende-se estar presente), expressamente hidrogênios definidos, e hidrogênios opcionais cuja presença depende da identidade de um átomo de anel (por exemplo, um hidrogênio ligado ao grupo X, quando X iguala-se a -CH-), contanto que uma estrutura estável seja formada. No exemplo representado, R pode residir sobre no anel de 5 membros ou no de 6 membros do sistema de anel fundido. Na fórmula acima, a letra subscrita "y" imediatamente após o grupo "R" incluído em parênteses, representa uma variável numérica. A menos que de outro modo especificado, esta variável pode ser 0,1,2, ou qualquer número inteiro maior do que 2, apenas limitado pelo número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis do anel ou sistema de anel.

[00127] Quando y é 2 e "(R)y" é representado como um grupo flutuante em um sistema de anel tendo um ou mais átomos de anel tendo dois hidrogênios substituíveis, por exemplo, um carbono de anel saturado, como, por exemplo, na fórmula: [00128] então cada dos dois grupos R grupos pode residir no mesmo ou um diferente átomo de anel. Por exemplo, quando R é metila e ambos os grupos R são ligados ao mesmo átomo de anel, um grupo dimetila geminal resulta. Onde especificamente fornecido para, dois grupos R podem ser ligados entre si para formar um grupo divalente, tal como um dos grupos divalentes também definidos abaixo. Quando um tal grupo divalente é ligado ao mesmo átomo de anel, resultará uma estrutura de anel espirocíclica.

[00129] No caso de um grupo R de ligação dupla (por exemplo, oxo, imino, tio, alquilideno etc.), qualquer par de átomos de hidrogênio implícitos ou explícitos ligado a um átomo de anel pode ser substituído pelo grupo R. Este conceito é exemplificado abaixo: [00130] Para os grupos abaixo, as seguintes subscrições entre parênteses também definem os grupos como segue: "(Cn)" define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo. "(C<n)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem ser no grupo, com o número mínimo de átomos de carbono em tal pelo menos um, porém de outro modo tão pequeno quanto possível para o grupo em questão, por exemplo, entende-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenila(c<8)" é dois. Por exemplo, "alcóxi(c<10)" designa aqueles grupos alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou qualquer faixa derivável nesse particular (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono). (Cn-n') define tanto o número mínimo (n) quanto o máximo (n') de átomos de carbono no grupo. Similarmente, "alquila(C2-10)" designa aqueles grupos alquila que possuem de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou qualquer faixa derivável nesse particular (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono)).

[00131] O termo "alquila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como o ponto de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Os grupos, -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (/i-Pr), -CH(CH3)2 (wo-Pr), -CH(CH2)2 (ciclopropil), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-butila), -CH2CH(CH3)2 (wo-butila), - C(CH3)3 (ieri-butila), -CH2C(CH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-hexilmetila são exemplos não limitantes de grupos alquila. O termo "alquila substituído" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como o ponto de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de grupos alquila substituído: -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2C1, -CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHC02C(CH3)3, e -CH2Si(CH3)3.

[00132] O termo "alcanodi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alcanodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com um ou dois átomo(s) de carbono saturados como o(s) ponto(s) de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Os grupos, -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, e são exemplos não limitantes de grupos alcanodi-ila. O termo “alcanodi-ila substituído" refere-se a um grupo monovalente não aromático, em que o grupo alquinadi-ila é ligado com duas σ-ligações, com um ou dois átomo(s) de carbono saturados como o(s) ponto(s) de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de grupos alcanodi-ila substituído: -CH(F)-, -CF2- -CH(CI)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-and -CH2CH(CI)-.

[00133] O termo "alquenila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromático, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio, exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem: -CH=CH2 (vinil), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alil), -CH2CH=CHCH3, e -CH=CH-C6H5. O termo "substituído alquenila” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de união, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromático, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Os grupos, -CH=CHF, -CH=CHCI e -CH=CHBr, são exemplos não limitantes de grupos de alquenila substituído.

[00134] O termo "alquenodi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alquenodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com dois átomos de carbono como pontos de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromático, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Os grupos, -CH=CH-, CH=C(CH3)CH2- -CH=CHCH2- e ■ são exemplos não limitantes de grupos alquenodi-ila. O termo “alquenodi-ila substituído” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alquenodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com dois átomos de carbono como pontos de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromático, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, CI, Br, I, Si, P, e S. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de substituído grupos alquenodi-ila: -CF=CH-, -C(OH)=CH- e -CH2CH=C(Cl)-.

[00135] O termo "alquinila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Os grupos, -C^CH, -C^CCH3, -C^CC6H5 e -CH2C^CCH3, são exemplos não limitantes de grupos alquinila. O termo "alquinila substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de união e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, CI, Br, I, Si, P, e S. O grupo, -C^CSi(CH3)3, é um exemplo não limitante de um grupo alquinila substituído.

[00136] O termo "alquinadi-ila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alquinadi-ila é ligado com duas σ-ligações, com dois átomos de carbono como pontos de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Os grupos, -C^C-, -C^CCH2-, e -C^CCH(CH3)- são exemplos não limitantes de grupos alquinadi-ila. O termo "substituído alquinadi-ila” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alquinadi-ila é ligado com duas σ-ligações, com dois átomos de carbono como pontos de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, CI, Br, I, Si, P, e S. Os grupos -C^CCFH- e -C^CHCH(Cl)- são exemplos não limitantes de grupos de alquinadíla substituído.

[00137] O termo "arila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de união, o referido átomo de carbono fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromático de seis membros em que os átomos de anel são todos carbono, e em que o grupo monovalente consiste em nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenila), -C6H4CH2CH2CH3 (propilfenila), -C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3 (metiletilfenila), -C6H4CH=CH2 (vinilfenila), -C6H4CH=CHCH3, -C6H4ChCH, -C6H4ChCCH3, naftila, e o grupo monovalente derivado de bifenila. O termo "substituído arila” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de união, o referido átomo de carbono fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromático de seis membros em que os átomos de anel são todos carbono, e em que o grupo monovalente também tem pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, CI, Br, I, Si, P, e S. Exemplos não limitantes de substituído grupos arila incluem os grupos: -C6H4F, -CeH4Cl, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OC(O)CH3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, - C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC(O)CH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6H4C(O)CH3, -C6H4C(O)C6H5, -C6H4C02H, -C6H4C02CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, e -C6H4CON(CH3)2.

[00138] O termo "arenodi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente, em que o grupo arenodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com dois átomos de carbono aromáticos como pontos de união, os referidos átomos de carbono fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromático de seis membros em que os átomos de anel são todos carbono, e em que o grupo monovalente consiste em nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio. Exemplos não limitantes de arenodi-ila grupos incluem: [00139] O termo "substituído arenodi-ila" refere-se a um grupo divalente, em que o grupo arenodi-ila é ligado com duas o-ligações, com dois átomos de carbono aromáticos como pontos de união, os referidos átomos de carbono fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anéis aromáticos de seis membros, em que os átomos de anel são carbono, e em que o grupo divalente também tem pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S.

[00140] O termo "aralquila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo monovalente -alcanodi-ila-arila, em que os termos alcanodi-ila e arila são cada qual usado de uma maneira consistente com as definições fornecidas acima. Exemplos não limitantes de aralquilas são: fenilmetila (benzila, Bn), 1-fenil-etila, 2-fenil-etila, indenila e 2,3-di-idro-indenila, contanto que indenila e 2,3-di-idro-indenila são apenas exemplos de aralquila à medida em que o ponto de união em cada caso é aquele dos átomos de carbono saturados. Quando o termo "aralquila” é usado com o modificador “substituído”, ou um ou ambos o alcanodi-ila e o arila são substituídos.

Exemplos não limitantes de aralquilas substituídos são: (3-clorofenil)-metila, 2-oxo-2-fenil-etila (fenilcarbonilmetila), 2-cloro-2-fenil-etila, cromanila onde o ponto de união é aquele dos átomos de carbono saturados, e tetraidroquinolinila onde o ponto de união é aquele dos átomos saturados.

[00141] O termo "heteroarila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como o ponto de união, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma estrutura de anel aromático em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo monovalente consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem acridinila, furanila, imidazoimidazolila, imidazopirazolila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, indolila, indazolinila, metilpiridila, oxazolila, fenilimidazolila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, tetraidroquinolinila, tienila, triazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, pirrolotriazinila, pirroloimidazolila, cromenila (onde o ponto de união é aquele dos átomos aromáticos), e cromanila (onde o ponto de união é aquele dos átomos aromáticos). O termo "substituído heteroarila” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como o ponto de união, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma estrutura de anel aromático em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo monovalente também tem pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em nitrogênio não aromático, oxigênio não aromático, enxofre não aromático F, CI, Br, I, Si, e P.

[00142] O termo "heteroarenodi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente, em que o grupo heteroarenodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com dois atoms, aromatic átomo de carbono e/ou nitrogênio aromático, como o ponto de união, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromática(s) em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Exemplos não limitantes de grupos heteroarenodi-ila incluem: [00143] O termo "heteroarenodi-ila substituído" refere-se a um grupo divalente, em que o grupo heteroarenodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como pontos de união, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromático de seis membros, em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo divalente também tem pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em nitrogênio não aromático, oxigênio não aromático, enxofre não aromático F, CI, Br, I, Si, e P.

[00144] O termo "heteroaralquila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo monovalente alcanodi-ila-heteroarila, em que os termos alcanodi-ila e heteroarila são cada qual usado de uma maneira consistente com as definições fornecidas acima. Exemplos não limitantes de aralquilas são: piridilmetila, e tienilmetila. Quando o termo "heteroaralquila” é usado com o modificador “substituído”, ou um ou ambos o alcanodi-ila e o heteroarila é substituído.

[00145] O termo "acila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonila como o ponto de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, também não tendo nenhum átomo adicional que não são carbono ou hidrogênio, além do átomo de oxigênio do grupo carbonila. Os grupos, -CHO, -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2, e -C(O)CH2C6H5, são exemplos não limitantes de grupos acila. O termo "acila”, portanto, abrange, porém não está limitado a grupos algumas vezes referidos como grupos "alquila carbonila” e "arila carbonila”. O termo "acila substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonila como o ponto de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, também tendo pelo menos um átomo, em adição ao oxigênio do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, CI, Br, I, Si, P, e S. Os grupos -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxil), -CO2CH3 (metilcarboxil), -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -C(O)NH2 (carbamoil), -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, - CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3, -CO-piridila, -CO-imidazoila, e -C(O)N3, são exemplos não limitantes de grupos de acila substituído. O termo "acila substituído” abrange, porém não está limitado a, grupos "heteroaril carbonila”.

[00146] O termo "alquilideno" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo divalente =CRR', em que o grupo alquilideno é ligado com uma σ-ligação e uma π-ligação, em que R e R' são independentemente hidrogênio, alquila, ou R e R' são empregados juntos para representar alcanodi-ila. Exemplos não limitantes de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3), e =C(CH3)2. O termo "alquilideno substituído" refere-se ao grupo =CRR', em que o grupo alquilideno é ligado com uma σ-ligação e uma π-ligação, em que R e R' são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituído, ou R e R' são empregados juntos para representar um alcanodi-ila substituído, contanto que ou um de R e R' é um alquila substituído ou R e R' são empregados juntos para representar um alcanodi-ila substituído.

[00147] O termo "alcóxi" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -OR, em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, - OCH(CH2)2, -O-ciclopentila, e -O-ciclo-hexila. O termo "alcóxi substituído" refere-se ao grupo -OR, em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. Por exemplo, -OCH2CF3 é um grupo alcóxi substituído.

[00148] O termo "alcoxidi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alcoxidi-ila é ligado com duas σ-ligações, com (a) dois átomos de carbono saturados como pontos de união, (b) um átomo de carbono saturado e um átomo de oxigênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de oxigênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono no esqueleto do grupo, também não tendo nenhum átomo de esqueleto, exceto carbono ou oxigênio e tendo pelo menos um de cada destes átomos no esqueleto do grupo, e nenhuma cadeia lateral compreendendo grupos exceto hidrogênio ou alquila. Os grupos, -O-CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -O- CH2CH2-O- e -O-CH2-O- são exemplos não limitantes de grupos alcoxidi-ila. O termo "alcaniloxidi-ila substituído" refere-se a um grupo divalente que é ligado com duas σ-ligações, com (a) dois átomos de carbono saturados como pontos de união, (b) um átomo de carbono saturado e um átomo de oxigênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de oxigênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, F, CI, Br, I, Si, P, e S, ou tendo átomos de oxigênio adicionais além daqueles no esqueleto do grupo. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de um grupo alcoxidi-ila substituído: -C-CH2C(OH)H-O- e -C-CH2C(Cl)H-O-.

[00149] Os termos "alquenilóxi”, "alquinilóxi”, "arilóxi”, "aralcóxi", "heteroarilóxi”, "heteroaralcóxi" e "acilóxi”, quando usado sem o modificador “substituído”, refere-se a grupos definidos como -OR, em que R é alquenila, alquinil, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, tal como aqueles termos são definidos acima. Quando qualquer dos termos alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi e acilóxi é modificado por "substituído," ele refere-se ao grupo -OR, em que R é substituído alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente.

[00150] O termo "alqueniloxidi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente que é não aromático antes da união, em que o grupo alqueniloxidi-ila é ligado com duas σ-ligações, que podem tornar-se aromáticas em união, com (a) dois átomos de carbono como pontos de união, (b) um átomo de carbono e um átomo de oxigênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de oxigênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono que é não aromática pelo menos antes da união, também não tendo nenhum átomo de esqueleto, exceto carbono ou oxigênio e tendo pelo menos um de cada destes átomos no esqueleto do grupo, e nenhuma cadeia lateral compreendendo grupos exceto hidrogênio ou alquila. Os grupos, -O-CH=CH-, -O-CH=CHO- e -O-CH=CHCH2- são exemplos não limitantes de grupos alqueniloxidi-ila. O termo "substituído alqueniloxidi-ila" refere-se a um grupo divalente que é não aromático antes da união, em que o substituído grupo alqueniloxidi-ila é ligado com duas σ-ligações, que podem tornar-se aromáticas em união, com (a) dois átomos de carbono como pontos de união, (b) um átomo de carbono e um átomo de oxigênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de oxigênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono que é não aromática pelo menos antes da união e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, F, CI, Br, I, Si, P, e S, ou tendo átomos de oxigênio adicionais além daqueles no esqueleto do grupo. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de um grupo alqueniloxidi-ila substituído: -O-CH=C(OH)-O- e -O-CH=C(Cl)-O-.

[00151] O termo "alquilamino" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -NHR, em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilamino incluem: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, - NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-ciclopentila, e -NH-ciclo-hexila. O termo "substituído alquilamino" refere-se ao grupo -NHR, em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. Por exemplo, -NHCH2CF3 é um grupo alquilamino substituído.

[00152] O termo "dialquilamino" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser empregados juntos para representar um alcanodi-ila tendo dois ou mais átomos de carbono saturados, pelo menos dois dos quais são ligados ao átomo de nitrogênio. Exemplos não limitantes de dialquilamino grupos incluem: -NHC(CH3)3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-pirrolidinila, e N-piperidinila. O termo "dialquilamino substituído " refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' podem ser grupos alquila substituído iguais ou diferentes, um de R ou R' é um alquila e o outro é um alquila substituído, ou R e R' podem ser empregados juntos para representar um alcanodi-ila substituído com dois ou mais átomos de carbono saturados, pelo menos dois dos quais são ligados ao átomo de nitrogênio.

[00153] Os termos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", "heteroaralquilamino", e "alquilsulfonilamino" quando usados sem o modificador “substituído”, referem-se a grupos definidos como -NHR, em que R é alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e alquilsulfonila, respectivamente, tal como aqueles termos são definidos acima. Um exemplo não limitante de um grupo arilamino é -MHC6H5. Quando qualquer dos termos alcóxiamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino e alquilsulfonilamino é modificado por "substituído," ele refere-se ao grupo -NHR, em que R é alcóxi substituído, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e alquilsulfonila, respectivamente.

[00154] O termo "amido" (acilamino), quando usado sem o modificador “substituído”, refere-se ao grupo -NHR, em que R é acila, tal como o termo é definido acima. Um exemplo não limitante de um grupo acilamino é -NHC(O)CH3. Quando o termo amido é usado com o modificador “substituído”, ele refere-se a grupos definidos como -NHR, em que R é substituído acila, tal como o termo é definido acima. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são exemplos não limitantes de grupos amido substituído.

[00155] O termo "alquilaminodi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alquilaminodi-ila é ligado com duas σ-ligações, com (a) dois átomos de carbono saturados como pontos de união, (b) um átomo de carbono saturado e um átomo de nitrogênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de nitrogênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla no esqueleto do grupo, também não tendo nenhum átomo de esqueleto, exceto carbono ou nitrogênio e tendo pelo menos um de cada destes átomos no esqueleto do grupo, e nenhuma cadeia lateral compreendendo grupos exceto hidrogênio ou alquila. Os grupos, -NH-CH2CH2-, -CH2-NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2-NH- e -NH-CH2-NH- são exemplos não limitantes de grupos alquilaminodi-ila. O termo "substituído alquilaminodi-ila" refere-se a um grupo divalente, em que o grupo alquilaminodi-ila substituído é ligado com duas σ-ligações, com (a) dois átomos de carbono saturados como pontos de união, (b) um átomo de carbono saturado e um átomo de nitrogênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de nitrogênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono no esqueleto do grupo, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em O, F, CI, Br, I, Si, P, e S, ou tendo additional átomo de nitrogênio além daqueles no esqueleto do grupo. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de um grupo alquilaminodi-ila substituído: -NH-CH2C(OH)H-NH- e -NH-CH2C(Cl)H-CH2-.

[00156] O termo "alquenilaminodi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente que é não aromático antes da união, em que o grupo alquenilaminodi-ila é ligado com duas σ-ligações, que podem tornar-se aromáticas em união, com (a) dois átomos de carbono como pontos de união, (b) um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de nitrogênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou carbon-nitrogen double que é não aromática pelo menos antes da união, também não tendo nenhum átomo de esqueleto, exceto carbono ou nitrogênio, e nenhuma cadeia lateral compreendendo grupos exceto hidrogênio ou alquila. Os grupos, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N- e -NH-CH=CH-NH- são exemplos não limitantes de grupos alquenilaminodi-ila. O termo "alquenilaminodi-ila substituído" refere-se a um grupo divalente que é não aromático antes da união, em que o substituído grupo alquenilaminodi-ila é ligado com duas σ-ligações, que podem tornar-se aromáticas em união, com (a) dois átomos de carbono como pontos de união, (b) um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio como pontos de união, ou (c) dois átomos de nitrogênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio que é não aromática pelo menos antes da união e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em O, F, CI, Br, I, Si, P, e S, ou tendo átomos de nitrogênio adicionais além daqueles no esqueleto do grupo. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de um grupo alquenilaminodi-ila substituído: -NH-CH=C(OH)-CH2- e -N=CHC(C1)H-.

[00157] O termo "alquenilamino-oxidi-ila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo divalente, em que o grupo alquenilamino-oxidi-ila é ligado com duas σ-ligações, que podem tornar-se aromáticas em união, com dois átomos selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio e nitrogênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, dupla carbono-nitrogênio, ou ligação dupla nitrogênio-nitrogênio que é não aromática pelo menos antes da união, também não tendo nenhum átomo de esqueleto, exceto carbono nitrogênio ou oxigênio e tendo pelo menos um de cada destes três átomos no esqueleto, e nenhuma cadeia lateral compreendendo grupos exceto hidrogênio ou alquila. O grupo -O-CH=N-, é um exemplo não limitante de um grupo alquenilamino-oxidi-ila. O termo "alquenilamino-oxidi-ila substituído" refere-se a um grupo divalente que é ligado com duas σ-ligações, que podem tornar-se aromáticas em união com dois átomos selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio e nitrogênio como pontos de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio que é não aromática pelo menos antes da união e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em F, CI, Br, I, Si, P, e S, ou tendo um ou mais nitrogênio adicional e/ou átomos de oxigênio além daqueles no esqueleto do grupo. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de um grupo alquenilamino-oxidi-ila substituído: -NH-CH=C(OH)-O- e -N=CHC(Cl)H-O-.

[00158] O termo "alquilimino" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo =NR, em que o grupo alquilimino é ligado com uma σ-ligação e uma π-ligação, em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilimino incluem: =NCH3, =NCH2CH3 e =N-ciclo-hexila. O termo "substituído alquilimino" refere-se ao grupo =NR, em que o grupo alquilimino é ligado com uma σ-ligação e uma π-ligação, em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. Por exemplo, =NCH2CF3 é um grupo alquilimino substituído.

[00159] Similarmente, os termos "alquenilimino", "alquinilimino", "arilimino", "aralquilimino", "heteroarilimino", "heteroaralquilimino" e "acilimino", quando usados sem o modificador “substituído”, refere-se a grupos definidos como =NR, em que o grupo alquilimino é ligado com uma σ-ligação e uma π-ligação, em que R é alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, tal como aqueles termos são definidos acima. Quando qualquer dos termos alquenilimino, alquinilimino, arilimino, aralquilimino e acilimino é modificado por "substituído," ele refere-se ao grupo =NR, em que o grupo alquilimino é ligado com uma σ-ligação e uma π-ligação, em que R é substituído alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente.

[00160] O termo "fluoroalquila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um alquila, tal como o termo é definido acima, em que um ou mais flúores foram substituídos por hidrogênios. Os grupos, -CH2F, -CF2H, -CF3, e -CH2CF3 são exemplos não limitantes de fluoroalquila grupos. O termo " fluoroalquila substituído” refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como o ponto de união, uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, pelo menos um átomo de flúor, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, CI, Br, I, Si, P, e S. o seguinte grupo é um exemplo não limitante de um fluoroalquila substituído: -CFHOH.

[00161] O termo "alquilfosfato" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -OP(O)(OH)(OR), em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilfosfato incluem: -OP(O)(OH)(OMe) e -OP(O)(OH)(OEt). O termo "alquilfosfato substituído" refere-se ao grupo -OP(O)(OH)(OR), em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. [00162] O termo "dialquilfosfato" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -OP(O)(OR)(OR'), em que R e R' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser empregados juntos para representar um alcanodi-ila tendo dois ou mais átomos de carbono saturados, pelo menos dois dos quais são ligado por meio dos átomos de oxigênio ao átomo de fósforo. Exemplos não limitantes de dialquilfosfato grupos incluem: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) e -OP(O)(OEt)2. O termo "dialquilfosfato substituído" refere-se ao grupo -OP(O)(OR)(OR'), em que R e R' podem ser grupos alquila substituído iguais ou diferentes, um de R ou R' é um alquila e o outro é um alquila substituído, ou R e R' podem ser empregados juntos para representar um alcanodi-ila substituído com dois ou mais átomos de carbono saturados, pelo menos dois dos quais são ligados por meio dos átomos de oxigênio ao fósforo.

[00163] O termo "alquiltio" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -SR, em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquiltio incluem: -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, - SCH(CH2)2, -S-ciclopentila, e -S-ciclo-hexila. O termo " alquiltio substituído" refere-se ao grupo -SR, em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. Por exemplo, -SCH2CF3 é um grupo alquiltio substituído.

[00164] Similarmente, os termos "alqueniltio", "alquiniltio", "ariltio", "aralquiltio", "heteroariltio", "heteroaralquiltio", e "aciltio", quando usado sem o modificador “substituído”, refere-se a grupos definidos como -SR, em que R é alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, tal como aqueles termos são definidos acima. Quando qualquer dos termos alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, e aciltio é modificado por "substituído," ele refere-se ao grupo -SR, em que R é substituído alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente.

[00165] O termo "tioacila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono de como o ponto de união, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, também não tendo nenhum átomo adicional que não são carbono ou hidrogênio, além do átomo de enxofre do grupo carbonila. Os grupos, -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3, -C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, -C(S)C6H4CH2CH3, -C(S)C6H3(CH3)2, e -C(S)CH2C6H5, são exemplos não limitantes de grupos tioacila. O termo "tioacila”, portanto, abrange, porém não está limitado a, grupos algumas vezes referidos como grupos "alquil tiocarbonila” e "arila tiocarbonila”. O termo "tioacila substituído” refere-se a um radical com um átomo de carbono como o ponto de união, o átomo de carbono fazendo parte de um grupo tiocarbonila, também tendo uma estrutura ciclo, cíclica ou acíclica linear ou ramificada, também tendo pelo menos um átomo, em adição ao átomo de enxofre do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, CI, Br, I, Si, P, e S. Os grupos, -C(S)CH2CF3, -C(S)02H, -C(S)OCH3, -C(S)OCH2CH3, -C(S)OCH2CH2CH3, -C(S)OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, -C(S)OCH(CH2)2, -C(S)NH2, e -C(S)NHCH3, são exemplos não limitantes de grupos de tioacila substituído. O termo "substituído tioacila” abrange, porém não está limitado a, grupos "heteroaril tiocarbonila”.

[00166] O termo "alquilsulfonila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -S(O)2R, em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilsulfonila incluem: -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, - S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH(CH2)2, -S(O)2- ciclopentila, e -S(O)2-ciclo-hexila. O termo "substituído alquilsulfonila” refere-se ao grupo -S(O)2R, em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. Por exemplo, -S(O)2CH2CF é um grupo alquilsulfonila substituído.

[00167] Similarmente, os termos "alquenilsulfonila”, "alquinilsulfonila”, "arilsulfonila”, "aralquilsulfonila”, "heteroarilsulfonila”, e "heteroaralquilsulfonila” quando usado sem o modificador “substituído”, refere-se a grupos definidos como -S(O)2R, em que R é alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila, respectivamente, tal como aqueles termos são definidos acima. Quando qualquer dos termos alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, arilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroarilsulfonila, e heteroaralquilsulfonila é modificado por "substituído," ele refere-se ao grupo -S(O)2R, em que R é substituído alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, respectivamente.

[00168] O termo "alquilsulfinila" quando usado sem o modificador “substituído” refere-se ao grupo -S(O)R, em que R é um alquila, tal como o termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilsulfinila incluem: -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, -S(O)CH(CH3)2, -S(O)CH(CH2)2, -S(O)-ciclopentila, e -S(O)-ciclo-hexila. O termo "substituído alquilsulfinila” refere-se ao grupo -S(O)R, em que R é um alquila substituído, tal como o termo é definido acima. Por exemplo, -S(O)CH2CF é um grupo alquilsulfinila substituído.

[00169] Similarmente, os termos "alquenilsulfinila”, "alquinilsulfinila”, "arilsulfinila”, "aralquilsulfinila”, "heteroarilsulfinila”, e "heteroaralquilsulfinila” quando usado sem o modificador “substituído”, refere-se a grupos definidos como -S(O)R, em que R é alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila, respectivamente, tal como aqueles termos são definidos acima. Quando qualquer dos termos alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, arilsulfinila, aralquilsulfinila, heteroarilsulfinila, e heteroaralquilsulfinila é modificado por "substituído," ele refere-se ao grupo -S(O)R, em que R é substituído alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, respectivamente.

[00170] O termo "alquilsilila” quando usado sem o modificador “substituído” refere-se a um grupo monovalente, definido como -SiH2R, -SiHRR', ou -SiRR'R", em que R, R' e R" podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou qualquer combinação de dois de R, R' e R" podem ser empregados juntos para representar um alcanodi-ila. Os grupos, -SiH2CH, -SiH(CH )2, -Si(CH ) e -Si(CH3)2C(CH3)3, são exemplos não limitantes de grupos de alquilsilila não substituído. O termo " alquilsilila substituído” refere-se a -SiH2R, -SiHRR', ou -SiRR'R", em que pelo menos um de R, R' e R" é a substituído alquila ou dois de R, R' e R" podem ser empregados juntos para representar a substituído alcanodi-ila. Quando mais do que um de R, R' e R" é um alquila substituído, eles podem ser iguais ou diferentes. qualquer de R, R' e R" que não são ou alquila substituído ou alcanodi-ila substituído, podem ser ou alquila, ou iguais ou diferentes, ou podem ser empregados juntos para representar a alcanodi-ila com dois ou mais átomos de carbono saturados, pelo menos dois dos quais são ligados ao átomo de silício.

[00171] Além disso, átomos que compõem os compostos da presente invenção destinam-se a incluir todas as formas isotópicas de tais átomos. Isótopos, como usado aqui, incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Similarmente, contempla-se que um ou mais átomo(s) de carbono de um composto da presente invenção possam ser substituídos por um átomo(s) de silício. Além disso, contempla-se que um ou mais oxigênio átomo(s) de um composto da presente invenção podem ser substituídos por um átomo(s) de enxofre ou selênio.

[00172] Uma única linha tracejada entre dois átomos indica uma ligação opcional. A ligação pode não estar presente de modo algum, ela pode estar presente como uma ligação simples, ou ela pode estar presente como uma ligação dupla. Se um átomo for apenas conectado a linhas tracejadas, então o próprio átomo será opcional. Pode estar presente ou pode não estar presente.

[00173] Uma ligação mostrada como uma combinação de uma linha sólida e uma tracejada indica que a ligação é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla. Desse modo, por exemplo, a estrutura inclui as estruturas [00174] Como será entendido por uma pessoa versada na técnica, nenhum tal átomo de anel faz parte de mais do que uma ligação dupla. [00175] Qualquer valência indefinida sobre um átomo de uma estrutura mostrada neste pedido implicitamente representa um átomo de hidrogênio ligado ao átomo.

[00176] Como usado aqui, um "auxiliar quiral" refere-se a um grupo quiral removível que é capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Pessoas versadas na técnica são familiares com tais compostos, e muitos são comercialmente disponíveis.

[00177] O uso de uma palavra "um, uma (a)" ou "u, uma (na)," quando usada em conjunção com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou na especificação pode significar "um (one)," porém é também consistente com o significado de "um ou mais," "pelo menos um," e "um mais de um." [00178] Em todo este pedido, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a variação inerente de erro para o dispositivo, o método sendo empregado para determinar o valor, ou a variação que existe entre os indivíduos de estudo.

[00179] Os termos "compreende," "têm" e "incluem" são verbos de ligação de terminação aberta. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais destes verbos, tais como "comprende," "compreendendo," "tem," "tendo," "inclui" e "incluindo," são também de terminação aberta. Por exemplo, qualquer método que "compreende," "tem" ou "inclui" uma ou mais etapas não é limitado a possuir apenas aqueles uma ou mais etapas e também abrange outras etapas não listadas.

[00180] O termo "eficaz," como aquele termo é usado na especificação e/ou reivindicações, significa adequado para alcançar um resultado desejado, esperado, ou pretendido.

[00181] O termo "hidrato" quando usado como um modificador para um composto significa que o composto tem menos de um (por exemplo, hemi-hidrato), um (por exemplo, mono-hidrato), ou mais de uma (por exemplo, di-hidrato) moléculas de água associadas com cada molécula de composto, tal como em formas sólidas do composto. [00182] Como usado aqui, o termo "IC50" refere-se a uma dose inibitória que é 50% da resposta máxima obtida.

[00183] Um "isômero" de um primeiro composto é um composto separado em que cada molécula contém os mesmos átomos constituintes como o primeiro composto, porém onde a configuração daqueles átomos em três dimensões difere.

[00184] Como usado aqui, o termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a um organismo mamífero vivo, tal como um ser humano, macaco, vaca, ovelha, cabra, cão, gato, camundongo, rato, porquinho da Índia, ou espécies transgênicas dos mesmos. Em certas modalidades, o paciente ou indivíduo é um primata. Exemplos não limitantes de indivíduos seres humanos são adultos, jovens, crianças e fetos.

[00185] "Farmaceuticamente aceitável” significa aquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente, nem de outro modo indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano.

[00186] "Sais farmaceuticamente aceitáveis” significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possui a atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos aromáticos de enxofre, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido terciáriobutilacético, ácido trimetilacético, e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons acídicos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de hidroxialumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion particular que faz parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, contanto que o sal, como um todo, é farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados no Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002).

[00187] Como usado aqui, "predominantemente um enantiômero” significa que um composto contém pelo menos cerca de 85% de um enantiômero, ou mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% de um enantiômero, ou ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 95% de um enantiômero, ou o mais preferivelmente pelo menos cerca de 99% de um enantiômero. Similarmente, a frase "substancialmente livre de outros isômeros óticos” significa que a composição contém no máximo cerca de 15% de outro enantiômero ou diastereômero, mais preferivelmente no máximo cerca de 10% de outro enantiômero ou diastereômero, ainda mais preferivelmente no máximo cerca de 5% de outro enantiômero ou diastereômero, e o mais preferivelmente no máximo cerca de 1% de outro enantiômero ou diastereômero.

[00188] "Prevenção" ou "prevenindo" inclui: (1) inibir o início de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém ainda não experimenta ou mostra qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença, e/ou (2) retardar o início da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém ainda não experimenta ou mostra qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença.

[00189] "Profármaco” significa um composto que é convertível in vivo metabolicamente em um inibidor de acordo com a presente invenção. O próprio profármaco pode ou não também ter atividade com respeito a uma determinada proteína alvo. Por exemplo, um composto compreendendo um grupo hidróxi pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo no composto de hidróxi. Ésteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e similares. Similarmente, um composto compreendendo um grupo amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hidrólise in vivo no composto de amina.

[00190] A "unidade de repetição" é a entidade estrutural mais simples de certos materiais, por exemplo, estruturas e/ou polímeros, se orgânicos, inorgânicos ou metal-orgânico. No caso de uma cadeia polímera, unidades de repetição são ligadas entre si sucessivamente ao longo da cadeia, como as contas de um colar. Por exemplo, em polietileno, -[CH2CH2-]q-, a unidade de repetição é -CH2CH2-. A subscrição "n" denota o grau de polimerização, isto é, o número de unidades de repetição ligadas entre si. Quando o valor para "n" é deixado indefinido, ele simplesmente designa repetição da fórmula dentro dos colchetes, bem como, a natureza polimérica do material. O conceito de uma unidade de repetição aplica-se igualmente a onde a conectividade entre as unidades de repetição estende-se tridimensionalmente, tal como em estruturas orgânicas de metal, polímeros reticulados, polímetros de termocura etc.

[00191] O termo "saturado" quando se referindo a um átomo significa qsue o átomo é conectado a outros átomos apenas por meio de ligações simples.

[00192] Um "estereoisômero" ou "isômero ótico" é um isômero de um determinado composto em que os mesmos átomos são ligados aos mesmos outros átomos, porém onde a configuração daqueles átomos em três dimensões difere. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são imagens de espelho um do outro, como mãos esquerda e direita. "Diastereômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros.

[00193] A invenção contempla que para qualquer estereocentro ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não foi definida, o estereocentro ou eixo de quiralidade pode estar presente em sua forma R, forma S, ou como uma mistura das formas R e S, incluindo misturas racêmicas e não racêmicas.

[00194] "Substituinte convertível em hidrogênio in vivo” significa qualquer grupo que é convertível em um átomo de hidrogênio por métodos enzimológicos ou químicos, incluindo, porém não limitados a, hidrólise e hidrogenólise. Exemplos incluem grupos hidrolizáveis, tais como grupos acila, grupos tendo um grupo oxicarbonila, resíduos de aminoácido, resíduos de peptídeo, o-nitrofenilsulfenila, trimetilsilila, tetraidro-piranila, difenilfosfinila, e similares. Exemplos de grupos acila incluem formila, acetila, trifluoroacetila, e similares. Exemplos de grupos tendo um grupo oxicarbonila incluem etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, viniloxicarbonila, p-(p- toluenossulfonila)etoxicarbonila, e similares. Resíduos de aminoácido adequados incluem, porém não estão limitados a, resíduos de Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cys (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), He (isoleucina), Leu (leucina), Lys (lisina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hyl (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Exemplos de resíduos de aminoácido adequados também incluem resíduos de aminoácido que são protegidos com um grupo de proteção. Exemplos de grupos de proteção adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeo, incluindo grupos acila (tais como formila e acetila), grupos arilmetiloxicarbonila (tais como benziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila), grupos terc-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Resíduos de peptídeo adequados incluem resíduos de peptídeo compreendendo dois a cinco, e opcionalmente resíduos de aminoácido. Os resíduos destes aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em lconfigurações estereoquímicas da forma D, da forma L ou misturas das mesmas. Além disso, o aminoácido ou resíduo de peptídeo podem ter um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácido adequados tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr e Tyr. Resíduos de peptídeo tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeo tendo um ou mais resíduos de aminoácido constituintes tendo um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção de aminoácido adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeo, incluindo grupos acila (tais como formila e acetila), grupos arilmetiloxicarbonila (tais como benziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila), grupos terc-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Outros exemplos de substituintes "convertível em hidrogênio in vivo" incluem grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis. Exemplos de grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos arilsulfonila (tais como o-toluenossulfonila); grupos metila substituídos com fenila ou benzilóxi (tais como benzila, tritila e benziloximetila); grupos arilmetoxicarbonila (tais como benziloxicarbonila e o-metóxi-benziloxicarbonila); e grupos haloetoxicarbonila (tais como β,β,β-tricloroetoxicarbonila e β-iodoetoxicarbonila).

[00195] "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz” significa aquela quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença.

[00196] "Tratamento" ou "tratar" inclui (1) inibir uma doença em um indivíduo ou paciente experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, interrompendo também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia), e/ou (3) realizando qualquer decréscimo mensurável in uma doença em um indivíduo ou paciente que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença.

[00197] Como usado aqui, o termo "solúvel em água” significa que o composto dissolve-se em água pelo menos até a extensão de 0,010 mol/litro ou é classificado como solúvel de acordo com a literatura precedente.

[00198] Outras abreviações usadas aqui são como segue: DMSO, sulfóxido de dimetila; NO, óxido nítrico; iNOS, sintase de óxido nítrico induzível; COX-2, ciclo-oxigenase-2; NGF, fator de crescimento de nervo; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, soro bovino fetal; GPDH, glicerol 3-fosfato desidrogenase; RXR, receptor X retinoide; TGF-β, fator-β de crescimento transformante; IFNy ou IFN-γ, interferon-γ; LPS, lipopolissacarídeo endotóxido bacteriano; TNFa ou TNF-a, fator-a de necrose de tumor; IL-1e, interleucina-1e; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; MTT, brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.

[00199] As definições acima substituem qualquer definição conflitante em qualquer das referências que são incorporadas aqui por referência. O fato de que certos termos são definidos, entretanto, não deve ser considerado como indicativo de que qualquer termo que é não definido é indefinido. De preferência, todos os termos usados são acreditados descreverem a invenção em termos tal que alguém de experiência usual pode apreciar o escopo e prática da presente invenção. IV. Compostos para o Tratamento de Obesidade [00200] Em um aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos de redução de peso em um paciente em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo um modulador de inflamação antioxidante (AIM) em uma quantidade suficiente para reduzir o peso do paciente. Estes compostos, e moléculas contendo aspectos estruturais e farmacologia similares, são conhecidos como moduladores de inflamação antioxidantes, ou AIMs. Um aspecto estrutural compartilhado por AIMs é a presença de pelo menos uma subestrutura compreendendo um grupo carbonila alfa, beta-insaturado com um grupo nitria, grupo CF3, ou outro grupo de remoção de elétron ligado ao carbono alfa. Estes compostos mostraram a capacidade de ativar Nrf2, como medido por expressão elevada de um ou mais genes alvo de Nrf2 (por exemplo, NQO1 ou HO-1; Dinkova-Kostova et al, 2005). Além disso, estes compostos são capazes de inibição indireta e direta de fatores de transcrição pró-inflamatórios incluindo NF-kappa B e STAT3 (Ahmad et al, 2006; Ahmad e outro, 2008). Em alguns aspectos, são fornecidos métodos de inibição de um gene de peso em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo um modulador de inflamação antioxidante (AIM), incluindo qualquer dos compostos específicos descritos aqui, em uma quantidade suficiente para inibir o gene de peso no indivíduo. Em alguns aspectos, são fornecidos métodos de prevenir obesidade em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo um modulador de inflamação antioxidante (AIM), incluindo qualquer dos compostos específicos descritos aqui, em uma quantidade suficiente para prevenir obesidade no indivíduo. Em alguns aspectos, são fornecidos métodos de prevenir a progressão de obesidade em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo um modulador de inflamação antioxidante (AIM), incluindo qualquer dos compostos específicos descritos aqui, em uma quantidade suficiente para prevenir a progressão de obesidade no indivíduo.

[00201] Em algumas modalidades, o AIM é um ativador seletivo do fator de transcrição antioxidante Nrf2. AIMs para uso com estas invenções podem ser representados pela seguinte porção: [00202] em que W é nitrila, CF3 ou outros grupos de remoção de elétron, e R1 e R2 são como definidos acima e nas reivindicações abaixo. Este farmacoforo é encontrado em uma variedade de triterpenoides sintéticos, tais como aqueles descritos por Honda et al (2000a); Honda et al, (2000b); Honda et al (2002); e Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911 e 2010/0041904, cada das quais é incorporada aqui por referência. Este fármaco é também encontrado em uma variedade de outros, compostos não triterpenoides, por exemplo, bis-enonas tricíclicas (por exemplo, TBE-31) como personificado nas Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2003/0232786 e 2008/0261985, ambos os quais são incorporados por referência aqui. Além disso este fármaco é também descrito na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2010/0048887, que é também incorporada por referência aqui. Muitos destes compostos, tanto o triterpenoide quanto o não-triterpenoide, são altamente potentes e seletivos ativadores do fator de transcrição antioxidante Nrf2. Além disso muitos destes compostos foram amarrados a uma variedade de atividades relacionadas com anti-inflamatório incluindo, por exemplo, atividades anti-proliferativas e/ou atividades antioxidantes, tais como indução de heme oxigenase-1 (HO-1) in vitro e in vivo, indução de expressão de CD11b, inibição de indução de iNOS, inibição de indução de COX-2, inibição de produção de NO, indução de apoptose em células de câncer, inibição de NF-κΒ, ativação da série de reação JNK, e indução de fase 2 (elevação de NAD(P)H-quinona oxidoreductase e HO-1). Indução da resposta de Fase 2 é relacionada à ativação do fator de transcrição Nrf2, que foi mostrado ativar o elemento de resposta antioxidante (ARE) na região promotora de muitos genes antioxidantes, anti-inflamatórios, e citoprotetores, e ativação de Fase 2 é altamente correlacionada com potente inibição de produção de NO em macrófagos ativados (por exemplo, Dinkova-Kostova et al, 2005).

[00203] Um AIM, metila de bardoxolona (BARD), é de antemão, experiências clínicas para o tratamento de doença renal crônica. Dados destas e outras experiências clínicas mostraram que BARD induz a atividade de Nrf2 em células sanguíneas em doses terapêuticas. No curso destes estudos os presentes inventores identificaram um cenário clínico no qual, seguindo tratamento com metila de bardoxolona, pacientes com excesso de peso ou obesos exibem uma redução em peso (Tabela 1).

[00204] Em certas modalidades, compostos receptivos à modificação com o fármaco acima incluem, porém não estão limitados a, triterpenoides (exemplos não limitantes incluem argentatina, ácido betulínico, lanostano, ácido oleânico, ácido ursólico, ácido gliciretínico, ácido bosuélico, faradiol, calenduladiol, e ácido morônico), saponinas (por exemplo, ginsenosida), avicinas, resveratrol, curcumina, gossipol, epigalocatequina, epigalocatequin-3-galato (EGCG), gossipol, lapacol, outros flavonoides (exemplos não limitantes incluem quercetina, daidzeína, luteolina, cumarina, wogonina e baicalina), desidroandrosterona (DHEA), ácido cólico, ácido deoxicólico, ginsenoside (por exemplo, 20(5)-ginsenosida), silimarina, antocianinas, avenantramidas, cucurbitacinas, aloesina, aloe-emodina, e/ou tubeimosidas.

[00205] Exemplos não limitantes de triterpenoides que podem ser usados de acordo com os métodos desta invenção são mostrados aqui.

[00206] Exemplos não limitantes de compostos não triterpenoides que podem ser usados de acordo com os métodos desta invenção, são mostrados aqui.

[00207] Embora alguns dos mais potentes e seletivos ativadores conhecidos de Nrf2 sejam AIMs, compostos com base em outros andaimes moleculares também foram reportados para ativar Nrf2. Estes incluem sulforafano, oltipraz, fumarato de dimetila, estatinas, prostaglandinas de ciclopentenona, e moléculas doadoras de NO (veja, por exemplo, Yates et al, 2006; 2009; Habeos et al, 2008; Nguyen et al, 2009; Kansanen et al, 2009; Kobayashi et al, 2009; Gao et al, 2006).

[00208] Compostos empregados neste contexto podem ser preparados usando os métodos descritos por Honda et al (2000a); Honda et al, (2000b); Honda et al (2002); e Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911, 2010/0041904, 2003/0232786, 2008/0261985 e 2010/0048887, todas as quais são incorporadas por referência aqui. Estes métodos podem ser também modificados e otimizados usando os princípios e técnicas de química orgânica como aplicados por uma pessoa versada na técnica. Tais princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, em March 's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), que é também incorporado por referência aqui.

[00209] Compostos empregados em métodos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono ou nitrogênio assimetricamente substituídos, e podem ser isolados em forma oticamente ativa ou racêmica. Desse modo, toda forma quiral, diastereomérica, racêmica, forma epimérica, e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada. Compostos podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Em algumas modalidades, um diastereômero simples é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a configuração S ou R.

[00210] Formas polimórficas dos compostos da presente invenção, por exemplo, Formas A e B de CDDO-Me, podem ser usadas de acordo com os métodos desta invenção. A Forma B mostra uma biodisponibilidade que é surpreendentemente melhor do que a Forma A. Especificamente a biodisponibilidade de Forma B foi maior do que aquela de Forma A CDDO-Me em macacos quando os macacos receberam dosagens equivalentes das duas formas oralmente, em cápsulas de gelatina. Veja a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0048204, que é incorporada por referência aqui em sua íntegra.

[00211] A "Forma A" de CDDO-Me (RTA 402) é não solvatada (não hidrosa) e pode ser caracterizada por uma estrutura cristal distinta, com um grupo de espaço de P43212 (no. 96) dimensões de célula unitária de a = 14,2 Â, b = 14,2 Â e c = 81,6 Â, e por uma estrutura de empacotamento, por meio da qual três moléculas são embaladas de modo helicoidal abaixo do eixo b cristalográfico. Em algumas modalidades, a Forma A pode também ser caracterizada por difração de pó de raio-X (XRPD) padrão (CuKa) compreendendo significantes picos de difração em cerca de 8,8, 12,9, 13,4, 14,2 e 17,4 °2Θ. Em algumas variações, a difração de pó de raio-X de Forma A é substancialmente como mostrado na figura 1 A ou figura IB.

[00212] Ao contrário da Forma A, a "Forma B" de CDDO-Me é em uma fase única, porém não possui tal estrutura de cristal definida. Amostras de Forma B não mostram nenhuma correlação molecular de faixa longa, isto é, ligeiramente acima de 20 Â. Além disso, análise térmica de amostras de Forma B revela uma temperatura de transição vítrea (Tg) em uma faixa de cerca de 120°C a cerca de 130°C. Ao contrário, um material nanocristalino desordenado não exibe uma Tg, porém em vez disso, apenas uma temperatura de fusão (Tm), acima da qual a estrutura cristalina torna-se líquida. A Forma B é tipificada por um espectro de XRPD (figura 1C) diferindo daquela de Forma A (figura 1A ou figura 1B). Visto que ela não tem uma estrutura cristal definida, a Forma B igualmente não possui picos de XRPD distintos, tais como aqueles que tipificam a Forma A, e em vez disso é caracterizada por um padrão XRPD de "halo" geral. Em particular, a Forma B não cristalina inclui-se na categoria de sólidos "amorfos de raio-X" por que seu padrão XRPD exibe três ou menos halos de difração primários. Dentro desta categoria, a Forma B é um material "vítreo".

[00213] A Forma A e Forma B de CDDO-Me são facilmente preparadas de uma variedade de soluções do composto. Por exemplo, a Forma B pode ser preparada por rápida evaporação ou lenta evaporação em MTBE, THF, tolueno, ou acetato de etila. A Forma A pode ser preparada de diversas maneiras, incluindo por meio de rápida evaporação, lenta evaporação, ou lento resfriamento de uma solução de CDDO-Me em etanol ou metanol. Preparações de CDDO-Me em acetona podem produzir ou a Forma A, usando rápida evaporação, ou a Forma B, usando lenta evaporação.

[00214] Vários métodos de caracterização podem ser usados juntos para distinguir CDDO-Me de Forma A e Forma B de cada dos outros e das outras formas de CDDO-Me. Ilustrativo das técnicas adequados para este propósito são Ressonância Magnética Nuclear de estado sólido (NMR), Difração de pó de raio-X (compare as figuras 1A & B com a figura 1C), cristalografia de raio-X, Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC), absorção/desabsorção de vapor dinâmica (DVS), análise Karl Fischer (KF), microscopia de estágio quente, calorimetria de varredura diferencial modulada, FT-IR, e espectroscopia Raman. Em particular, análise do XRPD e dados de DSC podem distinguir a Forma A, Forma B, e as formas hemibenzenato de CDDO-Me. Veja a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0048204, que é incorporada por referência aqui em sua íntegra.

[00215] Detalhes adicionais com respeito às formas polimórficas de CDDO-Me são descritos na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0048204, Publicação PCT WO 2009/023232 e Publicação PCT WO 2010/093944, que são ambas incorporadas aqui por referência em suas íntegras.

[00216] Formulações específicas não limitantes dos compostos descritos aqui incluem dispersões polímeras de CDDO-Me. Veja, por exemplo, Publicação PCT WO 2010/093944, que é incorporada aqui por referência em sua íntegra. Algumas das formulações reportadas aqui exibiram maior biodisponibilidade do que as formulações de Forma A micronizada ou Forma A nanocristalina. Adicionalmente, as Formulações com base em dispersão polímera demonstraram também surpreendenttes melhoras em biodisponibilidade oral com relação às formulações de Forma B micronizada. Por exemplo, o copolímero de ácido metacrílico, Tipo C e formulações HPMC-P mostraram a maior biodisponibilidade nos macacos paciente. Veja, por exemplo, Publicação PCT WO 2010/093944, que é incorporada aqui por referência em sua íntegra.

[00217] Compostos empregados em métodos da invenção podem também existir em forma de profármaco. Visto que profármacos são conhecidos realçarem numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos, por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação etc., os compostos empregados em alguns métodos da invenção podem, se desejado, ser liberados em forma de profármaco. Desse modo, a invenção contempla profármacos de compostos da presente invenção, bem como métodos de liberação de profármacos. Os profármacos dos compostos empregados na invenção podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto de uma tal maneira que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto origem. Consequentemente, os profármacos incluem, por exemplo, compostos descritos aqui em que um grupo hidróxi, amino, ou carbóxi é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um indivíduo, cliva para formar um hidróxi, amino, ou ácido carboxílico, respectivamente.

[00218] Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion particular que faz uma parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, contanto que o sal, como um Toto, é farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados no Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), que é incorporado aqui por referência.

[00219] Compostos empregados em métodos da invenção podem também ter a vantagem de que eles podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicos do que, ser de ação mais longa do que, ser mais potente do que, produzir menos efeitos colaterais do que, ser mais facilmente absorvidos do que, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou menor depuração) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis sobre compostos conhecidos na técnica anterior para uso nas indicações estabelecidas aqui. V. Doenças Associadas com Inflamação e/ou Estressse Oxidativo [00220] A inflamação é um processo biológico que fornece resistência a organismos infecciosos ou parasíticos e o reparo de tecido danificado. A inflamação é comumente caracterizada por vasodilatação localizada, vermelhidão, inchação, e dor, o recrutamento de leucócitos para o sítio de infecção ou dano, produção de citocinas inflamatórias tais como TNF-α e IL-1, e produção de espécies de oxigênio ou nitrogênio reativas, tais como peróxido de hidrogênio, superóxido e peroxinitrito. Nos últimos estágios de inflamação, remodelagem de tecido, angiogênese, e formação de cicatriz (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cicatrização de ferimento. Sob circunstâncias normais, a resposta inflamatória é regulada e temporariamente é resolvida de um modo orquestrado logo que a infecção ou dano foi tratado adequadamente. Entretanto, inflamação aguda pode tornar-se excessiva e desafiadora da vida se mecanismos regulatórios não obtêm êxito. Alternativamente, a inflamação pode tornar-se crônica e causar dano cumulativo ao tecido ou complicações sistêmicas.

[00221] Muitas doenças humanas sérias e intratáveis envolvem desregulação de processos inflamatórios, incluindo doenças tais como câncer, arteroesclerose, e diabetes, que não foram tradicionalmente vistos como condições inflamatórias. No caso de câncer, os processos inflamatórios são associados com formação de tumor, progressão, metástase, e resistência à terapia. Arteroesclerose, durante muito tempo considerada como um distúrbio de metabolismo de lipídeo, é agora entendida ser primariamente uma condição inflamatória, com macrófagos ativados desempenhando um importante papel na formação e eventual ruptura de placas ateroscleróticas. A ativação de séries de reação de sinalização inflamatória foi também mostrada desempenhar um papel no desenvolvimento de resistência à insulina, bem como no dano de tecido periférico associado com hiperglicemia diabética. Produção excessiva de espécies de oxigênio reativas e espécies de reativas, tais como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico, e peroxinitrito é uma marca de condições inflamatórias. Evidência de produção de peroxinitrito desregulada foi reportada em uma ampla variedade de doenças (Szabo et al, 2007; Schulz e outro, 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

[00222] Doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus, psoríase, e esclerose múltipla envolve ativação imprópria e crônica de processos inflamatórios em tecidos afetados, originando-se de disfunção de auto versus não auto-reconhecimento e resposta a mecanismos no sistema imune. Em doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer e Parkinson, o dano neural está correlacionado com ativação de micróglia e níveis elevados de proteínas proinflamatórias, tais como sintase de óxido nítrico induzível (iNOS). Falência de órgão crônica, tal como falência renal, falência cardíaca, e doença pulmonar obstrutiva crônica está intimamente associada com a presença de estresse oxidativo crônico e inflamação, levando ao desenvolvimento de fibrose e eventual perda de função de órgão.

[00223] Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação em tecidos afetados, incluindo doença do intestino inflamatória; doenças da pele inflamatórias; mucosite relacionada com terapia de radiação e quimioterapia; doenças do olho tais como uveíte, glaucoma, degeneração macular, e várias formas de retinopatia; falência de transplante e rejeição; dano de isquemia-reperfusão; dor crônica; condições degenerativas dos ossos e articulações, incluindo osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios de convulsão; e condições neuropsiquiátricas, incluindo esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de espectro de autismo, e distúrbios de alimentação, tais como anorexia nervosa. Desregulação de séries de reação de sinalização inflamatórias é acreditada ser um fator principal na patologia de doenças de emaciação muscular incluindo distrofia muscular e várias formas de caquexia.

[00224] Uma variedade de distúrbios agidps desafiadores da vida também envolve sinalização inflamatória desregulada, incluindo falência de órgão aguda envolvendo o pâncreas, rins, fígado, ou pulmões, infarto do miocárdio ou síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, choque séptico, trauma, queimaduras severas, e anafilaxia.

[00225] Muitas complicações de doença infecciosas também envolve a desregulação de respostas inflamatórias. Embora uma resposta inflamatória possa matar patógenos invasores, uma resposta inflamatória excessiva pode também ser bastante destrutiva e em alguns casos pode ser uma fonte primária de dano em tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva pode também levar a complicações sistêmicas devido à superprodução de citocinas inflamatórias, tais como TNF-α e IL-1. Isto é acreditado ser um fator em mortalidade que surge de influenza severa, síndrome respiratória aguda severa, e sepse.

[00226] A expressão aberrante ou excessiva de ou iNOS ou ciclo-oxigenase-2 (COX-2) foi implicada na patogênese de muitos processos de doença. Por exemplo, é claro que NO é um potente mutágeno (Tamir e Tannebaum, 1996), e que óxido nítrico pode também ativar COX-2 (Salvemini et al, 1994). Além disso, existe um aumento acentuado em iNOS em tumores de cólon de rato induzido pelo carcinógeno, azoximetano (Takahashi et al, 1997). Uma série de análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico foi mostrada ser inibidores poderosos de processos inflamatórios celulares, tais como a indução por IFN-γ de sintase de óxido nítrico induzível(iNOS) e de COX-2 em macrófagos de camundongo. Ver Honda et al (2000a); Honda et al (2000b), e Honda et al (2002), que são todos incorporados aqui por referência.

[00227] Em um aspecto, compostos descritos aqui são caracterizados por sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264,7 derivadas de macrófago induzida pela exposição a γ-interferon. Eles são também caracterizados por sua capacidade de induzir a expressão de proteínas antioxidantes, tal como NQOl e reduzir a expressão de proteínas pró-inflamatórias tais como COX-2 e sintase de óxido nítrico induzível (iNOS). Estas propriedades são relevantes para o tratamento de uma ampla disposição de doenças envolvendo estresse oxidativo e desregulação de processos inflamatórios incluindo câncer, mucosite resultante de terapia de radiação ou quimioterapia, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares incluindo arteroesclerose, dano de isquemia-reperfusão, falência de órgão aguda e crônica incluindo falência renal e falência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações de diabetes, alergias severas, rejeição a transplante, doença enxerto-versus-hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças do olho e retina, dor aguda e crônica, doenças ósseas degenerativas, incluindo osteoartrite e osteoporose, doenças do intestino inflamatórias, dermatite e outras doenças da pele, sepse, queimaduras, distúrbios de convulsões, e distúrbios neuropsiquiátricos.

[00228] Sem ser ligado por teoria, a ativação da série de reação antioxidante/anti-inflamatória Keap1/Nrf2/ARE é acreditada estar implicada nas propriedades tanto anti-inflamatórias quanto anti-carcinogênica dos compostos descritos aqui.

[00229] Em outro aspecto, compostos descritos aqui podem ser usados para tratar um indivíduo tendo uma condição causada por níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos. Estresse oxidativo resulta de anormalidade elevada ou níveis prolongados de espécies de oxigênio reativo, tais como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico, e peroxinitrito (formado pela reação de óxido nítrico e superóxido). O estresse oxidativo pode ser acompanhado por inflamação ou aguda ou crônica. O estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial, por ativação de células imunes tais como macrófagos e neutrófilos, por exposição aguda a um agente externo tal como radiação de ionização ou um agente de quimioterapia citotóxico (por exemplo, doxorubicina), por trauma ou outro dano de tecido agudo, por isquemia/reperfusão, por circulação ruim ou anemia, por hipóxia ou hiperóxia localizada ou sistêmica, por níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas com inflamação, e/ou por outros estados fisiológicos anormais tais como hiperglicemia ou hipoglicemia.

[00230] Em modelos animais de muitas tais condições, expressão de estimulação de heme oxigenase (HO-1) induzível, um gene alvo da série de reação de Nrf2, foi mostrada ter um significante efeito terapêutico incluindo modelos de infarto do miocárdio, falência renal, falência e rejeição de transplante, acidente vascular cerebral, doença cardiovascular, e doença autoimune (por exemplo, Sacerdoti et al, 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al, 2003; Liu e outro, 2006; Ishikawa et al, 2001; Kruger et al, 2006; Satoh et al, 2006; Zhou et al, 2005; Morse e Choi, 2005; Morse e Choi, 2002). Esta enzima rompe heme descendentemente livre em ferro, monóxido de carbono (CO), e biliverdina (que é subsequentemente convertida na potente molécula antioxidante, bilirrubina).

[00231] Em outro aspecto, compostos desta invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento de dano de tecido ou falência de órgão, aguda e crônica, resultante de estresse oxidativo exacerbado por inflamação. Exemplos de doenças que se incluem nesta categoria incluem: falência cardíaca, falência hepática, falência e rejeição de transplante, falência renal, pancreatite, doenças de pulmão fibróticas (fibrose cística e COPD, entre outras), diabetes (incluindo complicações), arteroesclerose, dano de isquemia-reperfusão, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença autoimune, autismo, degeneração macular, e distrofia muscular. Por exemplo, no caso de autismo, estudos sugerem que estresse oxidativo aumentao no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan e Chauhan, 2006).

[00232] Evidência também liga o estresse oxidativo e inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitos outros distúrbios do sistema nervoso central, incluindo distúrbios psiquiátricos tais como psicose, depressão maior, e distúrbio bipolar; distúrbios de convulsão tais como epilepsia; dor e síndromes sensoriais, tais como hemicrânia, dor neuropática ou tinido; e síndromes comportamentais tais como os distúrbios de déficit de atenção. Veja, por exemplo, Dickerson et al, 2007; Hanson et al, 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al, 2007; Dudhgaonkar et al, 2006; Lee et al, 2007; Morris et al, 2002; Ruster et al, 2005; Mclver et al, 2005; Sarchielli et al, 2006; Kawakami et al, 2006; Ross et al, 2003, os quais são todos incorporados por referência aqui. Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-γ, e IL-6, estão associados com maior enfermidade mental (Dickerson et al, 2007). A ativação microglial foi também ligada às enfermidades mentais maiores. Portanto, sub-regulação de citocinas inflamatórias e inibição de ativação excessiva de micróglia pode ser benéfica em pacientes com esquizofrenia, depressão maior, distúrbio bipolar, distúrbios de espectro de autismo, e outros distúrbios neuropsiquiátricos.

[00233] Consequentemente, em patologias envolvendo estresse oxidativo apenas ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação, tratamento pode compreender administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, tais como aqueles descritos acima ou em toda esta especificação. O tratamento pode ser administrada preventivamente, antecipadamente a um estado predizível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou a administração de terapia de radiação a um paciente de câncer), ou pode ser administrado terapeuticamente em cenários envolvendo estresse oxidativo estabelecido e inflamação.

[00234] Os compostos descritos aqui podem ser geralmente aplicados para o tratamento de condições inflamatórias, tais como sepse, dermatite, doença autoimune e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar dor inflamatória e/ou dor neuropática, por exemplo, induzindo Nrf2 e/ou inibindo NF-kB.

[00235] Os compostos da invenção podem também ter a vantagem de que eles podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicos do que, ser de ação mais longa do que, ser mais potentes do que, produzir menos efeitos colaterais do que, ser mais facilmente absorvidos do que, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, biodisponibilidade oral maior e/ou depuração menor) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis sobre os compostos conhecidos na técnica antaerior, se para uso nas indicações acima estabelecidass ou de outro modo.

[00236] Em um aspecto, os compostos descritos aqui podem ser usados para funcionar como moduladores de inflamação antioxidantes (AIMs) tendo potentes propriedades anti-inflamatórias que imitam a atividade biológica de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs). Em uma modalidade, os compostos descritos aqui podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias seletivamente alvejando resíduos de cisteína regulatórios (RCRs) em proteínas que regulam a atividade transcricional de fatores de transcrição sensíveis a redox. A ativação de RCRs por cyPGs ou AIMs foi mostrada iniciar um programa de pró-resolução em que a atividade dp fatpr de transcrição Nrf2 antioxidante e citoprotetor é potentemente induzida, e as atividades dos fatores de transcrição NF-κΒ e o STATs pró-oxidantes e pró-inflamatórios são suprimidos. Isto aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutivas (por exemplo, NQO1, HO-1, SOD1, e/ou γ-GCS) e/ou diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró-inflamatórias (por exemplo, iNOS, COX-2, e/ou TNF-α).

[00237] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças tais como câncer, inflamação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, autismo, esclerose lateral amiotrófica, doenças autoimunes tais como artrite reumatoide, lúpus, e MS, doença do intestino inflamatória, todas as outras doenças cuja patogênese é acreditada envolver produção excessiva de ou óxido nítrico ou prostaglandinas, e patologias envolvendo estresse oxidativo apenas ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação.

[00238] Outro aspecto de inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias, tais como prostaglandina E. Estas moléculas promovem vasodilatação, extravasamento de plasma, dor localizada, temperatura elevada, e outros sintomas de inflamação. A forma induzível da enzima COX-2 está associada com sua produção, e níveis elevados de COX-2 são encontrados em tecidos inflamados. Consequentemente, a inibição de COX-2 pode aliviar muitos sintomas de inflamação e diversos importantes fármacos anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e celecoxibe) agem inibindo a atividade de COX- 2. Recente pesquisa, entretanto, demonstrou que uma classe de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs) (por exemplo, 15-deóxi prostaglandina J2, também conhecida como PGJ2) desempenham um papel em estimulação da resolução orquestrada de inflamação (por exemplo, Rajakariar et al, 2007). COX-2 está também associada com a produção de prostaglandinas de ciclopentenona.

Consequentemente, inibição de COX-2 pode interferir com a resolução total de inflamação, potencialmente promovendo a persistência de células imunes ativadas em tecidos e levando à inflamação “latente” crônica. Este efeito pode ser responsável pela incidência aumentada de doença cardiovascular em pacientes usando inibidores de COX-2 seletivos durante longos períodos de tempo.

[00239] Em um aspecto, os compostos descritos aqui podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias dentro da célula seletivamente ativando resíduos de cisteína regulatórios (RCRs) em proteínas que regulam a atividade de fatores de transcrição sensíveis à redox. A ativação de RCRs por cyPGs foi mostrada iniciar um programa de pró-resolução em que a atividade do fator de transcrição Nrf2 antioxidante e citoprotetor é potentemente induzida e as atividades dos fatores de transcrição NF-κΒ e o STATs pró-oxidantes e pró-inflamatórios são suprimidas. Em algumas modalidades, isto aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutivas (NQOl, HO-1, SOD1, γ-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró-inflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-α). Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem causar as células de hospedam o evento inflamatório reverter para um estado não inflamatório promovendo a resolução de inflamação e limitando o dano de tecido excessivo ao hospedeiro. A. Obesidade [00240] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a novos métodos e compostos para o tratamento e prevenção de obesidade. A obesidade é uma condição médica em que o excesso de gordura corporal acumulou-se para uma extensão que pode ter um efeito adverso sobre a saúde. É tipicamente definido pelo índice de massa corporal (IMC) e pode ser também avaliada em termos de distribuição de gordura por meio da relação cintura-quadril e fatores de risco cardiovasculares totais. O IMC está relacionado com ambas as porcentagens de gordura corporal e gordura corporal total.

[00241] O IMC é calculado dividindo-se a massa do indivíduo pelo quadrado de sua altura (em unidades métricas: quilogramas/metros). As definições estabelecidas pela Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1997 e publicadas em 2000 são listadas abaixo: [00242] A obesidade aumenta o risco de muitas condições físicas e mentais. Estas comorbidades são mais comumente mostradas em síndrome metabólica, uma combinação de distúrbios médicos que incluem: diabetes melito tipo 2, pressão sanguínea elevada, colesterol sanguíneo elevado, e níveis de triglicerídeo elevados.

[00243] Um corpo substancial de pesquisa suporta uma associação entre obesidade e um estado inflamatório “latente”, crônico. A obesidade está associada com a superprodução de citocinas inflamatórias e ativação crônica de séries de reação de sinalização inflamatória, incluindo a série de reação de NF-kB (Hotamisligil, 2006). Inflamação crônica em tecido de adipose está ligada com o desenvolvimento de resistência à insulina em músculo esqueletal (Guilherme et al, 2008). Ativação crônica da série de reação de NF-κΒ foi mostrada induzir resistência à insulina e a inibição de NF-kB foi proposta como uma estratégia terapêutica para o tratamento de diabetes tipo 2 (Arkan et al, 2005; Shoelson et al, 2006).

[00244] De um modo análogo ao desenvolvimento de resistência à insulina, a obesidade tem sido associada com o desenvolvimento de resistência à ação de leptina. A leptina, um hormônio de peptídeo, tem efeitos biológicos complexos, porém um importante sítio de ação é o hipotálamo meiobasal. Esta estrutura do cérebro é conhecida exercer o controle sobre o comportamento de alimentação e homeostase de energia. Recentemente, estresse oxidativo e ativação da série de reação de NF-κΒ no hipotálamo foram mostrados estarem ligados à resistência à insulina hipotalâmica e à leptina (Zhang et al, 2008). A ativação do fator de transcrição antioxidante Nrf2 é conhecida inibir a atividade de NF-κΒ, e a ativação de Nrf2 por um triterpenoide semissintético foi reportada inibir o desenvolvimento de obesidade em camundongos alimentados em uma dieta com alto teor de gordura (Shin et al, 2009).

[00245] O efeito de ativação de Nrf2 sobre o peso corporal em humanos adultos com obesidade estabelecida, entretanto, não foi reportado. No curso de uma experiência clínica de metila de bardoxolona (BARD), em pacientes com doença renal crônica e diabetes tipo 2, os inventores observaram que essencialmente todos os pacientes tratados com metila de bardoxolona perderam significantes quantidades de peso corporal durante um período de dois meses. O propósito primário da experiência foi estudar os efeitos de BARD sobre os parâmetros relacionados com função renal, com finalidades secundárias relacionadas com o controle glicêmico e doença cardiovascular. As medicos de peso corporal foram um componente de rotina conjunto de dados de segurança para esta experiência. O tratamento com BARD produziu melhoras estatisticamente significantes em medidas de função renal (creatinina de soro, taxa de filtração glomerular estimada, fósforo de soro, nitrogênio de ureia sanguínea, e uricemia), controle glicêmico (glucose em jejum e porcentagem de hemoglobina Alc), e doença cardiovascular (células endoteliais circulantes). A capacidade de BARD para promover perda de peso, ao mesmo tempo em que simultaneamente melhorando uma variedade de medidas relacionadas com doenças associadas com obesidade, é tanto fortuita quanto sem precedente.

[00246] Em uma experiência clínica de metila de bardoxolona em pacientes tendo diabetes tipo 2 e doença renal crônica, designada para medir o efeito do fármaco sobre as medidas de função renal, controle glicêmico, resistência à insulina, e doença cardiovascular, melhoras em esclarecimento em todos estes parâmetros foram observadas. Veja o exemplo 1, abaixo. Pacientes receberam 25 mg de metila de bardoxolona uma vez por dia durante 28 dias, seguidos por 75 mg uma vez por dia durante 28 dias. Neste estudo, o protocolo estipulou que os pesos do paciente deveriam ser tomados como referência (D-1 = 1 dia antes do início de dosagem), dia 28, e o dia 56. Os dados de peso foram avaliados para aproximadamente um paciente que iniciou o estudo (um peso de referência não foi registrado para este paciente). Nos pacientes restantes, 14 de 17 perderam peso no dia 28 (perda de peso média foi 1.6% de peso de referência) e 17 de 17 perderam peso no dia 56 (perda de peso média foi de 3,7% de referência, com uma média de 3,1%). Todos os pacientes, incluindo o paciente que não teve um peso de referência disponível, perderam peso entre o dia 28 e o dia 56. Uma grande maioria destes pacientes estava com excesso de peso ou clinicamente obeso (peso médio de referência foi 101 kg). Como mostrado na tabela 1, somente três pacientes perderam mais de 2% de seu peso de referência entre o dia 1 e o dia 56. Em geral, o fármaco foi muito bem tolerado nestes pacientes.

[00247] Esta combinação de efeitos (perda de peso e melhora em medidas relacionadas com controle glicêmico, doença cardiovascular, e função renal) é altamente útil. Como observado acima, muitos fármacos que mostraram a capacidade de induzir perda de peso também mostraram efeitos colaterais inaceitáveis. Além de seu perfil de tolerabilidade total excelente, metila de bardoxolona tem mostrado efeitos benéficos em medidas relacionadas com diversas doenças relacionadas com obesidade séria.

[00248] Um estudo de toxicidade de doze meses para metila de bardoxolona foi também conduzido em macacos cinomolgos e seu peso foi monitorado. Todos os animais estavam sadios e dentro de pesos normais para sua idade no início do estudo. Interessantemente, todos os grupos de animais tratados com metila de bardoxolona ganharam significantes quantidades de peso tanto em 26 semanas quanto em 50 semanas. Isto é consistente com a observação de que BARD não induz indiscriminadamente a perda de peso. Em vez disso, em algumas modalidades seus efeitos parecem ser seletivos para aqueles pacientes que estão com excesso de peso e/ou obesos. B. Falência Renal [00249] A falência renal, que resulta em depuração inadequada de produtos de excreção metabólicos do sangue e concentrações anormais de eletrólitos no sangue, é um significante problema médico em todo o mundo, especialmente em países desenvolvidos. Veja a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063A1, que é incorporado por referência aqui em sua íntegra. Diabetes e hipertensão estão entre as causas mais importantes de falência renal crônica (CKD), porém estão também associadas com outras condições, tal como lúpus. Falência renal aguda pode surgir de exposição a certos fármacos (por exemplo, acetaminofeno) ou produtos químicos tóxicos, ou de dano de isquemia-reperfusão associado com choque ou procedimentos cirúrgicos tais como transplante, e pode resultar em falência renal crônica. Em muitos pacientes, falência renal avanços para um estágio em que o paciente requer diálise regular ou transplante de rins para continuar vivendo. Ambos estes procedimentos são altamente invasivos e associados com significantes efeitos colaterais e questões de qualidade de vida. Embora existam tratamentos eficazes para algumas complicações de falência renal, tais como hiperparatireoidismo e hiperfosfatomia, nenhum tratamento disponível foi mostrado deter ou reverter a progressão subjacente de falência renal. Desse modo, agentes que podem melhorar a função renal comprometida representariam um significante avanço no tratamento de falência renal.

[00250] A inflamação contribui significantemente para a patologia de CKD. Existe também uma forte ligação mecanística entre o estresse oxidativo e disfunção renal. A série de reação de sinalização de NF-κΒ desempenha um importante papel na progressão de CKD quando NF-κΒ regula a transcrição de MCP-1, uma quimiocina que é responsável pelo recrutamento de monócitos/macrófagos resultando em uma resposta inflamatória que finalmente prejudica os rins (Wardle, 2001). A série de reação de Keap1/Nrf2/ARE controla a transcrição de diversos genes codificando as enzimas antioxidantes, incluindo heme oxigenase-1 (HO-1). A ablação do gene Nrf2 em camundongos fêmea resulta no desenvolvimento de nefrite glomerular semelhante ao lúpus (Yoh et al, 2001). Além disso, diversos estudos demonstraram que a expressão de HO-1 é induzida em resposta ao dano e inflamação renal e que esta enzima e seus produtos -bilirrubina e monóxido de carbono - desempenham um papel protetor nos rins (Nath et al, 2006).

[00251] O glomerulo e a cápsula de Bowman circundante constituem a unidade funcional básica dos rins. A taxa de filtração glomerular (GFR) é a medida padrão de função renal. A depuração de creatinina é comumente usada para medir GFR. Entretanto, o nível de creatinina de soro é comumente usado como uma medida auxiliar de depuração de creatinina. Por exemplo, os níveis excessivos de creatinina de soro são geralmente aceitos para indicar função renal inadequada e reduções em creatinina de soro em tempo prolongado são aceitos como uma indicação de função renal melhorada. Níveis normais de creatinina no sangue são aproximadamente de 0,6 a 1,2 miligramas (mg) por decilitro (dl) em machos adultos e 0,5 a 1,1 miligramas por decilitro em fêmeas adultas.

[00252] Dano dos rins agudo (AKI) pode ocorrer seguindo isquemia-reperfusão, tratamento com certos agentes farmacológicos, tais como cisplatina e rapamicina, e injeção intravenosa de meios de radiocontraste usados em imageamento médico. Como em CKD, inflamação e estresse oxidativo contribuem para a patologia de AKI. Os mecanismos moleculares subjacentes à nefropatia induzida por radiocontraste (RCN) não são bem entendidos; entretanto, é provável que uma combinação de eventos que incluem vasoconstrição prolongada, autorregulação dos rins prejudicada, e toxicidade direta dos meios de contraste, todos contribuem para a falência renal (Tumlin et al, 2006). A vasoconstrição resulta em fluxo sanguíneo renal diminuído e causa isquemia-reperfusão e a produção de espécies de oxigênio reativas. HO-1 é fortemente induzido sob estas condições e foi demonstrado prevenir dano de isquemia-reperfusão em diversos diferentes órgãos, incluindo os rins (Nath et al, 2006). Especificamente, a indução de HO-1 foi mostrada ser protetora em um modelo de rato de RCN (Goodman et al, 2007). A reperfusão também induz uma resposta inflamatória, em parte através da ativação de sinalização de NF-κΒ (Nichols, 2004). O alvejamento de NF-κΒ foi proposto como uma estratégia terapêutica para prevenir dano de órgão (Zingarelli et al, 2003). C. Doença cardiovascular [00253] A doença cardiovascular (CV) está entre as causas mais importantes de mortalidade em todo o mundo, e é a causa indutora de morte em muitas nações desenvolvidas. Veja a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063A1, que é incorporada por referência aqui em sua íntegra. A etiologia de doença CV é complexa, porém a maioria das causas está relacionada com suprimento sanguíneo inadequado ou completamente interrompido para um órgão ou tecido crítico. Frequentemente tal condição surge da ruptura de uma ou mais placas ateroscleróticas, que leva à formação de um trombo que bloqueia o fluxo sanguíneo em um vaso crítico. Tal trombose é a principal causa de ataques cardíacos, em que uma ou mais das artérias coronárias são bloqueadas e o fluxo sanguíneo para o próprio coração é interrompido. A isquemia resultante é altamente prejudicial ao tecido cardíaco, tanto pela falta de oxigênio durabte i evento isquêmico quanto pela formação excessiva de radicais livres após o fluxo sanguíneo ser restaurado (um fenômeno conhecido como dano de isquemia-reperfusão). Dano similar ocorre no cérebro durante um acidente vascular cerebral trombótico, quando uma artéria cerebral ou outro vaso principal é bloqueado por trombose. Acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos, ao contrário, envolvem a ruptura de um vaso sanguíneo e o sangramento no tecido cerebral circundante. Isto cria estresse oxidativo na área imediata da hemorragia, devido à presença de grandes quantidades de heme livre e outras espécies reativas, e isquemia em outras partes do cérebro devido ao fluxo sanguíneo em outras partes do cérebro devido ao fluxo sanguíneo comprometido. Hemorragia subaracnoide, que é frequentemente acompanhada por vasoespasmo cerebral, também causa dano de isquemia/reperfusão no cérebro.

[00254] Alternativamente, a arteroesclerose pode ser tão extensa em vasos sanguíneos críticos que a estenose (estreitamento das artérias) desenvolve-se e o fluxo sanguíneo para órgãos críticos (incluindo o coração) é cronicamente insuficiente. Tal isquemia crônica pode levar a dano de órgão final de muitos tipos, incluindo a hipertrofia cardíaca associada com falência cardíaca congestiva.

[00255] Arteroesclerose, o defeito subjacente que induz a muitas formas de doença cardiovascular, ocorre quando um defeito físico ou dano ao revestimento (endotélio) de uma artéria dispara uma resposta inflamatória que envolve a proliferação de células de músculo liso vascular e a infiltração de leucócitos na área afetada. Finalmente, uma lesão complicada conhecida como uma placa aterosclerótica pode formar-se, composta das células acima mencionadas combinadas com depósitos de lipoproteínas transportando colesterol e outros materiais (por exemplo, Hansson e Anton, 2006).

[00256] Tratamentos farmacêuticos para doença cardiovascular incluem tratamentos preventivos, tais como o uso de fármacos pretendidos para reduzir a pressão sanguínea ou níveis circulantes de colesterol e lipoproteínas, bem como tratamentos designados para reduzir as tendências aderentes de plaquetas e outras células sanguíneas (desse modo reduzindo a taxa de progressão de placa e o risco de formação de trombo). Mais recentemente, fármacos tais como estreptocinase e ativador de plasminogênio de tecido foram introduzidos e são usados para dissolver o trombo e restaurar o fluxo sanguíneo. Tratamentos cirúrgicos incluem enxerto de desvio de artéria coronária para criar um suprimento de sangue alternativo, angioplastia de balão para comprimir o tecido de placa e aumentar o diâmetro do lúmen arterial, e endarterectomia carótida para remover tecido de placa na artéria carótida. Tais tratamentos, especialmente angioplastia de balão, podem ser acompanhados pelo uso de stents, tubos de malha expandível designados para suportar as paaredes da artéria na área afetada e manter o vaso aberto. Recentemente, o uso de stents de eluição de fármaco tornou-se comum a fim de prevenir restenose pós-cirúrgica (reestreitamento da artéria) na área afetada. Esttes dispositivos são stents de arame revestidos com uma matriz polímera biocompatível contendo um fármaco que inibe a proliferação celular (por exemplo, paclitaxel ou rapamicina). O polímero permite uma lenta liberação localizada do fármaco na área afetada com exposição mínima de tecidos não alvo. A despeito dos benefícios significantes oferecidos por tais tratamentos, a mortalidade de doença cardiovascular permanece necessidade inadequada elevada e significante no tratamento de doença cardiovascular subsistente.

[00257] Como observado acima, a indução de HO-1 foi mostrada ser benéfica em uma variedade de modelos de doença cardiovascular, e baixos níveis de expressão de HO-1 foram clinicamente correlacionados com risco elevado de doença CV. Os compostos descritos aqui, portanto, podem ser usados em tratamento ou prevenção de uma variedade de distúrbios cardiovasculares incluindo, porém não limitados à arteroesclerose, hipertensão, infarto do miocárdio, falência cardíaca crônica, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnoide, e restenose. D. Diabetes [00258] Diabetes é uma doença complexa caracterizada pela falência do corpo na regulação dos níveis circulantes de glucose. Veja a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063A1, que é incorporada por referência aqui em sua íntegra. Esta falência pode resultar de uma falta de insulina, um hormônio de peptídeo que regula tanto a produção quanto a absorção de glicose em vários tecidos. A insulina deficiente compromete a capacidade de músculo, gordura, e outros tecidos para absorver glicose apropriadamente, levando à hiperglicemia (anormalmente níveis elevados de glicose no sangue). Mais comumente, tal deficiência de insulina resulta de produção inadequada nas células das ilhotas do pâncreas. Na maioria dos casos isto surge de destruição autoimune destas células, uma condição conhecida como diabetes tipo 1 ou de início juvenil, porém pode também ser devido a trauma físico ou alguns outros casos.

[00259] A diabetes pode também surgir quando células de músculo e gordura tornam-se menos responsivas à insulina e não absorvem glicose apropriadamente, resultando em hiperglicemia. Este fenômeno é conhecido como resistência à insulina, e a a condição resultante é conhecida como diabetes tipo 2. A diabetes tipo 2, o tipo mais comum, está altamente associado com obesidade e hipertensão. A obesidade está associado com uma estado inflamatório de tecido de adipose que é pensado desempenhar um papel principal no desenvolvimento de resistência à insulina (por exemplo, Hotamisligil, 2006; Guilherme et al, 2008).

[00260] A diabetes está associada com dano a muitos tecidos, amplamente porque a hiperglicemia (e hipoglicemia, que pode resultar de doses excessivas ou mal dosificadas de insulina) é uma fonte significante de estresse oxidativo. Falência dos rins crônica, retinopatia, neuropatia periférica, vasculite periférica, e o desenvolvimento de úlceras dérmicas que cicatrizam lentamente ou não de modo algum são entre as complicações comuns de diabetes. Por causa de sua capacidade de proteger contra o estresse oxidativo, particularmente pela indução de expressão de HO-1, compostos descritos aqui pode ser usados em tratamentos para muitas complicações de diabetes. Como observado acima (Cai et al, 2005), inflamação crônica e estresse oxidativo no fígado são suspeitos de serem fatores de contribuição primária no desenvolvimento de diabetes tipo 2. Além disso, agonistas de PPARy tais como tiazolidinadionas são capazes de reduzir a resistência à insulina e são conhecidos serem tratamentos eficazes para diabetes tipo 2.

[00261] Com base em resultados experimentais obtidos, incluindo aqueles apresentados neste pedido, os compostos e métodos desta invenção podem ser usados para tratar pacientes com neuroinflamação.

[00262] O efeito de tratamento de diabetes pode ser avaliado como segue. Tanto a eficácia biológica da modalidade de tratamento bem como a eficácia clínica são avaliadas, se possível. Por exemplo, a doença manifesta-se por açúcar sanguíneo aumentado, a eficácia biológica do tratamento, portanto, pode ser avaliada, por exemplo, por observação de retorno da glicose sanguínea avaliada para o normal. A medição de uma finalidade clínica que pode fornecer uma indicação de regeneração de célula-b após, por exemplo, um período de tempo de seis meses, pode fornecer uma indicação da eficácia clínica do regime de tratamento. E. Doença do fígado [00263] Doença do fígado (também chamada doença hepática) é um termo amplo que descreve qualquer número único de doenças que afetam o fígado. Muitos são acompanhados por icterícia causada por níveis aumentados de bilirrubina no sistema. A bilirrubina resulta do colapso da hemoglobina de células sanguíneas vermelhas mortas; normalmente, o fígado remove a bilirrubina do sangue e excreta-a através da bílis.

[00264] Vários tipos de doença hepática incluem: [00265] hepatite, inflamação do fígado, causada principalmente por várias viroses, porém também por alguns venenos (por exemplo, álcool), autoimunidade (hepatite autoimune) ou condições hereditárias; [00266] desteatose hepática não alcoólica, um espectro na doença, associado com obesidade e caracterizado como uma abundância de gordura no fígado; pode levar à hepatite, isto é, esteato-hepatite e/ou cirrose;

[00267] cirrose (a formação de tecido fibroso no fígado, substituindo células do fígado mortas), causa por hepatite viral, alcoolismo ou contato com outros produtos químicos tóxicos ao fígado;

[00268] hemocromatose, uma doença hereditária que causa o acúmulo de ferro no corpo, eventualmente levando a dano do fígado;

[00269] câncer do fígado (carcinoma hepatocelular primário ou colangiocarcinoma e câncer metastático, usualmente de outras partes do trato gastrointestinal);

[00270] doença de Wilson, uma doença hereditária que faz o corpo reter cobre;

[00271] colangite esclerosante primária, uma doença inflamatória do duto de bílis, provavelmente de natureza autoimune;

[00272] cirrose biliar primária, doença autoimune de dutos de bílis pequenos;

[00273] síndrome de Budd-Chiari, obstrução da veia hepática;

[00274] síndrome de Gilbert, um distúrbio genético de metabolismo de bilirrubina, encontrado em cerca de 5% da população; e [00275] doença de armazenamento de glicogênio tipo II, a formação de glicogênio causa progressiva fraqueza muscular (miopatia) em todo o corpo e afeta vários tecidos corporais, particularmente no coração, músculos esqueletais, fígado e sistema nervoso.

[00276] Existem também muitas doenças hepáticas pediátricas, que incluem atresia biliar, deficiência de antitripsina alfa-1, síndrome de alagille, e colestase intraepática familiar progressiva, para denominar porém algumas.

[00277] Os sinais externos de doença hepática incluem uma língua recoberta, respiração ruim, pele sarnenta, suor excessivo, odor corporal ofensivo, círculos escuros sob os olhos, olhos inchados vermelhos e sarnentos, acne rosácea, manchas amarronadas e defeitos sobre a pele, aparência facial com rubor ou vasos sanguíneos faciais excessivos. Outros sintomas incluem icterícia, urina escura, evacuação clara, perda de sangue, fácil sangramento, coceira, vasos sanguíneos tipo aranha, pequenos visíveis na pele, baço aumentado, fluido na cavidade abdominal, calafrios, dor do trato biliar ou pâncreas, e uma vesúcula biliar aumentada.

[00278] Os sintomas relacionados à disfunção renal incluem tanto sinais físicos quando uma variedade de sintomas relacionados com problemas digestivos, problemas de açúcar sanguíneo, distúrbios imunes, absorção de gorduras anormal, e problemas de metabolismo. A má absorção de gorduras pode levar a sintomas que incluem indigestão, refluxo, déficit de vitaminas solúveis em gordura, hemorroidas, cálculos biliares, intolerância a alimentos gordurosos, intolerância ao álcool, náusea e ataques de vômito, inchação abdominal, e constipação.

[00279] Distúrbios do sistema nervoso incluem depressão, mudanças de humor, especialmente cólera e irritabilidade, má concentração e "cérebro confuso", superaquecimento do corpo, especialmente a face e torso, e recurrent headaches (incluindo migraine) associado com náusea. Os problemas de açúcar sanguíneo incluem uma ânsia por açúcar, hipoglicemia e níveis de açúcar sanguíneo instáveis, e o início de diabetes tipo 2.

[00280] Anormalidades no nível de gorduras na corrente sanguínea incluem níveis elevados e baixos de lipídeos. A hipercolesterolemia inclui colesterol LDL elevado, colesterol HDL reduzido, triglicerídeos elevados, artérias entupidas levando à ataques cardíacos de pressão sanguínea elevada e acidentes vasculares cerebrais, formação de gordura em outros órgãos corporais (degeneração gordurosa de órgãos), aglomerações de gordura na pele (lipomas e outros tumores graxos), ganho de peso excessivo (que pode levar à obesidade), incapacidade de perder peso mesmo durante dieta, metabolismo preguiçoso, abdômen protuberante (barrigudo), celulite, e/ou fígado gorduroso. Hipocolesterolemia é baixo colesterol total, baixo colesterol LDL e VLDL, e/ou baixos triglicerídeos.

[00281] Diversos testes de função de fígado estão disponíveis para testar a função apropriada do fígado. Estes testes quanto à presença de enzimas no sangue que são normalmente mais abundantes em tecido, metabólitos ou produtos do fígado. Se suspeita-se de doença hepática induzida por álcool, testes sanguíneos e testes de imageamento (MRI, varredura de CT, ou ultrassom) podem ajudar em diagnóstico e excluir outras causas de doença hepática porém a prova é melhor estabelecida por biópsia do fígado.

[00282] Um raio-X específico conhecido como a angiografia hepática é usado para investigar as veias e artérias que suprem sangue para o fígado. Habitualmente um raio-X é requerido apenas se a varredura de CT ou MRI não mostrar informação conclusiva. Durante uma angiografia hepatica, um tubo fino e flexível é inserido em um vaso sanguíneo através de um corte na virilha. Em seguida um pigmento é injetado, que ilumina os vasos sanguíneos para melhor visualização. Este procedimento é geralmente realizado sob anestésico local e não é doloroso, porém pode ser desconfortável.

[00283] Testes de imageamento permitem os médicos examinarem um paciente observando também e movendo imagens de seus órgãos e tecidos internos. Um dos primeiros testes que pode ser requerido a um paciente fazer é o ultrassom. Este é um procedimentos de rotina que não é nocivo de modo algum a um paciente, visto que ele não utiliza ondas radioativas. Ele normalmente demora 15 minutos para ser concluído. Antes do procedimentos ser realizado, um gel é aplicado sobre a pele. Seus principais propósitos são promover fáceis movimentos e ter certeza de que as ondas sonoras são direcionadas através da pele. As massas sólidas são transformadas em imagens que são observadas em um monitor por um radiologista. As imagens são registradas e o radiologista fará um relato que deve ser discutido com o médico do paciente durante um encontro marcado específico. [00284] As varreduras de CT ou tomografia computadorizada é um procedimento indolor usado a fim de obter imagens dos órgãos e tecidos corporais. Ao contrário do ultrassom, a varredura de CT usa radiação, porém com mínimos riscos. Os tomogramas feitos por um scanner de CT podem mostrar se existem quaisquer anormalidades nos pulmões, ossos, tecidos moles e vasos sanguíneos. São principalmente usados para estudar o abdome e tórax e podem demorar até 30 minutos. O scanner de CT é uma grande máquina, em que o paciente é movivo para frente e para trás. Antes do teste ser feito, o paciente recebe um pigmento de iodo em uma veia, que ajuda a visualizar os vasos sanguíneos e rins e também torna mais fácil observar diferenças entre tecido normal e anormal no fígado e outros órgãos.

[00285] A imagem por ressonância magnética (MRI) é capaz de obter imagens mais detalhadas do que uma varredura de CT. É uma nova tecnologia, um tipo de um scanner de tubo usado para criar campos magnéticos para liberar energia de frequência de rádio. A MRI é principalmente usado para observar e investigar tumores antes e após o tratamento. Ele não é um procedimento doloroso e uma sessão de varredura regular usualmente não dura mais de 30 minutos. Entretanto, alguns pacientes podem sentir-se claustrofóbicos durante a varredura. Alguns dos pacientes que têm implantes específicos podem não ter uma MRI devido à existência de metal em seus corpos.

[00286] O tratamento de doença hepática é diferente, dependendo do tipo de condição. A doença hepática afeta o funcionamento apropriado do fígado. Tratamento para doenças hepáticas é normalmente direcionado para o alívio de sintomas e complicações. A maioria do tempo é focada na evitação dos fatores de risco.

[00287] Todos os tipos de hepatite são tratados com fluidos de terapia intravenosa, devido à desidratação causada por vômito e diarreia. Habitualmente, pacientes cujos sintomas não são severos, podem tratar a doença em casa, de outro modo, a hospitalização pode ser necessária. Medicação para náusea e vômito está também disponível. Hepatite B e C podem tornar-se crônicas e infelizmente não existe nenhuma medicação que possa impedir que isto aconteça. Assim que a hepatite B torna-se crônica, ela pode ser tratada com fármacos antivirais, porém este tipo de medicação não é eficaz em todos os pacientes. A hepatite C crônica é tratada com o assim chamado agente de interferon alfa pegilado (Pegasys ou PEG-Íntron) que pode ser combinado com um antiviral chamado ribavirina. O tratamento para hepatite B e C crônicas é feito com base nos resultados de diversos testes quanto ao funcionamento do fígado e o tipo de medicação administrada é decidido após consultar um gastroenterologista e um especialista de fígado. Entretanto, o uso de interferon a fim de tratar a hepatite C pode ser restrito em casos de abuso de álcool ou abuso de fármaco ativo, em casos de depressão, doenças autoimunes ou baixos níveis de hemoglobina.

[00288] Tratamento para cirrose é principalmente direcionado ao alívio de complicações. Medicação pode ser usada para tratar a causa subjacente. Alguns destes incluem esteroides, penicilamina e um agente anti-inflamatório, tal como colquicina. Seu efeito está ainda sendo estudado e neste momento eles não observaram melhorar a condição do paciente. A cirrose causada por hipertensão portal pode ser tratada com β-bloqueadores que reduzem a pressão sanguínea. VI. Formulações Farmacêuticas e Rotinas de Administração [00289] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por uma variedade de métodos, por exemplo, oralmente ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal etc.). Dependendo da rotina de administração, os compostos ativos podem ser revestidos em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. Eles podem também ser administrados por infusão/perfusão contínua de uma doença ou sítio de ferimento.

[00290] Os compostos da presente invenção podem também ser formulados e/ou preparados em uma variedade de maneiras, incluindo as uma dispersão sólida. Veja, por exemplo, a Publicação PCT WO 2010/093944, que é incorporada aqui por referência em sua íntegra.

[00291] Para administrar o composto terapêutico de outro modo por administração parenteral, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com, um material para impedir sua inativação. Por exemplo, o composto terapêutico pode ser administrado a um paciente em um veículo apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem salina e soluções tampões aquosas. Os lipossomas incluem emulsões CGF água-em-óleo-em-água, bem como lipossomas convencionais (Strejan et al, 1984).

[00292] O composto terapêutico pode também ser administrado parenteralmente, intraperitonealmente, intraespinhalmente, ou intracerebralmente. Dispersões líquidas ou semilíquidas podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações podem conter um preservativo para impedir o crescimento de micro-organismos.

[00293] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação improvisada de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida para a extensão em que exista fácil aplicação com seringa. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser conservada contra a ação de contaminação de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (tais como, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquico, e similares), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada podem ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliálcoois tais como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

[00294] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto terapêutico na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto terapêutico em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são secagem por vácuo e secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo (isto é, o composto terapêutico) mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução filtrada previamente estéril dos mesmos.

[00295] O composto terapêutico pode ser oralmente administrado, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. O composto terapêutico e outros ingredientes podem também ser inseridos em uma cápsula de gelatina de casca dura ou macia, prensados em comprimidos, ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo. Em algumas modalidades, o composto, por exemplo, metila de bardoxolona, é formulado como uma cápsula. Para administração terapêutica oral, o composto terapêutico pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixíres, suspensões, xaropes, wafers, e similares. Em algumas modalidades, o composto, por exemplo, metila de bardoxolona, é formulado como um comprimido ingerível. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode, de fato, ser variada. A quantidade do composto terapêutico em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada seja obtida.

[00296] Em algumas modalidades a dose diária do composto terapêutico para pacientes humanos será de 5 mg a 500 mg. Em algumas destas modalidades, a dose será de 10 mg a 300 mg. Em algumas destas modalidades, a dose será de 10 mg a 250 mg. Em algumas destas modalidades, a dose será de 25 mg a 150 mg. Por exemplo em algumas modalidades, a dose diária de metila de bardoxolona será de cerca de 25 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, cerca de 25 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 150 mg de metila de bardoxolona podem ser incorporados com expedientes e/ou outros ingredientes farmaceuticamente adequados em uma cápsula ou comprimido ingerível. Em algumas destas modalidades, a forma do metila de bardoxolona será a Forma A.

[00297] Em algumas modalidades a dose diária do composto terapêutico para pacientes humanos será de 5 mg a 50 mg. Em algumas destas modalidades, a dose será de 10 mg a 40 mg. Por exemplo em algumas modalidades, a dose diária de metila de bardoxolona será de cerca de 10 mg, cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg. Em algumas modalidades, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de metila de bardoxolona podem ser incorporados com expedientes e/ou outros ingredientes farmaceuticamente adequados em uma cápsula ou comprimido ingerível. Em algumas destas modalidades, a forma do metila de bardoxolona será a Forma B. Em algumas destas modalidades, a forma do metila de bardoxolona será uma dispersão sólida de Forma B. Veja, por exemplo, a Publicação PCT WO 2010/093944, que é incorporado aqui por referência em sua íntegra.

[00298] É especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma de unidade de dosage para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem como usado aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adaptadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente de (a) as características raras do composto terapêutico e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição de tal composto terapêutico para o tratamento de uma condição selecionada em um paciente.

[00299] Os compostos ativos são administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz suficiente para tratar uma condição associada com uma condição em um paciente. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um sistema de modelo animal que pode ser preditivo de eficácia no tratamento da doença em humanos, tais como os sistemas modelo mostrados nos exemplos e desenhos.

[00300] A quantidade de dosagem real de um composto ou composição da presente invenção compreendendo um composto da presente invenção administrada a um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos tais como idade, sexo, peso corporal, severidade de condição, o tipo de doença que está sendo tratada, intervenções terapêuticas anteriores ou coincidentes, idiopatia do indivíduo e pela rotina de administração. Estes fatores podem ser determinados por um técnico versado. O técnico responsável pela administração tipicamente determinará a concentração de ingrediente(s) ativos em uma composição e dose(s) apropriadas para o paciente individual. A dosagem pode ser ajustada pelo médico do indivíduo no evento de qualquer complicação.

[00301] Além das dosagens descritas acima, uma quantidade eficaz dos compostos pode variar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 750 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 10,0 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em uma ou mais administrações de dose diária, durante um ou diversos dias (dependendo do curso do modo de administração e dos fatores descritos acima). Outras faixas de dosagem adequadas incluem 1 mg a 10000 mg por dia, 100 mg a 10000 mg por dia, 500 mg a 10000 mg por dia, e 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas modalidades particulares, a quantidade é menor do que 10.000 mg por dia com uma faixa de 750 mg a 9000 mg por dia.

[00302] A quantidade eficaz pode ser menor do que 500 mg/kg/dia, menos do que 250 mg/kg/dia, menos do que 100 mg/kg/dia, menos do que 50 mg/kg/dia, menos do que 25 mg/kg/dia, menos do que 10 mg/kg/dia ou menos do que menos do que 1 mg/kg/dia. Ela pode Alternativamente ser na faixa de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, com respeito ao tratamento de pacientes diabéticos, a dosagem unitária pode ser uma quantidade que reduz a glicose sanguínea em pelo menos 40% quando comparado com um indivíduo não tratado. Em outra modalidade, a dosagem unitária é uma quantidade que reduz a glicose sanguínea para um nível que é ± 10% do nível de glicose sanguínea de um indivíduo não diabético.

[00303] Em outros exemplos não limitantes, a dose pode também compreender de cerca de 1 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 5 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 10 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 50 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 100 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 200 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 350 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 500 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 1 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 5 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 10 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 50 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 100 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 200 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 350 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal, a cerca de 1000 mg/kg/peso corporal ou mais por administração, e qualquer faixa derivável neste particular. Em exemplos não limitantes de uma faixa derivável dos números listados aqui, uma faixa de cerca de 5 mg/kg/peso corporal a cerca de 100 mg/kg/peso corporal, cerca de 5 micrograma/kg/peso corporal a cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal etc., pode ser administrada, com base nos números descritos acima.

[00304] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção pode comprise, por exemplo, pelo menos cerca de 0,1% de um composto da presente invenção. Em outras modalidades, o composto da presente invenção pode comprise entre cerca de 2% a cerca de 75% de o peso de o unit, ou entre cerca de 25% a cerca de 60%, por exemplo, e qualquer faixa derivável.

[00305] Dose única ou múltiplas dos agentes são contempladas. Intervalos de tempo desejados para liberação de múltiplas doses podem ser determinados por alguém versado na técnica empregando não mais do que experimentação de rotina. Como um exemplo, os indivíduos podem ser administrados com duas doses diárias em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez ao dia.

[00306] O(s) agente(s) pode(m) ser administrados em uma escala de rotina. Como usado aqui, uma escala de rotina refere-se a um período de tempo designado predeterminado. A escala de rotina pode abranger períodos de tempo que são idênticos ou que diferem em duração, contanto que a escala seja predeterminada. Por exemplo, a escala de rotina pode envolver a administração duas vezes ao dia, todos os dias, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, uma base semanal, uma base mensal ou qualquer número estabelecido de dias ou semanas entre elas. Alternativamente, a escala de rotina predeterminada pode envolver a administração em uma base de duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguido por uma base diária durante diversos meses etc. Em outras modalidades, a invenção provê que o(s) agente(s) possam ser tomados oralmente e que a distribuição do qual é ou não dependente da ingestão de alimento. Desse modo, por exemplo, o agente pode ser tomado toma manhã e/ou toda noite, independente de quando o indivíduo comeu ou comerá. VII. Terapia de Combinação [00307] Além de serem usados como um monoterapia, os compostos da presente invenção pode também encontrar uso em terapias de combinação. Terapia de combinação eficaz pode ser obtida com uma única composição ou formulação farmacológica que inclui ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, administradas ao mesmo tempo, em que uma composição inclui um composto desta invenção, e a outra inclui o(s) segundo(s) agente(s). Alternativamente, a terapia pode preceder ou seguir os outros tratamentos com agente em intervalos variando de minutos a meses.

[00308] Várias combinações podem ser empregadas, tal como quando um composto da presente invenção é "A", e "B" representa um agente secundário, exemplos não limitantes das quais são descritos abaixo: A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

[00309] Contempla-se que outros agentes anti-inflamatórios possam ser usados em conjunção com os tratamentos da presente invenção. Por exemplo, outros inibidores de COX podem ser usados, incluindo ácidos arilcarboxílicos (ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, diflunisal, trisalicilato de magnésio de colina, salicilato, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico e ácido triflúmico), ácidos arilalcanoicos (diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, fentiazac, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofênico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetin, zomepirac, clopinac, indometacian e sulindac) e ácidos enólicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam, e isoxicam. Veja também a Patente dos Estados Unidos 6.025.395, que é incorporada aqui por referência.

[00310] Suplementos dietéticos e nutricionais com benefícios reportados para tratamento ou prevenção de Parkinson's, Alzheimer's, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, doença do intestino inflamatória, e todas as outras doenças cuja patogênese é acreditada envolver produção excessiva de ou óxido nítrico (NO) ou prostaglandinas, tais como acetil-L-carnitina, octacosanol, óleo de onagra, vitamina B6, tirosina, fenilalanina, vitamina C, L-dopa, ou uma combinação de diversos antioxidantes podem ser usados em conjunção com os compostos da presente invenção.

[00311] Outras terapias secundárias particulares incluem imunossupressores (para transplantes e RD autoimuno-relacionada), fármacos anti-hipertensivos (para RKD relacionada com pressão sanguínea elevada, por exemplo, inibidores de enzima de conversão de angiotensina e bloqueadores de receptor de angiotensina), insulina (para RKD diabética), agentes de redução de lipídeo/colesterol (por exemplo, inibidores de HMG-CoA redutase tais como atorvastatina ou sinvastatina), tratamentos para hiperfosfatemia ou hiperparatireoidismo associado com CKD (por exemplo, acetato sevelamer, cinacalcet), diálise, e restrições dietéticas (por exemplo, proteína, sal, fluido, potássio, fósforo). VIII. Exemplos [00312] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar modalidades preferidas da invenção. Deve ser apreciado por aqueles versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguem representem técnicas descritas pelo inventor para funcionarem bem na prática da invenção, e desse modo podem ser consideradas constituírem modos preferidos para sua prática.

Entretanto, aqueles versados na técnica devem, levando em consideração a presente descrição, apreciar que muitas mudanças possam ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e também obtenham um resultado semelhante ou similar sem afastar-se do espírito e escopo da invenção.

Exemplo 1 - Dados de Redução de Peso Clínico na Fase 2 do Estudo [00313] Em uma experiência clínica de metila de bardoxolona em pacientes tendo diabetes tipo 2 e doença renal crônica, designada para medir o efieto do fármaco sobre medidas de função renal, controle glicêmico, resistência à insulina, e doença cardiovascular, melhoras clara em todos os parâmetros foram observadas. Veja a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063 A1, que é incorporada por referência aqui em sua íntegra.

[00314] Pacientes receberam 25 mg de metila de bardoxolona uma vez por dia durante 28 dias (dados oralmente em forma de cápsula), seguido por 75 mg uma vez por dia durante 28 dias (dados oralmente em forma de cápsula). Neste estudo, o protocolo estipulou que os pesos do paciente deveriam ser tomados como referência (D-1 = 1 dia antes do início de dosagem), dia 28, e o dia 56. Os dados de peso foram avaliados para somente um paciente que iniciou o estudo (um peso de referência não foi registrado para este paciente). Nos pacientes restantes, 14 de 17 perderam peso no dia 28 (a perda de peso média foi de 1,6% de peso de referência) e 17 de 17 perderam peso no dia 56 (perda de peso média foi de 3,7% de referência, com uma média de 3,1%). Todos os pacientes, incluindo o paciente que não teve um peso de referência disponível, perderam peso entre o dia 28 e o dia 56. Uma grande maioria destes pacientes estava com excesso de peso ou clinicamente obeso (Peso médio de referência foi de 101 kg). Como mostrado na tabela 1, somente três pacientes perderam mais de 2% de seu peso de referência entre o dia -1 e o dia 56. Em geral, o fármaco foi muito bem tolerado nestes pacientes. Os dados de paciente adicionais são fornecido nas tabelas 2 e 3.

[00315] Antes do início de tratamento, observações clínicas básicas (por exemplo, peso, pressão sanguínea, altura) foram registradas juntamente com valores de referência para creatinina de soro, nitrogênio de ureia sanguíneo, fósforo de soro, ácido úrico de soro, angiotensina II, glicose em jejum, hemoglobina Alc, células endoteliais circulantes (CECs), e CECs positivas de iNOS.

[00316] Parâmetros relacionados com função renal melhoraram significantemente após 28 dias de tratamento (eGFR aumentou aproximadamente 10%) e ainda mais após 56 dias de tratamento (eGFR aumentou mais do que 20% comparado com a referência). Reduções de mais do que 10% foram também observados em BUN, creatinina de soro, ácido úrico, e relação de albumina urinária/creatinina. Reduções significantes em CECs e CECs positivas de iNOS foram também observadas. Os resultados são resumidos na Tabela 4.

Tabela 1. Níveis de Peso e Percentual de Mudança em Resposta à Metila de Bardoxolona em Paciente com Doença Renal Crônica (CKD).

Tabela 2. Dados Adicionais de Paciente Tabela 4. Resultados Não Relacionados com Peso Exemplo 2 - Estudo de Toxicidade em Macacos [00317] Metila de bardoxolona e veículo foram administrados uma vez por dia durante 353 dias durante o estudo por meio de gavagem oral a um grupo de macacos cinomolgos. Todos os animais estavam sadios e dentro de pesos normais para suas idades no início do estudo. Os níveis de dose foram de 0,30/5, 100/30, e 300 mg/kg/dia e administrados em um volume de dose de 3 mL por dose. O grupo de controle recebeu o veículo da mesma maneira que os grupos tratados. Justamente antes da administração, o artigo de teste para cada animal foi adicionado à seringa contendo o veículo para cada animal e vortexado até misturar totalmente para obter as concentrações desejadas de 30, 100, e 300 mg/mL durante o dia 42 (Semana 6). Durante a administração, a seringa contendo a preparação de artigo teste para cada animal foi empurrada através do tubo de gavagem. 1 mL de enxágue de veículos foi então adicionado à seringa de dosagem e administrado. Após a administração de ambos os volumes, um jato de 5 mL do veículo foi usado para enxaguar o tubo de gavage e assegurar que a quantidade inteira do artigo teste fosse administrada ao animal. A análise de amostras de sangue total dos Dias 1 e 28 indicou nenhuma diferença significante em exposição aos três níveis doses. Portanto, os níveis de dose foram ajustados de modo que diferentes exposições de sangue pudessem ser examinados. Durante a Semana 7 a dosagem para todos os animais foi interrompida durante quatro dias (Dias 43 a 46). Os níveis de dose iniciais de 30 e 100 mg/kg/dia foram reduzidos para 5 e 30 mg/kg/dia, respectivamente, e a dosagem foi resumida no dia 47 ao dia 353. As doses individuais foram com base nos pesos corporais recentes. Os resultados deste estudo são resumidos na Tabela 5. Todos os grupos tratados ganharam peso durante o estudo, indicando que tratamento com metila de bardoxolona tratamento não induziu perda de peso em macacos sadios com pesos corporais normais.

Tabela 5. Observações de Peso Corporal em Estudo de Toxicologia de 12 Meses de Metila de Bardoxolona em Macacos Cinomolgos.

Exemplo 3 - Dados de Redução de Peso Clínico na Fase 2b/3 do Estudo [00318] A eficácia e segurança de metila de bardoxolona foram estudadas em uma experiência de Fase 2b/3 em pacientes com CKD de estágio 3b ou estágio 4 e diabetes tipo 2. As medições de peso foram incluídas no estudo como um parâmetro clínico básico. F. População de Paciente [00319] Os adultos randomizados do estudo com CKD moderada à severa e diabetes melito tipo 2 que ativeram a GFR estimada pela avaliação (usando a fórmula MDRD) entre 20 e 45 mL/min/1,73 m. A GFR estimada pela avaliação foi calculada como a média de dois resultados de GFR estimada (diferindo não mais do que 25%) coletada pelo menos 5 dias à parte dentro de um período de 3 semanas. Tratamento com um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um bloqueador de receptor de angiotensina, ou ambos durante pelo menos três meses com uma dose estável durante pelo menos oito semanas antes da avaliação foi requerido; 98%> de pacientes atenderam a este critério. Os critérios de exclusão incluíram a diabetes tipo 1, doença renal não diabética, hemoglobina Alc >10%>, intervalo de QTc Fredericia > 450 millisegundos, evidência de disfunção hepática, e doença cardiovascular recente. G. Planejamento de Estudo [00320] O estudo randomizou 227 pacientes 1:1:1:1 para receber placebo, 25, 75, ou 150 mg de metila de bardoxolona durante 52 semanas, inclusive de titulação para o nível de dose designado. O estudo teve quatro períodos: (1) 21-dias de inserção de avaliação/placebo; (2) período de titulação de 8 semanas para atingir a dose randomizada, com uma extensão até 20 semanas em pacientes que tiveram dificuldade de tolerar o fármaco ou um resultado de teste de laboratório anormal que impediu a titulação final em 8 semanas; (3) período de manutenção de dose a partir do término de titulação durante a Semana 52; e (4) período de acompanhamento de 4 semanas após a última dose de fármaco de estudo. O fármaco de estudo foi tomado oralmente uma vez ao dia na manhã uma hora antes da ingestão de alimento. A titulação de dose ocorreu como segue: (1) placebo; (2) 25 mg; (3) 25 mg, aumentada para 75 mg após 4 semanas; e (4) 25 mg, aumentada para 75 mg após 4 semanas, também aumentada para 150 mg após um adicional de 4 semanas. A randomização foi estratificada pelo estágio de CKD (3b versus 4), relação de albumina urinária para creatinina (ACR; < versus > 300 mg/g), e controle de glicose (hemoglobina Alc < versus > 7%). Uma Junta de Examinadores Monitoradora da Segurança de Dados independente monitorou a segurança do paciente. H. Procedimentos e Resultados [00321] GFR estimada e teste de laboratório de segurança de rotina foram feitos em avaliação e cada quatro semanas depois disso, usando um laboratório central. Eventos adversos e parâmetros de laboratório clínicos foram estimados em cada visita. A análise do resultado primário, mudança a partir da GFR estimada de referência GFR na semana 24, ocorreu após todos os pacientes randomizados completarem a Semana 24 ou estudo previamente descontinuado. Resultados exploratórios incluíram mudança a partir da referência na semana 24 em creatinina de soro, nitrogênio de ureia sanguíneo, fósforo de soro, ácido úrico, ACR, hemoglobina Alc, e hormônio paratireoide intacto. I. Características do Paciente [00322] Os grupos de tratamento foram de um modo geral bem equilibrados com respeito às variáveis de referência (Tabela 6) embora o grupo de placebo tivesse uma porcentagem de machos ligeiramente menor (49%) do que os grupos ativos (59%). A idade média foi de 67 anos. O tempo médio entre o diagnóstico de diabetes melito e randomização foi de 18 anos; a diabetes foi bem controlada com hemoglobina de referência Alc média de 7,2%. Na entrada no estudo, a GFR estimada média foi de 32,4 mL/min/1,73 m, com 62% de pacientes tendo estágio 3b CKD e 38% tendo estágio 4 CKD. ACR de referência média foi de 596 mg/g. ACR >300 mg/g (macroalbuminuria), 30 a 300 mg/g (microalbuminuria), e < 30 mg/g foram cada qual representado por um terço dos pacientes. Noventa e oito por cento de pacientes estavam recebendo o inibidor de ACE, terapia de ARB, ou ambos; os pacientes restantes receberam uma desistência dos critérios de inclusão por que eles foram intolerantes a estas medicações. J. Resultado Primário [00323] Na semana 24, todos os grupos de metila de bardoxolona mostraram aumentos em GFR estimada tanto com relação à referência quanto a mudanças no grupo de placebo, com aumentos médios comparados a placebo de 8,3 ± 1,1, 11,5 ± 1,1, e 10,6 ± 1,1 mL/min/1,73 m2 entre os grupos de 25, 75, e 150 mg, respectivamente (p<0,001, todos os grupos). O grupo de placebo não mostrou essencialmente nenhuma mudança (0,1 ± 1,1 mL/min/1,73 m ) (Tabela 7). A diferença entre os grupos de 25 e 75 mg foi estatisticamente significante (nominal p = 0,039) porém a diferença entre os grupos de 75 e 150 mg não foi (p = 0,54). Aumentos em GFR estimada foram observados dentro de 4 semanas de início de tratamento para os grupos de metila de bardoxolona, atingiram o máximo na semana 12, e permaneceram estáveis durante a Semana 24 (figura 2). Na semana 24, 74% de pacientes de metila de bardoxolona experimentaram um aumento de mais do que 10% em GFR estimada, e 24% de pacientes de metila de bardoxolona reportaram mais do que a 50% de aumento em GFR estimada comparado a um único paciente de placebo (dados não mostrados).

[00324] A maioria dos pacientes tratados com metila de bardoxolona experimentou uma melhora em estágio de CKD de estágio 4 a estágio 3b ou de estágio 3b a estágio 3a. A melhora das porcentagens foi de 17%) no grupo de placebo, 53%> no grupo de 25 mg, 69%> no grupo de 75 mg, e 61 > no grupo de 150 mg. Além disso, menos pacientes em cada grupo de metila de bardoxolona experimentaram uma piora de estágio de CKD do que no grupo de placebo (2 pacientes [4%] em cada grupo de metila de bardoxolona comparado a 7 pacientes [13%] no grupo de placebo).

[00325] O peso foi reduzido em tempo prolongado nos coortes de tratamento ativo. A mudança de peso média semana 24 foi de -5,9, -4,7, e -5,8 kg nos grupos de 25, 75, e 150 mg, respectivamente, enquanto que nenhuma mudança de peso foi observada no grupo de placebo.

Exemplo 4 - Redução de Peso Clínico Resultante de 12 Meses de Tratamento [00326] Em uma continuação do estudo descrito no Exemplo 3, os pacientes permaneceram em seu grupo de tratamento designado (placebo, 25 mg de metila de bardoxolona/dia, 75 mg de metila de bardoxolona/dia, 150 mg de metila de bardoxolona/dia) durante um adicional de 28 semanas, trazendo o período de tratamento total para 52 semanas. A estrutura cega dupla do estudo foi mantida em todo o período de 52 semanas. Na semana 52, pacientes em todos os grupos de tratamento tiveram perda de peso adicional com relação à semana 24. Como mostrado na tabela 8, pelo menos dois terços de pacientes tratados com metila de bardoxolona perderam mais de 5 kg por semana 52, comparado a 21% de pacientes tratados com placebo. Aproximadamente um terço de pacientes tratados com metila de bardoxolona perderam mais de 10 kg por semana 52, comparado a 6% de pacientes tratados com placebo. A Tabela 9 mostra dados de peso em incrementos de 4 semanas para cada grupo durante o período de tratamento inteiro de 52 semanas. Tratamento foi descontinuado em todos os grupos na semana 52 (incluindo o grupo de placebo), e medições clínicas e de laboratório finais foram feitas na semana 56. Os dados na tabela 9 demonstram que os pacientes nos grupos de tratamento de metila de bardoxolona perderam peso em uma taxa relativamente uniforme em todo o período de tratamento de 52 semanas.

Tabela 6. Características Demográficas e de Referência Tabela 7. Mudança de eGFR de Referência na Semana 24 Usando o Modelo Longitudinal Tabela 8. Mudanças em peso de referência à Semana 52 Tabela 9. Peso durante o Tempo [00327] Todos os métodos descritos e reivindicados aqui podem ser feitos e executados sem experimentação indevida na luz da presente invenção. Ao mesmo tempo em que os métodos desta invenção foram descritos em termos de modalidadses preferidas, será evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aos métodos e nas etapas ou na sequência de etapas do método descrito aqui sem afastar-se do conceito, espírito e escopo da invenção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes que são tanto quimicamente quanto fisiologicamente relacionados, podem ser substituídos para os agentes descritos aqui, ao mesmo tempo em que os mesmos resultados ou similares seriam obtidos. Todos os tais substituintes e modificações similares evidentes para aqueles versados na técnica são acreditados incluírem-se no espírito, escopo, e conceito da invenção como definido pelas reivindicações da invenção como definido pelas reivindicações anexas.

LISTA DE REFERÊNCIAS

[00328] As seguintes referências para a extensão em que elas fornecem detalhes de procedimento exemplares ou outros suplementares àqueles mencionados aqui, são especificamente incorporadas aqui por referência.

[00329] Patente dos Estados Unidos 6.025.395 [00330] Serial dos Estados Unidos No. 61/389.090 [00331] Serial dos Estados Unidos No. 61/323.276 [00332] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2003/0232786 [00333] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2008/0261985 [00334] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2009/0048204 [00335] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2009/0326063 [00336] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2010/0041904 [00337] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2010/0048887 [00338] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2010/0048892 [00339] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2010/0048911 [00340] Publicação de Patente dos Estados Unidos 2010/0056777 [00341] Pedido PCT WO 2002/092768 [00342] Pedido PCT WO 2005/113761 [00343] Pedido PCT WO 2009/023232 [00344] Pedido PCT WO 2010/093944 Abraham e Kappas, Free Radical Biol. Med., 39:1-25, 2005.

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REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Uso de um composto que apresenta a fórmula: caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de obesidade.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) o paciente não tem doença renal crônica (CKD); (b) o paciente não sofre de doença renal; ou (c) o paciente não tem nefropatia diabética (DN).

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) o paciente não tem diabetes; (b) o paciente não tem resistência à insulina; ou (c) o paciente não tem intolerância à glicose.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem doença cardiovascular.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem doença hepática.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente não apresenta níveis elevados de pelo menos um biomarcador associado com a síndrome metabólica.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem câncer.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) o paciente não sofre de doença auto-imune; (b) o paciente não sofre de doença respiratória; (c) o paciente não sofre de doença neurodegenerativa; (d) o paciente não sofre de doença hepática; ou (e) o paciente não sofre de doença infecciosa.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente é obeso.

10 . Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do composto está presente como uma forma amorfa tendo um padrão de difração de raios X (CuKa) com um pico de cerca de 13,5 halogénio °2θ, substancialmente como mostrado na FIG. 1C, e uma Tg de cerca de 120°C a cerca de 135°C.

11 . Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto é formulado em uma dose diária de 5 mg a 50 mg.

12 . Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dose diária é de cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg.

13 . Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é formulado como uma dispersão sólida compreendendo o composto e um excipiente.

14 . Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o excipiente é um copolímero de acrilato de etila-ácido metacrílico.

15 . Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a relação entre os monômeros no copolímero de acrilato de etila-ácido metacrílico é de 1:1.

16 . Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem excesso de gordura corporal ou é acima do peso.

17 . Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um índice de massa corporal (BMI) de 25 kg/m2 a 30 kg/m2, de 30 kg/m2 a 35 kg/m2, de 35 kg/m2 a 40 kg/m2 ou de 40 kg/m2 a 80 kg/m2

18 . Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo apresenta a classe I, classe II, ou classe III de obesidade.

19 . Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peso do indivíduo é reduzido de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 50%, 55%, 60%, ou 65%.

20 . Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.