MX2012011892A - Metodo para tratar obesidad utilizando moduladores de inflamacion con antioxidantes. - Google Patents

Metodo para tratar obesidad utilizando moduladores de inflamacion con antioxidantes.

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Abstract

La presente invención se relaciona con métodos para tratar y/o prevenir la obesidad que comprenden la administración de moduladores de inflamación con antioxidantes descritos en la presente, entre los que se incluyen por ejemplo bardoxolona metilo.

Description

MÉTODO PARA TRATAR OBESIDAD UTILIZANDO MODULADORES DE INFLAMACIÓN CON ANTIOXIDANTES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en general con los campos de la biología y la medicina. Más particularmente, se relaciona con los métodos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades, tales como la obesidad, con moduladores de inflamación con antioxidantes (AI ) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad se ha convertido en un principal problema de salud en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. En los Estados Unidos, se considera que el 65% de la población adulta tiene sobrepeso o es obesa, y más del 30% de los adultos cumplen con los criterios para obesidad. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que más de mil millones de adultos a nivel mundial tienen sobrepeso, con 300 millones de estos considerados clínicamente obesos (Hotamisligil, 2006) . La incidencia de obesidad en niños también está creciendo rápidamente en muchos países. La obesidad es un factor de riesgo principal para la enfermedad cardiovascular, apoplejía, resistencia a insulina, diabetes tipo 2, enfermedad hepática, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades respiratorias y otras enfermedades graves, y se ha implicado como un factor de riesgo para ciertos tipos de cáncer, entre los que se incluyen cáncer de mama y colon. Aparte de sus impactos sobre la salud física, la obesidad tiene efectos adversos significativos sobre la calidad de vida y bienestar psicológico. La incidencia de la obesidad, ya alta, probablemente aumenta como resultado de los estilos de vida sedentarios cada vez mayores en muchos países. Además, ciertos fármacos psiquiátricos utilizado ampliamente, antipsicóticos atípicos notablemente, están asociados con la ganancia de peso y el riesgo aumentado de diabetes. Debido a que estos fármacos se deben utilizar crónicamente para alcanzar un control adecuado de los síntomas psiquiátricos y el cumplimiento del tratamiento en pacientes con trastornos mentales con frecuencia es deficiente, estos efectos secundarios presentan tanto una barrera para el cumplimiento y un riesgo significativo adicional de la salud para los pacientes .
Aunque ha quedado bien establecido que se puede alcanzar la perdida de peso a través de una ingesta calórica reducida y una actividad física aumentada, la obesidad sigue seguido un problema intratable en los países occidentales, en especial en los Estados Unidos. El descubrimiento de fármacos efectivos para inducir la pérdida de peso ha sido un objetivo principal de investigación durante décadas. Sin embargo, a la fecha los fármacos que han mostrado eficacia están cargados de efectos secundarios significativos o han mostrado únicamente una eficacia modesta. Por ejemplo, las anfetaminas se han utilizado efectivamente como supresores del apetito pero tienen un fuerte riesgo de dependencia junto con otros efectos secundarios. El descubrimiento de la leptina, una hormona peptidica que desempeña una función principal en la regulación del apetito, se consideró que será un avance importante potencial en el tratamiento de la obesidad, aunque en pruebas clínicas, la leptina no fue efectiva. Más recientemente, los antagonistas del receptor cannabinoide estuvieron bajo desarrollo como fármacos anti-obesidad, aunque mostraron efectos secundarios psiquiátricos inaceptables. Similarmente los fármacos diseñados para reducir la absorción de grasa en el tracto digestivo se han asociado con efectos secundarios gastrointestinales significativos .
Por consiguiente, existe una necesidad significativa por tratamientos anti-obesidad novedosos. En particular, existe una necesidad por tratamientos antiobesidad con efectos secundarios limitados que se puedan utilizar de manera segura en combinación con otros fármacos que sean de uso común en pacientes obesos, tales como fármacos antidiabéticos, fármacos antihipertensivos, agentes reductores de colesterol e insulina. De esta forma, los agentes que se puedan utilizar para el tratamiento de la obesidad podrían representar un avance significativo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De esta forma, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para tratar a sujetos con sobrepeso u obesos con activadores selectivos del factor de transcripción de antioxidantes nrf2, tal como un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) para de reducir el peso del sujeto. En algunos aspectos, se proporciona un método para reducir el peso en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto. En algunos aspectos, se proporciona un método de pt en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto.
En algunas modalidades, el sujeto tiene exceso de grasa corporal. En algunas modalidades, el sujeto tiene sobrepeso. En algunas modalidades, el índice de masa corporal del sujeto (BMI) es de 25 kg/m2 hasta 30 kg/m2. En algunas modalidades, el sujeto es obeso o exhibe uno más o síntomas de obesidad. En algunas modalidades, la obesidad es clase I. En algunas modalidades, el BMI del sujeto es de 30 kg/m' hasta 35 kg/m2. En algunas en modalidades, la obesidad es de clase II. En algunas modalidades, el BMI del sujeto es de 35 kg/m2 hasta 40 kg/m2. En algunas modalidades, la obesidad es de clase III. En algunas modalidades, el BMI del sujeto es de 40 kg/m2 hasta 80 kg/m2. En algunas modalidades, el sujeto es un sujeto humano.
En algunas variaciones una o más de las modalidades anteriores, el método reduce el peso corporal del sujeto en un 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10 %, 1 1%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 50%, 55%, 60% o 65%. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el método también induce selectivamente Nrf2 en el sujeto. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el método también inhibe la activación de NF- ? en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(c=8) , alquilo(C<8) sustituido, alquenilo(c=8) / alquenilo(C=8) sustituido, alcoxi(C=B) o alcoxi(c=8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo{C<i8) , alquendiilO(c<i8) t arendiilo (c=i8) , alcoxidiilo (C<i8) , alqueniloxidiilo (c=i8) i alquilamindiilo <c=i8) , alquenilamindiilO(c=i8) , o alquenilaminoxidiilo(C=i8) cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(c<i2) , alquenilo(C<i2) / alquinilo(c=i2) , arilo(C=i2), aralquilo(C<i2) , heteroarilo(C=i2) , heteroaralquilo(c<i2) , acilo(C=i2), alquilideno (c<i2) , alcoxi (C<i2) , alqueniloxi (c=i2) ^ alquiniloxi (C<i2) ? ariloxi (C<i2> ? aralcoxi (C=i2) , heteroariloxi(C<i2) , heteroaralcoxi (C<i2) aciloxi (C=i2) alquilamino(c<i2) / dialquilamino(C<i2) , alcoxiamino (C=i2) t alquenilamino(c<i2) , alquinilamino(C=i2) , arilamino (c=i2) , aralquilamino(c<i2) , heteroarilamino(C<i2) , heteroaralquilaminO(C=i2) , alquilsulfonilaminO(C<i2) r amido (C<i2) > alquilimino(c=i2) , alquenilimino (c=i2) , alquinilimino (c=i2) , ariliminO(c<i2) , aralquilimino (C<i2) , heteroarilimino (C<i2) heteroaralquilimino(c<i2) , acilimino(c<i2) una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 y (R3)y se toman juntos y son alcandiiloc<i8) , alquendiilo (C=i8) , arendiilo (C=i8) , alcoxidiilo(c=i8) , alqueniloxidiilo(C<i8) , alquilamindiilo(c=i8) , alquenilamindiilO(c=i8) , o alquenilaminoxidiilo(C<i8) ; y y es de 0 hasta 8; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(C<8) , alquilo<c=8) sustituido, alquenilo(c<8) , alquenilo(c<8) sustituido, alcoxi(C<8) o alcoxi(C<8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo(C=i8) , alquendiilo(C<i8) , arendiilo(C<i8) t alcoxidiilo(C<i8) , alqueniloxidiilo¡c=i8) , alquilamindiilo (C<i8) , alquenilamindiilo(c<i8) , alquenilaminoxidilo(C=i8) > cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(C<i2) , alquenilo (C=i2) alquinilo (C<i2) arilo(c=i2)/ aralquilo(c<i2) , heteroarilo(C<i2) , heteroaralquilo(c=i2) , acilo(c=i2)/ alquilideno (C=i2) , alcoxi (C=i2) , alqueniloxi (C<i2) / alquiniloxi {C=i2) ? ariloxi <c<i2) > aralcoxi (C<i2) , heteroariloxi (c<i2) r heteroaralcoxi (c<i2) , aciloxi (C=i2) , alquilaminO(C<i2) , dialquilamino (c=i2) , alcoxiamino (C i2) , alquenilaminO(c<i2) , alquinilamino (C=i2) , arilamino (C=i2) , aralquilamino(c<i2) , heteroarilamino(c=i2) , heteroaralquilaminO(C<i2) / alquilsulfonilamino (c<i2) amido(C<i2) , alquiliminO(c<i2) , alquenilimino (C<i2) , alquinilimino (c=i2) , ariliminO(c<i2) , aralquilimino (C<i2) , heteroarilimino (c<i2) , heteroaralquilimino(c<i2) i acilimino(c<i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiilo(c<i8) / alquendiilo (C<i8) , arendiilo (C<i8) , alcoxidiilo(c=i8) , alqueniloxidiilo (C=18) , alquilamindiilo (c=i8) , alquenilamindiilo(c<i8) , o alquenilaminoxidiilo(c=i8) ; y y es de 0 hasta 8; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo<c=8) , alquilo(C=8) sustituido, alquenilo(c=8) , alquenilo(c=8) sustituido, alcoxi(C<8) o alcoxi(c<8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo <c=i8) > alquendiilo(c<i8) / arendiilo (c<i8) alcoxidiilo <c<i8) , alqueniloxidiilo(c<18) , alquilamindiilo (C=i8) alquenilamindiilO(c<i8) r alquenilaminoxidiilo(C<i8) cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilO(C=i2) , alquenilo(C<i2) , alquinilo (C<i2) , arilo(c=i2)f aralquilo(C=i2) , heteroarilo (C=i2) , heteroaralquilO(c=i2) acilo(C=i2), alquilideno(c=i2) , alcoxi (c<i2) , alqueniloxi (c<i2) alquiniloxi (c<i2) / ariloxi <c<i2) , aralcoxi (C=i2> , heteroariloxi (C=i2) , heteroaralcoxi (C<i2) , aciloxi (C=i2) , alquilamino(c=i2) dialquilamino (C=i2) alcoxiamino (C<i2j / alquenilamino(C<i2) / alquinilamino (C<i2) , arilamino (C=i2) , aralquilamino(C<i2) / heteroarilamino<c=i2) , heteroaralquilamino(c<i2) , alquilsulfonilamino(c<i2) , amido(C<i2) , alquiliminO(c<i2) / alquenilimino(C<i2) alquinilimino (C=i2) , arilimino(c=i2) , aralquilimino(c=i2) , heteroarilimino (C=i2) heteroaralquilimino(C<i2) , acilimino (c<i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiilo(c=i8) alquendiilo (C<i8) , arendiilo (C=i8) , alcoxidiilO(c<i8) , alqueniloxidiilo (C<i8) , alquilamindiilo (C=i8) / alquenilamindiilO(c<is) , o alquenilaminoxidiilo(c<i8) ; y y es de 0 hasta 7 ; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas modalidades, el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(C=8) i alquilo(C<8) sustituido, alquenilo(c<8) , alquenilo(C<8) sustituido, alcoxi(C<8) o alcoxi(c<8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo <c=i8) > alquendiilo(c=i8) , arendiilo (C=i8) , alcoxidiilo (C<i8) , alqueniloxidiilO(C=i8) alquilamindiilo (c=i8) , alquenilamindiilo(c<i8) , o alquenilaminoxidiilo(C=i8) ; cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(c<i2) , alquenilo(C<i2) alquinilo(C=i2) , arilo(C=i2) , aralquilo(C=i2) , heteroarilo (C=i2) , heteroaralquilo(c<i2) , acilo(c=i2)f alquilideno (C=i2) , alcoxi (C=i2> , alqueniloxi (c=i2) / alquiniloxi (C=i2) / ariloxi (C<i2» , aralcoxi (C<12| , heteroariloxi (c<i2) heteroaralcoxi <c=i2) , aciloxi (c=i2) , alquilamino(c=i2) dialquilamino(c<i2) , alcoxiamino(C=i2) > alquenilamino(c<i2) , alquinilamino <c<i2) / arilamino (C=i2) / aralquilaraino(c<i2) , heteroarilamino(C<i?.) > heteroaralquilaminO(C<i2) , alquilsulfonilamino (c<i2) amido (c=i2) / alquilimino(c<i2) f alquenilimino (c<i2) , alquinilimino (C<i2) arilimino(c=i2) # aralquilimino (C<i2) , heteroarilimino <c=i2) heteroaralquilimino(c<i2) , acilimino (C=i2) una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiilo(c<i8) / alquendiilo (C<i8) , arendiilo (c<i8) alcoxidiilo(c=i9) , alqueniloxidiilo(C i8) , alquilamindiilo (C=i8> > alquenilamindiilO(c<i8) o alquenilaminoxidiilo(C<i8) y y es de 0 hasta 6; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(C=8) , alquilo(C<8) sustituido, alquenilo (c<8) , alquenilo (C=9) sustituido, alcoxi(c<s; o alcoxi(c<3) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiiloc=i8) , alquendiilo(c=i8) , arendiilo(C=]8) alcoxidiilo(C i8) , alqueniloxidiilo (c=i8) , alquilamindiilo (C ]8) , alquenilamindiilO(c<i8) or alquenilaminoxidiilo(C<i8) ; cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(C=i2) , alquenilo (C<i2) , alquinilo (C<i2) , arilo(c=i2), aralquilo (c<i2) , heteroarilo <c<i2) , heteroaralquilo(c=i2) , acilo (c<i2) , alquilideno (C=i2) , alcoxi (c<i2) < alqueniloxi (c<i2) alquiniloxi (C<i2) / ariloxi (C<i2) t aralcoxi (c<i2) , heteroariloxi<c<i2) , heteroaralcoxi (c<i2) , aciloxi (C=i2) , alquilamino(c=i2) , dialquilamino(C<i2) , alcoxiamino (C=i2) , alquenilamino(c<i2) alquinilamino (C=i2) , arilamino (C<i2: , aralquilamino(c<i2) , heteroarilamino(C£i2) , heteroaralquilamino(c<i2) t alquilsulfonilamino (c=i2) , amido(c=i2) , alquiliminO(C<i2) , alquenilimino(c<i2) , alquinilimino(C<i2) , ariliminO(c<i2) , aralquilimino (C=12) , heteroarilimino (C=i2) , heteroaralquiliminO(c<i2) / acilimino (C<i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiil(c=i8) alquendiilo(C=i8) , arendiilo (C i8i alcoxidiilo(C=i8) alqueniloxidiilo (C=i8) , alquilamindiilo (C<i8) , alquenilamindiilO(C<i8) , o alquenilaminoxidiilo(C=i8) ; Y y es de 0 hasta 8; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, W es ciano, fluoro o -CF3.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: Xx y X2 son independientemente: hidrógeno, hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; o alquilo(c=i2) , alquenilo(C=i2) , alquinilo(c=i2) arilo(c=i2), aralquilo(c<i2) , heteroarilo (C=i2) , heteroaralquilo(c<i2) acilo(C<i2), alquilideno(C<i2) alcoxi (C<i2) alqueniloxi (c=i2) f alquiniloxi (C<i2) , ariloxi (C=i2) aralcoxi <c<i2> heteroariloxi(C<i2) , heteroaralcoxi (c=i2) , aciloxi (C<i2) , alquilamino(c<i2) dialquilamino(c=i2) , alcoxiamino(C<i2) , alquenilamino(C<i2) , alquinilamino(C=i2) , arilamino (C=i2) , aralquilaminO(C<i2) , heteroarilamino(C<i2) t heteroaralquilamino (c=i2> r alquilsulfonilamino (c=i2> , amido (c<i2) , alquilimino(c<i2) alqueniliminO(C<i2) , alquinilimino(c i2) , arilimino(c<i2) t aralquilimino (C=i2) ? heteroarilimino (C<i2) / heteroaralquilimino(c<i2) ¡ acilimino(C<i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, azido, mercapto, alquilo(c<i2) , alquenilo(C<i2) , alquinilo(c=i2) , arilo(C=i2) / aralquilo (C=i2) , heteroarilo (C=i2) , heteroaralquilO(C<i2) , acilo(c=i2), alcoxi (C=i2) , alqueniloxi (C=i2) , alquiniloxi(c=i2) / ariloxi (C<i2) aralcoxi (C=i2) t heteroariloxi(c<i2) heteroaralcoxi (C<i2) aciloxi (C=i2) , alquilamino(c<i2) / dialquilamino {C=i2) , alcoxiamino (c<i2) , alquenilaminO(c=i2> , alquinilamino (C<i2) , arilamino (C=i2) r aralquilamino(c<i2) , heteroarilamino(C=i2) , heteroaralquilaminO(c<i2) o alquilsulfonilamino(C=i2)<' Y o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el AIM es bardoxolona metilo. En algunas de las modalidades, al menos una porción de bardoxolona metilo está presente como una forma cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X (CuKa) que comprende picos de difracción significativos a aproximadamente 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 y 17.4°2T. Por ejemplo, el patrón de difracción de rayos X (CuK ) en algunas modalidades es prácticamente como se muestra en la figura 1A o figura IB. En algunas de las modalidades, al menos una porción de bardoxolona metilo está presente como una forma amorfa que tiene un patrón de difracción de rayos X (CuKa) con un pico halo a aproximadamente un 13.5°2T, prácticamente como se muestra en la figura 1C, y un Tg. En algunas de las modalidades, el valor Tg o está en la variación entre aproximadamente 120°C hasta 135°C. En algunas de las modalidades, el valor Tg o está en la variación entre aproximadamente 125°C hasta 130°C.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, la cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto es una dosis diaria entre aproximadamente 0.1 mg hast aproximadamente 30 mg del AIM.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM se administra oral, intra-arterial, o intravenosamente. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM se administra se fórmula como una cápsula dura o suave o una tableta. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el AIM se fórmula como una dispersión sólida que comprende (i) el compuesto y (ii) un excipiente, por ejemplo, el excipiente puede ser un ácido metacrilico-copolimero de acrilato de etilo. En algunas modalidades, la proporción del ácido metacrilico-copolimero de acrilato de etilo es 1:1.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el peso del sujeto se ha medido o se medirá por ejemplo, en algunas modalidades, el peso del sujeto se ha medido antes de la administración del AIM y se medirá después de la administración del AIM.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el BMI del sujeto se ha medido o se medirá. Por ejemplo, en algunas modalidades, el BMI del sujeto se midió antes de la administración del AIM y se medirá después de la administración del AIM.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto también padece de enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, diabetes, enfermedad autoinmune, enfermedad respiratoria, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, enfermedad infecciosa o cáncer, o ha experimentado o experimentará trasplante de órganos o tejidos.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tampoco padece de enfermedad renal, enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedad autoinmune, enfermedad respiratoria, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, enfermedad infecciosa o cáncer, o no experimentará trasplante.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto exhibe uno o más síntomas de diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no exhibe ningún síntoma de diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto tiene diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto no tiene diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de diabetes en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene niveles elevados de al menos un biomarcador asociado con diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad de esteatosis hepática o síndrome metabólico. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene niveles elevados de al menos un biomarcador asociado con diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad de esteatosis hepática o síndrome metabólico. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene niveles elevados de ningún biomarcador asociado con diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad de esteatosis hepática o síndrome metabólico. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el biomarcador es un marcador de resistencia a insulina, resistencia a leptina, resistencia a adiponectina, estrés cardiovascular, o disfunción renal. En algunas modalidades, el biomarcador es un marcador de resistencia a insulina. En algunas modalidades, el biomarcador es glucosa o hemoglobina en ayunas. En algunas modalidades, el biomarcador es un marcador de resistencia a leptina. En algunas modalidades, el biomarcador es un marcador de resistencia a adiponectina. En algunas modalidades, el biomarcador es adiponectina. En algunas modalidades, el biomarcador es un marcador de estrés cardiovascular. En algunas modalidades, el biomarcador es células endoteliales en circulación o proteína C reactiva. En algunas modalidades, el biomarcador es células endoteliales en circulación. En algunas modalidades, el biomarcador es células endoteliales en circulación iNOS-positivas . En algunas modalidades, el biomarcador es un marcador de enfermedad renal. En algunas modalidades, el biomarcador es creatinina en suero. En algunas modalidades, el biomarcador es C-cistatina. En algunas modalidades, el biomarcador es el ácido úrico.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene enfermedad renal crónica (CKD) o exhibe uno o más síntomas de la CKD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene enfermedad renal crónica (CKD) . En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la CKD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto tiene la CKD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto no tiene la CKD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de la CKD en el sujeto. En algunas de las modalidades, la CKD se caracteriza por un nivel de creatinina en suero de 1.3-3.0 mg/DL donde el sujeto es una mujer humana o un nivel de creatinina en suero de 1.5-3.0 mg/DL donde el sujeto es un hombre humano. En algunas modalidades, la CKD está en la etapa 4. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene la enfermedad renal crónica (CKD) .
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene nefropatia diabética (DN) o exhibe uno o más síntomas de la DN. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene nefropatia diabética (DN) . En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la DN. En algunas modalidades, se ha identificado que el sujeto tiene DN . En algunas modalidades, se ha identificado que el sujeto no tiene DN . En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de DN en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, la administración del AIM da por resultados en una mejora en la velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) del sujeto. En algunas modalidades, la administración reduce el nivel de creatinina en suero en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá el nivel de creatinina en suero en la sangre del sujeto. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de adiponectina en la sangre del sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de angiotensina II en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene resistencia a insulina o exhibe uno o más síntomas de resistencia a insulina. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene resistencia a insulina. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de resistencia a insulina. En algunas modalidades, se ha identificado que el sujeto tiene resistencia a insulina. En algunas modalidades, se ha identificado que el sujeto no tiene resistencia a insulina. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o medirá el nivel de un marcador de resistencia a insulina en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá el nivel de hemoglobina Ale en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá el nivel de azúcar en sangre del sujeto. En algunas modalidades, la administración reduce el nivel de hemoglobina Ale o glucosa en sangre en ayunas en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá un nivel de glucosa en ayunas del sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá la sensibilidad a insulina del sujeto mediante una prueba de bloqueo euglucémico hiperinsulinémico . En algunas modalidades, se ha medido o se medirá una velocidad para eliminación de glucosa (GDR) en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene intolerancia a la glucosa o exhibe uno o más síntomas de intolerancia a la glucosa. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene intolerancia la glucosa. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de intolerancia a la glucosa. En algunas modalidades, se ha identificado que el sujeto tiene intolerancia a la glucosa. En algunas modalidades, se ha identificado que el sujeto no tiene intolerancia a la glucosa. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de intolerancia a la glucosa en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá el nivel de hemoglobina Ale en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá el nivel de azúcar en sangre del sujeto. En algunas modalidades, la administración reduce el nivel de hemoglobina Ale o glucosa en sangre en ayunas en el sujeto. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá un nivel de glucosa en ayunas del sujeto. En algunas modalidades, se ha medido se medirá la sensibilidad a insulina del sujeto mediante una prueba de bloqueo euglucémico hiperinsulinémico. En algunas modalidades, se ha medido o se medirá la velocidad para eliminación de glucosa (GDR) en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene enfermedad cardiovascular (CVD) o exhibe uno o más síntomas de la enfermedades cardiovascular. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene enfermedad cardiovascular (CVD) o no tiene ninguno de los síntomas de la enfermedad cardiovascular. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la enfermedad cardiovascular. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto tiene la CVD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto no tiene la CVD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de la CVD en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el número de células endoteliales en circulación (CEC) en la sangre del sujeto. En algunas modalidades, las CEC son células endoteliales en circulación iNOS-positivas . En algunas modalidades, la administración también reduce el nivel de células endoteliales en circulación. En algunas modalidades, la administración también reduce el nivel de hemoglobina Ale o glucosa en sangre en ayunas en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto tiene la enfermedad de esteatosis hepática (FLD) o exhibe uno o más síntomas del FLD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto no tiene la enfermedad de esteatosis hepática (FLD) o no exhiben ninguno de los síntomas de la FLD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto no tiene la FLD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, el sujeto se ha identificado que el sujeto tiene la FLD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto no tiene la FLD. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de la FLD en el sujeto.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto tiene cáncer. En algunas variaciones de una más o de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto ha no tiene cáncer. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto tiene cáncer y diabetes. En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, se ha identificado que el sujeto no tiene cáncer y/o no tiene diabetes.
En algunas variaciones de una o más de las modalidades anteriores, si se administró la cantidad suficiente a un sujeto no obeso, podría no reducirse significativamente el peso del sujeto que no es obeso.
En algunas modalidades, el compuesto se fórmula como una cápsula dura o suave, una tableta, un jarabe, una suspensión, una dispersión sólida, una oblea, o un elixir. En algunas variaciones, la cápsula suave es una cápsula de gelatina. En variaciones, el compuesto se fórmula como una dispersión sólida. En algunas variaciones, la cápsula dura, la cápsula suave, la tableta o la oblea comprenden además un recubrimiento protector. En algunas variaciones, el compuesto formulado comprende un agente que retrasa la absorción. En algunas variaciones, el compuesto formulado comprende además un agente que intensifica la solubilidad o dispersabilidad. En algunas variaciones, el compuesto se dispersa en un liposoma, una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite .
En algunas modalidades, la cantidad farmacéuticamente efectiva es una dosis diaria entre aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 200 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 25 mg del compuesto. En otras variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 75 mg del compuesto. Todavía en otras variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 150 mg del compuesto. En variaciones adicionales, la dosificación diaria es de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 30 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 20 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 15 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosis es diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg del compuesto. En algunas variaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg del compuesto .
En algunas modalidades, la cantidad farmacéuticamente efectiva es una dosificación diaria de 0.01-25 mg del compuesto por kg por peso corporal. En algunas variaciones, la dosificación diaria es 0.05-20 mg del compuesto por kg por peso corporal. En algunas variaciones, la dosificación diaria es 0.1-10 mg del compuesto por kg por peso corporal. En algunas variaciones, la dosificación diaria es 0.1-5 mg del compuesto por kg por peso corporal. En algunas variaciones, la dosificación diaria es 0.1-2.5 mg del compuesto por kg por peso corporal.
En algunas modalidades, la cantidad farmacéuticamente efectiva se administra en una dosificación única al dia. En algunas modalidades, la cantidad farmacéuticamente efectiva se administra en dos o más dosificaciones al dia.
En algunas modalidades, el sujeto es un primate. En algunas variaciones, el primate es un ser humano. En otras variaciones, el sujeto es una vaca, caballo, perro, gato, cerdo, ratón, rata o cobayo.
En otro aspecto, se proporciona un método para reducir el peso de un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula: en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto, donde se ha identificado que el sujeto (i) tiene sobrepeso o es obeso, y (ii) no tiene diabetes.
En otro aspecto, se proporciona un método para reducir el peso de un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula: en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto, en donde: (a) al menos una porción del compuesto está presente como una forma amorfa que un patrón de difracción de rayos X (CuKa) con un pico halo a aproximadamente 13.5°2T, prácticamente como se muestra en la figura 1C, y un Tg entre aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 135°C; y (b) donde el sujeto se ha identificado que: (i) tiene sobrepeso o es obeso; y (ii) no tiene diabetes.
En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano y la cantidad es una dosificación diaria de 5 mg hasta 50 mg. En algunas modalidades, la dosificación diaria es aproximadamente 10 mg. En algunas modalidades, la dosificación diaria es aproximadamente 20 mg. En algunas modalidades, la dosificación diaria es aproximadamente 40 mg.
Otros objetivos, características y ventajas de la presente descripción se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos específicos, mientras que indican modalidades específicas de la invención, se proporcionan únicamente a manera de ilustración, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán evidentes para aquellos expertos en La técnica a partir de esta descripción detallada. Obsérvese que simplemente debido a que un compuesto particular se atribuye a una fórmula genérica particular, esto no significa que tampoco pueda pertenecer a otra fórmula genérica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente descripción. La invención se comprenderá mejor al hacer referencia a uno de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las modalidades especificas presentadas en la presente.
Figuras 1A, IB y 1C - Espectros de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de las formas A y B de RTA 402. La figura 1A, muestra la forma A no micronizada; la figura IB, muestra la forma A micronizada; la figura 1C muestra la forma B.
Figura 2 - Cambios GFR estimados durante el tiempo y magnitud de cambio en los pacientes con CDK diabética tratados con bardoxolona metilo durante 24 semanas. Cambios GFR estimados para pacientes por grupos de dosificación a la semana 24, con base en los resultados del modelo longitudinal, utilizando la población ITT. Los datos se representan como la media ± error estándar, n = 57 (placebo, 25 mg, y 75 mg), n = 56 (150 mg).
Figura. 3 - Peso a través del tiempo mediante la última dosis recibida. Esta figura compara el cambio de peso durante las 52 semanas para la población de pacientes de los ejemplos 3 y 4. BL = valores iniciales. = W Semana D = Días.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para utilizar compuestos moduladores de inflamación con antioxidantes que se pueden utilizar, por ejemplo, para inducir la perdida de peso en pacientes que se hayan establecido con obesidad y las complicaciones de la misma, y que tengan efectos secundarios limitados, Por ejemplo, la bardoxolona metilo, induce perdida de peso en pacientes clínicamente obesos, mientras que al mismo tiempo mejora las mediciones de la función hepática, el control glucémico y la resistencia a insulina, y la enfermedad cardiovascular. Esta combinación de efectos representa un avance significativo en el estado de la técnica. Estos y otros aspectos de la invención se describirán con mayor detalle más adelante.
III . Definiciones Cuando se utilizan en el contexto de un grupo químico, "Hidrógeno" significa -H; "hidroxi" significa -OH; "oxo" significa = 0; "halo" significa, independientemente, -F, -Cl, -Br -I; " amino" significa -NH2 (véase más adelante para las definiciones de los grupos que contienen el término amino, por ejemplo, alquilamino) , "hidroxiamino" significa NHOH; "nitro" significa -N02, "imino" significa = NH (véase más adelante para las definiciones de los grupos que contienen el término, por ejemplo, alquilimino) , "ciano" significa -CN; "azido" significa -N3; en un contexto monovalente "fosfato" significa -OP(0) (OH)2 o una forma desprotonada del mismo, en un contexto divalente "fosfato" significa -OP(0) (OH)0- o una forma desprotonada de la misma, "mercapto" significa -SH; "tio" significa = S, "tioéter" significa -S-; "sulfonamido" significa -NHS(0)2- (véase más adelante para las definiciones de los grupos que contienen el término sulfonamido, por ejemplo, alquilsulfonamido) , "sulfonilo" significa -S(0)2- (véase más adelante para las definiciones de los grupos que contienen el término sulfonilo, por ejemplo, alquilsulfonilo) , "sulfinilo" significa -S(0)2- (Véase más adelante para las definiciones de los grupos que contienen el término sulfinilo, por ejemplo, alquilsulfinilo) , y "sililo" significa -S1H3 (véase más adelante para las definiciones de los grupos que contienen el término sililo, por ejemplo, alquilsililo) .
El símbolo "—" significa un enlace simple, "=?' significa un doble enlace, y "===" significa un triple enlace. El símbolo "==" representa un enlace simple o un doble enlace. El símbolo ">???", cuando se dibuja perpendicularmente a través de un enlace indica un punto de unión del grupo. Se debe observar que el punto de unión se identifica típicamente sólo en su forma para grupos mayores con el fin de ayudar al lector a identificar rápida e inequívocamente un punto de unión. El símbolo significa una enlace simple, donde el grupo unido al extremo grueso de la cuña está "fuera de la página". El símbolo """W" significa un enlace simple donde el grupo unido al extremo grueso en la cuña está "dentro de la página". El símbolo " ^ " significa un enlace simple, donde se desconoce la conformación (por ejemplo, ya sea R o S), se desconoce la geometría (por ejemplo, ya sea E o Z) o el compuesto está presente como una mezcla de conformación o geometrías (por ejemplo, una mezcla 50%/50%) .
Cuando se representa un grupo "R" como un "grupo flotante" en un sistema de anillo, por ejemplo, en la fórmula : el R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos en el anillo, incluyendo un átomo de hidrógeno representado, implicado, o definido expresamente, siempre y cuando se forme una estructura estable.
Cuando se representa un grupo "R" como un "grupo flotante" en un sistema de anillos fusionados, como por ejemplo en la fórmula: el R puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos en el anillo de cualquiera de los anillos fusionados a menos que se especifique de otra manera. Los átomos de hidrógeno que se pueden reemplazar incluyen los átomos de hidrógeno representados (por ejemplo, el átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la fórmula anterior) , los átomos de hidrógeno implicados (por ejemplo, un átomo de hidrógeno de la fórmula anterior que no se muestra aunque se entiende que estará presente) , los átomos de hidrógeno definidos expresamente, y los átomos de hidrógeno opcionales cuya presencia depende de la identidad de un átomo en el anillo (por ejemplo, un átomo de hidrógeno unido el grupo X, cuando X es igual a -CH-), siempre y cuando se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, R puede residir ya sea en el anillo de 5 miembros o el de 6 miembros del sistema de anillos fusionados. En la fórmula anterior, el subíndice "y" inmediatamente después del grupo "R" encerrado entre paréntesis, representa una variable numérica. A menos que se especifique de otra manera, esta variable puede ser 0, 1, 2, o cualquier número entero mayor a 2, sólo limitado por el número máximo de átomos del hidrógeno que se pueden reemplazar del anillo o el sistema de anillos.
Cuando y es 2 y "(R)y" se representa como un grupo flotante en un sistema de anillos que tiene uno o más átomos en el anillo que tienen dos átomos de hidrogeno que se pueden reemplazar, por ejemplo, un carbono en el anillo saturado, tal como por ejemplo en la fórmula: entonces cada uno de los dos grupos R puede residir en el mismo o un átomo en el anillo diferente. Por ejemplo, cuando R es metilo y ambos grupos R están unidos al mismo átomo en el anillo, resulta un grupo de dimetilo geminal. Cuando se proporcionan específicamente, dos grupos R se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo divalente, tal como uno de los grupos divalentes definidos adicionalmente más adelante. Cuando este grupo divalente está unido al mismo átomo en el anillo, dará por resultado una estructura de anillo espirocíclico .
En el caso de un grupo R de doble enlace (por ejemplo, oxo, imino, tio, alquilideno, etc.), cualquier par de átomos del hidrógeno implícitos o explícitos unidos a un átomo en el anillo se puede reemplazar por el grupo R. Este concepto se ejemplifica mediante: representa Para los grupos posteriores, los siguientes subíndices entre paréntesis definen adicionalmente los grupos como sigue: "(Cn)" define el número exacto (n) de átomos de carbono en el grupo. "(C<n)" define el número máximo (n) de átomos de carbono que pueden estar en el grupo, con el número mínimo de átomos de carbono de tal forma que menos uno, aunque de otra manera tan pequeño como sea posible para el grupo en cuestión, por ejemplo, se debe entender que el número mínimo de átomos de carbono en el grupo "alquenilo (C<8) " es dos. Por ejemplo, "alcoxi (C<io) " designa aquellos grupos alcoxi que tienen de 1 hasta 10 átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, o cualquier variación que se pueda derivar en los mismos (por ejemplo, 3 hasta 10 átomos de carbono) . (Cn-n' ) define tanto el mínimo (n) como el número máximo (n' ) de átomos de carbono en el grupo. Similarmente, "alquilo(C2-io) " designa aquellos grupos alquilo que tienen de 2 hasta 10 átomos de carbono (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, o cualquier variación que se pueda derivar en los mismos (por ejemplo, 3 hasta 10 átomos de carbono) ) .
El término "alquilo", cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente no aromático con un átomo de carbono saturado como el punto de unión, una estructura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, sin enlaces dobles o triples de carbono-carbono y sin átomos distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los grupos, -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et) , -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (iso-Pr), -CH(CH2)2 (ciclopropilo) , -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu) , -CH (CH3)CH2CH3 (sec-butilo) , -CH2CH(CH3)2 ( iso-butilo) , -C(CH3)3 ( tert-butilo) , -CH2C(CH3)3 (neo-pentilo) , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo son ejemplos no limitantes de grupos alquilo. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo monovalente no aromático con un átomo de carbono saturado como el punto de unión, una estructura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, sin enlaces dobles o triples de carbono-carbono, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituidos: -CH20H, -CH2C1, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)H, -CH2C(0)0H, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)NH2, -CH2C (0) NHCH3, -CH2C(0)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH20C (0) CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2C1, -CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CH2OC (0) CH3, -CH2CH2NHC02C(CH3)3, y -CH2SÍ (CH3) 3 · El término "alcandiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alcandiilo está unido con dos enlaces s, con uno o dos átomos de carbono saturados como los puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin enlaces dobles o triples carbono-carbono, y sin átomo distintos al carbono de carbono e hidrógeno. Los grupos: -CH2- (metileno) , -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, y son ejemplos no limitantes de grupos alcandiilo. El término "alcandiilo sustituido" se refiere a un grupo monovalente no aromático, en donde el grupo alquindiilo está unido con dos enlaces s, con uno o dos átomos de carbono saturados como los puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin enlaces dobles o triples carbono-carbono, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alcandiilo sustituido: -CH(F)-, -CF2-, -CH(C1)-, -CH(OH)-, -CH(0CH3)-, y -CH2CH (Cl) El término "alquenilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono no naromático como el punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin enlace triple carbono-carbono, y sin átomo distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen: -CH=CH2 (vinilo), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alilo) , -CH2CH=CHCH3, y -CH=CH-C6H5. El término "alquenilo sustituido" se refiere un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como el punto de unión, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbono-carbono, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste grupo de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los grupos: -CH=CHF, -CH=CHC1 y -CH=CHBr, son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituidos.
El término "alquendiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquendiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbono-carbono, y sin átomos distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C (CH3) CH2-, -CH=CHCH2-, y , son ejemplos no limitantes de grupos alquendiilo. El término "alquendiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquendiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbono-carbono, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los siguientes son grupos no limitantes de grupos de alquendiilo sustituidos: -CF=CH-, -C(OH)=CH-, y -CH2CH=C (Cl) -.
El término "alquinilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un triple enlace carbono-carbono, y sin átomos distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los grupos -C=CH, -C=CCH3, -C=CC6H5 y -CH2C=CCH3, son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo. El término "alquinilo sustituido" se refiere un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como el punto de unión y al menos un triple enlace carbono-carbono, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. El grupo -C=CSi (CH3) 3, es un ejemplo no limitantes de un grupo alquinilo sustituido.
El término "alquindiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquindiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un triple enlace carbono-carbono, y sin átomo distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los grupos -C=C-, -C=CCH2-, y -C=CCH(CH3)- son ejemplos no limitantes de grupos alquindiilo. El término "alquindiilo de sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquindiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un triple enlace carbono-carbono, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Los grupos -C=CCFH- y -C=CHCH(C1)- son ejemplos no limitantes de grupos alquindiilo sustituidos.
El término "arilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere un grupo monovalente, con un átomo de carbono aromático como el punto de unión, el átomo de carbono que forma parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde los átomos en el anillo son todos átomos de carbono, y en donde el grupo monovalente consiste de átomos que no sean distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo (P ), metilfenilo, (dimetil ) fenilo, -C6H4CH2CH3 (etilfenilo) , -C6H CH2CH2CH3 (propilfenilo) , -C5H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3 (CH3) CH2CH3 (metiletilfenilo) , -C5H4CH=CH2 (vinilfenilo) , -C6H4CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H4C=CCH3, naftilo, y el grupo monovalente derivado de bifenilo. El término "arilo sustituido" se refiere un grupo monovalente con un átomo de carbono aromático como el punto de unión, el átomo de carbono forma parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde los átomos en el anillo todos son átomos de carbono, y en donde el grupo monovalente además tiene al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo sustituidos incluyen los grupos: -C6H4F, -C6HC1, -C6H Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OC (O) CH3, -C5H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC (0) CH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6H4C (0) CH , -C6H4C(0)C6H5, -C6H4C02H, -C6H4C02CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, y -C6H4CON(CH3)2.
El término "arendiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere un grupo divalente, en donde el grupo arendiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos de carbono aromáticos como puntos de unión, los átomos de carbono forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde los átomos en el anillo todos son átomos de carbono, y en donde el grupo monovalente no consiste de átomo distintos al átomo de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos arendiilo incluyen: El término "arendiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente, en donde el grupo arendiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos de carbono aromáticos como puntos de unión, los átomos de carbono forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde los átomos en el anillo son átomos de carbono, y en donde el grupo divalente además tiene al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S.
El término "aralquilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo monovalente-alcandiil-arilo, en el cual los términos alcandiilo y arilo se utilizan cada uno de una manera consistente con las definiciones proporcionadas anteriormente. Los ejemplos no limitantes de aralquilos son: fenilmetil (bencilo, Bn) , 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, indenilo y 2 , 3-dihidro-indenilo, con la condición de que indenilo y 2 , 3-dihidro-indenilo sean sólo ejemplos de aralquilo siempre y cuando el punto de unión en cada caso sea uno de los átomos de carbono saturados. Cuando se utiliza el término "aralquilo" con el modificador "sustituido", cualquiera de uno o ambos del alcandiilo y el arilo está sustituido. Los ejemplos no limitantes de aralquilo sustituido son: ( 3-clorofenil) -metilo, 2-oxo-2-fenil-etil ( fenilcarbonilmetilo) , 2-cloro-2-fenil-etilo, cromanilo donde el punto de unión es uno de los átomos de carbono saturados, tetrahidroquinolinilo donde el punto de unión es uno de los átomos saturados.
El término "heteroarilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere un grupo monovalente con un átomo de carbono aromático o un átomo de nitrógeno como el punto de unión, el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno forman parte de una estructura de anillos aromáticos en donde al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y en donde el grupo monovalente consiste de dos átomos distintos al átomo de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxigeno aromático y azufre aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen acridinilo, furanilo, imidazoimidazolilo, imidazopirazolilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, indolilo, indazolinilo, metilpiridilo, oxazolilo, fenilimidazolilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tienilo, triazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, pirrolotriazinilo, pirroloimidazolilo, cromenilo (donde el punto de unión es uno de los átomos aromáticos), y cromanilo (donde el punto de unión es uno de los átomos aromáticos) . El término "heteroarilo sustituido" se refiere un grupo monovalente con un átomo de carbono aromático o un átomo de nitrógeno como el punto de unión, el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno forman parte de una estructura de anillos aromáticos en donde al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y en donde el grupo monovalente además tiene al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitrógeno no aromático, oxigeno no aromático, azufre no aromático F, Cl, Br, I, Si y P.
El término "heteroarendiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere un grupo divalente, en donde el grupo heteroarendiilo está unido con dos enlaces s, con dos átomos, un átomo de carbono aromático y/o un átomo de nitrógeno aromático, como el punto de unión, el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos, en donde al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y en donde el grupo divalente no consiste de átomos distintos de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxigeno aromático y azufre aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarendiilo incluyen: El término "heteroarendiilo sustituido" se refiere un grupo divalente, en donde el grupo heteroarendiilo está unido con dos enlaces s, con un átomo de carbono aromático o un átomo de nitrógeno como puntos de unión, el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y en donde el grupo divalente además tiene al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitrógeno no aromático, oxigeno no aromático, azufre non aromático F, Cl, Br, I, Si y P.
El término "heteroaralquilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo monovalente -alcandiil-heteroarilo, en el cual los términos alcandiilo y heteroarilo cada uno se utilizan de una manera consistente con las definiciones proporcionadas anteriormente. Los ejemplos no limitantes de aralquilo son: piridilmetilo y tienilmetilo . Cuando se utiliza el término "heteroaralquilo" con el modificador "sustituido", cualquiera de uno o ambos del alcandiilo y el heteroarilo está sustituido.
El término "acilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono de un grupo carbonilo como el punto de unión, que tiene además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, que además no tiene átomos adicionales que no sean carbono o hidrógeno, más allá del átomo de oxígeno del grupo carbonilo Los grupos, -CHO, -C(0)CH3 (acetilo, Ac), -C(0)CH2CH3, -C (0) CH2CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH(CH2)2, -C(0)C6H5, -C (0) C6H4CH3, -C(0)C6H4CH2CH3 -COC6H3(CH3)2, y -C (0) CH2C6H5, son ejemplos no limitantes de grupos acilo. El término "acilo" por lo tanto abarca, de manera enunciativa los grupos algunas veces denominados como grupos "alquilcarbonilo" y "arilcarbonilo" . El término "acilo sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono de un grupo carbonilo como el punto de unión, que tiene además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, que tiene además al menos un átomo, además del átomo de oxígeno del grupo carbonilo, seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los grupos -C(0)CH2CF3, -C02H (carboxilo), -C02CH3 (metilcarboxilo) , -C02CH2CH3/ -C02CH2CH2CH3, -C02C6H5, -C02CH (CH3) 2, -C02CH (CH2) 2, -C(0)NH2 (carbamoilo) , -C(0)NHCH3, -C (0) NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3, -CO-piridilo, -CO-imidazoilo, y -C(0)N3, son ejemplos no limitantes de grupos acilo sustituidos. El término "acilo sustituido" abarca, de manera enunciativa, grupos "heteroarilcarbonilo" .
El término "alquilideno" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo divalente =CRR' , en donde el grupo alquilideno está unido con un enlace s y un enlace p, en el cual R y R'. son independientemente hidrógeno, alquilo, o R y R' se toman juntos para representar el alcandiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilideno incluyen: =CH2, =CH(CH2CH3), y =C(CH3)2. El término "alquilideno sustituido" se refiere al grupo =CRR' , en donde el grupo alquilideno está unido con un enlace s y un enlace p, en el cual R y R' son independientemente hidrógenos, alquilo, alquilo sustituido, o R y R' se toman conjuntamente para representar un alcandiilo sustituido, con la condición de que cualquiera de uno de R y R' sea un alquilo sustituido o R y R' se toman conjuntamente para representar un alcandiilo sustituido.
El término "alcoxi" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere el grupo -0R, en el cual R es un alquilo, según se definió anteriormente el término. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopentilo, y -O-ciclohexilo . El término "alcoxi sustituido" se refiere el grupo -0R, en el cual R es un alquilo sustituido, según se definió anteriormente el término. Por ejemplo, -OCH2CF3 es un grupo alcoxi sustituido.
El término "alcoxidiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alcoxidiilo se une con dos enlaces s, con (a) dos átomos de carbono saturados como puntos de unión, (b) un átomo de carbono saturado y un átomo de oxigeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de oxigeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin dobles o triples enlaces carbono-carbono en la estructura del grupo, sin tener además átomos en la estructura distintos al átomos de carbono u oxígeno y teniendo al menos uno de cada uno de estos átomos en la estructura del grupo, y sin cadenas laterales que comprende grupo distintos a hidrógeno o alquilo. Los grupos -O-CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O- y -O-CH2-O- son ejemplos no limitantes de grupos alcoxidiilo. El término "alcaniloxidiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente que está unido con dos enlaces s, con (a) dos átomos de carbono saturados como puntos de unión, (b) un átomo de carbono saturado y un átomo de oxígeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de oxígeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin dobles o triples enlaces de carbono-carbono, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, F, Cl, Br, I, Si, P, y S, o teniendo átomos de oxígeno adicionales más allá de aquellos en la estructura del grupo. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alcoxidiilo sustituidos: -0-CH2C (OH) H-0-y -0-CH2C (Cl) H-0-.
Los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi" , "ariloxi", "aralcoxi", "heteroariloxi", "heteroaralcoxi" y "aciloxi", cuando se utilizan sin el modificador "sustituido", se refieren a grupos, definidos como -0R, en los cuales R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y acilo, respectivamente, según se definieron anteriormente estos términos. Cuando cualquiera de los términos alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aralquiloxi y aciloxi se modifique por "sustituido, " se refiere al grupo -0R, en el cual R está sustituido alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y acilo, respectivamente.
El término "alqueniloxidiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente que no es aromático antes de la unión, en donde el grupo alqueniloxidiilo está unido con dos enlaces s, que se pueden tornar aromáticos con la unión con (a) dos átomos de carbono como puntos de unión, (b) un átomo de carbono y un átomo de oxigeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de oxigeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono que no sea aromático al menos antes de la unión, que no tenga tampoco átomos en la estructura distintos a carbono u oxígeno y que tenga al menos uno de cada uno de estos átomos en la estructura del grupo, y sin cadenas laterales que comprendan grupos distintos a hidrógeno o alquilo. Los grupos -0-CH=CH-, -0-CH=CHO- y -0-CH=CHCH2-son ejemplos no limitantes de grupos alqueniloxidiilo . El término "alqueniloxidiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente que no sea aromático antes de la unión, en donde el grupo alqueniloxidiilo sustituido está unido con dos enlaces s, que se pueden tornar aromáticos con la unión, en (a) dos átomos de carbono como puntos de unión, (b) un átomo de carbono y un átomo de oxigeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de oxigeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono que no sea aromático al menos antes de la unión y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, F, Cl, Br, I, Si, P, y S, o que tiene átomos de oxígeno adicionales más allá de aquellos en la estructura del grupo. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alqueniloxidiilo sustituido: -0-CH=C (OH) -O- y -0-CH=C (Cl ) -O- .
El término "alquilamino" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere el grupo -NHR, en el cual R es un alquilo, según se definió anteriormente el término. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilamino incluyen: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH (CH3) 2 , -NHC(CH3)3, -NH-ciclopentilo y -NH-ciclohexilo . El término "alquilamino sustituido" se refiere el grupo -NHR, en el cual R es un alquilo sustituido, según se definió anteriormente ese término. Por ejemplo, NHCH2CF3 es un grupo alquilamino sustituido.
El término "dialquilamino", cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo -NRR' , en el cual R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' se pueden tomar conjuntamente para representar un alcandiilo que tengan dos o más átomos de carbono saturados, al menos dos de los cuales están unidos al átomo de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilamino incluyen: -NHC(CH3)3, -N (CH3) CH2CH3, -N(CH2CH3)2, W-pirrolidinilo y N-piperidinilo . El término "dialquilamino sustituido" se refiere al grupo -NRR' , en el cual R y R' pueden ser grupos alquiló sustituidos iguales o diferentes, uno de R o R' es un alquilo y el otro es un alquilo sustituido, o R y R' se pueden tomar conjuntamente para representar un alcandiilo sustituido con dos o más átomos de carbono saturados, al menos dos de los cuales están unidos al átomo de nitrógeno.
Los términos ' "alcoxiamino" , "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", "heteroaralquilamino" , y "alquilsulfonilamino" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido", se refieren a grupos definidos como -NHR, en los cuales R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y alquilsulfonilo, respectivamente, según se definieron anteriormente estos términos. Un ejemplo no limitante de un grupo arilamino es -NHC6H5. Cuando cualquiera de los términos alcoxiamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino y alquilsulfonilamino se modifica por "sustituido," se refiere al grupo -NHR, en el cual R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y alquilsulfonilo sustituidos, respectivamente .
El término "amido" (acilamino) , cuando se utiliza sin el modificador "sustituido", se refiere al grupo -NHR, en el cual R es acilo, según se definió anteriormente este término. Un ejemplo no limitantes de un grupo acilamino es -NHC(0)CH3. Cuando el término amido se utiliza con el modificador "sustituido", se refiere a grupos definidos como -NHR, en los cuales R es acilo sustituido, según se definió anteriormente este término. Los grupos -NHC(0)OCH3 y NHC(0)NHCH3 son ejemplos no limitantes de grupos de amido sustituidos .
El término "alquilamindiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquilamindiilo está unido con dos enlaces s, con (a) dos átomos de carbono saturados como puntos de unión, (b) un átomo de carbono saturado y un átomo de nitrógeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de nitrógeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin dobles o triples enlace en la estructura del grupo, sin tener además átomos en la estructura distintos al carbono o nitrógeno y tienen al menos uno de cada uno de estos átomos en la estructura del grupo, y sin cadenas laterales que comprendan grupos distintos a hidrógeno o alquilo. Estos grupos, -NH-CH2CH2-, -CH2-NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2-NH- y -NH-CH2-NH- son ejemplos no limitantes de grupos alquilamindiilo. El término "alquilamindiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente, en donde el grupo alquilamindiilo sustituido está unido con dos enlaces s, con (a) dos átomos de carbono saturados como puntos de unión, (b) un átomo de carbono saturado y un átomo de nitrógeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de nitrógeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin enlaces dobles o triples carbono-carbono en la estructura del grupo, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S, o que tiene un átomo de nitrógeno adicional más allá de aquellos en la estructura del grupo. Los siguientes grupos son ejemplo no limitantes de grupos alquilamindiilo sustituido: -NH-CH2C (OH) H-NH- y -NH-CH2C(C1) H-CH2-.
El término "alquenilamindiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere un grupo divalente que es no aromático ante la unión, en donde el grupo alquenilamindiilo está unido con dos enlaces s que se pueden tornar aromáticos con la unión con (a) dos átomos de carbono como puntos de unión, (b) un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de nitrógeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno que no sea aromático a menos antes de la unión, sin tener además átomos en la estructura distintos al carbono o nitrógeno, y sin cadenas laterales que comprendan grupos distintos a hidrógeno o alquilo. Los grupos -NH-CH=CH-, -NH-CH=N- y -NH-CH=CH-NH- son ejemplos no limitantes de grupos alquenilamindiilo. El término "alquenilamindiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente que no es aromático antes de la unión, en donde el grupo alquenilamindiilo sustituido está unido con dos enlaces s que se tornan aromáticos con la unión con (a) dos átomos de carbono como puntos de unión, (b) un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno como puntos de unión, o (c) dos átomos de nitrógeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno que no sea aromático antes de la unión y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S, o teniendo átomos de nitrógeno adicionales más allá de aquellos en la estructura del grupo. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquenilamindiilo sustituidos: -NH-CH=C (OH) -CH2- y -N=CHC(C1)H-.
El término "alquenilaminoxidiilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo divalente, en donde el grupo alquenilaminoxidiilo está unido con dos enlaces s, que se pueden tornar aromáticos con la unión con dos átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno y nitrógeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, o un doble enlace nitrógeno-nitrógeno que no sea aromático al menos antes de la unión, sin tener además átomos en la estructura distintos a carbono, nitrógeno u oxígeno y teniendo al menos uno de cada uno de estos tres átomos en la estructura, y sin cadenas laterales que comprendan grupos distintos a hidrógeno o alquilo. El grupo -0-CH=N-, es un ejemplo no limitante de un grupo alquenilaminoxidiilo. El término "alquenilaminoxidiilo sustituido" se refiere a un grupo divalente que está unido con dos enlaces s que se pueden tornar aromáticos con la unión, con dos átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno u oxígeno como puntos de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno que no sea aromático al menos antes de la unión y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, Si, P, y S, o teniendo uno o más átomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales más allá de aquellos en la estructura del grupo. Los siguientes grupos son ejemplo no limitantes de grupos alquenilaminoxidiilo sustituido: -NH-CH=C (OH) -0- y -N=CHC (Cl)H-O-.
El término "alquilimino" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo =NR, en donde el grupo alquilimino está unido con un enlace s y un enlace p, en donde R es un alquilo, según se definió anteriormente ese término. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilimino incluyen: =NCH3, =NCH2CH3 y =N-ciclohexilo . El término "alquilimino sustituido" se refiere al grupo =NR, en donde el grupo alquilimino está unido con un enlace s y un enlace p en los cuales R es un alquilo sustituido, según se definió anteriormente ese término. Por ejemplo, =NCH2CF3 es un grupo alquilimino sustituido.
Similarmente, los términos "alquenilimino" , "alquinilimino", "arilimino", "aralquilimino", "heteroarilimino" , "heteroaralquilimino" y "acilimino", cuando se utilizan sin el modificador "sustituido", se refieren a grupos definidos como =NR, en donde el grupo alquilimino está unido con un enlace s y un enlace p en los cuales R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y acilo, respectivamente, según se definieron anteriormente esos términos. Cuando cualquiera de los términos alquenilimino, alquinilimino, arilimino, aralquilimino y acilimino se modifica mediante "sustituido", se refiere al grupo =NR, en donde el grupo alquilimino está unido con un enlace s y un enlace p en los cuales R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y acilo sustituidos, respectivamente.
El término "fluoroalquilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido", se refiere un alquilo, según se definió anteriormente ese término, en el cual uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor. Los grupos -CH2F, -CF2H, -CF3 y -CH2CF3 son ejemplos no limitantes de grupos fluoroalquilo. El término "fluoroalquilo sustituido" se refiere a un grupo monovalente no aromático con un átomo de carbono saturado como el punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, al menos un átomo de flúor, sin dobles o triples enlaces carbono-carbono, y al menos un átomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, Cl, Br, I, Si, P, y S. El siguiente grupo es un ejemplo no limitante de un fluoroalquilo sustituido: -CFHOH.
El término "alquilfosfato" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo -OP(O) (OH) (OR) , en el cual R es un alquilo, según se definió anteriormente ese término. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilfosfato incluyen: -OP (O) (OH) (OMe) y -OP (O) (OH) (OEt) . El término "alquilfosfato sustituido" se refiere al grupo -OP(O) (OH) (OR) , en el cual R es un alquilo sustituido, según se definió anteriormente este término.
El término "dialquilfosfato" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere el grupo -OP (O) (OR) (OR' ) , en el cual R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' se pueden tomar conjuntamente para representar un alcandiilo que tenga dos o más átomos de carbono saturados, al menos dos de los cuales están unido vía los átomos de oxígeno al átomo de fósforo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilfosfato incluyen: -0P (0) (OMe) 2, -0P(0) (OEt) (OMe) y -0P(0) (0Et)2. El término "dialquilfosfato sustituido" se refiere al grupo -0P(0) (OR) (OR' ) , en el cual R y R' pueden ser grupos alquilo sustituidos iguales o diferentes, uno de R o R' es un alquilo y otro es un alquilo sustituido, o R y R' se pueden tomar conjuntamente para representar un alcandiilo sustituido con dos o más átomos de carbono saturados, al menos dos de los cuales están unidos via los átomos de oxígeno al fosforoso.
El término "alquiltio", cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo -SR, en el cual R es un alquilo, según se definió anteriormente ese término. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio incluyen: -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2)2, -S-ciclopentilo, y -S-ciclohexilo . El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -SR, en el cual R un alquilo sustituido, según se definió anteriormente ese término. Por ejemplo -SCH2CF3 es un grupo alquiltio sustituido.
Similarmente, los términos "alqueniltio", "alquiniltio", "ariltio", "aralquiltio", "heteroariltio" , "heteroaralquiltio", y "aciltio", cuando se utilizan sin el modificador "sustituido", se refieren a grupos, definidos como -SR, en los cuales R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y acilo, respectivamente, según se definieron anteriormente esos términos. Cuando cualquiera de los términos alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, y aciltio se modifica mediante "sustituido", se refiere al grupo -SR, en el cual R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y acilo sustituidos, respectivamente.
El término "tioacilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono de un grupo tiocarbonilo como el punto de unión, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, sin tener además átomos adicionales que no sean carbono o hidrógenos, mas allá del átomo de azufre del grupo carbonilo. Los grupos -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3, -C(S)CH2CH2CH3, -C (S) CH (CH3) 2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, -C ( S ) C6H4CH2CH3, -C (S) C6H3 (CH3) 2r y -C (S) CH2C6H5, son ejemplos no limitantes de grupos tioacilo. El término "tioacilo" por lo tanto abarca, de manera enunciativa, grupos algunas veces denominados como grupos "alquiltiocarbonilo" y "ariltiocarbonilo" . El término "tioacilo sustituido" se refiere a un radical con un átomo de carbono como el punto de unión, el átomo de carbono formará parte de un grupo tiocarbonilo, teniendo además una estructura lineal o ramificada, cíclico, cíclica o acíclica, teniendo además al menos un átomo, además del átomo de azufre del grupo carbonilo, seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los grupos -C(S)CH2CF3, -C(S)02H, -C(S)0CH3, -C (S) OCH2CH3, -C (S)OCH2CH2CH3 -C(S)OC6H5, -C ( S) OCH (CH3) 2, -C (S) OCH (CH2) 2, -C(S)NH2, y -C(S)NHCH3, son ejemplos no limitantes de grupos tioacilo sustituido. El término "tioacilo sustituido" abarca, de manera enunciativa, "heteroariltiocarbonilo" .
El término "alquilsulfonilo", cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo -S(0)2R, en el cual R es un alquilo, según se definió anteriormente ese término. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilsulfonilo incluyen: -S(0)2CH3, -S (0) 2CH2CH3, -S (0) 2CH2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2, -S(0)2CH(CH2)2, -S (0) 2-ciclopentilo y -S (0) 2-ciclohexilo. El término "alquilsulfonilo sustituido" se refiere al grupo -S(0)2R, en el cual R es un alquilo sustituido, según se definió anteriormente este término. Por ejemplo -S(0)2CH2CF3 es un grupo alquilsulfonilo sustituido.
Similarmente, los términos "alquenilsulfonilo" , "alquinilsulfonilo", "arilsulfonilo", "aralquilsulfonilo" , "heteroarilsulfonilo", y "heteroaralquilsulfonilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido", se refieren a grupos definidos como -S(0)2R, en los cuales R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, respectivamente, según se definieron anteriormente esos términos. Cuando cualquiera de los términos alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y heteroaralquilsulfonilo se modifica por "sustituido", se refiere al grupo -S(0)2R, en el cual R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo sustituidos, respectivamente.
El término "alquilsulfinilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo -S(0)R, en el cual R es un alquilo, según se definió anteriormente ese término. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilsulfinilo incluyen: -S(0)CH3, -S(0)CH2CH3, -S (O) CH2CH2CH3, -S (O) CH (CH3) 2, -S(0)CH(CH2)2, -S (O) -ciclopentilo, y -S (O) -ciclohexilo . El término "alquilsulfinilo sustituido" se refiere al grupo -S(0)R, en el cual' R es un alquilo sustituido, según se definió anteriormente ese término. Por ejemplo -S(0)CH2CF3 es un grupo alquilsulfinilo sustituido.
Similarmente, los términos "alquenilsulfinilo", "alquinilsulfinilo", "arilsulfinilo", "aralquilsulfinilo" , "heteroarilsulfinilo", y "heteroaralquilsulfinilo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido", se refieren a grupos definidos, como -S(0)R, en el cual R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, respectivamente, según se definieron anteriormente esos términos. Cuando cualquiera de los términos alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, aralquilsulfinilo, heteroarilsulfinilo y heteroaralquilsulfinilo se modifica por "sustituido", se refiere al grupo -S(0)R, en el cual R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo sustituidos, respectivamente.
El término "alquilsililo" cuando se utiliza sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo monovalente, definido como -SiH2R, -SiHRR ' , o -SiRR'R'', en el cual R, R' y R' ' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o cualquier combinación de dos de R, R' y R' ' se pueden tomar conjuntamente para representar un alcandiilo. Los grupos -S1H2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3 y -Si (CH3) 2C (CH3) 3 son ejemplos no limitantes de grupos alquilsililo sin sustituir. El término "alquilsililo sustituido" se refiere a -SiH2R, -SiHRR', o -SiRR'R'', en el cual al menos uno de R, R' y R' ' es un alquilo sustituido o dos de R, R' y R' ' se pueden tomar conjuntamente para representan un alcandiilo sustituido. Cuándo más de uno de R, R' y R' ' es un alquilo sustituido, los mismos pueden ser iguales o diferentes. Cualquiera de R, R' y R' ' que no sean ya sea alquilo sustituido o alcandiilo sustituido, puede ser cualquier alquilo, ya sea igual o diferente, o se pueden tomar conjuntamente para representar un alcandiilo con dos o más átomos de carbono saturados, al menos dos de los cuales están unidos al átomo de silicio.
Además, los átomos que constituyen los compuestos de la presente invención pretenden incluir todas las formas isotópicas de estos átomos. Isótopos, en el sentido en el que se utilizan en la presente, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Similarmente, se contempla que uno o más átomos de carbono de un compuesto de la presente invención se puedan reemplazar por átomos de silicio. Además, se contempla que uno o más átomos de oxigeno de un compuesto de la presente invención se puedan reemplazar por un átomo de azufre o átomos de selenio.
Una sola linea punteada entre dos átomos e indica un enlace opcional. El enlace puede no estar presente en absoluto, puede estar presente como un solo enlace, o puede estar presente como un doble enlace. Si un átomo está conectado únicamente a lineas punteadas, entonces el átomo por si mismo es opcional. Puede estar presente o puede no estar presente.
Un enlace mostrado como una combinación de una linea continua y una punteada indica que el enlace es ya sea un solo enlace o un doble enlace. De esta forma, por ejemplo, Como se entenderá por un experto en la técnica, ningún átomo en el anillo forma parte de más de un doble enlace .
Cualquier valencia no definida de un átomo de una estructura mostrado en esta solicitud implícitamente representa un átomo de hidrógeno enlazado al átomo.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, un "auxiliar quiral" se refiere a un grupo quiral que se puede eliminar, que sea capaz de influir en la estereoselectividad de una reacción. Los expertos en la técnica están familiarizados con estos compuestos, y muchos están disponibles comercialmente .
El uso de la palabra "uno" o "una", cuando se utiliza junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o la especificación puede significar "uno", aunque también es consistente con el significado de "uno o más", "al menos uno", y "uno o más de uno".
A todo lo largo de esta solicitud, el término "aproximadamente" se utiliza para indicar que un valor incluye la variación inherente de error para el dispositivo, el método que será empleado para determina el valor, o la variación que existe entre los temas de estudio.
Los términos "comprenden", "tienen" e "incluyen" son verbos de vinculación abierta. Cualesquiera formas o tiempos de uno o más de estos verbos, tales como "comprende", "que comprende", "tiene", "que tiene", "incluye" y "que incluye", también son abiertos. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene" o "incluye" uno o más pasos no se limita a poseer solamente uno o más de esos o pasos y también cubre otros pasos no listados.
El término "efectivo", según se utiliza ese término en la especificación y/o reivindicaciones, significa adecuado para llevar a cabo un resultado deseado, esperado o pretendido .
El término "hidrato" cuando se utiliza como un modificador para un compuestos significa que el compuesto tiene menos de una molécula de agua (por ejemplo, hemihidrato) , una molécula de agua (por ejemplo, monohidrato) , o más de una molécula de agua (por ejemplo, dihidrato) asociadas con cada molécula del compuesto, tal como en las formas sólidas del compuesto.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "IC50" se refiere a una dosis inhibidora que sea el 50% de la respuesta máxima obtenida.
Un "isómero" de un primer compuesto, es un compuesto separado en el cual cada molécula contiene los mismos átomos constituyentes que el primer compuesto, aunque donde la configuración de esos átomos en tres dimensiones difiere .
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un organismo mamífero viviente, tal como un ser humano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, ratón, rata, cobayo o especies transgénicas de los mismos. En ciertas modalidades, el paciente o sujeto es un primate. Los ejemplos no limitantes de sujetos humanos son adultos, adolescentes, infantes y fetos .
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que en general sea segura, no tóxica y que no sea biológica ni de otra manera indeseable y que incluya lo que sea aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables", significa sales de compuestos de la presente invención que sean farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que posean la actividad farmacológica deseada. Estas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo semejante; o con ácidos orgánicos tales como ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido 4,4'-metilenbis ( 3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 4-metilbiciclo [2.2.2 ] oct-2-en-l-carboxílico, ácido acético, ácidos mono- y dicarboxílico alifáticos, ácidos sulfúrico alifático, ácido sulfúrico aromáticos, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido o- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobencensulfónico, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tertiaributilacético, ácido trimetilacético, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que se puedan formar cuando protones ácidos presentes sean capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y lo semejante. Se debe reconocer que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es decisivo, siempre y cuando la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos de preparación y uso se presentan en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties , and Use (2002) .
En el sentido en el que se utiliza en la presente, "predominantemente un enantiómero" significa que un compuesto contiene al menos aproximadamente el 85% de un enantiómero, o de mayor preferencia al menos aproximadamente el 90% de un enantiómero, o incluso de mayor preferencia al menos aproximadamente el 95% de un enantiómero, o con la máxima preferencia al menos aproximadamente el 99% de un enantiómero. Similarmente, la frase "substancialmente libre de otro isómeros ópticos" significa que la composición contiene como máximo aproximadamente el 15% de otro enantiómero o diastómero, de mayor preferencia con máximo el 10% de otro enantiómero o diastómero, incluso de mayor preferencia como máximo aproximadamente el 5% de otro enantiómero o diastómero, y con la máxima preferencia como máximo aproximadamente el 1% de otro enantiómero o diastómero.
"Prevención" o "prevenir" incluye: (1) inhibir la aparición de una enfermedad en un sujeto o paciente que pueda estar en riesgo y/o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimente o exhiba ninguno de toda la patología o sintomatologia de una enfermedad, y/o (2) disminuir la aparición de la patología o sintomatologia de una enfermedad en un sujeto o paciente que pueda estar en riesgo ylo predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimente o exhiba ninguna o la totalidad de la patología o sintomatologia de la enfermedad.
"Profármaco" significa un compuesto que se pueda convertir metabólicamente in vivo en un inhibidor de acuerdo con la presente invención. El profármaco mismo puede o no tener actividad con respecto a una proteína blanco determinada. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxi se puede administrar como un éster que se convierte mediante hidrólisis in vivo al compuesto hidroxi. Los ésteres adecuados que se pueden convertir in vivo en compuestos hidroxi incluyen acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-ß-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos , quinatos, esteres de aminoácidos y lo seme antemente. Similarmente, un compuesto que comprende un grupo amina se puede administrar como una amida que se convierta mediante hidrólisis in vivo al compuesto amina.
Una "unidad de repetición" es la entidad estructural más simple de ciertos materiales, por ejemplo, estructuras y/o polímeros, ya sea orgánicos, inorgánicos o metal-orgánicos. En el caso de una cadena polimérica, las unidades de repetición se enlazan conjuntamente de manera sucesiva a largo de la cadena, similar a las perlas de un collar. Por ejemplo, en polietileno, - [-CH2CH2-] n-r la unidad de repetición es -CH2CH2-. El subíndice "n" denota el grado de polimerización, es decir, el número de unidades de repetición enlazadas conjuntamente. Cuando el valor para "n" queda sin definir, simplemente se designa la repetición de la fórmula dentro de los paréntesis así como la naturaleza polimérica del material. El concepto de una unidad de repetición se aplica igualmente a donde la conectividad entre las unidades de repetición se extiende tridimensionalmente, tal como en las estructuras de metales orgánicos, los polímeros degradados, polímeros termofraguados, etc.
El término "saturado" cuando hace referencia a un átomo significa que el átomo está conectado a otros átomos únicamente por medio de enlaces simples.
Un "estereoisómero" o "isómero óptico" es un isómero de un compuesto determinado en el cual los mismos átomos están unidos a otros átomos iguales, pero donde difiere la configuración de esos átomos en tres dimensiones. "Enantiómeros" son estereoisómeros de un compuesto determinado que son imágenes de espejo entre sí, similares a las manos izquierda y derecha. "Diastómeros" son estereoisómeros de un compuesto determinado que no son enantiómeros .
La invención contempla que para cualquier estereocentro o eje de quiralidad para el no se ha definido la estereoquímica, ese estereocentro o eje de quiralidad puede estar presente en su forma R, forma S, o una mezcla de las formas R y S, incluyendo mezclas racémicas y no racémicas .
"Sustituyente convertible a hidrógeno in vivo" significa cualquier grupo que se pueda convertir a un átomo de hidrógeno por medios enzimológicos o químicos incluyendo, de manera enunciativa, hidrólisis e hidrogenólisis . Los ejemplos incluyen grupos hidrolizables, tales como, grupos acilo, grupos que tengan un grupo oxicarbonilo, residuos de aminoácidos, residuos peptídicos, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidro-piranilo, difenilfosfinilo, y lo semejante. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, y lo semejante. Los ejemplos de grupos que tienen un grupo oxicarbonilo incluyen; etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (-C (O) OC (CH3) 3) , benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, ß- (p-toluensulfonil ) etoxicarbonilo, y lo semejante. Los residuos de aminoácidos adecuados incluyen, de manera enunciativa, residuos de Gly (glicina) , Ala (alanina) , Arg (arginina) , Asn (asparagina) , Asp (ácido aspártico) , Cys (cisteína) , Glu (ácido glutámico) , His (histidina) , lie (isoleucina) , Leu (leucina), Lys (lisina) , Met (metionina) , Phe (fenilalanina) , Pro (prolina), Ser (serina) , Thr (treonina), Trp (triptófano) , Tyr (tirosina) , Val (valina) , Nva (norvalina), Hse (homoserina) , 4-Hyp (4-hidroxiprolina) , 5-Hyl (5-hidroxilisina) , Orn (ornitina) y ß-Ala. Los ejemplos de residuos de aminoácidos adecuados también incluyen residuos de aminoácidos que están protegidos con un grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen aquellos empleados típicamente en la síntesis de péptidos, incluyendo grupos acilo (tales como, formilo y acetilo) , grupos arilmetoxiloxicarbonilo (tales como, benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos ter-butoxicarbonilo (-C (0) OC (CH3) 3) , y lo semejante. Los residuos de péptidos adecuados incluyen residuos peptídicos que comprenden dos a cinco, y opcionalmente residuos de aminoácidos. Los residuos de estos aminoácidos o péptidos pueden estar presentes en configuraciones estereoquímicas de la forma D, la forma L o mezclas de las mismas. Además, el residuo de aminoácidos o peptídico puede tener un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de residuos de aminoácidos adecuados que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr y Tyr. Los residuos peptídicos que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos peptídicos que tienen uno o más residuos de aminoácidos constituyentes que tienen un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de grupos protectores de aminoácidos adecuados incluyen aquellos empleados típicamente en la síntesis de péptidos, incluyendo grupos acilo (tales como, formilo y acetilo) , grupos arilmetiloxicarbonilo (tales como, benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos ter-butoxicarbonilo (-C (0) OC (CH3) 3) , y lo semejante. Otros ejemplos de sustituyentes "convertibles a hidrógeno in vivo" incluyen grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar reductivamente . Los ejemplos de grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar reductivamente adecuados incluyen, de manera enunciativa, grupos arilsulfonilo (tales como o-toluensulfonilo) ; grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi (tales como, bencilo, tritilo y benciloximetilo) ; grupos arilmetoxicarbonilo (tales como, benciloxicarbonilo y o-metoxi-benciloxicarbonilo) ; y grupos haloetoxicarbonilo (tales como ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo y ß-iodoetoxicarbonilo) .
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa aquella cantidad la cual, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, sea suficiente para llevar a cabo este tratamiento para la enfermedad.
"Tratamiento" o "tratar" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) , (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que esté experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, invirtiendo la patología y/o sintomatología), y/o (3) efectuar cualquier disminución mensurable en una enfermedad en un sujeto o paciente que esté experimentando o exhibiendo la patología o sintomatologxa de la enfermedad.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "soluble en agua" significa que el compuesto se disuelve en agua a menos al grado de 0.010 mol/litro o se clasifica como soluble de acuerdo con la bibliografía antecedente .
Otras abreviaciones utilizadas en la presente son como sigue: DMSO, dimetilsulfóxido; NO, óxido nítrico; iNOS, sintasa de óxido nítrico índucíble; COX-2, cicloxigenasa-2 ; NGF, factor de crecimiento nervioso; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, suero fetal de bovino; GPDH, glicerol 3-fosfato deshidrogenase; RXR, receptor X retinoideo; TGF-ß, factor-ß de crecimiento transformante; IFNy o IFN-?, interferón-?; LPS, lipopolisacárido endotóxico bacteriano; TNFa o TNF-a, factor-a de necrosis tumoral; IL-1ß, interleucina-?ß; GAPDH, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; MTT, bromuro de 3- [ , 5-dimetiltiazol-2-il ] -2, 5-difeniltetrazolio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, hemo-oxigenasa inducible.
Las definiciones anteriores reemplazan cualquier definición en conflicto en cualquiera de las referencias que se incorporan como referencia en la presente. Sin embargo, el hecho de que se definen ciertos términos, no se debe considerar como indicativo de que cualquier término que se define esté indefinido. Además, se cree que todos los términos utilizados describen la invención en términos tales que alguien con experiencia normal puede apreciar el alcance y practicar la presente invención.
IV. Compuestos para el tratamiento de la obesidad En un aspecto de la presente descripción, se proporcionan métodos para reducir el peso en un paciente que necesita de los mismos que comprende administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) en una cantidad suficiente para reducir el peso del paciente. Estos compuestos, y las moléculas que contienen características estructurales similares y la farmacología, se conocen como moduladores de inflamación con antioxidantes, o AIM. Una característica estructural compartida por los AIM es la presencia de al menos una subestructura que comprende un grupo carbonilo alfa, beta-insaturado con un grupo nitrilo, un grupo CF3, u otro grupo extractor de electrones unido al átomo de carbono alfa. Estos compuestos han mostrado la capacidad de activar Nrf2, según se mide por la expresión elevada de uno o más genes blancos Nrf2 (por ejemplo, NQ01 o HO-1; Dinkova-Kostova et 1. , 2005) . Además, estos compuestos son capaces de inhibir indirecta y directamente los factores de transcripción pro-inflamatoria incluyendo NF-kappa B y STAT3 (Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008). En algunos aspectos, se proporcionan métodos para inhibir un gen del peso en un sujeto que necesita de los mismos que comprenden administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) , incluyendo cualquiera de los compuestos específicos descritos en la presente, en una cantidad suficiente para inhibir el gen del peso en el sujeto. En algunos aspectos, se proporcionan métodos para prevenir la obesidad en un sujeto que necesita de los mismos que comprenden administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) , incluyendo cualquiera de los compuestos específicos descritos en la presente, en una cantidad suficiente para prevenir la obesidad en el sujeto. En algunos aspectos, se proporcionan los métodos para prevenir la progresión de la obesidad en un sujeto que necesita de los mismos que comprenden administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) , incluyendo cualquiera de los compuestos específicos descritos en la presente, en una cantidad suficiente para prevenir la progresión de la obesidad en el sujeto.
En algunas modalidades, el AIM es un activador selectivo del factor de transcripción antioxidante Nrf2. Los AIM para utilizarse con estas invenciones se pueden representar por la siguiente porción: en donde W es nitrilo, CF3 u otro grupo extractor de electrones, y i y 2 son como se definieron anteriormente y en las reivindicaciones más adelante. Este farmanúcleo se encuentra en una variedad de triterpenoides sintéticos, tales como aquellos descritos por Honda et al. (2000a); Honda et al., (2000b); Honda et al. (2002); y las publicaciones de solicitudes de patente de los Estados Unidos Nos. 2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911 y 2010/0041904, cada una de las mismas ser incorpora en la presente como referencia. Este farmanúcleo también se encuentra en una variedad de otros compuestos que no son triterpenoides por ejemplo, bis-enona triciclica (por ejemplo, TBE-31) según se incorpora en las publicaciones de solicitudes de patente de los Estados Unidos 2003/0232786 y 2008/0261985 ambas se incorporan como referencia en la presente. También este farmanúcleo se describe en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2010/0048887 que también se incorpora como referencia en la presente. Muchos de estos compuestos, tanto los triterpenoides como los no triterpenoides, son bastante potentes y activadores selectivos del factor de transcripción antioxidante Nrf2. Además, muchos de estos compuestos se han vinculado a una variedad de actividades anti-inflamatorias relacionadas entre las que se incluyen, por ejemplo, actividades anti-proliferativas y/o actividades antioxidantes tales como la inducción de hemo-oxigenasa-1 (HO-1) in vitco e in vivo, la inducción de la expresión de CDllb, la inhibición de la inducción iNOS, la inhibición de la inducción COX-2, la inhibición de la producción de NO, la inducción de apoptosis en células canceriqenas, la inhibición de NF-??, la activación de la trayectoria JNK, y la inducción fase 2 (elevación de la NAD (P) H-quinona oxidorreductasa y HO-1). La inducción de la respuesta a fase 2 con relación a la activación del factor de transcripción Nrf2, que se ha mostrado activa el elemento de respuesta antioxidante (ARE) en la región promotora de muchos genes antioxidantes, antiinflamatorios, y citoprotectores , y la activación fase 2 se correlaciona en gran medida con la potente inhibición de la producción de NO en los macrófagos activados (por ejemplo, Dinkova-Kostova et al.r 2005).
Un AIM, bardoxolona metilo (BARD) , está en pruebas clínicas avanzadas para el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Los datos de estas y otras pruebas clínicas han mostrado que BARD induce la actividad Nrf2 en células sanguíneas a dosis terapéuticas. En el curso de estos estudios, los inventores de la presente han identificado un escenario clínico en el cual, después del tratamiento con bardoxolona metilo, los pacientes con sobrepeso u obesos exhiben una reducción de peso (tabla 1) .
En ciertas modalidades, los compuestos tratables para modificación con el farmanúcleo anterior incluyen de manera enunciativa, triterpenoides (los ejemplos no limitantes incluyen argentatina, ácido betulínico, lanostano, ácido oleánico, ácido ursólico, ácido glicirretínico, ácido boswélico, faradiol, calenduladiol y ácido morónico) , saponinas (por ejemplo, ginsenósido) , avicinas, resveratrol, curcumino, gosipol, epigalocatequina, epigalocatequin-3-galato (EGCG) , gosipol, lapacol, otros flavonoides (los ejemplos no limitantes incluyen quercetina, daidzeina, luteolina, coumarina, wogonin y baicalina) , deshidroandrosterona (DHEA), ácido cólico, ácido desoxicólico, ginsenósido (por ejemplo, 20 ( S) -ginsenósido) , silimarina, antocianinas , avenantramidas, cucurbitacinas , aloesina, áloe-emodina, y/o tubeimósidos .
Los ejemplos no limitantes de triterpenoides que se pueden utilizar de acuerdo con los métodos de esta invención se muestran aquí.
Los ejemplos no limitantes de compuestos no triterpenoides que se pueden utilizar de acuerdo con los métodos de esta invención se muestran aquí.
?? Aunque alguno de los activadores conocidos más potentes y selectivos de Nrf2 son los AIM, también se ha reportado que los compuestos a base de otras estructuras moleculares activan Nrf2. Éstos incluyen sulforafano, oltipraz, fumarato de dimetilo, estatinas, prostaglandinas de ciclopentenona, y moléculas donadoras de NO (véase, por ejemplo, Yates et al., 2006; 2009; Habeos et al., 2008; Nguyen et al., 2009; Kansanen et al., 2009; Kobayashi et al., 2009; Gao et al. , 2006) .
Los compuestos empleados se pueden preparar utilizando los métodos descritos por Honda et al. (2000a); Honda et al., (2000b); Honda et al. (2002); y las solicitudes de publicación de patentes de los Estados Unidos Nos. 2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911, 2010/0041904, 2003/0232786, 2008/0261985 y 2010/0048887, todos se incorporan como referencia en la presente. Estos métodos además se pueden modificar y optimizar utilizando los principios y técnicas de la química orgánica según se apliquen por un experto en la técnica. Estos principios y técnicas se muestran, por ejemplo, en March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions , Mechanisms , and Structure (2007), que también se incorpora como referencia en la presente .
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono o nitrógenos sustituidos asimétricamente, y se pueden aislar en forma ópticamente activa o racémica. De esta forma, se proponen todas las formas quirales, diastoméricas, racémicas, la forma epimérica, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquimetria especifica o la forma isomérica se indique específicamente. Los compuestos se pueden presentar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastoméricas y diastómeros individuales. En algunas modalidades, se obtiene un diastómero individual. Los centros quirales de los compuestos de la presente invención pueden tener la configuración S o R.
Las formas polimórficas de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, la forma A y B de CDDO- e, se pueden utilizar de acuerdo con los métodos de esta invención. La forma B muestra una biodisponibilidad que es sorprendentemente mejor que la de la forma A. Específicamente, la biodisponibilidad de la forma B fue mayor que la de la forma A CDDO-Me en monos cuando los monos recibieron dosificaciones equivalentes de las dos formas oralmente, en cápsulas de gelatina, véase, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0048204 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.
La "forma A" de CDDO-Me (RTA 402) está sin solvatar (no acuosa) y se puede caracterizar por una estructura cristalina distintiva, con un grupo de separación de dimensiones de célula unitaria P43 2 2 (no. 96) de un = 14.2 Á, b = 14.2 Á y c = 81.6 Á, y mediante una estructura de aglomeración, mediante la cual se aglomeran tres moléculas en forma helicoidal bajo el eje b cristalográfico. En algunas modalidades, la forma A también se puede caracterizar mediante un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) (CuKa) que comprende picos de difracción significativos a aproximadamente 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 y 17.4°2T. En algunas variaciones, la difracción en polvo de rayos X de la forma A es como se muestra sustancialmente en la figura 1A o la figura IB.
Distinto de la forma A, la "forma B" de CDDO-Me esta en una sola fase aunque carece de su estructura cristalina definida. Las muestras de la forma B muestran una correlación molecular que no es de largo alcance, es decir, superior a aproximadamente 20 Á. Además, el análisis térmico del as muestras de la forma B revela una temperatura de transición vitrea (Tg) en una variación entre aproximadamente 120 °C hasta aproximadamente 130 °C. Por el contrario, un material nanocristalino desordenado no muestra una Tg aunque en su lugar sólo muestra una temperatura de fusión (Tm) , superior a la cual la estructura cristalina se torna un liquido. La forma B se tipifica mediante un espectro XRPD (figura 1C) se difiere del de la forma A (figura 1A o figura IB) . Ya que no tiene una estructura cristalina definida, la forma B asimismo carece de picos XRPD distintos, tales como aquellos que tipifican a la forma A, y en su lugar se caracteriza por un patrón XRPD "halo" general. En particular, la forma B no cristalina queda en la categoría de sólidos "amorfos por rayos X" debido a que su patrón XRPD exhibe tres o menos halos de difracción primarios. Dentro de esta categoría, la forma B es un material "vitreo".
La forma A y la forma B de CDDO-Me se preparan fácilmente a partir de una variedad de soluciones del compuesto. Por ejemplo, La forma B se puede preparar mediante la evaporación rápida o evaporación lenta en MTBE, THF, tolueno, o acetato de etilo. La forma A se puede preparar en diversas formas, incluyendo vía evaporación rápida, evaporación lenta, o enfriamiento lento de una solución de CDDO-Me en etanol o metanol. Las preparaciones de CDDO-Me en acetona pueden producir ya sea la forma A, utilizando evaporación rápida, o la forma B, utilizando evaporación lenta .
Se pueden utilizar diversos medios de caracterización conjuntamente para distinguir la forma A y la forma B CDDO-Me entre sí y de otras formas de CDDO-Me. Las técnicas adecuadas ilustrativas para este propósito son Resonancia Magnética Nuclear (NMR) , en estado sólido, difracción en polvo de rayos X (comparar las figuras 1A y IB con la figura 1C) , cristalografía por rayos X, Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) , sorción/desorción dinámica de vapor (DVS), análisis Karl Fischer (KF) , microscopía en etapa de calor, calorimetría de clasificación diferencial modulada, FT-IR, y espectroscopia Raman. En particular, el análisis de los datos XRPD y DSC pueden distinguir la forma A, la forma B, y una de las formas de hemibencenato de CDDO-Me. Véase, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0048204 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.
Los detalles adicionales que se relacionan con las formas polimórficas de CDDO-Me también se describen en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0048204, la publicación PCT WO 2009/023232 y la publicación PCT WO 2010/093944, que se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades.
Las formulaciones específicas no limitantes de los compuestos descritos en la presente incluyen dispersiones poliméricas en CDDo-Me. Véase, por ejemplo, la publicación del PCT WO 2010/093944 que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Algunas de las formulaciones reportadas en la presente exhiben mayor biodisponibilidad y ya sea la forma A micronizada o las formulaciones de la forma A nanocristaina . Adicionalmente, la dispersión polimérica con base en las formulaciones demostró mejoras sorprendentes adicionales en la biodisponibilidad oral con relación a las formulaciones de la forma B micronizada. Por ejemplo, el copolimero del ácido metacrílico, tipo C y las formulaciones HPMC-P mostraron la mayor biodisponibilidad en los monos sujetos. Véase, por ejemplo, la publicación PCT WO 2010/093944 que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención también pueden " existir en forma de profármaco. Debido que los profármacos se sabe que mejoran muchas calidades convenientes de los farmacéuticos, por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc., los compuestos empleados en algunos métodos de la invención, si se desea, se pueden suministrar en forma de profármaco. De Esta forma, la invención contempla profármacos de los compuestos de la presente invención asi como los métodos para suministrar los profármacos. Los profármacos de los compuestos empleados en la invención se pueden preparar al modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se dividan, ya sea en manipulación rutinaria o in vivo, con el compuesto original. Por consiguiente, los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en la presente en los cuales un grupo hidroxi, amino, o carboxi está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco se administra a un sujeto, se segmente a la forma de un hidroxi, amino, o ácido carboxilico, respectivamente . debe reconocer que anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no sea decisivo, siempre y cuando la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos de preparación y uso se presentan en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), que se incorpora en la presente como referencia.
Los compuestos empleados en los métodos la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxico que, tener una mayor acción que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fáciles de absorber que, y/o tener un mejor perfil fármacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) que, y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas, o químicas útiles con respecto a los compuestos conocidos en la técnica anterior para utilizarse en las indicaciones establecidas en la presente.
V. Enfermedades asociadas con la inflamación y/o estrés oxidati o La inflamación es un proceso biológico que proporciona resistencia a organismos infecciosos o parásitos y la reparación de tejido dañado. La inflamación comúnmente se caracteriza por vasodilación localizada, enrojecimiento, hinchazón, y dolor, la incorporación de leucocitos al sitio de infección o lesión, la producción de citoquinas inflamatorias tales como TNF-a e IL-1, y la producción de especies de oxigeno o nitrógeno reactivo tales como peróxido de hidrógeno, superóxido y peroxinitruro . En etapas posteriores de la inflamación, se puede presentar remodelación de tejidos, angiogénesis, y formación de cicatrices (fibrosis) como parte del proceso para sanación de heridas. Bajo circunstancias normales, la respuesta inflamatoria se regula y temporalmente se resuelve en una forma orquestada una vez que la infección o lesión se haya tratado adecuadamente. Sin embargo, una inflamación aguda se puede tornar excesiva y puede amenazar la vida si fracasan los mecanismos reguladores. Alternativamente, la inflamación se puede tornar crónica y provocar daño acumulativo de tejidos o complicaciones sistémicas.
Muchos enfermedades humanas graves e intratables implican la desregulación de los procesos inflamatorios, incluyendo enfermedades tales como cáncer, aterosclerosis, y diabetes que no se observaron tradicionalmente como condiciones inflamatorias. En el caso del cáncer, los procesos inflamatorios se asocian con formación de tumores, progresión, metástasis, y resistencia a la terapia. La aterosclerosis, por mucho tiempo observada como un trastorno del metabolismo de lipidos, actualmente se entiende que será una condición principalmente inflamatoria, con macrófagos activados que desempeñan una función importante en la formación y ruptura eventual de las placas ateroscleróticas . La activación de las trayectorias de señalización inflamatoria también se ha mostrado que desempeña una función en el desarrollo de la resistencia a insulina, asi como en el daño al tejido periférico asociado con hiperglucemia diabética. La producción excesiva de especies de oxigeno reactivo y especies de nitrógeno reactivo tales como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, y peroxinitruro es un sello de condiciones inflamatorias. La evidencia de la producción desregulada de peroxinitruro se ha reportado en una amplia variedad de enfermedades (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007) .
Las enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, psoriasis, y esclerosis múltiple implican una activación inadecuada y crónica de los procesos inflamatorios en tejidos afectados, que es el resultado de la disfunción de mecanismos alto contra no alto, reconocimiento y respuesta en el sistema inmunológico . En las enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, el daño neural se correlaciona con la activación de niveles microgliales y elevados de proteínas pro-inflamatorias tales como sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) . La deficiencia crónica de órganos tales como, deficiencia renal, deficiencia cardiaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia estrechamente con la presencia estrés oxidativo crónico e inflamación, conduciendo al desarrollo de fibrosis y pérdida eventual de la función del órgano .
Muchos otros trastornos implican estrés oxidativo e inflamación en tejidos afectados, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino; las enfermedades inflamatorias de la piel; mucositis relacionada con terapia por radiación y quimioterapia; enfermedades oculares tales como uveitis, glaucoma, degeneración macular, y diversas formas de retinopatía; fracaso y rechazo de trasplantes; lesión por isquemia-reperfusión; dolor crónico; condiciones degenerativas de los huesos y articulaciones entre los que se incluyen osteoartritis y osteoporosis; asma y fibrosis cistica; trastornos por convulsión; y condiciones neuropsiquiátricas entre las que se incluyen esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno por estrés pos-traumático, trastornos por déficit de atención, trastornos de autismo-espectro, y trastornos de alimentación tales como anorexia nerviosxa. Se cree que la desregulación de las trayectorias de señalización inflamatoria será un factor principal en la patología de enfermedad desgastantes de músculos entre las que se incluyen distrofia muscular y diversas formas de caquexia.
Una variedad de trastornos agudos que amenazan la vida también implican una señalización desregulada inflamatoria, incluyendo deficiencia aguda de órganos que implican el páncreas, ríñones, hígado o pulmones, infarto al miocardio o síndrome coronario agudo, apoplejía, choque séptico, trauma, quemaduras graves y anafilaxis.
Muchas complicaciones de enfermedades infecciosas también implican la desregulación de las respuestas inflamatorias. Aunque una respuesta inflamatoria puede exterminare patógenos invasores, una respuesta inflamatoria excesiva también puede ser muy destructiva y en algunos casos puede ser una fuente primaria de daño en tejidos infectados. Además, una respuesta inflamatoria excesiva también puede conducir a complicaciones sistémicas debido a la sobreproducción de citoquinas inflamatorias tales como TNF-a e IL 1. Se cree que esto será un factor en la mortalidad que resulta de influenza grave, síndrome respiratorio agudo grave y sepsis.
La expresión aberrante o excesiva de ya sea iNOS o cicloxigenasa-2 (COX 2) se ha implicado en la patogénesis de muchos procesos de enfermedad. Por ejemplo, resulta claro que NO es un mutágeno potente (Tamir and Tannebaum, 1996) , y que el óxido nítrico también puede activar COX-2 (Salvemini et al., 1994). Además, existe un marcado aumento en iNOS en tumores en colon de rata inducidos por el carcinógeno, azoximetano (Takahashi et al., 1997). Se ha mostrado que una serie de análogo triterpenoideos sintéticos de ácido oleanólico serán potentes inhibidores de los procesos inflamatorios celulares, tales como la inducción por IFN-? de la sintasa de óxido nítrico inducible el iNOS) y de COX-2 en los macrófagos de ratón. Véase Honda et al. (2000a) ; Honda et al. (2000b), y Honda et al. (2002), que todos se incorporan en la presente como referencia.
En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se caracterizan ya sea por la capacidad para inhibir la producción de óxido nítrico en las células RAW 264.7 derivadas de macrófagos inducida por la exposición a ?-interferón. Los mismos se caracterizan adicionalmente por su capacidad para inducir la expresión de proteínas antioxidantes tales como NQ01 y reducir la expresión de proteínas pro-inflamatorias tales como COX-2 y la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) . Estas propiedades son relevantes para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades que implican estrés oxidativo y desregulación de los procesos inflamatorios incluyendo cáncer, mucosítis resultante de la terapia por radiación o quimioterapia, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades cardiovasculares que incluyen aterosclerosis , lesión por isquemia-reperfusión, deficiencia aguda y crónica de órganos incluyendo deficiencia renal y deficiencia cardíaca, enfermedades respiratorias, diabetes y complicaciones de diabetes, alergias severas, rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra hospedero, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del ojo y retina, dolor agudo y crónico, enfermedades óseas degenerativas incluyendo osteoartritis y osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, dermatitis y otras enfermedades de la piel, sepsis, quemaduras, trastornos por convoluciones y trastornos neuropsiquiátricos .
Sin estar vinculados por la teoría, se cree que la activación de la trayectoria Keapl/Nrf2/ARE antioxidante/anti-inflamatoria estará implicada en las propiedades tanto anti-inflamatorios como anti-carcinogénicas de los compuestos descritos en la presente.
En otro aspecto, los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para tratar a un sujeto que tenga una condición provocada por niveles elevados de estrés oxidativo en uno o más tejidos. El estrés oxidativo resulta de los niveles anormalmente altos o niveles prolongados de especies de oxigeno reactivos tales como superoxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico y peroxinitruro (formado por la reacción de óxido nítrico y superoxido) . El estrés oxidativo puede estar acompañado por inflamación ya sea aguda o crónica. El estrés oxidativo puede ser provocado por disfunción mitocondrial, mediante la activación de células inmunitarias tales como, macrófagos y neutrófilos, mediante la exposición aguda a un agente externo tal como radiación ionizante o un agente para quimioterapia citotóxica (por ejemplo, doxorubicina) , mediante trauma u otra lesión aguda de tejidos, mediante isquemia/reperfusión, mediante circulación deficiente o anemia, mediante hipoxia o hiperoxia localizada o sistémica mediante niveles elevados de citoquinas inflamatorias y otras proteínas relacionadas con la inflamación y/o mediante otros estados fisiológicos anormales tales como hiperglucemia o hipoglucemia.
En los modelos animales de muchas de estas condiciones, se ha mostrado que la estimulación de la expresión de hemo-oxigenasa inducible (HO-1), un gen blanco de la trayectoria Nrf2, tiene un efecto terapéutico significativo incluyendo los modelos de infarto al miocardio, deficiencia renal, deficiencia y rechazo a trasplantes, apoplejía, enfermedad cardiovascular, y enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002) . Esta enzima descompone el hemo libre en hierro, monóxido de carbono (CO) , y biliverdina (que posteriormente se convierte a la molécula antioxidante potente, bilirubina) .
En otro aspecto, los compuestos de esta invención se pueden utilizar para prevenir y tratar daño a tejidos o deficiencia de órganos, aguda y crónica, que resulta del estrés oxidativo agravado por la inflamación. Los ejemplos de enfermedades que quedan dentro de esta categoría incluyen: deficiencia cardíaca, deficiencia hepática, deficiencia y rechazo a trasplantes, deficiencia renal, pancreatitis, enfermedades pulmonares fibróticas (fibrosis quística y COPD, entre otros), diabetes (incluyendo las complicaciones), aterosclerosis, lesión por isquemia-reperfusión, glaucoma, apoplejía, enfermedad autoinmunitaria, autismo, degeneración macular, y distrofia muscular. Por ejemplo, en el caso de autismo, los estudios sugieren que el estrés oxidativo aumentado en el sistema nervioso central puede contribuir al desarrollo de la enfermedad (Chauhan and Chauhan, 2006) .
La evidencia también enlaza el estrés oxidativo y la inflamación con el desarrollo y patología de muchos otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psiquiátricos tales como psicosis, depresión mayor, y trastorno bipolar; trastornos por convulsiones tales como epilepsia; dolor y síndromes sensoriales tales como migraña, dolor neuropático o tinnitus; y trastornos de comportamiento tales como los trastornos por déficit de atención. Véase, por ejemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; endall-Tackett , 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; Mclver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, las cuales se incorporan totalmente como referencia en la presente. Por ejemplo, los niveles elevados de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF, interferón-?, e IL-6, están asociados con la enfermedad mental principal (Dickerson et al., 2007). La activación microglial también se ha vinculado con enfermedad mental principal. Por lo tanto, la sub-regulación de citoquinas inflamatorias y la inhibición de la activación excesiva de microglia podria ser benéfica en pacientes con esquizofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos por autismo-espectro, y otros trastornos neuropsiquiátricos .
Por consiguiente, en las patologías que implican estrés oxidativo solo o estrés oxidativo agravado por inflamación, el tratamiento puede comprender administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención, tal como aquellos descritos anteriormente o a todo lo largo de esta especificación. El tratamiento se puede administrar preventivamente, antes de un estado predecible de estrés oxidativo (por ejemplo, trasplante de órganos o la administración de terapia por radiación a un paciente con cáncer) , o se puede administrar terapéuticamente en entornos que implican estrés oxidativo establecido en inflamación .
Los compuestos descritos en la presente en general se pueden aplicar para el tratamiento de condiciones inflamatorias, tales como sepsis, dermatitis, enfermedad auto-inmunitaria y osteoartritis . En un aspecto, los compuestos de esta invención se pueden utilizar para tratar dolor inflamatorio y/o dolor neuropático, por ejemplo, al inducir Nrf2 y/o al inhibir NF-KB.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, tener mayor tiempo de acción que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácil de absorber que, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) que, y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas con respecto a los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para utilizarse en las indicaciones establecidas anteriormente o de otra manera.
En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para que funcionen como moduladores de inflamación con antioxidantes (AI ) que tengan potentes propiedades anti-inflamatorias que imiten la actividad biológica de las prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs) . En una modalidad, los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para controlar la producción de citoquinas pro-inflamatorias mediante residuos de cisteína reguladora (RCR) que se dirigen selectivamente en proteínas que regulan la actividad transcripcional de los factores de transcripción redox-sensibles . Se ha mostrado que la activación de RCR mediante cyPGs o AIM inicia un programa de pro-resolución en el cual se induce potencialmente la actividad del antioxidante y el factor de transcripción citoprotector Nrf2, y se suprimen las actividades de los factores de transcripción pro-oxidante y pro-inflamatoria NF-KB y los STAT. Esto aumenta la producción de moléculas antioxidantes y reductivas (por ejemplo, NQ01, HO-1, S0D1, y/o ?-GCS) y/o disminuye el estrés oxidativo y la producción de moléculas pro-oxidantes y pro-inflamatorias (por ejemplo, iNOS, C0X-2 y/o TNF-a) .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar en el tratamiento y prevención de enfermedades tales como, cáncer, inflamación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, autismo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades auto-inmunitarias tales como, artritis reumatoide, lupus, y MS, enfermedad inflamatoria del intestino, la totalidad de otras enfermedades cuya patogénesis se cree que implica la producción excesiva de ya sea óxido nítrico o prostaglandinas, y las patologías que implican estrés oxidativo solo o estrés oxidativo agravado por inflamación.
Otro aspecto de la inflamación es la producción de prostaglandinas inflamatorias tales como, la prostaglandina E. Estas moléculas estimulan la vasodilatación, extravasación plasmática, dolor localizado, temperatura elevada, y otros síntomas de inflamación. La forma inducible de la enzima COX-2 está asociada con su producción, y se encuentran en los tejidos inflamados altos niveles de COX-2. Por consiguiente, la inhibición de COX-2 puede aliviar muchos síntomas de inflamación y una serie de fármacos anti-inflamatorios importantes (por ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) actúan al inhibir la actividad de COX 2. Sin embargo, una reciente investigación, ha demostrado que una clase de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs) (por ejemplo, la 15-desoxi prostaglandina J2, a.k.a. PGJ2) desempeña una función en la estimulación de la resolución orquestada de inflamación (por ejemplo, Rajakariar et al., 2007). COX-2 también está asociada con la producción de prostaglandinas de ciclopentenona. Por consiguiente, la inhibición de COX-2 puede interferir con la resolución total de la inflamación, estimular potencialmente la persistencia de las células inmunitarias activadas en tejidos y conducir a una inflamación crónica, "de fuego latente". Este efecto puede ser responsable de la incidencia aumentada de la enfermedad cardiovascular en pacientes que utilizan inhibidores COX-2 selectivos durante períodos de tiempo prolongados.
En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar para controlar la producción de citoquinas pro-inflamatorias dentro de la célula al activar selectivamente los residuos de cisteína reguladora (RCR) en proteínas que regulan la actividad de factores de transcripción redox-sensibles . Se ha mostrado que la activación de RCR mediante cyPGs inicia un programa de pro-resolución en el cual se induce potencialmente la actividad del antioxidante y el factor de transcripción citoprotector Nrf2 y se suprime las actividades de los factores de transcripción pro-oxidante y pro-inflamatoria NF-?? y los STAT. En algunas modalidades, esto aumenta la producción de las moléculas anti-oxidantes y reductivas (NQ01, HO-1, S0D1, ?-GCS) y disminuye el estrés oxidante y la producción de moléculas pro-oxidantes y pro-inflamatorias (iNOS, COX-2, TNF-a) . En algunas modalidades, los compuestos de esta invención pueden provocar que las células que hospedan el evento inflamatorio se reviertan a un estado no inflamatorio al estimular la resolución de la inflamación y al limitar el daño excesivo de tejidos para el hospedero.
A. Obesidad Otro aspecto de la presente descripción se relaciona con métodos y compuestos novedosos para el tratamiento y prevención de la obesidad. La obesidad es una condición médica en la cual se ha acumulado grasa corporal en exceso al grado que puede tener un efecto adverso sobre la salud. Típicamente se define por el índice de masa corporal (BMI) y se puede evaluar adicionalmente en los términos de distribución de grasa via la proporción cintura-cadera y los factores totales de riesgo cardiovascular. El BMI está relacionado tanto con el porcentaje de grasa corporal como con la grasa corporal total.
El BMI se calcula al dividir la masa del sujeto entre el cuadrado de su altura (en unidades métricas: kilogramos/metros2) . Las definiciones establecidas por la Organización Mundial de la Salud ( HO) en 1997 y publicada en 2000 se listan enseguida: La obesidad aumenta el riesgo de muchas condiciones físicas y mentales. Estas comorbilidades se muestran de manera más común en el síndrome metabólico, una combinación de trastornos médicos que incluye: diabetes mellitus tipo 2, presión sanguínea alta, colesterol en sangre alto, y altos niveles de triglicéridos .
Un conjunto sustancial de investigación apoya una asociación entre la obesidad y un estado inflamatorio crónico, de "fuego latente". La obesidad está asociada con la sobreproducción de citoquinas inflamatorias y la activación crónica de trayectorias de señalización inflamatoria, incluyendo la trayectoria NF-?? (Hotamisligilo, 2006) . La inflamación crónica en el tejido adiposo está vinculada con el desarrollo de resistencia a insulina en el músculo esquelético (Guilherme et al., 2008). Se ha mostrado que la activación crónica de la trayectoria NF- ? induce resistencia a insulina y se ha propuesto la inhibición de NF-?? como una estrategia terapéutica para el tratamiento de la diabetes Tipo 2 (Arkan et al., 2005; Shoelson et al., 2006).
De una forma análoga al desarrollo de la resistencia a insulina, la obesidad se ha asociado con el desarrollo de resistencia a la acción de la leptina. La leptina, una hormona peptídica, tiene efectos biológicos complejos aunque un sitio importante de acción es el hipotálamo medio basal. Se sabe que esta estructura del cerebro ejerce control sobre el comportamiento de la alimentación y la homeostasis energética. Recientemente, se mostró que el estrés oxidativo y la activación de la trayectoria NF-?? en el hipotálamo estarán vinculadas con la resistencia a insulina y leptina hipotalámicas (Zhang et al., 2008) . La activación del factor de transcripción antioxidante Nrf2 inhibe la actividad NF- ?, y se ha reportado que la activación de Nrf2 mediante un triterpenoide semi-sintético inhibe el desarrollo de la obesidad en ratones alimentados con una dieta alta en grasa (Shin et al., 2009).
Sin embargo, no se ha reportado el efecto de la activación de Nrf2 en el peso corporal en seres humanos adultos con obesidad establecida. En el curso de una prueba clínica de bardoxolona metilo (BARD) , en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes Tipo 2, los inventores observaron que esencialmente todos los pacientes tratados con bardoxolona metilo perdieron cantidades significativas de peso corporal durante un período de dos meses. El propósito principal de la prueba fue estudiar los efectos de BARD sobre los parámetros relacionados con la función renal, con puntos finales secundarios relacionados con el control glucémico y la enfermedad cardiovascular. Las mediciones de peso corporal fueron un componente rutinario del conjunto de datos de seguridad para esta prueba. El tratamiento con BARD produjo mejoras estadísticamente significativas en las mediciones de la función renal (creatinina en suero, velocidad de filtración glomerular estimada, fósforo en suero, urea-nitrógeno en sangre y uricemia) , control glucémico (porcentaje de glucosa y hemoglobina Ale en ayunas) , y enfermedad cardiovascular (células endoteliales en circulación) . La capacidad de BARD para estimular la pérdida de peso, mientras que mejore simultáneamente una variedad de dimensiones relacionadas con las enfermedades asociadas con la obesidad, es tanto por fortuita como sin precedentes.
En una prueba clínica de bardoxolona metilo en pacientes que tienen diabetes Tipo 2 y enfermedad renal crónica, diseñada para medir el efecto del fármaco sobre las mediciones de la función renal, el control glucémico, la resistencia a insulina, y la enfermedad cardiovascular, se observaron mejoras claras en todos estos parámetros. Véase el ejemplo 1, más adelante. Los pacientes recibieron 25 mg de bardoxolona metilo una vez al día durante 28 días, seguido por 75 mg una vez al día durante 28 días. En este estudio, el protocolo estipuló que los pesos de pacientes se tomaran a los valores iniciales (D-l = 1 día antes del inicio de la dosificación), el Día 28, y el Día 56. Los datos de los pesos estuvieron disponibles para todos y cada uno de los paciente quienes iniciaron el estudio (para este paciente no se registro un peso de valores iniciales) . En los pacientes restantes, 14 de 17 tuvieron perdido en el Día 28 (la pérdida media de peso fue 1.6% del peso de valor inicial) y 17 de 17 tuvieron perdida de peso en el Día 56 (la pérdida media de peso fue 3.7% del valor inicial, con una media de 3.1%). Todos los pacientes, entre los que se incluyen el paciente que no tuvo un peso de valor inicial disponible, perdieron peso entre el Día 28 y el Día 56. Una gran mayoría de estos pacientes tuvieron sobrepeso o fueron clínicamente obesos (el peso de valor inicial medio fue 101 kg) . Como se muestra en la tabla 1, todos menos tres pacientes perdieron más del 2% de su peso de valor inicial entre el Día 1 y el Día 56. En general, el fármaco fue tolerado muy bien en estos pacientes.
Esta combinación de efectos (pérdida de peso y mejora en las mediciones relacionadas con el control glucémico, enfermedad cardiovascular, y función renal) fue bastante útil. Como se observó anteriormente, muchos fármacos que habían mostrado la capacidad de inducir pérdida de peso también han mostrado efectos secundarios inaceptables. Además de su excelente perfil de tolerabilidad general, la bardoxolona metilo ha mostrado efectos benéficos en las mediciones relacionados con diversas enfermedades graves relacionadas con la obesidad.
También se condujo un estudio de toxicidad por doce meses para bardoxolona metilo en monos cynomolgus y se monitoreo su peso. Todos los animales estuvieron sanos y dentro de los pesos normales para su edad al inicio del estudio. De manera interesante, todos los grupos de animales tratados con bardoxolona metilo ganaron cantidades significativas de peso tanto a las 26 semanas y a las 50 semanas. Esto es consistente con la observación de que BARD no induce indiscriminadamente pérdida de peso. En su lugar, en algunas modalidades su efecto parece ser selectivo para aquellos pacientes que tienen sobrepeso y/o son obesos.
B . Deficiencia renal La deficiencia renal, que resulta en un aclaramiento inadecuado de productos de desecho metabólicos provenientes de la sangre y concentraciones anormales de electrólitos en la sangre, es un problema médico significativo a nivel mundial, en especial en los países desarrollados. Véase, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0326063A1 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. La diabetes y la hipertensión están entre las causas más importantes de la deficiencia renal crónico (CKD) , aunque también están asociadas con otras condiciones tales como lupus. La deficiencia renal aguda puede ser el resultado de la exposición a ciertos fármacos (por ejemplo, acetaminofeno) o químicos tóxicos, o de una lesión por isquemia-reperfusión asociada con choque o procedimientos quirúrgicos tales como trasplantes, y puede resultar en deficiencia renal crónica. En muchos pacientes, la deficiencia renal avanza a una etapa en la cual el paciente requiere diálisis regular o trasplante de riñon para seguir viviendo. Ambos procedimientos son bastante invasivos y están asociados con efectos secundarios significativos y problemas de calidad de vida. Aunque existen tratamientos efectivos para algunas complicaciones de la deficiencia renal, tales como el hiperparatiroidismo y la hiperfosfatemia, ningún tratamiento disponible ha mostrado detener o invertir la progresión subyacente de la deficiencia renal. De esta forma, los agentes que puedan mejorar una función renal comprometida podrían representar un avance significativo en el tratamiento de la deficiencia renal.
La inflamación contribuye significativamente a la patología de la CKD. También existe una fuerte vinculación mecanisista entre el estrés oxidativo y la disfunción renal. La trayectoria de señalización NF-?? desempeña un función importante en la progresión de la CKD ya que NF-?? regula la transcripción de MCP-1, una quimiocina que es responsable de la incorporación de monocitos/macrófagos dando por resultado en una respuesta inflamatoria que por último lesiona el riñon (Wardle, 2001) . La trayectoria Keapl/Nrf2/ARE controla la transcripción de diversos genes que codifican para enzimas antioxidantes, incluyendo hemo oxigenasa-1 (HO-1) . La ablación del gen Nrf2 en ratones hembra da por resultados en el desarrollo de nefritis glomerular similar a lupus (Yoh et al., 2001). Además, diversos estudios han demostrado que la expresión de HO-1 se induce en respuesta al daño renal y la inflamación y que esta enzima y sus productos-bilirrubina y monóxido de carbono desempeñan una función protectora en el riñon (Nath et al., 2006).
El glomérulo y la cápsula de Bowman circundante constituyen la unidad funcional básica renal. La velocidad de filtración glomerular (GFR) es la medición estándar de la función renal. El aclaramiento de creatinina se utiliza comúnmente para medir la GFR. Sin embargo, el nivel de creatinina en suero comúnmente se utiliza como una medición sustituta del aclaramiento de creatinina. Por ejemplo, en general se aceptan niveles excesivos de creatinina en suero para indicar una función renal inadecuada y se aceptan reducciones en la creatinina en suero a través del tiempo como una indicación de la función renal mejorada. Los niveles normales de creatinina en la sangre son aproximadamente 0.6 hasta 1.2 miligramos (mg) por decilitro (di) en hombres adultos y 0.5 hasta 1.1 miligramos por decilitro en mujeres adultas.
La lesión renal aguda (AKI) se puede presentar después de un tratamiento por isquemia-reperfusión, con ciertos agentes farmacológicos tales como cisplatina y rapamicina, y la inyección intravenosa de medios para radiocontraste utilizados en formación de imágenes médicas. Al igual que en las CKD, la inflamación y el estrés oxidativo contribuyen a la patología de la AKI. Los mecanismos moleculares que fundamentan la nefropatía inducida por radiocontraste (RCN) no se entiende bien; sin embargo, es probable que una combinación de eventos que incluyen vasoconstricción prolongada, afecten la autoregulación renal, y dirijan la toxicidad de los medios de contraste que contribuyen todos a una deficiencia renal (Tumlin et al., 2006) . La vasoconstricción da por resultado en flujo disminuido de sangre renal y provoca isquemia-reperfusión y la producción de especies de oxígeno reactivo. HO-1 se induce en gran medida bajo estas condiciones y se ha demostrado que evita la lesión por isquemia-reperfusión en diversos órganos diferentes, incluyendo el riñon (Nath et al., 2006). Específicamente, se mostrado que la inducción de HO-1 será protectora en un modelo de rata de RCN (Goodman et al., 2007) . La reperfusión también induce una respuesta inflamatoria, en parte a través de la activación de la señalización de NF-?? (Nichols, 2004) . Se ha propuesto dirigirse a NF-?? como una estrategia terapéutica para evitar el daño a órganos (Zingarelli et al., 2003).
C. Enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular (CV) está entre las causas más importantes de mortalidad a nivel mundial, y es la causa principal de muerte en muchas naciones desarrolladas. Véase la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0326063A1 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. La etiología de enfermedad CV es compleja, aunque la mayoría de causas están relacionadas con el suministro inadecuado o completamente interrumpido de sangre a un órgano o tejido crítico. Con frecuencia, esta condición resulta de la ruptura de una o más placas ateroscleróticas, lo cual conduce a la formación de un trombo que bloquea el flujo de sangre en un vaso crítico. Esta trombosis es la causa principal de los ataques cardíacos, en los cuales se bloquea una o más de las arterias coronarias y se interrumpe el flujo de sangre al corazón mismo. La isquemia resultante es bastante dañina para el tejido cardíaco, tanto por la falta de oxígeno durante el evento isquémico como por la formación excesiva de radicales libres después de que se restaura el flujo sanguíneo (un fenómeno conocido como lesión por isquemia-reperfusión) . Se presenta un daño similar en el cerebro durante un ataque trombótico, cuando una arteria cerebral u otro vaso principal se bloquea por trombosis. Por el contrario, los ataques hemorrágicos, implican la ruptura de un vaso sanguíneo y el sangrado en el tejido cerebral circundante. Esto crea estrés oxidativo en el área intermedia de la hemorragia, debido a la presencia de grandes cantidades de hemo libre y otras especies reactivas, e isquemia en otras partes del cerebro debido a un flujo sanguíneo comprometido. La hemorragia sub-aracnoide que con frecuencia está acompaña por vasospasmo cerebral también provoca lesión por isquemia/reperfusión en el cerebro.
Alternativamente, la aterosclerosis pueden ser tan extensa en los vasos sanguíneos críticos que desarrolla estenosis (estrechamiento de las arterias) y el flujo sanguíneo hacia órganos críticos (incluyendo el corazón) es insuficiente crónicamente. Esta isquemia crónica puede conducir a daño en órganos terminales de muchos tipos, incluyendo la hipertrofia cardíaca asociada con deficiencia cardíaca congestiva.
La aterosclerosis, el defecto subyacente que conduce a muchas formas de enfermedad cardiovascular, se presenta cuando un defecto físico o lesión al revestimiento (endotelio) de una arteria activa una respuesta inflamatoria que implica la proliferación de células de músculo liso vascular y la infiltración de leucocitos en la zona afectada. Por último, se puede formar una lesión complicada conocida como placa aterosclerótica, compuesta de las células mencionadas anteriormente combinadas con depósitos de lipoproteinas que portan colesterol y otros materiales (por ejemplo, Hansson and Antón, 2006) .
Los tratamientos farmacéuticos para la enfermedad cardiovascular incluyen tratamientos preventivos, tales como el uso de fármacos destinados para disminuir la presión sanguínea o los niveles en circulación de colesterol y lipoproteinas, así como los tratamientos diseñados para reducir las tendencias adherentes de plaquetas y otras células sanguíneas (reduciendo con esto la velocidad de progresión de placa y el riesgo de formación de trombos) . Más recientemente, fármacos tales como estreptoquinasa y el activador de plasminogeno en tejidos se han introducido y se han utilizado para disolver los trombos y restaurar el flujo sanguíneo. Los tratamientos quirúrgicos incluyen injerto de bypass en arteria coronarias para crean un suministro alternativo de sangre, angioplastia de balón para comprimir el tejido plaquetario y aumentan el diámetro del lumen arterial, y endarterectomía de la carótida para eliminar el tejido plaquetario en la arteria carótida. Estos tratamientos, en especial la angioplastia con balón, pueden estar acompañados por el uso de endoprótesis, tubos de malla expandible diseñados para soportar las paredes arteriales en la zona afectada y mantener abierto el vaso. Recientemente, se ha tornado común el uso de endoprótesis de elusión con fármacos para prevenir una restenosis pos-quirúrgica (reestrechamiento de la arteria) en la zona afectada. Estos dispositivos son endoprótesis de alambre recubierta con una matriz de polímero biocompatible que contiene un fármaco que inhibe la proliferación celular (por ejemplo, paclitaxel o rapamicina) . El polímero permite una liberación lenta, localizada del fármaco en la zona afectada con exposición mínima a tejidos no blanco. A pesar de los beneficios significativos ofrecidos por estos tratamientos, la mortalidad por la enfermedad cardiovascular sigue siendo alta y siguen habiendo necesidades no cumplidas significativas en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
Como se observó anteriormente, la inducción de HO-1 ha mostrado ser benéfica en una variedad de modelos de enfermedad cardiovascular, y los bajos niveles de la expresión de HO-1 se han correlacionado clínicamente con un riesgo elevado de la enfermedad CV. Los compuestos descritos en la presente, por lo tanto, se pueden utilizar para tratar o prevenir una variedad de trastornos cardiovasculares entre los que se incluyen de manera enunciativa aterosclerosis , hipertensión, infarto al miocardio, deficiencia cardiaca crónica, choque, hemorragia subaracnoidea y restenosis.
D . Diabetes La diabetes es una enfermedad compleja caracterizada por la deficiencia del cuerpo para regular los niveles en circulación de glucosa. Véase, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0326063A1 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Esta deficiencia puede ser el resultado de una falta de insulina, una hormona peptidica que regula tanto la producción como la absorción de glucosa en diversos tejidos. La insulina deficiente compromete la capacidad del músculo, grasa y otros tejidos para absorber la glucosa adecuadamente, conduciendo a hiperglucemia (niveles anormalmente altos de glucosa en la sangre) . De manera más común, esta deficiencia de insulina resulta de la producción inadecuada en las células insulares del páncreas. En la mayoría de los casos esto surge de la destrucción auto-inmunitaria de estas células, una condición conocida como tipo 1 de diabetes de aparición juvenil, aunque también puede ser debido a un trauma físico o alguna otra causa.
La diabetes también pueden surgir cuando las células- musculares y de grasa se tornan menos sensibles a la insulina y no absorben glucosa adecuadamente, dando por resultado en hiperglucemia. Este fenómeno se conoce como resistencia a insulina, y la condición resultante se conoce como diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2, el tipo más común, está bastante asociada con la obesidad y la hipertensión. La obesidad está asociada con un estado de inflamación del tejido adiposo que se cree desempeña una función principal en el desarrollo de resistencia a insulina (por ejemplo, Hotamisligilo, 2006; Guilherme et al., 2008).
La diabetes está asociada con daño a muchos tejidos, en gran parte debido a hiperglucemia (e hipoglucemia que puede resultar de dosificaciones de insulina excesivas o retardadas) es una fuente significativa de estrés oxidativo. La deficiencia renal crónica, retinopatia, neuropatía periférica, vasculitis periférica, y el desarrollo de úlceras dérmicas que sanan lentamente o no todas están entre las complicaciones comunes de la diabetes. Debido a su capacidad para proteger contra el estrés oxidativo, en particular mediante la inducción de la expresión de HO-1, los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar en tratamientos para muchas complicaciones de diabetes. Como se observó anteriormente (Cai et al., 2005), la inflamación crónica y el estrés oxidativo en el hígado se sospecha que serán los principales factores contribuyentes en el desarrollo de la diabetes Tipo 2. Además, los agonistas PPARy tales como tiazolidindionas son capaces de reducir la resistencia a insulina y se sabe que serán tratamientos efectivos para la diabetes Tipo 2.
Con base en los resultados experimentales obtenidos, incluyendo aquellos presentados en esta solicitud, los compuestos y métodos de esta invención se pueden utilizar para el tratamiento de pacientes con neuro-inflamación .
El efecto del tratamiento de la diabetes se puede evaluar como sigue. Se evalúan tanto la eficacia biológica de la modalidad de tratamiento como la eficacia clínica, si es posible. Por ejemplo, la enfermedad se manifiesta por si misma, por azúcar aumentada en sangre, por lo tanto se puede evaluar la eficacia biológica del tratamiento, por ejemplo, mediante la observación del regreso de la glucosa en sangre evaluada hacia lo normal. La medición de un punto final clínico que puede proporcionar una indicación de la regeneración de linfocitos b después de, por ejemplo, un período de tiempo de seis meses, puede proporcionar una indicación de la eficacia clínica del régimen de tratamiento.
E. Enfermedad del hígado La enfermedad del hígado (también denominada como enfermedad hepática) es un término amplio que describe cualquier número individual de enfermedades que afectan al hígado. Muchas están acompañadas por ictericia provocada por niveles aumentados de bilirrubina. La bilirrubina resulta de la descomposición de la hemoglobina de glóbulos rojos muertos; normalmente, el hígado elimina la bilirrubina de la sangre y la excreta a través de la bilis.
Diversos tipos de la enfermedad del hígado incluyen: Hepatitis, inflamación del hígado, provocadas principalmente por diversos virus aunque también por algunos venenos (por ejemplo, alcohol) , autoinmunidad (hepatitis autoinmune) o condiciones hereditarias; la enfermedad de esteatosis hepática no alcohólico, un espectro en la enfermedad, asociado con la obesidad y caracterizado como una abundancia de grasa en el hígado; puede conducir a una hepatitis, es decir, esteatohepatitis y/o cirrosis; la cirrosis (la formación de tejido fibroso en el hígado, que reemplaza las células hepáticas muertas) , se provoca por hepatitis viral, alcoholismo o contacto con otros químicos tóxicos del hígado; la hemocromatosis, una enfermedad hereditaria que provoca la acumulación del hierro en el cuerpo, con el tiempo conduce a daño hepático; el cáncer del hígado (carcinoma hepatocelular primario o colangiocarcinoma y cánceres metastáticos, usualmente proveniente de otras partes del tracto gastrointestinal) ; enfermedad de Wilson, una enfermedad hereditaria que provoca que el cuerpo retenga cobre; colangitis esclerosante primaria, una enfermedad inflamatoria del conducto biliar, probablemente autoinmune por naturaleza, ; cirrosis biliar primaria, enfermedad autoinmune de pequeños conductos biliares; síndrome de Budd-Chiari, obstrucción de la vena hepática; síndrome de Gilbert, un trastorno genético del metabolismo de la bilirrubina, encontrada en aproximadamente el 5% de la población; y enfermedad por acumulación de glucógeno tipo II, la acumulación de glucógeno provoca debilidad muscular progresiva (miopatía) en todo el cuerpo y afecta diverso tejidos corporales, en particular en el corazón, músculos esqueléticos, hígado y sistema nervioso.
También existen muchas enfermedades del hígado pediátricas, entre las que se incluyen atresia biliar, deficiencia de antitripsina alfa-1, síndrome de alagille, y colestasis intrahepática familiar progresiva, por nombrar sólo algunas.
Las señales externas de la enfermedad del hígado incluyen una lengua con capa, mal aliento, piel con comezón, sudor excesivo, olor corporal desagradable, círculos oscuros bajo los ojos, hinchazón y ojos con comezón, rosácea con acné, puntos parduscos y manchas sobre la piel, apariencia facial enrojecida o vasos sanguíneos faciales excesivos. Otros síntomas incluyen, ictericia, orina oscura, heces pálidas, pérdida ósea, sangrando fácil, picazón, pequeño vasos sanguíneos similares a araña visibles en la piel, vaso alargado, fluido en la cavidad abdominal, resfriados, dolor del tracto biliar o páncreas, y una vesícula biliar agrandada .
Los síntomas relacionados con la disfunción hepática incluyen tanto señales físicas como una variedad de síntomas relacionados con problemas digestivos, problemas de azúcar en sangre, trastornos inmunes, absorción anormal de grasas, y problemas de metabolismo. La mala absorción de grasas puede conducir a síntomas que incluyen indigestión, reflujo, déficit de vitaminas solubles en grasa, hemorroides, cálculos biliares, intolerancia a alimentos grasosos, intolerancia al alcohol, ataques de náuseas y vomito, hinchazón abdominal y estreñimiento.
Los trastornos del sistema nervioso incluyen, depresión, cambios de humor, en especial enojo e irritabilidad, concentración deficiente y "cerebro confuso", calor excesivo del cuerpo, en especial la cara y el torso, y dolores de cabeza recurrentes (incluyendo migraña) asociados con náusea. Los problemas de azúcar en sangre incluyen un antojo de azúcar, hipoglucemia y niveles inestables de azúcar en sangre, y la aparición de la diabetes tipo 2.
Las anormalidades en el nivel de grasas en la corriente sanguínea incluyen altos o bajos niveles de lípidos. La hipercolesterolemia incluye colesterol LDL elevado, colesterol HDL reducido, triglicéridos elevados, arterias obstruidas lo que conduce a ataques cardiacos por presión sanguínea alta y apoplejías, la acumulación de grasa en otros órganos del cuerpo (degeneración de órganos por grasa) , trozos de grasa en la piel (lipomas y otros tumores grasos), ganancia excesiva de peso (lo cual puede conducir a obesidad) , incapacidad para perder peso incluso estando a dieta, metabolismo lento, abdomen protuberante (barriga) , celulitis y/o esteatosis hepática. La hipocolesterolemia es colesterol total bajo, LDL bajo y colesterol VLDL, y/o triglicéridos bajos.
Una serie de pruebas para la función hepática están disponibles para probar la función adecuada del hígado. Estas prueban la presencia de enzimas en la sangre que normalmente son más abundantes en el tejido hepático, metabolitos o productos. Si se sospecha una enfermedad hepática inducida por alcohol, las pruebas de sangre y pruebas de formación de imágenes (MRI, exploración CT, o ultrasonido) pueden ayudar en el diagnóstico y descartar otras causas de la enfermedad hepática aunque la prueba queda mejor establecida por biopsia hepática .
Se utilizan rayos X específicos conocidos como angiografía hepática para investigar las venas y arterias que suministran sangre al hígado. Por lo general, se solicitan rayos X únicamente si la exploración CT o MRI no muestran información concluyente. Durante una angiografía hepática, se inserta un tubo delgado y flexible en un vaso sanguíneo a través de un corte en la ingle. Luego se inyecta un tinte, que ilumina los vasos sanguíneos para una mejor visualización . Este procedimiento en general se realiza bajo anestesia local y no es doloroso aunque puede ser incómodo.
Las pruebas para formación de imágenes médicas permiten que los doctores examinen a un paciente mediante observación en imágenes fijas y en movimiento de sus órganos y tejidos internos. En una de las primeras pruebas se puede solicitar al paciente que se someta a ultrasonido. Este es un procedimiento de rutina que no es dañino de ninguna forma para el paciente ya que no utiliza ondas radioactivas. Por lo general toma hasta 15 minutos para completarse. Antes de que se realice el procedimiento, se aplica un gel sobre la piel. Su propósito principal es estimular movimientos fáciles y asegurarse que los sonidos de onda se dirijan a través de la piel. Las masas sólidas se convierten en imágenes que se observan en un monitor por un radiólogo. Las imágenes se registran y el radiólogo elaborará un reporte que se analizará con el doctor del paciente durante una cita especifica .
Las exploraciones CT o tomografia computarizada es un procedimiento sin dolor utilizados para obtener imágenes de órganos y tejidos del cuerpo. A diferencia del ultrasonido, la exploración CT utiliza radiación aunque con riesgos mínimos. Los tomogramas tomados por un explorador CT pueden mostrar, en su caso, cualesquiera anormalidades en los pulmones, huesos, tejidos blandos y vasos sanguíneos. Se utiliza principalmente para estudiar el abdomen y el pecho y puede tomar hasta 30 minutos. El explorador CT es una máquina grande en la cual se mueve el paciente hacia delante y hacia tras. Antes de que se tome la prueba, se administra al paciente un tinte de yodo en una vena que ayuda a visualizar los vasos sanguíneos y los ríñones y también hace más fácil observar las diferencias entre el tejido normal y anormal en el hígado y otros órganos.
La formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) es capaz de obtener imágenes más detalladas que una exploración CT. Es una tecnología novedosa, un tipo de explorador por tubo utilizado para crear campos magnéticos mediante la liberación de energía de radiofrecuencia. La MRI se utiliza principalmente para observar e investigar tumores ante y después del tratamiento. No es un procedimiento doloroso y una sesión de exploración regular por lo general no toma más de 30 minutos. Sin embargo, algunos pacientes pueden sentir claustrofobia durante la exploración. Algunos de los pacientes, que tienen implantes específicos pueden no tener una MRI debido a la existencia de metal en sus cuerpos.
El tratamiento de la enfermedad hepática es diferente dependiendo del tipo de condición. Las enfermedades hepáticas afectan el funcionando adecuado del hígado. El tratamiento de las enfermedades hepáticas por lo general se dirige a aliviar los síntomas y complicaciones. La mayoría del tiempo se enfoca en evitar los factores de riesgo.
Todos los tipos de hepatitis se enfrentan con fluidos para terapia intravenosa debido a la deshidratación provocada por vómitos y diarrea. Usualmente, los pacientes cuyos síntomas no son graves, pueden tratar la enfermedad en el hogar, de otra manera, puede ser necesaria hospitalización. También están disponibles medicamentos para nauseas y vómito. Las hepatitis B y C se pueden tornar crónicas y desafortunadamente, no hay medicamento que pueda evitar que esto pase. Una vez que la hepatitis B se vuelve crónica, se puede tratar con fármacos antivirales aunque este tipo de medicamento no es efectivo en todos los pacientes. La hepatitis crónica C se trata con el denominado agente interferón alga pegilado (Pegasys o PEG-Intron) que se puede combinar con un antiviral denominado ribavirina. El tratamiento para la hepatitis crónica B y C se proporciona con base en los resultados de diversas pruebas relacionadas con el funcionamiento del hígado y el tipo de medicamento administrado se decide después de consultar a un gastroenterólogo y un especialista del hígado. Sin embargo, el uso de interferón para tratar la hepatitis C puede estar restringido en los casos de abuso activo de alcohol o abuso de fármacos, en los casos de depresión, enfermedad autoinmune o bajos niveles de hemoglobina.
El tratamiento para la cirrosis se dirige principalmente al alivio de las complicaciones. El medicamento se puede utilizar para tratar la causa subyacente. Algunos de éstos incluyen esteroides, penicilamina y un agente anti-inflamatorio tal como colquicína. Su efecto todavía se está estudiando y hasta el momento no parece mejorar la condición del paciente. La cirrosis provocada por hipertensión portal se puede tratar con bloqueadores ß que disminuyen la presión sanguínea.
VI . Formulaciones farmacéuticas y vias de administración Los compuestos de la presente descripción se pueden administrar mediante una variedad de métodos, por ejemplo, oralmente o mediante inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal , etc.). Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo puede estar recubierto en un material para proteger el compuesto de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar al compuesto. Los mismos también se pueden administrar mediante perfusión/infusión continua de un sitio de la enfermedad o herida .
Los compuestos de la presente exposición también se pueden formular y/o preparar en una variedad de formas, incluyendo como una dispersión sólida. Véase, por ejemplo, la publicación PCT WO 2010/093944 que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Para administrar el compuesto terapéutico mediante otra administración distinta de la parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o co-administrar el compuesto con, un material que evite su inactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico se puede administrar a un paciente en un portador adecuado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina y soluciones tampón acuso. Los liposomas incluyen emulsiones CGF agua en aceite-en agua, asi como liposomas convencionales (Strejan et al., 1984).
El compuesto terapéutico también se puede administrar parenteral, intraperitoneal, intraespinal o intracerebralmente . Las dispersiones liquidas o semi-liquidas se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, soluciones acuosas estériles (solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones inyectables estériles o dispersión. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida al grado que se pueda salir fácilmente mediante jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación de almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol liquido y lo semejante) , las mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de microorganismos se puede alcanzar mediante diversos agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y lo semejante. En muchos casos, será conveniente incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, o polialcoholes tales como, manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de la composición inyectable se puede provocar al incluir en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante la incorporando del compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente adecuado con uno o una combinación de ingredientes listados anteriormente, según se requiera seguidos por esterilización filtrada. En general, las dispersiones se preparan al incorporar el compuesto terapéutico en un portador estéril que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos listados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado al vacio y liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapéutico) más cualesquiera ingredientes deseados adicionales a partir de una solución filtrada estéril anteriormente del mismo.
El compuesto terapéutico se puede administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes también pueden estar encerrados en una cápsula de gelatina con cubierta dura o suave, comprimidos en tabletas, o incorporados directamente en la dieta del sujeto. En algunas modalidades, el compuesto, por ejemplo la bardoxolona metilo, se formula como una cápsula. Para administración terapéutica oral, el compuesto terapéutico se puede incorporar con los excipientes y utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo semejante. En algunas modalidades, el compuesto, por ejemplo bardoxolona metilo, se formula como una tableta ingerible. El porcentaje del compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones por supuesto se puede variar. La cantidad del compuesto terapéutico en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
En algunas modalidades la dosificación diaria del compuesto terapéutico para pacientes humanos será de 5 mg hasta 500 mg. En algunas de estas modalidades, la dosificación será de 10 mg hasta 300 mg. En algunas de estas modalidades, la dosificación será de 10 mg hasta 250 mg. En algunas de estas modalidades, la dosificación será de 25 hasta del mg 150 mg. Por ejemplo en algunas modalidades, la dosificación diaria de bardoxolona metilo será de aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 75 mg o de aproximadamente 150 mg. En algunas modalidades, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg de bardoxolona metilo se pueden incorporar con excipientes y/u otros ingredientes farmacéuticamente adecuados en una cápsula o tableta ingerible. En algunas de estas modalidades, la forma de bardoxolona metilo será la forma A.
En algunas modalidades, la dosificación diaria del compuesto terapéutico para pacientes humanos será de 5 mg hasta 50 mg. En algunas de estas modalidades, la dosificación será de 10 mg hasta 40 mg. Por ejemplo en algunas modalidades, la dosificación diaria de bardoxolona metilo será aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 40 mg de bardoxolona metilo se pueden incorporar con excipientes y/u otros ingredientes farmacéuticamente estables en una cápsula o tableta ingerible. En algunas de estas modalidades, la forma de la bardoxolona metilo será la forma B. En algunas de estas modalidades, la forma de bardoxolona metilo será una dispersión sólida de la forma B. véase, por ejemplo, la publicación del PCT WO 2010/093944 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos que serán tratados; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéutico, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención se determinan y dependen directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular que será alcanzado, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de las composiciones tales como un compuesto terapéutico para el tratamiento de una condición seleccionada en un paciente.
Los compuestos activos se administran a una dosificación terapéuticamente efectiva suficiente para tratar una condición asociada con una condición en un paciente. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto se puede evaluar en un sistema de modelo animal que puede ser predictivo de la eficacia en el tratamiento de la enfermedad en seres humanos, tal como los sistemas modelo, mostrados en los ejemplos y dibujos .
La cantidad de dosificación real de un compuesto de la presente descripción o la composición que comprende un compuesto de la presente descripción administrada a sujeto se puede determinar por un médico y factores fisiológicos tales como la edad, sexo, peso corporal, gravedad de la condición, el tipo de enfermedad que será tratada, las intervenciones terapéuticas anteriores o concurrentes, la idiopatía del sujeto y las vías de administración. Estos factores se pueden determinar por un experto. El practicante responsable para la administración típicamente determinará la concentración de los ingredientes activos en una composición y las dosificaciones adecuadas para el sujeto individual. La dosificación se puede ajustar por el médico individual en caso de cualquier complicación.
Además de las dosificaciones descritas anteriormente, la cantidad efectiva de los compuestos puede variar entre aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, entre aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 750 mg/kg, entre aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, entre aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, entre aproximadamente 10.0 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg en una o más administraciones de dosificación diarias, durante uno o varios días (dependiendo del curso del modo de administración y los factores analizados anteriormente) . Otras variaciones de dosificación adecuadas incluyen 1 mg hasta 10000 mg al día, 100 mg hasta 10000 mg al día, 500 mg hasta 10000 mg al día, y 500 mg hasta 1000 mg al día. En algunas modalidades particulares, la cantidad es menor a 10,000 mg al día en una variación de 750 mg hasta 9000 mg al día .
La cantidad efectiva puede ser menor de 500 mg/kg/día, menor de 250 mg/kg/día, menor de 100 mg/kg/día, menor de 50 mg/kg/día, menor de 25 mg/kg/dia, menor de 10 mg/kg/día o menor 1 mg/kg/dia. Alternativamente puede estar en la variación de 1 mg/kg/dia hasta 200 mg/kg/dia. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de los pacientes diabéticos, la dosificación unitaria puede ser una cantidad que reduzca la glucosa en sangre en al menos el 40% en comparación con un sujeto no tratado. En otra modalidad, la dosificación unitaria es una cantidad que reduzca la glucosa en sangre a un nivel que sea ± 10% del nivel de glucosa en sangre de un sujeto no diabético.
En otros ejemplos no limitantes, una dosificación también puede comprender aproximadamente 1 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 microgramos/kg/peso corporal , aproximadamente 350 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 microgramos/kg/peso corporal , aproximadamente 1 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 350 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, hasta aproximadamente 1000 mg/kg/peso corporal o más por administración, y cualquier variación que se pueda derivar en las mismas. En los ejemplos no limitantes de una variación derivable de los números listados en la presente, con base en los números descritos anteriormente se puede administrar una variación de aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal hasta aproximadamente 500 miligramo/kg/peso corporal, etc.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica de la presente descripción puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.1% de un compuesto de la presente descripción. En otras modalidades, el compuesto de la presente exposición puede comprender entre aproximadamente 2% hasta aproximadamente 75% del peso de la unidad, o entre aproximadamente 25% hasta aproximadamente 60%, por ejemplo, y cualquier variación derivable en las mismas.
Se contemplan dosificaciones individuales o múltiples de los agentes. Los intervalos de tiempo deseados para el suministro de múltiples dosificaciones se pueden determinar por alguien con experiencia normal en la técnica, sin emplear más que una experimentación rutinaria. Como ejemplo, a los sujetos se les pueden administrar dos dosis diariamente a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas modalidades, el agente se administra una vez al día.
Los agentes se pueden administrar en un programa rutinario. En el sentido en el que se utiliza en la presente, un programa rutinario se refiere un período de tiempo designado predeterminado. El programa rutinario puede abarcar períodos de tiempo que sean idénticos o que difieran en longitud, siempre y cuando el programa se predetermine. Por ejemplo, el programa rutinario puede implicar la administración dos veces al día, diario, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, una base semanal, una base mensual o cualquier número de días o semanas entre los mismos. Alternativamente, el programa rutinario predeterminado puede implicar la administración sobre una base de dos veces al día durante la primera semana, seguida por una base diaria durante varios meses, etc. En otras modalidades, la invención proporciona los agentes que se puedan tomar oralmente y el horario que no depende de la ingestión de alimentos. De esta forma, por ejemplo, el agente se puede tomar cada mañana y/o cada noche, sin importar cuando el sujeto haya comido o comerá.
VII . Terapia de combinación Además de utilizarse como una monoterapia, los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad en terapias de combinación. La terapia de combinación efectiva se puede alcanzar con una sola composición o una formulación farmacológica que incluya ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones distintas, administradas al mismo tiempo, en donde una composición incluye un compuesto de esta invención, y la otra incluye los segundos agentes. Alternativamente, la terapia puede preceder o seguir al otro tratamiento con agentes a intervalos que varían de minutos a meses.
Se pueden emplear diversas combinaciones, tales como cuando un compuesto de la presente invención sea "A" y "B" representa un agente secundario, los ejemplos no limitantes de los mismos se describen enseguida: A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A Se contempla que se pueden utilizar otros agentes anti-inflamatorios junto con los tratamientos de la presente invención. Por ejemplo, se pueden utilizar otros inhibidores COX, entre los que se incluyen ácidos arilcarboxílicos (ácido salicilico, ácido acetilsalicilico, diflunisal, trisalicilato de colina magnesio, salicilato, benorilato, ácido flufenamico, ácido mefenamico, ácido meclofenámico y ácido triflumico) , ácidos arilalcanoicos (diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, fentiazaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofenico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepirac, clopinac, indometacina y sulindaco) y ácidos enólicos ( fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam e isoxicam) . Véase también la patente de los estados Unidos No. 6,025,395, que se incorpora en la presente como referencia.
Suplementos dietéticos y nutritivos con beneficios reportados para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, y todas las otras enfermedades cuya patogénesis se cree que implica la producción excesiva de ya sea óxido nítrico (NO) o prostaglandinas, tal como acetil-L-carnitina, octacosanol, aceite de primavera vespertina, vitamina B6, tirosina, fenilalanina, vitamina C, L-dopa, o una combinación de diversos antioxidantes se puede utilizar junto con los compuestos de la presente invención.
Otras terapias secundarias particulares incluyen inmunosupresores (para trasplantes y RKD autoinmune-relacionados) , fármacos anti-hipertensivos (para RKD relacionada con alta presión sanguínea, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina) , insulina (para RKD diabética) , agentes para disminuir lípidos/colesterol (por ejemplo, inhibidores de la reductasa HMG-CoA tales como atorvastatina o simvastatina) , tratamientos para hiperfosfatemia o hiperparatiroidismo asociados con la CKD (por ejemplo, acetato de sevelamer, cinacalcet) , diálisis y restricciones dietéticas (por ejemplo, proteína, sal, fluido, potasio, fósforo) .
VII . E emplos Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en este campo que las técnicas descritas en los siguientes ejemplos representan las técnicas descubiertas por el inventor para que funcionen bien en la práctica de la invención, y de esta forma se pueden considerar que constituyen los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción, se deben apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las modalidades especificas que se describen y todavía obtener un resultado semejante o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Ejemplo 1 - Datos clínicos de la reducción de peso en un estudio fase 2 En una prueba clínica de bardoxolona metilo en pacientes que tienen diabetes Tipo 2 y enfermedad renal crónica, diseñadas para medir el efecto del fármaco sobre las mediciones de la función renal, el control glicémico, la resistencia a insulina, y la enfermedad cardiovascular, se observaron claras mejoras en todos estos parámetros. Véase, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2009/0326063A1 que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.
Los pacientes recibieron 25 mg de bardoxolona metilo una vez al día durante 28 días (se les administró oralmente en forma de cápsula) , seguido por 75 mg una vez al día durante 28 días (administrada oralmente en forma de cápsula) . En este estudio, el protocolo estipuló que los pesos del paciente se tomaran al valor inicial (D-l = 1 día antes del inicio de la dosificación), día 28, y día 56. Los datos de peso estuvieron disponibles para todos menos un paciente que inició el estudio (no se registró el peso del valor inicial para este paciente) . En los pacientes restantes, 14 de 17 tuvieron perdida de peso en el día 28 (la pérdida media de peso fue 1.6% del peso de valor inicial) y 17 de 17 tuvieron perdida de peso en el dia 56 (la pérdida media de peso fue 3.7% del valor inicial, con una media de 3.1%). Todos los pacientes, entre los que se incluye el paciente que no tuvo un peso de valor inicial disponible, perdieron peso entre el dia 28 y el dia 56. La gran mayoría de estos pacientes tenían sobrepeso o eran clínicamente obesos (el peso medio de valor inicial fue de 101 kg) . Como se muestra en la tabla 1, todos excepto tres pacientes perdieron más del 2% de su peso de valor inicial entre el día 1 y el día 56. En general, el fármaco fue bien tolerado en estos pacientes. En las tablas 2 y 3 se proporcionan los datos de paciente adicionales.
Antes del inicio del tratamiento, se registraron las observaciones clínicas básicas (por ejemplo, peso, presión sanguínea, altura) junto con los valores iniciales para la creatinina en suero, urea nitrógeno en sangre, fósforo sérico, ácido úrico sérico, angiotensina II, glucosa, hemoglobina Ale en ayunas, células endoteliales en circulación (CECs) , y CECs iNOS-positivos .
Los parámetros relacionados con la función renal mejorada significativamente después de 28 días de tratamiento (eGFR aumentó aproximadamente en 10%) y todavía adicionalmente después de 56 días de tratamiento (eGFR aumentó más del 20% en comparación con el valor inicial) . También se observaron reducciones de más del 10% observados en BUN, creatinina sérica, ácido úrico, y proporción de albumina/creatinina urinaria. También se observaron reducciones significativas en CECs y CECs iNOS-positivo . Los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 1. Niveles de peso y cambio porcentual en la respuesta a bardoxolona metilo en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD) Tabla 2. Datos de pacientes adicionales 10 Tabla 4. Resultados no relacionados con el peso ! Sumario de los datos del estrato 2 i Todos los pacientes (n=18) j i .. .. . .. .._ „ ._ i ._ .. . ' Aclaramiento de la creatinina j +38.2%† I Proporción de albúmina a creatinina en orina Urea nitrógeno en sangre Fósforo I -2.5% Ácido úrico ; -13.3%1 Hemoglobina Ale (%; BL =7.0%) -0.1 Células endoteliales en circulación -34.8%* ÍNOS+ Células endoteliales en circulación -65.8%* tp<0.05 *p<0.01; **p<0.001; ***p<0.0001 Ejemplo 2 - Estudio de toxicidad en monos Se administraron bardoxolona metilo y un vehículo una vez al día durante 353 días durante el estudio vía gavage oral a un grupo de monos cynomolgus. Todos los animales estuvieron sanos y dentro de los pesos normales para su edad al inicio del estudio. Los niveles de dosificación fueron 0, 30/5, 100/30, y 300 mg/kg/día y se administraron a un volumen de dosificación de 3 mL por dosis. El grupo control recibió el vehículo de la misma forma que los grupos tratados. Justo antes de la administración se agregó el articulo de prueba para cada animal a la jeringa que contuvo el vehículo para cada animal y se agitó rotacionalmente hasta que se mezcló por completo para alcanzar las concentraciones deseadas de 30, 100, y 300 mg/mL hasta el día 42 (semana 6) . Durante la administración, la jeringa que contuvo la preparación con el artículo de prueba para cada animal se hizo pasar a través del tubo de gavage. Luego se agregó a la jeringa de dosificación y se administró 1 mL de enjuague de vehículo. Después de la administración de ambos volúmenes, se utilizaron 5 mL de flujo del vehículo para enjuagar el tubo de gavage para asegurar que la cantidad total del artículo de prueba se administró el animal. El análisis de muestras de sangre entera de los días 1 y 28 no indicó diferencias significativas en la exposición a través de los tres niveles de dosificación. Por lo tanto, los niveles de dosificación se ajustaron de tal forma que se pudieran examinar diferentes exposiciones sanguíneas. Durante la semana 7, la dosificación para todos los animales se detuvo durante cuatro días (días 43 a 46) . Los niveles de dosificación inicial de 30 y 100 mg/kg/día se redujeron a 5 y 30 mg/kg/día, respectivamente, y la dosificación se reanudo en el día 47 hasta el día 353. Las dosificaciones individuales se basan en los pesos corporales más recientes. Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 5. Todos los grupos tratados ganaron peso durante el estudio, indicando que el tratamiento con bardoxolona metilo no indujo pérdida de peso en monos sanos con pesos corporales normales .
Tabla 5. Observaciones del peso corporal en el estudio de toxicologia en el mes 12 de bardoxolona metilo en monos Cynomolgus Ejemplo 3 - Datos clínicos de la reducción de peso en el estudio fase 2b/3 Se estudiaron la eficacia y seguridad de bardoxolona metilo en un ensayo fase 2b/3 en pacientes con CKD etapa 3b o etapa 4 y diabetes tipo 2. Se incluyeron las mediciones de peso en el estudio como un parámetro clínico básico .
F. Población de pacientes Para el estudio se seleccionaron al azar adultos con CKD moderada a severa y diabetes mellitus tipo 2 quienes tuvieron selección GFR estimada (utilizando la fórmula DRD) entre 20 y 45 mL/min/1.73 m2. La selección de la GFR estimada se calculó como la media de dos resultados de GFR estimada (sin diferir en más del 25%) recolectados al menos 5 días en un periodo de 3 semanas. Se requirió un tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y un bloqueador del receptor de angiotensina, o ambos durante al menos tres meses con una dosificación estable durante al menos ocho semanas antes de la selección; 98% de los pacientes cumplieron con este criterio. Los criterios de exclusión incluyeron diabetes tipo 1, enfermedad renal no diabética, hemoglobina Ale >10%, intervalo QTc Fredericia > 450 milisegundos, evidencia de disfunción hepática, y reciente enfermedad cardiovascular.
G. Diseño del estudio En el estudio se seleccionaron al azar 227 pacientes 1:1:1:1 para recibir un placebo, 25, 75 ó 150 mg de bardoxolona metilo durante 52 semanas, incluyendo la valoración para el nivel de dosificación asignado. El estudio tuvo cuatro periodos: (1) 21-dias de selección/introducción del placebo; (2) 8-semana de periodo de valoración hasta alcanzan la dosificación aleatoria, con una extensión de hasta 20 semanas en pacientes que tuvieron problema para tolerar el fármaco o un resultado de prueba de laboratorio anormal que impidió la valoración final en un término de 8 semanas; (3) un periodo de mantenimiento de dosis desde el fin de la valoración hasta la semana 52; y (4) 4 semanas de periodo de seguimiento después de la última dosis del fármaco de estudio. El fármaco de estudio se tomo oralmente una vez al día por la mañana una hora antes de la ingestión de alimento. La valoración de la dosificación se presentó como sigue: (1) placebo; (2) 25 mg; (3) 25 mg, aumentó a 75 mg después de 4 semanas; y (4) 25 mg, aumentó a 75 mg después de 4 semanas, aumentó adicionalmente a 150 mg después de 4 semanas adicionales. La aleatorización se estratificó en la etapa de CKD (3b contra 4), proporción de albúmina a creatinina urinaria (ACR < contra > 300 mg/g) , y control de glucosa (hemoglobina Ale < contra > 7%) . Una oficina para monitoreo de la seguridad de datos independiente monitoreó la seguridad de los pacientes.
H. Procedimientos y resultados Se realizó la GFR estimada y una prueba de laboratorio de seguridad rutinaria en la selección y cada cuatro semanas después de esto utilizando un laboratorio central. En cada visita se evaluaron los eventos adversos y parámetros de laboratorio clínico. El análisis del resultado primario, el cambio a partir del GFR estimado a valor inicial en la semana 24, se presentó después de que todos los pacientes seleccionados al azar completaron la semana 24 o el estudio se suspendió con anterioridad. Los resultados exploratorios incluyeron cambio del valor inicial en la semana 24 en la creatinina en suero, urea nitrógeno en sangre, fósforo sérico, ácido úrico, ACR, hemoglobina Ale, y la hormona paratiroidea intacta.
I . Características de los pacientes Los grupos de tratamiento por lo general estuvieron bien equilibrados con respecto a las variables de valores iniciales (tabla 6) aunque el grupo con placebo tuvo un porcentaje ligeramente menor de hombres (49%) que los grupos activos (59%). La edad promedio fue de 67 años. El tiempo medio entre el diagnóstico de diabetes mellitus y la selección aleatoria fue de 18 años; la diabetes estuvo bien controlada con la hemoglobina Ale de valor inicial medio del 7.2%. Al ingreso del estudio, la GFR estimada media fue de 32.4 mL/min/1.73 m2, con 62% de pacientes que tuvieron CKD etapa 3b y 38% que tuvieron CKD etapa 4. La ACR de valor inicial medio fue 596 mg/g. ACR >300 mg/g (macroalbuminuria) , 30-300 mg/g (microalbuminuria) , y <30 mg/g cada una estuvieron representadas por un tercio de los pacientes. Noventa y ocho por ciento de los pacientes estuvieron recibiendo el inhibidor AS, terapia con ARB, o ambas; los pacientes restantes recibieron un rechazo de los criterios de inclusión debido a que fueron intolerantes a estos medicamentos .
J. Resultado principal En la semana 24, todos los grupos que recibieron bardoxolona metilo mostraron aumentos en la GFR estimada tanto con relación al valor inicial como con los cambios en el grupo con placebo, con aumentos medios en comparación con el placebo de 8.3 ± 1.1, 11.5 ± 1.1, y 10.6 ± 1.1 mL/min/1.73 m2 entre los grupos con 25, 75, y 150 mg, respectivamente (p < 0.001, todos los grupos). El grupo con placebo esencialmente no mostró cambio (0.1 ± 1.1 mL/min/1.73 m2) (tabla 7). La diferencia entre los grupos con 25 y 75 mg fue estadísticamente significativa (p = 0.039 nominal) aunque la diferencia entre los grupos con 75 y 150 mg no lo fue (p = 0.54). En el término de 4 semanas del inicio del tratamiento se observaron aumentos en la GFR estimada para los grupos con bardoxolona metilo, con máximo en la semana 12, y permanecieron estables hasta la semana 24 (figura 2) . En la semana 24, 74% de los pacientes con bardoxolona metilo experimentaron más del 10% de aumento en la GFR estimada, y 24% de los pacientes con bardoxolona metilo reportaron más de un 50% de aumento en la GFR estimada en comparación con un paciente con placebo individual (datos no mostrados) .
La mayoría de los pacientes tratado con bardoxolona metilo experimentaron una mejora en la etapa de CKD de la etapa 4 a la etapa 3b o de la etapa 3b a la etapa 3a. Los porcentajes de mejora fueron del 17% en el grupo con placebo, 53% en el grupo de 25 mg, 69% en el grupo de 75 mg, y 61% en el grupo de 150 mg. Además, menos pacientes en cada grupo con bardoxolona metilo experimentaron un empeoramiento de la etapa de CKD distinto del grupo con placebo (2 pacientes [4%] en cada grupo con bardoxolona metilo en comparación con 7 pacientes [13%] en el grupo con placebo) .
El peso se redujo a través del tiempo en los cohortes con tratamiento activo. El cambio de peso medio en semana 24 fue -5.9, -4.7, y -5.8 kg en los grupos con 25, 75, y 150 mg, respectivamente, mientras que no se observó ningún cambio de peso en el grupo con placebo.
Ejemplo 4 - Reducción clínica de peso resultante de los 12 meses de tratamiento En una continuación del estudio descrita en el ejemplo 3, los pacientes permanecieron en su grupo de tratamiento asignado (placebo, 25 mg de bardoxolona metilo/día, 75 mg de bardoxolona metilo/día, 150 mg de bardoxolona metilo/día) durante un 28 semanas adicionales, llegando al periodo de tratamiento total a las 52 semanas. La estructura doble ciego del estudio se mantuvo durante todo el periodo de 52 semanas. En la semana 52, los pacientes en todos los grupos del tratamiento tuvieron perdida de peso adicional con relación a la semana 24. Como se muestra en la tabla 8, al menos dos tercios de los pacientes tratados con bardoxolona metilo había perdido más de 5 kg en la semana 52, en comparación con el 21% de los pacientes tratados con placebo. Aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con bardoxolona metilo tuvieron perdida mayor a 10 kg en la semana 52, en comparación con el 6% de los pacientes tratados con placebo. La tablas 9 muestra los datos de pesos en aumentos de 4 semanas para cada grupo durante un periodo de tratamiento total de 52 semanas. El tratamiento se suspendió en todos los grupos en la semana 52 (incluyendo el grupo con placebo) , y en la semana 56 se tomaron mediciones clínicas y de laboratorio. Los datos en la tabla 9 demuestran que los pacientes en los grupos de tratamiento con bardoxolona metilo perdieron peso a una velocidad relativamente uniforme durante todo el periodo de tratamiento de 52-semana.
Características demográficas y de valores iniciales Los conteos de inicio de columna son el número de pacientes seleccionados aleatoriamente dentro de cada grupo. Cada linea incluye los datos únicamente para pacientes con datos relevantes.
Tabla 7. Cambio de la eGFR de valor inicial a la semana 24 utilizando el modelo longitudinal Cam±>io de la eGFR de valor inicia Nominal Estimados n valor p (mL/min/1.73 m2) 95% CI media ± SE Grupo de tratamiento3 Bardoxolona metilo, 25 mg 57 8.3 ± 1.1 (6.1, 10.4) < 0.001 Bardoxolona metilo, 75 mg 57 11.5 + 1.1 (9.3, 13.7) < 0.001 Bardoxolona metilo, 150 mg 56 10.6 ± 1.1 (8.4, 12.7) < 0.001 Bardoxolona metilo combinada, todas 170 10.1 ± 0.6 (8.9, 11.4) < 0.001 las dosis Placebo 57 0.1 ± 1.1 (-2.0, 2.2) 0.92 . Diferencias entre bardoxolona metilo y placebob Bardoxolona metilo, 25 mg 57 contra 57 8.2 ± 1.5 (4.5, 11.8) < 0.001 Bardoxolona metilo, 75 mg 57 contra 57 11.4 ± 1.5 (7.8, 15.0) < 0.001 Bardoxolona metilo, 150 mg 56 contra 57 10.5 ± 1.5 (6.8, 14.1) < 0.001 10 Bardoxolona metilo combinada 170 contra 57 10.0 ± 1.3 (7.5, 12.5) < 0.001 Los estimados provienen de un modelo longitudinal con (1) mediciones después del valor inicial como la variable de respuesta; (2) grupo de tratamiento, tiempo, grupo de tratamiento por interacción de tiempo y co-variables continuos (eGFR de valor inicial, hemoglobina Ale, y ACR) ; y (3) una estructura de covarianza Toeplitz. a. Cada valor p proviene de una prueba que compara los cambios medios a cero. b. cada valor p proviene de una prueba que compara la diferencia en los valores medianos entre un grupo con bardoxolona metilo y placebo Tabla 8. Cambios en el peso a partir del valor inicial a la semana Tabla 9. Peso a través del tiempo 15 5 Todos los métodos descritos y reivindicados en la presente se pueden realizar y ejecutar sin experimentación indebida en la luz de la presente descripción. Mientras que los métodos de esta invención se han descrito en los términos de modalidades preferidas, será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden aplicar variaciones a los métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito en la presente sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes están relacionados tanto química como fisiológicamente y se pueden sustituir por los agentes descritos en la presente mientras que se podrían alcanzar los mismos o similares resultados. Todos estos sustitutos similares y modificaciones evidentes para aquellos expertos en la técnica se juzga que estarán dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención, según se define por las reivindicaciones anexas.
REFERENCIAS Las siguientes referencias, al grado en que proporcionen procedimientos ilustrativos u otros detalles suplementarios a aquellos establecidos en la presente, se incorporan específicamente en la presente como referencia.
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Claims (134)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Un método para reducir el peso en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un modulador de inflamación con antioxidantes (AIM) en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto tiene exceso de grasa corporal .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto tiene sobrepeso.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el índice de masa corporal del sujeto (BMI) es de 25 kg/m2 hasta 30 kg/m2.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es obeso o exhibe uno o más síntomas de obesidad.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la obesidad es clase I.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el BMI del sujeto es de 30 kg/m2 hasta 35 kg/m2.
8. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la obesidad es clase II.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el BMI del sujeto es de 35 kg/m2 hasta 40 kg/m2.
10. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la obesidad es clase III.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el BMI del sujeto es de 40 kg/m2 hasta 80 kg/m2.
12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el sujeto es un sujeto humano.
13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el método también induce selectivamente Nrf2 en el sujeto.
14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el método también inhibe la activación de NF-?? en el sujeto.
15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde : es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(C=8) , alquilo(c=8) sustituido, alquenilo(c=8) , alquenilo(C<8) sustituido, alcoxi(C=8) o alcoxi(c=8) sustituido; o Rx y R2 se toman juntos y son alcandiilo(C=i8) alquendiilo(c<i8) , arendiilo (c<i8) , alcoxidiilo(C=i8) , alqueniloxidiilo (c<i8) alquilamindiilo <c=i8) alquenilamindiilO(C=i8) o alquenilaminoxidiilo(c=i8) >' cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(c=i2) , alquenilo(C=i2) , alquinilo(C=i2) , arilo<c=i2), aralquilo(C=i2) , heteroarilo(C=i2) , heteroaralquilo(C=i2) , acilo(c=i2), alquilideno(c=i2) , alcoxi (C=i2) , alqueniloxi(C=i2) , alquiniloxi (C<i2) , ariloxi (C=i2) , aralcoxi (C=i2) , heteroariloxi(C=i2) , heteroaralcoxi (C=i2) , aciloxi (C=i2) , alquilaminO(C=i2) , dialquilamino(C=i2) , alcoxiamino (C=i2> , alquenilamino(c=i2) alquinilamino(C=i2) , arilamino(C=i2) , aralquilamino(C=i2) , heteroarilamino(c=i2> , eteroaralquilamino(c=i2) t alquilsulfonilamino(C=i2) ? amido(C=i2) , alquilimino(c=i2) , alquenilimino(c<i2) , alquinilimino(C=i2) , arilimino (c=i2) f aralquilimino (c=i2> ? heteroarilimino (C=i2) heteroaralquilimino(c=i2) , acilimino (C<i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 y (R3)y se toman juntos y son alcandiiloc=i8) , alquendiilo ,c=i8) , arendiilo (C=i8) , alcoxidiilo(c<i8) , alqueniloxidiilo(c<i8) , alquilamindiilo (C<i8) / alquenilamindiilO(C=i8) , o alquenilaminoxidiilo(C=i8) ; y y es de 0 hasta 8; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la fórmula.
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15, caracterizado porque el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde : W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(C=8) , alquilo(c=8) sustituido, alquenilo(c=8) , alquenilO(C=8) sustituido, alcoxi(C=8) o alcoxi(C=8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo(c=i8) alquendiilo(c=i8) , arendiilo(C=i8) , alcoxidiilo(C=i8) , alqueniloxidiilo(c=i8) , alquilamindiilo (C=i8) , alquenilamindiilo(c=i8) , o alquenilaminoxidilo(C<i8) cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(C=i2) , alquenilo(c=i2) alquinilo (C<i2) , arilO(C<i2), aralquilo(C<i2) , heteroarilo(C<i2) , heteroaralquilo(C=i2) , acilo(c<i2)r alquilideno (C<i2) , alcoxi (C=i2) , alqueniloxi(C=i2) , alquiniloxi (C<i2) / ariloxi (c<i2) , aralcoxi (C=i2) , heteroariloxi(c=i2) ? heteroaralcoxi (C<i2) , aciloxi (C<i2) , alquilamino(C<i2) , dialquilamino(c<i2) > alcoxiamino (C=i2) alquenilamino(c=i2) , alquinilamino (C=i2> , arilamino (C=i2) / aralquilamino(c<i2) , heteroarilamino(C=i2) heteroaralquilaminO(c=i2) alquilsulfonilamino(C=i2) amido(C<i2) alquilimino(c<i2) , alquenilimino (c=i2) , alquinilimino(C=i2) , arilimino(c=i2) , aralquilimino{C=i2) , heteroarilimino (C=i2) t heteroaralquilimino(c<i2) , acilimino(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiilo(C<i8) , alquendiilo(c=i8) , arendiilo(C=i8) , alcoxidiilo(c<i8) , alqueniloxidiilo(c<18) , alquilamindiilo (C<i8) / alquenilamindiilo(c<i8) o alquenilaminoxidiilo(c=i8) y y es de 0 hasta 8; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la fórmula.
17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15, caracterizado porque el AI es un compuesto de la fórmula: en donde: es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(c=8) alquilo(C<8) sustituido, alquenilo(c=8) alquenilo (c=e) sustituido, alcoxi(c=8) o alcoxi(c=8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (C=i8) , alquendiilo(c=i8) , arendiilo (C=i8) , alcoxidiilo(C=i8) , alqueniloxidiilO(C=i8) , alquilamindiilo (C=i8) alquenilamindiilO(C<i8) o alquenilaminoxidiilo(C=i8) ; cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(c<i2) , alquenilo (C<i2) , alquinilo (C=i2) , arilo(c<i2) r aralquilo (C=i2) heteroa rilo (C=i2) , heteroaralquilo(c=i2) , acilo(c<i2), alquilideno(c=i2) , alcoxi (c=i2) , alqueniloxi (c=i2) ? alquiniloxi (C=i2) ariloxi (C=i2) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi(C<i2) , heteroaralcoxi (C<i2) , aciloxi (C=i2) , alquilamino(c=i2) r dialquilamino(ci2) , alcoxiamino(C=i2) , alquenilamino(c=i2) alquinilamino(C=i2) , arilamino(c=i2) , aralquilamino(C=i2) , heteroarilamino (C=i2) t heteroaralquilaminO(C<i2) , alquilsulfonilamino(C=i2) amido(C=i2) , alquilimino(c=i2) ? alquenilimino(C<i2) , alquinilimino (C=i2) , arilimino(c=i2) aralquilimino(C=i2) , heteroarilimino(C=i2) , heteroaralquilimino(c<i2) , acilimino (C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiilo(c=i8) , alquendiilo(C=i8) , arendiilo (C=i8) t alcoxidiilo(c=i8) alqueniloxidiilo(C=i8) , alquilamindiilo(c=i8) , alquenilamindiilo(c=i8) , o alquenilaminoxidiilo(C=i8) ; y y es de 0 hasta 7; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la fórmula.
18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15, caracterizado porque el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilóle)» alquilo(C<8) sustituido, alquenilo(C=8) / alquenilo(C<8) sustituido, alcoxi(c=8) o alcoxi(c=8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo(c<u8) , alquendiilo(c=i8) arendiilo(c<i8) alcoxidiilo (C=i8) > alqueniloxidiilo(c<i8) alquilamindiilo (c<i8) alquenilamindiilO(c=i8) o alquenilaminoxidiilo(c=i8) ; cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(C=i2) , alquenilo (c=i2) , alquinilo (C=i2> , arilo(c=i2)/ aralquilo(C=i2) heteroarilo(C=i2] , heteroaralquilo(c=i2) acilo(c<i2) , alquilideno(C=i2) , alcoxi (C=i2) , alqueniloxi(c=i2) , alquiniloxi (c=i2) , ariloxi (C<i2) , aralcoxi (C<i2) , heteroariloxi(c<i2) , heteroaralcoxi (C=i2) , aciloxi (c<i2) , alquilamino (c<i2) t dialquilamino <c<i2) alcoxiamino (c=i2) , alquenilaminO(c<i2) ? alquinilamino(c=i2) arilamino(C=i2) / aralquilaminO(C=i2) ? heteroarilamino(C=i2) ? heteroaralquilamino(c=i2) , alquilsulfonilaminO(C=i2) ? amidO(c=i2) alquilimino(c=i2) , alquenilimino(c<i2) , alquinilimino(C=i2) , arilimino(c=i2) aralquilimino(c=i2) , heteroarilimino(C<i2) , heteroaralquilimino(c=i2) , acilimino (c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiilo(c=i8) , alquendiilo(C=i8) , arendiilo(C=i8) , alcoxidiilo(c=i8) , alqueniloxidiilo(C=i8) alquilamindiilo(C=i8) , alquenilamindiilo(c=i8) , o alquenilaminoxidiilo(C=i8) y y es de 0 hasta 6; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la fórmula.
19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el AIM es un compuesto de la fórmula: en donde: W es un grupo extractor de electrones; Ri y R2 cada uno independientemente son: hidrógeno, hidroxi, alquilo(C<8) , alquilo(C=8> sustituido, alquenilo(c<8) , alquenilo(c<8) sustituido, alcoxi(c<8) o alcoxi(C=8) sustituido; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiiloc=i8) , alquendiilo(C=i8) , arendiilo(c<i8) , alcoxidiilo(C=i8) / alqueniloxidiilo (c=i8) alquilamindiilo (c=i8) , alquenilamindiilO(c<i8) , or alquenilaminoxidiilo(c<18) ; cada R3 es independientemente: hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; alquilo(c<i2) , alquenilo(C=i2) , alquinilo (C=i2) , arilO(C=i2) aralquilo(C<i2) , heteroarilo(C<i2) , heteroaralquilO(C=12) , acilo(c=i2) , alquilideno (C=i2) , alcoxi (c=i2) , alqueniloxi(c<i2) / alquiniloxi (c=i2) , ariloxi (C=i2) , aralcoxi (C=i2) , heteroariloxi(c=i2) , heteroaralcoxi (c=i2) , aciloxi (C=i2) alquilamino(C=i2) , dialquilamino(C<i2) , alcoxiamino(C=i2) , alquenilamino(c=i2) alquinilamino(C=i2) arilamino(C=i2) aralquilamino(c<i2) , heteroarilamino(C<i2) heteroaralquilamino(c=i2) alquilsulfonilamino(C=i2) , amido(c<i2) , alquilimino(c=i2) , alquenilimino (c=i2) , alquinilimino (C=i2) , arilimino(c=i2) aralquilimino(c=i2) heteroarilimino (C=i2) heteroaralquilimino(C=i2) , aciliminO(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o cualquiera de dos R3 en (R3)y se toman juntos y son alcandiil (c=i8) , alquendiilo (c<i8) , arendiilo (C=i8) / alcoxidiilo(c=i8) / alqueniloxidiilo(C=i8) / alquilamindiilo(C=i8) / alquenilamindiilO(C<i8) o alquenilarainoxidiilo{C=i8) ; y y es de 0 hasta 8; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la fórmula.
20. El de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado porque W es ciano, flúor o -CF3.
21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el AIM es un compuesto de la fórmula : en donde: Xi y X2 son independientemente: hidrógeno, hidroxi, halo, oxo, amino, hidroxiamino, nitro, imino, ciano, azido, mercapto, o tio; o alquilo(C=i2) , alquenilo(c<i2) , alquinilo(C=i2] , arilo(C<i2) / aralquilo(c=i2) r heteroarilo (c=i2) , heteroaralquilo(C=i2) , acilo(C=i2), alquilideno(c=i2) , alcoxi (C=i2) , alqueniloxi(C=i2) , alquiniloxi (C=i2) , ariloxi(C=i2) , aralcoxi (C=i2) , heteroariloxi (c=i2) , heteroaralcoxi (C=i2) , aciloxi (C=i2) , alquilaminO(C=i2) , dialquilamino(c<i2) , alcoxiamino(C<i2) , alquenilaminO(C=i2) , alquinilamino(C=i2) / arilamino (c=i2) aralquilaraino (c=i2) , heteroarilamino (c<i2> / heteroaralquilamino (c=i2) , alquilsulfonilamino (c=i2> ¡ amido (c=i2> , alquilimino(c<i2) , alquenilimino (C<i2) , alquinilimino (C=i2) , arilimino(C=i2) , aralquilimino(C=i2) , heteroarilimino(C<i2) , heteroaralquiliminO(c<i2) acilimino(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, azido, mercapto, alquilo (c=i2) alquenilo (c=i2) alquinilo(C=i2) , arilo(C=i2), aralquilo (C=i2) heteroarilo (C=i2) , heteroaralquilo(c<i2) acilo(c=i2) alcoxi (C=i2) alqueniloxi (C=i2) , alquiniloxi (c<i2) f ariloxi (C<i2) / aralcoxi (C=i2) / heteroariloxi(c=i2) heteroaralcoxi (C<i2) aciloxi (C<i2) , alquilamino(c=i2) dialquilamino(C=i2) alcoxiamino(C<i2) , alquenilamino(c=i2) , alquinilamino(c=i2) , arilamino (C=i2> , aralquilamino (c=i2) / heteroarilamino (C=i2) , heteroaralquilamino (c=i2) o alquilsulfonilamino (c=i2) ; y o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de la fórmula.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el AIM es bardoxolona metilo.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos una porción de la bardoxolona metilo está presente como una forma cristalina que tiene un patrón de difracción por rayos X (CuKa) que comprende picos de difracción significativos a aproximadamente 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 y 17.4°2?.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el patrón de difracción por rayos X (CuKa) es como se muestra sustancialmente en la figura 1A o la figura IB.
25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos una porción de la bardoxolona metilo está presente como una forma amorfa que tiene un patrón de difracción por rayos X (CuKa) con un pico halo a aproximadamente 13.5°2?, prácticamente como se muestra en la figura 1C, y un Tg.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el valor Tg está en la variación de aproximadamente 120 °C hasta aproximadamente 135 °C.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el valor Tg está en la variación de aproximadamente 125 °C hasta aproximadamente 130 °C.
28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque la cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto es una dosificación diaria entre aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 30 mg del AIM.
29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque el AIM se administra oral, intraarterial o intravenosa.
30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque el AIM se formula como una cápsula dura o suave o una tableta.
31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque el AIM se formula como una dispersión sólida que comprende (i) el compuesto y (ii) un excipiente.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el excipiente es un ácido metacrilico -copolimero de acrilato de etilo (1:1).
33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque se ha medido o se medirá el peso del sujeto.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque se ha medido el peso del sujeto antes de la administración del AIM y se medirá después de la administración del AIM.
35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque se ha medido o se medirá el BMI del sujeto.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque se ha medido el BMI del sujeto antes de la administración del AIM y se medirá después de la administración del AIM.
37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto también padece de enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, diabetes, enfermedad autoinmune, enfermedad respiratoria, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, enfermedades infecciosas, cáncer o tiene o experimentará un trasplante.
38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no sufren de enfermedad renal, enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedad autoinmune, enfermedad respiratoria, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, enfermedad infecciosa o cáncer.
39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene diabetes .
40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene diabetes.
41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto exhibe uno o más síntomas de diabetes.
42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la diabetes.
43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene diabetes.
44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene diabetes.
45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel del marcador de diabetes en el sujeto.
46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene niveles elevados de al menos un biomarcador asociado con diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad de esteatosis hepática o síndrome metabólico.
47. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene niveles elevados de al menos un biomarcador asociado con diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad de esteatosis hepática o síndrome metabólico.
48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene niveles elevados de ningún biomarcador asociado con diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad de esteatosis hepática o síndrome metabólico.
49. El método conformidad con las reivindicaciones 46 ó 47, caracterizado porque el biomarcador es un marcador de resistencia a insulina, resistencia a leptina, resistencia a adiponectina, estrés cardiovascular, o disfunción renal.
50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el biomarcador es un marcador de resistencia a insulina.
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el biomarcador es glucosa o hemoglobina Ale en ayunas.
52. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el biomarcador es un marcador de resistencia a leptina.
53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el biomarcador es un marcador de resistencia a adiponectina.
54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el biomarcador es adiponectina .
55. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el biomarcador es un marcador de estrés cardiovascular.
56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el biomarcador es células endoteliales en circulación o la proteina C reactiva.
57. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el biomarcador es células endoteliales en circulación.
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el biomarcador es células endoteliales en circulación iNOS-positivas .
59. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el biomarcador es un marcador de enfermedad renal.
60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el biomarcador es creatinina en suero .
61. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el biomarcador es cistatina C.
62. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el biomarcador es ácido úrico.
63. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene enfermedad renal crónica (CKD) o exhibe uno o más síntomas de la CKD.
64. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene enfermedad renal crónica (CKD)
65. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la CKD.
66. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene CKD.
67. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene CKD.
68. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de la CKD en el sujeto.
69. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-67, caracterizado porque la CKD se caracteriza por un nivel de creatinina en suero de 1.3-3.0 mg/DL donde el sujeto es una mujer humana o un nivel de creatinina en suero de 1.5-3.0 mg/DL donde el sujeto es un hombre humano.
70. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la CKD está en la etapa 4.
71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene enfermedad renal crónica (CKD) en etapa 4.
72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene nefropatia diabética (DN) o exhibe uno o más síntomas de la D .
73. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene nefropatia diabética (DN)
74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la DN.
75. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene DN.
76. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene DN.
77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de DN en el sujeto.
78. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque la administración da por resultado en una mejora en la velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) del sujeto.
79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque la administración reduce el nivel de creatinina en suero en el sujeto.
80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de creatinina en suero en la sangre del sujeto.
81. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de urea nitrógeno en sangre (BUN) en el sujeto.
82. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de adiponectina en la sangre del sujeto.
83. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de angiotensina II en el sujeto.
84. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene resistencia a insulina o exhibe uno o más síntomas de resistencia a insulina.
85. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene resistencia a insulina.
86. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de resistencia a insulina.
87. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene resistencia a insulina.
88. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene resistencia a insulina.
89. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de resistencia a insulina en el sujeto.
90. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de hemoglobina Ale en el sujeto.
91. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de azúcar en sangre del sujeto.
92. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la administración reduce el nivel de hemoglobina Ale o la glucosa en sangre en ayunas en el sujeto .
93. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de glucosa en ayuno del sujeto.
94. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque se ha medido o se medirá la sensibilidad a insulina del sujeto mediante una prueba de bloqueo euglucémico hiperinsulinémico .
95. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque se ha medido o se medirá la velocidad para eliminación de glucosa (GDR) en el sujeto.
96. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene intolerancia a glucosa o exhibe uno o más síntomas de intolerancia a glucosa.
97. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene intolerancia a glucosa.
98. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de intolerancia a glucosa.
99. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene intolerancia a glucosa.
100. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene intolerancia a glucosa.
101. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de intolerancia a glucosa en el sujeto.
102. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de hemoglobina Ale en el sujeto.
103. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de azúcar en sangre del sujeto.
104. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la administración reduce el nivel de hemoglobina Ale o glucosa en sangre en ayunas en el sujeto.
105. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de glucosa en ayuno del sujeto.
106. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque se ha medido o se medirá la sensibilidad a insulina del sujeto mediante una prueba de bloqueo euglucémico hiperinsulinémico .
107. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque se ha medido o se medirá la velocidad para eliminación de glucosa (GDR) en el sujeto.
108. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene enfermedad cardiovascular (CVD) o exhibe uno o más síntomas de la CVD.
109. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene enfermedad cardiovascular (CVD) o no exhibe ninguno de los síntomas de la CVD.
110. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la CVD.
111. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene CVD.
112. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene CVD.
113. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de la CVD en el sujeto.
114. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el número de células endoteliales en circulación (CEC) en la sangre del sujeto.
115. El método de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque las CECs son células endoteliales en circulación iNOS-positivas .
116. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque la administración también reduce el nivel de las células endoteliales en circulación en el suj eto .
117. El método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque la administración también reduce el nivel de hemoglobina Ale o glucosa en sangre en ayunas en el sujeto.
118. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto tiene la enfermedad de esteatosis hepática (FLD) o exhibe uno o más de los síntomas de FLD.
119. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no tiene la enfermedad de esteatosis hepática (FLD) o no exhibe ninguno de los síntomas de la FLD.
120. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el sujeto no exhibe ninguno de los síntomas de la FLD.
121. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene la FLD.
122. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene la FLD.
123. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha medido o se medirá el nivel de un marcador de la FLD en el sujeto.
124. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene cáncer.
125. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene cáncer.
126. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto tiene cáncer y diabetes.
127. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque se ha identificado que el sujeto no tiene cáncer ni diabetes.
128. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque si se administró la cantidad suficiente a un sujeto no obeso, el peso del sujeto no obeso podría no reducirse significativamente.
129. Un método para reducir el peso de un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula, en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto, en donde se ha identificado que el sujeto (i) tiene sobrepeso o es obeso, y (ii) no tiene diabetes.
130. Un método para reducir el peso de un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula, en una cantidad suficiente para reducir el peso del sujeto, en donde: (a) al menos una porción del compuesto está presente como una forma amorfa que tiene un patrón de difracción por rayos X (CuKa) con un pico halo a aproximadamente 13,5°2?, sustancialmente como se muestra en la figura 1C, y un Tg entre aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 135 °C; y (b) donde se ha identificado que el sujeto tiene: (i) sobrepeso o es obeso; y (ii) no tiene diabetes.
131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque el sujeto es un ser humano y la cantidad es una dosificación diaria de 5 mg hasta 50 mg.
132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque la dosificación diaria es de aproximadamente 10 mg.
133. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque la dosificación diaria es de aproximadamente 20 mg.
134. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque la dosificación diaria es de aproximadamente 40 mg.
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